CH666895A5 - Verfahren zur herstellung von aminocyclopentansaeuren und ihrer physiologisch annehmbaren salze und solvate. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aminocyclopentansaeuren und ihrer physiologisch annehmbaren salze und solvate. Download PDF

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Eric William Collington
Peter Hallett
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Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Aminocyclopentansäuren der allgemeinen Formel (1)
sowie des jeweiligen Enantiomeren und der Gemische der jeweiligen beiden Enantiomeren und ferner der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Hierbei haben die Symbole R2, W, X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate) davon.
Die erfindungsgemässen Verfahren sollen so verstanden werden, dass sie die Herstellung des Enantiomeren jeder der betreffenden Verbindungen einschliessen sowie von Gemischen der Enantiomeren einschliesslich der Racemate, selbst wenn die genaue Struktur, wie angegeben, sich nur auf ein Enantiomeres bezieht.
Die Verbindungen der Formel (1) sind in der britischen Patentbeschreibung 2097397A beschrieben. Sie zeigten End-operoxid- und Thromboxan-antagonistische Aktivität und sind daher bei der Behandlung von Asthma und cardiovasku-lären Erkrankungen von Interesse.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), wie weiter unten definiert.
Die Aminogruppe Y ermöglicht es den Verbindungen der Formel (1), Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Hydrochloride und Maleate, zu bilden. Es können auch Salze mit Basen gebildet werden, und Beispiele für solche Salze sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium oder Kalium), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium oder Magnesium), Ammonium-, substituierte Ammoniumsalze (z.B. Tromethamin oder Dimethylaminoethanol), Piperazin-, N,N-Dimethylpiper-azin-, Morpholin-, Piperidin- und tert.-Amino (z.B. Trimethy-lamin)-salze.
Die heterocyclische Aminogruppe Y kann beispielsweise einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring haben, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Thiamorpholino, 1,1-Dioxothiamorpholino, Homomorpholino und Hexamethyle-nimino. Beispiele für mögliche Substituenten (R3), welche an einem zweiten Stickstoffatom im Ring vorhanden sein können, sind Methyl, Ethyl, Butyl, Hexyl, Benzyl und Phenethyl. Die Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe können beispielsweise durch Methyl, Ethyl oder Butyl substituiert sein. Y ist vorzugsweise eine Morpholino- oder Piperidino-gruppe.
Wenn R2 eine substituierte Alkylgruppe ist, kann der Alkylenteil beispielsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Methylen, Ethylen oder Propylen) und ist vorzugsweise eine Methylengruppe.
In Gruppen R2 vom Typ (i)(a) kann die Phenylgruppe substituiert sein durch beispielsweise Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenethyl- oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy oder Butoxy)-Gruppen.
In Gruppen R2 vom Typ (i)(b) kann die Thienylgruppe substituiert sein durch beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Cyclohexyl- oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Brom)-Gruppen.
R2 ist vorzugsweise eine Benzylgruppe, in der die Phenylgruppe durch Thienyl oder Phenyl substituiert ist (wobei die Phenylgruppe ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch Ci_4-Alkyl oder C^-Alkoxy); oder Cinnamyl.
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Besonders bevorzugte R2-Gruppen sind Benzylgruppen, worin der Phenylteil (vorzugsweise in para-Stellung) durch eine Phenyl-, Tolyl- oder Methoxyphenylgruppe substituiert ist.
X ist vorzugsweise cis-CH = CH-. W kann beispielsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und ist vorzugsweise -CH2CH2-.
Die Verbindungen der Formel (l), worin das Kohlenstoffatom die Gruppe -(CH2)2XWCOOH trägt, liegen in der R-Konfiguration (und dieses Isomere enthaltende Mischungen), d.h. als 1R-Isomeren, vor; sie stellen die bevorzugten Enantiomeren dar.
Deshalb sind besonders bevorzugte Verbindungen solche der Formel (1), worin W -CH2CH2- ist, X cis-CH = CH- ist, Y Morpholino oder Piperidino ist und R2 Benzyl ist, worin die Phenylgruppe durch Phenyl, Tolyl oder Methoxyphenyl substituiert ist, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Wichtige Verbindungen sind [la(Z),2ß,3ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure und ihr lR-Isomeres; [ 1 a(Z),2ß,3ß,5a]-( ± )-7-[5-[[( 1,1 '-Biphenyl)-4-yI]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure und ihr 1R-Isomeres; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate) davon. Die 1R-Isomeren dieser Verbindungen sind besonders wichtig, besonders das lR-Isomere des Hydrochlorids der eben erwähnten Piperidinylverbin-dung.
Die Synthese der Verbindungen der Formel (1) umfasst eine komplexe, vielstufige Reaktionsfolge und in der britischen Patentbeschreibung 2097397A sind verschiedene, mögliche alternative Wege beschrieben. In einem gewissen Stadium umfassen diese Wege gewöhnlich den Schritt der Überführung einer a-Hydroxycyclopentan-Zwischenverbindung in ein ß-Hydroxycyclopentan-Zwischenprodukt, beispielsweise indem zunächst die a-Hydroxyverbindung oxidiert wird zur Bildung eines Cyclopentanons und dann das letztere reduziert wird, um die ß-Hydroxyverbindung zu bilden. Es ist jedoch auch möglich, eine Folge anzuwenden, wo der letzte Schritt die Epimerisierung der a-Hydroxygruppe des a-Hydroxycyclopentans entsprechend dem gewünschten Produkt ist.
Infolge der Zahl und Komplexität der zugänglichen synthetischen Wege müssen viele Faktoren in Betracht gezogen werden, wenn die Erzeugung irgendeiner speziellen Verbindung der Formel (1) in Betracht gezogen wird. Es ist nicht nur erwünscht, die Synthese im Hinblick auf die Ausbeute, physikalische Form und Reinheit des gewünschten Produktes zu optimieren, sondern auch neue Techniken einzusetzen, welche im Handel angewandt werden und daher als Alternativen zu bekannten Verfahren in Betracht gezogen werden können.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel (1) in sehr befriedigender Weise hergestellt werden können durch Hydrolyse eines entsprechenden Esters, Amids, Nitrils oder ortho-Esters der im folgenden angegebenen Formel (2). Diese Methode war bisher noch nicht vorgeschlagen worden und ist vorteilhaft in der Hinsicht, dass die Qualität und/oder die Ausbeute des Endprodukts verbessert werden können.
Es wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der Formel (1) vorzugsweise hergestellt werden durch Reduktion und anschliessende oder gleichzeitige Hydrolyse eines entsprechenden Cyclopentanonesters, -amids, -nitrils oder -orthoesters der Formel (3), wie weiter unten definiert. Ein besonderer Vorteil dieser Methode beseht darin, dass die Zwischenverbindungen und Reaktionsbedingungen derart gewählt werden können, dass ein getrennter Hydrolyseschritt nicht erforderlich ist und das Produkt direkt in der gewünschten Form erhalten wird.
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Es wurde auch festgestellt, dass die Zwischenverbindungen der Formel (3) vorzugsweise hergestellt werden durch Oxidation des entsprechenden a-Hydroxycyclopentanesters, -amids, -nitrils oder -ortho-esters. In dieser Hinsicht wurde gefunden, dass beim Überführen einer a-Hydroxycyclopen-tan-Zwischenverbindung in das gewünschte ß-Hydroxypro-dukt allgemeine Vorteile erhalten werden können, indem die notwendigen Oxidations- und Reduktionsschritte an einem Ausgangsmaterial durchgeführt wird, worin die -COOH-Gruppe in der Seitenkette vorher modifiziert wurde, um eine Ester-, Amid-, Nitrii- oder ortho-Estergruppe zu bilden.
Demgemäss schafft die Erfindung nach einem Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solyates davon, welches umfasst: die Hydrolyse oder die Behandlung mit Chlorwasserstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel (2)
worin R2, Y, X und W wie oben definiert sind und Z eine der folgenden Bedeutungen (a) bis (d) hat:
(a) -CO2R1, worin R1 eine der folgenden Bedeutungen (ai) bis (as) hat:
(ai) -CR4R5R6, worin R4 und R5 Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C^-Alkyl, C^-Alkoxy, Di-(Ci^-alkyl)-amino, Nitro oder Halogen, bedeuten und Rs für ein Wasserstoffatom steht oder die für R4 und R5 angegebene Bedeutung hat,
(ai) -SiR7R8R9, worin R7, R8 und R9 Aryl (z.B. Phenyl) oder Ci^-Alkyl sind,
(as) -CH2CCI3,
(a-.) -CH2CH = CH2,
(as) -CH(R10)BCH2Rn, worin B -O- oder -S- ist und R10 und R" Wasserstoff oder Ci^-Alkyl sind [z.B. -CH2OCH3, -CH(CH3)OCHîCH3 oder -CH2SCH3] oder zusammen -(CH2)2- oder -(CH2)3- bedeuten (z.B. Tetrahydrofuran-2-yl oder Tetrahydropyran-2-yl);
(b) -CON(R12)2 worin R12 Wasserstoff oder Ci_4-Alkyl ist,
(c) -CN und
(d) -C(OCH2)3CR», worin R13 C^-Alkyl ist, oder ihres Enantiomeren oder eines Gemisches beider Enantiomeren.
Gemäss einem weiteren Aspekt schafft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon, welches umfasst: die Reduktion und gleichzeitig oder anschliessend die Hydrolyse eines entsprechenden Cyclo-pentanons der Formel (3):
oder seines Enantiomeren oder eines Gemisches beider Enantiomeren.
Die Reduktions- und Hydrolysestufen können durchgeführt werden, wie dies allgemein unten in bezug auf die Verbindung der Formel (3) und Formel (2) beschrieben wird.
Z ist vorzugsweise eine Gruppe (ai), beispielsweise worin R1 Triphenylmethyl (worin die Phenylgruppen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Nitro substituiert sind) oder
Diphenylmethyl (worin die Phenylgruppen gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy oder Dimethylamino substituiert sind) ist. Vorzugsweise ist R1 Triphenylmethyl.
Wenn R1 eine Gruppe vom Typ (as) ist, ist es vorzugsweise T etrahy dropyranyl.
Die Hydrolyse der Derivate der Formel (2), worin Z eine Gruppe vom Typ (a) ist, kann im allgemeinen unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in einem organischen oder wässrig-organischen Lösungsmittel und bei jeder geeigneten Temperatur bis einschliesslich Rückflusstemperatur.
Geeignete Basen umfassen anorganische Basen, wie NaOH und KOH. Geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, und organische Säuren, wie Trifluores-sigsäure oder Essigsäure. Geeignete Lösungsmittel für solche Hydrolysen umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, wäss-rigen Ether, CH2CI2, Toluol, CH3CN und wässrige Alkohole.
Ester, worin R1 eine Gruppe (a2) ist, können auch - ausser durch Hydrolyse - unter Verwendung eines Fluorids (z.B. Tetra-n-butylammoniumfluorid, KF oder HF) entfernt werden, beispielsweise unter Verwendung von Tetrahydrofuran oder wässrigem Acetonitril als Reaktionslösungsmittel.
Ester, worin R1 CH2CCI3 ist, können auch durch Reduktion gespaltet werden, z.B. mit einem Metall, wie Zink, unter milden, sauren Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung eines wässrigen Phosphatpuffers. Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan sind geeignete Lösungsmittel.
Wenn R1 eine Gruppe vom Typ (as) ist und B Schwefel ist, so kann die Hydrolyse auch in Gegenwart von Hgn-salzen, z.B. Quecksilbertrifluoracetat oder HgCh, bewirkt werden, beispielsweise unter Verwendung von wässrigem Acetonitril als Lösungsmittel. Diese Ester können auch in Gegenwart von Agn-salzen (z.B. AgNCb) hydrolysiert werden, beispielsweise unter Verwendung von wässrigem Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder CH3CN als Lösungsmittel.
Die Hydrolyse der Derivate der Formel (2), worin Z eine Gruppe vom Typ (b) oder (c) ist, kann im allgemeinen unter Verwendung einer anorganischen Base, z.B. KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässrigem Ethanol oder Ethy-lenglykol, bei einer Temperatur bis zu und einschliesslich Rückflusstemperatur bewirkt werden.
Die Hydrolyse der Derivate der Formel (2), worin Z eine Gruppe vom Typ (d) ist, kann im allgemeinen bewirkt werden unter Verwendung milder, saurer Hydrolyse (z.B. unter Verwendung von Essigsäure oder einem sauren Phosphatpuffer) bei einer Temperatur von 5 bis 35 °C, z.B. Raumtemperatur.
Die erzeugte Säure der Formel (1) kann in Form eines Salzes isoliert werden, z.B. eines Salzes mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure. Dies ist besonders zweckmässig und vorteilhaft, wenn die Hydrolyse mit der gleichen Säure bewirkt wird; die Salzbildung und die Hydrolyse erfolgen dann im selben Reaktionsschritt.
Gewünschtenfalls kann die freie Säure aus einem ursprünglich gebildeten Salz freigesetzt und, falls erforderlich, in ein anderes Salz überführt werden. Ein Salz kann in ein anderes Salz überführt werden, z.B. durch Kationenaustausch.
Im allgemeinen kann die Salzbildung in organischen oder wässrigen, organischen Lösungsmitteln mit Temperaturen von beispielsweise 0 °C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind Ether, Ethylacetat, CH2CI2 und Dimethoxyethan.
Salze anorganischer Basen können hergestellt werden durch Zusatz der Base zu einer Lösung der Säure der Formel (1), z.B. in einem wässrigen, organischen Lösungsmittel. Gewisse Salze können auch durch Kationenaustausch hergestellt werden; beispielsweise kann ein Calciumsalz hergestellt werden durch Zugabe eines Calciumsalzes (z.B. des Chlorids
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oder Acetats) zu einer Lösung eines Salzes einer Verbindung der Formel (1), z.B. eines Amin- oder Alkalimetallsalzes.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist demnach besonders nützlich bei der Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel (1), indem eine Verbindung der Formel (2) (z.B. eine Verbindung, worin Z eine Gruppe (a), besonders eine Gruppe vom Typ (ai) ist, z.B. worin R1 Triphenylmethyl ist) mit einer Säure oder einer Base behandelt wird. So kann beispielsweise ein Hydrochlorid einer Verbindung der Formel (1) hergestellt werden, indem eine Lösung der Verbindung der Formel (2), wie eben erwähnt, mit Chlorwasserstoff oder Salzsäure behandelt wird. Diese Methode ist besonders geeignet zur Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Formel (1), wie oben beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (2) können hergestellt werden, indem das entsprechende Cyclopentanon der oben wiedergegebenen Formel (3) reduziert wird.
In manchen Fällen, besonders wenn Z eine Gruppe vom Typ (a)(l) (z.B. Trityl) ist, tritt die Hydrolyse der erzeugten Verbindung der Formel (2) entweder während der Reduktion oder während der Isolierung des Produktes ein mit dem Vorteil, dass kein getrennter Hydrolyseschritt notwendig ist. So werden Verbindungen der Formel (1) vorzugsweise hergestellt, indem die entsprechende Verbindung der Formel (3) reduziert und gleichzeitig oder anschliessend hydrolysiert wird.
Die Reduktion kann beispielsweise bewirkt werden mit einem selektiven, reduzierenden Mittel, wie Diisobutylalumi-nium-2,6-di-tert.-butyl-4-methylphenoxid, Lithiumtrisiamyl-borhydrid, 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenoxymagnesiumhy-drid oder Kalium-triisopropoxyborhydrid oder Triisobutyl-aluminium. Die Reaktionstemperatur kann —10 bis — 78 °C betragen. Tetrahydrofuran und Toluol sind geeignete Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (3) werden vorzugsweise hergestellt, indem eine entsprechende a-Hydroxyverbindung der Formel (4)
OR2
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HO' Y
oxidiert wird.
Geeignete Oxidationsmethoden sind in der britischen Patentbeschreibung 2075503A beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (4), worin Z eine Gruppe vom Typ (a) ist, können durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäure, d.h. der Verbindung der Formel (4), worin Z -COOH bedeutet, hergestellt werden. Es können übliche Veresterungsmethoden angewandt werden.
Demgemäss können Verbindungen der Formel (4), worin Z eine Gruppe vom Typ (ai), (a2), (a4) oder (as) bedeutet, infolgedessen hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Carbonsäure mit einem geeigneten Halogenid R'Hal, worin Hai Halogen bedeutet. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Kalium-tert.-butylat, oder eines sterisch gehinderten Amins, wie N,N-Diisopropyl-ethylamin oder Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel (wie CH3CN, CH2CI2 oder Dimethylsulfoxid), beispielsweise bei einer Temperatur von 0 ° C bis Raumtemperatur, durchgeführt.
Ester, worin R1 -CH2CCI3 ist, können hergestellt werden durch Behandlung eines reaktiven Derivats der entsprechenden Carbonsäure mit CCI3CH2OH. Die Reaktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur unter Verwendung eines
Lösungsmittels, wie Aceton, und, wo zweckmässig, in Gegenwart von Pyridin durchgeführt werden.
Das reaktive Derivat ist zweckmässig ein gemischtes Anhydrid der Säure, gebildet beispielsweise durch Behandlung der Säure mit einem Chlorameisensäureester in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, bei -10°C.
Der Chlorameisensäureester kann beispielsweise ein Ci_6-Alkyl (z.B. Isobutyl)-, Aryl (z.B. Phenyl)- oder Aralkyl (z.B. Benzyl)-chlorformiat sein.
Die Stamm-Carbonsäuren, welche als Ausgangsmaterialien bei den Veresterungsreaktionen erforderlich sind, können durch Methoden hergestellt werden, die in der britischen Patentbeschreibung 2075503A beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (4), worin Z eine Gruppe vom Typ (b) ist, können hergestellt werden durch Amidierung der Stamm-Carbonsäure, d.h. der entsprechenden Verbindung, worin Z -COOH ist. Es können übliche Methoden zur Überführung von Säuren in Amide angewandt werden.
Beispielsweise kann ein reaktives Derivat der Carbonsäure mit Ammoniak oder einem Amin (RI2)2NH in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Acetonitril, behandelt werden. Das reaktive Derivat kann beispielsweise wie oben beschrieben sein.
Verbindungen der Formel (4), worin Z eine Gruppe vom Typ (c) oder (d) ist, worin X cis-CH = CH- ist, können hergestellt werden durch Reaktion eines Aldehyds der Formel (5)
mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z.B. einem Phosphoran der Formel (R14)3P = CHWZ (worin R14 C,_6-Alkyl oder Aryl, z.B. monocyclisches Aryl, wie Phenyl, ist). Geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran), Dialkylsulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid), Alkohole und halogenierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur von -70° bis 50 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Die Gruppe X in dem Produkt kann anschliessend gewünschtenfalls modifiziert werden.
Die Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel (5) ist in der britischen Patentbeschreibung 2075503A beschrieben.
Wenn ein spezielles Enantiomeres der Formel (1) erforderlich ist, sollten Ausgangsmaterialien mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration bei den obigen Verfahren verwendet werden. Solche Ausgangsmaterialien können beispielsweise hergestellt werden aus einem enantiomeren Bicy-cloheptenon, wie in der europäischen Patentbeschreibung 74856 beschrieben, unter Verwendung der Methoden, welche allgemein in den britischen Patenten 2028805A, 2075503A und 2097397A beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
TLC Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von SÌO2
PE Petrolether (Siedebereich 40 bis 60 0 C) THF Tetrahydrofuran DMSO Dimethylsulfoxid Dibal Diisobutylaluminiumhydrid ER Ether
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 895
DMF Dimethylformamid EA Ethylacetat
Die Chromatographie wurde unter Verwendung von Sili-kagel durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. «Getrocknet» bedeutet Trocknen mit MgSO-t; «Hyflo» ist eine Filterhilfe.
Die Herstellung der Zwischenverbindung 1 ist in dem britischen Patent 2075503A beschrieben.
Zwischenverbindung 1
[lR-[la(Z),2ß,3a,5a]]-( + )-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-
yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morphoIinyl)-cyclopentyl]-4-
heptensäure
Die Herstellungen der Zwischenverbindungen 2 bis 6 sind in der britischen Patentbeschreibung 2097397A beschrieben.
Zwischenverbindung 2
[lR-(endo,anti)]-( + )-5-Hydroxy-7-(l-piperidinyl)-bicy-clo[2.2. l]heptan-2-on
Zwischenverbindung 3
[lR-(la,2ß,3a,5a)]-( + )-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentan-acetaldehyd
Zwischenverbindung 4
[1 R-[ 1 a(Z),2ß,3 ß,5a]]-( + )-7-[5-[[(l, 1 '-Biphenyl)-4-
yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-hep-
tensäure
Zwischenverbindung 5
[1 R-[ 1 a(Z),2ß,3 ß,5a]]-( + )-7-[5-[[(l, 1 '-Biphenyl)-4-
yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-
heptensäure
Zwischenverbindung 6
[lR-(la,2ß,3ß,5a)]-( + )-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentanpropanal
Die Herstellungen der Zwischenverbindungen 7 und 8 sind in der britischen Patentbeschreibung 2108116A beschrieben.
Zwischenverbindung 7
[ 1 R-[ 1 a(Z),2ß,3 ß,5a]]-( + )-2-Propenyl-7-[5-[[( 1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-hep-tenoat
Zwischenverbindung 8
[1 R-[ 1 a(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-(Methylthio)-methyl-7-[5-[[( 1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxyj-3-hydroxy-2-( l -piperidinyl)-cyclo-pentyl]-4-heptenoat
Zwischenverbindung 9
[lR-(la,2ß,3a,5a)]-( + )-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentanpropanal
Eine Lösung von 13 g Zwischenverbindung 3 in 39 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer Suspension von 5,96 g Kalium-tert.-butylat in 52 ml Toluol gegeben. 15,93 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid wurden zugesetzt und die Mischung 18 h über Nacht gerührt.
52 ml 2N Salzsäure wurden zugesetzt und die Mischung unter Rühren 30 min auf 40 °C erhitzt. Es wurden 13 g festes K2CO3 zugegeben, die organische Phase abgetrennt, mit 52 ml Wasser gewaschen und azeotrop getrocknet und ergab eine Lösung der Zwischenverbindung 9 in 115 ml Toluol. Ein Teil der Lösung (8,8 ml) wurde durch Chromatographie unter Elu-ieren mit 9:1 EA-Methanol gereinigt und ergab die Titelverbindung als Schaum (0,53 g).
TLC 4:1 EA-Methanol Rf 0,15 [a]o = +42,8° (CHCh).
Zwischenverbindung 10
[1 R-[l a(Z),2ß,3a,5a]]-(+)-7-[5-[[(l ,l'-Biphenyl)-4-yl]-
methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 21,49 g Kalium-tert.-butylat in 198 ml Toluol und 52 ml THF wurden unter Stickstoff 41,14 g
3-(Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid zugesetzt. Nach 1,5 h wurde eine Lösung von 24,5 g Zwischenverbindung 9 in 220 ml Toluol zugesetzt und'die Mischung 3 h gerührt. 125 ml Wasser wurden zugesetzt, die Mischung wurde kräftig geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wäss-rige Phase wurde mit 2 x 225 ml Toluol gewaschen (wurde verworfen), dann auf pH 7,5 mit 2N Salzsäure angesäuert und mit 2 x 225 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten CH2CI2-Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 24,47 g Titelverbindung, Base, als Gummi.
Eine Lösung von 93 mg der Base in 1,5 ml CH2CI2 wurde mit überschüssigem, ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das verbleibende Öl mit 5 ml ER verrieben. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit ER gewaschen und getrocknet und ergab 92 mg Titelverbindung, Fp. 132,5 bis 136 °C (erweicht bei 128 °C). [a]2Ds = +52,9° (CHCh).
Zwischenverbindung 11
[lR-(endo,anti)H + )-5-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-(l-piperidinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on
Ein Gemisch von 30,51 g Zwischenverbindung 2, 6,65 g Benzyltriethylammoniumchlorid und 52,6 g 4-(Brommethyl)-4'-methoxy-(l,l'-biphenyl) in 365 ml CH2CI2 und 325 ml 17N NaOH wurde 18 h kräftig bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 11 Wasser verdünnt und mit 3 x 150 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (1:1, dann 7:3) als Eluiermittel gereinigt, und man erhielt 40,2 g Titelverbindung. Ein Teil wurde aus EA-PE umkristallisiert, Fp. 109,5 bis 110,5°.
[<x&3-7= +22,'7° (CHCh).
Zwischenverbindung 12
[ 1 R-(endo,anti)]-( - )-6-[[4'-Methoxy-( 1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(l-piperidinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-on
124 ml einer 5,6 M Lösung von Peressigsäure in Essigsäure wurde langsam zu einer gerührten Mischung von 42 g Zwischenverbindung 11 in 235 ml CH2CI2,29 ml 2N H2SO4 und 159 ml Wasser gegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von 5N NaOH und pH 6,5 Phosphatpuffer auf etwa pH 7 eingestellt, dann mit 3 x 200 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden zu einem Über-schuss von Natriummetabisulfitlösung gegeben und 24 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 x 500 und 2 x 250 ml EA extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 1:1 EA-PE als Eluiermittel gereinigt, und man erhielt 24,4 g Titelverbindung. Ein Teil wurde aus EA-PE umkristallisiert; Fp. 116,5 bis 117,5°.
[afe3-4= -24,5° (CHCh).
Zwischenverbindung 13
[1 R-(l a,2ß,3a,5a)]-3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(l, 1 '-biphenyl)-
4-yI]-methoxy]-2-(l-piperidinyl)-cyclopentan-acetaldehyd
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
666 895
Dibal in Hexan (IM, 114 ml) wurde langsam zu einer kalten (-70°), gerührten Lösung von 24 g Zwischenverbindung 12 in 240 ml CH2CI2 gegeben. Nach 0,5 h wurden 240 ml Methanol zugesetzt (zuerst langsam) und das Gemisch wurde 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft und ergab 24,1 g Titelverbindung als Schaum. TLC 9:1 EA-Methanol Rf 0,35.
Zwischenverbindung 14
[lR-(la,2ß,3a,5a)J-( + )-[[4'-Methoxy-l,l'-(biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-(3-methoxy-2-propenyl)-2-(l-piperidi-nyl)-cyclopentanol, Hydrochlorid
Eine Lösung von 24,1 g Zwischenverbindung 13 in 75 ml THF wurde zu einer auf - 5 bis 0° gekühlten, gerührten Lösung des Ylids, stammend von 78 g Methoxymethyltriphe-nylphosphoniumchlorid und 25,5 g Kalium-tert.-butylat in 800 ml THF, gegeben. Nach 1,5 h wurden 100 ml Methanol zugesetzt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand in 600 ml pH 6,5 Phosphatpuffer wurde mit 3 x 150 ml CH2CI2 extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 EA-Methanol als Eluiermittel gereinigt und ergab die Titelverbindung, Base, als ein Öl (24,8 g). Ein Teil wurde in das Hydro-chloridsalz, Fp. 150 bis 151° (Zers.), überführt.
Md'1 = +38,1° (CHCh).
Zwischenverbindung 15
[lR-(la,2ß,3a,5a)]-( + )-3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(l,l'-biphe-nyl)-4-yl]-methoxy]-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentanpropanal, Hydrochlorid
Eine Lösung von 24,3 g Zwischenverbindung 14 in 55 ml 2N HCl und 250 ml Aceton wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das meiste Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser wurde mit 3 x 150 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 23,6 g eines Feststoffs. Ein Teil wurde mit Ether verrieben und ergab die Titelverbindung als Pulver, Fp. 182 bis 185° (Zers.). [a]g'7= +51,5° (CHCh).
Zwischenverbindung 16
[lR-[la(Z),2ß,3a,5a]]-(+)-Methyl-7-[3-hydroxy-5-Ì[4'-methoxy-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat, Hydrochlorid
Eine Suspension von 23,6 g Zwischenverbindung 15 in 300 ml THF wurde zu dem Ylid aus 3-(Carboxypropyl)-tri-phenylphosphoniumbromid (69,5 g) und Kalium-tert.-butylat (36,3 g) in 1000 ml THF gegeben. Nach 2 h wurden 200 ml Wasser zugesetzt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 200 ml ER extrahiert (wurde verworfen). Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von 5N HCl neutralisiert und mit 3 x 200 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde in 250 ml Methanol, das 5 ml konz. Schwefelsäure enthält, 19 h stehengelassen. Das meiste des Methanols wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Verwendung von 2N NaOH und pH 6,5 Phosphatpuffer (150 ml) neutralisiert. Das Gemisch wurde mit 3 x 150 ml EA extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von zunächst 9:1 ER-Methanol und anschliessend 4:1 ER-Methanol als Eluiermittel gereinigt und ergab die Titelverbindung, Base, als Öl (15,9 g). Ein Teil wurde in das Hydrochloridsalz überführt, Fp. 122 bis 125° (Zers.).
[a]o'5 = +55,9° (CHCh).
Zwischenverbindung 17
[1 R-[ 1 a(Z),2ß,3a,5a]]-( + )-7-[3 -Hydroxy-5-[4'-methoxy-( 1,1'-bipheny l)-4-yl]-methoxy]-2-( l -piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid
Ein Gemisch von 6,59 g Zwischenverbindung 16,7,6 ml 5N NaOH und 65 ml Methanol wurde 24 h bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Das meiste des Methanols wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 170 ml pH 6,5 Phosphatpuffer mit 3 x 50 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 6,4 g eines Schaums. Ein Teil der Base in ER-CH2CI2 wurde mit einem Überschuss von etherischem Chlorwasserstoff behandelt und ergab die Titelverbindung, Fp. 137 bis 138,5°.
[a]f)4,1= +51° (CHCh).
Zwischenverbindung 18
[1 R-[l a(Z),2ß,3a,5<x]]-( + )-Triphenylmethyl-7-[5-[[(l, 1 '-biphe-nyl)-4-yl]-methoxy]-3 -hydroxy-2-( 1 -piperidinyl)-cy clopentyl]-4-heptenoat
2,49 ml Triethylamin wurden zu einer 5° kalten Lösung von 5,88 g Zwischenverbindung 10, Base, und 4,4 g Trityl-chlorid in 24 ml CH2CI2 gegeben. Die Mischung wurde 30 min gerührt und dann wurden 60 ml Wasser und weitere 30 ml CH2CI2 zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml CH2CI2 azeotrop behandelt und ergab 10,13 g eines Öls, das an 500 g Aluminiumoxid unter Eluieren mit EA Chromatographien wurde und 5,14 g Titelverbindung als Öl ergab.
TLC (AI2O3) 49:1 EA-Methanol Rf 0,52 [a]o = +34,2° (CHCh).
Zwischenverbindung 19
(a) [lR-[la(Z),2ß,5a]]-( - )-TriphenyImethyl-7-[5-[[(l,r-biphe-nyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat
9,17 ml Triethylamin wurden bei 2° zu einer gerührten Lösung von 6,47 g Zwischenverbindung 18 in 65 ml CH2CI2 und anschliessend einer Lösung von 5,75 g Pyridin/S03-Komplex in 65 ml DMSO gegeben. Die entstandene Lösung wurde 2 h bei 3 bis 5° gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 65 ml Eis-Wasser abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 x 65 ml ER extrahiert und der Extrakt mit 65 ml Wasser, 4 x 10 ml 1 M Citronensäure und 10 ml Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der getrockneten (Na2SO-<) Lösungsmittel erhielt man 5,9 g Titelverbindung als Schaum.
IR(CHBn) 1740 cm-'
[a]o = - 12° (CHCh).
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) [lR-[la(Z),2ß,5a]]-(-)-Diphenylmethyl-7-[5-[[(l,l'-biphe-nyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 22; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 3:2 ER-PE als Eluiermittel.
Analyse für C43H47NO4 Berechnet: C 80,5% H 7,4% N 2,2%
Gefunden: C80,5% H 7,5% N 2,2%.
[<x]d'3= —13° (CHCh).
(c) [1 R-[la(Z),2ß,5a]]-( - )-(Methoxymethyl)-7-[5-[[(l, l'-biphe-nyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 20d; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 1:1 ER-PE als Eluiermittel.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 895
8
Analyse für C32H41NO5
Berechnet: C 73,9% H 8,0% N 2,7%
Gefunden: C 73,6% H 8,3% N2,6%.
[a$ = - 14,4° (CHCh).
(d) [1 R-[ 1 a(Z),2ß,5a]]-Triphenylmethyl-7-[5-[[4'-methoxy-(l, 1 biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(l-piperidinyl)-cyclopen-tyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 17; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 1:1 ER-PE (Kp. 60-80°) als Eluiermittel.
TLC 1:1 ER-PE (Kp. 60-80 °C) Rf 0,29.
(e) [ 1 R-[ 1 a(Z),2ß,5a]]-( — )-7-[5-[[( 1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptenamid, Verbindung mit Ethylacetat (4:1)
aus Zwischenverbindung 23e; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 EA-Methanol als Eluiermittel.
Analyse für C29H36N204-0,25C4Hs02 Berechnet: C 72,1% H 7,7% N 5,6%
Gefunden: C 72,0% H 7,6% N 5,55%.
Md = — 11,4° (CHCh).
Zwischenverbindung 20
(a) [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-Triphenylmethyl-7-[5-[[(l,l'-biphe-nyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat
0,56 g Tritylchlorid wurden zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 0,376 g Zwischenverbindung 4 in 5 ml CH2CI2, enthaltend 0,45 ml Triethylamin, gegeben. Nach 1,25 h wurde die Mischung mit 50 ml pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und das Produkt in 2 x 50 ml EA extrahiert. Der EA-Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 100:1 ER-Triethylamin als Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,28 g Titelverbindung als Gummi erhielt. TLC (AI1O3) Et2Û Rf 0,7.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) [ 1 R-[ 1 a(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-(Tetrahydro[2H)-pyran-2-yl)-7-[5-[[(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidi-nyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 4 und 3,4-Dihydro[2H]pyran in THF; Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von ER, gefolgt von EA und 19:1 EA-Methanol als Eluiermittel.
Analyse für C35H47NO5 Berechnet: C74,8% H 8,4% N 2,5%
Gefunden: C 74,3% H 8,7% N 2,6%.
[a]o = +59° (CHCh).
(c) [ 1 R-[ 1 a(Z),2ß,3 ß,5a]]-( + )-( 1 -Ethoxy ethyl)-7-[5-[[( 1,1 '-bi-phenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 4 und 1-Chlorethyl-ethylether in THF; Reinigung durch Chromatographie auf Aluminiumoxid unter Verwendung von 1:1 ER-PE als Eluiermittel.
Analyse für C34H47NO5 Berechnet: C 74,3% H 8,6% N2,55%
Gefunden: C 74,6% H 8,6% N2,9%.
[cc]d = +61,8° (CHCh).
(d) [ 1 R-[ 1 a(Z),2ß,3a,5a]]-( + )-(Methoxymethyl)-7-[5-[[( 1,1 '-bi-phenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclo-pentyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 10, Base, Chlormethyl-methyl-ether und Diisopropylethylamin in DMF; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 99:1 EA-Et3N als Eluiermittel.
TLC 89:10:1 EA-Methanol-EtsN Rf 0,4.
[a]g= +62,7° (CHCh).
(e) [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-( )-(l,l-Dimethylethyl)-dimethyl-silyl-7-[5-[[( 1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-mor-pholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 5 und tert.-Butyldimethylsilyl-chlorid.
TLC ER Rf 0,31.
Zwischenverbindung 21
(a) [lR-[la(Z),2ß,5a]]-( )-(l,l-Dimethylethyl)-dimethylsilyl-7-[5-[[(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat
0,8 ml Et3N und anschliessend 0,42 g tert.-Butyldimethyl-silylchlorid wurden zu einer auf 0° gekühlten, gerührten Suspension von 1,6 g Zwischenverbindung 10-Camphersulfonat in 7 ml CH2CI2 gegeben. Nach 0,5 h wurden weitere 4 ml Et3N und dann eine Lösung von 2 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in 7 ml DMSO zugesetzt und das Rühren 4 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 100 ml pH 6 Phosphatpuffer verdünnt und mit 2 x 100 ml ER extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 1:1 ER-PE als Eluiermittel gereinigt, und man erhielt 0,8 g Titelverbindung als Öl.
IR (CHBn) 1735 und 1705 cm-'.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) lR-[la(Z),2ß,5a]]-( )-(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl-7-[5-[[(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 10-Camphersulfonat unter Verwendung von tert.-Butyldiphenylsilylchlorid.
IR (CHBn) 1730 cm-1.
Zwischenverbindung 22
[1 R-[ 1 a(Z),2ß,3a,5a]]-( + )-Diphenylmethyl-7-[5-[[(l, 1 '-biphe-nyl)-4-yl]-methoxy]-3 -hydroxy-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat
1,1g Diphenyldiazomethan wurden zu einer Lösung von 1 g Zwischenverbindung 10, Base, in 30 ml CH2CI2 gegeben. Nach 18 h bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von 19:1 ER-Methanol als Eluiermittel gereinigt; man erhielt 1,22 g der Titelverbindung als Öl.
Analyse für C43H49NO4 Berechnet: C 80,2% H 7,7% N2,2%
Gefunden: C 80,3% H 7,5% N2,6%.
[a]o'3 = +52° (CHCh).
Zwischenverbindung 23
(a)[lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-N,N-Dimethyl-7-[5-[[(l,l'-biphe-
nyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-
4-heptenamid
0,51 ml Isobutylchlorformiat wurden zu einer auf 0° gekühlten, gerührten Mischung von 1 g Zwischenverbindung 4-hydrochlorid und 1,08 ml Et3N in 75 ml Aceton gegeben. Nach 0,5 h wurden 4 ml Dimethylamin zugesetzt und das Gemisch 2 h stehengelassen. Das Gemisch wurde mit 75 ml pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und das meiste Aceton im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit EA extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und einge5
10
15
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30
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40
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65
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666 895
dampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 80:20:1 EA-Methanol-Ammoniak als Eluiermittel gereinigt und ergab 0,815 g Titelverbindung als Öl. IR (CHBra) 3590 und 1635 cm"1 [<x]d3 = +63,2° (CHCh).
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) [1 R-[l <x(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-2,2,2-Trichlorethyl-7-[5-[[(l ,1 '-bi-phenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclo-pentyl]-4-heptenoat aus Zwischenverbindung 4-hydrochlorid unter Verwendung von 2,2,2-Trichlorethanol; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 95:5:1 EA-Methanol-Et3N als Eluiermittel.
Analyse für C32H40CI3NO4 Berechnet: C 63,1% H 6,6% N2,3%
Gefunden: C63,5% H 6,65% N2,55%.
[cc]d3= +59° (CHCh).
(c) [1 R-[l a(Z),2ß,3a,5a]]-( + )-7-[5-[[(l, 1 '-Biphenyl)-4-yl]-me-thoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenamid, Fp. 111°
aus Zwischenverbindung 1, Methansulfonat und Ammoniak; Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von 7:3 ER-Methanol als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus EA-PE (Kp. 60-80°).
[aß2-1 =+64,2° (CHCh).
Zwischenverbindung 24
[1 R-[l a(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-7-[5-[[(l, 1 '-Biphenyl)-4-yl]-me-thoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenitril Eine Lösung von 1 g Zwischenverbindung 6 in 10 ml THF wurde zu dem Ylid aus 2,5 g 3-Cyanopropyltriphenylphos-phoniumbromid und 0,69 g Kalium-tert.-butylat in 25 ml THF gegeben. Nach 1 h wurden 100 ml Wasser zugesetzt und die Mischung mit 3 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von ER als Eluiermittel gereinigt. Man erhielt 0,78 g Titelverbindung als Öl.
Analyse für C30H38N2O2 Berechnet: C78,6% H 8,4% N6,l%
Gefunden: C78,3% H 8,5% N6,5%.
[a]f>3-2 = +69,3° (CHCh).
Zwischenverbindung 25
[ 1 R-[l a(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-7-[5[[( 1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenamid Eine Lösung von Dibal in Hexan (1 M, 4,2 ml) wurde während 5 min zu einer 0° kalten, gerührten Lösung von 1,85 g 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol in 20 ml trockenem Toluol unter Stickstoff gegeben. Nach 1 h wurde die Lösung auf - 700 C gekühlt und mit einer Lösung der Zwischenverbindung 19e (0,2 g) in 5 ml Toluol versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei -70° gerührt und dann 18 h bei -20° gehalten. 20 ml 2N Salzsäure wurden zugesetzt und die Mischung konnte sich im Verlauf von 1 h auf Umgebungstemperatur erwärmen. Dann setzte man 20 ml 2N Na2CCb-Lösung zu und extrahierte das Gemisch mit 3 x 40 ml EA. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 7:3 ER-Methanol als Eluiermittel gereinigt und ergab 0,15 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 93 bis 94,5°.
[a]g-5=+61,6° (CHCh).
Beispiel 1
[1 R-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-7-[5-[[(l, 1 '-Biphenyl)-4-yl]-me-thoxy]-3-hydroxy-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentyl]- -4-heptensäure, Hydrochlorid
Methode (a)
Dibal (5,5 ml, IM in Hexan) wurde tropfenweise bei 0° bis 2° zu einer gerührten Lösung von 2,9 g 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol in 13 ml CH2CI2 gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei - 5 bis 0° gerührt und dann auf - 20° abgekühlt. Eine Lösung von 1,3 g Zwischenverbindung 19a in 13 ml CH2CI2 wurde bei —18 bis —20° zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 h bei dieser Temperatur gerührt, dann wurden tropfenweise 20 ml IN Salzsäure zugesetzt und das Gemisch 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 10 ml CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft und ergaben ein gelbes Gummi. Die Substanz wurde mit ER verrieben und ergab 0,68 g eines hellgelben Pulvers. Durch Umkristallisation aus EA-Methanol erhielt man die Titelverbindung, Fp. 128 bis 130°.
[a]Ì>3= +66,5° (CHCh)
TLC 25:15:8:2 EA-iProOH-mO-NHs Rf 0,4.
Methode (b)
Eine Lösung von 0,27 g Zwischenverbindung 20a in 7 ml Aceton und 4 ml 2N Salzsäure wurde 2 h bei 20° gerührt. Das meiste Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2 x 15 ml ER extrahiert (wurde verworfen). Die wässrige Phase wurde mit 2 x 15 ml CH2CI2 extrahiert, getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit ER verrieben und ergab einen festen Stoff. Umkristallisieren aus EA-Methanol ergab 104 mg Titelverbindung, Fp. 125 bis 126°.
TLC: identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt der Methode a.
Methode (c)
Eine Lösung von 0,142 g Zwischenverbindung 20b in 4 ml THF und 4 ml 2N Salzsäure wurde 3 h bei 20° gehalten. Das meiste THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2 ml Wasser verdünnt und mit 4 ml ER extrahiert (verworfen). Die wässrige Schicht wurde mit 3 x 6 ml CH2CI2 extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit ER verrieben und der verbliebene Feststoff aus EA-Methanol umkristalli-siert und ergab 0,048 g Titelverbindung, Fp. 125 bis 127°.
TLC: identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Methode (d)
Eine Lösung von 0,196 g Zwischenverbindung 20c in 3 ml THF und 2 ml 2N Salzsäure wurde 0,5 h bei 20° gehalten. Das meiste THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 6 ml Wasser verdünnt und mit 7 ml 1:1 PE-ER extrahiert (verworfen). Die wässrige Schicht wurde mit 4 x 7 ml CH2CI2 extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit ER verrieben und ergab 0,163 g Titelverbindung, Fp. 128,5 bis 129°.
TLC: identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Methode (e)
Die Zwischenverbindung 21a wurde in die Titelverbindung gemäss dem für Methode a beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel überführt, Fp. 124 bis 128°.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 895
10
TLC : identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Methode (0
Dibal (IM in Hexan, 10 ml) wurden tropfenweise bei 0° zu einer gerührten Lösung von 4,4 g 2,6-Di-tert.-butyl-4-met'nyl-phenol in 15 ml Toluol gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei 0° gerührt und dann auf - 60° abgekühlt. Eine Lösung von 0,7 g Zwischenverbindung 21b in 5 ml Toluol wurde zugesetzt und das Rühren während 0,5 h bei — 60° und 2 h bei — 10° fortgesetzt. 2 ml 2N Salzsäure wurden zugegeben und dann (nach 5 min) 80 ml pH 6 Phosphatpuffer. Die Mischung wurde mit 3 x 50 ml CH2CI2 extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Die phenolischen Verunreinigungen wurden durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 EA-Methanol als Eluiermittel entfernt und der Rückstand wurde in 3 ml Aceton und 2 ml 5N Salzsäure 24 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 3 x 10 ml CH2CI2 gewaschen und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit ER verrieben und ergab 0,074 g Titelverbindung, Fp. 123 bis 126°.
TLC : identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Methode (g)
Die Zwischenverbindung 19b wurde in die Titelverbindung nach dem für Methode f beschriebenen Verfahren überführt, Fp. 124,5 bis 127,5°.
TLC : identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Methode (h)
Die Zwischenverbindung 19c wurde in die Titelverbindung nach dem für Methode a beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel überführt, Fp. 122 bis 124°.
TLC : identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Methode (i)
0,28 g Quecksilber(II)-trifluoracetat in 0,75 ml Wasser wurden zu einer gerührten Lösung von 0,1 g Zwischen Verbindung 8 in 3 ml CH3CN gegeben. Nach 3 h wurde Schwefelwasserstoff durch die Lösung geleitet, bis kein weiterer Niederschlag mehr gebildet wurde. Die Feststoffe wurden durch Filtrieren (Hyflo) entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. 30 ml 0,5N Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde mit 3 x 15 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde mit ER verrieben und ergab einen Feststoff, der aus EA-Methanol umkristallisiert wurde und 0,037 g Titelverbindung ergab, Fp. 123 bis 126°.
TLC : identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Methode (k)
Die Zwischenverbindung 23 a wurde in die Titelverbindung nach dem für Methode j beschriebenen Verfahren unter Rückfluss überführt, Fp. 124 bis 127°.
5 TLC : identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Methode (1)
Eine Lösung von 0,1 g Zwischenverbindung 24 in 5 ml 5N 10 NaOH und 10 ml Ethanol wurde 3,5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde unter Verwendung von 2N Salzsäure auf pH 6 eingestellt, mit 50 ml pH 6 Phosphatpuffer verdünnt und mit 3 x 50 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rück-15 stand in CH2CI2 wurde mit einem Überschuss von etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Man entfernte die Lösungsmittel, verrieb den Rückstand mit ER und erhielt 0,08 g Titelverbindung, Fp. 116 bis 119°.
TLC: gemischter, identischer Fleck mit dem Produkt 20 gemäss Methode a.
Methode (m)
Ein Gemisch von 0,275 g Zwischenverbindung 23b, 2 g Zinkstaub, 4 ml KH2P04-Lösung und 20 ml THF wurde 24 h bei 25 Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Verwendung von 2N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Das meiste THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2 x 30 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und 30 ergaben die Titelverbindung als Öl.
TLC: identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Beispiel 2
35 [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-7-[3-Hydroxy-5-[4'-methoxy-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid
Dibal (IM in Hexan; 11 ml) wurde tropfenweise bei —5° zu einer gerührten Lösung von 4,84 g 2,6-Di-tert.-butyl-4-40 methylphenol in 15 ml Toluol gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei —5° gerührt und dann auf —65° abgekühlt. Eine Lösung von 0,83 g Zwischenverbindung 19d in 4 ml Toluol wurde zugesetzt und die Mischung 1 h bei — 65° und 1 h bei — 10° gerührt. Die Mischung wurde mit 5 x 15 ml 2N Salzsäure 45 extrahiert und die sauren Extrakte zusammen mit dem ausgefallenen Öl wurden mit 30 ml 5N NaOH und 30 ml pH 6,5 Phosphatpuffer neutralisiert. Die filtrierte, wässrige Lösung wurde mit 4 x 25 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der 50 Rückstand in ER-CH2CI2 wurde mit einem Überschuss an etherischem Chlorwasserstoff behandelt und der entstandene Feststoff wurde aus CH2Ch-iProOAc umkristallisiert und ergab 0,191 g Titelverbindung, Fp. 124,5 bis 125,5°. IR (CHBn) 3300 (br.), 2800-2300, 1720 cm"1 55 [a®-6= +65,4° (CHCh).
Methode (j)
Eine Lösung von 75 mg Zwischenverbindung 7 in 1 ml 2N NaOH und 2 ml Ethanol wurde 4 h bei 20° gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von 5N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde mit ER verrieben und ergab 51 mg eines Feststoffs. Ein Teil wurde aus EA-Metha-nol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, Fp 124 bis 126°.
TLC : identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
Beispiel 3
[ 1 R-[ 1 a(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-7-[5-[[( 1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-me-thoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, 60 Hydrochlorid
Methode (a)
Eine Lösung von 0,125 g Zwischenverbindung 25 in 15 ml Ethanol und 5 ml 2N NaOH wurde 5 h unter Rückfluss 65 erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit 75 ml pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und mit 3 x 40 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gründlich mit 2N Salzsäure geschüttelt, dann getrocknet und eingedampft. Der Rück
11
666 895
stand wurde mit ER verrieben und ergab 0,1 g Titelverbindung, Fp. 66 bis 67°.
[a]o,s = +57,6° (CHCb).
TLC: 4:1 EA-Methanol Rf 0,28.
Methode (b)
Eine Lösung von 0,665 g Zwischenverbindung 20e in 45 ml Aceton und 5 ml 2N Salzsäure wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 75 ml Wasser mit 2 x 50 ml ER extrahiert (verworfen). Die wässrige Schicht wurde mit 3 x 50 ml CH2CI2 extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt. Ver-5 reiben mit ER lieferte 0,4 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 66 bis 67°.
[a]2D3>5= +58° (CHCb)
TLC: identischer, gemischter Fleck mit dem Produkt gemäss Methode a.
g
1 Blatt Zeichnungen

Claims (9)

    666 895
  1. (1)
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    S.(CH2)2XWC00H
    (V
    worin
    W gerades oder verzweigtes Ci_7-Alkylen ist;
    X eis- oder trans-CH = CH- oder -CH2CH2- ist;
    Y eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 8 Gliedern im Heteroring darstellt, welche ausser dem Ami-nostickstoffatom, von welchem ihre freie Valenz ausgeht, höchstens noch -O-, -S-, zu einer Gruppe der Formel -SO2-gehörenden Schwefel oder zu einer Gruppe der Formel -N(R3)-, worin R3 für ein Wasserstoffatom, Ci_7-Alkyl oder Aralkyl mit einem Ci^-Alkylteil steht, gehörenden Stickstoff als Ringheteroatom enthält, und in welcher jedes Kohlenstoffatom des Heterorings das Kohlenstoffatom einer unsub-stituierten oder durch C^-Alkyl substituierten Methylengruppe ist, und
    R2 entweder (i) gerades oder verzweigtes Ci_5-Alkyl, substituiert durch (A) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C|_6-Alkyl, C5_7-Cycloalkyl, Phenylalkyl mit einem C^-Al-kylteil, Thienyl oder unsubstituiertes oder durch C^-Alkyl, Ci Jt-Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl, (B) Thienyl, gegebenenfalls substituiert durch Ci^-Alkyl, C[_6-Alkoxy, C5_ 7-Cycloalkyl oder unsubstituiertes oder durch Ci_3-Alkyl, C]_ 3-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder (C) Napht-hyl, gegebenenfalls substituiert durch Q^-Alkyl oder Ci_4-A1-koxy; oder (ii) Cinnamyl ist, oder ihres Enantiomeren oder eines Gemisches beider Enantiomeren oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (2)
    q 1
    (CH2)2XWZ
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 10 (1), worin R2, W, X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihres Enantiomeren oder eines Gemisches beider Enantiomeren oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Forts mei (3)
    ^(CH2)2XWZ
    in welcher R2, W, X, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen 25 Bedeutungen haben, oder ihr Enantiomere oder ein Gemisch beider Enantiomeren reduziert und gleichzeitig oder anschliessend hydrolysiert, und dass man nach Bildung der Verbindung der Formel (1) bzw. eines Salzes davon gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Umwandlungen 30 durchführt:
    (i') Freisetzung der Säure der Formel (1) aus dem ursprünglich gebildeten Salz,
    (ii') Überführung eines Salzes der Verbindung der Formel (1) in ein anderes oder 35 (iii') Behandlung einer Verbindung der Formel (1) mit einer Säure oder Base zur Bildung eines Salzes.
    (2)
    worin R2, Y, X und W wie oben definiert sind und Z eine der folgenden Bedeutungen (a) bis (d) hat:
    (a) -CO2R1, worin R1 eine der folgenden Bedeutungen (ai) bis (as) hat:
    (ai) -CR4R5R6, worin R4 und R5 Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C^-Alkyl, C^-Alkoxy, Di-(Ci_4-aIkyl)-amino, Nitro oder Halogen, bedeuten und R6 für ein Wasserstoffatom steht oder die für R4 und R5 angegebene Bedeutung hat,
    (a2) -SiR7R8R9, worin R7, R8 und R9 Aryl oder C]_6-Alkyl sind,
    (as) -CH2CCI3,
    (a4) -CHiCH =CH2,
    (as) -CH(R10)BCH2RH, worin B -O- oder -S- ist und R10 und R11 Wasserstoff oder C^-Alkyl sind oder zusammen -(CH2)2- oder -{CH2)3- bedeuten;
    (b) -CON(Rl2)i, wobei R12 Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet;
    (c) -CN, und
    (d) -C(OCH2)3CR13, wobei R13 Ci_4-Alkyl bedeutet; oder ihr Enantiomere oder ein Gemisch beider Enantiomeren hydrolysiert oder mit Chlorwasserstoff behandelt, und dass man nach Bildung der Verbindung der Formel (1) bzw. eines
    Salzes davon gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Umwandlungen durchführt:
    (i') Freisetzung der Säure der Formel (1) aus dem ursprünglich gebildeten Salz,
    2
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin Z eine Gruppe vom Typ (a) (ai) ist.
  4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeich-40 net, dass R1 Triphenylmethyl ist.
  5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit NaOH, KOH, Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure durchgeführt wird.
    5 (ii') Überführung eines Salzes der Verbindung der Formel (1) in ein anderes oder
    (iii') Behandlung einer Verbindung der Formel (1) mit einer Säure oder Base zur Bildung eines Salzes.
  6. 6. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprü-45 che, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Verbindung der Formel (1) herstellt und isoliert.
  7. 7. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass W -CH2CH2-, X cis-CH = CH-, Y Morpholino oder Piperidino und R2 Benzyl ist,
    50 worin die Phenylgruppe durch Phenyl, Tolyl oder Methoxy-phenyl substituiert ist.
  8. 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die erzeugte Verbindung [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[( 1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-( 1-piperidi-
    55 nyl)-cyclopentyl]-4-heptensäurehydrochlorid ist.
  9. 9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Triphenylmethylester dieser Verbindung mit Chlorwasserstoff oder Salzsäure behandelt wird.
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