DD148334A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten cyclohexandionen-(1.3) - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V, worin R eine Phenolschutzgruppe, 2 Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder -(alk&ind1!)m -O(alk&ind2!)n ist, wobei (alk&ind1!) und (alk&ind2!)Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung ist, dasz die Summe der Kohlenstoffatome von (alk&ind1!) und (alk&ind2!) nicht groeszer als 13 ist und worin n und m 0 oder 1 ist und wobei W Wasserstoff, Pyridyl oder die Gruppe mit W&ind1! = Wasserstoff, Fluor oder Brom ist. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte fuer die Herstellung von 3-&2-Hydroxy-4-(substituierten)phenyl!cycloalkanonen und -cycloalkanolen dar. Diese Verbindungen sind als (NS-Mittel, vor allem als Analgetika, Tranquilizer, Sedativa und Antianxialytika verwendbar.

Description

12 513 55
218214
Herstellungsverfahren für Zwischenprodukte zur Darstellung von 3-/^-Hydroxy--4~( sub statuierten)
und -cycloalkanolen
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
ο α
z-w
die wertvolle Zwischenverbindungen für die Produktion von 3-/^-Hydroxy—if-(substituierten)phenyl.7cycloalkanon- und eyeloalkanol-Mitteln darstellen.. In der Formel (V) bedeuten: Q : eine Phenolschutsgruppe
213214
Z : Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, oder -(alle,) -O-(aiko)„-, worin alK1 und alk9 Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoff unter der Voraussetzung ist, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alkxj). plus (alkg) nicht größer als 13 ist und η und m 0 oder 1 ist,
W : Wasserstoff, Pyridyl oder : V/^, worin W^ Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet.
Die Herstellung der oben genannten Cycloalkanone und Cycloalkanole sowie der ungesättigten Analoga davon mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen in Cycloalkylring unter Verwendung der vorgenannten Zwischenprodukte ist in einer prioritätsgleichen Patentanmeldung beschrieben. Die Endprodukte sind als (NS-Mittel, vor allem als Analgetika, Tranquilizer, Sedativa und Antianxialytika bei Säugetieren, einschließlich Menschen, nützlich oder aber als Antikon, Vulsiva, Dinretika und Antidearrhoika bei Säugetieren, einschließlich Menschen·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Obwohl gegnwärtig eine Reihe analgetischer Mittel zur Verfugung steht, geht die Sache nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, was auf das Fehlen eines Mittels hindeutet, das für die -Behandlung der verschiedensten Arten von Schmerzen bei einem Minimum an Nebenwirkungen geeignet ist. Das am häufigsten verwendete Mittel Aspirin ist praktisch für die Behebung starker Schmerzen unwirksam und führt bekanntlich zu verschiedenen unerwünschten Nebenwirkungen. Andere analgetische Mittel, wie d-Propoxyphen, Codein und Morphin führen zur Süchtigkeit. Die Entwicklung verbesserter und potenter analgetischer Mittel ist daher notwendig.
218214
In der US-PS 3.576.887, erteilt am 27. April 1971, wird eine Heine von 1-(1'-Hydroxy)alkyl-2-b-hydroxyphenylcyclo~ hexan- oder -en Verbindungen beschrieben, die als Zwischenverbindungen für die Herstellung von 6,6-Dialkyltetrahydro- und -hexahydrodiben-zo /F,d7-pyranen dienen, die als passivierende Mittel für das zentrale Nervensystem nützlich sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde jetzt gefunden, daß bestimmte Cycloalkanone, Cycloalkanole und ungesättigte Analoga davon, die an der 3-Stellung eine 2-Hydroxy—4-(substituierte)pheny!gruppe aufweisen· (Formel I unten), als CNS-Mittel wirksam sind, vor allem als Analgetika, Tranquilizer, Sedativa und Antianxialytika bei Säugetieren, einschließlich Menschen, und/oder als Antikonvulsiva, Diuretika und Antidiarrhoika bei Säugetieren, einschließlich Menschen. In die Erfindung einbezogen sind gleichfalls verschiedene Derivate dieser Verbindungen, die in Dosisformen der Verbindungen nützlich sind, Zwischenverbindungen für Verbindungen der Formel I und Verfahren für deren Herstellung. Die Verbindungen weisen die Formel
auf, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, die gesättigte und ungesättigte Cycloalky!komponenten umfaßt, ausgewählt aus folgender Gruppe:
218214
I - A (A, B, einzeln genommen) II - A (A, B zusammengenommen)
-Β
I-B
I - Ο (Α, Β einzeln genommen) II - C (A, B zusammengenommen) II-D worin die gestrichelten Linien eine optische Doppelbindung an einer der Stellen darstellen, wobei IU in diesem Fall nicht anwesend sein kann;
A, wenn es alleine genommen wird, Wasserstoff darstellt;
B, wenn es alleine genommen wird, aus der Hydroxy, Hydroxyinethyl und Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (Formel I der Gruppe von Verbindungen) umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
Sii.
A und B, wenn zusammengenommen werden (Formel II der Gruppe von Verbindungen) aus der Oxo, Methylen und Alkylendioxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
R^ ausgewählt ist aus der folgende Stoffe umfassende Gruppe Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl, -P(O) (OH)p und die Mono- und Dinatrium und -kaliumsalze davon, -CO(OIIo)OGOOH und die Natrium- und Kaliumsalze davon,
. _5- 2 18214
und -GO-(OHo)0-NRcHg, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; Rr und Εξ, wenn sie einzeln genommen werden, je aus der Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind; Er und R^, wenn sie zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, aus der Piperidino, Pyrolo, Pyrrolidino, Morpholino und N-Alkylpiperazino mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe umfassn^den Gruppe ausgewählt sind;
R~ aus der Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenylalkyl mit. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R-2 aus der Wasserstoff und Methyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R^ aus der Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfasssenden Gruppe ausgewählt ist, vorausgesetzt, daß R2, Wasserstoff ist, wenn R^ Methyl ist;
Z aus der (a) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen (b) -O-(alkp) - umfassenden Gruppe, ausgewählt ist, worin
jedes (alk^j) und (alkp) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung ist, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk^) plus (alk2) nicht größer als 13 ist; m und η je = O oder 1 ist; und
W aus der Wasserstoff, Pyridyl, -^D/ τ^, worin W^ ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor und Chlor, umfassenden Gruppe ausgewählt ist. .
18214
Die gestrichelten Linien in den Verbindungen der Forme1 I d.h. Formeln IA - ID, stellen die optische Anwesenheit einer Doppelbindung an einer der genannten Stellen dar.
In die Erfindung einbezogen sind gleichfalls die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe enthalten. Typische Vertreter derartiger Verbindungen sind diejenigen, in die W-Variable Pyridyl ist und/oder OR^ eine basische Esterkomponente darstellt. In Verbindungen, in denen zwei basische Gruppen vorhanden sind, sind natürlich Polysäureadditionssalze möglich. Vertreter für solche pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind Mineralsäuresalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Salze organischer Säuren wie Citrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malat, Malonat, Maleat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, 2-Hydroxy-3-napb.tb.eat, Lactat, Mandelat und Methansulfonat.
Verbindungen der Formel IA-ID, worin A und B, wenn sie zusammengenommen werden, oxo sind und IL· Wasserstoff ist, bestehen in Lösung im Gleichgewicht mit ihren hemiketalen Formen» Die Keto- und Hemiketalformeη der Verbindungen von Formel I sind in die Erfindung einbezogen..
Verbindungen der Formel IA-ID, worin A Wasserstoff und B Hydroxy sind, enthalten asymmetrische Zentren an den 1-, den
3- und 4—Stellungen, und dort, wo die Cycloalkylgruppe 6 bis 8-gliedrig ist, an der 5-Stellung in der Cycloalkylkomponente und können natürlich zusätzliche asymmetrische Zentren in den
4— und 5-Stellungs-Substituenten und in (-Z-W-) des Phenylringes enthalten. Die cis-Beziehung zwischen dem Substituenten
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an der 1-Stellung der Cycloalkylkomponente und der Phenol- oder substituierten Phenolkomponente an der 3-Stellung wird bevorzug^, und die trans-BeZiehung zwisehen den 3- und 4-Substituenten und den 4- und 5-Substituenten an der Cycloalkylkomponente wird bevorzugt, da sie die stärkere (quantitativ) biologische Wirksamkeit besitzt. Aus dem gleichen Grunde wird auch die trans-3>4-Beziehung in Verbindungen der Formel IA-ID, worin A und B, wenn sie zusammen genommen werden, oxo darstellen, bevorzugt.
Der Einfachheit halber zeigen die oben genannten Formeln die razemischen Verbindungen. Die obigen Formeln werden jedoch als typisch für die razemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die diasterischen Gemische, der reinen Enantiomere und der Diastereomere davon angesehen und umfassen diese auch. Die Nützlichkeit des razemischen Gemisches, des diastereomeren Gemisches, sowie der reinen Enantiomere und Diastereomere wird mit Hilfe der anschließend beschriebenen biologischen Bewertungsverfahren bestimmt.
Verschiedene Zwischenverbindungen, die für die Herstellung von Verbindungen der Formel I nützlich sind, werden in einer prioritätsgleichen Anmeldung näher beschrieben. Die Zwischenverbindungen haben die folgenden Formeln II -IV:
(eis- und trans- Isomere)
2 1 821 4
( in denen keine Stereochemie vorhanden ist).
worin Z, W, Rp und R-s der obigen Definition entsprechen; Y aus der Cyano und Formyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist; t eine zwischen 1 und 8 liegende Zahl ist; Rn aus der Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
umfassenden Gruppe ausgewählt ist; und
Q aus der -CH2-, -CH2-CH(R4)-, CH2-CH2-CHCR4)- und -CH2-CH2-
CH2-CH-(R4)- umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
Die Verbindungen der Formel IV sind Vertreter der Hemiketal- und Ketalformen der gesättigten Cycloalkylverbindungen der Formel I (A -D), worin A und B zusammengenommen oxo darstellen.
Bevorzugt werden wegen ihrer stärkeren biologischen Wirksamkeit im Vergleich zu der ander^er hier beschriebener Verbindungen, Verbindungen der Formel IA-ID, worin A und B zusammen oxo sind; A und B wenn sie einzeln genommen werden, Wasserstoff bzw. Hydroxy darstellen, R2 Wasserstoff oder Alkyl ist, R1 Wasserstoff oder Alkanoyl ist, R^ Wasserstoff oder Llethyl ist; R4 Wasserstoff oder Alkyl ist; und Z und W die unten angeführten Bedeutungen haben:
Alkylen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen
Alkylen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen
CaIk1)m-0-(alk2)n )m~0-CAlk2)n
O O
1 1
W1, Pyridyl
W1, Pyridyl
2 1821
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, und vor allem die gesättigten Gycloalkyl-Verbindungen der Formel I, sind die günstigen Verbindungen, in denen darstellen: R^j and R^ je Wasserstoff; Z = -G(CH3)2(CH2)6 und W = Wasserstoff; Z ss C^r7- Alkyl en. und W = Phenyl; ' . Z = -ÖtAlkylen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und W = Wasserstoff;
Z =: -O-Alkylen mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und W = Phenyl; A = Wasserstoff und B = Hydroxy (eis- und trans-Formen); A und" B zusammen genommen oxo sind; R2 = Wasserstoff, Methyl, Propyl oder Propenyl; R^ = Wasserstoff oder Methyl R^ - Wasserstoff.
Besonders bevorzugt werden die gesättigten Cycloalkylverbindungen der Formeln IB und IG, worin R^, R2, R^, E1., Z und W der bei den bevorzugten Verbindungen gegebenen Definition entsprechen und A und B einzeln genommen Wasserstoff bzw. Hydroxy darstellen.
Auch hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit sind eine speziell bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenigen oben aufgeführten bevorzugten Verbindungen, in denen R2 Methyl, Propyl oder Propenyl ist und R^ und R^, jeweils Wasserstoff sind. .
Die erfindungsgemäßen gesättigten Cycloalkylverbindungen mit der Formel I, worin E, Wasserstoff ist, werden aus dem entsprechenden 2~Brom-.5--(Z-W-substituierten)phenol mit Hilfe einer Reihe von Reaktionen, die als ersten Schritt den Schutz der Phenolgruppe umfassen, hergestellt. Geeignete Schutzgrup-
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pen sind diejenigen, die die anschließenden Reaktionen nicht beeinträchtigen und die unter Bedingungen entfernt werden können, die keine unerwünschten Reaktionen an anderen Stellen der Verbindungen oder daraus erzeugten Produkte verursachen. Vertreter derartiger Schutzgruppen sind diethyl, Äthyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl, in dem der Substituent zum Beispiel Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (Gl, Br, P, J) und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Die Ätherschutz- oder -blockierunsgruppen können durch die Anwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder 48 %iger wäßriger Bromwasserstoffsäure entfernt werden. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. V/enn jedoch Z = -(allCi) 0-(alko)nist, müssen zur Verhinderung der Spaltung der anderen Ätherbindung Säuren wie Polyphosphorsäure oder Tri-• fluoressigsäure verwendet werden. Andere Reaktionsmittel· wie Jodwasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid oder -hydrobromid können zur Entfernung der Ätherschutzgruppen wie Methyl- oder $thylgruppeη verwendet werden. "«Venn es sich bei den Schutzgruppen um Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen handelt, dann können sie durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium oder Platin, vor allem auf Kohlenstoffunterlage. Andererseits können sie durch Solvolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt werden. Eine weitere Verfahrensweise besteht in einer Behandlung mit n-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist im Rahmen der Erfindung nicht kritisch, da ihre Bedeutung in ihrer Fähigkeit liegt, wie oben beschrieben zu wirken. Die Auswahl und Identifikation der passenden Schutzgruppen kann von einem
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Fachmann leicht und schnell erfolgen. Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe wird dadurch bestimmt, daß.eine derartige Gruppe bei dem hier erläuterten Keaktionsablauf eingesetzt wird. Es sollte daher eine Gruppe sein, die leicht zur Regeneration der Hydroxygruppen entfernt werden kann. Methyl und Benzyl sind bevorzugte Schutzgruppen, da sie leicht zu entfernen sind.
Wenn Rp eine Alkenylgruppe ist, dann dienen die auf diese Weise erzeugten Cycloalkanone als Zwischenprodukte für die Darstellung der entsprechenden Cycloalkanone (IA - ID), worin die Cycloallcano !verbindungen der Formel I aus den geschützten Cycloalkanonen durch Reduktion hergestellt werden. Bei diesem Schritt wird Natriumhorhydrid bevorzugt, da es nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten des vorgesehenen Produktes ergibt, sondern auch die Schutzgruppe an der Phenolhydroxygruppe hält und so langsam mit Hydroxyllösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Y/asser) reagiert, daß ihre Verwendung als Lösungsmittel möglich ist. Es werden allgemein zwischen etwa -40 0C und 3O0C liegende Temperaturen angewandt. Tiefere Temperaturen, selbst bis etwa -7O0C, können zur Erhöhung der Selektivität der Reduktion eingesetzt werden. Durch höhere Temperaturen entsteht eine Reaktion des Natriumborhydrids mit dem Hydroxyllösungsmittel. Wenn höhere Temperaturen angemessen erscheinen oder für eine bestimmte Reduktion erfordernd lieh sind, werden Lösungsmittel Isopropylalkohol oder der Dimethyläther von Diäthylenglycol verwendet. Manschmal wird das Kalium-tri-sec-butylborhydrid als Reduktionsmittel bevorzugt, da es die stereoselektive Bildung des trans-1,3-Phenylcycloalkohols fördert. Die Reduktion erfolgte in trockenem Tetrahydrofuran bei einer unter -5O0C liegenden Temperatur, wozu äqüimolare Mengen der Ketonverbindung und des Reduktionsmittels verwendet werden. .
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Reduktionsmittel wie Lithiuiaborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiuinliydrid, die gleichfalls verwendet werden können, die keine Hydroxyle sind, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethyläther von Ithylenglycol.
Die Cycloalkanole der Formel I, worin A Wasserstoff ist und B und OR^ je Hydroxy sind, können natürlich direkt durch katalytische Reduktion des geschützten 'Cycloalkanone über Paladium-auf-Holzkohle oder durch katalytische Reduktion oder chemische Reduktion des ungeschützten Cycloalkanone (Formel I, A+B=oxo, ORxJ=OH) unter Verwendung der oben beschriebenen Reduktionsmittel gewonnen werden.
In der Praxis zieht man es vor, die ungeschützten Cycloalkanole der Formel I (A=H, B+OR^=OH) über die Reduktion der bezylgeschützten Cycloalkanone (Formel I, A+B=oxo, 0R^=Benzyloxy) nach obiger Beschreibung zu erzeugen, da dies die stereochemische Steuerung der Reaktion und die Bildung des cis-Hydroxyepimeren als Hauptprodukt ermäglicht und somit die Separation und Reinigung der Epimeralkohole erleichtert. Verbindungen der Formel IB, worin die Cycloalkylkomponente gesättigt ist und worin R1, etwas anderes als Wasserstoff ist, werden durch Umsetzen des entsprechenden Z-Brom-5-(Z-W-substituierten)phenyls, in dem die Phenolgruppe in geeigneter Form nach obiger Beschreibung geschützt ist, mit Magnesium zur Bildung des Grignard-Reagens wie zuvor beschrieben hergestellt. Das gewonnene Grignard-Reagenz wird dann ohne Isolierung bei einer verringerten Temperatur etwa +100C bis -200C, mit N,N- Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch läßt man dann auf Raumtemperatur anwärmen, und das Produkt, ein geschütztes 2-Hydroxy-4-(Z-W-substituiertesbenzaldehyd, wird nach bekannten Methoden gewonnen. Das Benzaldehydderivat
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wird anschließend über die Wittig-Reaktion mit dem entsprechenden 1-Triphenylphosphoranyliden~2-alkanon in einem reaktionsträgen Lösungsmittel bei einer von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels reichenden Temperatur in ein -(2-Hydroxy-4-(Z-W-substituiertes) phenyl)-3-alkenon umgewandelt. Durch das oben genannte 2-Propanonderivat ist die Bildung der Cyclohexylkomponente möglich. Das auf diese Weise erzeugte Arylalkenon wird danach mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einem, in dem die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, zur Zyklisierung der Alkenon umgesetzt. Die Reaktion erfilgt in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von etwa 2^0O bis zur,Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die erzeugte carbalkoxy-substituierte Cycloalkandionverbindung wird dann durch Behandlung mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid bei erhöhter Temperatur, d.h. zwischen etwa 500O und 10O0G, decarboxyliert, und das Cycloalkandionderivat wird durch übliche Methoden isoliert. Es wird danach die Umsetzung mit Methanol oder einem anderen Alkohol mit bis' zu 4 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylenglycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Dehydratisierungssäure wie p-Toluolsulfonsäure ketalisiert.
Im Falle des. Cyclonexylderivats wird das 3-Methoxy-2-cyclohexen-1-on-derivat dann mit Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Diäthyläiher, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglym bei einer mit verdünnter Mineralsäure aufgearbeitet. Die entstandenen Aryl-substituierten~2-cyclohexan-1-one werden dann mit dem entsprechenden Dialkylkupferlithium in einem geeigneten reaktionsträgen Lösungsniit-
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tel wie Hexan, Diäthyläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel oder in zyklischen Äthern wie Tetrahydrofuran bei einer zwischen etwa O0O und etwa -200G liegenden Temperatur behandelt. Das geschützte 3-/Ji-(Z-'tt)-suüstlt[xlerte-2-Rydroxyphenyl7—^-R/i-cycloalkanon wird dann nach den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen vom Schutz befreit und reduziert oder reduziert und dann vom Schutz befreit.
Andererseits entstehen durch die Umsetzung von 5-/2"-benzyloxy-4-(Z-WJ7-3-alkoxy-2-cyclohexen-1-onen mit dem passenden Grignard-Reagenz RJAgBr und anschließende Säurehydrolyse die entsprechenden 5-i/-::2-Benzyl·oxy-4-(Z-W)phen57·_l7-3-Rzl-2-cyclohexen-1-one, die dann anschließend katalytisch zu den entsprechenden Cyclohexanonen reduziert werden. Die Debenzylierung nach obiger Beschreibung ergibt die 5-/2-Hydroxy-4-(Z-.;0-phenyl7-3~R/,-cyclohexanone, die dann nach obiger Beschreibung zu den entsprechenden Cyclohexanolen reduziert werden.
Verbindungen der Formel 1-0, worin die Cycloalky!komponente gesättigt ist, und worin R^ etwas anderes als Wasserstoff ist, werden durch Ringerweiterung des Cyclohexylderivats hergestellt, Durch die Umsetzung des entsprechenden 5-/<2-3enzyloxy-4-(Z-\;7)-phenyl7-3-R/,-cyclohexanons mit Lithiumdibrommethan in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Dieäthyläthern entsteht 1-
Die weitere Umsetzung des 1-Dibronunethylcyclohexariols in ei nem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit n B utyllithium ergibt 3-/2-IIydr oxy-4-( Z-W)-pheny1/-5-R^-Cyc1o heptanone, die dann nach den zuvor beschriebenen Verfahrens weisen vom Schutz befreit und reduziert oder reduziert und vom Schutz befreit werden.
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Verbindungen der Formel I-D, vs/orin die Cycloalkylkomponente gesättigt ist und worin R^ etwas anderes als Wasserstoff ist, werden durch Ringerweiterung des Cycloheptylderivats nach zuvor beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt.
Wenn R^ in Struktur IA-IC Wasserstoff ist, dann ist es nach den zuvor beschriebenen Verfahrensweisen möglich, eine Ringerweiterung dieser Strukturen zu dem um ein Methylen größeren Ring, d.h. zu IB-ID, herbeizuführen.
Die 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)phenolreaktanten werden durch Bromierung des entsprechenden 3-(2-V/-substituierten) Phenols nach Standardverfaliren, wie zum Beispiel durch Behandeln mit Brom in Kohlenstofftetrachlorid, bei einer zwischen 20 und 300C liegenden Temperatur hergestellt. Die notwendigen 3-(Z-W-substituierten)Phenole werden, wenn es sich bei ihnen um unbekannte Verbindungen handelt, nach hier erläuterten Verfahren gewonnen. Eine zweckmäßige Methode für .die Herstellung von Reaktanten, in denen die Z-Komponente Alkylen oder (alle,) -0-CaIk-) - ist, besteht in der Wittig-Reaktion eines entsprechenden Aldehyds wie (3-Hydroxyphenyl) -2-methylpropionaldehyd, dessen Hydroxygruppe durch Benzyläther-Bindung geschützt wird. Dieses Aldehyd wird dann mit dem entsprechenden Alkyltriphenylphosphoniuiabromid behandelt, dessen Alkylgruppe die Propionaldehydgruppe zu der erwünschten Länge ausdehnt. Bei einem typischen Verfahren wird der Aldehydreaktant zu einer Aufschlämmung von Watriuiridimsyl und Alkyltriphenylphosphoniumbromid in DimethyIsulfoxid bei einer unter 300C liegenden Temperatur, zum Beispiel zwischen 10 und 300C, gegeben. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das alken-substituierte geschützte Phenol durch bekannte Methoden gewonnen. Die Hydrierung des Alkens über Palladium-auf-
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Holzkohle ergibt dann den vorgesehenen 3-(Z-W)-substituierten)Phenolbenzyläther. Durch die sorgfältige Auswahl der Ausgangs-(3-Hydroxyphenyl)substituierten Aldehyd- und Alkyltriphenylphosphoniuiiibromid-Reaktanten werden die vorgesehenen 3-(Z-W-substituierten)-Phenolreaktanten gewonnen.
Die Darstellung des entsprechenden 4—Rp-2-Gycloalken-i-onerlaubt die Synthese der Strukturen der Formeln IA-ID, worin R^ Wasserstoff ist, nach den zuvor beschriebenen Verfahrensweisen» Die Reaktion des entsprechenden 1,3-Cycloalkandions mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem Säurekatalysator wie p-Touolsulfonsäure in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol und in einer Apparatur für die Wasserabscheidung bei Temperaturen, bei denen das Reaktionslösungsmittel zurückfließt, ergibt 3-A1-koxy-2-cycloalken-i-one. Durch die Umsetzung des entsprechenden 3-Alkoxy-2-cycloalken-1-ons mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid und des entsprechenden R2X, worin Bromid oder Jodid oder eine andere geeignete übrige Gruppe ist, werden 4-Rp-Alkoxy~2-cycloalken-1-one gewonnen. Das 4-R2-3-Alkoxy-2-cycloalken-1-on wird anschließend mit Lithiumaluminiumnydrid in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Diäthyläther bei zwischen etwa -10 und 1O0G liegenden Temperaturen umgesetzt und mit verdünnter Mineralsäure aufgefüllt. Das entstandene 4-Rp-2-Cycloaiken-1-on wird dann mit Hilfe der bereits beschriebenen Verfahrensweise umgewandelt.
Verbindungen der Formel IB-ID, worin die Gycloalkylkomponente gesättigt ist und Rp und R. je etwas anderes als Wasserstoff sind, werden durch Umsetzen des passenden 5-/2"-Benzyl-
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oxy-4-(Z-W)phenyl.7-3-iaethoxy-2-cyclohexen-1 -on mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsträgen Lösungsmittel bei einer niedrigen Temperatur, z.B. -50 bis -?8°0 hergestellt. Anschließend werden Hexanmethylphosphoramid und das entsprechende Rp-Jodid (worin R2 kein Wasserstoff ist) zugesetzt, um ein 5—/,2~-Benzyloxy—4— (Z-W)pheny]-7— 3—methoxy—6—Rp-cyclone— xen-1-on zu erzeugen. Weitere Umsetzung der Verbindung mit dem geeigneten Grignard-Reagens R^1MgX (worin R^1 Alkyl ist) unter den üblichen Grignard-Reaktionsbedingungen ergibt
Debenzylierung und Reduktion der Verbindung nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen ergibt das vorgesehene 3-/2-RJ-droxy-4-(Z-W)pheny37r-4-R^ip-R/j.1 -cyclohexanol. Durch Reduktion der Doppelbindung des 3-^2-Benzyloxy-4-(Z-7/)phenyl7~4--R2-5-R »-cyclohexen-i-on über Pd/C wird das entsprechende gesättigte Cyclohexanonderivat gewonnen. Diese letzteren Derivate dienen als Zwischenverbindungen für die Darstellung der entsprechenden Cycloheptanon- und Oyclooctanonderivate mit Hilfe des oben beschriebenen Ringerweiterungsverfahrens.
Eine zweckmäßige Verfahrensweise, die die selkjgtive Alkylierung von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanonen an der 4-Hydroxygruppe ermöglicht, umfaßt als ersten Schritt die Umwandlung des 3-(2,4-Dihydroxyohenyl)cycloalkanons zu einem Ketal. Die Umwandlung erfolgt nach den allgemein bekannten für die Ketalisierung angewandten Verfahren wie Reaktion des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons mit einem Alkohol, vor allem einem Alkohol mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, in gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, unter Bedingungen, durch die das als Nebenprodukt vorhandene Wasser entfernt wird. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Umsetzung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanol
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mit einem Orthoameisensäureester in Losung in einem Alkohol, der der Alkoholkomponente des Orthoameisensäureesters entspricht. Trimefchylorthoforiniat und Methanol sind bevorzugte Reakt&nten in Verbindung mit konzentrierter Schwefelsäure wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Ammoniumchlorid als Katalysator. . .
Die Substitution einer Methyl- oder Alkylgruppe an anderen Stellen, z.B. des Beta-Kohlenstoffatoms der Alkylengruppe, erfolgt durch die Wahl des passenden 0arbοalkoxyalkylidentriphenylphosphorans, z.B. (O6Hc)3P=C(R1)-C00G2Hc. Der auf diese Weise entstandene ungesättigte Ester wird durch die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem-entsprechenden Alkohol reduziert. Andererseits wird der Alkohol, wenn die Phenolschutzgruppe kein Benzyl ist (z.B. Methyl), durch katalytische Reduktion des ungesättigten Esters unter Verwendung von Palladium-Kohln^stoff erzeugt, worauf eine Behandlung des so entstandenen gesättigten Esters mit Lithiumalu- · miniumhydrid erfolgt. Die Umwandlung des dabei entstandenen Alkohols zu dem entsprechenden Tosylat oder Mesylat und anschließende Alkylierung des Tosylats oder Mesylats mit einem Alkalimetallsalζ des passenden HO~(alko)-W-Reaktanten und schließlich Entfernung der Schutzgruppe ergibt das beabsichtigte 3-(Z-W-substituierte)Phenol.
Eine Abweichung von der obigen Reihenfolge sieht die Bromierung des Alkohols anstelle seiner Umwandlung zu einem Tosylat oder Mesylat vor. Phosphortribromid ist ein zweckmäßiges Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem passenden HO-ialkg)-® in egenwart einer geeigneten Base umgesetzt (Y/iliamson-Äther-Synthese).
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Die Bromverbindungen dienen auch als wertvolle Zwischenver-.bindungen für die Erweiterung der Kettenlänge der Alkylenkomponente in der obigen Reihenfolge zur Gewinnung von Verbindungen, worin Z-Alkylen-W- ist, Das erfahren besteht in der Behandlung des Bromderivates mit Triphenylphosphin zur Erzeugung des entsprechenden Triphenylphosphoniumbromides. Die Umsetzung des Triphenylphosphoniumbromids mit dem passenden Aldehyd_oder Reton in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder n-Butyllithium ergibt 'ein ungesättigtes Derivat, das dann katalytisch zu der entsprechenden gesättigten Verbindung hydriert wird.
Eine andere Methode für die Einführung einer Alkyl-, oder Aralkylgruppe in den aromatischen Kern, und vor allem einer solchen Gruppe, in der das neben dem aromatischen Kern befindliche Kohlenstoffatom eine tertiäres Kohlenstoffatom ist, besteht in der durch Säure katalysierten elektrophilen aromatischen Substitution von Guaiacol^ durch einen tertiären Alkohol in Gegenwart einer Säure, z.B. Methansulfonsäure. Das allgemeine Verfahren besteht in der Umsetzung eines Gemisches aus Methansulfonsäure und äquimolaren Anteilen Guaiacol und tertiärem Alkohol bei zwischen etwa 300C und etwa 800C liegenden Temperaturen, bis die Umsetzung im wesentlichen abgeschlossen ist. Das Produkt wird dadurch isoliert, daß das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und anschließend mit einem passenden Lösungsmittel wie Methylenchlorid extrahiert wird. Das 2-Methoxy-4-alkylphenol wird anschließend durch entfernen der Phenolhydroxygruppe in das vorgesehene 3-Alkylphenol umgewandelt. Das Verfahren besteht in der Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Dialkylphosphatgruppe durch Umsetzen mit' einem Dialkylchlorphospho.nat, z.B. Diäthylchlorphosphonat, oder mit Diäthylphosphonat und Triäthylamin. Durch Behandlung des Dialkylphosphats mit Lithi-
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um/Ammoniak und anschließende Demethylierung des entstandenen alkylierten Methyläthers lait Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid oder anderen bekannten Demethylierungsmitteln entsteht das vorgesehene 3-Alkylphenol.
Eine zweckmäßige Methode zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen, in denen -Z-Ws-O-CaIk2 )n-V7 ist, sieht die Verwendung von 4-Bromresorcinol als Ausgangsmaterial· vor. Das Verfahren besteht im Schützen der beiden Hydroxygruppen des Resorcinols durch Benzylierung nach Standardverfahren. Bei dieser Methode wird die Benzylgruppe als Schutzgruppe bevorzugt, da sie durch katalytische Hydrierung ohne Spaltung der Ither.gruppe -C-CaIk2) -ß leicht entfernt werden kann. Natürlich können auch andere Schutzgruppen wie Alkyl (z.B. Methyl oder Äthyl) verwendet werden. Allerdings bevorzugt man die Benzy!schutzgruppe, da sie zu weniger Nebenreaktion führt. Das geschützte 4-Bromresorcinol wird dann der Grignard-Reaktion unterzogen und mit dem passenden Cycloalkenon in einem reaktionsträgen Lösungsmittel in der oben beschriebenen V/eise umgesetzt. Das auf diese Weise erzeugte 3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)cycloalkanon wird über Palladium-auf-Kohle katalytisch hydriert, um das entsprechende 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)eyeloalkanon zu gewinnen, das im Gleichgewicht mit seinem Heini ketal vorliegt. Das Heiaiketal wird anschließend in das entsprechende C^^-Alkyl, z.B. Methyl, Ketal, durch Umsetzung beispielsweise mit einem Trialkylorthoformiat wie Triiae thy I or thof ormiat in einem geeigneten Lösungsmittel wie C^ .-Alkohol, z.B. Methanol, in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure umgewandelt. Das auf diese Weise erzeugte Alkylketal wird dann mit dem passenden Alkyl- oder Aralkylmethansulfonat oder Tolysat in Gegenwart von wasserfreiem Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem passenden reaktionsträgen Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethyl-
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formamid bei einer zwischen 75 und 100 G liegenden Temperatur alkyliert. Diese Methode hat den Vorteil, daß für die gesamte Reihenfolge von Reaktionen einfachere Verbindungen eingesetzt werden können. Das O-alkylierte oder aralkylierte ftetal wird dann durch die Umsetzung mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure zur Erzeugung des entsprechenden 3-(2-Hydro:xy-4-/Ü-(alk2) 7phenyl)cycloalkanons, das im Gleichgewicht mit seinem Heniiketal vorliegt, deketalisiert.
Da Verbindungen mit den Formeln IA-ID, in denen A und B zusammengenommen oxo sind und R^ Wasserstoff ist, in Lösung im Gleichgewicht mit der Hemiketalform vorliegen und einige, im kristallinen Zustand, im wesentlichen vollkommen in der Hemiketalform vorliegen, sind Verbindungen der Formeln IA-ID, worin A und B zusammengenommen oxo sind lind R^ Wasserstoff ist, so anzusehen, daß sie die Hemiketal- sowie die Ketoform einschließen. ·
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen A und B zusammengenommen Methylen sind, lassen sich leicht aus den entsprechenden Oxo-Verb indungen über die V/ittig-Reaktion mit Methylentriphenylphosphoren oder anderem passenden Methylid herstellen.Das übliche Verfahren besteht in der Erzeugung des Wittig-Reagens, d.h. ,des Methylids, in situ, und unmittelbar nach der Erzeugung des Methylids in seiner Umsetzung mit der passenden Oxo-Verbindung. Ein zweckmäßiges Verfahren für die Erzeugung des Methylids besteht im Umsetzen von Natriumhydrid mit Dimethylsulfoxid (Natriumdimsyl) bei einer zwischen etwa 50 und 800O lie-genden Temperatur, und zwar gewöhnlich so lange, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, worauf die Umsetzung der entstandenen Methylsulfinylcarbanion (Dimsyl·)-LÖsung mit beispielsweise Methyltriphenylphosphoniumbromid
bei einer zwischen etwa 1O0G und etwa 800O liegenden Temperatur folgt. Die auf diese Weise erzeugte Lösung des Ylids wird dann zu der passenden Oxoverbindung gegeben und das Gemisch wird bei zwischen Raumtemperatur und 800O liegenden. Temper at ure n gerührt. Die auf diese Weise hergestellte Methylenver.;binung wird mit Hilfe bekannter Verfahren isoliert. Hydroborierung-Oxydation der Methylenverbindung ergibt dann das Hydroxyinethylderivat nach der hier gegebenen Erläuterung. Für den Hydrobromierungsschritt wird Boran in Tetrahydrofuran bevorzugt, da es im Handel erhältlich ist und zufriedenstellende Ausbeuten der vorgesehenen Hydroxy methyl verbindung ergibt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Tetrahydrofuran oder Diäthylen' glycoldimethylather (Diglyme) durchgeführt; Das Boranprodukii wird nicht isoliert, sondern direkt mit alkalischem Wasserstoffperoxid zur Hydroxymethylverbindung oxydiert.
Andere Methoden zur Erzeugung des Methylids sind selbstverständlich bekannt und können anstelle der oben beschriebenen Verfahrensweise angewandt werden. Typische Verfahren werden von Maercker in Organic Reactions, 14, 270 (1965) 1°e~ schrieben. In den Oxoberbindungen mit den Formeln IA-ID kann die Phenolhydroxygruppe auf Wunsch beispielsweise durch Um-Ytfandlung in ein Alkanoyloxyderivat geschützt werden. Natürlich können andere Schutzgruppen.verwendet werden. Die Hydroxylgruppe kann zu /ithern wie zum Beispiel Tetrahydropyranyläthern umgewandelt werden. Der Schutz der Phenolhydroxygruppe ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, wenn ausreichend Base zur Umwandlung der Pheny!hydroxygruppe in ein Alkaxid vorhanden ist.
Ester der Verbindungen der Formeln IA-ID, worin R^ Alkanoyl
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oder -00-(CH2) HRj-R6 ist, lassen sich leicht durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln IA-ID, worin R^ Wasserstoff ist, mit der passenden Alltansäure oder Säure mit der Formel HOOC-(CH2X0NRcRk in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid herstellen. Andererseits werden sie durch Umsetzen einer Verbindung der Formeln IA-ID mit dem passenden Alkansäurechlorid oder -anhydrid, z.B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin gewonnen.
Ester der Verbindungen der Formeln IA-ID, worin A Wasserstoff ist und B Hydroxy oder Hydroxyinethyl ist und OR^ Hydroxy ist, werden- durch Acylierung gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Verbindungen, in denen nur die R-Gruppe (R=OH, CH2OH) acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden Diacylderivats gewonnen, wobei ein Vorteil in der leichteren Hydrolyse der Phenolacylgruppe besteht. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen können weiterhin mit einem anderen Acylierungsmittel acyliert werden, um eine diveresterte Verbindung mit verschiedenen Estergruppen zu bilden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden anhand von Tests unter Verwendung schmerzvermittelnder Stimulanzien ermittelt.
Tests unter Verwendung schmwerzvermitteInder Wärmestimulanzien
a) Analgetischer Mäusetest_mit eizglatte Das angewandte ^erfahren ist eine Abwandlung der Methode von Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300 -
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(1944). Einen regulierten Wärmestiinulus läßt man auf die auf einer 1/8-Zoll dicken Aluminiumplatte befindlichen Füße von Mäusen einwirken. Eine 250-V/att-Infrarotheizlampe mit Reflektor wird unter die Aluwinuimplatte gestellt. Ein mit Thermistoren auf der Plattenoberfläche verbundener Wärmeregler programmiert die Heizlampe so, daß eine konstante Temperatur von 57°C aufrechterhalten wird. Jede Maus wird in einen auf der heißen Platte befindlichen Glaszylinder (6 1/2
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Zoll-Durchmesser) gesetzt, und ;ki Zeitnahme beginnt, wenn die Füße der Maus die Platte berühren. Die Maus wird 1/2 Stunde und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung hinsichtlich der ersten "Rück"-Bewegung eines oder beider Hinterfüße beobachtet, oder bis 10 Stunden lang ohne eine derartige Bewegung vergangen sind. Morphin hat eine HPE^q von j6 EO-g/kg (subkutan).
b) Anaigetische^Mäuseschwanz-Zucktest
'Der Schwanzzucktest bei Mäusen nach D'Amour und Smith, J^ Pharmacöl, Exp. Ther., 72 -79 (1941) modifiziert, wobei reguliert starke Hitze auf den Schwanz einwirkt. Jede Maus wird so in einen eng anliegenden Metallzylinder gesetzt, daß der Schwanz an einem Ende herausragt. Dieser Zylinder wird so angeordnet, daß der Schwanz flach über einen abgedeckten Heizlampe liegt. Bei Beginn der Prüfung wird eine Aluminiumblende über der Lampe zurückgezogen, damit der Lichtstrahl durch den Schlitz gehen und auf das Ende des Schwanzes fokussiert werden kann. Gleichzeitig wird ein Zeitnehmer eingeschaltet. Die Latenz eines plötzlichen Zuckens des Schwanzes wird ermittelt. Unbeliandelte Mäuse reagieren gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Sekunden nach Bestrahlung mit der Lampe. Der Endpunkt für den Schutz beträgt 10 Sekunden. Jede Maus wird 1/2 Stunde und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der
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Testverbind.ung geprüft. Morphin hat eine MPE ^q von 3»2 bis 5,6 mg/kg (subkutan).
c) Schwanzeintauchverfahren
Bei dem Verfahren handelt es sich um eine Modifikation des von Benbasset u.a. entwickelten Gefäßverfahrens, Arch, int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Männliche Albinomau.se (19 bis 21 g) des Stammes Charles River CD-1 werden gewogen und zur Identifikation gekennzeichnet. Für jede Drogenbehandlungsgruppe werden normalerweise fünft Tiere verwendet, wobei jedes Tier als seine eigene Kontrolle dient. Für allgemeine Untersuchungszwecke werden neue Testmittel zunächst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Vor der Behandlung mit dem Medikament und 1/2 Stunde und 2 Stunden nach der Verabreichung wird jedes Tier in einen Zylinder gesetzt. Jeder Zylinder ist mit Löchern versehen, die eine ausreichende Belüftung ermöglichen, und wird mit Hilfie eines runden Nylonstopfens verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres herausragt. Der Zylinder wird senkrecht gehalten und der Schwanz wird vollständig in das Yifasserbad mit konstanter Temperatur (560G) eingetaucht. Als Endpunkt jedes Versuches gilt eine energische ruckartige Bewegung oder ein Zucgen des Schwanzes in Verbindung mit einer Bewegungsreaktion. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach dem Medikament weniger heftig sein. Um unnötige Verletzung von Gewebe zu verhindern, wird der Versuch nach 10 Sekunden beendet und der Schwanz aus dem Wasserbad entfernt. Die Reaktionslatenz wird in Sekunden auf 0,5 Sekunden genau notiert, Eine Vehikelkontrolle und ein Standard mit bekannter Potenz werden gleichzeitig mit den Versuchskandidaten geprüft. Y/enn die Wirksamkeit eines Testmittels nach dem 2-Stunden-Testpunkt nicht auf Ausgangswerte zurückkehrt, werden Reakti-
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onslatenzen nach 4 and 6 Stunden bestimmt. Eine abschliessende Messung erfolgt nach 24 Stunden, wenn Wirksamkeit am Ende des Prüftages immer noch festzustellen ist.
Test unter Verwendung chemischer schmerzvermittelnder_Stimulanzien ,
Unterdrückung von durch_Phenylbenzochinon-Reizmittel_indu-
ziertem Zucken
Gruppen von je 5 Carworth Farms CF-1-Mäusen werden subkutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt. Zwanzig Minuten (bei subkutaner Behandlung) oder fünfzig Minuten (bei oraler Behandlung) später wird jede Gruppe durch intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon behandelt, d.h. eines Reizmittels, von dem bekannt ist, daß es Abdominalkontraktionen hervorruft. Die Mäuse werden 5 Hinuten lang auf das Auftreten oder Fehlen von Zuckungen hin beobachtet, wobei 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels begonnen wird. Die MPE^y-Werte der Medikamentenvorbehandlung zur Blockierung der Zuckungen werden ermittelt.
Tests unter Verwendung druckschmwerzvermittelnder Stimulanzen Wirkung bei dem Haffner-Scfowanzkneifverfahren _ Eine Modifikation des Haffner-Verfahrens, Experimentelle Prüfung schmwerzstillender Mittel, Deutsch.Med.Wschr., 55? 731-732 (1929) wird zur Ermittlung der Wirkung der Testverbindung bei durch einen Schwanzkneifstimulus ausgelösten aggressiven . Angriffsreaktion verwendet. Männliche Albinoratten (50 bis 60 g) des CD-Stammes Charles River (Sprague Dawley) werden verwendet. Vor der Medikamentenbehandlung und abermals 1/2, 1, 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wird eine 2,5-Zoll-Johns-Hopkin-ItBulldog"-Klamrner auf die Wurzel des Rattenschwanzes geklemmt. Der Endpunkt jedes Versuches ist ein deutliches An-
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griffs- und Beißverhalten gegen den Störenden Stimulus, wobei die Latenz des Angriffs in Sekunden aufgezeichnet wird. Die Klemme wird nach 30 Sekunden entfernt, wenn kein Angriff erfolgte, und die Latenz der Reaktion.wird nach 30 Sekunden notiert. Morphin wirkt bei 17,8 mg/kg (intraperitoneal).
Tests unter Anwendung__elektrischer schmerzvermittelnder Stilanzien
Eine Modifikation des Zurückzuck-Spring-Verfahrens vonTenen, Psychopharmacο1agia, 12, 278 - 285 0968) wird zur Bestimmung der Schmerzschwelle angewendet. Männliche Albinoratten (175 bis 200 g) des OD-Stammes Charles River (Sprague Dawley) werden verwendet. Vor der Verabreichung des Medikaments werden die Füße jeder Ratte in eine 20 %ige Glycerin/Salzlauge-Lösung eingetaucht. Die Tiere werden anschließend in eine Kammer gebracht und auf ihre Füße läßt man 1-Sekunde-Schocks, die in 30-Sekunden-Intervallen mit zunehmender Intensität angelegt werden, einwirken. Diese Intensitäten sind 0,26, 0,39» 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 und 3,04 mA. Das Verhalten jedes Tieres wird hinsichtlich (a) Zucken, (b) Quietschen und (c) Springen oder rasche Vorwärtsbewegung bei Beginn des Schocks beurteilt. Einzelne gesteigerte Reihen von Schockintensitäten werden bei jeder Ratte unmittelbar vor und 1/2, 2, 4 und 24 Stunden nach der Behandlung mit dem Medikament angewendet.
Die Ergebnisse dieser Tests werden als prozentuale maximale mögliche Wirkung (%MPE) notiert. Die %EPE-Werte jder Gruppe werden statistisch mit dem %MPE-Wert der Standartwerte und der Kontrollwerte vor Einnahme des Medikaments verglichen. Die ^IHE-Werte werden folgendermaßen berechnet: «
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„ Testdauer - Kontrolldauer „ Aussetzdauer- Kontrolldauer
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, wenn sie als Analgetika durch orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden, am besten in Form einer Zusammensetzung verabreicht. Solche Zusammensetzungen enthalten einen pharmazeutischen Trägerstoff, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis gewählt wird. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Körnchen, die Exzipienten wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton, usw. enthalten, verabreicht werden. Sie können als Kapseln, vermischt mit den gleichen oder ähnlichen Exzipienten, verabreicht werden. Sie können gleichfalls in Form oraler Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe und Elixire, die Geschmacks- oder Färbemittel enthalten können, verabreicht werden« Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel sind Tabletten oder Kapseln, die etwa 0,01 bis etwa 10 mg enthalten, für die meisten Anwendungsfälle geeignet.
Der Arzt wird die Menge bestimmen, die für einen bestimmten Patienten am besten geeignet ist, und diese wird je nach Alter, Gewicht und Reaktion des einzelnen Patienten und nach Verabreichungsweg unterschiedlich sein. Im allgemeinen wird die anfängliche Menge des Analgetikums bei Erwachsenen jedoch zwischen etwa 0,1 und etwa 750 mg pro Tag in einer einzigen Dosis oder mehreren Dosen betragen. In vielen Fällen ist es nicht erforderlich, 100 mg täglich zu überschreiten. Eine günstige orale Dosis liegt zwischen etwa 1,0 und etwa 300 mg/Tag, die bevorzugte Dosis beträgt etwa 1,0 bis 50 mg/Tag. Eine günstige parenterale Dosis liegt zwischen etwa 0,1 bis etwa 100 mg/
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Tag, die bevorzugte zwischen 0,1 und etwa 20 mg/Tag.
Die Erfindung.betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsforraen, die für die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika und andere hier dargelegte Zwecke wertvoll sind. Die Dosis kann einmalig oder in mehreren Mengen, wie oben erläutert wurde, zur Erzielung der täglichen für einen bestimmten Zweck wirksamen Dosis verabreicht werden.
Die hier beschriebenen Verbindungen (Medikamente) können für die Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die orale oder parenterale Verabreichung formuliert werden. Kapseln die erfindungsgenäße Medikamente enthalten, werden durch Vermischen eines Gewichtsteiles des Medikaments mit neun Gewichtsteilen Exzipient wie Stärke oder Milchzucker und Ein-
huTC
füllen des Gemisches in dehn©« Gelatinekapseln hergestellt, wobei jede Kapsel 100 Teile des Gemisches enthält. Tabletten, diediese Verbindungen enthalten, werden durch Vermengen geeigneter Gemische von Medikament und Standardingredienzien, wie sie für die Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, wobei jede Tablette 0,10 bis 100 mg Medikament pro Tablette enthält.
Suspensionen und Lösungen dieser Medikamente, vor allem diejenigen, in denen R^ (Formeln I und II) Hydroxy ist, werden häufig unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, um Probleme hinsichtlich der Haltbarkeit der Suspensionen oder Lösungen (z.B. Ausfällung) des Medikamentes bei der Lagerung auszuschließen. Dafür geeignete Zusammensetzungen liegen im allgemeinen als trockene feste Zusammensetzungen vor, die für die Verabreichung durch Injektion aufgelöst werden.
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Mit Hilfe der oben erläuterten Verfahren wird die analgetische Wirksamkeit verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen bestimmt. .Die Verbindungen haben die folgende !formel:
Tabelle I: A = H, B = OH;.Tabelle II: A + B = oxo.
In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: PBQ, = Phenylbenzochinon-induziertes Krümmen; TF = Schwanzzucken; HP = Heizplatte; RTO = Einklemmen des Rattenschwanzes; und J\T. = Zucken - Springen»
Die einzelnen Werte in den Tabellen sind ED^Q-Werte. Eine Zahl, der eine zweite Zahl in Klammern folgt, gibt den bei einer bestimmten Dosis- beobachteten Schutz in % an. So bedeutet 31(56) y\ % Schutz bei der Dosis von 56 mg/kg Körpergewicht.
Tabelle Ii Analgetische Wirksamkeit ED,-n(nig/kg) von Schutz (mg/kg), subkutan a;
χ B.
1 cis-OH
1 trans-OH
1 cis-OH
1 trans-OH
1 cis-OH
2 trans-OH 2 cis-oH
O cis-OH
0 trans-OH
1 trans-OH 1 trans-OH 1 cis-OH
1 cis-oH
trans-CH.
trans-GH.
trans-CH.
H
C(CH3)2(CK2)5 OCH(CH.
0(CH3)2(CH2)6" C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6
W
H .
°6H5
C6H5 H
H H H H
PBQ
HP
FJ RTC
1,1 3,8
28(56) 38 1,53 IA
1,5
57(56) 36(56) 0,5"
6,8 4,0 4,7
65(10) 5,4 5,6 27(10) 32(10) 3,5 7,7
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ο σ" ρ \_S ν_> V^
Il Il Il
b φ ro φ
Sc+ £$
H- £Τ I N
ta f;1 ρ p:
et ο tr
Cu α φ
Φ Pj
H Φ
Η· 4
1 ·&
φ P O
Η·
ω ο
. δ1
J-M
OOOOOOOO OO O
Η· CQ
HrH HM
VjJ
VjJ
ΩΟΟΩΩΩΟΩ Ω Ω
8 Ω Ω Ω W Ω Ω Ω
I-T* I ι 1'"1""I ^^^^ ^"F-I "T^ t '
^^ ^^ I [ % * I M ^\ \ 11 ,Λ 1 ] ι * t ι
VjJ VO VjJ VjJ CiKjJ VjJ VO
ro
ro ' VO Vo Vo Ωνο ν_^ ν_^ s_/ pll v^ ν>" ν
ro ro ro vo ro ro ro
Ω Ω Ω /-ν
K ίί W Q M
ro ro ro w ro V^ v_^ v—' ro ν-/
(J> (T* CT> v^CTi
Ph te
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VJi
υ ^ μ w ro vji *
vji Vn VTi vn. Vn
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OO Ω Ω
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W W
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Vn
VjJ
ro
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Η3
Hr)
PCQ Ct(D
gct H· CQ O
-33- 2 1821 4
Ihre Wirksamkeit als diuretische iuittel wird nach der Verfahrensweise von Lipschitz u.a., J. Pharmacol» , 19,7« 97 (1943) bestimmt, bei der Ratten als Versuchstiere verwendet werden. Die Dosis für diesen Anwendungszweck liegt im gleichen Bereich wie die oben hinsichtlich der Anwendung der hier beschriebenen Verbindungen als analgetische Mittel angeführt.
Die Wirksamkeit als Antidiarrhoikum wird mit Hilfe einer Modifikation der Verfahrensweise von Neimegeers u.a., Modem Pharmac010gy-Toxic01 οgy, V/i 1 lern van Bever und Harbans LaI, Herausgeber, 2» 68 - 73 (1976) bestimmt, 18 Stunden vor dem Versuch werden Charles River GD-1-Ratten (170 bis 200 g) in Gruppen in Käfigen'untergebracht. Die Tiere müssen vor der Verabreichung von Rizinusöl über Bfacht fasten, wobei ihnen Wasser aber nach Belieben zur Verfügung steht. Das Testmedikament wird subkutan oder oral in einer konstanten Menge von 5 ml/kg Körpergewicht in einem Vehikel aus 5 % Äthanol, 5 % Emulphor EL-620 (einem polyoxyäthylierten pflanzlichen ölemulgiermittel, zu beziehen von Antara Chemicals, New York, N. Y.) und·90 % Salzlauge verabreicht, worauf nach einer Stunde die Verabreichung von Rizinusöl (T ml, oral) folgt. Die Tiere sind in kleinen Einzelkäfigen (20,5 x 16 χ 21 cm) •mit hängenden Gitterböden untergebracht. Ein wegwerfbares Kartenblatt wird unter die Gitterböden gelegt und eine Stunde nach der Rizinusölgabe auf das Auftreten oder Fehlen von Durchfall untersucht. Eine Vehikel/Rizinusöl-Behandlungsgruppe dient als Kontrolle für den täglichen Versuch, Die Ergebnisse werden als die Anzahl Tiere notiert, die eine Stunde nach der Verabreichung einen Schutz aufwiesen. Im allgemeinen stimmen die Dosismengen bei der Anwendung dieser Verbindungen als Antidiarrhoikum mit denen bei ihrer Anwendung als Analgetika überein.
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Die beruhigende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre orale Verabreichung an Ratten in zwischen etwa 0,01 und etwa 50 ing/kg Körpergewicht liegenden Mengen und Beobachten der folgenden Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bestimmt. Die tägliche Dosis liegt bei Säugetieren zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg.
Die krampflindernde.Wirkung wird durch subkutane Verabreichung der Testverbindung an männlichen Schweizer Mäusen (Charles River) mit einem Gewicht von 14 bis 23 g in einem für den Antidiarrhoikum-Versuch verwendeten Vehikel bestimmt. Die Mäuse werden in Gruppen zu je 5 Tiere eingeteilt. Am Tag vor dem Versuch bekommen die Mäuse über ^acht kein Futter, V/asser aber nach Belieben. Die Behandlungen erfolgen in Mengen von 10- ml pro kg mit Hilfe einer 25-gauge-Injektionsnadel«, Die Versuchstiere werden mit der Testverbindung behandlung, und eine Stunde danach wird ein Elektrokonvulsionsschock von 50 mA bei 60 Hz transkorneal angelegt. Gleichzeitig werden Kontrollversuche durchgeführt, bei denen die Mäuse nur das Vehikel als Kontrollbehandlung erhalten. Durch die Elektrokonvulsionsschockbehandlung werden tonische Streckmuskelkonvulsionen bei allen Kontrollmäusen mit einer Latenz von 1,5 bis 3 Sekunden hervorgerufen. Schutzwirkung wird notiert, wenn eine Maus keine tonischen Streckmuskelkonvulsionen 10 Sekunden lang nach- der Anlegung des Elektrokonvulsionsschock zeigt.
Die Wirksamkeit als Antianxiolytikum wird in einer ähnlichen V/eise wie bei der Bestimmung der Antikonvulsionswirksamkeit bestimmt, mit dem Unterschied, daß das Konvulsionen auslösende Versuchsmittel Pentylentetrazol in einer Menge von 120 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung verwendet wur-
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de. Durch diese Behandlung werden bei über 95 % der behandelten Kontrollmäuse klonische Konvulsionen in weniger als 1 Minute hervorgerufen. Schutz wird notiert, wenn die Konvulsionslatenz um wenigstens die Hälfte durch eine Medikamentenvorbehandlung verzögert worden ist.
Die Wirksamkeit als Sedativ/Depressionsmittel wird durch subkutane Behandlung von Gruppen von je sechs Mäusen mit verschiedenen Dosen der Testniittel bestimmt. 30 und 60 Minuten nach der Vorbehandlung werden die Mäuse eine Minute lang auf ein Drehrad gesetzt und hinsichtlich ihres Verhaltens auf dem Drehrad beurteilt. Die Unfähigkeit der Mäuse, sich auf dem Drehrad zu halten, wird als Beweis für die Wirksamkeit der Sedativ/Depressionsmittel· gewertet.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1:
2-on
Eine Lösung von 2-Benzyloxy-4-(1,1-diine thy lheptyl)benzaldehyh (65,2g, 0,193 Md) und 1- Triphenylphosphoranyliden-2-propanon (62,0 g, 0,047 Mol) wurde zugesetzt und das'Kochen am Rückfluß 24 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, eingedampft und mit Äther verdünnt. Das entstandene' Präzipitat von Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtration entfernt. Das rohe öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 1,5 kg Silicagel unter Eluieren mit 20 % Ä'ther-Hexan gereinigt und ergab 53,9 g (74 %) der Titelverbindung in Form eines Öls, .
IR: (OHOl3) 1681, 1621 und 1575 cm"1.
-36- 2 18214
MS: (m/c) 378 (M+), 364, 337, 293, 271, 251 und 91
' 0,83 (m> terminales Methyl), 1,22 (s, gem.
Dimethyl), 2,32 (S, MeGO), 5,17 (s, Benzylniethylen), 6,70 (d, J=16 Hz, Vinyl H), 6,95 (m, zwei ArH). 7,38 (m, Ph und ArH) und 7,90 (d, J=16 Hz, Vinyl H).
Die übrigen 2-Benzyloxy-4-(z-W)benzaldehyde von Präparat Z werden in der gleichen Weise zur Erzeugung der entsprechenden Verbindungen mit der Formel
Z-W
worin Z und W der Definition in dem Präparat entsprechen, umgesetzt.
Beispiel 2:
1A 3-cy c 1 ohe xand i ο η
Zu einer Lösung von Natriummethoxid (0,67 g, 12,4 mMol) und Dirnethylmalonat (1,86 g, 14, 1 mlvlol) in Methanol (4,75 ml) wurde langsam eine Lösung von trans-4-/2"~-Denzylo:xy-4--(1,1-dimethylhept-yl)phenyli7-3-buten-2-on (3,75 g, 9,92 inMol) in Methanol (4 ml) gegeben. Das Reaicbionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, danach gekühlt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther und gesättigtem Natriumchlorid verdünnt und mit 1 Έ Chlorwasserstoff säure angesäuert. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 500 ml gesättigtem Natriumchlorid (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 4,71 g (91 %) der
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Titelverbindung eingedampft.
Schmelzpunkt: 108 bis 109°C (aus Petroläther-Äther)
IR: (OHOl3) 1742, 1709, 1612 und 1577 cm*"1.
MS: (m/o) 478 (M+), 446, 419, 393, 387 und 91.
PMR: ^Q1 0,82 (m, terminales Methyl), 1,19 (s,gem.Dimethyl), 3 2,6 - 3,1 (m), 3,2 -4,2 (m), 5,05 (m, Benzylmethylen), 5t5? (s, Enolvinyl Ii), 6,8 (m, ArH) und 7,35 (m, Ph und ArH).
Analyse: Berechnet für 0^QE^Q0^: °> 75,28; H, 8,00 %. Gefunden: C, 75,05; H, 7,97 %.
Die Wiederholung dieser Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung der Buten-3-one von Beispiel 1, ergibt Verbindungen mit der unten gezeigten Formel, worin Z und Y/ der Definition von Beispiel 1 entsprechen.
xandion
Ein Gemisch von 5-Z2~-Benzylo:xy--4-(1,1-dimethylheptyl)pheny3.7 -4-carbomethoxy-i,3-cyclohexandion (20,8 g, 43,5 mMol), Dioxan (40 ml) und 20 %igem Natriumhydroxid (40 ml) wurde 2,5 Stunden lang auf 1000O gehalten. Es wurde in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dieses Gemisch wurde eine Stunde lang auf 1000C ge-
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halten, auf O0O abgekühlt und danach mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das entstandene Gemisch wurde zu gesättigten Natriumhydrogencarbonat und Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Reinigung dieses Öls mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 1 kg Silicagel unter Eluierung mit 10 % Aceton-Äther ergab 10,9 S (60 %) der Titelverbindung,
Schmelzpunkt: 102 bis 103 0C (aus Pentan-Äther) IR: (CHOl3) 3636-2222 (breit), 1739, 1712,-1613 (breit)
und 1577 (Schulter). MS: m/e 420 (M+), 335, .329 und 91.
PMR: ^j1 0,8 (m, terminales Methyl), 1,20 (s,gem.Dimethyl), 3 2,70 (bdd, J= 10 und 8 Hz, Methylene), 3,33
(bs, GOGOGH2CO), 3,6 (m, Benzylmethin), 5,0 (s,Benzylmethylen), 5,58 (s, Enolvinyl H), 6,8 (m, ArH), 7,22 (bs, Ph), und 8,83 (bs, Enol-OH).
Analyse: Berechnet für G28H36Oo: C, 79,96; H, 8,63%. Gefunden: C, 79,87; H, 8,54%.
Die übrigen 4-Carbomethoxycycloalkandione von Beispiel 2 werden in der gleichen Weise decarboxyliert, um Verbindungen mit der unten gezeigten Formel zu gewinnen, worin Z und W der Definition in diesem Beispiel entsprechen.
Z-W
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5-^-Benzylo'xy-4^(1JL1-dimethylheptyl)gheny]-7--3-methoxy-2-cgclohexen-i-on
Eine Lösung aus ^1O g (11,9 mMol) 5~Z2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7-1,3-cyclohexadion und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) in Methanol (250 ml) wurde- 30 Minuten lang unter Rückfluß in einem mit einem Soxlethkondensatorkühler verbundenen Kolben, der Molekularsiebe 3A enthielt, gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Äther verdünnt. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, gesättigtem Natriumchlorid, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 5,15 g (99 %) der Titelverbindung in Form eines Öls eingedampft.
IR: (OHOl3) 1644, 1612, 1503, 1460 und 1379 cm"1. MS: (m/e) 434 (M+), 34-9, 343 und 9I.
PMR: ^1 0,81 (m, terminal es Methyl), 1,25 (s,gem.Dimethyl), 3 2,49 (d, Methylene), 3,66 (s, OMe), 5,05 (s, Vinyl H) und 7,28 (s, Ph).
In ähnlicher Weise werden die übrigen Verbindungen von Beispiel 3 in Verbindungen der formel
z-v
umgewandelt, worin Z und W der Definition in Beispiel 3 entsprechen und R0 ^-ethyl ist. Durßh Austausch von Methanol
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gegen Äthanol, Isobutanol oder Propanol wird das entsprechende Alkoxyderivat gewonnen.
Beispiel_5:
3-^~Benzglo^~4-(1?j1~dimeth^lhegt^l)~pjhen^7-2~cyclohexen·- 1zon
Zu einer O0O aufweisenden Lösung der Titelverbindung von Beispiel 4, 5-^-JBerizylo3q5r-4r-(1,1-diiiiethylheptyl)phenyl7-3Tmethoxy-2-cyclohezen-1-on (500 mg, 1,15IQi1IoI), in Äther (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (20 mg, 0,53 mMol) zugesetzt. Das Reactionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei O0C gerührt, mit 1ΕΓ Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 2 Stunden lang' bei Raumtemperatur gerührt. Die Ätherphase wurde entfernt, nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 100 g Silicagel unter Eluieren mit 50 % Äther-Pentan gereinigt und ergab 353 (76 %) der Titelverbindung in Form eines Öls. IR: (CHGl3) 1681, 1672, 1613, 1575 lind 1479 cnT1. MS: (m/e) 404 (M+), 319, 313 und 91*
PM: Q]JJq1 0,86 (m, terminales Methyl), 1,30 (s, gem. Dimethyl), ^ 2,43 - 2,86 (m, Methylene), 3,70 (m, Benzyl-' methin), 5,07 (s, Benzylmethylen), 6,06 (bd, J = 5 Hz, Vinyl H), 6,8 - 7,3 (m, ArH und Vinyl H) und 7,36 (s, Ph).
Mit Hilfe dieser Verfahrensweise werden die übrigen Verbin dungen von Beispiel 4 in ,Verbindungen mit der Formel:
Z-W
- 41 - 2 1 821 4
umgewandelt, "worin Z und W der Definition in diesem Bei spiel entsprechen.
Beispiel 6:
cy_clohexen-1-on
Zu einer O0G aufweisenden Lösung von Methy!magnesiumjodid. (11 ml von 2,9 M in Äther) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 5-Z.2~-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenylJ7~3_methoxy-2-cycloh.exen-1-on (3,4-5 g, 7,95 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann erwärmt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Zugabe zu eiskalter 1 N Chlorwasserstoffsäure folgte. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Hydrolysegenlisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Da3 rohe Produkt wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 100 g Silicagel unter Eluieren mit 25 % Äther-Pentan gereinigt und ergab 3,08 g (93 %) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 60 bis 610C (aus Pentan) IvIS: (m/e) 418 (M+), 333, 327 und 91.
PMR: Q1^q1 0,83 (n, terminales Methyl), 1,25 (s,gemoDiinethylen), r 1,96 (s, Vinylmethyl), 3,68 (n, Benzylmethin), 5,13 (s, Benzylmethylen), 5,98 (bs, Vinyl H), 6,90 (m, ArH), 7,12 (d, J=8 Hz, ArH) und 7,33 (s, Ph).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den passenden Reaktanten hergestellt:
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c^clohexen-i-on
(2,83 ,g, 82 %) in Form eines Öls von 5-/ß- Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl./-3-me"biio2q7-2-cyclohexen-1-on (3,46 g, 7>97 mMol) and 10,8 ml 2,94 M Äthylmagnesiumbromid (in Äther).
IR: (CHOI.) 1698, 1666, 1623 und 1582 cm"1. : (m/e) 432 (M+), 341 und 91.
PMR: -JJ^1 0,83 Cn, terminales Methyl), 1,02 (t, J=7 Hz, Methyl), 3 1,27 (s, gem. Dimethyl), 2,26 (g, J=7 Hz, Methylen von Vinyläther), 2,58 (n, zwei Methylenen), 3,65 (n, Benzy line thin), 5,12 (s, Benzylmethylen), 5 »94 (bs, Vinyl H), 6,9 (η,, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) and 7,39 (s, Ph).
-4- (/) χ1 -diine thylheptyl )ghen2l,7-3-n-propyl-2- -on
g, 85 %) in Form eines Öls von 5-/2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl.7-3-Biethoxy-2-cyclohexen-1-on (4,00 g, 9,21 mMol) and n-Propylmagnesiainbroinid (36,8 niMol).. IR: (GHCl3) 1661, 1631, 1612 und 1575 cm""1. MS: (m/e) 446 (M+), 355 und 91,
PFiR: Q-^1 0,85 (m, terminales Methyl), 0,95 (t, J=7 Hz Methyl von Iropyl), 1,29 (s, gem. Dimethyl), 2,22 (m, Methylen), 262 (n, zwei Methylene), 3,67 (η, Benzylmethin), 5,^4 (s, Benzylmethylen), 5,95 (bs, Vinyl.H), 6,95 (η, ArH), 7,13 (d, J= 8 Hz, ArH) und 7,40 (s, Ph).
hexen-1-on '
(4,11 g, 92 %) in Form eines Öls von 5~Z2~Benzyloxy-4-(1,1-dimethylhep'tyl)phenyl7-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on (4,00 g 9,21 mMol) und 7,37 ml 2,5 M n-Hexylmagnesiurabromid (in
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Äther).
IR: (OHOl3) 1678, 1.661, 1633, 1618 und 1582 cm MS: (m/e) 488 (M+), 403, 397 und 91 ·
-1
ODGl °>9° ^n» zwei 'be=cmiiiales Methyle), 1,31 (s, gem. Dimethyl), 2,28 (n, Methylen), 2,61 (η, Methylen, 3,70 (η, Benzylniethin), 5,20 (s, Benzylmethylen), 6,00 (bs, Vinyl H), 7,00 (η, ArH), 7,20 (d, J= 8 Hz, ArII) und 7,46 (s, Ph).
Beispiel 7ί
Verbindungen mit der unten gezeigten J?ormel v/erden nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 aus den Verbindungen von Beispiel 5 hergestellt. In der Formel entsprechen Z und V/ der Definition in Beispiel 5 und R2, ist Methyl, Äthyl, n-Propyl, sec-Butyl oder n-Hexyl;
Z-V/
Beispiel 8j_
cyclohexanon
Ein Gemisch von 5-Z^-Benzyloxy—4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7 ~3-methyl-2-cyclohexen-1-on (1,00 g, 2,39 nMol) und 500 g 5 % P all ad ium-auf -Itohle/50 % Wasser wurde 1 Stunde lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Es wurde eine zweite 500-mg-Portion Katalysator zugesetzt und das Rühren
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30 Minuten lang fortgesetzt. Eine dritte 500-iag-Portion Katalysator wurde zugegeben und das Rühren 13 Minuten lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Natrium hydrogencarbonat und Magnesiumsulfat filtriert und das FiI trat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulen chromatografie auf 140 g Silicagel unter Eluieren mit 10 % Ä'ther-Petroläther gereinigt und ergab 323 ^g (32 %) der Ti telverbindung in Form eines Öls
MS: (m/e) 420 (M+), 402, 363, 335, 329 und 91.
HvIR QQGi °>8δ (nJ terminal es Methyl), 1,28 (s,gem.Dimethyl), 4^06 (C-5-Methyl), 3,40 (n, Benzylmethin), 5,16. (s, Benzylmethylen), 6,95 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,95 (old, J 8 und 2 Hz, ArH), 7,43 (s,Ph).
In ähnlicher Weise werden die übrigen Verbindungen der Bei spiele 6 und 7 zu den entsprechenden 5-R/|.-substituierten Gyclohexanonen reduziert.
cy_clohexanon
Ein Gemisch von 5-/2"-Benzyloxy-4-(1,1-diinethylheptyl)phenyl.7 -3-methyl-2-cyclohexen-1-on (2,83 g, 6,77 mMol), 1,5 g 5 % Palladium-auf-Kohle/50 % Wasser und Natriumliydrogencarbonat (2,8 g) in Methanol (30 ml) wurde 45 Minuten lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in A'ther . gelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Auskristallisieren des Rückstandes aus Pentan ergab 1,15 g (52 %) der Tite!verbindung.
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Schmelzpunkt: 95 bis 98 0O.
PMR Q^1 0,87 (η, terminales Methyl), 1,1 (O-5-Methyl), 1,28 (s. g2m.Dimethyl), 3,25 (η, Benzylmethin), 5,62 (s, OH), 6,85 (m, ArII), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH). Analyse: Berechnet für 022Η34°2ί °» ?9,95; H, 10,37 %. Gefunden: 0, 80,22; H, 10,28 %.
Nach, der obrigen Verfahrensweise wurden die anschließend genannten Verbindungen aus passenden Eeaktanten der Beispiele 6 und 7 hergestellt.
^1-dime thy lheptyl2-2-hydro^pheny]l7--5-äthylcyc]:o -hexanon
O»34 S, 60 %) von 5-^-Benzylo3qr-4-(1f1-dimethylhept3a) phenyl/"-3-äthyl-2-oyclohexen-1-on (2,83 g, 6,55 nMol). Schmelzpunkt: 106 bis 107 0O.
IR: (CHGl3) 3597, 3333, 1709, 1626 und 1585 cm"1. MS: (m/e) 344 (M+), 326, 315, 297, 273 und 259.
0,83 (n, terminales Methyl), 0,95 (t, J = 7 Hz, Methyl). ^ 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,25 (η, Benzylmethin). 5,98 (s, OH), 6,90 (n, ArH) und 7,16 (d, J = 8 Hz, ArII). Analyse: Berechnet für O23H06O2: C, 80,18; H, 1Q53 %. Gefunden: O, 80,27; H, 10,39 %·
(1,66 g, 61 %) von 5-z^-Benzylo;xy"-Z|-('1»'1-diinetti5rlliePty1) phenyl-7~3-propyl-2-cyclohexen-1-on (3,40 g, 7,62. mlvlol). Schmelzpunkt: 86,5 bis 90,5 0O. .
IR: (CHOI3) 3533, 3289, I700, 1618 und 1577 cm""1. \
210214
MS: (m/e) 358 (M+), 340, 315, 297 and 273.
EMRi Q^1 0,90 (n, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3 3,25 (n, Benzylmethin), 5,95 (s, OH), 6,85 (n, ArH) und 7,14 (d, J = 8 Hz, ArH). Analyse: Berechnet für C24H38°2: 8O>39; H, 10,68 %. Gefunden: G, 80,16; H, 10,57 %.
hexanon
(3,06 g, 93 %) von 5-Z2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) pheny^7~3-hexyl-2-cyclohexen-1-on (4,00 g, 8,2 mMol).
Schmelzpunkt: 84 bis 85 0G (aus Pentan).
IR: (OHOl3) 3571, 3333, 1703, 1623 und 1582 cm""1.
FiS: (m/e) 400 (M+), 382 und 315.
Φί/Q
PMR cdoI °*9° Cn, terminales Methyl), 1,21 (s, gem. Dimethyl), 3 3,20 (η, Benzylmethin), 5,80 (s, OH), 6,85 (η, ArH) und 7,10 (d, J = 8 Hz).
Analyse: Berechnet für C27H^O2: C, 80,94; H, 11,07 % Gefunden: O, 80,97; H, 10,94 %.
Beispiel 10:
Die Verbindungen von Beispiel 7 werden nach der Verfahrensweise von Beispiel 9 katalysiert hydriert und ergeben die unten genannten Produkte, worin Z, W und R^ der Definition in Beispiel 7 entsprechen·
OH
-47- 2 18214
tr^s~3-^-Benzyloxy-4-(1,1 -dime thy lheptyl )phenyl7-5i-inet;hyl·-
Zu einer O0O aufweisenden Lösung von Dimethy!kupferlithium (2,47 mMol) in Äther (3 ml) und Hexan (2 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 5-Z2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl7~2-cyclohexan-1-on (500 mg, 1,24 mMol) in Äther (1,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann in gesättigtes wäßriges Amiaoniuiachlorid gegossen (300 ml). Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit drei 50-ml-Portionen Äther extrahiert, die zusammengenommen Ätherextrakte wurden mit Wasser, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergeben 475 mg (92 %) der Titelverbindung in Form eines Öls
IR: (CHCl3) 1704, 1613 und 1577 cm"1. BUS: (m/e) 420 (M+), 402, 363, 335 und 329.
PIviR; Q]X)I Oj85 ^n' terininaLes Methyl), 0,96' (d, J = 6 Hz, C-5-Methyl)^ 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,76 (η, Benzylinethin), 5,08 (s, Benzylmetliylen), 6,72 - 7,05 (m, ArH) und 7,33 (bs, Ph).
Beispiel_12j_
trans-3^4-(1 χ1-Dirne th^lhegt^l )=2-hydrox2gheny_1.7-5-raeth2;lcyclohexanon
Ein Gemisch von trans-3-^-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyiy^-methylcyclohexanon (175 mg, 0,417 mMol·) und 175 mg 5 % Palladium-auf-Kohle/50 % Wasser in Methanol (8 ml) wurde einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt, bis die Wasserstoff auf nähme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter reduziertem . Druck eingedampft. Auskristallisieren des Rückstandes aus
- 2 1 @2 f 4
Pentan ergab 89 mg (64 %) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 99 bis 102 0O.
BIS: m/e 330 (M+), 312, 273 and 245. .
Za einer -780O aufweisenden Lösung von trans-3-/2~-Benzyloxy-4-(1,1-dime thy lheptyl)phenyl7-5-methylcyclohexanon (300 mg, 10,714 nMol) in Methanol (15 ml) - Tetrahydrofuran (5 ml)'wurde tropfenweise Natriumborhydrid (216 mg, 5,68 mMol) über einen Zeitraum von 1 Stunden gegeben* Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden lang bei -780O gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 50 g Silicagel unter Eluieren mit 30 % Äther-Pentan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Eluierung 232 mg (77 %) des trans, cis-Isomeren und 54,9 mg (15 % des cis,trans-Isomeren gewonnen wurden· trans,cis: .
MS: (m/e) 422 (M+), 337, 314, 229 und 9I.
PMR ^q1 0,86 (n, terminales Methyl), -J05 (d, J = 7 Hz,
C-5-Methyl^, 1,26 (s,gem. Dimethyl), 3,70 (η, Benzylmethin), 4,05 (η, Carbinolmethin), 5,13 (s. Benzylmethylen), 6,8 - 7,0 (n, ArH) und 7,1 - 7,6 (n, ArII und Ph)6
eis,transt .
MS: (m/e) 422 (M+), 337, 314, 229, 206 und 9I.
PMR ODOl °»9 ^n» termi^ales Methyl), 1,05 (d, J = 7 Hz,
218214
C-5-Methyl), 3,1 - 4,3 (η, Benzyl- und Carbinolmethylene), 5,13 Cs, Benzylmethylen), 5,40 (s, OH) und 6,8 - 7,7 (η, Ph und ArH). .
meth.ylcyclohexa.nol und__das transxtrans-Isomere Einer -780O aufweisenden Lösung von ois-3-Z,2"-Benzyloxy-4-(1,1-diniethylheptyl)phenyl7-5-methylcyclohexanon (228 mg, 0,543 mMol) in Methanol (10 ml) wurde Natriumborhydrid (160 mg, 4,21 mMol) über einen Zeitraum von 2 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemische ließ man Raumtemperatur annehmen, und anschließend wurde es zu mit Äther gesättigtem Natriumchlorid gegeben. Der Ätherexbrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatografie auf fünf 20 cm χ 20 cm χ 0,5 ium Silicagelplatten unter Eluierung mit 50 % Äther-Pentan gereinigt und ergab 36 mg (16 %) des trans, trans-Isomeren (R- 0,25, SiIicagel, 33 % Äther-Petroläther) und 163 mg (Rf 0,17, Silicagel, 33 % Äther-Petroläther) des cis-cis-Isomeren.
1-dime thylheptyl )-2-hydroxjphenyl|-cis--5-nieth2;lc^clohexanon
Zu einer -78 0C aufweisenden Lösung von cis-3-/54-1,1 -Dirnethylheptyl)-2-hydroxyphenyl>7-5-methylcyclohexanol (896 mg, 2,13 mMol) in Methanol (30 ml) wird Natriumborhydrid (805 mg, 21,8 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei -780O gerührt, auf Raumtemperatur angewärmt und zu Äther und gesättigtem Natriumchlorid gegeben. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Geweinnung eines Öls eingedampft. Auskristallisieren aus Pentan ergibt 589 mg (65 %) der Tite!verbindung:
-so- 2 18214
Schmelzpunkt: 113 bis 114 0C
IR: (GHOIo) 3636, 3390, 1631 and 1592 ein""1. : (m/e) 332 (M+), 314, 24?, 229 und 95.
PMR: Q^1 (m, 0-5 und terminales Methyl), 1,21 (s, gem. Dimethyl), ^ 2,95 (η, Benzylmethin), 3,82 (η, Oarbinolmethin), 5,62 (s, OH), 6,82 (n, ArH) and 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse: Berechnet für C22H36°2; C, 79,46; H1 10,91 %· Gefunden: O, 79,79» H, 10,62 %.
Die folgenden Verbidungen -werden aus passenden Reaktanten in der gleichen Weise hergestellt:
cyclohexanol
(,74 S, 74 %) von cis~3-Z4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7~5_äthylcyclohexanon C1,OO g, 2,30 mMol).
Schmelzpunkt: 110 bis 1110G.
IR: (OHGl3) 3636, 3367, 1631 und 1587 cm"*1.
PMR QQ^1 0,90 (n, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyle), 2,95 (n, Benzylmethin), 3,85 (n, Carbinolmethin), 5,59 (s, OH), 6,85 (n, ArH) und 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH). Analyse: Berechnet für C23Ho0O2: G, 79,71; H, 11,05 % ' Gefunden: G, 79,41; H, 10,71 %.
g^lc^clohexano1
(0,954 g, 71 %) von 018-3-/^(1,1 -Dimethylheptyl)-2-hydroxyphen5rl7-5-n-propylcyclohexanon (1,34 g, 3»74 mMol). Schmelzpunkt: 103 bis 104 0G (aus Pentan).
2 18214
IR: (OHOl3) 3636, 3378, 1626 und 1587 cm"1 MS: (m/e) 360 (M+), 342, 275, 257 und 161.
PMR ^1 0,90 (η, terminale Methyle), 1,22 (s, gem. Dimethyl),3 2,95 (η, Benzy line thin), 3,82 (n, Carbinolmethin), 5,4-2 (s, OH), 6,85 (n, ArH) und 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse: Berechnet für ^A-O^ G' 79,94; H, 11,18 % Gefunden: O, 79,88; H, 11,22 %.
hexylcjclohexanol
nach Reinigung auf 12Og Silicagel unter Eluierung mit 50 % Äther-Pentan; quantitative Ausbeute in Form eines Öls mit einer Spur des trans, trans-Isomeren, cis-3-^,4"-(1,1-Dimethy 1-hep byl)-2-hydroxypheny]-7-5-n-hexyl·cyclohexanon (1,20 g, 3,00 inMol).
IR: .(OHOl3) 3623, 3355, 1626 und 1585 cm"1.
MS: (m/e) -402 (M+), 384, 317 and 299.
PMR J^Q1 0,90 (n, terminale Methyle), 1,22 (s, gem. Dimethyl), ·> 2,97 (η, Benzylmethin), 3,85 (η, Carbinolmethin), 4,32 (n, Carbinolmethin von trans,trans-Isomeren), 5,58 Cbs, OH), 6,85 (m, ArH) und 7,09 (d, J = 8 Hz, ArH).
Beispiel 16:
c^lohexanol·
Ein Gemisch von trans-3-i/2-Benzylo2g'--4-(1-,1-dimethylheptj'·!) phenyl7 cis^-methylcyclohexanol (220 mg, 0,521 mMol) und 220 mg 5 % Palladium-auf-Kohle/50 % Wasser in Methanol (8 mljl wurde 3 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre ge-
-52- 218214
rührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft. Auskristallisieren des Rückstandes aus Petroläther ergab 9I mg (53 %) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 111 bis 112 0O. .
IR: (CHCl3) 3571, 3333, 1629 und 1572 cm"1. (m/e) 332 (M+), 314, 246 und 229.
PMR ^1 0,85 (n, terminales Methyl), 1,13 (d, J= 7 Hz, O-5-Methyl^), 1,26 (s, gem. Dimethyl), 3,55 (η, Benzylmethin), 4,15 tn, Carbinolmethin), 5,90 (bs, OH), 6,90 (n, ArH) und 7,20 (d, J = 8 Hz, ArH).
Ähnlich wurden die folgenden Verbindungen in gleicher V/eise aus passenden Reaktanten hergestellt:
(20,0 mg, 56 %) in Form eines Öls von cis-3-Z2"-Benzyloxy~4-(1,1-dimethylheptyl)phenyil7-tra.ns-5~methylcyclohexanol (45 mg, 0,107 mMol.) als Öl.
Hohe Auflösung MS: (m/e) 332,2698 (M+, C22II36O2), 314,2635, 247,1657 und 229,1600.
^£^222-tr ans-5-methglc^clohexanol
(28 mg quantitative Ausbeute) von trans-3-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyl·heptyl)phenyl7-trans~5-methylcyclohexanol (36 mg, 0,0853 mlÄol) ergibt das Produkt in Form eines Öls. R-P = 0,35 (Silicagel, 50 %. Äther-Pen tan).
218214
Ein Gemisch aas 19,5 g (0,0468 Mol) 3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyJL7cyclohexanon, 12,3 S Natriumhydrogencarbonat, 3,00 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator und 250 ml Äthanol wurde 1,5 Stunden lang unter einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff gerüiirt. Das Realrbionsgemisch wurde anschlieiSend durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 280 g Silicagel unter Eluierung mit 20 %igem Äthercyclohexan gereinigt, um einen Feststoff zu gewinnen. Durch Rekristallisation dieses Feststoffes aus wäßrigem ^ethanol wurden 9,1 g (62 %) des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 87 0 vorwiegend in der Hemiketalform gewonnen.
HvIR ^q1 0,8? (m, terminal es Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl),-5 1,0 - 2,2 (verschiedene Multipletts), 3,21 (zwei Protonenmultipletts) und 6,92 (m, ArH). IR: (ICBr) 3226, 1629 und 1580 cm""1.
(GHOl3) 3571, 3289, 1704, 1623 und 1575 cm"3.
m/e 316 (M+), 298, 273 und 231.
Analyse: Berechnet für C21H^O2: C, 79,70; H, 10,19. Gefunden: C, 79,69» H, 9,89.
Die obigen Verfahrensweisen wurde wiederholt, wobei jedoch die passenden Reaktionsmittel· von Beispiel 1 zur Herstellung der folgenden Produkte verwendet wurden.
hexanon
in Form eines Öls (54 mg, 86 %) von 80 mg (0,19 mMol) 3-/^-».Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl_7-3-methylcyclo-
hexanon. · .
2 18214
IE: (OHGl3) 3597, 3390, 1623 und 1572 cm""1 MS: m/e (M+), 315, 287 und 245.
trans-3-^/4"-(1 χ1 -öi^e thylhe
(825 mg, 99 %), Schmelzpunkt 62 bis 64 0G (aus Pentan re kristallisiert) von trans-3-//S~benzyloxy-4-(1,1-dimethyl heptyl)pheny]J7-4-methylcyclohe:x:anon (1,05 S, 2,50 mMol).
rm.ifs
HvIR GT)Gl 0,84 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,28 (s,gem. ^ Dimethyl) und 6,75 - 7,2 (m, ArH). IR: (CHGl3) 3571, 3333, 1721 (schwach), 1626 und 1577 cm"1 MS: m/e 330 (M+),- 312, 288, 273, 245, 203 und 161. Analyse: Berechnet für G22H34°2: C» 79,97? H, 10,37. Gefunden: C, 80,33; H, 10,30.
(1 i.1 r (0,54 g, 47 %), Schmelzpunkt 61 bis 62 0G (aus Pentan) von 3-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dime thy lheptyDphenyl/cyclopentanon (1,50 g, 3,83 mlviol).
reiiQ
PivIR QtiQi 0»88 (mj Seitenkettenterminaliaethyl), 1,29 (s,gem. 3 Dimethyl) 2,0 - 3,0 (m, G-2, 4, 5-lviethylene), 3,70 (ία, Benzylmethin), 5,90 (s, Phenyl), 6,82 (bs, überlappt 6,92, ArH), 6,92 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH).
IR: (KBr) 3279, 1739, 1621 und 1577 cm""1. . MS: m/e 302 (M+), 283, 217, 189, 175 und 161 e Analyse: Berechnet für C20H30O2: 0, 79,42; H, 10,00. Gefunden: C, 79,65; H, 10,03.
- .21821
Quantitative_Aus/beute__von 3—^-Hy.(
in Form eines Öls von 3-Z2*-Benzyloxy-4-(2-5-phenylpentyl O3äy.))phenyl7cyclohexahon (1,0 g, 2,26 mMol).
PME Jl)Gl 1*28 ^d» J = 6 Hz> Methyl), 2,7 (m, zwei Methylene), 3 3,12 (m, Benzylmethin), 4,30 (m, Seitenkettenmethin), 6,32 (d, J = 2 Hz, ArII), 6,32 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, PhH). IE: (CHGl3) 3571, 3333, 1709, 1623 und 1587 cm""1. : m/e 352 (M+), 206, 188 und 9I.
in Form eines Feststoffes (8,5 g, 94 %), Schmelzpunkt = 1580C* (aus Isopropyläther) von 3-(2,4-Dibenzyloryphenyl) cyclohexanon (16,9 S, 43,7 mMol).
ηρτι/fc
HvIE D-DMSO 1^ ~2»5 (verschiedene m), 6,1 -6,8 (verschiedene m, ArH und OH), und 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH), IEs '(KBr) 3195, 1631 und 1603 cm"1. MS: m/e 206 (M+), 188, 163, 149 und I36. Analyse: Berechnet für C^2 H14O3* C) 6^»88» H» 6,84 %. Gefunden: C, 69,94; H, 6,78 %.
(9»75 S, 48 %), von 2,00 g (4,76 mMol) 3-Z2"-BeIlzyloxy-4- .
(1,1-dimethyloctyl)phenyl7cyclohexanon.
Sobmelzpunkt 73 bis 8O0G (aus Pentan).
PME Q^q1 0,83 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,22
(s,gems J Dimethyl) und 6,85 (m, ArH).
IE: (CHCl3) 3571, 3333, 1709 (schwach), 1626 und 1577 cm~1 e
-56- 2 18214
MSi m/e 330 (M+), 314, 312, 287 und 231.
Analyse: Berechnet für C22H34O2: 0, 79,95; H, 10,37 %.
Gefunden: G, 79,97; H, 9,99 %.
(4,22 g, 58 %) von 3-(2-Benzyloxy-4-t-t)utyLphenyl)GycLohe-
acanon (10,0 g, 0,0298 Mol). Schmelzpunkt: 177 bis 1780G (aus Isopropyläther).
PMS: cJ^o-D 1»25 (s' "t-B^y1)» 6,7-6,9 (m, zwei ArH)
und 7,02' 6 (d, J = 8 Hz, ArH).
IR: (Or) 3279, 1639 and 1592 cm""1.
MS:- m/e 246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 199, 176 und 161.
(2,52 g, 45 %), von 3-Z2-ßenzylo:^-4-(1,1~diinethylpropyl) phenyl/cyclohexanon (7,50 g, 0,0214 Mol), Schmelzpunkt: 165 bis 1660G (aus Isopropyläther)
PMR: ' fJso-D O>63 ^* J = 7 Hz> terminales Methyl), 1,11
(s, gem. Diiae6thyl), 6,8 (m, ArII, OH) und 7,10 (d, J = 8 Hz,
IR: (GHGl3) 3636, 3401, 1724 (schwach), 1634 und 1587 cm"1.
MS: m/e 260 (M+) 242, 231, 217,213 und 161.
Analyse: Berechnet für ^oH24°2: C» ^8»^2» H» 9>29 ^* Gefunden: . G, 78,17i H, 9,22 %.
(0,6 g, 11 %) von 3-Z2-Bemzyloxy~4-(1,1-dimethylbutyl)phenyl.7cyclohexanon (7,00 g, 0,0192 Mol). Schmelzpunkt: 101 bis 1020G (aus Isopropyläther)
PMR: oDox 0,82 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Di
-57- 2 1.821 4
methyl) und 6,80 (m, ArH).
IR: (CHGl3) 3636, 3401, 1724 (schwach), 1634 und 1585 cm~1. MS: m/e 274 (M+), 256, 231 und 213.
Analyse: Berechnet für O18H26O2: G, 78,79; H, 9,55 %. Gefunden: ' G, 78,78; H, 9,21 %.
2-hydroxy£henyl7-4-p_ropy 1- cyclohexanon
(1»0 g, 76 %) in Form eines Öls von trans-3-2-Benzyloxy-4-(1,1-diiaethylheptyl)pheny_l7-4~(2-propenyl)cyclohexanon (1,65 g, 3,69 miVIol). . . . .
IR: (GHGl3) 3610, 3390, 1718 (schwach), 1629 und 1577 cm"1. IIS: m/e 358 (M+), 340, 288, 273, 255, 203 und 161.
BÄR: 1QSMi °»9 Cm, terminale Methyle), 1,22 (s, gem. Dimethyle), 3 6,70 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,75 (d, J = 2 Hz, Arn) und 6,87 (d, J = 8 Hz, ArH).
(4,0 s, 95 %) von 3-z^-Benzylo:xy-/i-Cifi-'dimethyLPen1;y1) Pnenyl/cyclohexanon ^f3 g, 0,0146 Mol). Schmelzpunkt: 124,5 bis 125,5°G (aus Pentan) IR: (CHGl3) 3623, 3378, I7I8 (schwach), 1634 und 1587 cm""1. MS: m/e 288 (M+), 245 und 231.
Analyse: Berechnet für G-]qH28°2: g» 79,12; H, 9,79 %· Gefunden: C, 79,32; H, 9,53 %.
(quantitativ) von 3-/2-Benzy1oxy~4-(1,1-dimethylhexyl)phenyl/ cyclohexanon (2,0 g, 5,1 mKiol).
Schmelzpunkt: 82 bis 830C.
IR: (CHGl3) 3636, 1634, 1616 und 1585 cm"1.
-58- 2 1 S2f 4
MS: m/e 302 (M+), 284, 259 und 23L
HlR: ^1Q1 0,82'(s, terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), ^' 3,10 (m), 3,55 (m) und 6,83 (m, ArH). Analyse: Berechnet für C20H30O2: C-, 79,4-2; H, 10,00 %,. Gefunden: ^ 0, 79,16; H, 9,75 %.
(2,4g, 61 %) von 3-./2"-ßenzyloxy-zl-(1,1-dimethylnonyl)
phenyl/cyclohexanon (5,0 g, 11,5 mMol).
Schmelzpunkt: 72 bis 73 0G.
IR: (OHGl3) 3650, 3413, 1721 (schwach) 1639 und 1595 cm""1.
HRMS: m/e 344,2691 (M+, O23H36O2), 326,2570 und 301,2168.
FMR: Q^1 0,87 (m, terminales Methyl), 1,28 (s, gem. Dimethyl), 3 3,10 (m) und 6,85 (m, ArH).
1 A1 -Dime thy ideell )-2-hydroxyphe ΐχ^/c^o lohe xano η (880 rag, ^ %), von 3-/_2-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyldecyl) phenyl/cyclohexanon (2,0 g, 4,46 mMol). Schmelzpunkt: 78 bis 79 0O
IR: (CHCl3) 3623, 1629, 1616 und 1587 cm""1. HRMS: m/e 358,2836 (M+,
PFiR: Gi)Cl °»88 (m> terminales Methyl), 1,27 (s, gern. Dimethyl)^ 3 3,15 (m) und 6,85 (m, ArIi).
3^ -Dime thy Ί linde c^l )z2-(1,4-9 S, 46 %) von 3-^2"-Benzyloxy~4-(1,1-dimethy 1 undecyl) phenyl/cyclohexanon (4,00 g, 8,66 mMol). Schmelzpunkt: 72 bis 73 0C
IR: (ICBr) 3268, 1629 und 1580 cm"1. MS: m/e 372 (M+), 354, 329 und 23I.
218214
fpfiPQ
PMR: QpQL 0,87 (m, terminales Methyl), 1,24 (s,gem. Dimethyl), 3 3,16 .Cm), 3,42 (m) und 6,88 (m, ArII). Analyse: Berechnet für 025H40°2: C' 8O»59; H, 10,82 %. Gefunden: C, 80,70; H, 10,84-%.
(1,92 s, 81 %) von 3-/2-Benzylo^-4-(1 ,i-dimethylheptyl)
phenyl7cyclooctanon (3,02 g, 6,95 mMol).
Schmelzpunkt: 118 0O.
IR: (CHCl3) 3623, 3356, 1709, 1629 und 1587 cm""1.
MS: m/e 344 (M+), 329, 326, 283, 273, 259 und 241.
ms/ja
FMR: JpQ1 0,82 (m, -terminales Methyl), 1,27 (s,gem. Dimethyl), ^ 3,55 (bm, Benzylmethin), 6,76 (d, J = 2 Hz, ArII), 6,78 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArII) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse: Berechnet:für C23H36°2: °» 80J18* H» ^0»53 %. Gefunden: G, 79,92; H, 10,37 %.
hexen
(1,15 S, 70 %) von 3-/2-Benzylo^-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl7-4-methyl-2-cyclohexen-1-on (2,10 g, 5,02 mf:Iol).
Schmelzpunkt: 111 0C (aus Diisopropyläther-Petroläther) IR: (CHCl3) 3534, 3279, 1667, 1623 und 15&7 cm""1.
MS: m/e 328 (M+), 313 und 243.
PMR: -^q1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,10 (d, J = 7 Hz, Me- 3 thyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 2,6 (m, Methy len), 3,2 (m, Methin), 6,32 (bs, Vinyl H), 6,63 (s, OH), 6,9 (m, ArII) und 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH). Analyse: Berechnet für G22Ii32O2: C, 80,44; H, 9,83 %, Gefunden: C, 80,35; H, 9,67 %.
-ω- 2 18214
und das trans-Isomere - __ *
Zu einer -40 0C Lösung aus 43, O g (0,106 MoI) 3-oxy-4-(1,1-dimethylheptyl)pheny !^cyclohexanon in 500 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran wurden in drei Portionen 8,05 g (0,212 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei -40 0O gerührt, zum Anwärmen auf -10 0G stehen gelassen und schließlich durch die Zugabe von 100 ml gesättigtem Natriumchlorid abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde zu 1500 ml Wasser gegeben und mit drei 450-ml-Portionen Äther extrahiert. Der zusammengenommene Ätherextrakt wurde mit drei 100-ml-Purtionen Wasser und zwei 200-ml-Portionen gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluierung mit 20 % Äther-Cyclohexen gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 5,0 g (12 %) trans-3-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl7cyclohexanol zu ergeben.
GJ)Qi °>85 Cm» terminales Methyl), 1,26 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,51 (in, Benzylmethin), 4,24 (m, Carbinolmethin), 5,15 (s, Benzylmethylen), 6,85 - 7,26 (m, ArIl) und 7,47 (m, PhH).
IR: (CHCl3) 3636, 3497, 1629 und 1587 cm""1. MS: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 und 91♦ · -.
Analyse: Berechnet für C28H40O2: C, 82,30; H, 9,87 %. Gefunden: C, 81,98; H, 9,82 %.
sowie 22,2 g (5I %) cis~3-/2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyIheptyl)-phenyl7cyclohexanol zu gewinnen.
TTvI r-i '
PIviR: QQQx O»85 (m, terminales Methyl), 1,28 (s, gem.
QQQx Dimethyl), ^ 3,1 (m, Benzylmethin), 3,79 (m," Carbinolme-
218214
thin), 5,12 (s, Benzylmethylen), 6,83 - 7,22 (m, ArH) Und 7,42 (s,PhH)
Schmelzpunkt: 75,5 bis 76,5 0O
IR: (GHGl3) 3636, 34-97, 1629 und 1587 cm"1. MS: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 und 91. Analyse: Berechnet für 028H40°2: c» 82»30; H, 9,87 %. Gefunden: C, 81,95; H, 9,74%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher V/eise aus passenden Ketonen hergestellt.
Eine auntitative Ausbeute von Z-3-^^enzy_loxy_-4-(1A1-dimeth2lhegt2l2ghenyl-32me^ll2icycloi1£^aiiolin Form eines Öls von 3-Ζ2"""^Θηζ3Γ·'-ο?5Γ""4-(1,1-diinethylheptyl)phenyl,7-3-methylcyclohexanon (200 mg, 0,476 mMol).
HCR: Jj^Q1 0,81 (m, terminales Seitenlcettenmethyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 1,30 (s, O-3-Methyl), 3,65 (m, Garbinolmethin), 5,00 (s, BenzyläthermethyLen), 6,6 - 7,3 (m, ArH) und 7,25 (m, PhH).
IE: (CHGl3) 3546, 3378, 1603 und 1555 cm"1. m/e (M+) 337, 314, 299, 2?1 und 229.
4-methy!cyclohexanol (0,225 g, 14· %) in Pona eines Öls und 1,19 S (74 %) des eis, trans-Isonieren von trans-3-Dimethyl), 3,41 (m, Benzylmethin), 4,10 (m, Garbinolmethin), 5,17 (s, Benzylmethylen), 6,8 - 7,2 (m, ArH), 7,18 (d, J = 8 Hz,
ArH) und 7,45 (bs, PMI). ·
IR: (CHGl3) 3534, 3390, 1613 und 1572 cm""1).
MS: m/e 422 (M+), 337, 331, 314, 246, 229 und 9I.
(1,51 S, 76 %) und das trans-Isomere (0,379 g, 19 %)
-62- 2 1821 4
Form von ölen von 3-2-Behzylo:xy-4-(2-(5--phenylpentylo:xy))
phenyl-cyclohexanon (2,0 g, 4,52 mMol). trans;
BUR: ^1 1 1,28 (d, J = 6 Hz, Methyl), 2,68 (m, Benzyl-
methylen), ^ 3,45 (m, Benzylmetiiin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 4,30 (m, Seitenkettenmethin), 5,09 (s. Benzyläthermethylen), 6,45 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,55 (bs, ArIi) 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,25 (s, PhH) und 7,45 (bs, PhH).
IR: (OHGl3) 3571, 1613, 3448, und 1590 cm*"1.
MS: m/e 444 (M+), 298, 280, 190 und 91.
EMR: Q^1 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,0 (m, Benzylmehin), 3,77 (m, Carbinolmethin), 4,38 (m, Seitenkettenmethin), 5,10 (s, Benzyläthermethin), 6,50 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,^8 (bs, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,32
(s, ArII) und 7,43 (s, PhH).
IR: (CHCl3) 3571, 3390, 1613 und 1587 cm""1.
MS: m/e 444 (M+), 298, I90 und 9I.
c is- 3-^2~B e η zy 1 oxy-4- (1A1 -d iraet h^lo c ty 1) ghe n^jL/c^c 1 ohe xaüol (1,35 S, 45 %) und das trans-Isomere (o,34 g, 11 %) von 3,00 g (7,14 mMol) von 3-Z^-Benzylo:xy~^-(1,1-dimethyloctyl) phenyl/cyclohexanon und 0,90 g (30 %) eines cis-trans-Gemisches
trans; .
PMR: QQGi °»87 (m> terminales Seitenkettenmethyl), 1,25 (s, gem. DiAüethyl), 3,50 (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 5,15 (s, Benzyläthermethylen) und 6,8 - 7,6 (m, ArH und PhH).
IR: (CHCl3) 3497, 1623 und 1582 cm""1. MS: m/e 422 (M+) und 323.
-63 - 2 1 821 4
'PMR: ODOl °»8^ ^m» terminales Seitenkettenmethyl) 1,25 (s. gem. Dinaethyl), 3,10 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Oarbinolmethin), 5,12 (s, Benzyläthermethylen), 6,91 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArII), 6,91 (d, J = 2 Hz, ArH) 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH)
IR: (OHOl3) 3571, 3425, 1618 und 1577 cm"1, m/e 422 (M+) und 323.
(7,18 s, 59 %) und das trans-Isomere (1,33 S, 11 %) und 1,5 g (12 %) eines Gemisches von eis- und trans-Isomeren aus 12,0 s (0,0357 Mol) 3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)
cyclohexanon.
Schmelzpunkt: 78 bis 79 0O (aus Hexan)
PM: Q^Q1 1,30 (s, t-Butyl), 3,10 (m, Benzylmethin), 3,72 (πι, Carbino-^lmethin), 5,12 (s, Benzyläthermethylen), 6,97 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,97 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,17 (d, J=S Hz, ArH) und 7,40 (bs, PhH). IR: (CHOl3) 3636, 3472, 1621 und 1582 cm~1. MS: m/e 338 (M+), 323, 320, 230, 215 und 9I. Analyse: Berechnet für C23H30°2: G' 81,61; 8,93 %, Gefunden: C, 81,79; 8,77 %.
trans: . .
EMR: Q^q1 1,23 (s, t-Butyl), 3,50 (m, Benzylmethin), 4,20 (m, Oarbino^lmethin), 5,02 (s, Benzyläthermethylen) und 6,8 - 7,4 (m, ArIi, und PhE).
IR: (OHCl3) 3650, 3^72, 1626 und 1587 cm""1 MS: m/e 338 (M+), 323, 320, 230 und 9I.
218214
(6,3 S, 78 %) und das trans-Isomere (1,0 g, 12 %) in Form von ölen aus 8,0 g (0,0229 Mol) 3-Z2-Benzyloxy-4-(1,1~dimethylpropyl)phenyl7cyclohexanon.
eis; .
PMR: ^1 0,67 (t, J = 7 Hz, terminales Methyl), 1,26 (s, gem. Di 'methyl), 3,05 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Carbinolmethin), 5,15 (s, Benzyläthermethylen), 6,92 (d, J= 2 Hz, ArH), 6,92 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH).
IR; (CHGIo) 3636, 3344, 1626 und 1587 cm"1.
MS: m/e (M+), 337,. 334-, 323, 244-, 215 und 9I.
trans:
IR: (OHOl3) 3636, 1626 und 1587 cm"1. ..
MS; m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 und 9I.
(4,16 g, 52 %) und das trans-Isomere (0,38 g, 11 %) und 0,49 g (6,1 %) eines Gemisches von eis- und trans-Isomereη in Form von Ölen aus 8,0 g (0,022 Mol) 3-/2-Benzylοxy-4-(1,1-dimethylbutyl)pheny !^cyclohexanon. eis;
PMR: 1QjX)I 0J80 Cm> 'terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), J 3,05 (m, Benzylmethin), 3,70 (m, Oarbinolmethin), 5,08 (s, BenzylätheriTiethylen), 6,86 (d, J = 2 Hz, ArIi), 6,86 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,35 (bs, PhH).
IR: (OHOl3) 3623, 3448, 1621 und 1582 cm""1. MS: m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 und 9I. trans: /
PIvIR: Q^q1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), *> 3,40 (m, Benzylmethin), 4,18 (m, Carbinolmethin), 5,09 (s, Benzyläthermethylen), 6,86 (d, JS 2 Hz, ArH), 6,86 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,11 (d, J = 8 Hz,
. -65- 2 18214
ArH) and 7,39 (m, PhH).
IR: (OHGl3) 3623, 34-72, 1623 und 1585 cm"1.·
MS: m/e 366 (M+),.351, 348, 323, 258, 215 und.91..
tr ans- 3/</2-B en zy 1 oxy_-4- (1 ^I -dime thy lhep ^OplienyjJZc is-4-(2-£ro£enyJ.)cy_clohexanol
(1»9 g» 13 %) und das cis-3T trans-4-Isomere-(7,3 g, 51 %) in Form von Ölen von trans-3-2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7-4-(2-propenylCyclohexanon (14,3 S, 32,1 mMol). Die Reihenfolge der Elution auf Silicagel mit einem 2:1-Gemisch von Pentan und Äther ergab das trans-3
cis-4-Isomere der Titelverbindung in Form eines Öls, worauf das cis-3-r trams-4—Isoniere folgte
trans-3-cis-4-Isorae res:
IR: (GHGl3) 3559, 3401, 1639, 1608 und 1567 cm""1
MS: m/e 448 (M+), 443, 430, 363, 406 und 91.
PMR: Q^Q1 0,82 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,30 (m, Benzylmethin), 4,12 (m, Carbinoolmethin), 4,6-5,0 (m, Vinyl H), 5,06 (s, Benzylmethylen), 5,2-6,1 (m, Vinyl H), 6,82 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J= 8 und 2 Hz, ArH), 7,07 ( d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (bs, Ph). cis-3,trans-4-Isomeres:
IR: (CHCl3) 3571, 3401, 1639, 1610 und 1572 cm"1.
MS: m/e 448 (M+), 406, 363 und 91.
PMR: JJo1 0,82 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethylen), ^ 2,90 (m, Benzylmethin), 3,73 (m, Carbinolmethin), 4,6-5,1 (m, Vinyl H), 5,02 (s, Benzylmethylen), 5,3-6,3 (m, Vinyl H), 6,75 (d, J = 2 Hz)ArII), 6,75 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,99 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,25 (bs, PH).
1-dime thylhegtyl )ghenyl7-tr ans-4-
- 66- 2 1821 4
(495 mg» 82 %) und das trans-3,cis-4-lsomere (105 m£.5 18 %) von trans-3-Z^-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) pheny].7-2-buteny!cyclohexanon (600 tag, 1,3OMiOl). Das 1 trans-3,eis—4-Isoinere wurde zuerst eluiert. trans--3<cis-zi—Isomeres; MS: m/e 462 (m+), 447, 444, 377 und 91. cis-3,trans-4-Isomeres: ·
IR: (OHOl3).. 3610, 3448, 1618 und 1577 cm"1. MS: m/e 462 (M+), 447, 444, 377 und 91.
und das trans-3,cis-4-Isomere von trans-3-(2-Benzyloxy-4-(1',1-dimethylhep"tyl)phenyl)-4-(2-pentenyl)cyclohehanon (497 S, 1,04 mMol). In der Reihenfolge der Eluierung wurden 84 mg (17 %) des trans-3,cis-4-Isomeres (Rf = 0,26, Silicagel, 33 % Äther-Pentan) und 363 mg (73 %) des cis-3,trans-4-Isomeren (Rf = 0,13, Silicagel, 33 % Äther-Pentan) gewonnen.
(5,0 g, 83 %) und das trans-Isomere 0,60 g, 10 %) in Form von ölen von 3-/ß-^>Qnzjloxy-M^-(^ , 1-dimethy 1 pentyl)phenyl/
cyclohexanon(6,O gs 58 mMol).
trans;
IR: (CI-IOl3) 3636,3497, 1623 und 1582 cm""1.
MS: m/e 380 (M+).
•PMC
PMR: , Q^g1 0,83 (m, terminales ^ethyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,5 (m, Benzylmethin), 4,20 (m, Oarbinolmethin), 5,09 (s, Benzylmethylen) und 6,8-7,6 (m, ArE),
IR: (GHCl3) 3636, 1621 und 1580 cm"1. MS: m/e 380 (M+).
2 t8214
PMR: QpI1 0,75 O, terminales Methyl), 1,14 (s, gem. Dimethyl), ? 2,90 (m, Benzylmethin), 3,52 (m, Carbinolmethin), 4,80 (s, Benzylmethylen), 6,49 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,49 (d,-.J = 2 Hz, ArH), 6,72 (d, J = 8 Hz, ArH) und 6,96 (bs, Ph). .
(3,0 g, 43 %) und das trans-Isomere (660 mg, 9 %) in Form von ölen von 3-Z2"-BeQ2y3.oxy-4-(1,1-dimethylhexyl)phenyl7 cyclohexanon (7,0 g, 17,9 mMol).
IR: (CHCl3) 3623, 3448, 1618 und 1575 cm"1.
IVlS: m/e 394 (M+)
PIvIR: ^q1 0,82 (m, terminales Methyl) 1,22 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,07 (m, Benzylmethin), 3,70 (m, Carbinolmethin),· 5,08 (s, Benzylmethylen), 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArIi), 6,88 (dd, J=8 und 2 Hz, ArH), 6,88 (d, J = 2 Hz, ArIi), 7,12 (d, J = Hz, ArIi) und 7,37 (bs, Ph), trans:
IR: (CHCl3) 3623, 7448, 1618 und 1577 cm""1. S: m/e 394 (M+)
0,80 (m, terminales Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl) ^ 3,42 (m, Benzylmethin), 4,12 (m, Carbinolmethin), 5,02 (s, Benzylmethylen), 6,83 (m, ArH), 7,04 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,34 (bs, ArH).
(5,0 g, 59 %) und das trans-Isomere (1,0 g, 12 %) in Form von ölen von 3-/Benzylo:xy-4--(1,1-dimethylnonyl)phenyl.7cyc lohexanon (8,5 g, 19,6 %).
eis; . ·.
IR: (CHCIo) 3623, 3^48, 1618 und 1577 cm"1.
.68- 2 10214
: m/e 436 (M+) .
PMR: Q1QQ1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,04 (in, Benzylmethin, 3,67 m, Garbinolmethin), 5,08 (s, Benzylmethylen), 6,87 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,87 (d, J = 2 Hz, ArIi) und 7,05 - 7,4-5 (m, ArH und Ph). trans_:_ -
IR: XCHOlo) 3610, 3448, 1618 und 1575 cm"1. MS: m/e 436 (M+) ' '
0,82 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), -^ 3,4-2 (ία, Benzylmethin), 4,16 (m, Garbinolmethin), 5,02 (s, Benzylmethylen) und 6,7 - 7,5 (m, ArII, und Ph).
(3,5 g, 50 %) und das tjcans-Isomere (1,0 g, 14 % in Form von ölen von 3-/^-^Qnzyloxj-^(^ ,i-dimethylundecyl^henyl/cyclohexanon (7,00 g, 15,0 mMol).
IR: (GHOl3) 3636, 3448, 1621 und 1582 cm""1.
MSs m/e 464 (M+).
φ WQ
Bffi: 5d01 Ο'9^ ^m' terminales Methyl), 1,33 (s, gem. Dimethyl), 3, 09 (m, Benzylmethin), 3,70 (m, Garbinolmethin), 5,20 (s, Benzylmethylen), 6,99 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,99 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,22 (d, J= 8 Hz, ArII) und 7,50 (bs, PhH)
trans:
IR; (CHOl3) 3534 (breit), 1618 und 1577 cm"1. MS: m/e 464 (M+) . . ·
(TO jiq
PMR: J^q1 0,85 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3 3,48 (m, Benzylmethin), 4,17 (m, Benzylmethin), 5,08 (s, Benzylmethylen) und 6,7^-7^3 (m, ArH und Ph).
-69- 2 1821 4
(2,66 g, 59 %) and das Trans-Isomere (0,36 g, 8 %) in Form von Ölen von 0-/2"-Benzylo:xy)-4-(1,1-dimethyIdecyl)phenyl7
cyclohexanon (4,5 g, 10,0 mMol).
IR: (OHCl3) 3704, 3571, 1639 und 1597 cm"1.
MS: m/e 450 (M+)
PFiR: Q1^1 0,86 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Di methyl), 3 3^08 (m, Benzylmethin), 3,74 (m, Carbinolmethin), 5,08 (s, Benzylmethylen, 6,88 (dd, J=S und 2 Hz, ArH), 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (d, J= 8 Hz, ArH) und 7,37 (bs, Ph). . .
trans:
IR: (OHOl3) 3623, 3448, 1616 und 1577 cm""1. MS: m/e 450 (M+)
PMR: oÜQi Ο»82 (m> terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Di methyl), 3,53 (m, Benzylmethin), 4,22 (ία, Carbinolmethin), 5,02 (s, Benzylmethylen) und 6,8 - 7,6 (m, ArH und Ph).
(1,36 g, 19 %) und das trans-Isomere (4,12 g, 59 %) in Form von ölen von 3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl_7 cyclooctanon (7,0 g, 16,1mRiol)
MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 300, 243 und 91.
PIvIR: ^1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,28 (s, gem. Dimethyl), 3,^9 (bm, Benzylmethin), 3,89 (bm, Oarbinolmethin), 5,10 (s, Benzylmethylen'), 6,83 (m, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArII) und 7,38 (m, Ph)
trans: ·.....· MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 243 und 91.
- 70 - 2 1821 4
0,83 Cm, terminales Methyl), 1,28 (s, gem
Dimethyl), ^ 3,4 (bm, Benzylmethyn), 3,9 (^, Garbinolmethin), 5,10 (s, Benzylmethylen), 6,85 (m,-ArH), 7,08 (d, J= 8 Hz, ArH) und 7,36 (m, Ph).
Beisgiel 19
cis-3-^^(1χΐ-dimethylhegtyl)-2-hydrox^phenyl/cyclohexanol Ein Gemisch aas 22,0 g (0,0539 Mol) cis-3-</2-Benzyloxy~4-(1,i-dimethylheptyOphenyl/cyclohexanol, 12,0 g Natriuinhydrogencarbonat und 2,0 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle wurde 2 Stunden lang unter einer Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat durch Di •atomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Fest stoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus Hexan rekristal lisiert und ergab 13,2 g {77 %) des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110 0O.
φΤι/Ι<3
PMR: οχίσΐ. °'81 ^m> terminales Methyl), 1,25 (s, gem
Dimethyl), ^ 2,80 (bm, Benzylinethin), 3,80 (bm, Carbinolmethin), 5,4 (breit, OH), 6,63 (bs, ArH), 6,77 (dd, J = 8 und 2Hz) und 6,87 (J = 8 Hz, ArH)
IR: (CHGl3) 3610, 3356, 1626 und 1582 cm"1
MS: m/e 318 (M+), 300, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für G21H34°2: C> 79»19ί Η> ^0,76
Gefunden: C, 78,96; H, 10,59.
Nach der obigen Verfahrensweise wurden die unten aufgeführ ten Verbindungen aus passenden Reaktanten von Beispiel 18 hergestellt.
(2,47 g, 71 %), Schmelzpunkt 124 - 125 0C (aus Pentan) von trans-3-/2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7cyclohexanol (4,50 g, 0,011 Mol).
-71- 2 10214
PMR: Q^1 0,81 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,25 (m, Benzylmethin), 4,22 (in, Carbinolmethin), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8 und Hz) und 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH)
IR: (CHOl3) 3610, 3390, 1626 und 1575 cm"1. ; MS: m/e 318 (M+), 300, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für C21H34O2: C, 79,19; H, 10,76. Gefunden: C, 78,82; H, 10,43.
Eine_quantitative_Ausbeute von Z-3-2-hyJ.roxyjpheny^7-3-me thy !cyclohexanol Schmelzounkt 90 bis 9I 0C (rekristallisiert aus Petroläther) von Z-3-/2"-Benzyloxy-4-(1, 1 -dimethylheptyl)pheny3.7_3-methy !cyclohexanol)" (180 mg, 0,246.mMol).
PMR: Q^1 0,85 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 1,33 (s, C-3-Jwethyl), 3,65 (m, Carbinolmethin), 5,48 (bs, OH), 6,63 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J= 8 und 2 Hz, ArII) und 7,19 (d, 8 Hz, ArH). IR: (CHCl3) 3597, 3333, 1605 und 1570 cm"1. MS: m/e 332 (M+), 314, 299, 286, 271, 247 und 229. Analyse: Berechnet für 022Η36°2ί C» 79,45{ H> 10,92. Gefunden: C, 79,24; H, 10,64.
Eine quantitative Ausbeute von th2lheptyl)-2-hydroxy£henyl^7-"4-methylcyclohe2canolJL Schmelzpunkt 134 bis 135 °C, (aus Pentan) von trans, trans-3-/2~-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7-4-methylcyclohexanol (I90 mg, 0,450 mMol).
Hffi: QQQi 0,7-0,9 (m, C-4 und terminale Seitenkettenme-
thyle), ^ 1,24 (s, gem. Dimethyl), 3,00 (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 6,78 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,88 (d,d,
-72- 2 18214
J s 8 und 2 Hz, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (GIiOl3) 3571, 3333, 1626 und 1575 cm""1. MS: m/e 332 (M+) 317, 314, 247, 233 und 229. Analyse: Berechnet für O22H36O2: C, 79,46; H,' 10,92 %. Gefunden: 0, 79,13» H, 10,68 %.
Eine quantitative Ausbeute von cisitrans-:3::j/^(_1A1::Dime-
Schmelzpunkt 150 bis 151 0O, (aus Pentan), von cis,trans-3-/2-Benzyloxy-4-2,72 mlol).
FMR: ^1 0,72 (d, J = 6 hz, O-4-Methyl), 0,86 )m, terminales Sei^tenkettenmethyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), 2,62 (m, Benzylmethin), 3,77 (m, Carbinolmethin), 6,70 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,83 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,04 (d, J = 8 Hz, ArH).
IR:. (CHOl3) 3571, 3333, 1621, 1605 und 1580 cm"1. MS: m/e 332 (M+), 314, 272, 247, 233 und 229. Analyse: Berechnet für : C22H36°2: .°» 79,46; H, 10,92. Gefunden: O, 79,15; H, 10,72.
cis-3-</4=(12,1-Dime th2lhept2;l)-2--h2droxygheny^7cyclopentanol (464 mg, 55 %) und 288 mg (27 %) trans-Isomeres in Form von Ölen eines Gemisches von eis- und. trans-3-/2*-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7cyclopentanol (1,10 g, 2,79 DiMoI).
—~ fTTp IO
P]VlR: Q-^1 0,83 (m, Seitenkettenterminalmethyl), 1,24 (s. gem. Dimethyl), 3,2 (m, Benzylmethin), 4,52 (m, Garbinolmethin), 6,75 (dd, J= 8 und 2 Hz, ArH), 6,81 (bs, überlappt
6,75, ArH) und 6,97 (el, J = 8 Hz, ArH). IR: (CHGl.) 3571, 3300, 1623 und 1567 cm""1.
-73- 2 10214
MS: m/e 304 (M+), 286, 219, 201 und 159. trans: :
^ 0,83 (m, Seitenkettenterminalmethyl), 1,27
(s,gem. Dinrethyl), 3,60 (m, Benzylmethin), 4,55 (m, Garbinolmethin), 6,78 (bs, überlappt 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,10 (d, J= 8 Hz, ArH).
IR: (OHCl3) 3571, 3333, 1621 und 1575 cm"1.
MS: m/e 304 (M+), 286, 219 und 201.
Eine quantitative Ausbeute von
Schmelzpunkt ^ bis 570G
von trans~3-/2"-Benzyloxy-4-(1,1 -diinethylheptyl)phenyl/cycloheptanol (695 mg, 1,64 mMol).
mrwic
FMR: JjJj1 0,88 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), ^ 3f20 (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 6,85 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArII), 6,90 (bs, überlappt
6,85, ArH) und 7,13 (d, J = 8 Hz, ArII^. IR: (GHOl3) 3333, 1621 und 1570 cm""1. MS: m/e 332 (M+), 314, 247 und 229.
Analyse: Berechnet für C22II36O2: 0, 79,46; H, 10,92. Gefunden: C, 79,68; H, 10,62.
Eine quantitative Ausbeute von cis-3-Z^—(1,1-DimethyIneptyl)-
2-hydroxyphenyl7cycloheptanolt Schmelzpunkt 103 bis 104 0G (rekristalliert aus Pentan), von cis-3-j/2~Benzylo:xy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7cycloheptanol (380 mg, 0,900 mMol).
HlR: ^1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,20 (s, gem. Dimethyl), 3 3,0 (m, Benzylmethin), 4,0 (m, Carbinolmethin), 6,72 (bs, überlappt 6,81, ArH), 6,81 (dd, J =8 und 2 Hz, ArH) und £,.08 (d, J = 8 Hz, ArH)
IR: (GHGl3) 3571, 3311, 1621, 1605 und 1580 cm"1.
2 182-1 4
: m/e 332 (M+), 314, 247 und 229. Analyse: Berechnet für C22H36°2: G» 79,46; H, 10.,92 Gefunden: 0,- 79,39; H, 10,72
Eine quantitative Ausbeute von 2
ghenylpent2;lox2)_)£henyljc7clohex8iiol, Schmelzpunkt 80 bis 84 0G (pentan) von cis-3-/,2"-Benzyloxy-4-(2-(5-Phenylpenty1oxy ))pheny !^cyclohexanol (1,15 S, 3,27 mMol).
PMR: ^1Q1 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,75 (m, Carbinol methin), ^ 4,20 (m, Seitenkettenmethin), 6,23 (bs, ArH), 6,40 (dd, J = 8 und 2 Hz) und 6,98 (d, J = 8 Hz, ArII) und 7,13 (s, Ph).
IE: (CHGl3) 3597, 3333, 1623 und 1597 cm""1. MS: m/e 354 (M+), 336, 208, I90 und 9I. Analyse: Berechnet für C23H3O°3: O, 77,93; H, 8,53 %. Gefunden: . G, 77,95? H, 8,31 %.
^^^^^1—( 2-(,5-ghe n^l xanol
(241 mg, 90 %), Schmelzpunkt 65 bis 70 0G (pentan) von trans-3-/2-Benzyloxy-zl—(2-(5-phenylpentylo5q7))phenyl.7cyclohexanol (Of355 S, 0,754 mMol),
PWR: JSj^1 1,25 (d, J = 6 Hz, Seitenkettenmethyl), 4,13 (m, Garbi- -^nol- und Seitenkettenmethine), 6,26 (d, J = 2 Hz, ArIl), 6,26 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArII), 6,82 (d, J = 8 Hz, arH) und 7,05 (s, PhII). '
IR: m/e 3597, 3378, 1629 und 1587 cm""1. MSs m/e. 354 (M+), 336, 208, -190 und 9I. . Analyse: Berechnet für G23H3O°3: °> 77,93; H, 8,53 %· Gefunden: . C, 77,53? H, 8,40 %.
-75- 2 182I4
(0,725 S, 68 %) aus 1,36 (3,22 mMol) cis~3-//2~3enzylocy-4-(1,1-dimethyloctyl)phenyl.7cyclohexanol.
Schmelzpunkt: 100 bis 101 0O (rekristallisiert aus Hexan).
PMR: QQQ1 0,82 (m, terminales Seitenketteninethyl), 1,22 (s, gem.Dimethyl), 2,90 (m, Benzylmethin), 3,12 (bs, OH), 3,70 (in, Carbinolmethin), 6,62 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,75 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (GHCl3) 3571, 3333, 1626 und 1582 cm""1, * MS: ra/e 332 (M+), 314, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für 022Η36°2: C> ^*^6' H> 1o»92 ^* Gefunden: G, 79,85; H, 11,03 %.
trans~3-^4"-(_1 j/1-Dimethyl octy_l )-2-h^droxy_phenyl.7cy_clohexanol (O,195)g, 100 %) in Form eines Öls aus 246 mg (0,582 mMol) trans-3-/2"-Benzyloxy-4~(1,1-dimethyloctyl )pheny ^/cyclohexanol. Schmelzpunkt: 94- bis 95 0G (aus Petroläther)
fps/ja
Hffi: GDGl °'82 ^m> "beriIlinales Seitenkettenmethyl), 1,24
GDGl ' > y, ,
(s,gem. Dimethyl), 3,28 (m, Benzylmethin), 4,20 (m, Carbinolmethin und OH), 6,83 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,83 (d, J = 2 Hz, ArII) und 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (CHGl3), 3650, 3436, I639 und 1582 cm""1. MS: m/e 332 (M+), 314, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für C22H^6O2: G» 79,46; H, 10,92 %. Gefunden: C, 79,34; H, 10,55 %.
(3,99 S, 77 %)
von cis-3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)cyclohexanol (7,1 g, 0,021 Mol)
Schmelzpunkt: I77 bis 178 0C (aus Isopropyläther).
PMR: ;"p, 1,23 Cs, t-Butyl), 2,88 (m, Benzylmethin), 3,55
2 1 821 4
(m, Carbinolinethin), 6,75 (m, zwei ArIi) und 6,92 (d, J 8 Hz, ArH).
IR: (KBr) 3484, 3268, 1634 und 1592 cm"1. MS: m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 187, 176, 173 und 161. Analyse: Berechnet für C16H25O2: G, 77,37; H, 9,74 %. Gefunden: C, 77,00; H, 9,54 %.
(0,725 S, 99 %') von trans-3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)
cyclohexanol (1,25 S, 2,96 mMOl). Schmelzpunkt: I36 bis 137 0O (aus Isopropyläther).
PIvIR: ^1 1,27 (s, t-Butyl), 3,35 (m, Benzyimethin), 4,32 (ra, GaSbinolmethin), 6,95 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,96 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,15 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (CHGl3) 3623, 3401, 1626 und 1575 cm"1. MS: m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 187 und 173. Analyse: Berechnet für ö16H2Z|02: G, 77,37; H, 9,74 %. Gefunden: C, 77,34; H, 9,49 %,
(1x1-Dirne thy Iprop2l_)-2hydro:<2£hen2;l,7c2clohcxanol· (1,45 g, 32 %), von cis-3-/2VBenzyloxy-4-(1,1-dimethylpropyl)pheny]-7cyclohexanol (6,1 g, 0,0173 Mol). Schmelzpunkt: 166 bis 167 0G (aus Isopropyläther).
PMR: QQQi -DMSO-D °'65 ^* J ~ 7 HZ} terminales Methyl),
?6
QQQi -DMSO-D ' * } y
1,20 (ssgem?Dimethy6l), 2,91 O, Benzylmethin), 3,62 (m, Garbinolmethin), 6,75 (m, zwei ArH), 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH)
und 7,^ (s, OH).
IR: (KBr) 3509, 3279, 1629 und 1592 ein"1. MS: m/e (M+), 247, 244, 233 und 215.
(0,50 s, 68 %) von trans-3-i/2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpro-
-7? - 2 1S2! 4
pyl)phenyl7oyclohexanoL (1,00 g, 2,84 mMol). Schmelzpunkt: 124 bis 125 0G (aus Isopropyläther).
rnpffo
BÄR: Q^q1 Ο,,'.'? (t, J = 7 Hz, terminales Methyl), 1,23 (gem. Dimethyl)j 3,30 (m, Benzylmethin), 4,05 (m, Carbinolmethin), 6,76 (m, zwei ArH) iind 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (OHGl3) '3636, 3413, 1639 und 1585 cm"1. MS: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für G17H26O2: C, 77,82j H, 9,99 %. Gefunden: 0, 77>^\ Η, 9,87%.
ο is-3-/4*-Q , 1-Dimethy !butyl ^-hydroxyphenyl/cyclohexanol (1,9 S, 74 %) von cis-3-/2-Benzyloxy-4-4(1,1-dimethylbutyl) -phenyl/cyclohexanol (3,39 S, 9,26 mMol). Schmelzpunkt: I38 bis 1390G (aus Pontan).
PIfR: Q^1 0,82 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), ^ 2,90 (m, Benzylmethin), 3,78 (m, Garbinolmethin), 6,8 (m, ArH) und 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (IiBr) 3509, 3279, 1629 und I592 cm""1. MS: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
(0,45 g, 87 %) in Form eines Öls von trans-3-/.2"-Benzyloxy- 4-(1,1~dimethylbutyl)pheny]i7cyclohexanol (0,700 g, 1,91 mMol).
PMR: (JQGl 0>8° ^m» ^1"1111-113-3-68 Methyl), 1,22. (s, gem.
Dimethyl), ^ 3,25 (m, Benzylmethin) 4,22 (m, Garbinolmethin), 6,81 (d, J - 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,06 (d, J = 8 Hz, ArH),
IR: (CHOl3) 3636, 3390, 1629 und 1575 cm"1.
MS: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
trans-3-/5~ (,1 ^1 -
(6,26 mg, 78 %) von trans-3-l/2"-Benzyl~
-ye- 2 10214
oxy-4- (1,1 -dime thy lheptyl )phenyl>7-cis-'4-.(2-propenyl) cyclohexanol (ί,Ο s, 2,23 mMol)
Schmelzpunkt: 92 bis 94 0O.
TPt0I
PMR: Q^q1 0,85 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem.
Dimethyl), ^ 3,05 (m, Benzy line thin), 4,22 (m, Carbinolmethin) 6,55 - 6,9 (m, ArH) und 7,01 (d, J=B Hz, ArH).
IR: (CHCl3) 3623, 3390, 1629 und 1578 cm .
Analyse: Berechnet für C24H^0O2: C, 79,94» H, 11,18%.
Gefunden: C, 80,10; H, 10,89 %·
(550 mg, 74 %) von cis-3-/2-Benzyloxy-4-
(1 ,.1-diine thy lheptyl) phenyl/-tr ans-4-(2-Propenyl )cyclohexanol (930 mg, 2,07 mMol)
Schmelzpunkt: 126 0C (aus Pentan). IR: (CHCl3) 3597, 3390, 1629 und 1575 cm"1. MS: m/e 360 (M+) 345, 34-2, 275 und 257.
rpi,? σ
PMR: QJ5Q1 0,82 (m, terminale Methyle), 1,27 (s, gem.
Dimethyl), ^ 2,65 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Carbinolmethin)
6,75 (m, ArH) und 7,07 (d, J = 8 Hz, ArII).
Analyse: Berechnet für O24H40O2: C, 79,94; H, 11,18 %.
Gefunden: C, 79,85; H, 10,95 %.
(322 mg, 80 %) von cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dime thy lheptyl )phenyl.7--trans-4-(2-butenyl)cyclohexanol (500 mg, ^08 mMol)
Sclimelzpunkt: I3I 0C (aus Pentan). IR: (CHCl3) 3636, 3356, 1629 und 1587 cm""1. MS-. m/e 37^ (M+), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217, 187 und 161.
PMR: JJJq1 0,8 (m, terminales Methyl), 1,28 (s, gem. Di-
-re- 218214
methyl·), 2,67 (m, Benzylmethin), 3,70 (m, Garbinolmethin), 6,69 (d, J= 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J= 8 und 2 Hz, ArH) und 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH).
trans-4-PentyJ.-cis-3-^f-(1 Z1 -dime thy lheg
(225 mg, 76 %) von cis-3-Z2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylhep-.
tyl)pherrylJ7-trans-4-(2-pentenyl Cyclohexanol· (363 mg, 0,762 mMol·).
Schmelzpunkt:' 135 bis 136 0G.
PMR: ^1 0,8 '(m, terminale Methyle), 1,23 (s, gem. Dimethyl·), ^ 2,65 (m, Benzylraethin), 3,75 (πι,- Caicbinolniethin), 4,88 (s, /OH), 6,7.8 (m, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH).
(2,5 g, 60 %) von cis-3-/2-Benzyloxy--4--(1,1-dimethylpentyl·) phenyl-Zcyclohexanol· (3i5 g, 0,014^l· Mol), Schmelzpunkt: 112 bis 113 0O. (aus Pentan, Isopropyläther), IR: (GHCl3) 3636, 3390, 1631 und 1592 cm""1.
MS: m/e 290 (M+), 272, 233 und 215.
P&ffi; oiioL °'80 ^m> terniinales Methyl), 1,20 (s, gem. Dimethyl), 2,fO (m, Benzylmethylen), 3,61 (m, Carbinolmethin) und 6,4 7,1 (m, ArIi).
Analyse: berechnet für G19H30O2: C, 78,57; H, 10,41'%. ,Gefunden: C, 78,76; H1 10,11 %.
(385 mg, 78 %) von trans-3-^-(Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpentyl·)-phenyl7cycl·ohexanol· (640 mg, 1,68 rnlviol)-. Schmelzpunkt: 114 bis II5 0G (aus Pentan). IR: (CHGl3) 3636, 3390, I63I und 1577 cm"1. IvIS: m/e 290 (M+), 272, 233 und215.
18214
PM: IjJj)O1 0,80 (m, terminal es Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), ^3,3O (m, Benzylmethin), 4,28 (m, Garbinolmethin), 4,72 (bs, OH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArIi), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH), Analyse: Berechnet für O1QHo0O2: G, 78,57; H, 10,41 %. Gefunden: G, 78,38} H, 10,10 %.
,I-Dimethylhexyl )-2-hydroxyphenyl7cyclohexanol· (2,3 S, 99 %) von cis-3-^2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylhexyl) phenyl7cyclohexanol (3,00 g, 7,61 mMol). Schmelzpunkt: 98 bis 10O0G.(Pentan). IR: (GHGl3) 3636, 3367, 1626 und 1587 cm"1. IiS: m/e 304 (M+), 286, 233 und 215.
PMR: Qi)Cl °»82 ^m> teniiinales-Methyl), 1,20 (s, gem. Dimethyl), · 2,92 (m, Benzylmethin), 3,76 (m, Carbinolmethin) und 6,65 - 7,4 (m, ArH).
Analyse: Berechnet für 020Η32°2! G»' ^8»89» H» ΊΟ,59 %. Gefunden: G, 78,57; H, 10,46 %,
trans~ 3-/^(1 ^i-Di^^hylhexyl^-S-hydrox^pheny !^cyclohexanol (440 mg, 86 %) von trans-3-/2~-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylhexyl )phenyl7cyclohexanol (660 mg, 1,68 mlviol). Schmelzpunkt: 113 bis 114 0G (Pentan). IR: (OHGl3) 3636, 3390, 1631, 1616 und 1580 cm"1. MS/ m/e 304 (M+), 286, 233 und 215. HRMS: 304,2419 ()
(4,0 g, 100 %) von cis-3~/2-Benzyloxy~4~(1,1-dimethylnonyl) phenyl/cyclohexanol (5,0 g, 1,15 mMol). Schmelzpunkt: 82 bis 83 0G (Pentan).
- si - . 2 18214
IR: (CHOl3) 3650, 3390, 1637 und 1597 cm""1. FiS: m/e 346 (M+), 328, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für C23Ho8O2: 0, 79,71; H, 11,05 %. Gefunden: 0, 79,71; H, 11,14%.
(7,09 mg, 89 %) von trans-3-/2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylnonyl^phenyljcyclohexanol (1,00 g, 2,29 mMol).
Schmelzpunkt: 69 bis 70 °C,(Pentan).
IE: (OHOl3) 3636, 3413, 1631, 1618 und 1582 cm""1.
MS: ia/e 346 (M+), 328, 233 und 215.
PMR: oJjgL 0,87 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), *> 3,30" (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 4,98 (bs, OH) und 6,7 - 7,3 (m, ArH).
Analyse: Berechnet für C23H38O2: G, 79,71» H, 11,05 %. Gefunden: C, 79,11; H, 10,86 %.
2;Yl: )-2-hydroxy£henyl7c2'clohexanol
(2,02 g, 98 %) von cis-3-/2"-Benzyloxj-4-(1,1-dimethyldecyl)J7 cyclohexanol (2,6 g, 5,78 mMol)
Schmelzpunkt: 93 bis 94 0O (Pentan). IR: (GHOl3), 3636, 3390, 1629 und 1587 cm"1. MS: m/e 360 (M+), 342, 288, .233 und 215.
mp.f σ
PMR: Q^o1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,20 (s, gem. Dimethyl), ^ 2,85 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Carbinolmethin), 4,4 (breit, OH) und 6,4 - 7,2 (m, ArH). Analyse: Berechnet für G24H40°2: C» 79,9^; H, 11,18 %. Gefunden: C, 80,12; H, 11,39 %·
(130 mg, 45 %) von trans-3-Z2-Beiizyloxy-4-(1^1-dimethylde cyl)-phenyl.7cyclohexanol (360 mg, 0,80 mlvlol).
-82- 2 10214
Schmelzpunkt: 76 bis 770C.
IR: (GHGl3) 3636,3425, 1631, 1616 und 1580 cm"1
MS: m/e (M+), 342, 233 und 215.
Plvffi: ^1 0,86 (m, ternimales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), ** 3,2 (m, Benzylmethin), 4,17 (m, Carbinolmethin und OH) und 6,6 - 7,2 (m, ArH).
Analyse: Berechnet dür C^H^O^ C, 79,94; H, 11,18 %. Gefunden: . C, 80,20; H, 11,27 %.
(2,39 g, 85 %) von cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylunde-
cyl)phenyl7cyclohexanol (3,5 g, 7,54 mMol).
Schmelzpunkt: 85 bis 86 0C.
IR: (CHGl3) 3636, 3390, 1634 und 1592 cm"*1.
MS: m/e 374 (M+), 356, 233 und 215.
TM"-}
BUR: GDOl °»8^ ^m' termij:iales Methyl), 1,22 (s, gem. Di methyl), ^ 2,98 (m, Benzylmethin), 3,95 (m, Carbinolmethin), 6,83 (m, ArH) und 7,09 (d, J = 8 Hz, ArH). Analyse: Berechnet für G2rH42°2: G> 8O>15;. H, 11,30 %. Gefunden: C, 80,11; H, 11,16%.'
(0,793 g, 73 %) von cis-3-/2"-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7cyclooctanol (1,36 g, 3,11 mMol). Schmelzpunkt: 89 bis 90 0C (aus Pentan). MS: m/e 346 (M+), 328, 261 und 243.
φηιιο
PMR: qüqi °>83 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Di
methyl), ^ 3,0 (bin, Benzylmethin), 3,98 (bm, Carbinolmethin), 6,75 (m, ArII) und 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH)9 Analyse: Berechnet für C23H38O2: C, 79,71? H, 11,05 %· Gefunden: C, 79,90; H, 10,89 %#
-83- 2 18214
(2,62 s, 83 %) von trans-3~//2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7cyclooctanol (4,0 g, 9,17 mMol)· Schmelzpunkt: 76 bis 77 0O (aus Pentan). BTiS: m/e 346 (M+), 328, 261 und 243.
PMR: Q^1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), 3,15 (t>m, Benzy^methin), 4,05 (m, Carbinolmethin), 6,78 (m, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH), Analyse: Berechnet für C23H38°2: G» 79,71; H, 11,05 %* Gefunden: · O, 79,81; H, 10,86%.
Beisgiel_20
^zZEr" ( ^ i..1 --Pi111^ t hy Iheg tyl) ~2-hy dr ogy phenyj.7cyc 1 ohe x-2-e non Ein Gemisch aus 400 mg (0,988 mMol) 3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl>7cyclohex-2-enon und 20 mg 5 % Palladium-auf-Holzkohle wurde 30 Minuten lang unter einem Wasserstoff druck von einer Diatoiaeenerde filtriert, und das FiI-trat wurde zu einem Feststoff eingedampft. Der rohe Fetstoff wurde aus Petroläther rekristallisiert und ergab 110 mg (35 %) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 122 bis 123 0O.
PMR: Qj)Qi °>82 (m> terminales Seitenkettenmethyl), 1,30 m
(s, gem. Dimethyl), 2,19 (dt, J = 6 und 6 Hz, C-5-Methylen), 2,52 (t, J = 6 Hz, C-4-Methylen), 2,80 (t, J = 6 Hz, C-6-Methyl), 6,7-7,4 (m, ArH und Yinylprotbn) und 8,16 (s, Phenol), IR: (KBr) 3448, 1634, 1608 und 1565 cm"1.
m/e (M+) 299 und 229
Analyse: Berechnet für Ö21H30°2i G> 80^i H> 9>62 %. Gefunden: · C, 80, 23;H, 9,46 %.
Beisgiel__21
218214
Zu einer eine Temperatur von O0O aufweisenden Lösung aus 7,0 g (33,0 mMol) 3-(2,4-Dihydroi<yphenyl Cyclohexanon in 100 ml Methanol und 15 ml Trimethylorthoformiat wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend drei Stunden lang ohne Kühlung gerührt, so daß die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen konnte, und anschließend durch die Zugabe eines Überschusses von festem Natriumhydrogencarbonat abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser/250 ml Äther gelöst. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigtem Natriumhydrogenearbοnat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Äther-Pentan auskristallisiert und ergab 5-,74- g (77 %) der Titelverbindung mit eibem Schmelzpunkt von 129 "bis 130 0G.
rrm/ro
PMR: QQQ1 1,4 - 2,5 (m, Methylene), 3,20 (in, Methin), 3
QQQ1 , , , y), , , , 3,50 (s,OMe3), 5,58 (s, OH) 6,38 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,43 (s, überlappt 6,38) und 6,87 (d, J = 8 Hz). IR: (KBr) 3289, 1629, 1613 und 1597 cm""1 β MS: 220 (M+), 205» 203, 188, 177, 161 und 136. Analyse: Berechnet für G^^E^^Oy. 0, 70,89; H, 7,32 %. Gefunden: 0, 70,79; H, 7,34 %.
Durch die Wiederholung dieser Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Triäthyl-, Tri-n-propyl- oder Tri-nbutylorthoformiat anstelle von Trimethylorthoformiat und Äthyl-, n-Propyl- oder η-Butylalkohol anstelle von Methanol entstehen die entsprechenden Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylketale.
ketal
-es- 2 102t 4
Ein Gemisch aus 5,03 S (22,8 nffllol) 3-(2,4-pihydro^plaenyl)cyclohexanonmethylketal, 10,1 g (73,2 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 6,12 g (26,8 mMol) 4-Phenylbutylmethansulfonat in 25 ml, N ,!^-Dimethylformamid wurde 4 Stunden lang auf 85 bis 100 0O gehalten. Das Reaktionsge misch wurde gekühlt und es wurden 200 ml Yiasser/200 ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das Öl wurde mit Hilfe von Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluieren mit einem 2:1-Geinisch von Pentan und Äther gereinigt und ergab 7,4 g (92 %) der Titelverbindung in Form eines Öles.
PMR: Q^1 2,63 (m, Benzylmethylen), 3,33 (s, OCH3), 3,85 (bt, J = 6 %z, OCH2), 6,42 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,50 (bs, überlappt 6,42, ArH), 6,92 (d, J= 8 Hz, ArII) und 7,30 (s, PhH).
IR: (CHCl3I, 1623 und 1590 cm"*1. FiS: m/e 352 (M+) und 9I
Analyse: Berechnet für C23H28Oo: C, 78,37; H, 8,01 %, Gefunden: C, 78,34; H, 8,07 %·
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt, jedoch das passende Mesylatderivat anstelle von 4-Phenylbutylmethansulfonat verwendet.
(6,13 g, 75 %) in Form eines Öls aus 5,7 g (25,9 mMol) 3-(2,4-Dihydorxyphenyl)cyclohexanonmethylketal und (2-Heptyl)
methansulfonat (6,2 g, 32,3.ψΜο1). . ·
IR: (CHCl3) 1637 und 1600 cm"1, ·
FiS: m/e 318(M+), 286, 274, 220, 204 und 178.
PMR: CDCl °'9° (m> Methyl), 1,18 (d, J = 7 Hz, Methyl),
2 1821
3,03 (m, Methin), 3,35 (s, MeO), 4,14 (m, Methin), 6,35 (m,ArH) und 6,68 (d, J = 8 Hz, ArH).
-4- ( 2-oc ty loxy^ghen^lZc^cl ohexanonme thy Ike t al in-Form eines Öls (5,03 S, 58 %) von 3-(2,4-Mhydroxyphenyl) cyclohexanonmethylketal (5,7 g, 25,9 mMol) und (2-Octyl)methansulfonat (7,3 S, 35,1 mMol). IR: (CHCl.) 1639 und 1600 cm"1.
ES:.m/e 332 (MT), 300, 289, 272 und 220.
BÄR: Q1Q1Q1 0,87 (m, Methyl), 3,09 (m, Methin), 3,36
Cs1 OMe), 3 4,20 (m, Methyl), 6,30 (m, ArII) und 6,80 (d, J a 8 Hz, ArII).
(5,23 S, 59 %) in Form eines Öls von 3-(2,4.Dihydro:xyphenyDcyclohexanonmethylketal (5,7 g, 25,9 mMol) und (2-No-
nyl),ethansulfonat (7>9 S, 35,5 mMol).
IRi (CHGl3) 1634 und 1590 cm"1.
FiS; m/e 346 (M+), 314, 220, 188 und 161.
PMRi ^1 0,87 (m, Methyl), 3,10 (m, Methin), 3,39 (s, OMe), 4^22 (m, Methin), 6,36 (m, ArIi) und 6,80 (d, J = 8 Hz, ArII).
ketal
in Form eines Öls (5,1 g, 56 %) von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanonmethylketal {^^7 g, 25,9 mMol) und 2~(4~
Phenylbutyl)-methynsulfonat (8,0 g, 35,OmMoI),
IR; (CHCl3) 1639 und 1603 cm"1. ·.
MS: m/e 352 (M+), 320, 220 und 188. ITOiC!
HCR; Q^g1 1,29 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,07 (m, Kethin),
- 87- 2 102ί 4
3,38 (s, OMe), 4,26 (m, Methin), 6,30 (m, ArH), 6,80 (d, J = 9 Hz, ArH) und 7,16 (s, PH).
(5,3 S, 54- %) in Form eines Öls von 3-^2,4-Dihydroxyphenyl) cyclohexanonmethylketal (5,7 S, 25,9 mMol) und 2~(6-Phenyl-
hexyl)methansulfonat (9,0 g, 35,5 mMol).
IE: (CHOl3) 1634 und 1597 cm""1.
MSt m/e 380,2342 (M+, O25H32O3), 22ο»1Ο88> 188,0986 und
177,0550.
PMRi CDOl 1»26 (d» J = 6 Hz> Methyl), 3,10 (m, Methin), 3,40 (s, OMi?), 4,22 (m, Methin), 6,30 (m, ArH), 6,83 (d,. . J s 9 Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph).
Ein Gemisch aus 6}8 g (19$ 3 mIAol) 3-^2-Hydroxy-4~(4-phenylbutyloxy)phenyl7cyclohexanonmethylketal, 100 ml 2 N OhIorwasserstoffsäure und 60 ml Dioxan wurde eine Stunde lang . unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu 300 ml Äther/500 ml gesättigtem Natriumchlorid gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 500 ml gesättigtem Natriumchlorid und 500 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g. Silicagel unter Eluierung mit einem 1:1-Gemisch von Äther und Cyclohexan gereinigt und ergab 6,4 g (98 %) der Titelverbindung in Eorm eines Öls.
PIvlR·. ^1 2,69 (m, Benzylmethylen), 3,90 (bt, J = 6 Hz, -00H2-), 3 6$25 - 6,5 (m, ArH), 6,32 (d, J = 8 Hz, ArII) und 7,20 (s, PhH).
-88- 2 iB2ii
IR: (OHGl3) 3571, 3333, 17.18 (schwach), 1626 und 1595 cm"1. MS: m/e 388-(M+), 320, 310, 295, 268 und 91.
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise aus den passenden Ketalen von Beispiel 22 hergestellt:
(4,7 g, 82 %), in Form eines Öls aus 6,0 g (18,8 mMol) des entsprechenden Methylketals.
IR: (GHGl3) 3636, 3390, 1724 (schwach), 1639 und 1600 cm""1. MS: m/e 304 (M+), 206, 188, I7I, 163 und 137.
PMR: ^1 0,82 (in, Methyl), 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 4,15. (m, Se^itenkettenmethin), 6,35 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,35 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,81 (d, J = 8 Hz, ArH).
(4,1 g, 85 %) in Form eines Öls aus 5,0 g, (15,0 mMol) des entsprechenden Methylketals.
IR: (CHGl3) 3636, 3378, 1721 (schwach), I63I und 1595 cm""1. MS: m/e 3I8 (M+), 206, 188, 178 und 161.
HvER: Ίχ^ι °»8^ (m> Methyl), 4,20 (m, Seitenkettenmethin), 6,39 (dd, A 8 und 2 Hz, ArH), 6,39 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,83 (d, J = 8 Hz, ArH).
(4,35 g, 89 %), in Form eines Öls aus 5,1 g (14,7mMol) des entsprechenden Methylketals.
IRs (GHGl3) 3584, 3367, 1709 (schwach), 1626 und 1587 cm"1* MS: m/e 332 (M+), 206, 187 und 171,
BIlE: ™Ί 0,85 (m, Methyl), 4,26 (m, Seitenkettenmethin),
Q^Q1 , , y, , ,
6,39 (dd, J3= 9 und 2 Hz, ArH), 6,39 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,84 (d, J = 8 Hz, ArH).
- 89 - 2 1 S21 4
2Z
(3,8 g, 79 %) aus 5,0 g (14,2 mMol) des entsprechenden Methylketals in Form eines Öls.
IR: (OHCl3) 3636, 3425, 1724 (schwach), 1637 und 1600 cm"1. MS: m/e 338 (M+), 206, 188, 132, 117 und 9I. PFiE: ^1Q1 1,29 und 1,27 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,02 (m, Methin in ^ Hemiketalform), 3,73 und 4,22 (m, Methin), 6,30 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,30 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph).
-( 6-Phenyl ^hexyloxy )z2-hydroxypheny_1.7cyclohexanon (4,45 g, 89 fo) in Form eines Öls aus 5,2 g (13,6 mMol) des entsprechenden Methylketals.
IR: (CHOl3) 3636, 3390, 1718, 1637 und 1600 cm""1. MSs m/e 366 (M+), 206, 188 und 9I.
EMRs.- Q^q1 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,07 (m, Methin), 4,19 (m, Me3thin), 6,32 (dd, J = 9 und 2 Hz, ArH), 6,32 (d, J β 2 Hz, ArH), 6,73 (d, J = 9 Hz, ArH) und 7,14 (s, Ph).
(yyy)p2.72; und das trans-Isomere
Zu einer Lösung von -18 0C aus 4,8 g (14,2 mMol) 3-/2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)pheny!^cyclohexanon in 25 ml Methanol wurden 0,539 S (14,2 mMol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten lang gerührt, anschließend zu 250 ml gesättigtem Matriumchlorid/250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluieren mit einem 2,5: 1-Gemisch von Dichlormethan auf Äther gereinigt und ergab 3,37 g
2!8214
(70 %) des cis-Isomeren, auskristallisiert aus Gyclohexan, u$d 0,68 g (14 %) des trans-Isomeren, ausgristallisiert aus Cyclohexan, und 0,69 g (14 %) gemischtes Material.
Schmelzpunkt: 79 bis 80 0O.
PMRi ODGl 2>7° ^m' Benzylmethylen), 3,26 (m, Benzylmethin),
GDGl
3,93 (bt, B = 6 Hz, -OGH2-), 4,28 (m, Garbinolmethin, mit D2O 4,25, M, Garbinolmethin), 6,42 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) 6,45 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,22 (s, PhH). ν
IR: (GHGl3) 3610, 3333, 1631 und 1603 cm"1. MS: m/e 340 (M+), 322 I90 und 9I.
Analyse: Berechnet .für 022H28°3i c» 77,61; H, 8,29 %· Gefunden: G, 77,46; H, 8,25 %.
trans-IsomereS£ Schmelzpunkt: 112 bis 114 0C.
PLiR: Q^1Q1 2,68 (m, Benzylmethylen), 3,80 (m, OH, -2, Carbinolmet-^hin, mit D2O 3,63, m» C arb inolme thin und 3,90, bt, J = 6 Hz, -OGH2-), 6,32 (bs, überlappt 6,40), 6,40 (dd, 'J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,20 (s, PM).
IR: (CHGIo) 3610, 3390, 1631 und 1595 cm"1. MS: m/e 340 (M+), 322, I90 und 9I.
Analyse: Berechnet für C22H28°3: °> 77,61; H, 8,29 %, Gefunden: C, 77,40; .H, 8,31 %.
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: · -
und das ££ans-Isoinere in Form von Ölen von 3-/4^.(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenyl7cyclohexanon (5,2 g, 13,6 mMol). In der Hei-
18214
henfolge der Elution von Silicagel wurden 854 mg, (36 %) des eis-3- und 107 mg (3 %) des trans~3-Isomeren gewonnen.
IR: (CHOl3) 3597, 3333, 1629 und 1600 cm"1. MS: m/e 306 (M+), 208, I90, 173 und 162., PMR: ™qX 0,82 (m, Methyl), 2,8 (m, Benzylmethin), 3,7 (m, Carbinoimethin und OH), 4,1 (m, Methin), 6,38 (m, ArH) und 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH)
tran.s_£ .
MS: m/e 306 (M+), 208 und I90.
HlR: Q^1 o,82 (m, Methyl), 3,25 (m, Benzylmethin), 4,3 (m, Carbino&aethin und OH), 6,33 (m, ArH) und 6,94 (d, J = 8 Hz, ArH).
ny l7cy el ohexanol und das trans-Isomere von 3-Z4-(2-Octyloxy)-2-hydroxyphenyl7 cyclohexanon (2-92 g, 9,18 rnlvlol). In der Reihenfolge der Blution mit Silicagel wurden 1,53 g (54 %) des cis-3- und 0,57 g (19 %) des trans-3-Isomeren gewonnen«
.IR: (OHCl3) 3663, 3390, I637 und 1608 cm"1. MS:' m/e 320 (M+), 319, 208 und I90.
PMR: ™qL 0,83 (m, Methyl), 2,81 (m, Benzylmethin), 3,8 (m, Carbinolmethin), 4,1 (m, Seitenkettenmethin und OH), 6,35 (m, ArH) und 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH).
transr ...
IR: (CHCIo) 3636, 3390, 1634 und 1595 cm"1.
MS: m/e 320 (M+), 235, 208, I90 und 173.
PMR: ^1Q1 0,82 (m, Methyl), 3,25 (m, Benzylmethinö, 4,1 4,9 (m, Oaroinol- und Seitenkettenmethin, und OH) 6,35 (m, ArIl) und 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH).
218214
eis- 3ζ
und das trans-Isomere von. 3-/^(2-Nonylo:^)-2-hydro:xyphenyl7 cyclohexanon (31,5 S, 19,48 mMol). In der Reihenfolge der Eluierung mit Silicagel wurden 2,11 g, (67 %) des cis-3- und 0,32 g (10 %) des trans-3-Isomeren in Form von ölen gewonnen.
IRj (CHGl3) 3663, 3390, 1639 und 1610 cm"1.
FiS: m/e 334 (M+), 316, 208 und I90.
PMR: QpQ1 0,88 (m, Methyl), 2,85 (m, Benzylmethin), 3,5 4,1 (m, Oarüinolmethin)und OH), 4,22 (m, Seitenkettenmethin), 6,38 (m, ArH) und 6,97 (d, J = 8 Hz, ArH).
IR: (GHOl3) 3636, 34-13, 1637 und 1592 cm"1 MS: m/e 334 (M+), 316, 208, 206 und I90.
PMR: ™qX 0,88 (m, Methyl), 3,23 (m, Benzylmethin), 3,9 4,6 (m, Car^binol- und Seitenkettenmethin und OH), 6,36 (m, ArH) und 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH).
und das trans-Isomere von 3-/^-(2-(4-Phenyl)butyloxy)-2-hydroxyphenyl/cyclohexanon (2,9 g, 8,23 ltf/iol). In der Reihenfolge der Eluierung mit Silicagel· wurden die 1,29 g (44 %) des cis-3-u.nd 241 mg (8 %) des trans-3-Isomere gewonnen.
Schmelzpunkt: 96 bis 105 0G (aus Pentan) IR: (CHGl3) 3636, 3390, 1634 und 1608 cm""1.
m/e 340 (M+), 322, 208, I90, 162, 147, 136 und 9I
PMR: Q1^1 1,30 (d, J 6 Hz, Methyl), 3,75 (m, Garbinolmethin), 4,2p(m, Seitenkettenmethin), 6,21 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,38 (dd, J = . 8 und 2 Hz, ArH), 6,98 (d, J = Hz, ArH) und 7,20 (s, Ph).
-93- 2 18214
Analyse: Berechnet dür G22H28O3: G, 77,81; H, 8,29 %· Gefunden: G, 77,59; H, 8,18%.
trans^ IR: (CHOI3) 3623, 3390, 1637 und 1595 cm"1.
m/e 32K) (M+), 342, 208, I90, 162, 147, 136 und 9I.
PIvIR: ^1Q1 1,30 (d, J a-6 Hz, Methyl) 3,3 (m, Benzylinethin), 4,23 (in, Carbinol- und Seitenkettenmethin), 6,38 (m, ArH), 6,94 (d, J s 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph).
und das trans-Isomere von 3-4-(2-(6-Pnenyl)hexylo:xy)-2-hydro xyphenyl cyclohexanol (3,3 g, 9,01 mMol). In de"r Reihenfolge der Eluierung mit Silicagel wurden 1,54 g (46 %) des cis-3- und 274 mg (8 %) des trans-3-Isomeren gewonnen.
Schmelzpunkt: 99 bis 113 0G (aus Pentan).
IR: (OHOl3) 3636, 33&7, I63I und 1592 cm"1.
MS: m/e 368 (M+), 350, 208, I90, 162, 147, 136 und 9I.
HiR: Q^q1 1,30 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,6 (m, Carbinolmethin), 4,2 ^(m, Seitenkettenmethin), 6,37 (m, ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, PhH).
Analyse: Berechnet für C24H32°3; G' 78,22; H1 8,75 %. Gefunden: G, 78,05» H, 8, 56%.
IR: (GHGl3) 3636, 3413, 1634 und 1597 cm"*1.
MS: m/e 368 (M+), 350, 308, I90, 162, 147, 136 und 9I.
PM: Q^1 1,25 (d, J s 6 Hz, Methyl), 4,21 (m, Garbinool und Seitenlclttenmethin), 6,37 (m, ArH), 6,95 (d, J= 8 Hz, ArH) und 7,15 (s, PhH).
BeiS£iel_25: "
(1 X1-Dime thy lheptyl2-2
~ 2 1 821 4
Zu einer -30 0O aufweisenden Lösung aus 1,00 g (3,18 mMol) 3-^/ZiL(I }1-Dimethylheptyl)-.2--hydro^phenyl7-2-cyoi(iihexanon in 60 ml Äther wurden tropfenwiese 6,3 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (in Toluol) gegeben. Das Reactions-' gemisch wurde noch 30 Minuten lang bei -30 0C gerührt und danach zu 1,5 1 Wasser gegeben. Dieabgeschreckte Lösung wurde mit drei 400-ml-Portionen Äther extrahiert, und die zusammengenommenen Extrakte wurden zweimal mit 125 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 50 g Florial unter Eluierung mit Äther zur Gewinnung eines Öls gereinigt. Auskristallisieren des Öls aus Pentan ergab 256 mg (25 %) des Titelproduktes. Schmelzpunkt: 87 bis 88 0O. ·
FiS: m/e 316 (M+), 298, 231 und 213.
PMR: QpQ1 0,83 (m, ternimales Methyl), 4,37 (m, Carbinol-
methin), 5»?0 (m, Vinyl H), 6,37 (B, 37 (b, OH) und 6,87 ArH).
Analyse: Berechnet für C21H32°2: 0, 79,70; H, 10,19 %.
Gefunden: 0, 79,68; H, 9,96 %.
Beispiel_26£
Zu einer -18 0G aufweisenden Lösung aus 17,5 g (50 mivlol) 3-,A-(1,1-Diinethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7-cyclohex-3-enon in 50 ml Methanol wurden 1,9g (50 mMol) Natriumborhydrid gegeben» Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend zu 250 ml gesättigtem Natriumchlorid/250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde ..einmal mit 250 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluierung mit
-95- 2 1 ©21 4
50 % Äther-Pentan gereinigt und ergab die Titelverbindung. .
Beispiel:27
3—^7^(1,1-Dimethylheptyl)-2 hydroxyphenyT7cyclohex-2-en-1-öl Zu einer -180O aufweisenden Lösung aus 70,0 g (0,20 McI) 3-/3 -(1,1- Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7 cyclohex -2-enon in 200 ml Methanol wurden 7,6 g (0,20 McI) Natriumborhydrid zugesetzt.Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang" gerührt und danach zu 1 Liter gesättigtem Natriumchlorid/1 Liter Äther gegeben.Der Ätherextrakt wurde einmal mit 500 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 500 g Silicagel unter Eluierung mit 50% Äther-Pentan gereinigt und ergab die Tite1verbindung.
In ähnlicher Weise wurden durch Reduktion der 3-/^-(Z-1VY)-2-Hydro:<yphenyl7cycloalk-2-enone aus dem Beispiel 20 Verbindungen mit folgender Formel gewonnen:
Z-W
worin X, Rp, Z und YI der in diesem Beispiel gegebenen Definition entsprachen
Chlorwasserstoffsäure angesäuert.Das angesäuerte Gemisch wird mit Äthylacetat ( 2x 100 ml) extrahiert,die Extrakte werden zusammengenommen, mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSOn)4DuTCh Eindampfen unter reduziertem Druck wird das Titelprodukt in Iform eines Öls gewonnen.
-96- 2 1 021 4
In ähnlicher Weise werden die übrigen erfindungsgemäßen Phenolverbindungen der Formel IA-ID in ihre Monoacetoxyester (der Phenolhydroxygruppe) umgewandelt,und durch Substitution der Anhydride von Propion-,Butter-und VaIeriansäure in die entsprechenden Esterderivate ·umgewandelt.
Beispiel 29;
cyclohexan
Zu einer Losung aus 2,0 g 3-/2-Hydroxy-4— (2-(5-phenyI7penty-Ioxy)phenyl7cyclohexanol in 20 ml Pyridin mit einer Temperatur von 1o C wurden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff gerührt.Anschließend wurde.es auf Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) isoliert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (IvIgSO^.) und eingedampft,um das Diacetylderivat in Form eines Öls zu gewinnen.
In der gleichen Weise wurden die Verbindungen der Formeln IA-ID, worin B Hydroxy oder Hydroxymethyl ist und 3L· Wasserstoff ist, in ihre Diacy!derivate umgewandelt. Durch Ersetzen des Essigsäureanhydrids durch Propion-,Butteroder VaIeriansäureanhydride ergeben sich die entsprechenden Diacylderivate.
Beispiel ßO;
3.~^2~,(4~Morpholinobütyrylo3Qy )-4-(111-dime thy lheptyl) phenyl/
cyclohexanol
Dicyolhexylcarbodiimid ( 0,227 g, 1,1 rnlol)und 4-N-Piperidylbirbtersäurehydrochlorid (0,222 g,1,0 mMol) werden zu einer Lösung aus 3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheρty1)phenyl) cyclohexanon ( 0,300 g, 1,0 mMol) in Methylenchlorid(25 ml)
-97- -218214
bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden lang gerührt, anschließend auf O0O abgekühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats wird das Titenprodukt in Form seines Hydrochloridsalzes gewonnen»
In ähnlicher Weise werden das Reaktionsmittel dieses Beispiels und die übrigen- erfindungsgemäßen Phenolverbindungen in die basischen Ester der Phenolhydroxygruppe durch Umsetzen mit dem passenden basischen Säurereagens umgewandelt. Es werden dabei Ester, in denen die R^-Komponente die folgen den Werte hat, hergestellt: -00GH2WH2
22492 -CO(CH2)-N-(methyl)piperazino -COO(CHo)2(OH2)2-piperidino -00(OH2)3N(O2H^)2 -00OH(GHo)(OH2)2-morpholino -Co(CH2)o-pyrrolo -GO(CH2)--pyrrolidino -OOOHg-pyrrolo- -CO(CHp)^-piperidino ()
237 -C0(CH2)2-N-butylpiperazino
Sorgfältige Neutralisierung der Hydrochloridsalze ergibt freie basische Ester, die in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden können. So werden die Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-, Manat-, Citrat-, Glycolat-, Gluconat-, Succinat-, Sulfosaiicylat-, und Tartratsalze hergestellt.
-98- 2 t 821 4
2^ Λ ^^^gny 17-1-me th^lencyc-
lohexan ' " ·
Zu einem 50 % Natriumhydrid/Mineralöl-Gemisch (2, 28 g, 48 nMol) (mit 3 χ 25 ml-Portionen Pentan gewaschen) werden 90 ml trockenes Dimethylsulfocid,gegeben, and das Gemisch wird 3/4 Stunde lang auf 7O0O gehalten. 17,79 g (51 mMol) Methyltriphenylphosphoniumbromid werden dann in einer Portion zugesetzt. Die gelbe Lösung wird 30 Minuten lang bei 25°0 gerührt, und anschließend werden auf einmal 2,26 g (6,3 nMol) 3-Z2"~Acetoxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7cyclo-hexanon, gelöst in 90 ml DimethyIsulfoxid, zugesetzt, und das Gemisch wird weiter 11/2 Stunden lang auf 63 bis 65 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 150 ml Eiswasser /25 g NaHGO^ gegossen und mit 3 x 50 ml Äther extrahiert. Die zusammengenommenen Itherextrakte werden über MgSO^, getrocknet, mit Holzkohle entfärbt und durch eine Schicht von Silicagel filtriert, um die farblose Öl zu gewinnen, das auf 75 S Silicagel· (Eluierung mit Lösungsmittel-Cyclohexan) chromatografiert wird. Zuerst wird eine nicht-polare Verunreinigung eluiert, dann wird die Polarität des Lösungsmittels auf Äther/ Oyclohexan erhöht (1:10). so daß die Titelverbindung als farbloses öl gewonnen wird.
In der gleichen Weise werden die hier beschriebenen Cycloalkanon- und Cycloalken-on-Verbindungen in ihre entsprechenden Methylenderivate umgewandelt.
Eine in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöste Lösung aus
- 99 g WZ-*" " '---
21S214
cyclohexan (3 mMol) wird in einem Eis/Wasser-Bad auf O0C gekühlt. Boran^Tetraliydrofuran-Komplex (4,5 ml, 4,5 1 M-Lösung) wird zugesetzt und die farblose Lösung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt (18 Stunden lang). Das Gemisch wird in Eis gekühlt, und 8 ml Wasser werden zum Zersetzen des überschüssigen Reaktanzen zugesetzt. Es wird 15 Minuten lang gerührt, dann erfolgt die Zugabe von 3-ml (9 mMo1) 3 N Natriumacetat und anschließend von 3 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid. Es wird 15 Minuten lang bei O 0O gerührt, dann zum Erwärmen auf Eaumtemparatur stehen gelassen und über Nacht gerührt (24 Stunden lang). Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Eis/Wasser gegossen und danach mit 3 x 50 ml Äther extrahiert. Die 'zusammengenommenen Ätherextrakte werden mit Natriumsulfit so lange gewaschen, bis sie beim Stärke-KI-Test negativ sind, über MGSO^, getrocknet und zur Trockne eingedampft, um ein hellgelbes Ül zu erhalten, das auf 50 g Silicagel (unter Eluieren mit Lösungsmittel-Cyclohexan/Äther 3:1) chromatografiert wird, um das Produkt in Form eines farblosen Schaumes zu erhalten.
In ähnlicher Weise werden die übrigen Cycloalkanone und cycloalkanone von Beispiel y\ in die entsprechenden Hydroxymethylderivate umgewandelt.
Die katalytische Hydrierung der oben genannten Verbindungen nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 ergibt die entsprechenden Phenolverbindungen.
p_ropeny_l )cyclohe±anol
~ 2 1 821 4;
Eine Lösung von trans-3-^2~-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl/ phenyl-T-cis—4-(2-propenyl Cyclohexanol (900 mg, 2,01 mMol) und 2,74 ml, 2,2 M n-Butyllithium (in Hexan) in Äther (3 ml) wus?de 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eine zweite 2,0-mMol-Portion n-ßutyllithium zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 2 Tage lang gerührt. Das Reaktiongemisch wurde zu gesättigtem Ammoniumchlorid (250 ml) gegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 20 g Silicagel unter Eluierung mit 50 % Äther-Pentan gereinigt und ergab 621 mg (88 %) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 85 bis 9I 0O
IKi (GHCl3) 3311, 1639, 1618 und I567 cm"1. MS: (m/e) 358 (M+), 34-3, 340, 316, 299, 273 und 255 PMR; Q^1 (n, Benzylmethin), 4,23 (n, Carbinolmethin), 4,6 5,0 und 5,43- 6,0 (n, Vinyl) 6,81 (d, J = 2 Hz, ArII), 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,05 (d, J= 8 Hz, ArH).
Mit Hilfe dieser Verfahrensweise wird hergestellt:
(241 mg, 60 %) von cis~3-Z2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyiheptyl) phenyl7-trans-4-(2-propenyl)cyclohexanol (500 mg, 1,12 mMol) Schmelzpunkt: 124 bis 125 0O (aus Pentan). IR: (CHCl3) 3571, 3333, 1642,-1618 und 1580. MS: (m/e) 358 (M+), 340., 298, 286, 273 und 255.
PMR: Q^Jq1 0,83 (n, terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Di methyl), 3 3j70 ζη^ Garbinolmethin), 4,6 - 5,1 und 5,2 6,0 (n, Vinyl H), 6,70 (d, J = 2 Hz, ArH). 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), und 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH).
-ιοί -
2 1 821 4
Analyse: Berechnet für Gefunden:
C, 80,39; H, 10,68 %. C, 80,52; H, 10,57 %,
Zu einer Lösung von 3-/4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7 -4-(2-propenylCyclohexanol (2,15 g, 6{Ο3 mMol), (Gemisch von Isomeren) in Dichlormethan (15 ml) wurde Pyridiniumchlorochromat (2,59 S, 12,1 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch ,wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Äther verdünnt, Diatomeenerde wurde zugesetzt (?) und das Gemisch durch Magnesiumsulfat filtriert (?, d. Übers.). Das eingedampfte FiI-trat wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 200 g SiIicagel unter Eluierung mit 20 % Äther-Pentan gereinigt und ergab 250 mg rohe Titelverbindung. Diese wurde weiter mit Hilfe präparativer Dünnschichtchromatografie auf zwei 20 cm χ 20 cm χ 2 mm Silicagelplatten unter zweimaliger Eluierung mit 20 % Äther-Pentan gereinigt und ergab 200 mg (9,3 %) der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR: (CHCl3) 3571, 3390, 1718, 1650, 1626 und 1577 cm"1. "" (m/e) 356 (M+), 341, 338, 314, 288, 271, 257, 253 und 229.
0,79 (n, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 4,8 ^ 5,2 und 5,4 - 6,1 (n, Vinyl H), 6,7- (η, ArH) und 6,82 (d, J = 8 Hz, ArIl).
Analyse: Berechnet für C24H35O2: C, 80,85; H, 10,18 %. Gefunden: C, 80,92; H, 9,86 %.
Beispiel 35:
trans- 3-^2-B eG zZl 0SZz^z (lxl~§imei ί}<Ζ™® fiiSi^EiiSSyiZz^r^"" ( P£2~
Ein Gemisch von trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)
-102- 2 1821
phenyl7~4-(2-propenyl Cyclohexanon (17,0 g, 38,1 mMol), Äthylenglycol .(47,2 g, 0,762 Mol) und p-toluolsulfonsäuremonohydrat (250 mg) in Benzol (200 ml) wurde 3 Standen lang mit einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß gekocht. Das Reaktions&emisch wurde gekühlt und zu einem Gemisch von 1 N Natriumhydroxid (200 ml), Äther (100 ml) und Pentan (100 ml) gegeben. Der organische Extrakt wurde zweimal mit 200-ml- Portionen Wasser, zweimal mit 200-ml-Portionen V/asser, zweimal mit 200-ml-Portionen gesättigtem Katriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um eine quantitative Menge der Titelverbindung zu erhalten. IR: (OHOiU) 1656, 1626 und 1587 cm""1.
MS: (m/e) 490 (M+), 4-75, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 und 91. -
PMR: ODOL· 0)82 ^31' terminaLes Methyl), 1,22 (s, gem. DiODOL· ) , , ,
methyl), '*> 3,1 (n, ßenzylmethin), 3,90 (s, Äthylenketal), 4,6 - 5,0 und 5,2 - 6,0 (n, Vinyl H), 5,07 (s, Benzylmethylen), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,07 (d, J= 8 Hz, ArH).
Beispiel_36:
butenyl^cyclohexanon
Ein Gemisch von trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl7-4-(2-butenyl)cyclohexanonäthylenketal'(700 mg, 1,38 nMol), Dioxan'(20 ml) und 2 N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Eiswasser (500 ml) gegossen und mit Äther (300 ml) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit zwei 200-ml-(300 ml) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit zwei 200-ml-Portionen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft
218214
""1
und ergab eine quantitative Ausbeute der Tite!.verbindung
in Form eines Öls.
IE: (GHOl3) 1715, 1616, und 1575 cm"
MS: (π/β)-460 (M+), 403, 375, 369, 363, 313, 273, 271 und
Rf: 0,43 (Silicagei; 25 % Äther-Pentan).
In gleicher Weise hergestellt wurde:
gentenyl_) cyclohexanon
in einer quantitativen Ausbeute in Form eines Öls von trans-3_//2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl)-4-.(2-pentenyl)
cyclohexanonäthylenketal (540 mg, ip4 mMol).
Rf: 0,57 (Silicagel, 33 % Äther-Pentan).
Beispiel 37^
Mit Hilfe der in den Beispielen 18, 19, 35-37 genannten Verfahrensweisen werden Verbindungen der folgenden Formel, worin Z-V/ der hier gegebenen Definition entspricht und Rof 2~Prppenyl, Propyl, 2-Butenyl, Butyl und Pentyl ist, hergestellt.
OH
Z-V/
-2-h^'droxy;ghenynjL7-cis-4-meth5rl·-
- ιόν- 2 1821 4
cyclohexanol und ghe nyjL7-^-me t hy 1 cy c 1 ohe xano η
Ein Gemisch yon 3-/2"-Benzyloxy--4- (1,1-dimethyIheptyl)phenyr7 -4~methylcyclohex-2-enon und 391 mg 5 % Pd-auf-Kohle/50 % Wasser in Methanol (15 ml), wurde unter einer Wasserstoff atmosphäre gerührt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf Silicagel (200 g) unter Eluieren mit 50 % Äther-Hexan gereinigt und ergab in der Reihenfolge der Eluierung 758 mg eines Gemisch von Ketonen und 820 mg (53 %) des aus Cyclohexan auskristallisierten Titelalkdhole. Das Gemisch der Ketone wurde weiter mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatografie auf fünf 20 χ 20 cm χ 2 mm grossen Silicagelplatten unter viermaliger Eluierung mit Dichlormethan gereinigt und ergab 112 mg (7»2 %) der Titelketone in Form eines Öls.
Schmelzpunkt: 134 bis 135 0O.
IR: (GHCl3) 3623, 3333, 1626 und 1585 cm""1 (m/e) 332 (M+), 314, 247 und 229.
PMR: ^1 r 0,69 (d, J= 7 Hz, C-4-Methyi), 0,85 (n, terminal es Methyl) 1,26 (s, gem. Dimethyl), 3,2 (η, Benzylmethin), 3,8 (n,; Oarbinolmethin), 5,05 (s, OH) und 6,7 - 7,1 (n, ArH).
Analyse: Berechnet für C22II36O2: G, 97,46; H, 10,92 %.
Gefundene C, 79,40; H, 10,72%.
Titelketon:
IR: (GHOl3) 3623, 3390, 1634 und 1582 cm""1.
MS: (m/e) 330 (M+), 315, 312, 288, 273, 271 und 245.
- 2 18214
PlViR: Q1^1 0,82 (η, terminales Methyl), 0,88 (d, J = 7 Hz, C-4-Methyl)i 1,26 (s, gem. Dimethyl) und 6,83 (s, alle ArH),
Beisgiel_39:
5-(2-Benzylox5r-4—(1JL1-dimethylhegt2l)ghen2l)-3~Bisthox2~^'~ methyl-2-cyclohexen-1-on
Zu einer -78 0G aufweis enden Lösung aus O^ Mol Lithiodiisopropylamid in 500 ml Tetrahydrofuran (aus 50,5 g, 0,5 Mol Diisopropylamin und 417 ^l 1,2M η-Butyllithium in Hexan) wird tropfenweise (30 mm) eine Lösung aus 217 g (0,5 Mol) 5-(2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl)-3-methoxy-2-cyclohexan-1-on in 250 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei -78 0G gerührt, worauf die Zugabe von 179 g (1,0 Mol) Hexamethylphosphoraraid und 78,1 g (0,55 Mol) Methyljodid folgt. Das Reaktionsgemisch läßt man langsam Raumtemperatur annehmen, dann wird es 1 Stunde lang gerührt und durch die Zugabe von 10 ml Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck zur Entfernung von Tetrahydrofuran eingedampft und zu 1 Liter Eiswasser 1 Liter Äther gegeben. Der Ätherextrakt wird mit drei I-L^ter-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Gewinnung der Titelverbindung in fast reiner Form eingedampft. Die Titelverbindung wird mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 2 kg Silicagel unter Eluieren mit Äther-Pentan gereinigt.
Durch Wiederholung der Verfall rensweise dieses Beispiels, jedoch unter Verwendung des passenden Rp'I und des passenden 5-/2-Berizyloxy-4-(Z-¥/)phenyl_7-3-alkoxy-2-cyclohexen-1-on von Beispiel 4 werden-Verbindungen mit folgender Formel
2 18214
gewonnen, worin R0, Z und W der Definition in Beispiel 4 entsprechen und R2' Methyl, n-Propyl, n-Hexyl, 3-ButenyI ist.
1-dime thylheptyl)ghenylj7-^i5-dime thy 1-cy_clohep_tanon
Zu einer -78 0G aufweisenden Lösung aus 17,4.g (0,10 Mol) Bibromrnethan und 21,7 g (0,050 Mol) 3~/2"-Benzyloxy-4-(1,1-diiaethylheptyl)phenyl7_4)5_diiaethylcyclohexanon in 100 ml '.Tetrahydrofuran wird tropfenweise im Laufe von 2 Stunden eine Lösung von Lithiumdicyclohexylaciid (0,10 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das reaktionsgeniisch wird 1 Stunde lang bei -78 0C gerührt, danach durch die Zugabe von 2 ml (0,11 Mol) 'wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird zu 300 ml Äther und 200 ml Wasser gegeben. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 500 g Silicagel unter Eluieren mit Äther—Pentan gereinigt und ergibt reines 3~/2~-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)pheny_l7_1-dibr offline thy 1-4,5-dimethylcyclohexanol.
Zu einer -78 0C aufweisenden Lösung aus 30,4 g (0,050 Mol)
- 107- 2 1 821 4
3-i/2-Benzyloxy-4-)1,1-dime thy lheptyl)pheny 1,7-1 -dibrommethyl-4,5-diinethylcyclohexanöl in 150 ml Tetrahydrofuran werden im Laufe von 2 Stunden langsam 47,7 ml (0,105 Mol) n-Buttyllithium (2,2 M in Hexan) gegeben. Die Reaktionslösung wird weiter 2 Stunden lang bei -78 0C und 10 Minuten bei O0G gerührt und danach durch Eingießen in 300 ml eiskalte 1N Chlorwasserstoffsäure abgeschreckt. Das abgeschrockene Reaktionsgemisch wird mit zwei 250-ml-Portionen Äther extrahiert, der zusammengenomrnene Extrakt wird mit 250 ml gesättigtem Natriumchlo-' rid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand vvird mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 500 g Silicagel unter Bluieren mit Äther-Pentan.gereinigt und ergibt die Titelverbindung.
Ähnlich werden die übrigen hier beschriebenen 3-/2-Benzyloxy-4-(Z-W)phenyl7cyclohexanone zu den entsprechenden Gycloheptanonderivaten umgewandelt.
Durch Reduktion der so mit Hilfe der Verfahrensweisen der; Beispiele 18 und 19 erzeugten Verbindungen werden die entsprechenden 3-/2-Hydroxy-'4— (Z-W)phenyl7cycloheptanole gewonnen.
Die Produkte von Beispiel 40 werden dem Ringerweiterungsverfahren dieses Beispiels unterzogen und ergeben die entsprechenden 3-Z^-Benzyloxy-4-(Z-W)phenyl7cyclooctanone, die anschließend mit Hilfe der Verfahrensweise der Beispiele 18 und 19 zu den entsprechenden Cyclooctanolen mit der folgenden For mel, in der die Variablen der Definition in den Beispielen entsprechen, reduziert werden.
&. I 0£ I
Beispiel 42:
Allgemeine Bildung des Hydrochloridsalzes Ein Überschuß von Hydrogenchlorid wird in eine Lösung der passenden Verbindung von Formel IA-ID, die eine Pyridylgruppe aufweist,geleitet,und das entstandene Präzipitat wird abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z,B«Methanol-Äther-(1:10) rekristalisiert.
Ähnlich werden die Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Acetat-; Butyrat-, Gitrat-, MalonaiJ-, Maleat-, Fumarat-, Malat-, Glycolat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, Sulfonsalicylat-, Succinat-, Pamoat-, Tartrat- und Embonatsalze hergestellt,
Beispiel 43s
xanol 2*-O-heΏlisuccin.atesternatriu^^αΞal·z Zu einer O 0O aufweisenden Lösung aus 1,00 g (3*14 cis-3-/2^-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyplienyI7cyclohex:anol in 3 ml Dichlormethan werden 0,383 g (3,14 mMol) 4-N,H-Dimethylaminopyridin gegeben. Der entstandenen Lösung werden langsam 0,314 g (3>14 miviol) S uc eins äure anhy dr id in 1 ml Dichlormethan zugesetzt,Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei O 0O gerührt,dann werden 3,14 ml 1N Ohlorwasserstoffsäure langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten lang gerührt und danach zu 100 ml Wasser/100 ml Dichlormethan gegeben. Der Dichlormethanextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
18214
Der Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und 3,14- ml 1N Natriumhydroxid in Äthanol werden zugegeben. Die Zugabe von Äther führt zum Auskristallisieren. Rekristallisation aus Äthanol-Äther ergibt die Titelverbindung. Durch Ersetzen von Natriumhydroxid durch Kaliumhydroxid in dem obigen Verfahren wird das Kaliumsalz gewonnen.
Mit Hilfe dieser Verfahrensweise werden die übrigen hier beschriebenen Verbindungen in ihre Hemisuccinatester umgewandelt. · .
Beispiel 44:
1-Dime thy Ihepty^^-hy droxypheny 17 - cyclohexanol 2t-0-phosphatestermononatriumsalz Zu einer O0G aufweisenden Aufschlämmung aus o,126 g (3,14 mMol) Kaliumhydrid in 3 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 1,00 g (3,14 mMol) cis-3-/3 -(1,1-dimethy1-heptyl)-2-hadroxyphenyI7cyclohexanol in 3 ml Dimethylformamid gegeben. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung ( 10 Minuten) werden 0,932 g ( 3,14 mMol) Dibenzylphosphorchloridat langsam zugesetzt.Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang gerührt und danach zu 200 ml Äther/100 ml Wasser gegeben. Der Ätherextrakt wird mit zwei 100-ml-Portionen V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit 1,0 g 5 f« Platin-auf-Kohle und 25 ml Äthanol vermischt und unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und 3$ Ή ml 1N Natriumhydroxid in Äthanol werden langsam dem Filtrat zugesetzt.
-.no.- 2 1 021 4
Die Zugabe von Äther führt zum Auskristallisieren des Produktes. Rekristallisation aus Äthanol ergibt dann die Titelverbindung.
Ähnlich werden die übrigen hier beschriebenen Verbindungen in ihre Phosphatestermononatriumsalze und durch Austauschen von Natriumhydroxid gegen Kaliumhydroxid in ihre entsprechenden Kaliumsalze umgewandelt.
Beispiel 4-5;
10.0 mg 3-/~4- -(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxypheny 17 cyclohexanol werden mit 900 mg Stärke innig vermischt und vermählen. Das Gemisch wird danach in elastische Gelatinekapseln so eingefüllt,daß jede Kapsel 10 mg Medikament und 90 mg Stärke enthält.
Beispiel 46;
Eine Tablettengrundlage wird durch Vermischen der unten
angeführten Ingredienzien hergestellt?
Saccharose 80,3 Teile
Tapiokastärke 13,2 Teile
Magnesiumstearat 6,5 Teile
In diese Grundlage wird ausreichend trans-3/2-Hydroxy-4— (2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl7cyclohexanol eingemischt, damit Tabletten mit einem Gehalt von 0,1 , 0,5, 1, 5, 10
und 25 mg Medikament gewonnen werden.
Beispiel 47;
Suspensionen von 3~/2T~1(1,1 -Dimethylheptyl)-2-hydroxypheny cyclohexanon werden hergestellt, indem ausreichende Mengen
- in - 2 1 021 4
des Medikaments zu 0,5 % Metylcellulose zur Gewinnung von Suspensionen mit 0,05,0,1, 0,5, 1,5 und 10 mg Medikament pro ml gegeben werden.
Darstellung A
ff-Q-Bezyloxypheny^^-methylpropionitril Zu einer Lösung aus 1500 ml mit Methylbromid .gesättigtem Dimethylsulfoxid werden gleichzeitig eine Lösung aus 295 (1,32 Mol) 2-(3-Benzyloxyphenyl) acetonitril in 200 ml Dimethylsulfoxid und eine Losung aus 420 ml 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid gegeben.Während der obigen Zugabe ( 30 Minuten) und anschließend 1 1/2 Stunde lang wurde Methylbromid ständig durch das Reaktionsgemisch geblasen, wobei die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung auf = 50 0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu 2Liter Wasser/ 2 kg Eis gegeben und das entstandene Gemisch viermal mit 1 Liter Äther extrahiert.Die zusammengenommenen Ätherextrakte wurden zweimal mit 1 Liter Vi/asser, einmal mit 1 Liter gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,und ergaben 325 g ( 98 % ) des Produktes in Form eines Öls.
0 "1.
PMR; JJjQ1- 1,70 (s, Methyl),5,12(s,Methylen),6,8-7,5
(m, ArH) ^ und 7,45 (s, PhH)1 IR; (CHOI3) 2247, 1616 und 1603 cm" MS; m/e 251 (M+), 236, 160 und 91.
Darstellung B
2-(3-Benzyl·oxyphenyl)-2-m.ethyl·propional·dehyd Zu einer 15 C aufweisenden Lösung aus 325 g ( 1,25 Mol)
2 1021 4
2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionitril in 1,85 Liter Tetrahydrofuran wurden 1,6 Mol Diisobutylaluminiumhydrid in Form einer 1·,3Μ Lösung in Hexan gegeben ( wobei die Reaktionstemperatur auf 15 "bis 180G gehalten wurde).Das Reaktionsgemisch ließ man Raumtemperatur annehmen, und es wurde weiterhin 2 Stunden lang gerührt.Es wurde anschließend durch die Zugabe einer Lysung aus I70 ml konzentrierter Schwefelsäure in 670 ml Wasser ( Temperatur = 30 0O) abgeschreckt."Das entstandene Gemisch ließ man Raumtemperatur annehmen, und es wurde weiterhin 2 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase einmal mit 1 Liter Äther extrahiert.Die zusammengenommene organische Phase wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Gewinnung von 315 g ( 99 %) Titelproduktes eingedampft.
PMRi Q1QQ1 1,4-3 '(s,Methyle),5,08 (s Methylene),6,8 -
7t3 ( m, ArIi), 7,4- ( s, PhH) und 9,55 C s, Aldehyd). IR; (ODOI3) 1742 und 1613 cm"1
MS: 254 (M+), 259 und 9I.
Darstellung 0
1-.Benzyloxy-3(1,i-dimethyl-2-heptenyl) benzol Zu einer 15 0C aufweisenden Lösung von 1,8 Mol Diinsylnatrium( aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid) in 2 Litern Dimethyl sulf oxid wurden portionsweise 768 g (1,8 Mol) Pentyltriphenyiphosphoniumbromid gegeben.Die entstandene Aufschlämmung wurde 15 Minuten lang bei 15 bis 20 0C gerührt, danach wurden 315 g (1,24 Mol) 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd langsam zugesetzt (Reaktionstemperatur = 300O).
2 1 821 4
Das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 6 Litern Eiswasser gegeben.Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde viermal mit 1-Liter-Portionen von 50 % Ither-Pentan extrahiert. Der zusammengenommene Extrakt wurde zweimal.mit 1 Liter Wasser und einmal mit 1 Liter gesättigtem Natiumchlorid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Gewinnung eines Öls. eingedampft. Auskristallisieren dieses Öls aus 50 % Äther-Pentan ( zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid), Filtration und Eindampfen des Filtrats ergaben 559 S öl. Das rohe öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 2 kg Silicagel unter Eluieren mit 20 % Hexan-Dichlormethan gereinigt und ergab 217 g C?7 $>) des Produktes als Öl.
PMRj ^1 o,75(bt,J= 6Hz,terminales Methyl), 1,1
(m, zwei ^ Seitenketten-Methylene), 1,43 (s,gem.Dimethyl), 1,60 (m,Allylmethylen), 5£9(s, Benzylmethylen),5,28 (dt, J= 12 und 6 Hz,Vinyl H), 5,70 (dd,J= 12 und 1 Hz,Vinyl H), 6,7 - 7t3 (m,ArH) und 7,42 (s, PhII).
IR: (CHCI3) 1610 und 1587 cm"1.
IvIS; m/e 308 (M+), 293, 274, 265, 251, 239, 225, 217 und
Ähnlich wurden hergestellt: 1-Benzyloxy-3-(1,i-dimethylootg-enyl^benzol· (13,5 g, 70 %) aus 15,75 g (0,062 Mol) von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 37,5 S (0,0899 Mol) Hexyltriphrnylphosphoniumbromid.Das Produkt war ein Öl.
PMRj TMS 0,78 (m,terminales" Seitenketten-Methyl),
ODCI1 (s,gem. J Dimethyl),4,97 (s, Benzyläthermethylen),
5,23(m, Vinyl H), 3t57 (d, J= 11 Hz, Vinyl H) und 6,6 7,4 (m, ArH und PhH).
2 1821
IR: ( CHd3) 1608 und 1582 cm"1.
MS: m/e 322 (M+), 307, 279, 274, 265 und 231;
1- Benzyl ο ^-3-("I t1 ,-dimethyl-2-propenyl)benzol· als öl (.23,0 g,91 %) von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-me-bhylpropionaldehyd (25,5 g, 0,10 Mol) und Methyltriphenylphosphoniumbromid ( 40,3 g, 0,113 Mol).
PM: ^1 1,40 (s,gem.Dimethyl),4,90 (dd,J= 18 und
2 Hz,Vinyl 3 H), 4,90 (dd,J = 10 und 2 Hz, Vinyl H) 5,05 (s,Benzylathermethylen), 6,03 (dd,J - 18 und 10 Hz, Vinyl
H) und 6,7 - 7,6 (m,ArH und PhH).
IR: (CHCI3) 1650, 1608 und 1587 cm"1.
MS: m/e 252 (M+), 237, 183, 161 und 91. "
1-Benzylo^-3-(1t1-dimethyl-2~bu.tenyl)benzol· als öl (37,3 g, 77 %) von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-niethylpropionaldehyd (46,2 g, 0,202 Mol).
PMR: ^1 1,22 (d, J = 6Hz,Vinylmethyl),1,41
(s,gem« Dimetnyl, 5,03 (s, Benzyläthermethylen), 5,0 5,8 (m} Vinyl H),_ 6,6 - 7,5 (M, ixH und PhH). IR: (CHCI3X 1661, 1626, 1621, 1608 und 1587 cm"1. MS: m/e 266 (M+), 251, 226, 183, 175 und 91.
1-.Benzylo^-3-(1,1-dimethyl--2-pentenyl)benzol· als Öl (31 g, 74 %) von 2-(3~Benzyloxyphenyl)~2-methylpropionaldehyd (40,0 g, 0,157 Mol) und Propyltriphenylphosphoniumbromid (66,7 g, 0,173 Mol). ' ,
IR: (CHCI3) 1626 und 1600 cm"1,
(m/e) 280 (M+), 265, 251, 237, 225,211,189,147 und
2 18214
PMR: Q^q1 0,62 (t, J = 7 Hz, Methyl), 1,40 (s,gem.
Dimethyl), ^ 5,00 (s, Benzylmethylen), 5,20 (dt, J = 11 und 7Hz, Vinyl H), 5,59 (dt, J = 11 und 1 Hz, Vinyl H) und 6,6 - 7,4 (m,ArH).
1-Benzyloxy-3-(1J-dimethyl~2-hexenyl)benzol als öl ( 35 g, 76 %) von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-metnylpropionaldehyd (40,0 g, 0,157 Mol) und Butyltriphenylphosphoniumbromid ( 69,0 1, 0,173 Mol)
IR: (OHOIo) 1623 und 1600 cm"*1.
IvIS: (m/e) 294 (M+), 279, 265, 251, 255, und 9I.
PME: QpQ1 0,69 (m,terminales Methyl), 1,42 (s,gem.
Dimethyl, ^ 5,09 (s, Benzylmethylen), 5,4 (m,.Vinyl H), 5t77 (d, J s 12 Hz,Vinyl H) und 6,75 -7,7 (m, ArH),
1~Benzyloxy-3-.(1 ?1-dimethyl-2-nonenyl)benzol· als öl (34,5 g, 75 %) von 2-(3-Benzylo2qyphenyl)~2-methylpropionaldehyd (40,0 g, 0,157 Mol) und Heptyltriphenylphosphoniumbromid (60,0 g, 0,138 MoI)
R~:. 0,72 (Silicagel),33 % lther-cyclohexan)o
1-Benzylo:xy-3--(1 ,1~diraethyl--2-decenyl)benzol als Öl (43 g, 78%) von 2~(3~Benzyloxyphenyl)~2-methylpropionaldehyd (40,0 g, 0,157 Mol) und Octyltriphenylphosphoniumbromid (81,0 g, 0,178MoI).
IR: (OHOI3) 1621 und 1600 cm"1.
MS: (m/e) (M+), 335, 308, 281, 251 und 91.
PME: "3^ 0,83 (m, terminales Methyl), 1,37 (s,gem.
Dimethyl ^ 5,03 (s,Benzylmethylen),5,23 (dt, J = 11
2.18214
und 7 Hz, Vinyl H), 5,54 (bd, J =11 Hz,Vinyl H) und 6,65 7,35 (m, ArH).
als öl (36 g,
63%) von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd (40,0 g, 0,157 Mol) und NonyltBphenylphosphoniumbromid (81,1 s, 0,173 Mol)
IR: (GHCI3) 1613 und 1592 cm""1
MS: (m/e) 364 (M+), 349, 321, 295, 273, 251 und 9I.
0,87 (m,terminales Methyl),1,38 (s,gem.
Dimethyl), 3 5,03 (s, Benzylmethylen), 5,25 (dt, J= und 6 Hz, Vinyl H), 5,65 (bd, J = 12 Hz, Vinyl H) und 6,65-7,6 (m, ArH).
Darstellung D
3-(1,1~Dimethylheptyl)phenol
Ein Gemisch aus 65 g (0,211 Mol) 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2~ methyl-cis-oct-3-en und 7,5 g 10 % Palladium - auf-Kohle in 100 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang in einer Parr-Apparatur bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Nach einer Reaktionsdauer von 1 Stunde und 2 Stunden wurden weitere 7,5-g-Portionen 10% Palladium-auf-Kohle zugesetzt, und die Reaktion wurde weitere 12 Stunden lang durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthanol filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 1 kg Silicagel unter Eluieren mit 50% Hexan-Dichlormethan gereinigt und ergab 105 g(78%) Produkt als öl.
2 18214
.BaR:. ^1 . 0,85 (bt, terminales Methyl), 1-1,9 (m, Methylene?, 1,29 (s,gem.Dimethyl), 4,98 (s,Phenol H) und 6,6 - 7,4 (m, ArH)
IR: (CHOI3) 3571,3311 und 1592 cm*"1. MS; m/e 220 (M+), 205 und 135.
In gleicher Weise wurden hergestellt: 3-(1,1-Dirnethyloctyl) phenol in einer Ausbeute von 82 % (7,8 g) aus 13,0 g (0,0406 Mol) 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-oct-2-enyl)benzol.
Es wurde als öl mit folgenden Kennwerten gewonnen:
'B/iS HvIR: CDGIo 0,85 (m, terminales Methyl), 1,27 (s,gem.
Dimethyl), 5,25 (bs, OH) und 6,6 - 7,4 (m, ArH).
IR: (CHCI3) 3571, 3279, 1563 und 1527 cm"1.
MS: m/e 234 (M+), 2,19, 191, 178, 164, 149, 135 und 121.
3„(1,1-.Dimethylpropyl)phenol· als Öl (11,7 S, 78%) von 1-Benzyl o:xy-3-(1,1-dimethyl-2~propenyl)benzol (23,0 g, 0,0912 Mol).
PER: 5SL 0,67 (t, J =7 Hz,terminales Methyl),1,23
KjXJKj I *-j
(s,gem. Dimethyl), 1,58 (q, J = Hz, Methylen), 6,03 (s,OH)
und 6,6 - 7,4 (m, ArH).
IR: (CHCI3) 3534,3300, 1613 und 1587 cm"1.
MS j m/e 164 (M+), 149, 135 und 108;
3-(1,1-Dimethy!butyl)phenol als Öl (21,0 g, 84%) von 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-2-butenyl)benzol (37,3 S, 0,140 Mol).
PMR: Q^1 0,85 (m,tenainales Methyl), 1,18 (s,gem.
Dimethyl), 3 5,42 (bs,OH) und 6,5- 7,3 (m, ArH).
2 1021 4
IR: (CHGI3) 3623, 3448 und 1613 cm"*1.
MS: m/e 178 (M+), 163, 135, 121 und 1o7.
3,(1,1-Dimethylpentyl)phenol als öl ( 16 g, 75%) von 1-Benzylosy-3-(1,1-dimethyl-2-pentenyl)benzol (31,0 g, 0,111 Mol).
IR: (CHGI3) 3636, 3390, 1634, 1623 und 1605 cm"*1. MS: (m/e) I92 (M+), 135 und 108.
rm/ra
miR: CDC1 °»82 ^m> ^6*^1)» 1»26 (s,gem.Dimethyl)
und 3 6,5 - 7,4 (m, ArH).
3-(1 ,I^Dimethylhe^pphenol als öl ( 18 g, 74%) von 1-Ben2yloxy-3-(1,1-dimethyl-2-hexenyl)benzol (35,0 g, 0,110'
IR: (OHGI3) 3650, 3390 und 1626 ( breit) cm"1 T
MS: (m/e) 206 (M+), I9I, 177, 163, 149 und 135.
PMR: J^Q1 0,80 (m, Methyl), 1,22 (s,gem.Dimethyl) und 3 6,5 - 7,3 (m,ArH).
3-(1t1-Dimethylnonyl)phenol· als Öl (20,6 g, 86%) von 1-Benuyloxy-3-(1,1-dimethyl-2~nonenyl)benzol (34,5 g, 0,103 Mol). IR: (CHOI3) 3636, 3378 und 1613 (breit) cm""1. IaS: (m/e) 248 (H+), 233, 192, 178 und 135.
PMR: JpQ1 0,86 (m,terminales Methyl), 1,22 (s,gem. Dimethyl), 3 5,37 (S, OH) und 6,5 - 7,3 (M, ArH).
3-(1,1~Dimethyldecyl)phenol als Öl ( 21,0 g, 65%) von 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-2-decenyl)benzol (43,0 g, 0,123
IR: (CHCI3) 3636,3333 und I6I3 (breit) cm"1.
MS: (m/e) 262 (M+), 247, 206, I9I, I.78, 166, I55 und 135.
-ns.- 2 18214
PMR: JSiS1 0,88 (m, terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Di-
methyl) und3 6,5 - 7,4 (m, ArH).
als öl (21 81 77 %) von 1-Benzyloxy-3-(1|1-cLimethyl-2-undeoenyl)benzol (36 g, 0,099 Mol), IR: (GHOl3) 3534-, 3279 und 1597 cm"1. MS: (m/e) 276 (M+), 261, 220, 184 und 135. TW ·"!
PME: Q^Jq1 0,87 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3 ^1 (breit, OH) und 6,5 - 7,3 (m, ArH).
Darstellung E
Zu einer O0G aufweisenden Lösung aus 110 g (0,50 Mol) 2-C3-Hydroxyphenyl)-2-methy!octan in 200 ml Kohlenstofftetrachlorid wurde tropfenweise eine Lösung aus 80 g (.O1 1PO Mol) Brom in 90 ml Kohlenstofftetrachlorid gegeben (Realttionstemperatur = 30 0G unter Kühlen). Das Reaktionsgemisch wurde weiterhin 15 Minuten lang gerührt und danach eingedampft und ergab 150 g (100 %) Produkt als Öl.
PMR: J^q1 0,85 (bt, terminales Methyl), 0,8 - 1,9 (m, Methylene), ^ 1,28 (s, gem. Dimethyl), 5,4 (bs, phenolisches H), 6,78 (dd, J = 8 und 2 Hz, 0-6-ArH)1 7,02 (d, J = 2 Hz, C-2-ArH) und 7,37 (d, J= 8 Hz, G-^-ArH). IR: .(GHGl3) 3559, 3289 und 1585 cm"1. MS: m/e 300, 289 (M+), 215, 213, 201, 199, 187 und 195.
In gleicher Y/eise wurden hergestellt: Qz^ zH^om~3-hy_dro:xyP116SSi)~2-methy_lnonan in einer Ausbeute von 82 % (8,5 g) als öl aus 7,8 g (0,033 Mol) von 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylnonanB
PMR: ODGl °'86 ^ terminales Methyl), 1,27 Cs, gem. Di- ' methyl), 3 5,50 (bs, OH), 6,83 (dd, J =8 und 2 Hz, ArH),
2 1©21 4
7,08 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,43 (d, J = 8 Hz, ArH)
IK: (CHCl3) 3279, 1613 und 1587 cm"1. .
IvIS: m/e 314, 312 (M+), 212, 210, 185 und 187.
als Öl (12,7 S, 98 %) von 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylbutan)- 49,50 g, 0,0579 MoI). HvIR: ^1 0,67 (t, J = 7 Hz, terminales Methyl), 1,23
(s, gem. Dimethyl), 1,56 (q, J = 7 Hz, Methylen), 5,2 (bs, OH), 6,84 (dd, J = 8 Hz, ArH).
IR: (CHCL3) 3521, 3279, 1608, 1600 und 1577 cm"1.
MS: m/e 244, 242 (M+), 229, 227, 215,. 213, 187 und 185.
2-(4-Brom-3-h2;droxyphengl)-2-meth2;l.pentan als Ol (29,9 g> 99 %), von 2-(3-Hydroxyphenyl-2-methylpentan (21,0 g, 0,118 MoI).
BAR: ^1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), ^ 5,42 (bs, OH), 6,75 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,98 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,32 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (CHCl3) 3610, 3333, 1618 und 1600 cm"1.
WiS: m/e 258, 256 (M+), 243, 241, 215, 213, 201, 199, 187 und 185.
als Öl (22,8 g,
•100 %) von -2-(3-Hydro2^pherryl)-2-metnylhexan· (16,0 g, 0,0833 Mol).
IR: (CHCl3) 3610, 3333, und 1600 cm"1. MS: m/e 272 und 270 (M+), 215, 213, 287
(quantita tiv) von 2-(3-Hydro2iyphenyl)-2-methylheptan (20,0 g 0,971 Mol). ' . '
IR: (CHCl3) 3584, 3333 und 1600 cm"1. MS: m/e 286 und 284 (M+), 215, 213, 187 und 185.
- 121 - 2 1 821 4
EMR: Q1^q1 0,87 (m, terminales Methyl), 1,30 (s, gem. Dimethyl). 3 5,49 (bs, OH), 6,83 (dd, J = 8 and 2 Hz, ArH), 7,07 (d, J = 2 Hz, ArII) und 7,42 (d, J = 8 Hz, ArH).
als öl (23,2 g,
85 fo) von 2-(3-Hydroxyphenyl-2-methyldecan (20,6 g, '0,0831 MoI),
IR: (CHCl3), 3571, 3333 und 1661 cm"1. MS: m/e 328 und 326 (M+) 313, 311, 215 und 213.
HIiR: QßGi °»82 Cm, terminales Methyl), 1,30 (s, gem. Dimethyl), 3 5,^9 (s, OH), 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,07 (d, J*= 2 Hz, ArH) und 7,41 (d, J = 8 Hz, ArH).
2-(4—Brom-3-hydro^phenyl2-2-methylundecan als öl (quantitativ) von 2-(3-H.ydroxyphenyl)-2-methylendecan (21,0 g, 0,0802 Mol)
IR: (CHCl3) 3571, 3333 und 1600 (breit) cm"1. MS:. m/e 342 und 340 (M+), 215, 213, 187 und 185.
HviR: Qßci °'86 ^m' terminale Methyle), 1,22 (s, gem. DiQßci methyl), 3 5,45 (bs, OH), 6,74 (dd, J= 8 und 2 Hz, ArH), 6,99 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,33 (d, J = 8 Hz, ArII).
als öl (22,0 g,
81 %) von 2-(3-Hydro3£yphenyl)-2-methyldodecan (21,0 g, 0,0761 MoI)4
IR: (CHCl3), 3597, 3333, 1613 und 1592 cm""1. MS: m/e 356 und 254 (M+), 340, 338, 215 und 213.
FMR: 1QQ^i 0,92 (m, terminales Methyl), 1,29 (s, gem. Dimethyl), 3 5,47 (bs, OH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH). 7,06 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,41 (d, J = 8 Hz, ArII).
-122- 2 1821 4.
Darstellung P
Zu einer -18 0O aufweisenden Aufschlämmung aus 23,0 g (0,575 Mol) Kaliumhydrod in 400 ml Ν,Ν-dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten eine Lösung aus 150 g (0,5 Mol) 2-(4-Brom-3~hydroxypheriyl)-2-methyloctan in 400 ml N,N-Dimethy!formamid gegeben (Reaktionstemperatur = -15 0G). Das Reaktionsgeniisch wurde weitere 15 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung aus 98,3 g (0,575 Mol) Benzylbroniid in 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals 30 Minuten lang gerührt. Es wurde durch die Zugabe von 6 Liter Eiswasser abgeschreckt. Das abgeschreckte Gemisch wurde sechsmal mit 500 ml Äther extrahiert. Der zusammengenommene Extrakt wurde zweimal mit 1-Liter-Portionen Wasser und einmal mit 1 Liter gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer quantitativen Ausbeute des 'üitelpro-rduktes eingedampft,
Tf T-5
PMR: QQQ1 0,85 (bt, terminales Methyl), 0,8 - 2,0 (m, Methylene), J 1,22 (s, gem. Dimethyl), 5,17 (s, Benzylmethylen) und 6,7 - 7,6 (zwei Multipletts, ArH und PhH), IR: (OHGIo) 1592 und 1575 cm""1.
MS: m/e 390, 388 (M+), 375, 373, 354, 352, 305, 303 und
wurde in einer
Ausbeute von 95 % (10,4 g) aus 2-(3-Hydroxy-4-~bromphenyl)-2-methylnonan (8,5 g, 0,027 Mol), Natriumhydrid (0,744 g, 0,031 Mol) und Benzylbromid (5,3 g, 0,031 Mol) in Form eines Öls hergestellt.
.PMR: J^q1 0,87 (terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3 5^8 (S) Benzyläthermethylen), 6,8 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,97 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,43 (in, ArIi) und PhH).
- 123 - 2 1 821 4
IRi (GHGIo) 1600 und 1575 ein""1
MS: m/e 404, 402 (M+), 305, 303,
,5 g, 88 %)
von 2-(4-Brom-3~hydroxyphenyl-)2--iiiethylpropan (38,0 g, 0,166 Mol) Schmelzpunkt: 52 bis 54 0G (aus Pentan). PMR: Q^(J1 1,25 (s, t-Butyl), 5,18 (s, Benzylätherniethylen),
6,7-7,0 ^ (m, zwei ArH) und 7,2 - 7,6 (m, ein ArH und PhH).
IR: (GHGl3) 1600 und 1585 cm"1 0
MS: m/e 320, 318 (M+), 305, 303, 239 und 223.
^ als ^1 (2^ »9 S» 99 %) von 2-(4~Br.om-3-hydroxyphenyl)™2-inethylbutan (17,3 S, 0,0777 KoI),
IR: (GHGl3) 1600 und 1585 cm""1,
IvLS: m/e 334, 332 (M+), 319, 317, 309, 303, 253, 223 und 9I.. -
2-^3-Benz2lox^-4^bromphenyl)-2-metnylpentan als Öl (34,3 S$ 99 %) von 2-(4-ßi-OHi-3-liy<iroxyphenyl)-2-raeth3Tlpentan (25,7 g, 0,100 Mol).
PIviR: Q^Jq1 0,80 (ra, terminales Iv.ethyl), 1,23 (s, gem. DiQ^Jq1 , , , , ,
methyl), * 5,12 (s, Benzyläthermethylen), 6,6 - 6,9 (m, zwei ArII) und 7,1 - 7,5 (m, ArH und PhII). IRi (GHGl3) 1610 und 1595 cdi"1
MS: m/e 3^8, 346 (M+), 333, 331, 305, 303 und 91.
2«-£3~Benzyloxy-4-brom£henyl)-2-meth2;lhexan als Öl (30 g, 98 %) von 2~(4-Brom-3-hydro>^phenyl)-2-methylhexan) 22,7 S, IR: (GHGl3) 1605 und 1592 cm""1,
f m/e 363 und 361 (M+), 305 und 303.
PMR: 'qwi O»?8 (m> terminales Methyl), 1,18 (s, "gem, Di-
- 2 1821 4
methyl), 5,12 (s, Benzylmethylen), 6,65 - 6,9 (m, ArH) und 7,15 - 7,6 (m, ArH und Ph).
2-.(3-Benzyloxy_)-4-bromphen^l)-2-methylheptan als Öl (auanti
tativ). von 2~(4-Brom.-3-hydroxypiienyl)-2-methylheptan (23,0 g, 0,0806 MoI)
IRs (CHcI3) 1600 und 1582 cm"1.
MS: m/e 376 und 374 (M+), 305, 303, 215 und 213» PMR: cjxji °»80 (m> ^erminales Methyl), 1,19 (s, gem. Dimethyl), 3 5,12 (s, Benzylmethylen), 6,65 - 6,95 (m, ArH), 7,15 - 7,6 (M, ArH und Ph).
als öl (quantitativ) von 2-(4-Brom-3-hydro:xyphenyl)-2-methyldecan (^3,2 g, 0,0712 Mol).
IR: (OHCl3) 1600 und 1585 cm"*1
MS: m/e 418 und 416 (M+), 305-, 303, 215 und 213.
PMR: ODOl °'91 ^m> terminales Methyl), 1,26 (s, gem. Dimethyl), 3 5^9 (Sj Benzylmethylen),· 6,7 - 7,0 (m, ArH) und 7,25 - 7,65 (m, ArH und Ph).
0 S» 82 %) von 2-(4-Broni-3-hydroxyphenyl)-2-methylhendecan (27,3 g, 0,113 Mol).
IR: (CHCl3) 1605 und 1587 cm""1.
MSt m/e 432 und 430 (M+), 305, 303, 215 und 213.
PMR: ^1 0,90 (m, terminales Methyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), 5,^8 (s, Benzylmethan), 6,7 - 7,0 (m, ArIi) und 7,2-7,6 (m, ArH und Ph).
2~(3-.Benz2loc2;-4-bromghenyl_)~2-methyldodecan als Öl (27,5 g, 100 %) von 2-(4-Brom-3~hydro2yphenyl)-2-methyldodecan (22,0 g,
218214
0,0620 Mol).
IE: (CHCl3), 1605 und 1592 cm"*1.
MS: m/e 446 und 444 (M+), 305 und 303. TMS
PlVlE: methyl),
"3
0,86 (m, terminales Methyl), 1,21 (s, gem. Di-5,13 (s, Benzylmethylen), 6,7 - 6,95 (m, ArH) und 7,2 - 7t^ (m, ArH und Ph).
Die anschließend aufgeführten Verbindungen werden nach den für die Darstellungen G-F angegebenen Verfahrensweisen aus passenden Eeaktanten hergestellt:
Z-W
°6Η5 4-Pyridyl-
O(CH3)2(CH2)3 2-Pyridyl
/"ί/Ήττ Ν Γ nil Λ ν/ \ VyIlο /pV wXIq J/t f~s OH(GH3)(CH2)2 . C6H5
(CH2)5 H
(OH2 )1 * Er.
(CHp).. H
°6Η5
.ι». 218214
Darstellung Z
2-(3-J3enzyloxy-4-brompheDyl)-2-inethylootan (100 g, 0,257 Mol) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurden langsam zu Magnesium mit einer Siebfeinheit von 70 bis 80 (12,3 g, 0,51A- Mol) in einer solchen Geschwindigkeit, daß Rückfluß erhalten blieb, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch gerührt, bis es Raumtemperatur' angenommen hatte. E3 vmr^e dann weiter bis auf O 0O abgekühlt. Im Verlauf von 25 Minuten wurde Dimethylformamid (29,8 ml, 0,385 Mol) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch (Reaktionstemperatur 10 0C) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zum Anwärmen stehen gelassen,, dann 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von kaltem Ammoniumchlorid (1800 ml) abgeschreckt, und das Produkt wurde mit Äther (1 Liter) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer quantitativen Ausbeute der Titelverbindung in Form eines Öls eingedampft.
IR: (OHGl3) 1693, 1618 und 1580 cm""1
IvIS: m/e 338 (M+), 309, 253, 247 und 91. PMR: Q^oi °»82 ("teminales Methyl), 1,30 (s, gem. Dimethyl), 5,18^ (s, Benzylmethylen), 7,0 (m, zwei ArH), 7,39 (bs, Ph), 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH) und 10,53 (s, GHO).
Hilfe dieser Verfahrensweise werden die 2-Benzyloxy-4— (Z-W)brombenzole der Darstellungen F, H, I, N und W in die enstprechenden Benzyldehyde mit der Formel:
O O
Z-W
worin Z und W der Definition in diesen Darstellungen entsprechen, umgewandelte

Claims (1)

  1. % %0 fm
    Erfindcingsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    ca
    Z-W
    v/orin Q eine Phenylschutzgruppe,
    Z Alkyleη mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder . -(alk^) -O-(alkp) -, worin alk,, und alkp Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung ist, daß die Summe der Kohlenstoff atome im Calk,,) plus (alkp) nicht größer als 13 und η und m 0 oder 1 ist, und
    V/ Wasserstoff, Pyridyl oder die Gruppe-Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel:
    mitw^ =
    OHC
    worin Q eine Phenylschutzgruppe ist, und Z und W wie oben definiert sind, einer Wittig-Reaktion mit 1-Triphenylphosphoranyliden-2-propanon in einem reaktionsträgen Lö-
    218214
    sungstnittel bei einer zwischen Raum- und Rückflußtempera tur liegenden Temperatur unterzogen, wird, das dadurch ge wonnene Produkt mit einem Diälkylmalonat der Formel:
    COOR5
    CH.
    worin R1- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in einem reaktionsträgen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 0C bis Riickflußtemperatur umgesetzt wird und das dabei entstandene Produkt durch Umsetzen mit wäßrigem Natriumoder Kaliumhydroxid bei einer zwischen 50 und 100 0C liegenden Temperatur decarboxyliert wird*
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