DE2063608A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 5 Hydroxyonanthsaure lactonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten 5 Hydroxyonanthsaure lactonenInfo
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Description
Dr. Ing. A. von der Werft Dr. Franz Lßderer
2 3. üez, 1970
RAN 41Q4/92
F. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung yon substituierten 5-Hydroxyönanthsäurelactonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Hydroxy-önanthsäurelactonen
der Formel
In der R,, R2 und IU Wasserstoff oder nleder-Alkyl,
und R-x Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkylaryl
109829/1938 0rn/i6.12.1970
oder Aralkyl darstellen.
Der Ausdruck "nieder Alkyl" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste rait 1-7*vorzugsweise
1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl,Propyl und Butyl. Beispiele von nieder-Alkylarylgruppen sind ToIy
und Xylyl, Beispiele von Aralkylgruppen sind Phenyl- niederalkylgruppen
z.B. Benzyl und Phenyläthyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) eine Verbindung einer der Formeln
a) eine Verbindung einer der Formeln
>H
Ha
in denen R,, Rp. die obige Bedeutung haben,
R_ Wasserstoff oder nieder Alkyl, R^ nieder Alkyl,
Aralkyl oder Dehydroabietyl oder R,- und Rg zusammen
mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring unter Einschluss von
höchstens einem zusätzlichen Stickstoff- oder Sauerstoffatom darstellen,
mit einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
10 9 0 2 9/1938
IX
in der R, und R^ die obige Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der Formel
worin R,, Rp, R., und R^ die obige Bedeutung haben,
umsetzt,
b) die im Schritt a) erhaltene Verbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon zu einer Verbindung der Formel
IV
worin R,, R„, R_ und R^, die obige Bedeutung haben,
umsetzt,
c) die in Schritt b) erhaltene Verbindung durch Erwärmen in eine Verbindung der Formel
109829/1938
worin R,, Rp, R-, und R. die obige Bedeutung haben,
überführt,
d) die im Schritt c) erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel
VI
worin R , R-, R, und R^, die obige Bedeutung haben,
hydrolysiert und entweder
e) die im Schritt d) erhaltene Verbindung mit einem Oxidationsmittel
wie Silbercarbonat zu einer Verbindung der Formel
CHO
VIII
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R2
worin R,, R?, R und R1. die obige Bedeutung haben,
oxidiert und r) die im Schritt e) erhaltene Verbindung bei erhöhter
Temperatur mit einem Metallalkoxid behandelt oder g) die in Schritt d) erhaltene Verbindung mit einem Oxidationsmittel
wie Jones1 Reagens zu einer Verbindung der Formel
VII
worin R,, Rp, R, und R2, die obige Bedeutung haben,
oxidiert und
h) die im Schritt g) erhaltene Verbindung reduziert und cyclisiert.
Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren
können sowohl Aminoketone der Formel Ha wie auch Vinylketone der Formel Hb Verwendung finden. In Lösung werden die
Aminoketone der Formel Ha teilweise in Vinylketone der Formel Hb umgewandelt. Beide Verbindungstypen oder Gemische davon
können als Ausgangsmaterial verwendet werden. Der durch RpJL-N-In
Formel Ha dargestellte Aminorest kann ein nieder-Alkylaminorest
wie Methylamino, Aethylamino, Propylamine, n-Butylamino.
oder Hexylamino (bevorzugt ist n-Butylamino) sein oder ein Aralkylaminorest wie a-Methylbenzylamino. Die nieder-Alkylamino-
reste können weitere Substituenten in der Alkylgruppe aufweisen,
z.B. Phenyl oder cyolische Aminogruppen. Beispiele von solchen disubstituierten Aminogruppen sind Dirnethylamino, Methyläthylamlno
und, vorzugsweise, Diäthylamino. Beispiele cyclischer Aminogruppen sind Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino.
Der Reakfclonsschritt a) des erfindungsgemässen Verfahrens
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wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen O und 150°, vorzugsweise
bei Rückflusstemperatur eines geeigneten hochsiedenden organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete inerte organische
Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Xylol oder Toluol. Man erhält so eine Verbindung
der Formel ill, für die, wie oben aufgezeigt, das Vorliegen eines
Gleichgewichtsgemisches angenommen wird. Infrarot- und Kernresonanzspektren weisen auf das Ueberwiegen der cyclischen Form
im Gleichgewicht hin. Die Lage des Gleichgewichtes hängt von äusseren Bedingungen wie Temperatur, Lösungsmittel und pH-Wert
ab. Für die weitere erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel III kommt es nicht auf das Vorliegen einer bestimmten
Struktur an, man kann die Verbindungen der Formel III überdies als' Rohprodukt weiterverwenden.
Im Reaktionsschritt b) erhält man aus der Verbindung der Formel III durch Behandlung mit Hydroxylamin oder einem Salz
davon gemischte Isomere des bis-Oxims der Formel IV. Diese Reaktion
wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 0 und 100° ,
vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Hydroxylaminsalze sind solche von Mineralsäuren, insbesondere das
Hydrochlorid. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base, insbesondere eines tert. Amins wie
Triäthylamin oder Pyridin durch.
Geeignete Lösungsmittel für den Reaktionsschritt c) sind organische Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 50°,
vorzugsweise oberhalb 80°, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol oder Xylol oder halogen!erte
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol. Im allgemeinen ist es bevorzugt, bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels zu
arbeiten. Die Verbindungen der Formel V bedürfen für die weitere erfindungsgemässe Verarbeitung keiner Reinigung.
Im Reaktionsschritt d) erhält man durch Hydrolyse mit 109829/19 3 8
wässriger Säure die tautoraeren Verbindungen der Formel VI.
Besonders geeignete wässrige Säuren für diesen Zweck sind Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure und Salzsäure. Die Hydrolyse
kann auch in Gegenwart eines Hydroxylaminfangers, z.B. Brenztraubensäure
,durchgeführt werden. Ein besonders bevorzugtes HydroljBeraittel ist verdünnte Schwefelsäure, z.B. In Schwefelsäure,
Die Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen 0 und 80° durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.
Weiterhin kann ein Inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise
ein Keton wie Aceton oder Methyläthylketon oder ein niederes Alkanol wie Methanol oder Aethanol oder ein cyclische*
Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan zugegeben werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton.
PÜr die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in das Endprodukt der Formel I gibt es zwei verschiedene Wege. Im
Reaktionsschritt g) oxidiert man eine Verbindung der Formel VI zur Isoxazolylketosäure der Formel VII. Diese Oxidation wird in
Gegenwart eines chemischen Oxidationsmittels wie z.B. Jones' Reagens (d.h. Chromtrioxid in Schwefelsäure und Aceton) bei
Temperaturen zwischen etwa -10 und etwa +50° durchgeführt. Diese Oxidation wird am besten mit dem in Schritt d) erhaltenen Reaktionsgemisch
ohne weitere Isolierung oder Reinigung der Verbindung der Formel VI durchgeführt. Vorzugsweise setzt man das
Oxidationsmittel, z.B. Jones' Reagens, direkt dem in Schritt d)
erhaltenen Reaktionsgemisch zu.
Die Verbindungen der Formel VII können dann in an sich
bekannter Weise durch Reduktion und Cyclisierung im Reaktionsschritt h) in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
Die Reduktion der Ketogruppe einer Verbindung der Formel VII kann mittels der für diesen Zweck üblichen Reduktionsmittel
erreicht werden. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise komplexe Metallhydride, z.B. Alkaliborhydride, vorzugsweise
Natriumborhydrid. Die Reduktion kann auch mittels katalytischer
109829/19 38
Hydrierung, z.B. mit Raney-Nicke-1 in einem niederen Alkanol bei
Temperaturen zwischen O und 100°," vorzugsweise bei Raumtemperatur
und Normaldruck, durchgeführt werden.
Die.Borhydridreduktion wird zweckmässig in einem geeigneten
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol, Aethanol oder vorzugsweise Isopropanol,
in einem wässrigen cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan ausgeführt werden. Man arbeitet bei Temperaturen
zwischen -50 und +50°, vorzugsweise bei -10 bis +25°. Die Cyclisierung kann spontan in den oben angeführten Reaktionsmedien
eintreten, vorzugsweise wird sie jedoch durch nachfolgendes Erhitzen, z.B. durch Rückflusserhitzen in einem aromatischen
Kohlenwasserstoff wie Toluol oder durch Zusatz einer Säure, z.B. einer Mineralsäure beschleunigt.
Ein anderer und bevorzugter' Weg besteht darin, dass man
in Schritt e) Verbindung der Formel VI mit einem Oxidationsmittel wie Silbercarbonat bei erhöhtem Temperaturen behandelt
und so den Ketoaldehyd der Formel VIII erhält. Zweckmässig führt man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel,
insbesondere in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol,
Xylol oder Benzol durch. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 20° und Rückflusstemperatur liegen, vorzugsweise arbeitet
man bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Der Ketoaldehyd der Formel VIII kann in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einem Metallalkoxid, vorzugsweise
bei den gleichen Bedingungen wie in Reaktionsschritt e)
angewandt, übergeführt werden. Aus diesem Grunde führt man
am besten beide Reaktionsschritte als Eintopfreaktion durch.
Geeignete Metallalkoxide im Schritt f) sind Aluminium-niederalkoxide
und Natrium-nieder-alkoxlde, z.B. Aluminiumisopropoxid
und Natriummethoxid. Vorzugsweise verwendet man Alumfrilamlsopropoxid.
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In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens geht man von solchen Verbindungen aus, in
denen R, und Rp jeweils Wasserstoff, R, und R^ nieder-Alkyl,
insbesondere Methyl und R1- und Rg nieder-Alkyl, insbesondere
AethyI sind.
Die Verbindungen der Formel I können als Zwischenprodukte
für die Herstellung von bekannten, pharmakologisch wertvollen
19-nor~Steroiden Verwendung finden (vergleiche z.B. die belgischen
Patentschriften No. 742 087, 742 088 und 742 090).
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemäsce
Verfahren. Die Ausgangsmaterialien können,soweit sie nicht bekannt
sind» in Analogie zu den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
25,2 g 6-Hepten-l,5-diol werden in 700 ml 1,2-Dichloräthan
gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff und Eiskühlung mit 100 ml Diäthylamin und 208 g aktiviertem Mangandioxid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird einen Tag bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird filtriert
und der Rückstand gut mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei 40° unter 20 Torr und schliessllch unter
1 Torr eingedampft. Man erhält 54,6 g 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydrdxytetrahydropyran
als dunkelbraunes OeI.
31*6 g des vorstehend beschriebenen Rohproduktes werden
in 50 ml Aethylacetat gelöst und mit 200 ml 1,2 η Salzsäure
versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Aethylacetat
extrahiert, und —— durch Zusatz von
30 ml 1 η Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird viermal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen
Lösungen werden Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
109829/193 8-
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält
reines 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxytetrahydropyran als OeI in einer Ausbeute von 25,3 g (71$)· Eine analysenreine
Probe lässt sich durch Chromatographie an Aluminiumoxid und Elution mit Benzol erhalten.
25>3 g 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxytetrahydropyran
werden in 250 ml Toluol und 25 ml 2,4-Pentand!on gelöst. Das
Gemisch wird 6 1/2 Stunden unter Stickstoff und Rühren zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt dann auf Zimmertemperatur ab und
engt bei 50° und 20 Torr und schliesslich bei 1 Torr und 35°
ein. Man erhält 31,5 g Rohprodukt in Form eines gelben OeIs.
Eine Probe dieses Rohproduktes liefert nach Chromatographie an
Sillcagel und Kristallisation aus Aether reines 3-Acetyl-lO-hydroxy-2,6-decandion
vom Schmelzpunkt 65-68°.
31*5 g rohes 3-Acetyl-10-hydroxy-2,6-decandion werden in
250 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit 30 g Triäthylamin ,
ψ und 17*6 g Hydroxylamin-hydrochlorid unter Rühren und Eiskühlung
versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und dampft die Lösungsmittel bei 40° unter 20 Torr ab. Der gelbliche Rück-»
stand, der aus gemischten Isomeren von 3-Acetyl~10-hydroxy-2,6-dihydroxyimino-decan
und etwas Triäthylaminhydrochlorid besteht, wird in 250 ml Toluol gelöst und die Lösung wird 3 l/2 Stunden
unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann bei 50° unter 20 Torr abgedampft, der Rückstand in 300 ml
Chloroform aufgenommen und zweimal mit 100 ml destilliertem.,. Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat:
getrocknet, filtriert und bei 40° und 20 Torr und schliesslich -.
bei 1 Torr eingeengt. Man erhält 25i8 g rohes 1~(3,5-Dimethyl-
i η q ft 9 q / ι q q a
4-isoxazolyl)-7-hydroxy-3-hydroxyimino-heptan als dunkelbraunes
OeI. Ein analysenreines Produkt erhält man durch Chromatographie an Silicagel mit einem 1:1 Gemisch von Aether-Aethylacetat.
25*8 g rohes l-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxy-3-hydro^.mino-heptan
werden in 200 ml Aceton, das 26 ml 1 η Schwefelsäure enthält,, gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Sie enthält rohes l-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxy-3-heptanon
und kann in dieser Form weiter verwendet werden.
Eine Analysenprobe erhält man durch Neutralisation
des Reaktionsgemisches mit Natriumcarbonat, Abdampfen des Lösungsmittels, Extraktion mit Chloroform und Aufarbeiten der organischen
Phase. Kristallisation aus Aether-Hexan liefert ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 51-53°·
Das gemäss Beispiel 4 erhaltene Reaktionsgemisch, welches
l-(3i5-Dimethyl-4-lsoxazolyl)-7-hydroxy-3-heptanon enthält,
wird bei 20° unter Rühren tropfenweise mit 60 ml Jones Reagens versetzt. Man rührt bei Zimmertemperatur weitere 2 Stunden,
kühlt mit Eis und gibt bis zur Grünfärbung der Lösung Natriumbisulfit
zu. Das Lösungsmittel wird dann bei 4o° und 20 Torr abgedampft, der Rückstand mit festem Natriumchlorid gesättigt
und viermal mit 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit 100 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit viermal 70 ml lO^iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen
Extrakte werden vereinigt und mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 1 gebracht. Man extrahiert dann mit dreimal 200 ml Aethylacetat,
wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über
109829/1938 „„«WH«-
Natriumsulfat, filtriert und engt bei 4O° unter.20 Torr und
schliesslich unter 1 Torr.ein. Man erhält 11,1 g rohe 7-(3.>5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-5-oxo-oenanthsäure
als braunes OeI. Zweimalige Kristallisation aus Aethyläther liefert ein reines
Produkt vom Schmelzpunkt 58-6l°.
Beispiel 6 . . .
215 mg l-(5,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxy-5-heptanon
werden mit 2,17 g Silbercarbonat/Celit-Reagens (Setizon et al.,
CR. Acad. Sei., Paris, Ser. £,, 267 900 (1968)) durch 8-stündiges
Rückflusserhitzen in 10 ml Toluol unter Stickstoffatmosphäre
oxidiert. Filtration und Eindampfen des Reaktionsgemisches
liefert I85 mg robes T-OjS-Dimethyl-^-isoxazolylJ-S-oxoheptanal,
das an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) chromatographiert wird. Elution mit Hexan-Benzol (1:1) liefert 144 mg öliges Rohprodukt.
Ein Analysenmuster erhält man durch Mikrodestillation (Siedepunkt etwa 1500C bei 0,01 Torr).
A. Ig rohes 7-(3i5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-5-oxoheptanal
wird 2 1/2 Stunden mit 200 mg Aluminiumisopropoxid in 5 ml
siedenden Toluol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen
Lösungen werden eingeengt und liefern 0,79 g rohes 7-(3>5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-5-hydroxy-oenanthsäure-lacton.
B, 50,3 mg 7-Hydroxy-l-(5,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-5-heptanon
werden in 5 ml siedendem Toluol unter Stickstoff 8 Stunden mit
500 mg Silbercarbonat/Celit-Reagens (siehe Beispiel 6) und 50 mg Aluminiumisopropoxid umgesetzt. Man erhält 25,4 g öliges
Rohprodukt, das wie in Abschnitt A beschrieben aufgearbeitet wird. Dieses OeI enthält gemäss gaschromatographischer Analyse
68,5$ 7-(3*5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-5-hydroxy-oenanthsäure-lacton.
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C. Eine Lösung von 4l,2 g 7-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-5-oxo-oenanthsäure
in βθθ ml Isopropylalkohol wird unter Stickstoff
mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der anfänglich heftigen Reaktion wird die Lösung über Nacht zum Rückfluss
erhitzt. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird dann unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt,
mit 1 η Salzsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert
7-(3i5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-5-hydroxyoenanthsäure. Dieses
Produkt wird unter 0,5 Torr auf 220° erhitzt, wobei eine farblose Flüssigkeit überdestilliert. Kristallisation aus Aether
liefert 7~(3>5-Diu;^thyl-^-isoxazolyl)-5-hydroxyoenanthsäurelacton
in weissen Prismen vom Schmelzpunkt 6I-630.
1098 2 9/ 193 8
Claims (1)
- Patentansprüche ·'i/. Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Hydroxyönanthsäurelactonen der Formelin der R,, R2 und R^, Wasserstoff oder nieder-Alkyl, und R-. Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkylaryl oder Aralkyl darstellen,dadurch gekennzeichnet, dass mana) eine Verbindung einer der FormelnHaoderHbin denen R^, Rp die ob*ße Bedeutung haben,R,- Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R^ nieder-Alkyl, Aralkyl oder Dehydroabietyloder R_ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring unter Einschluss von109829/1938höchstens einem zusätzlichen Stickstoff- oder Sauerstoffatom darstellen,
mit einer Verbindung der FormelR.IJin der R und R1. die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der FormelHOinworin R., Rp> R-. und R1, die obige Bedeutung haben, umsetzt,b) die im Schritt a) erhaltene Verbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon zu einer Verbindung der FormelHON^ ^2IV109829/1938BAD ORIGINAL2G63608worin R , Rg, R^ und R^ die obige Bedeutung haben, umsetzt,c) die in Schritt b) erhaltene Verbindung durch Erwärmen in eine Verbindung der Formel, R, und R; die obige Bedeutung haben,worin R1,
überführt,d) die im Schritt c) erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel .•Hworin R-, R?, R., und R^, die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und entwedere) die im Schritt d) erhaltene Verbindung mit einem Oxidationsmittel wie Silbercarbonat zu einer Verbindung der Formel1 ("ι w B ? 9 / 1 9 3 θBAD ORIGINALCHOVIIIworin FL , R2, R.. und R2, die obige Bedeutung haben, oxidiert und f) die im Schritt e) erhaltene Verbindung bei erhöhter Temperatur mit einem Metallalkoxid behandelt oder g) die in Schritt d) erhaltene Verbindung mit einem Oxidationsmittel wie Jones Reagens zu einer Verbindung der Formel0OHVIIworin R,, Rp, R-, und R2, die obige Bedeutung haben, oxidiert undh) die Im Schritt g) erhaltene Verbindung reduziert und cyclisiert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R und Rp Wasser Aethyl sind.stoff, R undMethyl und R5 und>. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallalkoxid in Schritt f) ein Aluminiumniederalkoxid ist und die erhöhte Temperatur eine Temperatur zwischen etwa 20° und der RÜckflusstemperatur des Reaktionsmediums ist.1 fic) B I (J / I J J 3BAD ORIGINAL4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass das Aluminiumniederalkoxid Aluminlumisopropoxid ist.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel im Sehritt g) Jones
Reagens ist und das Reduktionsmittel im Schritt h) Natriumborhydrid.(J 9 ü 2 9 / I a 3 fl
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