Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cykloalkanoli i ich nienasyconych ana¬ logów o 5—8 atomach wegla w pierscieniu cyklo- alkilowym, zawierajacych w pozycji 3 4-Z-W-pod- Stawiona grupe 2-hydroksyfenylowa. Zwiazki po¬ wyzsze sa uzyteczne jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza jako trank- wilizery, srodki uspokajajace i przedwiekowe oraz przeciwbólowe dla ssaków, w tym i ludzi i/lub jako srodki przeciwdrgawkowe, moczopedne i przeciw biegunkom dla ssaków, w tym ludzi.Niezaleznie od aktualnej dostepnosci szeregu srodków przeciwbólowych trwaja poszukiwania no¬ wych i lepszych srodków, z uwagi na brak srod¬ ków przydatnych do zwalczania szerokiego zakresu bólów, wykazujacych zarazem minimalne dzialanie uboczne. Najczesciej stosowany srodek, jakim jest aspiryna, nie ma praktycznej wartosci w zwalcza¬ niu bólów ciezkich i jak wiadomo wykazuje rózne niepozadane dzialania uboczne. Inne srodki prze¬ ciwbólowe, takie jak d-propoksyfen, kodeina i mor¬ fina, powoduja uzaleznienie lekowe. Tym samym oczywista jest potrzeba szukania lepszych i silnych srodków przeciwbólowych.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3576887 opisano serie l-(l'-hydroksy)- alkilo-2-0-hydroksyfenylocykloheksanów lub -hek- senów sluzacych jako zwiazki przejsciowe do wy¬ twarzania 6,6-dwualkiloczterowodoro- (lub szescio- 15 30 wodoro)-dwubenzo[b, d]piranów, srodków oslabiaja¬ cych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego.Obecnie stwierdzono, ze pewne cykloalkanole i ich nienasycone analogi, zawierajace w pozycji 3 4-podstawiona grupe 2-hydroksyfenylowa sa bardzo cennymi srodkami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie cyklo¬ alkanole zawierajace nienasycona lub nasycona grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla, o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym przerywana linia oznacza ewentualnie wiazanie podwójne w jednej z dwu wskazanych pozycji, przy czym obecnosc podwój¬ nego wiazania wyklucza obecnosc podstawnika Rs, Ri oznacza atom wodoru, grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, alkenylowa o 3—6 atomach wegla, R3 o ile wystepuje oznacza atom wodoru, R4 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla lub grupe alkilenoksylowa o wzorze -(alk)-O-, w którym (alk) oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla, W oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, x oznacza liczbe 0—3, przy czym gdy x oznacza zero, R4 oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja centra asymetrii w pozycjach 1, 3 i 4, a takze w pozycji 5 grupy cykloalkilowej jesli grupa cykloalkilowa zawiera G—8 atomów wegla. Zwiazki te moga posiadac do¬ datkowe centra asymetrii w podstawnikach wyste- 122 835 /pujacych w pozycjach 4 i 5 i w podstawniku -Z-W pierscienia fenylowego.Korzystna jest konfiguracja cis pomiedzy pod- stawnikiem~;wl"pozycji 1 reszty cykloalkilowej i 4 reszte* fenoioWa Uub podstawiona fenolowa w po- • zycji 3 oraz rówpiez korzystna jest konfiguracja trans pomiedzy podstawnikami w pozycjach 3 i 4 oraz 4 i 5 reszty cykloalkilowej, ze wzgledu na *.wyzsza ilosciowa aktywnosc biologiczna.Dla uproszczenia wzór ogólny 1 podany jest w postaci racemicznej, nalezy go jednak traktowac jako macierzysty i obejmujacy modyfikacje race- miczne zwiazków wedlug wynalazku, mieszaniny diastereomeryczne, czyste enancjomery i diaste- reoizomery. Uzytecznosc mieszaniny racemicznej, mieszaniny diastereoizomerycznej jak równiez czystych enancjomerów i diastereoizomerów ozna¬ cza sie droga badan biologicznych, opisanych w dolnej czesci.Korzystnymi ze wzgledu na ich wieksza niz in¬ nych aktywnosc biologiczna sa zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa; Ri oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa; oraz Z i W maja znaczenie podane ponizej: Z grupa alkilenowa 0 8—11 r atomach wegla grupa alkilenowa 0 4—7 atomach wegla -(alk)-O- -(alk)-O- W H grupa fenylowa grupa fenylowa H Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1, a zwlaszcza nasyconymi zwiazkami cykloalkilowy- mi o wzorze 1, sa takie, w których Ri i R3 ozna¬ czaja atom wodoru; Z oznacza grupe o wzorze -0(CH3)2(CH2)6, a W oznacza atom wodoru; Z ozna¬ cza grupe alkilenowa o 4—7 atomach wegla, a W oznacza grupe fenylowa; Z oznacza grupe -0-alki- lenowa o 7—9 atomach wegla i W onacza atom wodoru; Z oznacza grupe -O-alkilenowa o 4—3 ato¬ mach wegla i W oznacza grupe fenylowa (odmiany cis i trans).W odniesieniu do r aktywnosci przeciwbólowej szczególnie korzystna grupa zwiazków sa te ze wspomnianych uprzednio korzystnych zwiazków, w których R2 oznacza grupe metylowa, propylowa lub propenylowa zas Ra i R4 oznaczaja atom wo¬ doru.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w którym wszystkie podstawniki i symbole maja wyzej podane znaczenie wedlug wynalazku polega na tyim, -ze cykloalkanon o wzorze 2, w któ¬ rym wszystkie podstawniki i symbole maja wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji za pompca wodorku metalu.Zwiazki o wzorze 2, stosowane jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku sa zwiaz¬ kami nowymi i moga byc wytwarzane znanymi sposobami.Cykloalkanole o wzorze 1 wytwarza sie sposo¬ bem wedlug wynalazku przez redukcje cykloalka- nonów z zabezpieczonymi grupami hydroksylowy¬ mi. Korzystnym srodkiem redukujacym jest boro- 2 835 4 wodorek sodowy, gdyz nie tylko uzyskuje sie wtedy dobra wydajnosc pozadanego produktu ale zacho¬ wuje sie grupa chroniaca grupe hydroksylowa, a poza tym odczynnik ten reaguje wystarczajaco 5 powoli z rozpuszczalnikami hydroksylowymi (meta¬ nol, etanol, woda), co pozwala na ich stosowanie w reakcji. Proces prowadzi sie na ogól w tempera¬ turze od okolo —40°C do okolo 30°C.Dla zwiekszenia selektywnosci redukcji mozna 19 stosowac temperature nizsza, dochodzaca nawet do okolo —70°C. W wyzszej temperaturze zachodzi reakcja borowodorku sodowego z hydroksylowym rozpuszczalnikiem.Jesli dla przeprowadzenia okreslonej redukcji po- 15 zadana lub niezbedna jest wyzsza temperatura, jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohol izopropylo¬ wy lub eter dwumetylowy glikolu etylenowego.Niekiedy korzystnym srodkiem jest trój-II-rz.-bu- tyloborowodorek potasowy, z tego wzgledu, ze fa¬ so woryzuje on stereoselektywne powstawanie trans- -1,3-fenylocykloalkanolu. Redukcje prowadzi sie w bezwodnym czterowodorofuranie, w temperaturze ponizej okolo —50°C, stosujac równomolarne ilosci ketonu i srodka redukujacego. h Inne stosowane srodki redukujace, takie jak bo¬ rowodorek litowy, wodorek dwuizobutyloglinu lub wodorek litowo-glinowy, wymagaja warunków bez¬ wodnych i rozpuszczalników niehydroksylowych, takich jak 1,2-dwumetoksyetan, czterowodorofuran, 30 eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu etyleno¬ wego.Cykloalkanole o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru otrzymuje sie bezposrednio na dro¬ dze katalitycznej redukcji chronionego cykloalka- 31 nonu o wzorze 2 stosujac pallad na weglu badz na drodze redukcji katalitycznej lub chemicznej nie- chronionego cykloalkanonu stosujac wyzej opisane srodki redukujace.W praktyce korzystnie wytwarza sie nieochro- m nione cykloalkanole o wzorze 1, w którym -ORi oznacza grupe hydroksylowa, droga redukcji cyklo- alkanonów ochronionych grupa benzylowa o wzo¬ rze 2, w których -ORi oznacza grupe benzyloksy- lowa, poniewaz zapewnia to kontrole stereoche- 45 miczbna redukcji i wytwarzanie epimeru cis-hyd- roksy jako glównego produktu. Ulatwia to wyod¬ rebnianie i oczyszczanie epimerycznych alkoholi.Alternatywnie, odpowiedni cykloalkenon redu¬ kuje sie chemicznie, np. stosujac borowodorek so- jg dowy do lub chroniony cykloalkenon, z którego jesli zachodzi potrzeba fenolowa grupe hydroksy¬ lowa^ Wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku badano stosujac 55 testy z bodzcami bólowymi.Testy z zastosowaniem cieplnych bodzców bólo¬ wych a) Test przeciwbólowy na myszach z zastosowa¬ niem goracej plytki. Zastosowano metode bedaca n modyfikacja metody Woolfe'a i McDonalda, opisa¬ nej w J. Pharmac. Exp. Ther., 80, 300—307 (1944).Stosowano kontrolowany bodziec cieplny do nóg myszy umieszczonych na plytce aluminiowej o gru¬ bosci okolo 3,1 mm. Pod plytka umieszczano m 250-watowy promiennik podczerwieni, a regulator5 122 835 6 cieplny podlaczony do termistora na powierzchni plytki sterowal promiennikiem tak, aby utrzymac stala temperature 57°C.Kazda mysze umieszczano w cylindrze szklanym o srednicy 16,25 mm podstawionym na goracej plytce. Odliczanie czasu rozpoczynano od momentu gdy stopy zwierzat zetknely sie z plytka. Myszy obserwowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu badanego zwiazku, notujac czas pierwszego- „tup¬ niecia" jedna lub dwiema tylnymi lapami, albo 10 sekundowe okresy braku ruchów. Dla morfiny przy podaniu podskórnym MPE5o =4—5,6 mg/kg. b) Test przeciwbólowy na „machniecie ogonem" przez myszy. Stosowano modyfikacje sposobu po¬ danego przez D'Amour'a i Smitha w J. Pharmacol.Exp. Ther., 72, 74—79, (1941), doprowadzajac do ogona myszy kontrolowany silny bodziec cieplny.Kazda mysze umieszczano w metalowym cylindrze, " tak, by ogon wystawal z jednego konca. Cylinder ustawiano tak, by ogon lezal na ukrytej lampie cieplnej. Rozpoczynajac testowanie usuwano przes¬ lone aluminiowa lampy i promien swietlny prze¬ chodzil przez szczeline, ogniskujac sie na koncu ogona. Równolegle wlaczano zegar i badano opóz¬ nienia w gwaltownym machnieciu ogonem. Myszy, którym nie podawano zwiazku zwykle reagowaly pó uplywie 3—4 sekund po potraktowaniu cieplem.Myszy chronione reagowaly najpózniej po uplywie 10 sekund. Kazde zwierze testowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu morfiny i badanego zwiaz¬ ku. Dla morfiny przy podawaniu podskórnym MPE50= 3,2—5,6 mg/kg. c) Test z zanurzeniem ogona. Stosowano zmodyfi¬ kowana metode zanurzeniowa wynaleziona przez Eenbassota i wsp. i opisana w Arch. int. Pfrarma- codyn. 122, 434 (1959). Biale myszy plci meskiej o ciezarze 19—21 g, szczepu Charles River CD-1, wazono i znakowano w celu umozliwienia ich iden¬ tyfikacji. Dla kazdej dawki leku stosowano piec zwierzat, z których jedno sluzylo do próby kontrol¬ nej.W badaniach nowe zwiazki podawano dootrzew- nowo lub podskórnie w dawce 56 mg/kg dostarcza¬ nych w objetosci 10 ml/kg. Przed podaniem leku oraz po Uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu, zwie¬ rzeta umieszczano w cylindrze. Kazdy cylinder po¬ siadal otwory dla zapewnienia odpowiedniej wen¬ tylacji i byl zamykany zatyczka nylonowa, przez która wystawal ogon. Cylinder ustawiano prosto i ogon zanurzano w lazni wodnej o stalej tempera¬ turze 56CC. Kazda próbe konczono w chwili ener¬ gicznego szarpniecia lub skurczu ogona, na zadzia¬ lanie sprzezonego silnika. W niektórych przypad¬ kach szarpniecia po podaniu leku bylo mniej silne.Dla unikniecia niepotrzebnego uszkadzania tka¬ nek próbe konczono i ogon wyjmowano z lazni wodnej po 10 sekundach. Opóznienia reakcji noto¬ wano z dokladnoscia 0,5 sekundy. Równolegle prze¬ prowadzano próby kontrolne z nosnikiem i stan¬ dardem o znanej mocy.Jezeli aktywnosc badanego zwiazku nie spadala do linii podstawowej po uplywie 2 godzin, rejestro¬ wano opóznienia reakcji po uplywie 4 i 6 godzin.Je^li po uplywie czasu testowania obserwowano jeszcze aktywnosc, ostatnie oznaczenia wykonywano po uplywie 24 godzin.Test z zastosowaniem chemicznych bodzców bó¬ lowych. 5 Znaczenie skurczów wywolywanych drazniacym dzialaniem fenylobenzochinonu. Grupom skladaja¬ cym sie z 5 myszy szczepu Carborth Parms OP-1 podawano podskórnie lub doustnie roztwór soli fizjologicznej, morfine, kodeine lub zwiazek testo- io wany. Po uplywie 20 minut po podaniu podskórnym lub 50 minut po podaniu doustnym kazdej grupie podawano dootrzewnowo fenylobenzochinon, srodek drazniacy, o którym wiadomo, ze wywoluje skurcze zoladka. Myszy obserwowano w ciagu pieciu minut 15 po uplywie 3 minut od podania srodka drazniacego, rejestrujac obecnosc lub brak skurczów. Oznaczono MPE5o podawanych leków w znoszeniu skurczów.Testy z zastosowaniem cisnieniowym bodzców bó¬ lowych. Stosowano modyfikacje opisanego przez 20 Haffnera postepowania, w Expersimentalle Prufung Schmerzstillende. DeutschMed. Wachr.,*55 731—732 (1929), badajac dzialanie testowanych zwiazków w stosunku do reakcji agresji wywolywanej sciska¬ niem ogona. Stosowano szczury biale pltr meskiej X o ciezarze 50—60 g szczepu Charles River (Spra- que-Dawley) GD. ..•.-¦/¦.?• Przed podaniem leku i po uplywie 0,5, '1; 2 i 3 godzin po podaniu, zaciskano kleszcze ,yJohna Hopkins" o wielkosci 62,5 mm u podstawy ogona 30 szczura. Kazde doswiadczenie konczono z chwila rozpoczecia atakowania i gryzienia czynnika wy¬ wolujacego bodziec i rejestrowano opóznienia-ataku w sekundach. Jesli atak nie nastapil - w ¦.- ciagu 30 sekund szczypce usuwano i czas opóznienia re- 3B akcji przyjmowano za 30 sekund. Morfina wyka¬ zywala aktywnosc przy podaniu dootrzewnowym w dawce 17,8 mg/kg.Testy z zastosowaniem elektrycznych bodzców bólowych. i A0 Test „wstrzasowo-sikokowy'\ Do oznaczenia war¬ tosci progowych bólu stosowano modyfikacje me¬ tody „wstrzasowo-skokowej" opisanej przez Tonena w Psychopharmacologia, 12, 278—285 (1968). W tes¬ cie stosowano biale szczury plci meskiej o ciezarze 45 172—200 g, szczepu Charles Rive (Spraaue-Dawley) CD. Przed podaniem leku stopy kazdego szczura zanurzano w 20°/o roztworze gliceryny w solance.Zwierzeta umieszczano w komorze i poddawano. serii 1-sekundowych impulsów pradem o wzrasta- _l jacym natezeniu, w odstepach 30-sekundowych.Natezenia pradu wynosily kolejno 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA.Zachowanie zwierzat klasyfikowano jako a) wstrzas- b) pisk i c) skok lub gwaltowny ruch do przodu w chwili dotarcia impulsu pradowego* Sto¬ sowano dla kazdego szczura serie impulsów o wzrastajacym natezeniu, bezposrednio przed poda¬ niem leku oraz po uplywie 0,5, 2, 4 1 24 godzin po podaniu.Wyniki przedstawionych powyzej testów rejestro¬ wano jako procent maksymalnie mozliwego efektu 0Vo MPE). Wartosci °/o MPE dlaj kazdej grupy po¬ równywano statystycznie z wartosciami °/o MPE dla standardu i próby kontrolnej. Wartosc °/o MPE II oblicza sie nastepujaco.122 835 8 ¦Vii MPE czas w próbie czas w próbie testowej kontrolnej X100 czas trwania czas w próbie próby . kontrolnej Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosowano jako srodki przeciwbólowe doustnie lub pozajelitowo podaje sie korzystnie w postaci pre¬ paratów. Preparaty takie zawieraja nosniki farma¬ ceutyczne dobierane w zaleznosci od drogi podawa¬ nia i na podstawie rutynowej praktyki farmaceu¬ tycznej. Moga one byc np. podawane w postaci tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawiera¬ jacych takie nosniki, jak skrobia, cukier mleczny, rózne typy glinek itp. Moga byc one stosowane w postaci kapsulek w mieszaninie z powyzszymi lub równowaznymi nosnikami.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna. takze podawac w postaci zawiesin doust¬ nych, roztworów, emulsji, syropów i eliksirów, zawierajacych ewentualnie srodki smakowe lub barwiace. Do wiekszosci zastosowan srodki tera¬ peutyczne wedlug wynalazku, w postaci tabletek lub kapsulek,' zawieraja od okolo 0,01 do okolo 100 mg substancji czynnej, Wielkosc dawki najbardziej odpowiednia dla in¬ dywidualnego pacjenta zalezy od wieku, ciezaru ciala i reakcji organizmu oraz drogi podawania i powinna byc ustalana przez lekarza. Na ogól jednak, poczatkowa dawka .przeciwbólowa dla do¬ roslych moze wynosic od okolo 0,1 do okolo 750 mg dziennie, w pojedynczej lub dzielonej dawce.\V wielu przypadkach nie ma potrzeby przekracza¬ nia ilosci 100 mg dziennie.Korzystna dzienna dawka przy podawaniu do¬ ustnym wynosi od okolo 1,0 do 300 mg, bardziej korzystna od okolo 1,0 do okolo 50 mg dziennie.Przy podawaniu pozajelitowym dzienna dawka wy¬ nosi od okolo 0,1 do okolo 100 mg, korzystnie od okolo 0,1 do okolo 20 mg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycznych, 20 35 w tym równiez preparatów jednostkowych z cen¬ nych zwiazków jako srodków przeciwbólowych i do innych opisanych zastosowan. Preparaty moga wystepowac w postaci dawek jednostkowych lub wielokrotnych, co pozwala na uzyskiwanie skutecz¬ nego dziennego dawkowania w poszczególnych zastosowaniach.Opisywane zwiazki (Leki) moga byc formowane w preparaty stale lub ciekle do podawania doust¬ nego i pozajelitowego. Kapsulki zawierajace leki* sporzadza sie mieszajac jedna czesc wagowa leku z 9 czesciami nosnika, takiego jak skrobia lub cu¬ kier mleczny, po czym mieszanine pakuje sie w teleskopowe kapsulki zelatynowe, tak by kazda kapsulka zawierala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawierajace omawiane zwiazki wykonuje sie spo¬ rzadzajac odpowiednie mieszaniny leków i stan¬ dardowych skladników, stosowanych do tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace, w takich pro¬ porcjach by kazda tabletka zawierala od 0,10 do 100 mg zwiazku.Zawiesiny i roztwory zwiazków, zwlaszcza tych,. w których Ri oznacza atom wodoru, sporzadza sie czesto bezposrednio przed uzyciem. Ma to na celu unikanie problemów zwiazanych ze stabilnoscia za¬ wiesi"1. ' lub roztworów (wytracania) podczas ich przechowywania. Do tych celów odpowiednie sa preparaty stale, które rozpuszcza sie do podawania iniekcyjnego.Stosujac opisane uprzednio postepowanie, ozna¬ czono aktywnosc przeciwbólowa wielu zwiazków wedlug wynalazku. Byly to zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom wodoru. Wyniki podaje tablica 1 w której zastosowano nastepujace skróty: PB~ :-z:i£czn skurcze wywolywane fenylobenzochi- nonem, TF oznacza test na machanie ogonem, HP test z zastosowaniem goracej plytki, RTC test na sciskanie ogona szczura, oraz PJ test wstrzasowo- -skokowy. Pojedyncze liczby w tablicy oznaczaja wartosci ED5o. Podwójne liczby oznaczaja °/o ochro¬ ny przy danej dawce. Np. 31(56) oznacza 31% och¬ rony przy dawce 56 mg/kg ciezaru ciala.Tablica 1 Aktywnosc przeciwbólowa EDso/mg/kg lub % ochrony /mg/kg przy podawaniu podskórnym \ X 1 1 1 1 2 r~2 1: ° u "i i. i 1 OH w gru¬ pie cyklo- alkilowej cis-OH trans-OH . Cis-OH trans-OH cis-OH trans-OH cis-OH cis-OH trans-OH trans-OH trans-OH cis-OH cis-OH | R2 H H H H H H H H H _ trans-CH3 H H trans-CH3* R3 H H trans-CH3 H H H H H H H H H H Z C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CHJ6 C(CH3)2(CH2)6.OCH/CH3(CH2)3 OCH/CH3(CH2)3 C(CH3)2vCH2)6 C(CH3)2(CH2)6 C(CH,)2(CH2)6 C(CH2)2(CH2)6 C(CH3}2;CH2)6 0(CH2)4 0(CH2)4 ~C (CH3J2"(CH2)6 W H H H CeHs CeHs H ~H H "~H- H CeHs CeHs H PBQ 1,1 3,3 5(5 •-(¦;£) ,8 ~~ T^53~ 1,5 57(56) HP IA(10) 27(10) 3S(ó6; 0,5 <56 <56~ <1 — TF ¦ 6,8 •5(10) FJ 4,0 1,4 3,5" — 1 RTC 4,7 1 _5,6_ IA — brak aktywnosci122 835 10 Aktywnosc zwiazków wedlug wynalazku jako srodków mocaopejdnych oznaczano w sposób opi¬ sany przez Gripschitza i wsp. w J. Pharmacol., 197, 97 (1943), wykorzystujac szczury jako zwierzeta testowe. Wielkosc stosowanych dawek byla taka sama jak podczas badania wlasciwosci przeciwbó¬ lowych zwiazków.Przydatnosc do leczenia biegunek sprawdzano stosujac modyfikacje metody Neimegeersa i wsp.. opisana w Modern Pharmacology-Toxicology, Wil- lem van £ever and Harbans Lal. Eds., 7, 68—73 (1976). Na 18 godzin przed rozpoczeciem testu szczury szczepu Charles River CD-1 o ciezarze 170—200 g umieszczono w grupowych klatkach.Zwierzeta glodzono w ciagu nocy dajac im bez ograniczen wode, a nastepnie podawano olej rycy¬ nowy. Badane leki podawano podskórnie lub do¬ ustnie w stalej objetosci 5 ml/kg ciezaru ciala, w mieszaninie zawierajacej 5% etanolu, 5% prepa¬ ratu Emzlphor FL-620 (polioksyetylowany roslinny olej, srodek emulgujacy produkowany przez firme Antara Chemicalas, New York) i 90% roztworu chlorku sodowego. Po uplywie jednej godziny po¬ dawano doustnie 1 ml oleju rycynowego.Zwierzeta umieszczono w malych indywidual¬ nych klatkach o wymiarach 20,5X16X21 cm, zao¬ patrzonych w zawieszona podloge z drutu. Pod siatka podloga umieszczano ruchomy arkusz papie¬ ru, który sprawdzano po 1 godzinie po podaniu oleju rycynowego na wystepowanie lub brak bie¬ gunki. Myszy, którym podawano nosnik i olej ry¬ cynowy sluzyly jako grupa kontrolna podczas kaz¬ dego dnia testowania. Wyniki rejestrowano jako ilosc zwierzat chronionych w ciagu 1 godziny po podaniu oleju rycynowego. Na ogól, poziom dawko¬ wania zwiazków jako srodków przeciw biegunkom odpowiadal poziomowi stosowanemu podczas ich stosowania jako srodków przeciwbólowych.Aktywnosc trankwilizujaca zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku byla badana przez podawanie doustne szczurom w dawkach od okolo 0,01 do okolo 50 mg/kg ciezaru ciala. Obser¬ wowano spadek aktywnosci motorycznej. Dzienna dawka dla ssaków wynosi od okolo 0,01 do okolo 100 mg.Aktywnosc przeciwdrgawkowa oznaczano podajac podskórnie testowany zwiazek myszom plci meskiej szczepu Swiss/Charles River, o ciezarze 14—23 g, w nosniku typu stosowanego w srodkach przeciw biegunce. W testach stosowano grupy skladajace sie z 5 myszy. Dzien przed testem myszy glodzono w ciagu nocy, dajac im bez ograniczen wode. Leki podawane w objetosci 10 ml/kg za pomoca igly podskórnej nr 25.Po uplywie godziny po podaniu leku wywolywa¬ no poprzez rogówke wstrzas elektrodrgawkowy, stosujac prad o natezeniu 50 mA i czestotliwosci 60 Hz. Równoczesnie prowadzono próby kontrolne, w których myszom podawano tylko nosnik. Wstrzas elektryczny wywolywal toniczne drgawki miesni prostujacych, z opóznieniem wynoszacym u myszy kontrolnych 1,5—3 sekund. Uwaza sie, ze wystepuje dzialanie ochronne jesli nie obserwuje sie u myszy tonicznych drgawek miesni prostujacych w ciagu 10 sekund po wywolaniu elektrowstrzasu.Aktywnosc przedwiekowa oznaczono w sposób podobny do badania aktywnosci przeciwdrgawko- wej, z tym, ze srodkiem wywolujacym drgawki byl pentylenotetrazol, podawany dootrzewnowo w daw- 5 ce 120 mg/kg i powodujacy wystepowanie drgawek klonicznych w ciagu mniej niz 1 minuty u 95% kontrolnych myszy. Notowano dzialanie ochronne jezeli opóznienie wystepowania drgawek bylo co najmniej dwukrotnie wieksze po podaniu leku.* Aktywnosc uspokajajaca i depresyjna oznaczano podajac grupie szesciu myszy podskórnie rózne dawki testowanych zwiazków. Po uplywie 30 i 60 minut po podaniu myszy umieszczono na 1 minute na obracajacym sie precie i badano ich 15 zdolnosc do utrzymywania sie na nim. Brak zdol¬ nosci przyjmowano jako dowód aktywnosci uspo¬ kajajacej i depresyjnej.Przyklad I. cis-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwu- rnetyloheptylo)fenylo]cykloheksanol i jego trans- 20 -izomer.Do roztworu 43,0 g (0,106 mola) 3-[2-benzylooksy- -4(1,1-dwumetyloheptylo)fenylo]cykloheksanom! w 500 ml metanolu 1 15 ml czterowodorofuranu, ochlodzonego do temperatury —40°C, dodano w 25 trzech porcjach 8,05 g (0,212 mola) borowodorku sodowego. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze —40°C, po czym doprowadzono tem¬ peratury do —10°C i przerwano reakcje dodajac 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. 30 Mieszanine dodano do 1500 ml wody i ekstraho¬ wano 3X450 ml eteru etylowego. Polaczone ek¬ strakty eterowe przemyto 3X100 ml wody i 2X200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, po czym suszono nad siarczanem magnezowym 35 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc o kon¬ systencji oleju oczyszczono na kolumnie chromato¬ graficznej z 400 g zelu krzemionkowego, stosujac do elucji 20% roztwór eteru etylowego w cyklo¬ heksanie. Otrzymano 5,0 g (12%) trans-3-[2-benzy- 40 looksy - 4-(l,l - dwumetyloheptylo]fenylocykloheksa- nolu i 22,2 g (51%) jego izomeru cis.Izomer trans. Widmo PMR (<$, TMS, CDCI3): 0,08(m, terminalny metyl), 1,26(s, geminalny dwu- metyl), 3,5l(m, benzylowa grupa metynowaj, 4,24(m, ^ karbinolowa grupa metynowa), 5,15(s, benzylowa grupa metylenowa), 6,85—7,26(m, ArH) i 7,47/m, fenyl.Widmo IR (CHCI3): 3636, 3497, 1629 i 1587 cm-*.Widmo masowe: m/e 408(M+), 393, 390, 323, 91. 50 Analiza elementarna dla C2eH4o02: obliczono: C 82,30, H 9,87%, znaleziono: C 81,98, H 9,82°/o.Izomer cis. Widmo PMR (<$, TMS, CDC13): 0,85/m, terminalny metyl, l,28i(s, geminalny dwumetyl), u 3,l(m, benzylowa grupa metynowa), -3y79 nolowa grupa metynowa), 5,12(s, benzylowa grupa metylenowa), 6,87—7,22(m, ArH) i 7,42(s, fenyl).Temperatura topnienia: 75,5—76,5°C.Widmo IR (CHC13): 3636, 3497, 1629 i 1587 cm"i.Widmo masowe: m/e 4Q8(M+), 393, 390, 323 i 91.Analiza elementarna dla C21H40O2 oblicaono: C 82,30, H 9,87°/o, znaleziono: C 81,95, H 9,74%.W podobny sposób stosujac odpowiednie ketony 65 wytworzono nastepujace zwiazki: 60ii 122 835 12 Z-M2-benzylooksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)feny- lo]-3-metylocykloheksanol. Z 200 mg (0,476 mili¬ mola) 3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)- fenylo]-3-metylocykloheksanonu otrzymano z ilos¬ ciowa wydajnoscia oleisty produkt.Widmo PMR (<5. TMS, CDC13): 0,81(m, terminalny metyl z lancucha bocznego) 1,23(s, geminalny dwu- metyl), l,30(s, C-3 metyl), 3,65(m, karbinolowa grupa metynowa, 5,00(s, grupa metylenowa z eteru benzylo¬ wego), 6,6—7,3(m, ArH) i 7,25(m, fenyl).Widmo IR (CHC13): 3546, 3378, 1603, i 1555 cm"i.Widmo masowe: m/e 422(M+), 337, 314, 299, 271 i 229. trans, trans-3- [2-benzylooksy-4- (1,1-dwumetylo- heptylo)-fenylo]-4-metylocykloheksanol. Otrzymano 0,225 g (14%) izomeru trans, trans oraz 1,19 g (74%) izomeru cis, trans, Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 3,41(m, benzylowa grupa metynowa), 4,10(m, karbonolowa grupa me¬ tynowa), 5,17(s, benzylowa grupa metylenowa), 6,8—7,2(m, ArH), 7,18(d, J-8Hz, ArH) i 7,45(szeroki s, fenyl).Widmo IR (CHC13): 3534, 3390, 1613 i 1572 cm"i.Widmo masowe: m/e 422(M+), 337, 331, 314, 246, 229 i 91. cis-3-[2-benzylooksy-4-(2,5-fenylopentylooksy) - fe- nylo]-cyikloheksanol. Z 2,0 g (4,52 milimola) 3-[2- -benzylooksy-4-2- (5-fenylopentylooksy)fenylo]cyklo- heksanonu otrzymano w postaci olejów 1,51 g (76%) izomeru cis oraz 0,379 g (19%) izomeru trans.Izomer trans. Widmo PMR (<$, TMS, CDd3): l,28 tylenowa) 3,45(m, benzylowa grupa metynowa), 4,22(m, karbinolowa grupa metynowa), 4,30(m, gru¬ pa metynowa w lancuchu bocznym), 5,09(s, grupa metylenowa z eteru benzylowego), 6,45(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,55(szeroki s, ArH), 7,10(d, J-8Hz. 7,25(s, fenyl) i 7,45(szeroki s, fenyl).. Widmo IR (CHCI3): 3571, 3448, 1613, 1590 cm-1.Widmo masowe: m/e 444(M+), 298, 280, 190 i 91.Izomer cis. Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): l,25(d, J-6Hz, metyl), 3,0(m, benzylowa grupa metynowa), 3,77(m, 'karbinolowa grupa metynowa), 4,38(m, gru¬ pa metynowa w lancuchu bocznym), 5,10(s, grupa metynowa z eteru benzylowego), 6,50(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,58(szeroki s, ArH), 7,12(d, J-8Hz, ArH), 7,32(s, fenyl) i 7,43(s, fenyl).Widimo IR (CHC12): 3571, 3390, 1613 i 1587 cmi.Widmo masowe: m/e, 444(M+), 298, 190 i 91. cis-3-[2-benzylooksy/-4-(l,l - dwumetylooksy)feny- lo]cykloheksanol. Z 3,00 g (7,14 milimola) 3-[2- benzylooksy -4-(l,l-dwumetylooktylo]cykloheksano- nu otrzymano 1,35 g (45%) i ozomeru cis, 0,34 g (11%) izomeru trans oraz 0,90 g (30%) mieszaniny cis-trans.Izomer trans. Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,87(m, terminalny metyl w lancuchu bocznym), l,25(s, geminalny dwumetyl, 3,50(m, benzylowa gru¬ pa metynowa, 4,22(m, karbinolowa grupa metyno¬ wa), 5,15(s, grupa metylenowa z eteru benzylowego) i 6,8—7,6(m, ArH i fenyl).Widmo IR (CHCI3): 3497, 1623 i 1582 cm"1.Widmo masowe: m/e 422(M+) i 323.Izmoer cis. Widmo PMR (6, TMS, CDC13) 0,85(m, terminalny metyl w lancuchu bocznym) l,25(s, ge¬ minalny dwumetyl), 3,10(m, benzylowa grupa me¬ tynowa), 3,75(m, karbonolowa grupa metynowa), 5 5,12(s, grupa metylenowa z eteru benzylowego), 6,91(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,91(d, J-2Hz, ArH), 7,17(d, J-8Hz, ArH) i 7,42(szeroki s, fenyl).Widmo IR (CHC13): 3571, 3425, 1618 i 1577 cmi.Widmo masowe: m/e 422(M+) i 323. 10 cis-3-(2-benzylooksy - 4 - Ill-rz.butylofenylo^cyklo- heksanol. Z 12,0 g (0,0357 mola) 3-(2-benzylooksy- -4-III-rz.butylofenylo)cykloheksanonu otrzymano 7,18 g (59%) izomeru cis, 1,33 g (11%) izomeru trans oraz 1,5 g (12%) mieszaniny cis i trans. 11 Izomer cis. Temperatura topnienia po rekrysta¬ lizacji z heksanu 78—79°C.Widmo PMR (S, TMS, CDCI3): l,30(s, Hl-rz,- -butyl), 3,10(m, benzylowa grupa metynowa), 3,72(m, karbonolowa grupa metynowa), 5,12(s, grupa mety¬ li lenowa z eteru benzylowego), 6,97(d, J-2Hz, ArH), 6,97(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 7,17(d, J-8Hz, ArH) i 7,10(szeroki s, fenyl).Widmo IR (CHCI3): 3636, 3472, 1621 i 1582 cm"i.Widmo masowe: m/e 338(M+), 323, 320, 230, 215 tt i W.Analiza elementarna dla C23H20O2 obliczono: C 81,61, H 8,93%, znaleziono: C 81,79, H 8,77%.Izomer trans. Widmo PMR {8, TMS, CDC13): 30 l,23(s, Ill-rz.-butyl), 3,50(m, benzylowa grupa me¬ tynowa), 4,20(m, karbinolowa grupa metynowa), 5,02(s, grupa metylenowa eteru benzylowego) i 6,8 - —7,4(m, ArH i fenyl).Widmo IR (CHC13): 3650, 3472, 1626 i 1587 cmi. 35 V"i.:i:-.o m?s:we: m/e 338 (M+), 323, 320, 230 i 91. cis-3-[2-benzylooksy - 4-(l,l-dwumetylopropylo)fe- nylo]-cykloheksanol. Z 8,0 g (0,0229 mola) 3-[2- -benzylooksy-4-(l,l-dwumetylopropylo)fenylo]cyklo- heksanonu otrzymano w postaci oleistej 6,3 g (78%) ^ izomeru cis i 1,0 g (12%) izomeru trans.Izomer cis. Widmo PMR (S, TMS, CDCI3): 0,67 (t, J-7Hz, terminalny metyl), l,26(s, geminalny dwu¬ metyl), 3,05(m, benzylowa grupa metynowa), 3,75(m, karbinolowa grupa metynowa) 5,15(s, grupa mety- 45 lenowa z eteru benzylowego), 6,92(d, J-2, ArH), 6,92(dd, J-8, 2Hz, ArH), 7,17(d, J-8Hz, ArH) i 7,42(szeroki s, fenyl).Widmo IR (CHC13): 3636, 3344, 1626 i 1587 cm"i.Widmo masowe: m/e 352(M+), 337, 334, 323, 244, m 215 i 91.Izomer trans. Widmo IR (CHC13): 363G, 1626 i 1587 cm"1.Widmo masowe: m/e 352(M+), 337, 334, 323, 244, 215 i 91. cis-3-[2-benzylooksy- 4 - (1,1 - ctwumetylobutylo)fe- nylo]cykloheksanol. Z 8,0 g (0,022 mola) 3-[2-benzy- looksy-4-(l,l-dwumetylobutylo)fenylo]cykloheksano- nu otrzymano w postaci oleistej 4,16 g (52%) izo¬ meru cis, 0,88 g (11%) izomeru trans oraz 0,49 g (6,1%) mieszaniny cis i trans.Izomer cis. Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,80(m, terminalny metyl), l,23(s, geminalny dwumetyl), 3,05(m, benzylowa grupa metynowa), 3,70(m, karbi- w nolowa grupa metynowa), 5,08(s, grupa metylenowa13 122 835 14 z eteru benzylowego), 6,86(d, J-8Hz, ArH) i 7,35(sze- roki s, fenyl).Widmo IR (CHC13): 3623, 3448, 1621 i 1582 cm-1.Widmo masowe: m/e 386(M+), 351, 348, 323, 258, 215 i 91.Izomer trans. Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,83(m, terminalny metal), l,22(s, geminalny dwu- metyl), 3,40(m, benzylowa grupa metynowa), 4,28(m, karbinolowa grupa metynowa), 5,09(s, grupa mety¬ lenowa z eteru benzylowego), 6,86(d, J-2Hz, ArH), 6,86(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 7,11 (d, J-8Hz) i 7,39(m, fenyl).Widmo IR (CHCI3): 3623, 3472, 1623 i 1585 cm"i.Widmo masowe: m/e 366{M+), 351, 348, 322, 258 215 i 91.Trans-3-[2-benzyloolcsy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)- fenylo] cis-4-(2-propanylo)cykloheksanol (1,9 g, 13%) oraz izomer cis-3-trans-4 (7,3 g 51%) otrzymano z trans-3-[2-benzylooksy-4-(1,1-dwumetyloheptylo)- fenylo]-4-(2-propenylo)cykloheksanonu (14,3 g, 32,1 milimola). Jako pierwszy z kolumny z zelem krzemionkowym eluowal sie oleisty izomer trans-3, cis-4, a nastepnie izomer cis-3, trans-4. Do elucji stosowano mieszanine 2,1 pentanu i eteru etylo¬ wego.Izomer trans-3, cis-4. Widmo IR (CHC13): 3559, 3401, 1639, 1608 i 1567 cm^.Widmo masowe: m/e 448(M+), 433, 430, 363, 406 i 91.Widmo PMR (<5, TMR, CDCI3): 0,82(m, terminalny metyl), 1,25(s, geminalny dwumetyl), 3,30(m, benzy¬ lowa grupa metynowa), 4,12(m, karbinolowa grupa metynowa), 4,6—5,0(m, winyl), 5,06(s, benzylowa grupa metylenowa), 5,2—6,1 (m, winyl), 6,82(d.J-2Kz, ArH), 6,82(dd, J-8 i 2Hz, ArH; 7,07(d, J-8Hz, ArH), i 7,38 (szeroki s, fenyl).Izomer cis-3, trans-4. Widmo IR (CHC13): 3571, 3401, 1639, 1610 i 1572 cm"!.Widmo masowe: m/e 448 Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,82(m, terminalny metyl), l,22(s geminalny dwumetyl), 2,90(m, benzy¬ lowa grupa metynowa), 3,73(m, karbinolowa grupa metynowa, 4,6—5,l(m, winyl), 5,02(s, benzylowa grupa metylenowa) 5,3—6,3(m, winyl), 6,75(d, J-2Hz, ArH), 6,75(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,99(d, J-8Hz, ArH) i 7,25 (szeroki s, fenyl). cis - 3 - [2-benzylooksy-4(l,l-dwumetyloheptylo)fe- nylo]-trans-4-(2-butenylo)cykloheksanol (495 mg, 82% i 105 mg (18%) izomeru trans-3 cis-4, otrzy¬ mano z 600 mg (1,30 milimola) trans-3-[2-benzylo- oksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)-fenylo]-2 - butenylo)- -cykloheksanonu. Jako pierwszy eluowano izomer trans-3, cis-4.Izomer trans-3, cis-4. Widmo masowe: m/e 452(M+), 477, 444, 377 i 91.Izomer cis-3, trans-4. Widmo masowe: m/e 4C2(M+), 447, 444, 377 i 91. cis-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)-fe- nylo]trans-4-(2-pentenylo)cykloheksanol i jego izo¬ mer trans-3, cis-4 otrzymano z 497 mg (1,04 mili¬ mola) trans-3- [2-benzylooksy-4-(l,l-dwumetylohep- tylo)fenylo]-4-(2-pentenylo)cykloheksanonu. W ko¬ lejnosci eluowania otrzymano: 84 mg (17%) izo¬ meru trans-3, cis-4 (Rf -0,26, zel krzemionkowy, 33% eteru w pentanie) oraz 363 mg (73°/0) izomeru cis-3, trans-4/Rf — 0,13, zel krzemionkowy, 33% eteru w pentanie. cis-3-[2-benzylooksy-4-l,l - dwumetylopentanylo)- fenylo]cykloheksanol (5,0 g, 83%) i jego izomer 5 trans (0,60 g, 10%), otrzymano z 6,0 g (58 milimoli) 3-[2-benzylooksy - 4-(l,l - dwumetylopentylo)fenylo]- cykloheksanonu.Izomer trans (olej). Widmo IR (CHCI3): 3636, 3497, 1623 i 1583 cm~i. 10 Widmo masowe: m/e 380(M+).Widmo PMR ( metyl), l,24(s, karbinolowa grupa metynowa), 5,09(s, benzylowa grupa metylenowa) i 6,8—7,6(m ArH). 15 Izomer cis(olej). Widmo IR (CHC13): 3636, 1621 i 1580 cm-1.Widmo masowe: m/e 380 (M+).Widmo PMR (d, TMS, CDa3):.0,75(m, terminalny metyl), l,14(s, geminalny dwumetyl), 2,90(m, benzy- 20 Iowa grupa metynowa), 3,52(m, karbinolowa grupa metynowa), 4,80(s, benzylowa grupa metylenowa), 6,49(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,49(d, J-2Hz, ArH), 6,72(d, J-8Hz, ArH) i 6,96 (szeroki s, fenyl). cis-3- [2-benzylooksy-4-(1,1 - dwumetyloheksylo)fe- 25 nylo]cykloheksanol (3,0 g 43%) i jego trans izomer (660 mg, 9%), otrzymano w postaci oleistej z 7,0 g (17,9 milimola) 3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwumetylo- heksylo)fenylo]cykloheksanonu.Izomer cis. Widmo IR (CHC13): 3623, 3448, 1618 30 i 1575 cm-1.Widmo masowe: m/e 394(M+).Widmo PMR (ó, TMS, CDC13): 0,82(m, terminalny metyl), l,22(s, geminalny dwumetyl), 3,07(m, benzy¬ lowa grupa metynowa), 3,70(m, karbinolowa grupa 3B metynowa), 5,08(s, benzylowa grupa metylenowa), 6,88(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,88(d, J-2Hz, ArH), 7,12(d, J-8Hz, ArH) i 7,37 (szeroki s, fenyl).Izomer trans. Widmo IR (CHCI3): 3623, 3448, 1618 i 1577 cm"1. 40 Widmo masowe: m/e 394(M+).Widmo PMR (S, TMS, CDCI3): 0,80(m, terminalny metyl), l,27(s, geminalny dwumetyl), 3,42(m, benzy¬ lowa grupa metynowa, 4,12(m, karbinolowa grupa metynowa), 5,02(s, benzylowa grupa metylenowa, u 6,83(m, ArH), 7,04(d, J-8Hz, ArH), i 7,34 (szeroki s, ArH). cis-3-[2-benzylooksy - 4-(1,1-dwumetylononylo)-fe- nylo]cykloheksanol (5,0 g, 59%) i jego trans izo¬ mer) 1,0 g, 12%), otrzymano w postaci oleistej 50 z 8,5 g (19,6 milimola) 3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwu- metylononylo)fenylo]-cykloheksanonu.Izomer cis. Widmo IR (CHGI3): 3623, 3448, 1618 i 1577 cm"1.Widmo masowe: m/e 436(M+). m Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,83(m, terminal¬ ny metyl) l,22(s, geminalny dwumetyl), 3,84(m, ben¬ zylowa grupa metynowa), 3,67(m, karbinolowa gru¬ pa metynowa), 5,08(s, benzylowa grupa metyleno¬ wa) 6,87(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,87(d, J-2Hz, ArH) i 7,05—7,45(m, ArH i fenyl).Izomer trans. Widmo IR (CHCI3): 3610, 3448, 1618 i 1575 cm-1.Widmo masowe: m/e 436(M+).Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,82(m, terminalny 65 metyl), l,22(s, geminalny dwumetyl), 3,42(m, benzy-15 122 835 16 Iowa grupa m^ylowa), 4,i6(s, karbinolowa grupa metynowa), 5,02(s, benzylowa grupa metylenowa) i $,7—7,5(m, AtH i fenyl). eis-3-[2-benzylooksy -4-(l,l - dwumetyloundecylo)- fenylo]-cyfcloheksanol (3,5 g, 50%) oraz jego trans izomer (1»0 g, 14%), otrzymano w postaci oleistej z 7,00 g (15,0 milimoli) 3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwu- metyloundecylo)fenylo]cykloheksanonu.Widmo IR (CHa3): 3636, 3448, 1621 i 7582 cm-*.Widmo masowe: m/e 404 Wdmo PMR (t5, TMS, CDClj): 0,95(m, terminalny metyl), l,33(s, geminalny dwumetyl), 3,09(m, benzy¬ lowa grupa metynowa), 3,70(m, karbinolowa grupa metynowa), 5,20(s, benzylowa grupa metylenowa), $9t(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,99(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 7,22(d, J-8Hz, ArH), 7,50(szeroki s, fenyl).Izomer trans. Widmo IR (CHCls): 3534 (szerokie pasmofc 1618 i 1577 cm^1.Widmo masowi: m/e 464 Widmo PMR {ó, TMS, CDCU): 0,85(m, terminalny metyl), l,22(s, geminalny dwumetyl), 3,48(m, benzy¬ lowa grupa metynowa), 4,17 (benzylowa grupa me¬ tynowa), 5,08(benzylowa grupa metylenowa), 6,75— —7,55(6, ArH i fenyl). cis-3-{2-benzyloaksy- 4-(1,1 - dwumetylodecyla)-fe¬ nyle]-cyldohefcsanol) 2,66 g, 59%) i jego trans-izo¬ mer (0,36 g, 8%) otrzymano w postaci oleistej z 4,5 g (10,0 milimoli) 3«{2-benzylooksy-4-(l,l-dwu- metylodecylo)fenylo]-cykloheksanonu.Izomer cis. Widmo IR (CHC13): 3704, 3571, 1639 i 1597 cm-1.Widma masowe: m/e 450(M+), . Widmo PMR (^ TMS, CDCI3): 0,86(m, terminalna grwa metylowa), 3,74(m, karbinolowa grupa mety- nawa), ,5,08te benzylowa grupa metylenowa), 6,88(dd, J-6 i 2H*,ArH), 6,88(d, J-2Hz ArH), 7,12(d, J-8Hz, ArH) i 7,37(szeroki s, fenyl).Izomer cis. Widmo IR (CHC13): 3623, 3448, 1616 i 1577 cm-i.Widmo masowe: m/e 450(M+).Widmo PMR 4& TMS, CDCI3): 0,82(m, terminalny metyl), l,22 lowa grupa metynowa), 4,22(m, karbinolowa grupa metynowa), 5,G2(s, benzylowa grupa metylenowa) i $,B—7,6(m i ArH i fenyl). cis-3-[2-benzylooksy- 4-(l,l - dwumetyloheptylo)fe- nyJafe^rit^Jctaftol (13,6 g, 19%) i jego trans-izomer (4,12 g, 59^/t) otrzymano w postaci oleistej z 7,0 g, 16,1 milimoia) 3-[2^benzylooksy-4-(I,l-dwumetylo- heptyloJfeny^cyklc^ktanc«nu.Widmo IR" (GiiCty Widmo nMMK»we; m/e 43« 300, 234 i 91.Widmo PMR (d, TMS, CDCh): 0,83(m, terminalny metyli 3,284$, geminalny dwumetyl), 3,19(szeroki m, benzylowa grupa metynowa), 3,89(szeroki s, karbi¬ nolowa grupa metynowa), 5,10(s, benzylowa grupa m^tylen^wa), €t63 \ ^^(m, fenyl.Izomer trans. IR: (CHCI3).Widmo masowe: m/e 436(M+), 421, 418, 351, 328, 243 i 91.Widmo PMR (<5, TMS, CDGlj): 0,83(m, terminalny metyl), l*t8(s, geminalny dwumetyl); 3,4(szeroki m, benzylowa grupa metynowa), 3,9 grupa metynowa), 5,10(s, benzylowa grupa metyle¬ nowa), 6,85(m, ArH), 7,0(d, J-8Hz, ArH) i 7,36(m, fenyl).Przyklad II. cis- i trans-izomery 3-{2-hydro- 5 ksy-4-(4-fenylobutylooksy)fenylo] cykloheksanol.Do ochlodzonego do temperatury —18^ roztworu 4,8 g (14,2 milimola) 3-[2-hydroksy-4-(4-fenylobuty- looksy) -fenylo] cykloheksanonu w 25 ml metanolu dodano 0,539 g (14,2 milimola) borowodorku sodo- 10 w ego. Calosc mieszano w ciagu 40 minut, po czym dodano do mieszaniny 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i 250 ml eteru. Ekstrakt eterowy przemyto jednorazowo 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem mag¬ ii nezcwym i odparowano. Oleista pozostalosc oczysz¬ czano chromatograficznie na 400 g zelu krzemion¬ kowego, eluujac mieszanina 2,5 : 1 chlorku mety¬ lenu i eteru etylowego. Po rekrystalizacji z cyklo¬ heksanu otrzymano 3,37 g (70%) izomeru cis, 0,68 g 20 (14%) izomeru trans oraz 0,69 g (14%) mieszaniny.Izomer cis. Temperatura topnienia 79—80°C.Widmo PMR (8, TMS, CDC13): 2,70(m, benzylowa grupa metylenowa), 3,26(m, benzylowa grupa me¬ tynowa), 4,28(m, OH, karbinolowa grupa metynowa, 25 w D20 4,25(m, karbinolowa grupa metynowa), 6,42(Jd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,45(d, J-2Hz, ArH), 7,03(d, J-8Hz, ArH) i 7,22(s, fenyl).Widmo IR (CHCI3): 3610, 3333, 1631 i 1603 cm~i.Widmo masowe: m/e 340(M+), 322, 190 i 91. 30 Analiza elementarna dla C22H28O3 obliczono: C 77,61, H 8,29%, znaleziono: C 77,46, H 8,25%.Izomer trans. Temperatura topnienia 112—114°C.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 2,68(m, benzylowa 85 grr a metylenowa), 3,80(m, CH, -OCH2-, karbino¬ lowa grupa metynowa, z D2O 3,63(m, karbinolowa grupa metynowa i 6 3,90(szeroki t, J-6Hz, -OCH2-), 6,32(szeroki s, zachodzacy na d 6,40), 6,40(dd, J-8 i 2Hz, ArH); 7,00(d, J-8Hz, ArH) i 7,20(s, fenyl).^ Widmo IR (CHCI3): 3610, 3390, 1631 i 1595 cm~i.Widmo masowe: m/e 340(M+), 322, 190 i 91.Analiza elementarna dla C22H28O3 obliczono: C 77,61, H 8,29%, znaleziono: C 77,40, H 8,31. tt W podobny sposób otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki. cis- i trans-izomery 3-[4-(2-heptylooksy)-2-hydro- ksyfenylojcykloheksanolu w postaci oleistej, z 5,2 g heksanonu. W kolejnosci elucji z zelu krzemionko- ~ otrzymano 854 mg (36%) i ozomeru cis-3 i 107 mg (3%) i zomeru trans-3.Izomer cis. Widmo IR (CHCla): 3597, 3333, 1629 i 1600 cm-1.Widmo masowe :m/e (S0S(M+), 208, 190, 173 i 162. m Widmo PMR (d, TMS, CDC13): 0,82(m, metyl), 2,8(m, benzylowa grupa metynowa), 3,7(m, karbino¬ lowa grupa metynowa i OH), 4,l(m, metyn), i,38(m, ArH), 6,93(d, J-8Hz, ArH). izorrer trans. Widmo masowe: m/e 306(M+), 208 «• i 19°- Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,82(m, metyl, 3,25(m, benzylowa grupa metynowa) 4,3(m, kar¬ binolowa grupa metynowa i OH), 6,33(m, ArH) i 6,94(d, J-8H2, ArH). u cis- i trans-izomery 3-{4-(2-oktylooksy)-2-hydro-17 122 835 18 ksy-fenylo]cykloheksanolu, z 2,92 g (9,18 milimola) 3-[4-(2-oktylooksy)-2-hydroksyfenylo] cykloheksano- nu. W kolejnosci elucji z zelu krzemionkowego otrzymano 1,58 g (54%) izomeru cis-3 i 0,57 g (19°/o) izomeru trans-3.Izomer cis. Widmo IR (CHC13): 3663, 3390, 1637 i 1608 cm-i.Widmo masowe: m/e 320(M+), 319, 208 i 190.Widmo PMR (S, TMS, CDC13): 0,83(m, metyl), 2,8l(m, benzylowa grupa metynowa), 3,8(m, karbi¬ nolowa grupa metynowa), 4,l(m, grupa metynowa w lancuchu bocznym i OH), 6,35(m, ArH) i 6,96(d, J-8Hz, ArH).Izomer trans. Widmo IR (CHC13): 3636, 3390, 1634 i 1595 cm-1.Widmo masowe: m/e 320(M+), 235, 208, 190 i 173.Widmo PMR {S, TMS, CDC13): 0,82(m, metyl), 3,25(m, benzylowa grupa metynowa), 4,1—4,9(m, karbinolowa i z lancucha bocznego grupy metyno¬ we i OH), 6,35(m, 9AH) i 6,96(d, J-8Hz, ArH). cis- i trans-izomery 3-[4-(2-nonylooksy)-2-hydro- ksyfenylo]cykloheksanolu z 31,5 g (18,48 milimola) 3-[4 -(2-nonylooksy) - 2 - hydroksyfenylo] cykloheksa- nonu. W kolejnosci elucji z zelu krzemionkowego otrzymano 2,11 g (67%) izomeru cis-3 i 0,32 g (10%) izomeru trans-3 (oleje).Izomer cis. Widmo IR (CHCI3): 3663, 3390, 1639 i 1610 cm-1.Widmo masowe: m/e 3331(M+), 316, 208 i 190.Widmo PMR {ó, TMS, CDC13): 0,88(m, metyl), 2,85(m, benzylowa grupa metynowa), 3,5—4,2(m, karbinolowa grupa metynowa i OH), 4,22(m, grupa metynowa w lancuchu bocznym), 6,38(m, ArH), 6,97(d, J-8Hz, ArH).Izomer trans. Widmo IR (CHCI3): 3636, 3413, 1637 i 1592 cm-1.Widmo masowe: m/e 334(M+), 316, 208, 206 i 190.Widmo PMR (3, TMS, CDC13): 0,88(m, metyl) 3,23(m, benzylowa grupa metynowa), 3,9—4,6(m, grupy metynowe karbinolowa i z lancucha bocz¬ nego), 6,36(m, ArH) i 6,96(d, J-8Hz, ArH), cis- i trans-izomery 3-[4-(2-4-fenylo)butoksy)-2-hydro- kst/fenylo)cykloheksanolu, z 2,9 g (8,23 milimola) Z- [ :-(2-(l-fenylo)butyloksy] -2-hydroksyfenylo)cj!klo- heksanonu. W kolejnosci elucji z zelu krzemionko¬ wego otrzymano 1,29 g (44° 0) izomeru cis-3 i 241 mg (&'%) izomeru trans-3.Izomer cis. Temperatura topnienia 96—105°C (z pentanu).Widmo IR (CHCI3): 3636, 3390, 1634 i 1608 cm"1.Widmo masowe: m/e 340(M+), 322, 208, 190, 162, 147, 136 i 91.Widmo PMR (8, TMS, CDCI3): l,30(d, J-6Hz, metyl), 3,75(m, karbinolowa grupa metynowa), 4,23(m, grupa metynowa * w lancuchu bocznym), 6,21(d, J-2rfz, ArH), 6,38(dd, J-8 i 2Hz, ArH), 6,93(d.J-8Hz, ArH) i 7,20(s, fenyl).Analiza elementarna dla C22H28O3 obliczono: C 77*61, H 8,29%, znaleziono: C 77,59, H 8,18%.Izomer trans. Widmo w podczerwieni (CHCI3): 3C23, 3390, 1637 i 1595 cm-1, Widmo masowe: m/e (340(M+),342, 203, 190, 162, 147, 136 i 91.Widmo PMR (<3, TMS, CDCI3): l,30 3(3)M, benzylowa grupa metynowa), 4,23(m, grupy metynowe karbinolowa i z lancucha bocznego), 6,38(m, ArH), 6,94(d, J-8Hz, ArH) i 7,18(s, fenyl). cis- i trans-izomery 3-[4-/2-/6-fenylo(heksyloksy)- s -2-hydroksyfenylo]cykloheksanolu z 3,3 g (9,01 mili¬ mola) 3-[4-/2-/6-fenylo(heksyloksy)-2-hydroksyfeny¬ lo] cykloheksanonu. W kolejnosci elucji z zelu krze¬ mionkowego otrzymano 1,54 g (46%) izomeru cis-3 i 274 mg (8%) izomeru trans-3. 10 Izomer cis. Temperatura topnienia 99—113°C (z pentanu).Widmo IR (CHC13): 3636, 3367, 1631 i 1592 cm-*.Widmo masowe: m/e 368(M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 i 91. 15 Widmo PMR (S, TMS, CDC13): l,30(d, J-6Hz, metyl), 3,6(m, karbinolowa grupa metynowa), 4,2(m, grupa metynowa z lancucha bocznego), 6,37(m, ArH), 6,98(d, J-8Hz, ArH) i 7,18(s, fenyl).Analiza elementarna dla C24H32O3 20 obliczono:* C 78,22, H 8,75%, znaleziono: C 78,05, H 8,56%.Izomer trans: Widmo IR (CHC13): 3636, 3413, 1634 i 1597 cm-1.Widmo masowe: m/e 368(M+), 350, 208, 190, 162 M 147, 136 i 91.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 1,25(d, J-6Hz, grupa metylowa), 4,21(m, grupy metylenowe karbi¬ nolowa z lancucha bocznego), 6,37(m, Arfl), 6,95(d, J-8Hz, ArH) i 7,15(s, fenyl).M Przyklad III. 3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2- -hydroksyfenylo] -2-cykloheksanol.Do roztworu 1,00 g (3,18 milimola) 3-[4-(l,l-dwu- metyloheptylo)-2-hydrkosyfenylo]-2-cykloheksenonu w 60 ml eteru w temperaturze —30°C wkroplono U 6,3 mi 1 molowego roztworu dwuizobutyloglinowego wodorku w toluenie. Calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze —30°C, po czym dodano do 1,5 litra wody. Oziebiony roztwór ekstrahowano, trzykrotnie, 400 ml porcjami eteru, polaczone eks- ^ trakty dwukrotnie przemyto 125 ml porcjami na¬ syconego roztworu chlorku sodowego i suszono nad siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika, uzyskany surowy produkt oczyszczo¬ no za pomoca chromatografii kolumnowej na 50 g , florialu, stosujac eluowanie eterem i uzyskano produkt w postaci oleju. Olej ten krystalizowano z pentanu i otrzymano 256 mg (25%) zwiazku tytu¬ lowego. Temperatura topnienia: 87—88°C.Widmo masowe: m/e 316(M+), 298, 231 i 213.Widmo PMR (S, TMS, CDC13): 0,83(m, terminalny metyl), 4,37(m, karbinolowa grupa metynowa, 5?90(m, winyl, 6,37(b, OH) oraz 6,87(m, ArH).Analiza elementarna dla wzoru C2iH$202: obliczono: C 79,70, H 10,19%, : znaleziono: C 79,68, H 9,96%. 5 Przyklad IV. -[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2- -hydroksyfenylo]cykloheksen-3-olrl.Do roztworu 17,5 g (50 milimoli) 3-[4-(lrl-dwume- tyloheptylo)-2-hydroksyfenylo]cykloheksanen- 3-onu wT 50 ml metanolu w temperaturze —18°C dodano 1,9 g (50 milimoli) bromowodorku sodowego. Calosc mieszano w ciagu 30 minut i nastepnie dodano do 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i 250 ml eteru. Ekstrakt eterowy przemyto 250 ml 5 nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszonaid f 122 835 20 nad siarczanem, magnezowymi i oddestylowano roz¬ puszczalnik. Pozostalosc oczyszczono za pomoca chromatografii kolumnowej na 400 g zelu krze¬ mionkowego, eluujac 50% roztworem eteru w pen¬ tanie i uzyskano zwiazek tytulowy.. Przeprowadzona sposobem poodobnym redukcja 3-[4-*(l,l* dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksyfenylo]-4- -metylocykloheksen-3-on dala odpowiadajacy cyk- kloalkeai-3-ol-l.Przyklad V. . -[4-(1,1-dwumetyloheptylo)-2- -hydroksyfenylo]cykloheksen-2-o 1-1.Do roztworu 70,0 g (0,20 mola) 3-[4-(l,l^dwume- 4yloheptylo)2-hydroksyfenylo]cykloheksen-2-onu w 200 ml metanolu w temperaturze —18°C dodano 7,6 g (0,20 mola) borowodorku sodowego. Calosc mieszano w ciagu 20 minut i nastepnie dodano do jednego litra nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego i jednego litra eteru. Ekstrakt eterowy prze¬ myto 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego, suszono nad siarczanem magnezowym i od¬ destylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc, oczysz¬ czono za pomoca chromatografii kolumnowej na 500 g zelu krzemionkowego eluujac 50°/o eterowym roztworem pentanu i uzyskano zwiazek tytulowy.Przyklad VI. cis-3-[2-benzyloksy-4-(l,l-dwu- metyloheptylQ)fenylo]trans - 5 - metyloacyloheksanol i jego izomer trans-cis.Do roztworu 300 mg (10,714 milimoli) trans-3-[2- benzyloksy-4-(l,l - dwumetyloheptylo)fenylo] - 5-me- t^Iocykloheksanonu w 15 ml metanolu i 5 ml tetra- hydrofuranu w temperaturze —78°C w czasie jed¬ nej godziny dodano 216 mg (5j68 milimoli) borowo¬ dorku sodowego. Calosc mieszano w ciagu dalszych 2 godzin w temperaturze —78°C, po czym ogrze¬ wano do. temperatury pokojowej i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zakwaszono rozcienczalnym kwasem sal- nynr i ekstrahowano eterem. Ekstrakt osuszono DBCn siarczanem magnezowym oddestylowano roz¬ puszczalnik a pozostalosc oczyszczono za pomoca chromatografii kolumnowej na 50 g zelu krzemion¬ kowego, eluujac 30% roztworem eteru w pentanie.Otrzymano 232 mg (77%) izomeru trans-cis oraz 45,9: mg (15%) izomeru cis-trans.Izomer trans-cis. Widmo masowe: m/e 422(M+), 337, 314, 229 i 91.Widmo PMR («5, TMS, CDC13): 0^86(n, terminalny metyl), l,Q5(dy J-7Hz, grupa metylowa C-5), l,26(s, geminalny dwumetyl), 3,70(n, benzylowa grupa me¬ tynowa), 4,05(n, karbinolowa grupa metynowa), 4,05(0, karbinolowa grupa metynowa), 5,13(s, ben¬ zylowa grupa metylenowa), 6,8^7,0(n, ArH) oraz 7,1—7,6(n, ArH) i fenyl).Izomer cis-trans. Widmo masowe (m/e): 422(M+), 337, .314, 229, 206 i 91.Widmo PMR (£, TMS, CDCI3): 0,9(n, terminalny metyl),. 1,05 (d, J-7Hz, grupa C-5 metylowa), 3,1— --4#(n, benzylowa grupa metynowa i karbinolowa). 5,i3(s, benzylowa grupa metylenowa), 5,40(s, OH), oraz 6^—7,7 (n, fenyli ArH).P r zyk l ad VII. cis-3-[2-benzyloksy-4-(l,l-dwu- metyloheptylo)fenylo] -cis-5-metylocykloheksanol i jego izomer trans-trans.Do roztworu 228 mg (0,543 milimola) cis-3-[2- -benzylpksy-4^(lll^dwumetyloheptylo)-fenylo]-5-me- tylocykloheksanonu w 10 ml. metanolu dodano w ciagu 2 godzin w temperaturze —78°C 160 mg (4,21 milimoli) borowodorku sodowego. Mieszanine reakcyjna pozostawiono do ogrzania do tempera- 5 tury pokojowej i nastepnie dodano ja do miesza- nniy eteru z nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego. Ekstrakt eterowy osuszono nad siarczanem magnezowym i pod zmniejszonym cisnieniem od¬ destylowano z niego rozpuszczalnik. 1$ Pozostalosc oczyszczono za pomoca preparatyw- nej chromatografii cienkowarstwowej na pieciu plytkach o wymiarach 20 cmX0,5 mm pokrytych zelem krzemionkowym, rozwijanych w 50% roz¬ tworze eteru w pentenie. Otrzymano 36 mg (16%) u izomeru trans-trans (Rf -0,25, zel krzemionkowy, 38% eter-eter naftowy), oraz 168 mg (Rf-0,17, zel krzemionkowy, 33% eter-eter naftowy) izomeru cis- -cis.Przyklad VIII. cis-3-[4-(l,l-dwumetylohepty- 20 lo)-2-hydroksyfenylo]-cis-5-metylocykloheksanol.Do roztworu 896 mg (2,13 milimola) cis-3-[4-(l,l- dwumetyloheptylo)-2-hydroksyfenylo]-5-metylocyk- loheksanonu w 30 ml metanolu w temperaturze —78°C dodano borowodorku sodowego, 805 mg u (21,8 milimola). Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu jednej godziny w temperaturze —78°C, ogrze¬ wano do temperatury pokojowej i nastepnie dodano do mieszaniny eteru z nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego. Ekstrakt eterowy osuszono nad siar- 31 czanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika uzyskano produkt w postaci oleju. Po krystalizacji z pentanu otrzymano 589 mg (65%) zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia: 113— —114°C. 35 \r::::.zo IR (CHC1;): 3636, 3390, 1641 i 1592 cm-*.Widmo masowe (m/e): 332 (M+), 314, 247, 229 i 95.Widmo PMR (tf, TMS, CDCI3): m, grupy metylo¬ we C-5 i terminalna), 1,21 (s, geminalny dwumetyl), 2,95(n, benzylowa grupa metynowa), 3,82(n, karbo- ^ ksylowa grupa metynowa), 5,62(s, OH) 6,82(n, ArH) oraz 7,12(d, J-8Hz, ArH).Analiza elementarna dla wzoru C22H36O2: obliczono C 79,46, H 10,91%, znaleziono: C 79,79, H 10,62%. 45 Sposobem podobnym, z odpowiednich reagentów uzyskano nastepujace zwiazki: cis-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksyfeny- lo]-cis-5-etylocykloheksanol (0,70 g, 74%), z 1,00 g (2,30 milimola) cis-3-[4-l,l-dwumetyloheptylo)-2- 0 -hydrdksyfenyloJ-5-etylocykloheksanonu. Tempera¬ tura topnienia: i10—114°C.Widmo IR (CHC13): 3636, 3367, 1631 i 1587 cm-*.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,90 (n^atomy wo¬ doru z terminalnych grup metylowych), l,22(s, ge- minalne dwumetyle}, 2,95(n, benzylowe grupy me- tynowe), 3,85(n, karbinolowa grupa metynowa), 5,59(s, OH); 6,85(n, ArH), 8—7,10(d, J-8Hz, ArH).Analiza elementarna: dla wzoru C23H8802- otliczono: C 79,71, H* 11,05%, znaleziono: C 79,41, H 10,71%. cis-/-[4- (1,1-dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksyfeny- lo]-cis-5-n-propylocykloheksanol (0,054 g . 71%) z 1,34 g (3,73 milimola). cis-3-[l,l-dwumetyloheptylo)-2-hydroksyfenylo]-5- 65 -n-propylocyfcloheksanonu* ^21 122 835 22 Temperatura topnienia: 103—104°C po krystali¬ zacji z pentanu.Widmo IR (CHC13): 3636, 3378, 1626 i 1587 cm"i Widmo masowe (m/e): 360(M+), 342, 275, 257 i 161.Widmo PMR (8, TMS, CDC13): 0,90(n, terminalne grupy metynowe), l,22(s, 'germinalny dwumetyl), 2,95(n, benzylowa grupa metynowa), 3,82(n, kar- binolowa grupa metynowa), 5,42 (s, OH), 6,85 ArH) i 7,08(d, J-8Hz, ArH).Analiza elementarna: dla wzoru C24H40O2 obliczono: C 79,94, H 11,18, znaleziono: C 79,88, H 11,22%.Z cis-3-[4-(l,l-dwumetylohe^tylo)- 2 - hydroksyfe- nylp]-cis-5-n-heksylocykloheksanolu, po oczyszcze¬ niu na 120 g zelu krzemionkowego eluujac 50% roztworem eteru w pentanie z ilosciowa wydajno¬ scia otrzymano produkt w postaci oleju zawieraja¬ cego sladowe ilosci izomeru trans-trans, cis-3-[4- - (1,1-dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksyfenylo] - 5 - n- -heksylocykloheksanonu (1,20 g, 3,00 milimola).Widmo IR (CHCI3): 3623, 3355, 1626 oraz 1585 cm-1.Widmo masowe (m/e): 402 (M+), 384, 317 i 299.Widmo PMR (3, TMS, CDCI3): 0,90(n, terminalne grupy metylowe), l,22(s, geminalny dwumetyl), 20 25 2,97(n, benzylowa grupa metylowa), 3,85(n, karbino- lowa grupa metynowa), 4,32(n, karbinolowa grupa metynowa(izomeru trans-trans), 5,58 (bs, OH), 6.85 (n, ArH) oraz 7,09 (d, J-8Hz, ArH).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych cykloalkanoli o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie podwójne wiazanie w jednej lub dru¬ giej zaznaczonej pozycji, którego obecnosc wyklu¬ cza obecnosc R3, Ri oznacza atom wodoru, grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, R3 o ile wystepuje oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla lub grupe alki- lenoksylowa o wzorze -(alk)-O-, w którym (alk) oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla.W oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, x oz¬ nacza liczbe^ 0—3, przy czym gdy x oznacza zero R4 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie poddaje sie reakcji z wodorkiem metalu. z-w mor 1 z-w Wzar 2 PL PL PL