JPS5930693B2 - 新規なシクロアルカノン化合物 - Google Patents

新規なシクロアルカノン化合物

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JPS5930693B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のシクロヘキサノンに関する。
生成物はＣＮＳ剤として、特に人間も含めた哺乳動物に
おける鎮痛剤として有用である。多数の鎮痛剤か現在入
手できるにもかかわらず新規かつ改善された鎮痛剤の探
究が続けられているということは様々な程度の痛みに対
して最小の副作用しか伴なわない制御に有用な鎮痛剤が
不足していることを指摘している。
最も普通に用いられる鎮痛剤であるアスピリンは激しい
痛みの制御には実用的価値がなく、また種々の望ましく
ない副作用を呈すことが知られている。ｄ−プロポキシ
フエン、コテイン及びモルフインのような他の鎮痛剤は
耽溺傾向を有する。従つて、改善された強力な鎮痛剤の
必要性は明白である。米国特許第３５７６８８７号（１
９７１年４月２７日発行）は中枢神経系抑制剤として有
用な６・６−ジアルキルテトラヒドロ及びヘキサヒドロ
ジベンゾ〔Ｂ．ｄ〕ピランを製造する中間体として役立
つ一連の１−（１′−ヒドロキシ）アルキル２−０−ヒ
ドロキシフエニルシクロヘキサンまたは一エン化合物を
記載している。
本発明によつて得られる３位に２−ヒドロキシ４−（置
換）−フエニル基（下記の式１）を有する特定のシクロ
アルカノン及びその不飽和同族体がＣＮＳ剤、特に人間
も含めた補乳動物における鎮痛剤として有用であること
が発見された。
式〔式中、Ｒは基 ｛式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
り、Ｒ，は水素またＧ′ょベンジルであり、 Ｚ−Ｗは０Ｈ１−０−Ａｌｋ−Ｈ又は ｝であ ０−Ａｌｋ−〈●〉であり、 ＡｌｋはＣ４〜，のア ルキレンである。
〕で表わされる。
この化合物は溶液中ではそのヘミケタール形〔下記式（
式中Ｚ−Ｗ．Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであり
、Ｑは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ７は水素原子であ
る。
）〕と平衡状態で存在する。
式の化合物の製造に有用な中間体は以下の式一を有する
。
（ここには立体化学は表わしていない。
）（式中、ｗは水素またはフエニルであり、Ｙはシアノ
及びホルミルからなる群より選択し、ｔは１〜８の整数
である。
）本発明の飽和シクロアルキル化合物は第一工程として
フエノール基の保護を含む一連の反応により適当な２−
ブロム−５−（Ｚ−Ｗ一置換）フエノールから製造され
る。
適当な保護基は後続の反応を阻害せず、該化合物または
それから製造される生成物の他の場所において望ましく
ない反応を起こさない条件下で除去できるものである。
このような保護基の代表例はメチル、エチル、ベンジル
または置換基が例えば炭素原子１〜４個のアルキル、ハ
ロ（Ｃｌ．Ｂｒ．Ｆ．Ｉ）及び炭素原子１〜４個のアル
キルである置換ベンジルである。エーテル保護すなわち
遮断基は臭化水素酸の酢酸溶液または４８％臭化水素酸
水溶液の使用により除去される。反応は高温で、望まし
くは還流温度で行なわれる。保護基がベンジルまたは置
換ベンジル基であるとき、それらは接触水添分解により
除去できる。
適当な触媒はパラジウムまたは白金、特に炭素に担持し
たものである。あるいはこれらはトリフルオル酢酸を用
いる可溶媒分解により除去できる。更に別の方法は室温
で反応不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムで処理するこ
とからなる。保護基の正確な化学的構造は本発明にとつ
て重要ではない。
その理由は保護基の重要性はそれが上述した方法で作用
する能力かあることに存在するからである。適当な保護
基の選択及び確認は当業者にとつて容易に行なえる。基
のヒドロキシル保護基としての適格性及び効果は本明細
書中で例示した反応順路中の基のようなものを用いるこ
とにより決定できる。従つて、これはヒドロキシル基を
再生するため容易に除去できる基でなければならない。
メチル及びベンジルはこれらが容易に除去できるので好
ましい保護基である。次いで保護された２−ブロム−５
−（Ｚ−Ｗ置換）フエノールはマグネシウムと反応不活
性溶媒中そして通常促進剤、例えば（１・４一付加を促
進するため）第一銅塩化物、臭化物及びヨウ化物のよう
な第一銅塩の存在下で適当な４−Ｒｌ２−シクロヘキセ
ン−１−オンと反応される。
適当な反応不活性溶媒は例えばテトラヒドロフランジオ
キサン及びエチレングリコールのジメチルエーテル（ジ
グリム）のような環式または非環式エーテルである。グ
リニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬は例えば１モル割
合のブロム反応体及び２モル割合のマグネシウム混合物
を反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で還流
することによるように公知の方法で生成できる。次いで
得られた混合物を約０〜−２０℃に冷却し、ヨウ化第一
銅を添加し、次いで適当な２−シクロアルケン−１オン
を約０〜−２０℃の温度で添加する。ヨウ化第一銅の使
用量は重要ではなく広く変化できる。ブロム反応体１モ
ル当り約０．２〜０．０２モルのモル割合が、フエノー
ル系ヒドロキシル基が保護されているシクロヘキサノン
（Ｒ１＝保護基、Ｒ３＝Ｈ）を充分な収率で与える。次
いで保護されたシクロヘキサノンは適当な試薬で処理す
ることにより保護基が除去される。
ベンジル基は上述の方法により都合良く除去できる。も
し保護基がアルキル基（メチルまたはエチル）であると
き、これは土述の方法により、または例えばピリジン塩
酸塩の処理により除去される。２−ブロム−５−（Ｚ−
Ｗ置換）フエノール反応体は適当な３−（Ｚ−Ｗ置換）
フエノールを標準的方法、例えば約２０〜３０℃の温度
で四塩化炭素中臭素で処理することにより臭素化される
。
必要な３−（Ｚ−Ｗ置換）フエノールが公知の化合物で
はない場合、本明細書で示した方法により製造される。
都合の良い方法はヒドロキシル基がベンジルエーテル形
式により保護されている２（３−ヒドロキシフエニル）
−２−メチルプロピオンアルデヒドのような適当なアル
デヒドにウイテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を行なうこ
とからなる。次いで該アルデヒドはアルキルトリフエニ
ルホスホニウムプロミドで処理され、そのアルキル基か
プロピオンアルデヒド基を所望の長さまで伸ばす。典型
的方法によれば、アルデヒド反応体はジメチルスルホキ
シド中のジムシルナトリウムとアルキルトリフエニルホ
スホニウムプロミドのスラリーに３０℃より低い温度、
例えば約１０〜３０℃で添加する。反応完結後、ヘキセ
ン置換保護フエノールは公知の方法で回収される。次い
でヘキセンをパラジウムの担持炭素上で水添すると所望
の３（Ｚ−Ｗ置換）フエノールベンジルエーテルが得ら
れる。出発の（３−ヒドロキシフエニル）置換アルデヒ
ド及びアルキルトリフエニルホスホニウムプロミド反応
体を賢く選択すると必要な３−（Ｚ−Ｗ置換）フエノー
ル反応体が得られる。適当な１・３−シクロアルカン−
ジオンを炭素原子１〜４個のアルコール及びｐ−トルエ
ンスルホン酸のような酸触媒とベンゼンまたはトルエン
のような反応不活性溶媒中、反応溶媒が還流する温度で
水分離ができる装置で反応を行なうことにより３−アル
コキシ−２−シクロヘキセン−１オンが得られる。適当
な３−アルコキシ−２−シクロヘキセン−１−オンをり
チオジイソプロピルアミドとテトラヒドロフランのよう
な反応不活性溶媒中ヘキサメチルホスホルアミド及び適
当なＲ２Ｘ（式中、Ｘは臭素またはヨウ素または他の適
当な離脱基である）の存在下で反応させると４−Ｒ２−
３−アルコキシ−２−シクロヘキセン１−オンが得られ
る。４−Ｒ２−３−アルコキシ−２−シクロヘキセン−
１−オンを次いで水素化リチウムアルミニウムとジエチ
ルエーテルのような反応不活性溶媒中で約−１０〜１０
℃の温度で反応させ希鉱酸で仕上げる。
得られた４−Ｒ２２−シクロヘキセン−１−オンは次い
で上述した方法に従つて転換される。３−（２・４−ジ
ヒドロキシフエニル）シクロヘキサノンの４−ヒドロキ
ンル基においての選択的アルキル化を可能にする都合の
良い方法は第一工程として３−（２・４−ジヒドロキシ
フエニル）シクロヘキサノンのケタールへの転換からな
る。
この転換はよく知られたケタール化方法によつて、例え
ば３−（２・４−ジヒドロキシフエニル）シクロヘキサ
ノンをアルコール、特に炭素原子１〜４個を有するアル
コールと、酸、例えば硫酸、０トルエンスルホン酸、塩
化水素の存在下、副生成物の水を除去する条件で反応さ
せることにより達成される。好ましい方法は３−（２・
４−ジヒドロキシフエニル）シクロヘキサノンをオルト
蟻酸エステルとオルト蟻酸エステルのアルコール部分に
対応するアルコールの溶液中で反応させることからなる
。オルト蟻酸トリメチル及びメタノールは濃硫酸、無水
塩化水素または塩化アンモニウムを触媒としたときに併
用するのに好ましい反応体である。かくして製造された
ケタールは次いで適当なアルキル化剤、例えばＷ−Ｚ−
Ｘ（式中、ｗ及びｚは上記と同一の意義を有し、Ｘはク
ロル、ブロム、メシルオキシ（ＣＨ３−ＳＯ２−０）及
びトシルオキシ（Ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−０−
）からなる群より選択される。
）と、酸受容体、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム
の存在下で反応させることによりアルキル化される。ア
ルキル化ケタールぱ次いで公知の方法に従つて酸水溶液
で脱ケタール化される。３−（Ｚ−Ｗ置換）フエノール
を製造する更に別の方法は適当なフエノール系アルデヒ
ドまたはケトン、例えば３−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドまたは３−（ヒドロキシフエニル）アルキルケトン、
でそのフエノール性ヒドロキシル基がベンジル、メチル
またはエチルエーテルで保護されているものにウイテツ
ヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を行なうことからなる。
適当な反応体を選択することにより直鎖または分枝状ア
ルキレン基Ｚ）を有する化合物が製造できる。ケトン、
例えば３−ヒドロキシアセトフエノンを反応体として用
いるときは、ｚがフエニル基に隣接する炭素原子上にメ
チル基を有する化合物が得られる。他の位置、例えばア
ルキレン基のβ一炭素原子上のメチルまたはエチル基の
置換は適当なカルボアルコキシアルキリデントリフエニ
ルホスホラン、例えば（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−Ｃ（Ｒり−Ｃ
ＯＯＣ２Ｈ５を選択することにより達成される。
かくして得られた不飽和エステルは水素化リチウムアル
ミニウムとの反応により対応するアルコールに還元され
る。あるいは、フエノール性保護基がベンジル以外（例
えばメチル）のとき、アルコールはパラジウム−炭素を
用いて不飽和エステルを接触還元し、次いでかくして製
造された飽和エステルを水素化リチウムアルミニウムで
処理することにより製造される。かくして製造されたア
ルコールを対応するトンレートまたはメチレートに転換
し、次いでこのトンレートまたはタンレートを適当なＨ
Ｏ−（Ａｌｋ２）Ｗ反応体のアルカリ金属塩でアルキル
化し、最後に保護基を除去することにより、所望の３−
（Ｚ−Ｗ置換）フエノールが得られる。
上記反応順路の変形はアルコールをトンレートやタンレ
ートに転換する代りにアルコールを臭素化することから
なる。三臭化リンは都合の良い臭素化剤である。臭素化
誘導体は次いで適当な塩基の存在下で適当なＨＯ−（Ａ
ｌｋ）−Ｗと反応される〔ウイリアムソン（Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓＯｎ）一エーテル合成］。芳香核にアルキルまた
はアラルキル基を、特に芳香核に隣接する炭素原子が第
三級炭素原子であるこのような基を導入する別法は酸、
例えばメタンスルホン酸の存在下第三アルコールによる
グアヤコールの酸触媒使用求電子的芳香族置換からなる
。
一般的方法はメタンスルホン酸及び等モル量のグアャコ
ール及び第三アルコールの混合物を約３０〜８０℃の温
度で反応が実質的に完結するまで反応させることからな
る。生成物は反応混合物を氷に注ぎ、塩化メチレンのよ
うな適当な溶媒で抽出することにより単離される。次い
で２−メトキシ−４−アルキルフエノールはフエノール
性ヒドロキシル基を除去することにより所望の３−アル
キルフエノールに転換される。この方法はジアルキルク
ロルホスホネート、例えばジエチルクロルホスホネート
と、またはジエチルホスホネート及びトリエチルアミン
との反応によりヒドロキシル基をジアルキルホスフエー
ト基に転換することからなる。ジアルキルホスフエート
をリチウム／アンモニアで処理し、次いで得られたアル
キル化メチルエーテルを三臭化ホウ素またはピリジン塩
酸塩または他の公知の脱メチル化剤で脱メチル化するこ
とにより所望の３−アルキルフエノールが得られる。本
発明の化合物を製造する都合の良い方法は出発物質とし
て４−プロムレゾルシノールを使用することからなる。
この方法はレゾルシノールの２個のヒドロキシル基を標
準方法によりベンジル化することにより保護することに
ある。ベンジル基は本方法において保護基として好まし
い。なぜなら、これはエーテル基−０−（Ａｌｋ）ｎ−
Ｗ（Ｗは水素またはフエニルである。）を開裂すること
なく接触水添により除去できるからである。アルキル（
例えばメチルまたはエチル）のような他の保護基も勿論
使用できる。しかしながらベンジル保護基は副反応がよ
り少ないため好ましい。次いで保護された４−ブロムレ
ゾルシノールはグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応
にかけられ、適当なシクロヘキセノンと反応不活性溶媒
中で上述の方法により反応させる。かくして生成された
３（２・４−ジベンジルオキシフエニル）シクロヘキサ
ノンはパラジウム担持炭素上で接触水添されて対応する
３−（２・４−ジヒドロキシフエニル）シクロヘキサノ
ンになり、これはそのヘミケタール型と平衡状態で存在
する。次いでヘミケタールは例えばオルト蟻酸トリメチ
ルのようなオルト蟻酸トリアルキルと、Ｃ１〜４アルコ
ール（例えばメタノール）のような適当な溶媒中、濃硫
酸の存在下で反応させることにより対応するＣ１〜４ア
ルキル、（例えばメチル）ケタールに転換される。かく
して得られたアルキルケタールは次いで適当なアルキル
またはアラルキルメタンスルホネートまたはトンレート
と無水炭酸ナトリウムまたはカリウムとＮ−Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような適当な反応不活性溶媒と約７５
〜１００℃の温度でアルキル化される。この方法は反応
の全工程を通じてより簡単な化合物の使用を可能にする
という利点を有する。次いでＯ−アルキル化またはアラ
ルキル化ケタールは例えば塩酸との反応により対応する
３−（２−ヒドロキシ−４−〔０−（Ａｌｋ）〕フエニ
ル）シクロアルカノンが製造されるがこれはそのヘミケ
タールと平衡状態で存在する。Ｒ１が水素である本発明
の化合物は溶液としてはヘミケタール型との平衡状態で
存在し、結晶状態では実質的に完全にヘミケタール型で
存在するため、Ｒ１が水素である本発明の化合物はヘミ
ケタール及びケト型を包含することを意味する。上記ケ
ト型とヘミケタール型との平衡状態を証明するために、
式（Ｒ１は水素またはベンジル） の赤外線吸収スペクトル（第１図および第２図）を例に
とつて述べる。
第１図はＲ１がベンジルである化合物の溶液としての赤
外線吸収スペクトルであつて、５．８４μにおける強い
吸収を示す。
この吸収は Ｃ−０にもとづくものでケト形のみの存在
を示す。第２図はＲ１が水素である化合物の赤外線吸収
スペクトルであつて、クロロホルム中の溶液として測定
した。
５．８４μに比較的弱いカルボニルの吸収を示す。
このことはヘミケタールが形成し、ヘミケタール形とケ
ト形との平衡を示している。本発明の鎮痛性質は有害受
容刺激を用いた試験により決定できる。熱有害受容刺激
を用いた試験 （ａ）マウス熱板鎮痛試験 用いた方法はＷＯＯｆｅ及びＭａｃＤＯｎａｌｄ．Ｊ．
ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、８０１３０
０３０７（１９４４）の方法を一部修正したものである
。
制御された熱刺激を３．２ｍｍ（１／８インチ）厚さの
アルミニウム板上のマウスの足に適用する。２５０ワツ
トの反射式赤外線熱ランプをアルミニウム板の床下に置
く。
板表面上のサーミスターに接続した熱調整器が熱ランプ
を５７℃の恒温に保持するようプログラムする。各マウ
スを熱板上に置いたガラス円筒〔直径１６．５ｃＴＬ（
６４インチ）〕内に落し、動物の足が板に触れたときか
ら時間を測定する。マウスは試験化合物による処理後０
．５及び２時間目に後足の一方または両方の第一の「跳
ね（Ｆｌｉｃｋｉｍｇ）」運動の様子を観察するかまた
はこのような動作がないままで１０秒間経過するまで観
察する。
モルフインはＭＰＥ５Ｏ＝４５．６η／Ｋｇ（Ｓ．ｃ．
）を有する。（ｂ）マウス尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験は尻尾に適用された制御され
た高強度の熱を用いたＤ′舖０ｕｒ及びＳｍｉｔｈ，．
Ｊ．ＰｈａｒｍａｅＯ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｊ』７４−
７９（１９４１）の方法を一部修正したものである。
各マウスは滑り嵌めできる金属円筒へ入れ、一端から尻
尾を突出させる。この円筒は尻尾が埋込加熱ランプ上に
平らに横たわるように配置されている。試験開始時にラ
ンプ上のアルミニウムフラツグを引戻し 光線がスリ）
ｏツトを通して尻尾の端に焦点を合せるようにする。
タイマーを同時に作動させる。尻尾の突然の跳ねの潜伏
期を確認する。処理していないマウスは通常ランプに曝
して３〜４秒間後に反応する。保護の終止点は１０秒で
ある。各マウスはモルフイン及び試験化合物で処理後０
，５及び２時間目に試験した。モルフインは３．２〜５
．６η／Ｋｇ（Ｓ．ｃ．）のＭ円ら。を有する。（ｅ）
尻尾浸漬方法この方法はＢｅｎｂａｓｓｅｔ．ｅｔａｌ
．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．ＰｈａｒｍａｃＯｄｙｎ．、Ｌ盗
名、４３４（１９５９）により開発された受器方法の修
正法である。
チャールズ・リバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）ＣＤ
ｌ種の雄の白マウス（１９〜２１７）を体重測定し、個
体識別のため標識をつける。通常各薬剤処理群に５匹の
動物が用いられ、そのうち一匹はそれ自体の対照とする
。通常のスクリーニングの目的には、新規試験剤はまず
、腹腔内または皮下に１０ｍ１／Ｋ９の容量で注入し、
５６ｍ９／Ｋｇの投薬量を与える。薬剤処理前及びその
後０．５及び２時間目に各動物を円筒に入れる。各円筒
は充分な換気ができるように穴が設けられ、動物の尻尾
が突出できるようにした円形ナイロンプラグにより閉じ
られている。円筒を垂直に立て、尻尾を恒温水槽（５６
℃）中に完全に浸漬する。各試験の終止点は運動反応を
伴つた尻尾の力強いケイレン、ひきつりである。場合に
より、終止点は薬剤処理後激しさが低下する。過度の組
織破壊を防ぐため、１０秒以内に試験を停止し、尻尾を
水浴から取出す。反応潜伏期は秒数で最も近い０．５秒
きざみで記載する。媒体の対照及び既知の効力の標準は
同時にスクリーニング用被験体を用いて試験する。試験
前の活性が２時間の試験時点で基準線値まで戻らなけれ
ば、反応潜伏期を４及び６時間目に測定する。最終測定
は活性が試験日の最後にも依然見られたら２４時間目に
行なう。化学的有害受容刺激を用いた試験 フエニルベンゾキノン刺激剤誘発による苦悶の鎮圧５匹
ずつのカーウオース フアームズ （ＣａｒｗＯｒｔｈＦａｒｍｓ）ＣＦ−１マウス群を皮
下にまたは経口的に食塩水、モルフイン、コデインまた
は試験化合物で予備処理する。
２０分間（皮下処理の場合）及び５０分間（経口処理の
場合）後に、各群を腹部彎縮を生じることが知られてい
る刺激剤であるフエニルベンゾキノンで腹腔内注射によ
り処理する。
マウスは刺機剤の注射５分後から始まる苦悶の有無を５
分間観察する。薬剤前処理の苦悶防止におけるＭＰＥ５
Ｏを確認する。圧力有害受容刺激を用いた試験ハフナ一
（Ｈａｆｆｎｅｒ）尻尾挾締方法ＨａｆｆｎｅｒｌＥｘ
ｐｅｌｌｉｍｅｎｔｅｌｌｅＰｒｕｆｕｎｇＳｃｈｍｅ
ｒ７．ｓｔｉｌｌｅｎｕｅｒ．ＤｅｕｔｃｈＭｅｄ．Ｗ
ｓｃｈｒ．、５５、７３１−７３２（１９２９）の方法
の修正法を用いて、尻尾を挟んだ刺激により誘発された
積極的攻撃反応に対する試験化合物の効果を確認する。
チヤールス リバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）〔ス
プラーグ一 ドウレイ一（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌａｙ
）〕ＣＤ種の雄の白ラツト（５０〜６０７）を用いる。
薬剤処理前及び処理後０．５、１、２及び３時間目にジ
ヨンズ ホプキンス（ＪＯｈｎｓＨＯｐｋｉｎｓ）６．
３５？（２．５インチ）゛ブルドツグクランプをラツト
の尻尾の根元に挟みつけた。各試験の終止点は不快な刺
激に対する明らかな攻撃及び咬みつき行動であり、攻撃
潜伏期を秒数で記録した。３０秒で攻撃が起きなければ
クランプをはずし、反応潜伏期を３０秒と記録する。
モルフインは１７．８ｍ９／Ｋ９（１．ｐ．）で活性で
ある。電気的有害受容刺激を用いた試験［フリンチージ
ヤンプ（畏縮一跳躍）」試験Ｊｅｎｅｎ．ＰｓｙｃｈＯ
ｐｈａｒｍａｃＯｌＯｇｉａ．↓ヱ、２７８２８５（１
９６８）の畏縮一跳躍方法の修正法を用いて疼痛閾値を
決定する。
チヤールス リバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）〔ス
プラーグードウレイ（ＳｐｒａｇＬｌｅ−Ｄａｗｌｅｙ
）〕ＣＤ種の雄白ラツト（１７５〜２００７）を用いる
。薬剤の投与前に、各ラツトの足を２０％グリセロール
／食塩水溶液に浸漬する。次いで動物を室内に入れ、３
０秒間隔で強度を上げながら、一連の１秒の電気的シヨ
ツクを足に与える。この強度は０．２６、０．３９、０
．５２、０．７８、１，０５、１．３１、１．５８、１
．８６、２，１３、２，４２、２．７２及び３．０４ｍ
Ａである。各動物の行動は（ａ）畏縮、（ｂ）鳴き及び
（ｃ）シヨツク開始時の跳躍または急激な前進運動の存
在により評価する。シヨツク強度の単純土昇連続系は各
ラツトに対し、薬剤処理の前、及び０．５、２、４、及
び２４時間後に与える。上記の試験の結果は最大可能効
果率〔％ＭａｘｉｍｕｍｐＯｓｓｉｂｌｅｅｆｆｅｃｔ
（％ＭＰＥ）〕として記録する。
各群の％ＭＰＥは標準及び薬剤投与前対照値と統計学的
に比較する。％｝は以下のように計算される。本発明の
化合物は経口または非経口投与用の鎮痛として用いたと
き、組成物形態で都合よく投与される。
このような組成物は選択した投与経路及び標準的な薬学
的実施に基ずいて選択された薬学的担体を含有している
。例えば、これらは錠剤、丸薬、粉剤または顆粒剤であ
り、でんぷん、乳糖、特定のタイプの粘土等のような賦
形剤を含有している。これらは同じまたは等価の賦形剤
と混合してカプセル剤として投与してもよい。これらぱ
また経口用懸濁剤、溶液、エマルジヨン剤、シロツプ剤
及びエリキシル剤の剤型で投与してもよく、これらは風
昧剤及び着色剤を含有していてもよい。本発明の治療剤
の経口投与の場合、約０．０１〜１００ηを含有する錠
剤またはカブセル剤がほとんどの用途ＶＣ適している。
医者は患者個人に最も適した投薬量を決定し、これば特
定の患者の年令、体重、及び反応並びに投与経路により
変化する。
しかしながら、一般には、大人の初期鎮痛剤投与量は１
日当り約０．１〜７５０Ｔｆ！９と変化し、単一または
分割投与される。多くの場合、日宛１００ηを越す必要
はない。有利な経口投与量範囲は約１．０〜３００η／
日であり、好ましい投与量は約１．０〜５０Ｗ１９／日
である。有利な非経口投与量は約１．０〜５０η／日で
あり、好ましい投与量は約０．１〜２０〜／日である。
投薬剤型は上述したように単一または複数の投与量で与
えられ、特定の用途に対して効果的であるように日宛の
投薬量を達成する。本明細書の化合物（薬剤）は経口ま
たは非経口投与するため固体または液体の剤型で投与す
るように処方できる。
本発明の薬剤を含有するカプセル剤は１重量部の薬剤を
９重量部の賦形剤、例えばでんぷんまたは乳糖と混合し
、次いでゼラチンカプセル中に各カプセルが混合物１０
０即を含有するように充填することにより製造される。
該化合物を含有する錠剤は薬剤及び錠剤を製造するのに
用いた標準的成分、例えばでんぷん、結合剤及び潤滑剤
の適当な混合物を各錠剤が１錠当り０．１０〜１００Ｔ
ｆ！９の薬剤を含有するように配合することにより製造
される。これらの薬剤の懸濁液及び溶液は貯蔵中の薬剤
の懸濁液または溶液の安定性の問題（例えば沈殿）を避
けるため使用直前にしばしば調製される。
このようにするのに適した組成物は通常乾燥固体組成物
であり、これは注射投与を行なうため元の液状に戻され
る。上記の方法により、本発明の数種の化合物の鎮痛活
性が決定される。
化合物は以下に示す式を有している。表中、以下の省略
記号を用いた。
ＰＢＱ＝フエニルベンゾキノン誘発苦悶、ＴＦ＝尻尾の
ケイレン、 ＨＰ＝熱板、 ＲＴＣ＝ラツト尻尾挾み、及び ＦＪ−畏縮−跳躍 表中の単独値は、ＥＤ，Ｏのものである。
２番目に（）内に入れた数字を伴なう数字は与えられた
投与量において観察された保護率である。
従つて、例えば３１（５６）とあるのは５６〜／Ｋ９−
体重の投与量で３１％の保護を表わす。Ｒ１がベンジル
である化合物は鎮痛活性を有せず、単なる中間体である
。
参考例 １ ３−〔２−ベンジルオキシ一 ４ −（１・１−ジメチ
ルヘプチル）−フエニル〕シクロヘキナノン７ ５．０
ｙ（ ０．１９３ｍ０１）の２ −（ ３ −ペンジル
オキシ一４−プロムフエニル）− ２ −メチルオクタ
ンを２００ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した溶液を
９．２５ｔ（ ０．３８６ｍ０１）の７０〜８０メツシ
ユの金属マグネシウムに添加した。
得られた混合物を２０分間還流し、次いで−１８℃に冷
却した。ヨウ化銅（Ｉ）（ １．８４Ｖ、９．７ｍｍ０
１ｅ）を添加し、攪拌を１０分間続けた。得られた混合
物に、１８．５７（０．１９３ｍ０１ｅ）の２−シクロ
ヘキセン−１−オンを４０ｍ１のテトラヒドロフランに
溶解した溶液を徐々に、反応温成が食塩一氷冷却により
−３℃より低く保持されるような速度で添加した。反応
混合物を更に３０分間攪拌し（ｔ＜Ｏ℃）、次いで５０
０ｍ１の２Ｎ塩酸及び２１の氷水に添加した。停止した
反応物を５００ｍ１ずつのエーテルで３回抽出した。抽
出物を合せ、１００ｍ１ずつの水で２回、１００ａずつ
の飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質を１
．６ｋｇのシリカゲル上、２０％エーテルシクロヘキサ
ンで溶出するカラムクロマトグラフイ一により精製し、
６２．５７（７９．７％）の生成物を油状物質として得
た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３） １７０９、１６１３及び１
５７５（：Ｔｎ−１ＭＳ：ｍ／Ｅ４Ｏ６（Ｍ＋）、３６
２、３２１、３１５及び９１実施例 １ 以下に掲げた化合物は参考例１の方法により適当な２−
ベンジルオキシ−４−１Ｗ−ブロムベンゼン及び適当な
シクロアルケノンから製造した。
３−〔２−ベンジルオキシ−４−（２−（５フエニルペ
ンチルオキシ））フエニル〕シクロヘキサノン。
油状物質として取得。
（３、６７、８７％）原料：２−ベンジルオキシ−４−
〔２−（５−フエニルペンチルオキシ〕ブロムベンゼン
（４．０７、９．４ｍｍ０１ｅ）ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）
１７１２、１６１６及び１５９２ＣＴｒＬ−１ＭＳ：
ｍ／Ｅ４２２（Ｍ＋）、３５１、３２３、２９６、２７
８、２５３、２０５及び９１。
参考例 ２３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−
２一ヒドロキシフエニル〕シクロヘキサノン１９．５ｙ
（０．０４６８ｍ０１ｅ）の３−〔２−ベンジルオキシ
−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕シクロ
ヘキサノン、１２．３７の炭酸水素ナトリウム、３．０
０７の１０％パラジウム担持炭素及び２５０ｍ１のエタ
ノールの混合物を水素１気圧下１，５時間攪拌した。
次いで反応混合物をケイソウ土中に酢酸エチルと共に通
し、沢液を蒸発させて固体にした。粗固体を２８０７の
シリカゲル上２０％のエーテル−シクロヘキサンで溶出
するカラムクロマトグラフイ一により精製した。この固
体をメタノール水溶液から再結晶することにより融点８
７℃の原則的にはヘミケタール型の９．１７（６２％）
の表題化合物を得た。Ｒ：（ＫＢｒ）３２２６、１６２
９及び１５８０ｃｍ（ＣＨＣｌ３）３５７１、３２８１
、１７０４、１６２３及び１５７５ｃＴｎ−１ＭＳ：ｍ
／Ｅ３ｌ６（Ｍ＋）、２９３、２７３及び２３１。
元素分析 Ｃ２ｌＨ３２Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ７９．７Ｏ；ＨｌｌＯ．ｌ９Ｏ実験値：Ｃ
ｌ７９．６９：Ｈｌ９．８９。
実施例 ２ 適当な反応体を用いて参考例２の方法を繰返すことによ
り以下の化合物を製造した。
３−〔２−ヒドロキシ−４−（２−（５−フエニルペン
チルオキシ））フエニル〕シクロヘキサノン。
油状物質として定量的に取得。原料：３〔２−ベンジル
オキシ−４−（２−（５−フエニルペンチルオキシ））
フエニル〕シクロヘキサノン（１．０７、２．２６ｍｍ
０１ｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３） ３５７１、３３３３
Ｊ７０９、１６２３及び１５８７（１−JモV１−１；Ｍ
Ｓ：ｍ／Ｅ３５２（Ｍ＋）、２０６、１８８および９，
１３−（２・４−ジヒドロキシフエニル）シクロヘキサ
ノン。
固体として取得（８．５７、９４％）。融点：１５８℃
。（イソプロピルエーテルから）原料：３−（２・４−
ジベンジルオキシフエニル）シクロヘキサノン（１６，
９７、４３．７ｍｍ０１ｅ）。ＩＲ：（ＫＢｒ） ３１
９５、１６３１及び１６０３？−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ２Ｏ
６（Ｍ＋）、１８８、１６３、１４９及び１３６。
元素分析：Ｃｌ２Ｈｌ４Ｏ３としての 計算値：Ｃ、６９．８８：Ｈ、６，８４％実験値：Ｃｌ
６９．９４：Ｈｌ６．７８％参考例 ３ ３−〔２−ヒドロキシ−４−（４−フエニルブチルオキ
シ）フエニル〕シクロヘキサノンメチルケタール５．０
３ｔ（２２．８ｍｍ０１ｅ）の３−（２・４ジヒドロキ
シフエニル）シクロヘキサノンメチルケタール、１０．
１ｆ（７３．２ｍｍ０１ｅ）の無水炭酸カリウム及び６
．２１７（２６．８ｍｍ０１ｅ）の４−フエニルブチル
メタンスルホネートを２５ｍ１ＶＣＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに添加した混合物を８５−１００℃で４時間
加熱した。
反応混合物を冷却し、２００ｄの水と２００ｍ１のエー
テルに添加した。エーテル抽出物を２００ｍ１ずつの水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる
ことにより油状物質を得た。油状物質を４００ｙのシリ
カゲル上２：１ペンタンリエーテルで溶出するカラムク
ロマトグラフイ一により精製して、７．４７（９２％）
の表題化合物を油状物質として得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ
３） １６２３及び１５９０ＣＴｒＬ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３５２（Ｍ＋）及び９１。元素分析：Ｃ２
３Ｈ，８Ｏ３としての 計算値：Ｃｌ７８．３７；Ｈｌ８．Ｏｌ％実験値：Ｃ、
７８．３４：Ｈｌ８．Ｏ７％４−フエニルブチルメタン
スルホネートの代りに適当なタンレート誘導体を用いて
下記の化合物を同様に製造した。
３−〔２−ヒドロキシ−４−（２−ヘプチルオキシ）フ
エニル〕シクロヘキサノンメチルケタール（６．１３Ｖ
、７５％）。
油状物質として取得。原料：５．７ｆ７（２５．９ｍｍ
０１ｅ）の３−（２・４ジヒドロキシフエニル）シクロ
ヘキサノンメチルケタール及び（２−ヘプチル）メタン
スルホネート（６．２ｙ１３２．３ｍｍ０１ｅ）。ＩＲ
：（ＣＨＣｌ３）１６３７及び１６００ｃｍ−１０ＭＳ
：ｍ／Ｅ３ｌ８（Ｍ＋）、２８６、２７４、２２０、２
０４及び１７８。
３−〔２−ヒドロキシ−４−（２−オクチルオキシ）フ
エニル〕シクロヘキサノンメチルケタール。
油状物質として取得。（５．０３ｒ、５８％）。原料：
３−（２・４−ジヒドロキシフエニル）シクロヘキサノ
ンメチルケタール（５．７ｙ１２５．９ｍｍ０１ｅ）及
び（２−オクチル）メタンスルホネート（Ｚ３ｆｌ３５
．ｌｍｍＯｌｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１６３９及び
１６００ｃｍ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３３２（Ｍ＋）、３００１２８９、２７２
及び２２００３−〔２−ヒドロキシ−４−（２−ノニル
オクチル）フエニル〕シクロヘキサノンメチルケタール
（５．２３ｙ、５９％）。
油状物質として取得。３−（２・４−ジヒドロキシフエ
ニル）シクロヘキサノンメチルケタール（５．７ｙ、２
５．９ｍｍ０１ｅ）及び（２−ノニル）メタンスルホネ
ート（７．９ｙ、３５．５ｍｍ０１ｅ）。
ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１６３４及び１５９０Ｃ７ｒ１−
０ＭＳ：ｍ／Ｅ３４６（Ｍ＋）、３１４、２２０、１
８０及び１６１。
３−〔２−ヒドロキシ−４−（２−（４−フエニル）ブ
トキシ）フエニル〕シクロヘキサノンメチルケタール。
油状物質として取得。（５．１ｙ、５６％）。原料：３
−（２・４−ジヒドロキシフエニル）シクロヘキサノン
メチルケタール（５．７７、２５．９ｍｍ０１ｅ）及び
２−（４−フエニルブチル）メタンスルホネート（８．
０７、３５．０ｍｍ０１ｅ）０ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１
６３９及び１６０３ＣＴｒＬ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３５２（Ｍ＋）、３２０、２２０及び１８
８０３−〔２−ヒドロキシ−４−（２−（６−フエニル
）ヘキシルオキシ）フエニル〕シクロヘキサノンメチル
ケタール（５．３７、５４％）。
油状物質として取得。原料：３−（２・４−ジヒドロキ
シフエニル）シクロヘキサノンメチルケタール（５．７
ｙ１２５．９ｍｍ０１ｅ）及び２−（６−フエニルヘキ
シル）メタンスルホネート（９．０１３５．５ｍｍ０１
ｅ）０ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１６３４及び１５９７ｃｒ
ｆＬｍ１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３８Ｏｌ２３４２（Ｍ＋、（Ｃ２５Ｈ３２
Ｏ３）、２２０、１０８８、１８８、０９８６及び１７
７、０５５０。
実施例 ３ ３〜〔２−ヒドロキシ−４−（４−フエニルブチルオキ
シ）フエニル〕シクロヘキサノン６．８ｍｆ？（１９．
３ｍｍ０１ｅ）の３−〔２−ヒドロキシ−４−（４−フ
エニルブチルオキシ）フエニル〕シクロヘキサノンメチ
ルケタール、１００ｄ２Ｎ塩酸及び６０ｍ１ｆ）ジオキ
サンの混合物を１時間還流加熱した。
反応混合物を冷却し、３００ｄのエーテル及び５００ｍ
１の飽和塩化ナトリウムに添加した。エーテル抽出物を
５００ｍ１の飽和塩化ナトリウム及び５００ｍ１の飽和
炭酸水素ナトリウムで各１回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させることにより油状物質を得た。油状
物質を４００７のシリカゲル上１：１エーテルリシクロ
ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフイ一により精
製して６．４ｔ（９８％）の表題化合物を油状物質とし
て得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３５７１、３３３３、１
７１８（ｗ）、１６２６及び１５９５ＣＴｒＬ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３８８（Ｍ＋）、３２０、３１０、２９５
、２６８及び９１。参考例３の適当のケタールから同様
な方法により以下の化合物を得た。
３−〔４−（２−ヘプチルオキシ）−２−ヒドロキシフ
エニル〕シクロヘキサノン（４．７ｙ１８２％）。
油状物質として取得。原料：６．０７（１８．８ｍｍ０
１ｅ）の対応するメチルケタール。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３
）３６３６、３３９０、１７２４（ｗ）、１６３９及び
１６００（１７７！−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ３Ｏ４（Ｍ＋）
、２０６、１８８、１７１、１６３及び１３７。３−〔
４−オクチルオキシ）−２−ヒドロキシフエニル〕シク
ロヘキサノン（４．１７、８５％）。
油状物質として取得。原料：５．０ｙ（１５．０ｍｍ０
１ｅ）の対応するメチルケタール。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３
）３６３６、３３７８、１７２１（ｗ）、１６３１及び
１５９５Ｃ！ＲＬ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３ｌ８（Ｍ＋）、２０６、１８８、１７８
及び１６３。３−〔４−（２−ノニルオキシ）−２−ヒ
ドロキシフエニル〕シクロヘキサノン（４．３５ｙ、８
９％）。
油状物質として取得。原料：５．１ｙ（１４．７ｍｍ０
１ｅ）の対応するメチルケタール。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３
）３５８４、３３６７、１７０９（ｗ）、１６２６及び
１５８７ｃＴＬ−１。ＭＳ：ｍ／Ｅ３３２（Ｍ＋）、２
０６、１８７及び１７１。３−〔４−（２−（４−フエ
ニル）ブチルオキシ）−２−ヒドロキシフエニル〕シク
ロヘキサノン（３，８７、７９％）。
原料：５．０ｙ（１４．２ｍｍ０１ｅ）の対応するメチ
ルケタール。油状物質として取得。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３
）３６３６、３４２５、１７２４（ｗ）、１６３７及び
１６００い−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３３８（Ｍ＋）、２０６、１８８、１３２
、１１７及び９１０３−〔４−（２−（６−フエニル）
ヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシフエニル〕シクロヘ
キサノン（４．４５ｙ、８９％）。
油状物質として取得。原料：５．２７（１３．６ｍｍ０
１ｅ）の対応するメチルケタール。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３
）３６３６、３３９０、１７１８、１６３７及び１６０
０Ｃｒ１Ｌ−１。ＭＳ：ｍ／Ｅ３６６（Ｍ＋）、２０６
Ｊ８８及び９１。
【図面の簡単な説明】
第１図はＲ１がベンジルである式（Ｉりの化合物の赤外
線吸収スペクトルであり、第２図はＲ１が水素である式
（Ｉりの化合物の赤外線吸収スベクトルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素であり；
    Ｒ＿１は水素またはベンジルであり、Ｚ−Ｗは−ＯＨ、
    −Ｏ−ａｌｋ−Ｈおよび▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中ａｌｋは炭素数４〜９のアルキレンである）
    からなる群より選択される〕で表わされる化合物。 ２ Ｒ＿１が水素であり、Ｚ−Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ３ ａｌｋは炭素原子４〜５個を有する特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。 ４ Ｚ−Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
    囲第３項記載の化合物、すなわち３−〔２−ヒドロキシ
    −４−（２−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル
    ）〕シクロヘキサノン。
JP55087229A 1977-09-13 1980-06-26 新規なシクロアルカノン化合物 Expired JPS5930693B2 (ja)

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