PL122834B1 - Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones - Google Patents

Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones Download PDF

Info

Publication number
PL122834B1
PL122834B1 PL1978227879A PL22787978A PL122834B1 PL 122834 B1 PL122834 B1 PL 122834B1 PL 1978227879 A PL1978227879 A PL 1978227879A PL 22787978 A PL22787978 A PL 22787978A PL 122834 B1 PL122834 B1 PL 122834B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
phenyl
methyl
arh
spectrum
Prior art date
Application number
PL1978227879A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL122834B1 publication Critical patent/PL122834B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 3-[2-hydroksy-4-(podstawionych)-feny- lo]-cykloheksanonów uzytecznych jako srodki dzia¬ lajace na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza jako trankwilizery, srodki uspokajajace i przedw¬ iekowe oraz przeciwbólowe dla ssaków w tym i ludzi i/lub jako srodki przeciwdrgawkowe, mo¬ czopedne i przeciwbiegunkom dla ssaków, w tym ludzi.Niezaleznie od aktualnej dostepnosci szeregu srodków przeciwbólowych trwaja poszukiwania nowych i lepszych srodków z uwagi na brak srod¬ ków przydatnych do zwalczania szerokiego zakresu bólów, wykazujacych zarazem minimalne dzialanie uboczne. Najczesciej stosowany srodek, jakim jest aspiryna, nie ma praktycznej wartosci w zwalcza¬ niu bólów ciezkich i jak wiadomo wykazuje rózne niepozadane dzialanie uboczne. Inne srodki prze¬ ciwbólowe, takie jak d-propoksyfen, kodeina i mor¬ fina, powoduja uzaleznienie lekowe. Tym samym oczywista jest potrzeba szukania lepszych i silnych srodków przeciwbólowych.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3576887 opisano serie l-(l'-hydroksy)alkilo-2-0-hydroksyfe- nylocykloheksanów lub -heksonów sluzacych jako zwiazki przejsciowe do wytwarzania 6,6-dwualkilo- czterowodoro-(lub szesciowodoro)-dwubenzo[b,d]- piranów, srodków oslabiajacych czynnosc osrodko¬ wego ukladu nerwowego. 15 20 25 30 Stwierdzono, ze pewne cykloalkanony zawiera¬ jace w pozycji 3 4-podstawiona grupe 2-hydroksy- fenylowa sa ^ srodkami dzialajacymi skutecznie na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza sa srodkami przeciwbólowymi, trankwilizerami, srodkami uspo¬ kajajacymi i przedwiekowymi dla ssaków, w tym i ludzi, i/lub srodkami przeciwdrgawkowymi, mo-. czopednymi i przeciw biegunkom dla ssaków,; w tym i ludzi.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 0~ (alk)- gdzie alk oznacza grupe alkilenowa o 4—9 atomach wegla a W oznacza, atom wodoru lub grupe fenylowa.Zwiazki o wzorze 1 istnieja w roztworze w rów¬ nowadze z postacia hemiketalowa. Postac keto i hemiketalowa w omawianych zwiazkach o wzorze ogólnym 1 wchodza w zakres wynalazku.Dla uproszczenia powyzsze wzory podane sa w postaci racemicznej, nalezy je jednak traktowac jako macierzyste i obejmujace modyfikacje race- miczne zwiazków wedlug wynalazku, mieszaniny ciastereometryczne, czyste enancjomery i diaste- reoizomery. Uzytecznosc mieszaniny racemicznej, mieszaniny diastereoizomerycznej jak równiez czystych enancjomerów i diastereoizomerów ozna¬ cza sie droga badan biologicznych, opisanych' w. dalszej czesci. " .- • Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze l,..w którym Z i W maja wyzej okreslone znaczenie, 122 8343 122 834 4 wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-(2,4-dwu- hydroksyfenylo)-cyklohek'sanon o wzorze 2 poddaje sie reakcji ketalizacji z alkoholem o 1—4 atomach wegla w obecnosci kwasu z odprowadzaniem wody twórz^tteji sie jaktr-irodukt uboczny, wytworzony ketal alkiluje * sie -iridkiem alkilujacym o , wzorze \fr-Z-Y, w którym xl oznacza atom chloru, bromu, grupe»mezylok^ylow^ lub grupe tosyloksylowa zas W * Z maja wyzej, podane znaczenie, w obecnosci src-aka wl^ace^riewas, po czym produkt alkilo¬ wania zadaje sie rozcienczonym wodnym roztwo¬ rem kwasu nieorganicznego.W pierwszym etapie sposobu wedlug wynalazku przeksztalca sie cykloalkanon w ketal, stosujac znane sposoby ketalizacji, takie jak reakcja 3-(2,4- -dwuhydroksyfenylo)cykloalkanonu z alkoholem, zwlaszcza alkoholem o 1—4^ atomach wegla, w obecnosci kwasu, takiego jak kwas siarkowy, p-to- luenosulfonowy lub chlorowodór, w warunkach za¬ pewniajacych usuwanie powstajacej jako produkt uboczny wody. Korzystny sposób polega na tym, ze 3-(2,4-dwuhydrokisyfenylo)'cykloalkanon poddaje sie reakcji z estrem ortomrówkowym w roztworze w alkoholu, takim samym jak reszta alkoholowa w estrze kwasu ortomrówkowego. Korzystnymi od¬ czynnikami sa ortomrówczan trójmetylowy i alko¬ hol metylowy oraz stezony kwas siarkowy, bez¬ wodny chlorowodór lub chlorek amonowy, stoso¬ wane jako katalizatory.Tak otrzymany ketal alkiluje sie w drugim eta¬ pie sposobu w reakcji z odpowiednim srodkiem alkilujacym, takim jak zwiazek o wzorze W-Z-Y, w którym W i Z maja znaczenie podane uprzednio a Y oznacza atom chloru lulb bromu, grupe mezy- looksylowa (CH3-SO2-O-) lub grupe tosylooksylo- wa (P-CH3-C6H4-SO2-O-), prowadzonej w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. weglanu sodowego lub potasowego. Alkilowany ketal deketalizuje sie sto¬ sujac znany sposób dzialania wodnym roztworem kwasu nieorganicznego. r3-(2,4-dwuhydroksyfenylo)-cyklohekBanon o wzo¬ rze 2, stosowany w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie z 4-bromo- -rezoTcyny w serii reakcji rozpoczynajacych sie od ochrony grup fenolowych. Odpowiednimi grupami ochronnymi sa takie, które nie przeszkadzaja w kolejnych reakcjach i które daja sie usuwac w wa¬ runkach, które nie powoduja zachodzenia reakcji na innych centrach zwiazków lub wytworzonymi produktami reakcji. Przykladem takich--grup och¬ ronnych sa: metylowa, etylowa, benzylowa lub benzylowa podstawiona np. grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, atomem chlorowca (Cl, Br, F, J) lub grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla.Eterowe grupy ochronne lub blokujace mozna usuwac przez uzycie» bromowodoru w kwasie octowym lub 48% roztworu wodnego bromowo¬ doru. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pod¬ wyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia.Mozna równiez stosowac do usuwania grup ochron¬ nych inne reagenty, takie jak kwas jodowodorowy, chlorowodorek lub bromowodorek pirydyny. Do¬ tyczy to takich grup, jak metylowa lub etylowa.Jesli grupa ochronna jest benzylowa lub podsta¬ wiona benzylowa, to usuwa sie ja droga katalitycz¬ nej wodorolizy, stosujac jako katalizator pallad lub platyne, zwlaszcza osadzone na weglu. Grupy te mozna takze usuwac za pomoca solwolizy kwasem trójfluorooctowym. Inny sposób polega na reakcji 5 z n-butylolitem w obojetnym rozpuszczalniku, w pokojowej temperaturze.Budowa chemiczna grupy ochronnej nie jest kry¬ tyczna w sposobie wytwarzania zwiazku wyjscio¬ wego stosowanego w sposobie wedlug wynalazku, 10 o ile zachowuje sie w sposób opisany powyzej.Wybór odpowiedniej grupy ochronnej moze byc z latwoscia dokonany przez znajacego zagadnienie. 0 tym czy dana grupa jest odpowiednia dla ochro¬ ny grupy hydroksylowej mozna sie przekonac sto- 15 sujac ja w opisywanych etapach reakcji. Powinna to byc grupa dajaca sie latwo odszczepiac z od¬ tworzeniem wolnej grupy hydroksylowej. Z tych wzgledów korzystne sa grupa metylowa i grupa benzylowa. & Zabezpieczona grupami ochronnymi 4-bromore- zorcyne poddaje sie reakcji z magnezem w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika i na ogól w obec¬ nosci aktywatora, np. soli miedziawej, takiej jak chlorek, bromek lub jodek, ulatwiajacej 1-4-addy- 25 cje, a nastepnie dodaje sie odpowiedni 4-R2-2- * -cikloheksen-l-on. Odpowiednimi obojetnymi roz¬ puszczalnikami sa cykliczne lub acykliczne etery, takie jak czterowodorofuran, dioksan lub eter dwu. metylowy glikolu etylenowego (Diglim), 30 Odczynnik Grigmarda sporzadza sie w znany sposób, np. ogrzewajac do wrzenia mieszanine 1 mola zwiazku bromowego i dwa mole magnezu w obojetnym rozpuszczalniku, np. czterowodoro- furanie. Miszanine ochladza sie do temperatury 35 0°C lo —20 °C, dodaje jodek miedziawy i nastepnie 2-cykloheksen-l-on w temperaturze od okolo 0°C do —20°C.Ilosc stosowanego jodku miedziawego nie jest krytyczna i moze sie zmieniac w szerokich grani- 40 cach. Ilosc wynoszaca od okolo 0,2 do okolo 0,02 mola na 1 mol zwiazku bromowego zapewnia zadowalajaca wydajnosc cykloheksanonu w któ¬ rym fenolowe grupy hydroksylowe zostaly ochro¬ nione. Podstawiony cykloheksahon z zabezpieczo- 45 nymi grupami hydroksylowymi poddaje sie reakcji z odpowiednim odczynnikiem dla usuniecia grup ochraniajacych w znany sposób.Wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku badano stosujac 50 testy z bodzcami bólowymi.Testy z zastosowaniem cieplnych bodzców bólo¬ wych. a) 'test przeciwbólowy na myszach z zastosowa¬ niem goracej plytki. Zastosowano metode bedaca modyfikacja metody Wcolfe'a i McDonalda, opisa¬ nej w J. Pharmac. Exp. Ther., 80, 300—307 (1944).Stosowano kontrolowany bodziec cieplny do nóg myszy umieszczonych na plytce aluminiowej o gru¬ bosci okolo 3,1 mm. Pod plytka umieszczono 250- -watowy promiennik podczerwieni, a regulator • cieplny podlaczony do termistora na powierzchni plytki sterowal promiennikiem tak aby utrzymac stala temperature 57°C. Kazda mysze umieszczano w cylindrze szklanym o srednicy' 16,25 mm posta- C5 wionym na goracej plytce. • Odliczania czasu roz-122 834 poczynano od momentu gdy stopy zwierzat zetk¬ nely sie z plytka. Myszy obserwowano po uply¬ wie 0,5 i 2 godzin po podaniu badanego zwiazKU, notujac czas pierwszego „tupniecia" jedna lub dwiema tylnymi lapami, albo 10-sekundowe okresy braku ruchów. Dla morfiny przy podaniu podskór¬ nym MPE5o = 4—5,6 mg/kg. b) Test przeciwbólowy ha ^machniecie ogonem" przez myszy. Stosowano modyfikacje sposobu po¬ danego przez D'Amaur'a i Smitha w J. Pharma- col. Exp. Ther., 72, 74—79 (1941), doprowadzajac do ogona myszy kontrolowany silny bodziec cieplny.Kazda mysze umieszczano w metalowym cylindrze, tak by ogon wystawal z jednego konca. Cylinder ustawiano tak, by ogon lezal na ukrytej lampie cieplnej.Rozpoczynajac testowanie usuwano przeslone alu¬ miniowa lampy i promien swietlny przechodzil przez szczeline, ogniskujac sie na koncu ogona.Równolegle wlaczano zegar i badano opóznienie w gwaltownym machnieciu ogonem. Myszy, kt6rym nie podawano zwiazku zwykle reagowaly po uply¬ wie 3—4 sekund po potraktowaniu cieplem. Myszy chronione reagowaly najpózniej po uplywie 10 se¬ kund. Kazde zwierze testowano po uplywie 05 i 2 godzin po podaniu morfiny i badanego zwiazku.Dla morfiny przy podawaniu podskórnym MPE50 = = 3,2—5,6 mg/kg. c) Test z zanurzaniem ogona. Stosowano zmody¬ fikowana metode zanurzeniowa wynaleziona przez Benbasseta i wsp. i opisana w Arch. int. Pharma- codyn., 122, 434 (1959). Biale myszy plci meskiej o ciezarze '19—21 g, szczepu Charles River CD-1, wazono i znakowano w celu umozliwienia ich identyfikacji. Dla kazdej dawki leku stosowano piec zwierzat — z których jedno sluzylo do próby kontrolnej. W badaniach nowe zwiazki podawano dootrzewnowo lub podskórnie w dawce 56 mg/kg dostarczanych w objetosci 10 ml/kg. Przed poda¬ niem leku oraz po uplywie 0,5 i 2 godzin po poda¬ niu, zwierzeta umieszczono w cylindrze. Kazdy cy¬ linder posiadal .otwory dla zapewnienia odpowied¬ niej wentylacji i byl zamykany zatyczka nylonowa, przez która wystawal ogon. Cylinder ustawiano prosto i ogon zanurzano w lazni wodnej o stalej temperaturze 56°C. Kazda próbe konczono w chwili energicznego szarpniecia lub skurczu ogona, na za¬ dzialanie sprzezonego silnika.W niektórych przypadkach szarpniecie po poda¬ niu leku bylo mniej silne. Dla unikniecia niepo¬ trzebnego uszkadzania tkanek próbe konczono i ogon wyjmowano z lazni wodnej po 10 sekun¬ dach. Opóznienie^ reakcji notowano z dokladnoscia 0,5 sekundy. Równolegle przeprowadzano próby kontrolne z nosnikiem i standardem o znanej mocy. Jezeli aktywnosc badanego zwiazku nie spa¬ dala ,4o linii podstawowej po uplywie 2 godzin, rejestrowano opóznienie reakcji po uplywie 4 i 6 godzin. Jesli po.uplywie .czasu testowania obserwo¬ wano jeszcze aktywnosc, ostatnie oznaczenia wy¬ konywano po uplywie 24 godzin.Test z zastosowaniem chemicznych bodzców bó¬ lowych. Znoszenie skurczów wywolywanych , draz¬ niacym dzialaniem fenylobenzochinonu.Grupom skladajacym sie z 5 myszy szczepu Garwodth Farms CF-1 podawano podskórnie lub doustnie roztwór soli fizjologicznej, morfine, ko¬ deine lub zwiazek testowany. I*o uplywie 20 minut po podaniu podskórnym lub 50 minut po podaniu 5 aoustnym kazdej grupie podawano dootrzewnowo fejylobenzochinon, srodek drazniacy, -o którym wiadomo, ze wywoluje skurcze zoladka. 'Myszy obserwowano w ciagu pieciu minut - po uplynie 5 minut od podania srodka drazniacego, rejestrujac 10 obecnosc lub brak skurczów. Oznaczono MPE5o^pó^ dawanych leków w znoszeniu skurczów. - ^ Testy z zastosowaniem cisnieniowym bodzcóW bólowych. . ¦ u . ¦ : . v ./- Stosowano modyfikacje opisanego przez Haffnera 15 postepowania, w Experimentalle*Prufung Schmerz- stillende. Deutsch Med. Wsehr., 55 731—732 (192$, badajac dzialanie testowanych zwiazków w stosun¬ ku do reakcji agresji wywolywanej sciskaniem ogona. Stosowano szczury biale plci meskiej o cie* 20 zarze 50—60 g, szczepu Charles Rivei* (Sprague- -Dawley) CD. Przed podaniem leku i po uplywie 0,5, 1," 2 i 3 godzin po podaniu, zaciskano kleszcze „Johns Hopkins" o wielkosci 62,5 mm u podstawy ogona szczura. Kazde doswiadczenie konczono 35 z chwila rozpoczecia atakowania i gryzienia czyn- nika wywolujacego bodziec i rejestrowano opóz¬ nienie ataku w sekundach. Jesli atak nie nastapi w ciagu 30 sekund, szczypce usuwano i czas opóz¬ nienia reakcji przyjmowano za 30 sekund. Morfina 30 wykazywala aktywnosc przy podaniu dootrzewno¬ wym w dawce 17,8 mg/kg.. * Testy z zastosowaniem elektrycznych bodzców bólowych. Test „wstrzasowo-skokowy". < Do oznaczenia wartosci progowych bólu stoso^ 35 warno modyfikacje metody ),wstrzasowo-skokówej', opisanej przez Tenena w Psychopharmacologis, 12, 278—285 (1968). W tescie stosowano biale szczury plci meskiej o ciezarze 172—200 g, szczepu Charles Rive (Spraaue-Dawley) CD. Przed podaniem lek* 40 stopy kazdego szczura zanurzano w. 20% roztworze gliceryny w solance. Zwierzeta umieszczano w ko¬ morze i poddawano serii 1 ^sekundowych impulsów pradem o wzrastajacym natezeniu, w odstepach 30-sekundowych. Natezenia pradu wynosily kolejno 45 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA. Zachowanie zwierzat klasyfi¬ kowano jako a) wstrzas b) pisk i c) skok lub gwal¬ towny ruch do przodu w chwjLLi dotarcia impulsu pradowego. Stosowano dla kazdego szczura se^ie 50 impulsów o wzrastajacym natezeniu, ;bezposrednip przed podaniem leku oraz po uplywie % 0,5, 2, £ i 24 godzin po podaniu. ,,-_..; Wyniki przedstawionych powyzej testów rejestr rowano jako procent maksymalnie mozliwego efek-r 55 tu (%MPE). Wartosci % MPE dla kazdej igrupy porównywano statystycznie z wartosciami % MPE dla standardu i próby kontrolnej. Wartosc % MPE oblicza sie nastepujaco. ^ ; , czas w próbie czas w próbie 60 testowej — kontrolnej, %MPE = X lOu czas trwania; czas w próbie próby — kontrolnej Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosowane jako srodki przeciwbólowe doustnie lub 65 pozajelitowo podaja sie korzystnie w postaci pre-r 122 834 8 paratów. Preparaty takie zawieraja nosniki farma¬ ceutyczne dobierane w zaleznosci od drogi poda¬ wania i na podstawie rutynowej praktyki farma¬ ceutycznej. Moga one byc np. podawane w postaci tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawiera¬ jacych takie nosniki, jak skrobia, cukier mleczny, rózne typy glinek itp. Moga byc one takze stoso¬ wane w postaci kapsulek w mieszaninie z powyz¬ szymi lub równowaznymi nosnikami. .Zwiazki' otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna takze podawac w postaci zawiesin doustnych, roz¬ tworów, emulsji, syropów i eliksirów, zawieraja¬ cych ewentualnie srodki smakowe lub barwiace.Do. wiekszosci zastosowan srodki terapeutyczne wedlug wynalazku, w postaci tabletek lub kapsu¬ lek, zawieraja od okolo 0,01 do okolo 100 mg sub¬ stancji czynnej.Wielkosc dawki najbardziej odpowiednia dla in¬ dywidualnego, pacjenta zalezy od wieku, ciezaru ciala i reakcji organizmu oraz drogi podawania i powinna byc ustalana przez lekarza. Na ogól, jednak, poczatkowa dawka, przeciwbólowa dla do¬ roslych moze wynosic od okolo 0,1 do okolo 750 mg dziennie, w pojedynczej lub dzielonej dawce.W wielu przypadkach nie ma potrzeby przekra¬ czania .ilosci* 100 mg dziennie. Korzystna dzienna dawka przy podawaniu doustnym wynosi od okolo 1,0 do 300 mg, bardziej korzystna od okolo 1,0 do okolo 50 mg dziennie. Przy podawaniu pozajelito¬ wym dzienna dawka wynosi od okolo 0,1 do okolo 100 mg, korzystnie od okolo 0,1 do okolo 20 mg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych, w tym równiez preparatów jednostkowych z cennych zwiazków jako srodków przeciwbólo¬ wych i do innych opisanych zastosowan. Preparaty moga wystepowac w postaoi dawek jednostkowych lub wielokrotnych, co pozwala na uzyskiwanie skutecznego dziennego dawkowania w poszczegól- 5 nych zastosowaniach.Opisywane zwiazki (leki) moga byc.formowane w* preparaty stale lub ciekle do podawania doustnego i pozajelitowego. Kapsulki zawierajace leki spo¬ rzadza sie mieszajac jedna czesc wagowa leku u z 9 czesciami nosnika, takiego jak skrobia lub cu¬ kier mleczny, po czym mieszanine pakuje sie w teleskopowe kapsulki zelatynowe, tak by kazda kapsulka zawierala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawierajace omawiane zwiazki wykonuje sie spo- 15 rzadzajac odpowiednie mieszaniny leków i stan¬ dardowych skladników, stosowanych do tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i lubrykanty, w takich proporcjach by kazda tabletka zawierala od 0,10 do 100 mg zwiazku.M Zawiesiny i roztwory zwiazków sporzadza sie czesto bezposrednio przed uzyciem. Ma to na celu unikanie problemów zwiazanych ze stabilnoscia zawiesin lub roztworów (wytracanie) podczas ich przechowywania. Do tych celów odpowiednie sa 25 preparaty stale, które rozpuszcza sie do podawania injekcyjnego.Stosujac opisane uprzednio postepowanie, ozna¬ czono aktywnosc przeciwbólowa zwiazków wedlug wynalazku. W tablicy zastosowano nastepujace M skróty: PBQ oznacza Skórcze wywolywane fenylo- benzochinonem, TF oznacza test na machanie ogo¬ nem, HP test z zastosowaniem goracej plytki, RTC test na sciskanie ogona szczura, oraz PJ test wstrzasowo-skokowy. Pojedyncze liczby w tablicy 35 ozn_.c^..J4 w^rtojci LD5o.Tablica Aktywnosc przeciwbólowa ED5o (mg/kg) lub % ochrony (mg/kg) zwiazków o wzorze 1 przy podawaniu podskórnym L.p. 1 • 2 Z C(CH3)2(CH2)6 " ¦ j~ OCH(CH3) (Ctt2)3 W H C6H5 PBQ 4,5 56 HP TF 15,3/ PJ RTC t Aktywnosc zwiazków wedlug wynalazku jako srodków moczopednych oznaczano w sposób opi¬ sany przez Lripschitza i wsp. w J. Pharmaeol., 197, 97 (1943), wykorzystujac szczury jako zwierzeta testowe. Wielkosc stpsowanych dawek byla taka sama jak podczas badania wlasciwosci przeciwbó¬ lowych zwiazków. ^ Przydatnosc do leczenia biegunek. sprawdzano stosujac modyfikacje metody Neimegeersa i wsp, opisana w Modern Pharmacoloy-Texicology,Willem van Bever and Harbens Lal. Eds., 7, 68—73 (1976).Na 18 godzin przed rozpoczeciem testu szczury szczepu Charles River CD-1 o ciezarze 170—200 g umieszczono w grupowych klatkach. Zwierzeta glo¬ dzono w ciagu nocy dajac im bez ograniczen wode. a nastepnie podawano olej rycynowy. Badane leki podawano podskórnie luib doustnie w stalej obje¬ tosci 5 ml/kg ciezaru ciala, w mieszaninie zawiera¬ jacej 5% etanolu, 5% preparatu Emulhpor El-620 (polioksyetylowany roslinny olej srodek emulgujacy M produkowany przez firme Antara Chemicals, New York) i 90% roztworu chlorku sodowego. Po uply¬ wie* jednej godziny podawano doustnie 1 ml oleju rycynowego.Zwierzeta umieszczano w malych indywidual- 55 nych klatkach o wymiarach 20,5X16X21 Om, za¬ opatrzonych w zawieszona podloge z drutu. Pod siatkowa podloga umieszczono ruchomy arkusz' papieru, który sprawdzono po 1 godzinie po poda¬ ni.: ..leju rycynowego: na wystepowanie lub brak eo biegunki. Myszy, którym podawano 'nosnik i Olej rycynowy sluzyly jako grupa kontrolna podczas kazdego dnia testowania. Wyniki rejestrowano jako ilosc zwierzat chronionych w ciagu 1 godziny po podaniu oleju rycynowego. Na ogól, poziom daw- 65 kowania zwiazków jako srodków przeciw biegun-9 122 834 10 kom odpowiadal poziomowi stosowanemu podczas ich stosowania jako srodków przeciwbólowych.Aktywnosc trankwilizujaca zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku byla badana przez podawanie doustne szczurom w dawkach od okolo 0,01 do okolo 50 mg/kg ciezaru ciala. Obser¬ wowano spadek aktywnosci motorycznej. Dzienna dawka dla ssaków wynosi od okolo 0,01 do okolo 100 mg.Aktywnosc przeciwdrgawkowa oznaczano poda¬ jac podskórnie testowany zwiazek myszom plci meskiej szczepu Swiss/charles River, o ciezarze 14—23 g, w nosniku typu stosowanego w srodkach przeciw biegunce. W testach stosowano grupy skla¬ dajace sie z 5 myszy. Dzien przed testem myszy glodzono w ciagu nocy, dajac im bez ograniczen wode. Leki podawano w objetosci 10 ml/kg za po¬ moca igly podskórnej nr 25.Po uplywie 1 godziny po podaniu leku wywoly¬ wano poprzez rogówke wstrzas elektrodrgawkowy. stosujac prad o natezeniu 50 mA i czestotliwosci GO Hz. Równoczesnie prowadzono próby kontrolne, w których myszom podawano tylko nosnik. Wstrzas elektryczny wywolywal toniczne drgawki miesni prostujacych, z opóznieniem wynoszacym u myszy kontrolnej 1,5—3 sekund. Uwaza sie, ze wystepuje dzialanie ochronne jesli nie obserwuje sie u myszy tonicznych drgawek miesni prostujacych w ciagu 10 sekund po wywolaniu elektrowstrzasu.Aktywnosc przeciwiekowa oznaczano w sposób podobny do badania aktywnosci .przeciwdrgawko- wej, z tym, ze srodkiem wywolujacym drgawki byl pentylenotetrazol, podawany dootrzewnowo w daw¬ ce 120 mg/kg i powodujacy wystepowanie drgawek klonicznych w ciagu mniej niz 1 minuty u 95% kontrolnych myszy. Notowano dzialanie ochronne jezeli opóznienie wystepowania drgawek bylo co najmniej dwukrotnie wieksze po podaniu leku.Aktywnosc uspokajajaca i depresyjna oznaczano podajac grupie szesciu myszy podskórnie rózne dawki testowanych zwiazków. Po uplywie 30 i 60 minut po podaniu myszy umieszczono na 1 minute na obracajacym sie precie i badano ich zdolnosc do utrzymywania sie na nim. Brak zdolnosci przyj¬ mowano jako dowód aktywnosci uspokajajacej i depresyjnej.Przyklad I. 3-(2,4-dwuhydroksyfenylo)cyklo- heksanonu ketal metylowy.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 7,0 g (33,0 milimoli) 3(2,4-dwuhydroksyfenylo)cyklo- heksanonu w 100 ml metanolu i 15 ml ortonirów- czanu trójmetylu dodano 10 kropli stezonego kwa¬ su siarkowego. Calosc mieszano w ciagu 3 godzin bez ochlodzenia, pozwalajac by temperatura doszla do pokojowej, po czym reakcje przerwano dodajac nadmiar stalego wodoroweglanu sodowego i odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 200 ml wody i 250 ml eteru etylowego. Ekstrakt eterowy przemyto jednokrotnie 150 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Oleista pozostalosc .¦ krystalizowano z mieszaniny eteru i pentanu, otrzymujac 5,74 g (77%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 129—130°C Widmo PMR (<5, PMS, CDC13: 1,4—2,5)m, grupy me¬ tylenowe, 3,20(m, metyn), 3,50(s, OMe), 5,58<(s, OH), 6,38 (dd, J=8 i 2Hz, ArH), 6,48(s, zachodzacy na d 6,38) i 6,87(d,J=8Hz). v 5 Widmo IR (KBr): 3289, 1629, 1613 i 1597 cm~i.Widmo masowe: m/e 220(M+), 205, 203, 188, 177, 161 i 136.Analiza elementarna: obliczono dla Ci3Hi603: C 70,89, H 7,32%; 10 znaleziono: C 70,79, H 7,34%.Stosujac powyzsze postepowanie oraz ortomrów- czany trójetylu, trój-n-propylu lub trój-n-butylu . zamiast ortoinrówczanu trójmetylu i alkohol ety¬ lowy, n-propylowy lub n-butylowy zamiast meta- 15 nolu, otrzymano odpowiednio ketal etylowy, n-pro- pylowy lub n-butylowy.Przyklad II. 3-[2-hydroksy-4-(4-fenylobuty- looksy)fenylo]cykloheksanonu ketal metylowy. 20 Mieszanine 5,03 g (22,8 milimola) keialu metylo¬ wego 3-(2,4-dwuhydroksyfenylo)cykloheksanonu; 10,1 g (72,3 milimola) bezwodnego weglanu potaso¬ wego, 6,12 g (26,8 milimola) metanosutfonianu 4-fenylobutylu i 25 ml N,N-dwumetyloformamidu, 25 ogrzewano w ciagu 4 godzin w temperaturze 85— —100°C, po czym calosc chlodzono i dodano do mieszaniny 200 ml wody i 200 ml eteru etylowego.Ekstrakt eterowy przemyto dwukrotnie 200 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym 30 i odparowano. Oleista pozostalosc oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z 400 g zelu krze¬ mionkowego, eluujac mieszanina 2:1 pentanu i eteru etylowego, otrzymujac 7,4 g (92%) tytulo¬ wego zwiazku w postaci oleju. 35 Widmo PMH (d, TMS, CDCI3): 2,63(m, benzylowa-, grupa metylenowa) 3,33 (s, CCH3), 3,85 (szeroki C J=6Hz, OCN2), 6,42(dd, J = 8 i 2Hs, ArH), 6,50( sze-'.." roki s, zachodzacy na d 6,42, ArH), 6,92(d, J =8Hz, ArH) i 7,30 (s,fenyl). ; ; 40 Widmo IR(CHC13): 1623 i 1590 cm"1. ¦ . i - Widmo masowe: m/e 352 (M+) i 91.Analiza elementarna: .¦-,- ... obliczono dla C23H2803: C 78,37, H 3,01%; znaleziono: C 78,34, H 8,02%~.... 45 .,.,.. ......W podobny sposób, stosujac odpowiednie rjtfchod- ne mezylanowe zamiast metanosulforiiahu 4-feriy-* lobutylu, otrzymano nastepujace zwiazki. * '¦' ' 3- [2-hydroksy -4-(2-heptyloksy)fenylo]cykloheksa- nonu ketal metylowy (6,13 g, 75%), otrzymano W oleistej postaci z 5,7 g (25,9 milimola) 3-(2,4-dwu- hydroksyfenylo)cykloheksanonu ketalu metylowego i metasulfonianu 2-heptylu (6,2 g, 32,3 milimola)/ Widmo IR (CHC13): 1637 i 1600 cm^. 55 Widmo masowe: m/e 318 (M+), 286, 274, 220, 204 i 178.Widmo PMR (S, TMS, CDCls): 0,90(m, metyl, l,18i(d, J =7Hz, metyl), 3,03(m metyn), 3,35(d, MeO), 4,14(m, metyn), 6,35(m, ArH) i 6,68(d, J=8Hz, ArH). co 3- [2-hydroksy - 4-(2-oktylooksy)fenylo]cykloheksa- nonu ketal metylowy (3,03, 58%), otrzymano w oleistej postaci z 5,7 g (25,9 milimola) ketanu me¬ tylenowego 3-<2,4-dwuhydrbksyfenylo)cyklohe}csa- nonu i 7,3 g (35,1 milimola) metanosulfonianu w 2-oktylu).122 834 li 12 Widmo IR (CHC31: 1639 i 1600 cm^V Widmo masowe: m/e (332 (M+), 300, 289 272 i 220.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,87(m, metyl, 3,09(m, metyn), 3,3G(s, OMe), 4,20(m, metyl, 6,30(m, ArH) i 6,80(d, J=tfHz, ArH). 3-[2-hydroksy-4-(2-nonylooksy)fenylo]cykloheksa- nonu ketal metylowy (5,23 g, 59%), otrzymano w t-leistej postaci z 5,7 g (25,9 milimola) ketalu mety¬ lowego 3-(2,4-dwuhydraksyfenylo)cykloheksanonu i 7,9 g (35,5 milimola) metanosulfonianu 2-nonylu).Widmo IR (CHCI3): 1634 i 1590 cm"1.Widmo masowe: m/e 346 (M+), 314, 220, 188 i 161.Widmo PMR 0; TMS, CDCI3): 0,87(m, metyl), 3,10(m, metyn), 3,39(s, OMe), 4,22(m, metyn), 6,36(m, Ar 3-[2-hydroksy- 4-C2-/4 - fenylo/butoksy)fenylo]cyk- loheksanonu ketal metylowy (5,1 g, 56%, otrzyma¬ no w postaci oleju z 5,7 g (25,9 milimola) ketalu metylowego 3-(2,4-dwuhydroksyfenylo) cykloheksa¬ nom! i 8,0 g (C-5,0 milimola) metanosulfonianu 2-(4- -fenylóbutylu).Widmo IR (CHCI3): 1639 i 1603 cm-i.Widmo masowe: m/e 352 (M+), 320, 220 i 188.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): l,29(d, J=6Hz, me¬ tyl), 3,07Cm, metyn), 3,38(s, OMe), 4,26(m, met,n), 6,'30 '' 3-[2-hydroksy -4-(2-/6-fenylo/heksylooksy)fenyloJ- cykloheksanonu ketal metylowy (5,3 g, 54%, otrzy¬ mano w oleistej postaci z 5,7 g (25,9 milimola) ke¬ talu metylenowego 3-(2,4-dwuhydroksyfenylo) cyk- loneksanonu i 9,0 g (35,5 milimola) metanosulfonia¬ nu 2-(6-fenyloheksylu).Widmo IR (CHCI3): 1634 i 1597 cm"i.Widmo masowe: m/e 380, 2342 (M+), C25H32O3): 220, 1088;. 188, 0986 i 177, 0550.Widmo PMR (6, TMS, CDC13): l,26(d, J=3Hz, me¬ tyl), 3,10(m, metyn), 3,40(s, OMe), 4,22(m, metyn), G,30(m, ArH), 6,83(d, J=9Hz, ArH) i 7,18(s, fenyl).Przyklad III. 3-[2-hydroksy-4-fenylobutylooksy)- fenylo] cykloheksanom Mieszanine 6,8 g (19,3 milimola) ketalu metylo¬ wego 3-[2-hydroksy)-4-(4-fenylobutylooksy)fenylo]- cykloheksanonu, 100 ml 2 n kwasu solnego i 60 ml dioksanu ogrzewano w ciagu jednej godziny w temperaturze wrzenia, po czym ochlodzono i doda¬ no do mieszaniny 300 ml eteru i 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Ekstrakt eterowy prze¬ myto jednorazowo 500 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezowym i odparowano. Oleista pozosta¬ losc chromatografowano na 400 g zelu krzemion¬ kowego, eluujac mieszanina 1 : 1 eteru etylowego i cykloheksanu i otrzymujac 6,4 g (98%) oleistego tytulowego zwiazku.Widmo PMR (ó, TMS, CDCI3): 2,68(m, benzylowa grupa metylenowa), 3,90( szerokosci t, J=oHz, -OCH2-), 6,25—6,5(m, ArH), 6,82(d, J=8Hz, ArH), 7,20(s, fenyl).Widmo IR (CHCI3) 3571, 3333, 1718 (slabe pasmo), 1626 i 1595 cm"C Widmo masowe: m/e 388 (M+), 320, 310, 295 i 91.W podobny sposób z odpowiednich ketali z przy¬ kladu II otrzymano nastepujace zwiazki: 3-[4-(2-heptylooksy)- 2 - hydroksyfenylo] cyklohek¬ san (4,7 g, 82%), otrzymano w oleistej postaci z 6,0 g (18,8 milimola) odpowiedniego ketalu mety¬ lowego.Widmo IR (CHCI3): 3636, 3390, 1724 (slabe pasmo), 1939 i 1600 cm"1. 5 Widmo masowe: m/e 304 (M+), 206, 188, 171, 163 i 137.Widmo PMR {d, TMS, CDC13): 0,82(m, metyl), l,25(d, J=6Hz, metyl), 4,15(m, grupa metylowa z lancucna bocznego, 6,35(dd, J = 8 i 2Hz, ArH), 6,35(d, J=2Hz, 10 ArH) i 6,81(d J=8Hz, ArH). 4-[4-2-oktylooksy)- 2 - hydroksyfenylo]cykloheksa- non (4,1 g, 85%), • otrzymano w oleistej postaci z 5,0 g (15,00 milimoli) odpowiedniego ketalu.Widmo IR (CHCI3): 3636, 3378, 1721 (slabe pasmo), 15 1631 i 1595 cm"1.Widmo masowe: m/e 318(M+), 206, 188, 178 i 163.Widmo PMR (ó, TMS, CDCI3); 0,84(m, metyl, 4,20 (m, grupa metynowa z lancucha bocznego), 6,39(dd, J--=8 i 2Hz, ArH, 6,39(d, J= 2Hz, ArH) i 6,83(d, 20 J=8Hz, ArH). 3-[4-(2-nonylooksy)-2-hydroksyfenylo]cykloheksa- non (4,35 g, 89%), otrzymano w oleistej postaci z 5,1 g (14,7 milimola) ketalu metylowego.Widmo IR (CHCI3): 3584, 3367, 1709 (slabe pasmo), 25 1626 i 1587 cm"1.Widmo masowe: m/e 352(M+), 206, 187 i 171.Wiamj PMR (ó, TMS, CDCI3): 0,85(m, metyl), 4,26(m, grupa metynowa z lancucha bocznego), 6,39(dd, J = 9 i 2Hz, ArH), 6,39(d, J=2Hz, ArH), 30 i 6,84(d, J=8Hz, ArH). 3-[4-(2-(4 - fenylo/butyloksy) - 2 ^ hydroksyfenylo]- cyklol\eksanon (3,8 g 79° 0), z 5,0 g (14,2 milimola) ketalu Wetylowego.Wi^:o IR rH-:i2): 3636, 3425, 1724 (slabe pasmo), 35 1637 i 1600 cm"1.WTamo masowe: m/e 338(M+), 206, 188, 117 i 91.Widmo PMR (d, TMS, CDCI3): 1,19 i l,27(d, J=6Hz, metyl), 3,02(m metyn w postaci hemiketalu); 3,73 i 4,22(m, metyn), 6,30(dd, J=8 i 2Hz, ArH), 6,30(d, 40 J=2Hz, ArH), 6,81(d, J=2Hz, ArH) i 7,18(s, fenyl) 3-[i-(2-/6-fenylo/heksylooksy)-2 - hydroksyfenylo]- cykloheksanon (4,45 g, 89%), otrzymano w oleistej postaci z 5,2 g (13,6 milimola) ketalu metylowego.Widmo IR (CHCI3): 3636, 3390, 1718,1637 i 1600 cm"1. 45 Widmo masowe: m/e 366(M+), 206, 188 i 91.Widmo PMR (6, TMS, CDCI3): 1,25(d, J =6Hz, me¬ tyl), 3,07(m, metyn), 4,19(m, metyn), 6,32(dd, J = 9 i 2 Hz, ArH); 6,78(d, J = 9Hz, ArH), 6,32(d, J = 2Hz, ArH) i 7,14(s, fenyl).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 3-[2-hydroksy- -4 - (podstawionych) - fenylo] - cykloheksanonów o 55 wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe o wi'3r:e O-(alk)-, gdzie alk oznacza grupe alkile- nov/4 o 4—9 atomach wegla, a W oznacza atom wj:ic;,.i lub grupe fenylowa, znamienny tym, ze 3-(.-,,'.-dwuhydroksyfenylo)-cykloheksanon o wzo- 60 rze 2 poddaje sie reakcji ketalizacji z alkoholem o 1—4 atomach wegla w obecnosci kwasu z odpro¬ wadzeniem wody tworzacej sie jako produkt ubocz¬ ny wytworzony ketal alkiluje sie srodkiem alkiluja¬ cym o wzorze W-Z-Y, w którym Y oznacza atom 6- chloru, bromu, grupe mezyloksylowa lub grupe122 834 13 14 toksyloksylowa zas W i Z maja wyzej podane zna- czym produkt alkilowania zadaje sie rozcienczo- czenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas, po rym wodnym roztworem kwsu nieorganicznego.¦Z-W Wzór 1 Wzór 2 z-w schemat / z-w PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 3-[2-hydroksy- -4 - (podstawionych) - fenylo] - cykloheksanonów o 55 wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe o wi'3r:e O-(alk)-, gdzie alk oznacza grupe alkile- nov/4 o 4—9 atomach wegla, a W oznacza atom wj:ic;,.i lub grupe fenylowa, znamienny tym, ze 3-(.-,,'.-dwuhydroksyfenylo)-cykloheksanon o wzo- 60 rze 2 poddaje sie reakcji ketalizacji z alkoholem o 1—4 atomach wegla w obecnosci kwasu z odpro¬ wadzeniem wody tworzacej sie jako produkt ubocz¬ ny wytworzony ketal alkiluje sie srodkiem alkiluja¬ cym o wzorze W-Z-Y, w którym Y oznacza atom 6- chloru, bromu, grupe mezyloksylowa lub grupe122 834 13 14 toksyloksylowa zas W i Z maja wyzej podane zna- czym produkt alkilowania zadaje sie rozcienczo- czenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas, po rym wodnym roztworem kwsu nieorganicznego. ¦Z-W Wzór 1 Wzór 2 z-w schemat / z-w PL PL PL
PL1978227879A 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones PL122834B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83310277A 1977-09-13 1977-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL122834B1 true PL122834B1 (en) 1982-08-31

Family

ID=25263433

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978227879A PL122834B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones
PL1978227878A PL123771B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227877A PL122835B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanols
PL1978209554A PL121079B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227876A PL122765B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Method of manufacture of novel derivatives of cycloalkanes

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978227878A PL123771B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227877A PL122835B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanols
PL1978209554A PL121079B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227876A PL122765B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Method of manufacture of novel derivatives of cycloalkanes

Country Status (11)

Country Link
JP (4) JPS5538367A (pl)
BE (1) BE870404A (pl)
CS (1) CS216502B2 (pl)
DD (3) DD148631A5 (pl)
HU (1) HU181937B (pl)
PL (5) PL122834B1 (pl)
PT (1) PT68543A (pl)
RO (5) RO76721A (pl)
SU (1) SU991944A3 (pl)
YU (1) YU215478A (pl)
ZA (1) ZA785180B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933475A (en) * 1980-09-19 1990-06-12 Pfizer, Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) 1980-09-19 1982-05-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4831059A (en) * 1980-09-19 1989-05-16 Pfizer Inc. Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4285867A (en) 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) * 1980-09-19 1989-05-30 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4486609A (en) * 1981-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4921994A (en) * 1980-09-19 1990-05-01 Pfizer Inc. Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
US4591225A (en) * 1985-01-14 1986-05-27 Molex Incorporated Arrangement for interconnecting a printed circuit board with a multi-conductor cable
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
WO2007127711A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
UA101004C2 (en) * 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5930692B2 (ja) 1984-07-28
ZA785180B (en) 1979-08-29
CS216502B2 (en) 1982-11-26
RO77297A (ro) 1981-06-22
RO77296A (ro) 1981-06-22
JPS5639035A (en) 1981-04-14
BE870404A (fr) 1979-03-12
PL121079B1 (en) 1982-04-30
PL209554A1 (pl) 1979-06-04
JPS5639031A (en) 1981-04-14
JPS605579B2 (ja) 1985-02-12
RO77170A (ro) 1981-06-22
PL122835B1 (en) 1982-08-31
DD148334A5 (de) 1981-05-20
RO77321A (ro) 1981-08-17
PL122765B1 (en) 1982-08-31
SU991944A3 (ru) 1983-01-23
HU181937B (en) 1983-11-28
PL123771B1 (en) 1982-11-30
JPS5538367A (en) 1980-03-17
YU215478A (en) 1983-06-30
JPS5930693B2 (ja) 1984-07-28
DD140454A5 (de) 1980-03-05
JPS5639036A (en) 1981-04-14
JPS5753352B2 (pl) 1982-11-12
DD148631A5 (de) 1981-06-03
PT68543A (en) 1978-10-01
RO76721A (ro) 1982-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL122834B1 (en) Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones
DE60318193T2 (de) Phenethanolaminderivate
AU2020397059A1 (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
FI71120B (fi) Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener
US6831080B2 (en) Cinnamide derivatives as KCNQ potassium channel modulators
PL138043B1 (en) Process for preparing chiral benzylomercaptopropionylamino derivatives
FI66584B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-oler
Hester et al. N-[(. omega.-Amino-1-hydroxyalkyl) phenyl] methanesulfonamide derivatives with class III antiarrhythmic activity
Ong et al. Tricyclics with analgesic and antidepressant activity. 1.[[(Alkylamino) ethyl] thio] dibenz [b, f] oxepins and 10, 11-dihydro derivatives
UA123269C2 (uk) Бензоконденсовані гетероциклічні похідні, що використовуються як агоністи gpr120
PL79772B1 (pl)
CA1077488A (en) Phenylethanolamines
SI9300607A (en) Insecticidal n&#39;-substituted-n,n&#39;-diacylhydrazines
AU733264B2 (en) Aminotetralin derivatives and compositions and method of use thereof
RU2135467C1 (ru) Сульфиды, сульфоксиды или сульфоны, или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, их содержащая
Lai et al. A new synthetic approach to the rotenoid ring system
Deák et al. A new type of anticonvulsant: 1-aryl-3-oxotetrahydroisoquinolines
WO1989001330A2 (en) W-arylsulphonamidoalkanoic acids for treatment of thromboxane mediated diseases
US3894051A (en) N-methylenedioxyphenylalkyl)-{62 -(alkyl)-disubstituted phenethylamines
PL131451B1 (en) Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
JPH0811744B2 (ja) 新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩
CA1205472A (fr) Benzo- et thieno-triazine-1,2,3 ones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
PL135169B1 (en) Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives
US4232014A (en) Aminoalkylindans and use as hypotensive agents
CS216505B2 (cs) Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů