CH617205A5 - - Google Patents
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Description
s Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (I), die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) und der 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure io (7-ADCS) sind.
Zum Stand der Technik sind die folgenden US-Patentschriften bekannt, in denen Synthesen zur Herstellung ähnlicher,
führung der Verbindung (IV) in die Zwischenverbindung (V) die jedoch nicht identischer Verbindungen beschrieben werden:
in Anspruch 3 bzw. 4 angegebenen eingesetzt werden. US-PS Nrn. 3 862 164,3 880 872,3 900 487 und 3 927 013.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 15 Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende dass als Reduktionsmittel zur Überführung der Zwischenver- Reaktionsschema erläutert werden:
4)
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
H
(I)
COR
617205
worin R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert sind; Thie-
<CH2)n-,
10
bedeutet, wobei X Wasserstoff, Halogen, eine freie oder geschützte Hydroxygruppe, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano oder eine geschützte Aminogruppe, Y eine geschützte Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppe, R? Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze 15 Zahl von 0 bis 4 bedeutet; R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, p-Methoxy-benzyloxy, p-Nitroben-zyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy, p-Halogenphenacyloxy, Phthalimidomethoxy, Amino frei oder substituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Cyclo- 20 alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, eine mononukleare heterocyclische Gruppe, worin R1 ferner Acyloxymethyloxy, Acylamidomethyloxy oder eine freie oder geschützte Hydra-zingruppe bedeutet, Z O-CO-Alkyl oder -OCONH2, wobei Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, 25 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel nylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Cyclohexadienylmethyl oder eine Gruppe der Formel len Reagens zu einer Verbindung der allgemeinen Formel R
, (IV)
COR
H '
umgesetzt wird, worauf die Verbindung (IV) einer Allylhaloge-nierung in einem Lösungsmittel durch Umsetzen mit einem Halogenamid entweder unter der Einwirkung von Licht allein oder unter Erhitzen in Anwesenheit von Freiradikalinitiatoren unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
COR
worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit einem Halogenamid in Anwesenheit von Metalloxyden, mit einem Halogenamid in Anweseheit von Freiradikalinitiatoren unter der Einwirkung von Licht oder 45 Wärme oder mit elementarem Halogen in Anwesenheit von Metalloxyden unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
50
, (V)
, (III)
60
COR
worin R und R1 die obige Bedeutung haben und Hai ein Haloge- 65 natom bedeutet, umgesetzt und die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung (III) in einem Lösungsmittel mit einem eine O-CO-Alkyl oder O-CONHrGruppe enthaltendem nukleophi-
COR
unterworfen und schliesslich die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung (V) mit Reduktionsmitteln unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung umgesetzt wird.
Die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe von R kann vorzugsweise durch eine freie oder geschützte Hydroxygruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe substituiert sein. Als Halogenamid zur Überführung der Verbindung II in die Zwischenverbindung III kann N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jod-succinimid verwendet werden. Als Freiradikalinitiator zur Überführung der Verbindung II in die Zwischenverbindung III kann Azoisobutylnitril oder Benzoylperoxyd verwendet werden. Als elementares Halogen zur Überführung der Verbindung II in die Zwischenverbindung III wird zweckmässig Chlor oder Brom und als Metalloxyde CaO, HgO oder Ag20 eingesetzt. Als Halogenamide oder Freiradikalinitiatoren zur Überführung der Verbindung IV in die Zwischenverbindung V können ebenfalls N-Chlor, N-Brom oder N-Succinimid bzw. Azobi-sisobutyl oder Benzoylperoxyd verwendet werden. Als Reduktionsmittel zur Überführung der Zwischenverbindung V in die Verbindung I verwendet man im allgemeinen Zinkstaub oder Chrom(II)salze.
Stufe 1) kann dadurch erfolgen, dass die Ausgangsverbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel entweder mit einem Halogenamid, wie N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jodsuccinimid, in
617205
Anwesenheit von Metalloxyden, wie AI2O3, oder mit einem Halogenamid in Anwesenheit von Freiradikalinitiatoren, wie Azobisisobutyronitril und ähnlichen Verbindungen, unter der Einwirkung von Licht oder Wärme umgesetzt wird.
Ausserdem kann Stufe 1) dadurch bewirkt werden, dass die Ausgangsverbindung II in einem Lösungsmittel mit Halogenen, vorzugsweise Chlor oder Brom, in Anwesenheit von Metalloxyden, wie CaO, HgO, Ag20 und dergleichen, umgesetzt wird.
Stufe 2) ist eine nukleophile Substitutionsreaktion und wird dadurch bewirkt, dass die Verbindung III in einem Lösungsmittel mit nukleophilen Reaktanten, die den gleichen Rest besitzen, wie sie für «Z» angegeben sind, umgesetzt wird.
Stufe 3) ist eine Allylhalogenierung und erfolgt dadurch, dass die Verbindung IV in einem Lösungsmittel mit einem Halogenamid entweder unter der Einwirkung von Licht allein oder unter Erhitzen in Anwesenheit von Freiradikalinitiatoren, wie Azobisisobutyronitril und ähnlichen Verbindungen umgesetzt wird.
In Stufe 4) wird das Halogen reduktiv entfernt mit gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung und Bildung der gewünschten Verbindung I.
Diese Umsetzung wird unter Verwendung von an sich bekannten Reduktionsmitteln, wie Zinkstaub in protischen Lösungsmitteln, Chrom(II)salzen und dergleichen, oder mittels elektrolytischer Methoden durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren erhaltenen Verbindungen I können leicht in die entsprechenden Cephalosporinderivate übergeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
15
Beispiel 1 :
Methyl-a-bromisopropyliden-3-phenoxymethyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(VII)
COOCH.
(VI)
(VII) (E + Z)
Zu einer Lösung von 8 g Methyl-a-isopropenyl-3-phenoxy- gerührt. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum methyl-la,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (VI) entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel; Benin 200 ml Benzol wurden 7 g N-Bromsuccinimid und 40 g AI2O3 zol/Äthylacetat 95 :5), wobei 8,2 g der Verbindung VII als zugesetzt und die erhaltene Suspension 20 Stunden lang
Mischung der beiden Stereoisomeren erhalten wurden.
NMR (CDC13): 2,05 £ (s, 2,1H, 'c y
COOC(H3)
2,43 <f (s, 0,9H, ^C
/
3,93 <f (s, 0,9 H,
CH_ / 3
C\ >'
COOC(H3) CH3
\ X
C = C ) ,
/ \
COOCH.
3,95 f (s, 2,1 H, C
/
O C(H-)
\
— C ),
COOCH.
617205
4,03. S (s, 0,
6H,
\
, C = /
COOC(H )
/CH2Br
-t
\
) ,
4,45 und 4 ,7 3 cf
(zwei d, J=9,5 Hz, 1,4H,
^C_c' / \ ''
COOC(H3)
CH2Br
5,12 8 (m, 2H, -CH2-O),
6,04 8 (d, 1=4,0 Hz, 1H, ß-Lactamproton),
6,22 8 (zwei t, J=4,0 Hz, J' ~ 1 Hz, 1 H, ß-Lactamproton),
7,0-7,7 8 (m, 5H, aromatische Protonen).
Beispiel 2:
Methyl-a-bromisopropyliden-3-phenoxymethyl-la,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (VII)
3,46 g der Verbindung (VI) wurden in 200 ml CCU gelöst. Dann wurden 4 g CaO zugesetzt und zu der erhaltenen gerührten Suspension eine Lösung von 1,92 g Brom in 10 ml CCk trop-
15 fenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 Minuten wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde chromatogra-phiert (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 95 :5), wobei 3,3 g der Verbindung (VII) als Mischung der beiden Stereoisomeren (E + 20 Z) erhalten wurden.
Beispiel 3:
Methyl-a-bromisopropyliden-3-phenyl-lcc,5a,4-thia-2,6-25 diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (IX)
COOCH.
(VIII)
(IX) (E + Z)
Zu einer Lösung von 8 g Methyl-a-isopröpenyl-3-phenyl- 45 gerührt. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum la,5oc,4-thia-2,6-diaza-[ 3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (VIII) in entfernt und der Rückstand in CCk aufgenommen und filtriert.
200 ml Benzol wurden 7 g N-Bromsuccinimid und 40 g AI2O3 Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 9 g der Verbin-
zugesetzt und die erhaltene Suspension 20 Stunden lang
NMR (CDC1,) : 1,98 f(s, 1,8 H, "c
/
dung (IX) als Mischung der Stereoisomeren (E + Z) erhalten. CH-,
2,31 f (s, 1,2 H, c
/
COOC(H3) \
COOC(H3)
3,76 «T(s, 1,2 H, ^C
C ) , \
/
C ) , \
CH3 /
) r
/
COOCH.
\
3,82 <f (s, 1 ,8 H, C
/
\
C(H3)
C (H3) C^ ) ,
\
COOCH.
7
617205
3,94 und 4,03 (f(zwei d, J=10,0 Hz, 0,8H,
\
C-
COOC(H3)
CH„Br
/ 2
C ) ,
\
4,37 und 4,65 cl (zwei d, J=9,0 Hz, 1 , 2H,
\
C
\
) ,
COOC(H3)
CH2Br
6,07 8 (d, J=4,0 Hz, 1H, ß-Lactamproton),
6,25 8 (zwei t, J=4,0 Hz, J' ~ 1Hz, 1H, ß-Lactamproton),
7,2-7,6 und 7,7-8,0 8 (m, 5H, aromatische Protonen).
Beispiel 4:
MethyI-a-acetoxyisopropyliden-3-phenoxy-methyl-la,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (X)
H
H—-
OAc
(VII) (E + Z)
40
Zu einer Lösung von 7 g der Verbindung (VII) in 70 ml trok-kenem Aceton wurden 10 g Kaliumacetat zugesetzt und die erhaltene Suspension 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 6,2 g eines Rück- 45 standes erhalten wurden, der aus zwei Stereoisomeren besteht, die durch Säulenchromatographie (Silikagel; Benzol/Äthylace-tat 98 :2) getrennt werden können. Die spektroskopischen Daten der E- und Z-Komponenten sind im folgenden angegeben: 50 E-Isomer, Fp. 76-77 °C (Äthyläther): t
NMR (CDCb): 1,75 8 (s, 3H, CH3-C=), 2,05 8 (s, 3H,
COOCH3 (X) (E + Z)
CH3-CO-), 3,78 8 (s, 3H, CH3O-), 4,99 (d, J=lHz, 2H, CH2-O-G(HS)), 5,13 8 (s, 2H, CH2-0-C0-C(H3)), 5,88 8 (d, J=4, OHz, 1H, ß-Lactamproton), 6,07 (zwei t, J=4,0 Hz und J=1 Hz, 1H, ß-Lactamproton) und 6,85-7,55 (m, 5H, aromatische Protonen). Z-Isomer: .
NMR (CDCU): 2,04 und 2,21 8 (zwei s, 3H jeweils, CH3-C— und CH3-C=0), 3,81 8 (s, 3H, CH3O), 4,63 8 (s, 2H, CH2-O), 5,02 8 (dd, 2H, CH2-O-CO), 5,90 und 6,10 8 (dd, J=4Hz, 2H, H des ß-Lactams), 6,8-7,5 8 (m, 5H, QHs).
Beispiel 5:
Methyl-oc-acetoxyisopropyliden-3-phenyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(XI)
W
OAc
(IX) (E + Z)
COOCH. (XI) (E + Z)
617205
8
4 g der Verbindung (IX) als Mischung der beiden Stereoiso- triert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei meren wurden in 80 ml trockenem Aceton gelöst und mit 8 g 3,7 g der Verbindung (XI) als Mischung der Stereoisomeren Kaliumacetat behandelt; dann wurde die Suspension 24 Stun- erhalten wurden.
den lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Salze wurden abfil-
/ CH3
) ,
NMR (CDCIO : 1,87 £~(s, 2,2 H, S
/ ^
COOC(H3)
1,99 f ( s, 0,8 H, ^
.c(h2)-o-co-ch3
r
COOC(H3)
2,08 f (s, 2,2 H, C
/
)
/
) ,
\
) ,
cooc(h3) c(h2)-0-c0-ch3
r ^
2,20 d (s, 0,8 H, C
/
C00C(H3)
/
C ) , \
ch_
3,82 S(s, 3H, 0CH3),
4,69 cf (s/ 0,5 H, N
ch2-
Ï
) ,
cooc(h3)
5 , 20 l ( s , 1 , 5 H, \
6,08 und 6,27 Ô (zwei d, J=4,OHz, 2H, ß-Lactamprotonen), 7,3-7,6 und 7,7-8,0 8 (m, 5H, aromatische Protonen).
) ,
/ \
C00C(H3) CH2-Beispiel6:
Methyl-a-(r-brom-3-acetoxyisopropyliden)-3-phenyl-la,5a,4-thia- 2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XIII)
OAc
COOCH.
H J
OAC
(XI) (E + Z)
(XIII) (E + z)
0,2 g der Verbindung (XI) als Mischung der beiden Stereo- wurde der Rückstand chromatographiert (Silikagel; Benzol/
isomeren wurden in 30 ml Benzol gelöst und mit 1 g N-Brom- 65 Chloroform), wobei 0,15 g der Verbindung (XIII) als Mischung succnimid behandelt; die erhaltene Lösung wurde mit einer der E- und Z-Isomeren erhalten wurden.
Wolf|ramlampe (500 W) 30 Minuten lang bei Raumtemperatur E-Isomer:
bestrahlt Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum
NMR (CDCU): 2,01 8 (s, 3H, CHs-CO), 3,87 8 (s, 3H, CHsO), 4,53 8 (s, 2H, CH>Br), 4,83 8 (s, 2H, CH2-O-CO-), 6,07 und 6,26 8 (zwei d, J=4,0 Hz,2H,ß-Lactamprotonen), 7,3-8,18 (m, 5H, aromatische Protonen).
Z-Isomer:
NMR (CDCI3): 2,10 S (s, 3H, CHs-CO), 3,85 8 (s, 3H, CHsO),
4,13 8 (s, 2H, CHîBr), 5,22 8 (dd, 2H, CH2-O-CO), 6,08 und 6,31 8 (dd, J=4,3 Hz, 2H, H des ß-Lactams), 7,6-8,3 8 (m, 5H, QHs).
Beispiel 7 :
s MethyI-a-(3'-acetoxy-r-isopropenyl)-3-phenyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(XIV)
OAc
COOCH.
H -] /—H
OAC
(XIII)
(XIV)
1 g der Verbindung (XIII) wurde in 20 ml kalter 90%iger Essigsäure gelöst und mit einem Überschuss an Zinkmetall- 3ö staub behandelt. Nach Rühren während 30 Minuten wurden 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugesetzt und die orga- ■ nische Schicht abgetrennt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographiert (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 95 :5), wobei 35 0,450 g der Verbindung (XIV) als Mischung der beiden Epime-ren erhalten wurden.
NMR (CDCI3): 2,02 und 2,08 8 (zwei s, 3H, CH3-CO), 3,77 und 3,80 (zwei s, 3H, CH3O), 4,68 8 (s, 1,7 H, CH2-O-CO), 4,9-5,7 8 (m, 3,3 H, CH, -CH2-O-CO und =CH2), 5,8-6,3 8 (m, 2H, H des ß-Lactams), 7,4-8,18 (m, 5H, CsHs).
Beispiel 8:
Methyl-a-bromisoprop,yliden-3-tert.butyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6%cetat-7-on (XVI)
COOCH.
-» • >
CH.
H3C - c - ch3
H-
/
— H
-N
O
Br
OOCH.
(XV)
(XVI) (E + Z)
3,0 g CaO-Staub wurden in einer Lösung von 2,96 g Methyl-a-isopropenyl-3-tert.butyl-1 a, 5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hep- 60 ten-6-acetat-7-on (XV) in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und der erhaltenen Suspension wurde eine Lösung aus 1 ml Brom in 50 ml Methylenchlorid unter Rühren während 30 Minuten zugesetzt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der rohe 65 Rückstand (3,8 g) auf einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat (98 :2 V/V) eluiert wurde; dabei wurden 3,2 g der Verbindung (XVI) als Mischung der E- und
Z-Isomeren erhalten.
E-Isomer:
NMR (CDCI3): 1,30 8 (s, 9H, (CH3)3C-), 2,02 8 (s, 3H, CH3-C=), 3,87 8 (s, 3H, COOCHs), 4,35 und 4,70 8 (zwei d, 2H, J=9,5 Hz, -CH2-Br), 5,92 und 6,05 8 (zwei d, J=4 Hz, 2H, ß-Lac-tamprotonen).
Beispiel 9:
MethyI-a-acetoxyisopropyliden-3-tert.butyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(XVII)
617205
10
CH.
H3C - C - CH3
H
N S \
0
-—H
Br
COOCH.
OAc
(XVI) (E + Z)
(XVII) (E + Z)
3,0 g Methyl-a-bromisopropyliden-3-tert.butyl-la,5a,4-thia- 20 2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XVI) als Mischung der E- und Z-Isomeren wurden in 50 ml Aceton gelöst, mit 3,0 g wasserfreiem Kaliumacetat behandelt und über Nacht bei 40 °C gerührt. Nach Abkühlen wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, 25 wobei die rohe Verbindung (XVII) als Mischung der E- und Z-Isomeren erhalten wurde. Die Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation aus Diäthyläther-Petroläther getrennt werden.
E-Isomer:
NMR (CDCb): 1,92 8 (s, 9H, (CHa^C-), 1,90 5 (s, 3H, CH3-C=), 2,12 5 (s, 3H, CH3CO), 3,84 5 (s, 3H.CH30-), 5,21 ô (s, 2H, CH2OCO-), 5,88 und 6,05 S (zwei d, 2H, ß-Lactamprotonen).
Beispiel 10:
Benzhydryl-a-bromisopropyliden-3-phenoxymethyl-la,5a,4-thia- 2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XIX)
30
(XVIII)
H-—1
(XIX) (E + Z)
5,0 g Benzhydryl-a-isopropenyl-3-phenoxymethyl-la,5a,4- NMR (CDCI3): 1,92 8 (s, CH3C=), 4,24 und 4,75 8 (zwei d,
thia-2,6-diaza- [3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XVIII) wurden in CI-fe-Br), 5,78 und 6,05 8 (zwei d, 2H, ß-Lactamprotonen),
Methylenchlorid gelöst und mit 5,0 g Bariumoxyd behandelt. Zu 60 6,7-7,5 8 (m, 16H, aromatische Protonen und CH-OCO-).
der erhaltenen Suspension wurde 1 ml Brom in 50 ml Methy- Z-Isomer:
lenchlorid tropfenweise Unter Rühren bei Raumtemperatur NMR(CDCLi): 2,31 8 (s, CHsC=), 3,90 8 (s, CftBr), 5,78 und zugesetzt. Das unlösliche Material wurde darauf abfiltriert, das 6,05 8 (zwei d, 2H, ß:Lactamprotonen), 6,7 und 7,5 8 (m, 16H,
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf aromatische Protonen und CH-OCO).
einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Benzol/ 65
Äthylacetat eluiert wurde; dabei wurden 5,2 g der Verbindung Beispiel 11 :
(XIX) als Mischung der E- und Z-Isomeren erhalten. BenzhydryI-a-acetoxyisopropyIiden-3-phenoxymethyI-
E-Isomer: la,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XX)
11
617205
H —
H-
(XIX) (E + Z)
(XX) (E + Z)
5,0 g Benzhydryl-a-bromisopropyliden-3-phenoxymethyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza- [3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XIX) als Mischung der E- und Z-Isomeren wurden in 50 ml Acetonitril gelöst, mit 5,0 g wasserfreiem Kaliumacetat behandelt und über Nacht bei 40 °C gerührt. Nach Abkühlen wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei die rohe Verbindung (XX) als Mischung der E- und Z-Isomeren erhalten wurde. Die Isomeren können durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Eluieren mit Benzol-Athylacetat getrennt werden.
30
E-Isomer:
NMR (CDCls): 1,83 8 (s, 3H, CHsC=), 2,05 8 (s, 3H, CHsCO), 4,85 8 (breites s, 2H, ÇHz-OG^Hs)), 5,15 8 (s, 2H, CHaOCO), 5,76 und 6,06 8 (zwei d, 2H, ß-Lactamprotonen), 6,9-7,7 8 (m, 16H, 35 aromatische Protonen und'CHQCO).
Beispiel 12:
Methyl-a-(r-brom-3'-acetoxyisopropyliden)-3-methyl-40 la,5a,4- thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XXII)
CH.
S
H
.— H
OAc
COOCH.
OAc
(XXI)
(XXII)
60
Eine Lösung aus 0,650 g Methyl-a-acetoxyisopropyliden-3-methyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XXI, E-Isomer) in 40 ml Benzol wurde mit 1,0 g N-Bromsucci-nimid behandelt und 10 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Bestrahlung mit einer 500 W-Wolframlampe am Rückfluss gehalten. Nach Entfernung des Siiccinimids wurde das nur teilweise bromierte rohe Produkt wieder mit 0,650 g N-Bromsuccinimid unter den gleichen Bedingungen, wie oben angegeben, behandelt: Die Reaktionsmischung wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels auf einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat eluiert wurde; dabei wurden 250 mg der Verbindung (XXII) erhalten.
617 205
12
Beispiel 13:
Methyl-a-(3-acetoxy-1 '-isopropenyl)-3-methyl-l a,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XXIII)
H
OAC
H-
OAC
COOCH.
COOCH.
(XXII)
(XXIII) (Mischung der Epimeren)
Eine Lösung von 0,350 g Methyl-a-(l'-brom-3'-acetoxyiso-propyIiden)-3- methyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0] -2-hepten-6-acetat-7-on (XXII) (Z-Isomer) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0 °C gekühlt und mit 20 ml 20%iger wässeriger Essigsäure und 0,500 g Zinkstaub behandelt. Nach 30 Minuten unter Rühren wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter NaHC03-Lösung neutralisiert. Durch Extrahieren mit Äthylacetat wurden 300 mg der Verbindung (XXIII) als Mischung der beiden Epimeren erhalten, die durch Säulenchromatographie (Silikagel, eluiert mit Benzol-Äthylacetat 85 :15 25 V/V) getrennt werden können. NMR der Hauptkomponente (CDCh):
2,10 8 (s, 3H, CH3CO), 2,30 8 (d, J ~ 1 Hz, 2H, CH3-C=), 3,79 8 (s, 3H, CH3O-), 4,65 8 (s, 2H, CHz-OCO), 4,95 8 (s, 1H, > N-CH-30 COO-), 5,37 und 5,52 8 (zwei m, jeweils 1H, =CH2), 5,77 8 (d, J=4,5 Hz, 1H, > N-CH-S), 5,95 8 (dq, J=4,5 Hz, J' ~ 1Hz, 1H, =N-CH-C=0).
1
G
Claims (6)
- 617205
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel I, in der die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alke-nylgruppe von R durch eine freie oder geschützte Hydroxygruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe substituiert ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Zwischen-produkten der allgemeinen Formel ^H/ (I)CORworin R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl mit bis zu 12 15 nylmethyl, Furylmethyl, Napthylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert sind; Thie- Cyclohexadienylmethyl oder eine Gruppe der Formel■(CH2)n-bedeutet, wobei X Wasserstoff, Halogen, eine freie oder geschützte Hydroxygruppe, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- ; men, Nitro, Cyano oder eine geschützte Aminogruppe, Y eine geschützte Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppe, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet; R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Benzyloxy, p-Methoxy-benzyloxy, p-Nitroben- 30 zyloxy, Benzhydroyloxy.Triphenylmethoxy, Phenacyloxy, p-Halogenphenacyloxy, Phthalimidomethoxy, Amino frei oder substituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, eine mononukleare heterocyclische Gruppe, worin R1 ferner Acyloxymethyloxy, 35 Acylamidomethyloxy oder eine freie oder geschützte Hydra-.zingruppe bedeutet, Z O-CO-Alkyl oder -OCONH2, wobei Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel r, 40worin Rund Rl die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt und die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung (III) in einem Lösungsmittel mit einem eine O-CO-Alkyl oder O-CONHt-Gruppe enthaltendem nukleophi-len Reagens zu einer Verbindung der allgemeinen FormelR, (IV)CORHr (II)45umgesetzt wird, worauf die Verbindung (IV) einer Allylhaloge-nierung in einem Lösungsmittel durch Umsetzen mit einem Halogenamid entweder unter der Einwirkung von Licht allein oder unter Erhitzen in Anwesenheit von Freiradikalinitiatoren unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen FormelCOR50worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit einem Halogenamid in Anwesenheit von Metalloxyden, mit einem Halogenamid in Anwesenheit von Freiradikalinitiatoren unter der Einwirkung von Licht oder 55 Wärme oder mit elementarem Halogen in Anwesenheit von Metalloxyden unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel RH —r (V), (HI)65CORunterworfen und schliesslich die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung (V) mit Reduktionsmitteln unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung umgesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenamid zur Überführung der Verbindung (II) inCOR617205die Zwischenverbindung (III) N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jod-succinimid eingesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Freiradikalinitiatoren zur Überführung der Verbindung (II) in die Zwischenverbindung (III) Azobisisobutylnitril oder Benzoylperoxyd eingesetzt werden.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als elementares Halogen zur Überführung der Verbindung (II) in die Zwischenverbindung (III) Chlor oder Brom und als Metalloxyde CaO, HgO oder Ag20 eingesetzt werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenamide oder Freiradikalinitiatoren zur Überbindung (V) in die Verbindung (I) Zinkstaub und Chrom(II)salze eingesetzt werden.
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|---|---|---|---|
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