JPS5930693B2 - 新規なシクロアルカノン化合物 - Google Patents

新規なシクロアルカノン化合物

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JPS5930693B2
JPS5930693B2 JP55087229A JP8722980A JPS5930693B2 JP S5930693 B2 JPS5930693 B2 JP S5930693B2 JP 55087229 A JP55087229 A JP 55087229A JP 8722980 A JP8722980 A JP 8722980A JP S5930693 B2 JPS5930693 B2 JP S5930693B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のシクロヘキサノンに関する。
生成物はCNS剤として、特に人間も含めた哺乳動物に
おける鎮痛剤として有用である。多数の鎮痛剤か現在入
手できるにもかかわらず新規かつ改善された鎮痛剤の探
究が続けられているということは様々な程度の痛みに対
して最小の副作用しか伴なわない制御に有用な鎮痛剤が
不足していることを指摘している。
最も普通に用いられる鎮痛剤であるアスピリンは激しい
痛みの制御には実用的価値がなく、また種々の望ましく
ない副作用を呈すことが知られている。d−プロポキシ
フエン、コテイン及びモルフインのような他の鎮痛剤は
耽溺傾向を有する。従つて、改善された強力な鎮痛剤の
必要性は明白である。米国特許第3576887号(1
971年4月27日発行)は中枢神経系抑制剤として有
用な6・6−ジアルキルテトラヒドロ及びヘキサヒドロ
ジベンゾ〔B.d〕ピランを製造する中間体として役立
つ一連の1−(1′−ヒドロキシ)アルキル2−0−ヒ
ドロキシフエニルシクロヘキサンまたは一エン化合物を
記載している。
本発明によつて得られる3位に2−ヒドロキシ4−(置
換)−フエニル基(下記の式1)を有する特定のシクロ
アルカノン及びその不飽和同族体がCNS剤、特に人間
も含めた補乳動物における鎮痛剤として有用であること
が発見された。
式〔式中、Rは基 {式中R2、R3およびR4は水素である。
り、R,は水素またG′ょベンジルであり、 Z−Wは0H1−0−Alk−H又は }であ 0−Alk−〈●〉であり、 AlkはC4〜,のア ルキレンである。
〕で表わされる。
この化合物は溶液中ではそのヘミケタール形〔下記式(
式中Z−W.R2およびR3は前記定義のとおりであり
、Qは−CH2−CH2−であり、R7は水素原子であ
る。
)〕と平衡状態で存在する。
式の化合物の製造に有用な中間体は以下の式一を有する
(ここには立体化学は表わしていない。
)(式中、wは水素またはフエニルであり、Yはシアノ
及びホルミルからなる群より選択し、tは1〜8の整数
である。
)本発明の飽和シクロアルキル化合物は第一工程として
フエノール基の保護を含む一連の反応により適当な2−
ブロム−5−(Z−W一置換)フエノールから製造され
る。
適当な保護基は後続の反応を阻害せず、該化合物または
それから製造される生成物の他の場所において望ましく
ない反応を起こさない条件下で除去できるものである。
このような保護基の代表例はメチル、エチル、ベンジル
または置換基が例えば炭素原子1〜4個のアルキル、ハ
ロ(Cl.Br.F.I)及び炭素原子1〜4個のアル
キルである置換ベンジルである。エーテル保護すなわち
遮断基は臭化水素酸の酢酸溶液または48%臭化水素酸
水溶液の使用により除去される。反応は高温で、望まし
くは還流温度で行なわれる。保護基がベンジルまたは置
換ベンジル基であるとき、それらは接触水添分解により
除去できる。
適当な触媒はパラジウムまたは白金、特に炭素に担持し
たものである。あるいはこれらはトリフルオル酢酸を用
いる可溶媒分解により除去できる。更に別の方法は室温
で反応不活性溶媒中でn−ブチルリチウムで処理するこ
とからなる。保護基の正確な化学的構造は本発明にとつ
て重要ではない。
その理由は保護基の重要性はそれが上述した方法で作用
する能力かあることに存在するからである。適当な保護
基の選択及び確認は当業者にとつて容易に行なえる。基
のヒドロキシル保護基としての適格性及び効果は本明細
書中で例示した反応順路中の基のようなものを用いるこ
とにより決定できる。従つて、これはヒドロキシル基を
再生するため容易に除去できる基でなければならない。
メチル及びベンジルはこれらが容易に除去できるので好
ましい保護基である。次いで保護された2−ブロム−5
−(Z−W置換)フエノールはマグネシウムと反応不活
性溶媒中そして通常促進剤、例えば(1・4一付加を促
進するため)第一銅塩化物、臭化物及びヨウ化物のよう
な第一銅塩の存在下で適当な4−Rl2−シクロヘキセ
ン−1−オンと反応される。
適当な反応不活性溶媒は例えばテトラヒドロフランジオ
キサン及びエチレングリコールのジメチルエーテル(ジ
グリム)のような環式または非環式エーテルである。グ
リニヤール(Grignard)試薬は例えば1モル割
合のブロム反応体及び2モル割合のマグネシウム混合物
を反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で還流
することによるように公知の方法で生成できる。次いで
得られた混合物を約0〜−20℃に冷却し、ヨウ化第一
銅を添加し、次いで適当な2−シクロアルケン−1オン
を約0〜−20℃の温度で添加する。ヨウ化第一銅の使
用量は重要ではなく広く変化できる。ブロム反応体1モ
ル当り約0.2〜0.02モルのモル割合が、フエノー
ル系ヒドロキシル基が保護されているシクロヘキサノン
(R1=保護基、R3=H)を充分な収率で与える。次
いで保護されたシクロヘキサノンは適当な試薬で処理す
ることにより保護基が除去される。
ベンジル基は上述の方法により都合良く除去できる。も
し保護基がアルキル基(メチルまたはエチル)であると
き、これは土述の方法により、または例えばピリジン塩
酸塩の処理により除去される。2−ブロム−5−(Z−
W置換)フエノール反応体は適当な3−(Z−W置換)
フエノールを標準的方法、例えば約20〜30℃の温度
で四塩化炭素中臭素で処理することにより臭素化される
必要な3−(Z−W置換)フエノールが公知の化合物で
はない場合、本明細書で示した方法により製造される。
都合の良い方法はヒドロキシル基がベンジルエーテル形
式により保護されている2(3−ヒドロキシフエニル)
−2−メチルプロピオンアルデヒドのような適当なアル
デヒドにウイテイツヒ(Wittig)反応を行なうこ
とからなる。次いで該アルデヒドはアルキルトリフエニ
ルホスホニウムプロミドで処理され、そのアルキル基か
プロピオンアルデヒド基を所望の長さまで伸ばす。典型
的方法によれば、アルデヒド反応体はジメチルスルホキ
シド中のジムシルナトリウムとアルキルトリフエニルホ
スホニウムプロミドのスラリーに30℃より低い温度、
例えば約10〜30℃で添加する。反応完結後、ヘキセ
ン置換保護フエノールは公知の方法で回収される。次い
でヘキセンをパラジウムの担持炭素上で水添すると所望
の3(Z−W置換)フエノールベンジルエーテルが得ら
れる。出発の(3−ヒドロキシフエニル)置換アルデヒ
ド及びアルキルトリフエニルホスホニウムプロミド反応
体を賢く選択すると必要な3−(Z−W置換)フエノー
ル反応体が得られる。適当な1・3−シクロアルカン−
ジオンを炭素原子1〜4個のアルコール及びp−トルエ
ンスルホン酸のような酸触媒とベンゼンまたはトルエン
のような反応不活性溶媒中、反応溶媒が還流する温度で
水分離ができる装置で反応を行なうことにより3−アル
コキシ−2−シクロヘキセン−1オンが得られる。適当
な3−アルコキシ−2−シクロヘキセン−1−オンをり
チオジイソプロピルアミドとテトラヒドロフランのよう
な反応不活性溶媒中ヘキサメチルホスホルアミド及び適
当なR2X(式中、Xは臭素またはヨウ素または他の適
当な離脱基である)の存在下で反応させると4−R2−
3−アルコキシ−2−シクロヘキセン1−オンが得られ
る。4−R2−3−アルコキシ−2−シクロヘキセン−
1−オンを次いで水素化リチウムアルミニウムとジエチ
ルエーテルのような反応不活性溶媒中で約−10〜10
℃の温度で反応させ希鉱酸で仕上げる。
得られた4−R22−シクロヘキセン−1−オンは次い
で上述した方法に従つて転換される。3−(2・4−ジ
ヒドロキシフエニル)シクロヘキサノンの4−ヒドロキ
ンル基においての選択的アルキル化を可能にする都合の
良い方法は第一工程として3−(2・4−ジヒドロキシ
フエニル)シクロヘキサノンのケタールへの転換からな
る。
この転換はよく知られたケタール化方法によつて、例え
ば3−(2・4−ジヒドロキシフエニル)シクロヘキサ
ノンをアルコール、特に炭素原子1〜4個を有するアル
コールと、酸、例えば硫酸、0トルエンスルホン酸、塩
化水素の存在下、副生成物の水を除去する条件で反応さ
せることにより達成される。好ましい方法は3−(2・
4−ジヒドロキシフエニル)シクロヘキサノンをオルト
蟻酸エステルとオルト蟻酸エステルのアルコール部分に
対応するアルコールの溶液中で反応させることからなる
。オルト蟻酸トリメチル及びメタノールは濃硫酸、無水
塩化水素または塩化アンモニウムを触媒としたときに併
用するのに好ましい反応体である。かくして製造された
ケタールは次いで適当なアルキル化剤、例えばW−Z−
X(式中、w及びzは上記と同一の意義を有し、Xはク
ロル、ブロム、メシルオキシ(CH3−SO2−0)及
びトシルオキシ(P−CH3−C6H4−SO2−0−
)からなる群より選択される。
)と、酸受容体、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム
の存在下で反応させることによりアルキル化される。ア
ルキル化ケタールぱ次いで公知の方法に従つて酸水溶液
で脱ケタール化される。3−(Z−W置換)フエノール
を製造する更に別の方法は適当なフエノール系アルデヒ
ドまたはケトン、例えば3−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドまたは3−(ヒドロキシフエニル)アルキルケトン、
でそのフエノール性ヒドロキシル基がベンジル、メチル
またはエチルエーテルで保護されているものにウイテツ
ヒ(Wittig)反応を行なうことからなる。
適当な反応体を選択することにより直鎖または分枝状ア
ルキレン基Z)を有する化合物が製造できる。ケトン、
例えば3−ヒドロキシアセトフエノンを反応体として用
いるときは、zがフエニル基に隣接する炭素原子上にメ
チル基を有する化合物が得られる。他の位置、例えばア
ルキレン基のβ一炭素原子上のメチルまたはエチル基の
置換は適当なカルボアルコキシアルキリデントリフエニ
ルホスホラン、例えば(C6H5)3P−C(Rり−C
OOC2H5を選択することにより達成される。
かくして得られた不飽和エステルは水素化リチウムアル
ミニウムとの反応により対応するアルコールに還元され
る。あるいは、フエノール性保護基がベンジル以外(例
えばメチル)のとき、アルコールはパラジウム−炭素を
用いて不飽和エステルを接触還元し、次いでかくして製
造された飽和エステルを水素化リチウムアルミニウムで
処理することにより製造される。かくして製造されたア
ルコールを対応するトンレートまたはメチレートに転換
し、次いでこのトンレートまたはタンレートを適当なH
O−(Alk2)W反応体のアルカリ金属塩でアルキル
化し、最後に保護基を除去することにより、所望の3−
(Z−W置換)フエノールが得られる。
上記反応順路の変形はアルコールをトンレートやタンレ
ートに転換する代りにアルコールを臭素化することから
なる。三臭化リンは都合の良い臭素化剤である。臭素化
誘導体は次いで適当な塩基の存在下で適当なHO−(A
lk)−Wと反応される〔ウイリアムソン(Willi
amsOn)一エーテル合成]。芳香核にアルキルまた
はアラルキル基を、特に芳香核に隣接する炭素原子が第
三級炭素原子であるこのような基を導入する別法は酸、
例えばメタンスルホン酸の存在下第三アルコールによる
グアヤコールの酸触媒使用求電子的芳香族置換からなる
一般的方法はメタンスルホン酸及び等モル量のグアャコ
ール及び第三アルコールの混合物を約30〜80℃の温
度で反応が実質的に完結するまで反応させることからな
る。生成物は反応混合物を氷に注ぎ、塩化メチレンのよ
うな適当な溶媒で抽出することにより単離される。次い
で2−メトキシ−4−アルキルフエノールはフエノール
性ヒドロキシル基を除去することにより所望の3−アル
キルフエノールに転換される。この方法はジアルキルク
ロルホスホネート、例えばジエチルクロルホスホネート
と、またはジエチルホスホネート及びトリエチルアミン
との反応によりヒドロキシル基をジアルキルホスフエー
ト基に転換することからなる。ジアルキルホスフエート
をリチウム/アンモニアで処理し、次いで得られたアル
キル化メチルエーテルを三臭化ホウ素またはピリジン塩
酸塩または他の公知の脱メチル化剤で脱メチル化するこ
とにより所望の3−アルキルフエノールが得られる。本
発明の化合物を製造する都合の良い方法は出発物質とし
て4−プロムレゾルシノールを使用することからなる。
この方法はレゾルシノールの2個のヒドロキシル基を標
準方法によりベンジル化することにより保護することに
ある。ベンジル基は本方法において保護基として好まし
い。なぜなら、これはエーテル基−0−(Alk)n−
W(Wは水素またはフエニルである。)を開裂すること
なく接触水添により除去できるからである。アルキル(
例えばメチルまたはエチル)のような他の保護基も勿論
使用できる。しかしながらベンジル保護基は副反応がよ
り少ないため好ましい。次いで保護された4−ブロムレ
ゾルシノールはグリニヤール(Grignard)反応
にかけられ、適当なシクロヘキセノンと反応不活性溶媒
中で上述の方法により反応させる。かくして生成された
3(2・4−ジベンジルオキシフエニル)シクロヘキサ
ノンはパラジウム担持炭素上で接触水添されて対応する
3−(2・4−ジヒドロキシフエニル)シクロヘキサノ
ンになり、これはそのヘミケタール型と平衡状態で存在
する。次いでヘミケタールは例えばオルト蟻酸トリメチ
ルのようなオルト蟻酸トリアルキルと、C1〜4アルコ
ール(例えばメタノール)のような適当な溶媒中、濃硫
酸の存在下で反応させることにより対応するC1〜4ア
ルキル、(例えばメチル)ケタールに転換される。かく
して得られたアルキルケタールは次いで適当なアルキル
またはアラルキルメタンスルホネートまたはトンレート
と無水炭酸ナトリウムまたはカリウムとN−N−ジメチ
ルホルムアミドのような適当な反応不活性溶媒と約75
〜100℃の温度でアルキル化される。この方法は反応
の全工程を通じてより簡単な化合物の使用を可能にする
という利点を有する。次いでO−アルキル化またはアラ
ルキル化ケタールは例えば塩酸との反応により対応する
3−(2−ヒドロキシ−4−〔0−(Alk)〕フエニ
ル)シクロアルカノンが製造されるがこれはそのヘミケ
タールと平衡状態で存在する。R1が水素である本発明
の化合物は溶液としてはヘミケタール型との平衡状態で
存在し、結晶状態では実質的に完全にヘミケタール型で
存在するため、R1が水素である本発明の化合物はヘミ
ケタール及びケト型を包含することを意味する。上記ケ
ト型とヘミケタール型との平衡状態を証明するために、
式(R1は水素またはベンジル) の赤外線吸収スペクトル(第1図および第2図)を例に
とつて述べる。
第1図はR1がベンジルである化合物の溶液としての赤
外線吸収スペクトルであつて、5.84μにおける強い
吸収を示す。
この吸収は C−0にもとづくものでケト形のみの存在
を示す。第2図はR1が水素である化合物の赤外線吸収
スペクトルであつて、クロロホルム中の溶液として測定
した。
5.84μに比較的弱いカルボニルの吸収を示す。
このことはヘミケタールが形成し、ヘミケタール形とケ
ト形との平衡を示している。本発明の鎮痛性質は有害受
容刺激を用いた試験により決定できる。熱有害受容刺激
を用いた試験 (a)マウス熱板鎮痛試験 用いた方法はWOOfe及びMacDOnald.J.
PharmacOl.Exp.Ther.、80130
0307(1944)の方法を一部修正したものである
制御された熱刺激を3.2mm(1/8インチ)厚さの
アルミニウム板上のマウスの足に適用する。250ワツ
トの反射式赤外線熱ランプをアルミニウム板の床下に置
く。
板表面上のサーミスターに接続した熱調整器が熱ランプ
を57℃の恒温に保持するようプログラムする。各マウ
スを熱板上に置いたガラス円筒〔直径16.5cTL(
64インチ)〕内に落し、動物の足が板に触れたときか
ら時間を測定する。マウスは試験化合物による処理後0
.5及び2時間目に後足の一方または両方の第一の「跳
ね(Flickimg)」運動の様子を観察するかまた
はこのような動作がないままで10秒間経過するまで観
察する。
モルフインはMPE5O=45.6η/Kg(S.c.
)を有する。(b)マウス尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験は尻尾に適用された制御され
た高強度の熱を用いたD′舖0ur及びSmith,.
J.PharmaeO.Exp.Ther.J』74−
79(1941)の方法を一部修正したものである。
各マウスは滑り嵌めできる金属円筒へ入れ、一端から尻
尾を突出させる。この円筒は尻尾が埋込加熱ランプ上に
平らに横たわるように配置されている。試験開始時にラ
ンプ上のアルミニウムフラツグを引戻し 光線がスリ)
oツトを通して尻尾の端に焦点を合せるようにする。
タイマーを同時に作動させる。尻尾の突然の跳ねの潜伏
期を確認する。処理していないマウスは通常ランプに曝
して3〜4秒間後に反応する。保護の終止点は10秒で
ある。各マウスはモルフイン及び試験化合物で処理後0
,5及び2時間目に試験した。モルフインは3.2〜5
.6η/Kg(S.c.)のM円ら。を有する。(e)
尻尾浸漬方法この方法はBenbasset.etal
.Arch.Int.PharmacOdyn.、L盗
名、434(1959)により開発された受器方法の修
正法である。
チャールズ・リバ一(CharlesRiver)CD
l種の雄の白マウス(19〜217)を体重測定し、個
体識別のため標識をつける。通常各薬剤処理群に5匹の
動物が用いられ、そのうち一匹はそれ自体の対照とする
。通常のスクリーニングの目的には、新規試験剤はまず
、腹腔内または皮下に10m1/K9の容量で注入し、
56m9/Kgの投薬量を与える。薬剤処理前及びその
後0.5及び2時間目に各動物を円筒に入れる。各円筒
は充分な換気ができるように穴が設けられ、動物の尻尾
が突出できるようにした円形ナイロンプラグにより閉じ
られている。円筒を垂直に立て、尻尾を恒温水槽(56
℃)中に完全に浸漬する。各試験の終止点は運動反応を
伴つた尻尾の力強いケイレン、ひきつりである。場合に
より、終止点は薬剤処理後激しさが低下する。過度の組
織破壊を防ぐため、10秒以内に試験を停止し、尻尾を
水浴から取出す。反応潜伏期は秒数で最も近い0.5秒
きざみで記載する。媒体の対照及び既知の効力の標準は
同時にスクリーニング用被験体を用いて試験する。試験
前の活性が2時間の試験時点で基準線値まで戻らなけれ
ば、反応潜伏期を4及び6時間目に測定する。最終測定
は活性が試験日の最後にも依然見られたら24時間目に
行なう。化学的有害受容刺激を用いた試験 フエニルベンゾキノン刺激剤誘発による苦悶の鎮圧5匹
ずつのカーウオース フアームズ (CarwOrthFarms)CF−1マウス群を皮
下にまたは経口的に食塩水、モルフイン、コデインまた
は試験化合物で予備処理する。
20分間(皮下処理の場合)及び50分間(経口処理の
場合)後に、各群を腹部彎縮を生じることが知られてい
る刺激剤であるフエニルベンゾキノンで腹腔内注射によ
り処理する。
マウスは刺機剤の注射5分後から始まる苦悶の有無を5
分間観察する。薬剤前処理の苦悶防止におけるMPE5
Oを確認する。圧力有害受容刺激を用いた試験ハフナ一
(Haffner)尻尾挾締方法HaffnerlEx
pellimentellePrufungSchme
r7.stillenuer.DeutchMed.W
schr.、55、731−732(1929)の方法
の修正法を用いて、尻尾を挟んだ刺激により誘発された
積極的攻撃反応に対する試験化合物の効果を確認する。
チヤールス リバ一(CharlesRiver)〔ス
プラーグ一 ドウレイ一(SpragueDawlay
)〕CD種の雄の白ラツト(50〜607)を用いる。
薬剤処理前及び処理後0.5、1、2及び3時間目にジ
ヨンズ ホプキンス(JOhnsHOpkins)6.
35?(2.5インチ)゛ブルドツグクランプをラツト
の尻尾の根元に挟みつけた。各試験の終止点は不快な刺
激に対する明らかな攻撃及び咬みつき行動であり、攻撃
潜伏期を秒数で記録した。30秒で攻撃が起きなければ
クランプをはずし、反応潜伏期を30秒と記録する。
モルフインは17.8m9/K9(1.p.)で活性で
ある。電気的有害受容刺激を用いた試験[フリンチージ
ヤンプ(畏縮一跳躍)」試験Jenen.PsychO
pharmacOlOgia.↓ヱ、278285(1
968)の畏縮一跳躍方法の修正法を用いて疼痛閾値を
決定する。
チヤールス リバ一(CharlesRiver)〔ス
プラーグードウレイ(SpragLle−Dawley
)〕CD種の雄白ラツト(175〜2007)を用いる
。薬剤の投与前に、各ラツトの足を20%グリセロール
/食塩水溶液に浸漬する。次いで動物を室内に入れ、3
0秒間隔で強度を上げながら、一連の1秒の電気的シヨ
ツクを足に与える。この強度は0.26、0.39、0
.52、0.78、1,05、1.31、1.58、1
.86、2,13、2,42、2.72及び3.04m
Aである。各動物の行動は(a)畏縮、(b)鳴き及び
(c)シヨツク開始時の跳躍または急激な前進運動の存
在により評価する。シヨツク強度の単純土昇連続系は各
ラツトに対し、薬剤処理の前、及び0.5、2、4、及
び24時間後に与える。上記の試験の結果は最大可能効
果率〔%MaximumpOssibleeffect
(%MPE)〕として記録する。
各群の%MPEは標準及び薬剤投与前対照値と統計学的
に比較する。%}は以下のように計算される。本発明の
化合物は経口または非経口投与用の鎮痛として用いたと
き、組成物形態で都合よく投与される。
このような組成物は選択した投与経路及び標準的な薬学
的実施に基ずいて選択された薬学的担体を含有している
。例えば、これらは錠剤、丸薬、粉剤または顆粒剤であ
り、でんぷん、乳糖、特定のタイプの粘土等のような賦
形剤を含有している。これらは同じまたは等価の賦形剤
と混合してカプセル剤として投与してもよい。これらぱ
また経口用懸濁剤、溶液、エマルジヨン剤、シロツプ剤
及びエリキシル剤の剤型で投与してもよく、これらは風
昧剤及び着色剤を含有していてもよい。本発明の治療剤
の経口投与の場合、約0.01〜100ηを含有する錠
剤またはカブセル剤がほとんどの用途VC適している。
医者は患者個人に最も適した投薬量を決定し、これば特
定の患者の年令、体重、及び反応並びに投与経路により
変化する。
しかしながら、一般には、大人の初期鎮痛剤投与量は1
日当り約0.1〜750Tf!9と変化し、単一または
分割投与される。多くの場合、日宛100ηを越す必要
はない。有利な経口投与量範囲は約1.0〜300η/
日であり、好ましい投与量は約1.0〜50W19/日
である。有利な非経口投与量は約1.0〜50η/日で
あり、好ましい投与量は約0.1〜20〜/日である。
投薬剤型は上述したように単一または複数の投与量で与
えられ、特定の用途に対して効果的であるように日宛の
投薬量を達成する。本明細書の化合物(薬剤)は経口ま
たは非経口投与するため固体または液体の剤型で投与す
るように処方できる。
本発明の薬剤を含有するカプセル剤は1重量部の薬剤を
9重量部の賦形剤、例えばでんぷんまたは乳糖と混合し
、次いでゼラチンカプセル中に各カプセルが混合物10
0即を含有するように充填することにより製造される。
該化合物を含有する錠剤は薬剤及び錠剤を製造するのに
用いた標準的成分、例えばでんぷん、結合剤及び潤滑剤
の適当な混合物を各錠剤が1錠当り0.10〜100T
f!9の薬剤を含有するように配合することにより製造
される。これらの薬剤の懸濁液及び溶液は貯蔵中の薬剤
の懸濁液または溶液の安定性の問題(例えば沈殿)を避
けるため使用直前にしばしば調製される。
このようにするのに適した組成物は通常乾燥固体組成物
であり、これは注射投与を行なうため元の液状に戻され
る。上記の方法により、本発明の数種の化合物の鎮痛活
性が決定される。
化合物は以下に示す式を有している。表中、以下の省略
記号を用いた。
PBQ=フエニルベンゾキノン誘発苦悶、TF=尻尾の
ケイレン、 HP=熱板、 RTC=ラツト尻尾挾み、及び FJ−畏縮−跳躍 表中の単独値は、ED,Oのものである。
2番目に()内に入れた数字を伴なう数字は与えられた
投与量において観察された保護率である。
従つて、例えば31(56)とあるのは56〜/K9−
体重の投与量で31%の保護を表わす。R1がベンジル
である化合物は鎮痛活性を有せず、単なる中間体である
参考例 1 3−〔2−ベンジルオキシ一 4 −(1・1−ジメチ
ルヘプチル)−フエニル〕シクロヘキナノン7 5.0
y( 0.193m01)の2 −( 3 −ペンジル
オキシ一4−プロムフエニル)− 2 −メチルオクタ
ンを200m1のテトラヒドロフランに溶解した溶液を
9.25t( 0.386m01)の70〜80メツシ
ユの金属マグネシウムに添加した。
得られた混合物を20分間還流し、次いで−18℃に冷
却した。ヨウ化銅(I)( 1.84V、9.7mm0
1e)を添加し、攪拌を10分間続けた。得られた混合
物に、18.57(0.193m01e)の2−シクロ
ヘキセン−1−オンを40m1のテトラヒドロフランに
溶解した溶液を徐々に、反応温成が食塩一氷冷却により
−3℃より低く保持されるような速度で添加した。反応
混合物を更に30分間攪拌し(t<O℃)、次いで50
0m1の2N塩酸及び21の氷水に添加した。停止した
反応物を500m1ずつのエーテルで3回抽出した。抽
出物を合せ、100m1ずつの水で2回、100aずつ
の飽和塩化ナトリウムで2回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質を1
.6kgのシリカゲル上、20%エーテルシクロヘキサ
ンで溶出するカラムクロマトグラフイ一により精製し、
62.57(79.7%)の生成物を油状物質として得
た。IR:(CHCl3) 1709、1613及び1
575(:Tn−1MS:m/E4O6(M+)、36
2、321、315及び91実施例 1 以下に掲げた化合物は参考例1の方法により適当な2−
ベンジルオキシ−4−1W−ブロムベンゼン及び適当な
シクロアルケノンから製造した。
3−〔2−ベンジルオキシ−4−(2−(5フエニルペ
ンチルオキシ))フエニル〕シクロヘキサノン。
油状物質として取得。
(3、67、87%)原料:2−ベンジルオキシ−4−
〔2−(5−フエニルペンチルオキシ〕ブロムベンゼン
(4.07、9.4mm01e)IR:(CHCl3)
1712、1616及び1592CTrL−1MS:
m/E422(M+)、351、323、296、27
8、253、205及び91。
参考例 23−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−
2一ヒドロキシフエニル〕シクロヘキサノン19.5y
(0.0468m01e)の3−〔2−ベンジルオキシ
−4−(1・1−ジメチルヘプチル)フエニル〕シクロ
ヘキサノン、12.37の炭酸水素ナトリウム、3.0
07の10%パラジウム担持炭素及び250m1のエタ
ノールの混合物を水素1気圧下1,5時間攪拌した。
次いで反応混合物をケイソウ土中に酢酸エチルと共に通
し、沢液を蒸発させて固体にした。粗固体を2807の
シリカゲル上20%のエーテル−シクロヘキサンで溶出
するカラムクロマトグラフイ一により精製した。この固
体をメタノール水溶液から再結晶することにより融点8
7℃の原則的にはヘミケタール型の9.17(62%)
の表題化合物を得た。R:(KBr)3226、162
9及び1580cm(CHCl3)3571、3281
、1704、1623及び1575cTn−1MS:m
/E3l6(M+)、293、273及び231。
元素分析 C2lH32O2としての 計算値:Cl79.7O;HllO.l9O実験値:C
l79.69:Hl9.89。
実施例 2 適当な反応体を用いて参考例2の方法を繰返すことによ
り以下の化合物を製造した。
3−〔2−ヒドロキシ−4−(2−(5−フエニルペン
チルオキシ))フエニル〕シクロヘキサノン。
油状物質として定量的に取得。原料:3〔2−ベンジル
オキシ−4−(2−(5−フエニルペンチルオキシ))
フエニル〕シクロヘキサノン(1.07、2.26mm
01e)。IR:(CHCl3) 3571、3333
J709、1623及び1587(1−JモV1−1;M
S:m/E352(M+)、206、188および9,
13−(2・4−ジヒドロキシフエニル)シクロヘキサ
ノン。
固体として取得(8.57、94%)。融点:158℃
。(イソプロピルエーテルから)原料:3−(2・4−
ジベンジルオキシフエニル)シクロヘキサノン(16,
97、43.7mm01e)。IR:(KBr) 31
95、1631及び1603?−10MS:m/E2O
6(M+)、188、163、149及び136。
元素分析:Cl2Hl4O3としての 計算値:C、69.88:H、6,84%実験値:Cl
69.94:Hl6.78%参考例 3 3−〔2−ヒドロキシ−4−(4−フエニルブチルオキ
シ)フエニル〕シクロヘキサノンメチルケタール5.0
3t(22.8mm01e)の3−(2・4ジヒドロキ
シフエニル)シクロヘキサノンメチルケタール、10.
1f(73.2mm01e)の無水炭酸カリウム及び6
.217(26.8mm01e)の4−フエニルブチル
メタンスルホネートを25m1VCN・N−ジメチルホ
ルムアミドに添加した混合物を85−100℃で4時間
加熱した。
反応混合物を冷却し、200dの水と200m1のエー
テルに添加した。エーテル抽出物を200m1ずつの水
で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる
ことにより油状物質を得た。油状物質を400yのシリ
カゲル上2:1ペンタンリエーテルで溶出するカラムク
ロマトグラフイ一により精製して、7.47(92%)
の表題化合物を油状物質として得た。IR:(CHCl
3) 1623及び1590CTrL−1。
MS:m/E352(M+)及び91。元素分析:C2
3H,8O3としての 計算値:Cl78.37;Hl8.Ol%実験値:C、
78.34:Hl8.O7%4−フエニルブチルメタン
スルホネートの代りに適当なタンレート誘導体を用いて
下記の化合物を同様に製造した。
3−〔2−ヒドロキシ−4−(2−ヘプチルオキシ)フ
エニル〕シクロヘキサノンメチルケタール(6.13V
、75%)。
油状物質として取得。原料:5.7f7(25.9mm
01e)の3−(2・4ジヒドロキシフエニル)シクロ
ヘキサノンメチルケタール及び(2−ヘプチル)メタン
スルホネート(6.2y132.3mm01e)。IR
:(CHCl3)1637及び1600cm−10MS
:m/E3l8(M+)、286、274、220、2
04及び178。
3−〔2−ヒドロキシ−4−(2−オクチルオキシ)フ
エニル〕シクロヘキサノンメチルケタール。
油状物質として取得。(5.03r、58%)。原料:
3−(2・4−ジヒドロキシフエニル)シクロヘキサノ
ンメチルケタール(5.7y125.9mm01e)及
び(2−オクチル)メタンスルホネート(Z3fl35
.lmmOle)。IR:(CHCl3)1639及び
1600cm−1。
MS:m/E332(M+)、3001289、272
及び22003−〔2−ヒドロキシ−4−(2−ノニル
オクチル)フエニル〕シクロヘキサノンメチルケタール
(5.23y、59%)。
油状物質として取得。3−(2・4−ジヒドロキシフエ
ニル)シクロヘキサノンメチルケタール(5.7y、2
5.9mm01e)及び(2−ノニル)メタンスルホネ
ート(7.9y、35.5mm01e)。
IR:(CHCl3)1634及び1590C7r1−
0MS:m/E346(M+)、314、220、1
80及び161。
3−〔2−ヒドロキシ−4−(2−(4−フエニル)ブ
トキシ)フエニル〕シクロヘキサノンメチルケタール。
油状物質として取得。(5.1y、56%)。原料:3
−(2・4−ジヒドロキシフエニル)シクロヘキサノン
メチルケタール(5.77、25.9mm01e)及び
2−(4−フエニルブチル)メタンスルホネート(8.
07、35.0mm01e)0IR:(CHCl3)1
639及び1603CTrL−1。
MS:m/E352(M+)、320、220及び18
803−〔2−ヒドロキシ−4−(2−(6−フエニル
)ヘキシルオキシ)フエニル〕シクロヘキサノンメチル
ケタール(5.37、54%)。
油状物質として取得。原料:3−(2・4−ジヒドロキ
シフエニル)シクロヘキサノンメチルケタール(5.7
y125.9mm01e)及び2−(6−フエニルヘキ
シル)メタンスルホネート(9.0135.5mm01
e)0IR:(CHCl3)1634及び1597cr
fLm1。
MS:m/E38Ol2342(M+、(C25H32
O3)、220、1088、188、0986及び17
7、0550。
実施例 3 3〜〔2−ヒドロキシ−4−(4−フエニルブチルオキ
シ)フエニル〕シクロヘキサノン6.8mf?(19.
3mm01e)の3−〔2−ヒドロキシ−4−(4−フ
エニルブチルオキシ)フエニル〕シクロヘキサノンメチ
ルケタール、100d2N塩酸及び60m1f)ジオキ
サンの混合物を1時間還流加熱した。
反応混合物を冷却し、300dのエーテル及び500m
1の飽和塩化ナトリウムに添加した。エーテル抽出物を
500m1の飽和塩化ナトリウム及び500m1の飽和
炭酸水素ナトリウムで各1回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させることにより油状物質を得た。油状
物質を4007のシリカゲル上1:1エーテルリシクロ
ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフイ一により精
製して6.4t(98%)の表題化合物を油状物質とし
て得た。IR:(CHCl3)3571、3333、1
718(w)、1626及び1595CTrL−1。
MS:m/E388(M+)、320、310、295
、268及び91。参考例3の適当のケタールから同様
な方法により以下の化合物を得た。
3−〔4−(2−ヘプチルオキシ)−2−ヒドロキシフ
エニル〕シクロヘキサノン(4.7y182%)。
油状物質として取得。原料:6.07(18.8mm0
1e)の対応するメチルケタール。IR:(CHCl3
)3636、3390、1724(w)、1639及び
1600(177!−10MS:m/E3O4(M+)
、206、188、171、163及び137。3−〔
4−オクチルオキシ)−2−ヒドロキシフエニル〕シク
ロヘキサノン(4.17、85%)。
油状物質として取得。原料:5.0y(15.0mm0
1e)の対応するメチルケタール。IR:(CHCl3
)3636、3378、1721(w)、1631及び
1595C!RL−1。
MS:m/E3l8(M+)、206、188、178
及び163。3−〔4−(2−ノニルオキシ)−2−ヒ
ドロキシフエニル〕シクロヘキサノン(4.35y、8
9%)。
油状物質として取得。原料:5.1y(14.7mm0
1e)の対応するメチルケタール。IR:(CHCl3
)3584、3367、1709(w)、1626及び
1587cTL−1。MS:m/E332(M+)、2
06、187及び171。3−〔4−(2−(4−フエ
ニル)ブチルオキシ)−2−ヒドロキシフエニル〕シク
ロヘキサノン(3,87、79%)。
原料:5.0y(14.2mm01e)の対応するメチ
ルケタール。油状物質として取得。IR:(CHCl3
)3636、3425、1724(w)、1637及び
1600い−1。
MS:m/E338(M+)、206、188、132
、117及び9103−〔4−(2−(6−フエニル)
ヘキシルオキシ)−2−ヒドロキシフエニル〕シクロヘ
キサノン(4.45y、89%)。
油状物質として取得。原料:5.27(13.6mm0
1e)の対応するメチルケタール。IR:(CHCl3
)3636、3390、1718、1637及び160
0Cr1L−1。MS:m/E366(M+)、206
J88及び91。
【図面の簡単な説明】
第1図はR1がベンジルである式(Iりの化合物の赤外
線吸収スペクトルであり、第2図はR1が水素である式
(Iりの化合物の赤外線吸収スベクトルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R_2、R_3およびR_4は水素であり;
    R_1は水素またはベンジルであり、Z−Wは−OH、
    −O−alk−Hおよび▲数式、化学式、表等がありま
    す▼(式中alkは炭素数4〜9のアルキレンである)
    からなる群より選択される〕で表わされる化合物。 2 R_1が水素であり、Z−Wが ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
    囲第1項記載の化合物。 3 alkは炭素原子4〜5個を有する特許請求の範囲
    第2項記載の化合物。 4 Z−Wが ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
    囲第3項記載の化合物、すなわち3−〔2−ヒドロキシ
    −4−(2−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル
    )〕シクロヘキサノン。
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