DE2901476C3 - N-(Tetrazol-5-yl)-prostaglandin-carboxamide - Google Patents
N-(Tetrazol-5-yl)-prostaglandin-carboxamideInfo
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-
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Description
— B—C—G
HO
oder deren pharmakologisch annehmbare Salze, wobei
Äthylen oder cis-Vinylen,
Äthylen oder tran.s-Yinylen,
Äthylen oder tran.s-Yinylen,
20
Y Wasserstoff oder Hydroxy,
G CH2Ar1CH2OArOdCrCRZ(CH2)JCH3,
Ar Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Methyiphenyl, Äthylphenyl. Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Biphenyl oder Trifluormethylphenyl.
G CH2Ar1CH2OArOdCrCRZ(CH2)JCH3,
Ar Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Methyiphenyl, Äthylphenyl. Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Biphenyl oder Trifluormethylphenyl.
II
N-N
Ν —Ν
R Wasserstoff oder Methyl und
Z Wasserstoff oder Methyl ist
Z Wasserstoff oder Methyl ist
2. N-(TetrazoI-5-yl)-9-oxo-l l<x,15<x-bis-hydroxy-15-pheny!-!6-£ü-tetranor-5-cis-prostcnarn!d.
3. N-(Tetrazol-5-yI)-9-oxo-l la,15a-bis-hydroxy-16-phenoxy-16-o)-tetranor-5-cis-13-trans-prosta-
dienamid.
4. N-Tetrazol-5-yI)-9-oxo-l la,15a-bis-hydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamid.
Die Prostaglandine sind (^-ungesättigte Fettsäuren, die verschiedene physiologische Wirkungen zeigen. Ihre
Struktur, Nomenklatur, biologischen Aktivitäten und medizinische Verwendung wurden in den US-Patent-Schriften
39 71 825 und 39 84 400 beschrieben.
Ein allgemeines Problem, vor dem Wissenschaftler auf medizinischem Gebiet, die biologisch wirksame
synthetische Arzneimittel herzustellen versuchen, stehen, ist die Abwandlung der biologischen Wirkung einer
geeigneten Leitverbindung. Bei einer traditionellen Lösung zur Arzneimittelsynthese sucht der Forscher
nach einer Steigerung der biologischen Leistungsfähigkeit. Der Prostagiandrn-Forscher jedoch begrenzt seine
Gestaltungsmöglichkeiten auf die gesteigerte orale Aktivität, die verlängerte Wirkungsdauer und die
Verstärkung einer der verschiedenen physiologischen Wirkungen der Prostaglandin-Klasse und auf die
Verringerung der anderen. Dieses letztere Kriterium ist von Bedeutung, da es ohne ein synthetisches Prostaglandin
inkompatible Nebeneffekte zeigen würde. Beispielsweise wäre es klinisch nicht ratsam, ein synthetisches
Antiulcus-Prostaglandin zu verabreichen, das auch Diarrhö ν erursacht
Zur Erzielung gesteigerter Selektivität haben Forscher ihre Anstrengungen auf die »aktiven« Stellen der
natürlichen Prostaglandine konzentriert. In erster Linie sind dies die Ci-Carbonsäuregruppe, die Cq-Keton- oder
•Hydroxylgruppe, die Cn-Hydroxylgruppe und das lipophile Ende der unteren Seitenkette. Solche Arbeiten
sind in den folgenden Veröffentlichungen und Patentschriften publiziert: US-Patentschriften 40 11262,
40 24 179. 39 71826. 39 32 389. 39 74 213. 30 54 741,
39 87 087, NL-Patentanmeldung 73 06 030. B. J. Mayerlein
et. al.. Prostaglandins, 4, (1973) und W. Lipmann, Prostaglandins, 7.231 (1974).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Erhöhung des Abstands zwischen der G)-Funktionalität
und der sauren Gruppe der oberen Seitenkette durch Verbindung einer Amidgruppe zu einer starken
biologischen Aktivität führt.
Drei Klassen von Ci-Amidotetr?7ol-prostaglandinen
wurden gefunden, die deutlich verschiedene biologische Aktivitätsprofile aufweisen. Klasse 1 umfaßt Verbindungen
der Formel l.die Anliulcus-Aktivität zeigen.
I ornicl I
y ...J
| Il | ll | H | Il | II | |
| B-C- | -L- | — C- | -L—LUNH — | N \ | |
| Il | ■ | Il | ir | II | |
| L-A- | HC- | II | |||
| Ιϊ | -C- | -Ar | N-N | ||
| Il | |||||
29 Ol 476
3 4
KInsse 2 umfaßt Verbindungen der Formel 2, die eine die Fruchtbarkeit siauerrde Aktivität zeigen.
Formel 2
Y —
| Il | H | II | H | Il | II | / | N | — N |
| π r | ___ Q | C — | C —CON Μ | N | ||||
| : | II | II | Η | |||||
| / \ H | H | — Ν | ||||||
| / \ C-A | HO | Γ | Π Ar | |||||
| II | J r\ 1 | |||||||
| Il |
Klasse 3 umlaßt Verbindungen der Formel 3, die bronchodilatorische oder die Fruchtbarkeit steuernde
Aktivität, je nach der Bedeutung von R und Z, zeigen.
Formel 3
| — A | H | H | H | H | — N | |
| H | — C | — C | — C — CONII - | N | ||
| ■ C | II | H | H | |||
| H | ||||||
N-N
H R II II H H
B-C-C-C-C-C-CH
B-C-C-C-C-C-CH
: Z II II II II
HO
HO
Es stellt sich heraus, daß die strukturelle Unterscheidung der Klassen in der Identität der ω- oder unteren
Seitenkette liegt. Gerade in Kombination dieser funktioneilen Gruppe mit den anderen wichtigen Gruppen,
wie der Amidotetrazolgruppe. führt jedoch /u den unterschiedlichen biologischen Aktivitäten. Nichtsdestoweniger
können diese drei Klassen strukturell /u einer ein/igen Stammformel (4) vereinigt werden.
| Stammformel 4 | γ ... | H | -A | H | II | H | -CONH— | II | — N |
| O | C- | — C | — C | — C- | N / |
||||
| Ii | H | H | II | H | H | — N | |||
| /\ | C" | N | |||||||
| — B | -Ci | ||||||||
HO
In jeder der obigen Formeln bedeutet A cis-Vinylen
oder Äthylen, B trans-Vinylen oder Äthylen, Y Hydroxy ©der Wasserstoff, G CH2Ar, CH2OAr oder
CRZ(CH2)3CHj, R Wasserstoff oder Methyl, Z Wasser·
itoff oder Methyl und Ar Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Äthylphenyl, Methoxyphenyl,
Äthoxyphenyl, Biphenyl oder Triflüormethylpheriyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind folgende:
Klasse 1:
N-(Tctrazol'5<yI)9'Oxo-11 -cc, 15«-bishydroxy-IG'phefiyl-lG-uj-telfahor'S-cis^prostenarnidj
Klasse 2:
N-(TetrazoI-5-yl)9-oxo-lla,15a-bishydiOxy-
16-phenoxy- lö-w-tetranor-13-trans-prostenamid;
und
Klasse 3;
Klasse 3;
N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11«, 15«-bishydroxy
5-cis-13-trans-prostadienamid.
Außerdem kommen die den obigen drei Klassen entsprechenden Verbindungen des PGF-Typs und die
pharmakologisch annehmbaren Salze in Betracht, Wobei der saure Tetrazol-Rest neutralisiert ist.
29 Ol
Jede Klasse der erfindungsgemäßen N-(Tetrazol)prostaglandin-carboxamiden
wird aus einer ähnlichen Klasse von 11,15-Bis(hydroxyl-geschützten) oder 11-Desoxy-15-(hydroxyl-geschützten)
PGF-Verbindungen synthetisiert. Dieses Ausgangs-Stammaterial hat die
gleiche Grundstruktur für alle Klassen und schließt jede Anordnung des Bindungstyps an den G=-G,- und
Cn—Ci4-Stellungen ein, die in Beziehung zu A und B
der Formeln 1,2 und 3 stehen. Mit anderen Worten, die (1 l),15-hydroxylgeschützte PGF-Verbindung- entspricht
der obigen Stammformel (4). Eine Differenzierung der Grundstruktur nach der Klasse wird durch die Identität
des Endes der unieren Seitenkette des jeweiligen Ausgangsmaterials bestimmt So hat das Ausgangsmaterial
für Klasse 1 die Substitution 16-AryI-16-£o-tetra-nor
in der obigen PGF-Grundstruktur; das Ausgangsmaterial für Klasse 2 hat die Substitution
16-Aryloxy-1 δ-ω-tetranor und das Ausgangsmaterial für
Klasse 3 hat die Substitution 15-n-PentyI, 2-Hexyl oder
2-Methyl-2-hexyl an der unteren Seitenkette der obigen PGF-Grundstruktur. Diese Strukturen sind in der
Übersicht 1 wiedergegeben und mit Fl, F2 bzw. F3 bezeichnet.
Die PGF-Ausgangsverbindungen für jede der Klas- «en sind bekannt; die Eigenschaften und Merkmale der
I l-Hydroxy-Ausgangsmaterialien sind in den US-PS'en
40 24 179. 38 87 589, 40 11 262, 40 36 832, GB-PS
J3 24 737, B. J. Mayerlein et al., Prostaglandins, 4, 143
(1973) und E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 93,1491
(1971) und die der 11 -Desoxy-Ausgangsrmterialicn in
der GB-PS 14 19 181, DE-OS 25 48 267, P. Crabbe et. al., Tet. Let. 1972, 1123 und W. Ltpmann, Prostaglandins. 7,
231 (1974) beschrieben.
Die Umwandlung der Ausgangsmaterialien in die trfindungsgemäßen Produktklassen wird durch Schema
A veranschaulicht. Um ein Ausgangsmaterial in einen Vertreter einer erfindungsgemäßen Verbindungsklasse
tu überführen, wird zuerst die Ci-Carbonsäuregruppe in
eine Ci-N-(Tetrazo!-5-yl)-carboxamid-Gruppe umgewandelt (Stufe 1, Schema A). Dann wird diese
N-fTetrai.jO-carboxamid-PGF-Zwiscrienstufe mit Jo-•es-Reagens
zur entsprechenden PGE-Zwischenstufe
OH
ίο oxydiert, deren Schutzgruppe durch Entfernen der
JS-Mono- oder 11,15-BishydroxyI-geschützten (R')-Gruppen
entfernt wird (Stufe 2.1, Schema A), urn ein N-ifetrazoOcarboxamid-prostaglandin der Formel 1, 2
oder 3 herzustellen. Andererseits kann eine Verbindung des PGF-Typs entsprechend einer PGE-Verbindung der
Formel 1, 2 oder 3 durch einfaches Abspalten der C1I-
und/oder Ci5-Hydroxyl(R')-Schutzgruppen der N-(Tetrazol)carboxamid-Zwischenstufe
hergestellt werden.
Übersicht 1
Ausgungsmateriiilien für die verschiedenen Klussen
OH
RO
(THPO)
(H)
(H)
H H H H
r C- — A — C — C — C — X
H II H H
H H
-B— C — C —Ar
-B— C — C —Ar
i H
RO
(THPO)
RO
(THPO)
Fl, Ausgangsmaterial für Klasse 1. X ist - COOII
OH
OH
R'O (THPO)
(H)
(H)
| H | H | H | H | A f |
| p. c — A | — C | — C | — C —X | |
| H | H | H | H | |
| H D Γ· |
H Γ· |
: H
R'O
(THPO)
R'O
(THPO)
'2, Ausgangsmaterial für Klasse 2, X ist - COOH
RO-(THPO)
(H)
(H)
II HHH
-- C — A — C — C — C — X
II H H H
II H H H
H RHHH H
-B— C — C — C — C— C — CH
-B— C — C — C — C— C — CH
: ZHHHH
R'O
(THPO)
R'O
(THPO)
F 3. Ausgangsmaterial Tür Klasse 3, X ist - COOII
Schema Λ
Stufe I. Bildung der N-(Telrazol-5-ylKarboxamid"üruppe
Fl, F2 oder F3
1. z. B. Carbonyldiimidazol Fl ► F2 worin
>.'
2. wasserfreies S^Amino^teirazol F3
— CO —NH-C
Ν —Ν
29 Ol
Stufe 2.1. Oxidation mil Jones-Reagens und Tlli'-AbspilKung
Il Ν —Ν
1. 1-2 oder F 3. X
CO —Nil —C
Ν —Ν
1. CrO1H2SOj
2. CHjCO2HH2O
2. CHjCO2HH2O
-> 1,2,3
1. Formel I. Ausgangsmalerial ist Ft
2. Formel 2. Ausgangsmalcrial ist F 2
3. Formel 3, Ausgangsmatcrial isl [-3
Stufe 2.2. Abspaltung der TllP-Sehulzgruppc /ti den Verbindungen des PGF-Typs
F I. F 2 oder F 3. X - - ■- C O — N H — C
N-N
N — N 1.2,3
I. PGF-Vcrbindung entsprechend der Formel I. Ausgangsmatcrial isl F!
2 PGF-Verbindung entsprechend der Formel 2. Ausgangsmalerial ist F2
3. PGF-Verbindung entsprechend der Formel 3. Ausgang inalerial iit F3
Die Reaktionsstufen 2.1 und 2.2, zu denen die Abspaltung der Cn- und/oder Cis-Hydroxyl-Schutzgruppen
und die Oxydation der (^-Hydroxylgruppe in eine CVOxo(K.eton)Gruppe gehören, sind übliche
Umwandlungen und auf dem Gebiet der Proslaglandinchemie gut bekannt. Gleichwertige Methoden zur
Oxydation der G)-Hydroxy]gruppe und zum Schutz der Cn- und/oder Cis-Hydroxylgruppe sind ebenfalls auf
dem Fachgebiet gut bekannt und hier anwendbar. Prostaglandin-Forscher haben gefunden, daß selektive
Oxydationen, wie die Pfitzner-Moffett-Oxydation mit Dimethylsüifoxid und Dicyclohexylcarbodiimid sowie
die Collins-Oxydation mit Chromtrioxid-Pyridin-K.omplex
in Methylenchlorid ebenfalls zur Durchführung der Hydroxyl-in-Keton-Oxydation angewandt werden können.
Veröffentlicht wurden auch zahlreiche Methoden und verfügbare Gruppen zum Schutz und zur
Schutzgruppenentfernung an den Hydroxylgruppen in Cn- und/oder Cts-Stellungen eines Prostaglandins.
Solche gegenüber milden Agenden labile Schutzgruppen sind mit R' bezeichnet. DieTetrahydropyranylgruppe
erweist sich auch als bevorzugte Gruppe. Einige weitere übliche, gegenüber milden Agenden labile
Schutzgruppen, die erfindungsgemäß brauchbar sind, sind Dimethyl-t-butylsilyl, entfernbar mit Tetra-n-butylammoniumfluorid
oder wäßriger Essigsäure, und 1 -Methoxyäthylen-1 -yl, einem Analogen zu Tetrahydropyran-2-yI.
Stufe 1 ist neu, indem sie die Herstellung eines Ct-Amids mit einer sauren Gruppe als Substituenten
zuläßt Die Bedeutung dieser Konstruktion liegt in der Tatsache, daß der Stand der Technik die biologisch
kritische Invarianz des Abstands der sauren G-Gruppe
zur C 9-Funktionalität lehrt, während bei den erfmdungsgemäßen
Verbindungen tatsächlich der Abstand um zwei der Atome der Amidgruppe verlängert worden
ist Die N-(TetrazoI-5-yl)carboxamid-Gruppe kann aus
der Carbonsäuregruppe hergestellt werden, indem zuerst ein Carbonsäurederivat mit einer leicht verdrängbaren,
austretenden Gruppe hergestellt und dann
J5 mit 5-Aminotetrazol (5-AT-Reagens) amidiert wird:
Jede austretende Gruppe, die an der Carboxylgruppe der Prostaglandin-Zwischenstufe (Fl, F2, F3, Übersicht
1) ohne Zerstörung des übrigen Moleküls angehängt werden kann, kann bei der Herstellung verwendet
-so werden. Einige typisch austretende Gruppen und die zu
ihrer Herstellung verwendeten Reagentien sind z. B. Pivaloyloxy/Pivaloyl-halogenid, das das Mischanhydrid-Derivat
bildet, und Äthoxyformyloxy/Äthoxyformyl-halogenid,
das das Carbonat-Derivat bildet. Die bevorzugte austretende Gruppe ist Imidazol-l-yl, das zu einer
Acylimidazol-Zwischenstufe führt. Zur Herstellung der
N-(Tetrazol-5-yI)carboxyamid-Gruppe über eine Acylimidazol-Zwischengruppe
wird zuerst das Prostaglandincarbonsäure-Ausgangsmateria!
(Fl, F2 oder F3) mit
so dem Reagens für die austretende Gruppe, 1,1-Carbonyldiimidazol,
in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Acetonitril,
Tetrahydrofuran oder Dimethylsüifoxid, umgesetzt, um in situ die Acylimidazol-Zwischenstufe zu bilden. Die
mit dem Ci-Carbonyl verknüpfte Imidazol-1-yl-Gruppe
wird dann direkt mit dem 5-AT-Reagens verdrängt, unter Bildung des gewünschten N-(Tetrazol-5-yi)carboxamids.
Sowohl zur Bildung als auch zur Verdrängung des Acylimidazols können Reaklionstemperaturen in
einem Bereich angewandt werden, der zwischen Raumtemperatur und etwa 120° C liegt; bequemerweise
wird die Umsetzung bei etwa 90° C oder Rückfluß durchgeführt
Nach Bildung der N-(Tetrazol-5-yI)-carboxamid-Gruppe
erfolgt die Reaktionsstufe 2.1. wonach eine Verbindung der Formel 1,2 oder 3 hergestellt wird, oder
es wird die Reaktionsstufe 22 durchgeführt, wonach eine Verbindung des PGF-Typs hergestellt wird.
Andererseits können nach dem crfindungsgemäßen
Verfahren die N-(Tetrazoijproslaglandinc einer jeden
Klasse direkt aus einer entsprechenden PGLi- oder PGF-Verbindung der Form«!
11 Il H Il
-G — A — C — G —C-COOII
Il M Il II
II
Ii ( Ci
HO
synthetisiert werden, worin A, Y. B und G wie oben definiert sind und M Oxo oder H OH. Auf diesem
Wege wird die PGE- oder PGF-Säure unter Anwen- -'-T,g der zur Bildung
- ^-rSZGi-^·Ji^VaFcZUAaT
Gruppe oben in Stufe 1 angegebenen Methode zur direkten Herstellung eines N-(Tetrazol)prostaglandincarboxamids
der obigen Formel 1. 2 oder 3 oder des entsprechenden PGF-Carboxamids umgesetzt. Dabei
wird nach Stufe 1 gearbeitet, vorausgesetzt, daß. wenn M Oxo sein soll, kein basisches Reagens verwendet
wird.
Bei zahlreichen in vivo- und in vitro-Tests wurde festgestellt, daß die drei Klassen der Prostaglandin-Verbindungen
gemäß der Erfindung extreme Selektivität ieigen. Ihre biologische Leistung liegt in der Herabsetzung
vieler physiologischer Aktivitäten der natürlichen Prostaglandine unter Wahrung der Aktivität in einem
Bereich. Die Versuche, die eine solche Bestimmung der Selektivität zulassen, sind u. a. z. B. ein Test zum Einfluß
tuf isolierte glatte Muskulatur aus Meerschweinchen-Uterus, der Einfluß auf den Blutdruck des Hundes, die
Hemmung der Histamin-induzierten Bronchokonstriklion
beim Meerschweinchen, die Hemmung kalt, jtreßinduzierter Geschwürbildung bei der Ratte, die
tntisekretorische Aktivität beim Hund und der Diarrhö-Effekt bei der Maus.
Nach dem Vergleich mit den durch natürliches Prostaglandin bei den gleichen Tests ausgelösten
Reaktionen sind die durch die drei Klassen experimenteller Prostaglandine bei diesen Tests ausgelösten
physiologischen Reaktionen hilfreich zur Bestimmung ihrer Brauchbarkeit zur Behandlung natürlicher und
pathologischer Fehlzustände. Auf der Grundlage solchen Vergleichs besitzen die Prostaglandine der
Klasse 1 gemäß der Erfindung Brauchbarkeit als ielektive Antiulcus-Mittel, die der Klasse 2 solche als die
Fruchtbarkeit steuernde Miitlel, solche der Klasse 3, bei
denen R Methyl oder Wasserstoff und Z Wasserstoff sind, Brauchbarkeit als bronchienerweiternde Mittel
und solche der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch Z
Methyl sind, Brauchbarkeit als die Fruchtbarkeit steuernde Mittel. Beobachtungen bei biologischen Tests
der Prostaglandine der Klasse 1 zeigen, daß sie eine starke Antiulcus-Aktivität aufweisen, während sie
herabgesetzte hypotensive Aktivitäten, solche auf die glatte Muskulatur des Uterus, Diarrhö- und bronchienerweiternde
Aktivitäten aufweisen, verglichen mit dem natürlichen Prostaglandin PGE2 als Teststandard.
Die gleiche Art von Beobachtungen zeigt, daß die Prostaglandine der Klasse 3. bei denen R Methyl oder
Wasserstoff und Z Wasserstoff bedeutet, stark bronchienerweiternde
Aktivität und verringerte Aktivität auf die glätte Uterusmuskulatur, hypoicnsive, Antiulcusünd
Diarrhö-Aktivität aufweisen. Ebenso zeigen die Prostaglandine der Klasse 2 starke Aktivität auf die
glatte Uterusmuskulatur und eine Herabsetzung solcher bestimmter Aktivitäten, wie der hypolensiverl, Diarrhö·
und bfonchienefweilefnden Aktivität.
Die drei Klassen der erfindüngsgemäßen Prostaglandine
können in einer Vielzahl pharmazeutischer Zusammenstellungen verwendet werden, die das Prostaglandin
oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten. Sie können ebenso wie natürliche
Prostaglandine auf einer Reihe von geeigneten Wegen verabreicht werden, z. B. intravenös, oral und örtlich,
z. B. als Aerosol, intravaginal, intra- und extraamniotisch
und intranasal, u.a. Die selektive Aktivität der besonderen Klasse der erfindungsgemäßen Prostaglandine
und ihre beabsichtigte Verwendung bestimmen natürlich den benutzten Weg. Beispielsweise sind die
geeigneten Wege für die Prostaglandine der Klasse 2
uiiu Mltia- UlIU CAtlU'tllll-
niotisch. während die geeigneten Wege für die bronchienerweiternden Prostaglandine der Klasse 3
Aerosol, intranasal, oral und intravenös sind.
Für pharmazeutische Zusammenstellung und für die Feststoffzusammenstellung der drei Klassen der Prostaglandine sind die brauchbaren, pharmakologisch annehmbaren Salze des sauren Tetrazol-Restes solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Für pharmazeutische Zusammenstellung und für die Feststoffzusammenstellung der drei Klassen der Prostaglandine sind die brauchbaren, pharmakologisch annehmbaren Salze des sauren Tetrazol-Restes solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche, die von Alkalimetall stammen, z. B. Lithium, Natrium und
Kalium, sowie von Erdalkalimetall, z. B. Magnesium und Calcium, wenngleich kationische Formen anderer
Metalle, z. B. Aluminium, Zink und Eisen, im Rahmen
j5 der Erfindung liegen.
Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind solche, die sich von primären, sekundären oder tertiären
Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin. Triäthylamin. Äthylamin,
Benzylamin. a-Phenyläthylamin, 0-Phenyläthylamin, sowie
heterocyclische Amine, z. B. Piperidin, Morp^olin,
Pyrrolidin und Piperazin sowie Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z. B. Mono-,
Di- und Triethanolamin, Athyldiäthanolamin, Galaktamin,
N-Methylglukosamin. Ephedrin, Phenylephrin,
Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium,
Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen.
Die drei Klassen erfindungsgemäßer Prostaglandine können in zahlreichen pharmazeutischen Präparaten
verwendet werden, die die Verbindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salz von ihr enthalten,
und sie können auf verschiedenen Wegen, wie oben beschrieben, verabreicht werden. Wenngleich die
besondere Dosis, Zusammenstellung und Verabreichungsweise vom jeweiligen Zustand eines jeden
Patienten und der Kenntnis des ihn behandelnden Arztes abhängen, beschreiben die nachfolgend angegebenen
Richtlinien für die erfindungsgemäßen Klassen der Prostaglandine die Brauchbarkeit der Verbindungen
der Klasse 1 als Antiulcus-Mittel, der Klasse 2 als die
Fruchtbarkeit steuernde Mittel, der Klasse 3, bei denen
R Wasserstoff oder Methyl und Z Wasserstoff sind, als bronchienerweiterende Mittel und der Klasse 3, bei
denen sowohl R als auch Z Methyl sind, als die Fruchtbarkeit steuernde Mittel.
29 Ol
Die Prostaglandine der Klasse I sind als Antiulcus-Millel
brauchbar. Zur Behandlung von Magengeschwüren werden diese Arzneimittel in geeigneter Form oral
in Form wäßriger Suspensionen, äthanoliseher Lösungen oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder ->
Tabletten mit 0,00! bis 0,10 mg/kg Prostaglandin pro
Dosis bei bis zu /2 Dosen pro Tag verabreicht.
Zum Herbeiführen eines Aborts können die Prostaglandine der Klasse 2 und der Klasse 3, bei denen
sowohl R als auch Z Methyl sind, oral in geeignet ι ο zusammengestellten Tabletten, wäßrigen Suspensionen
oder alkoholischen Lösungen mit etwa 0,05 bis 5 mg Prostaglandin pro Dosis bei I bis 7 Dosen pro Tag
Verabreicht werden. Für intravaginale Verabreichung ist eine geeignete Zusammenstellung die Form von r>
Lactosetabletten oder ein imprägnierter Tampon mit etwa 0,1 bis 10 mg Prostaglandin oro Dosis bei I bis 7
Verabreichten Dosen. Für intra-amniotische Verabreichung ist eine geeignete Zusammenstellung eine
wäßrige Lösung mil Prostaglandin zu 0,05 bis 5 mg pro >o
Dosis bei 1 bis 7 verwendeten Dosen. Für extra-amnioli- »che Verabreichung ist eine geeignete Zusammenstellung
eine wäßrige Lösung mit 0,01 bis I mg Prostaglandin pro Dosis bei 1 bis 5 verabreichten Dosen.
Andererseits können die Prostaglandine der Klasse 2 und der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch Z Methyl
sind, zum Herbeiführen eines Aborts intravenös mit Dosen von 0,05 bis 50 μg Prostaglandin pro min für etwa
i bis 24 h infundiert werden.
Weiter können die Prostaglandine der Klasse 2 und die der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch Z Methyl
sind, zur Einleitung der Wehen verwendet werden. Für diesen Zweck wird eine äthanolische Salzlösung des
Prostaglandins zur intravenösen Infusion in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 μg/kg/min Prostaglandin für
etwa 1 bis 24 h verwendet.
Eine weitere Verwendung für die Prostaglandine der Klasse 2 und der Klasse 3. bei denen sowohl R als auch Z
Methyl sind, liegt in der Steuerung der Fruchtbarkeit. Für diesen Zweck wird eine Tablette zur intravaginalen w
oder oralen Verabreichung mit 0.1 bis 10 mg Prostaglandin pro Dosis bei 1 bis 7 Dosen an dem oder nach dem
erwarteten Menstruationstag verabreicht. Zur Synchronisation
des Brunstzyklus bei Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden wird eine Lösung oder Suspension
mit 0,3 bis 30 mg/Dosis des Prostaglandins subkutan öder intramuskulär von 1 bis 4 Tagen verabreicht.
Die Prostaglandine der Klasse 3, bei denen R Wasserstoff oder Methyl und Z Wasserstoff ist, sind als
branchienerweiternde Mittel und zur Steigerung der Nasendurchgängigkeit oder -zugänglichkeit brauchbar.
Eine geeignete Dosierungsform für diese Behandlung ist eine Lösung des Prostaglandins in wäßrigem Äthanol
oder t-Butanol oder seiner Suspension, eingesetzt als Aerosol unter Verwendung eines Inertgases als
Treibmittel, wobei die Menge an darin enthaltenem Prostaglandin etwa 5 bis 500 μg pro Dosis beträgt
Zur Herstellung irgendeiner der obigen Dosierungsformen oder irgendeiner der anderen zahlreichen
möglichen Formen können verschiedene inerte Verdün- eo nungsmittel, Excipientien oder Träger verwendet
werden. Solche Substanzen sind z. B. Wasser, Äthanol, Gelatinen, Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum,
Pflanzenöle, Benzylalkohole, Harze, Polyalkylenglykole,
raffinierte Naturvaseline, Cholesterin und andere bekannte Träger für ArzneimitteL Wenn
gewünscht, können diese pharmazeutisch^ Mittel Hilfssubstanzen, wie Konservierungsmittel, Netzmittel,
Stabilisaloren oder andere therapeutische Mittel, wie Antibiotika, enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen keinesfalls den Umfang der
Erfindung begrenzen. Die IR-Spektraldaten wurden mit
einem Perkin-Elmer-Gittef-IR-Spektrometer erhalten
und in μίτι angegeben. Die NMR-Spektraldaten wurden
mit einem Varian HA-60-Spektrometer erhalten und sind in <5ppm angegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert
und in 0C angegeben. Dünnschichtchromatographische Messungen wurden an Silikagel erhalten und
sind als Rf-Werte aufgezeichnet.
Im allgemeinen bedeuten Temperaturen der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen, wenn nicht näher
angegeben, etwa Raumtemperatur, also einen Bereich von 15 bis 30° C.
Der Zeitaufwand der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen wurde, sofern nicht anders angegeben,
durch dünnschichtchromatographische Überprüfung bestimmt. Das übliche Dünnschichtchromatographiesystem
war Silil'agel auf Glas (E. Merck-Silikagelplatten,
E. Merck) mit Benzol/Äther oder Methanol/Chloroform als Verdünnungsmittel und Vanillin/Äthanol oder Jod
als Entwickler (»Introduction to Chromatography« J. M. Bobbin, A. E. Schwarting, R. J. Gritter, Van Nostrand-Renhold,
N. Y. 1968). Als allgemeine Regel galt, daß die fragliche Reaktion ils im wesentlichen vollständig
angesehen wurde, wenn der das kritische Ausgangsmaterial darstellende Dünnschichtchromatographiefleck
verschwand oder aufhörte, sein Aussehen zu ändern.
N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-lla,15a-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienamid
(1)
Zu einer Lösung von 415 mg (0,795 mMol) 9a-Hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiensäure
(SM) in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurden 134 mg (0,825 mMol) 1,1-Carbonyldiimidazol
gegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff 4 h auf 95° erwärmt, dann wurden 70 mg
(0,825 mMol) wasserfreies 5-Aminotetrazol zugesetzt. Die Lösung wurde 1,5 h auf 95° unter Stickstoff
erwärmt, dann am Rotationsverdampfer eingeengt, um die rohe Titelverbindung (1) als viskoses öl mit einem
Gewicht von 823 mg zu ergeben. Ihr NMR-Spektrum
(CDCI3) zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (in <5ppm):
5,65 -5.24 (Multiplem - olefinisch
O
O
Il
4,81 -4,62 (Multiplett) - CH-O
1.92 {Triplett, j = 4 Hz) - CH,
1.92 {Triplett, j = 4 Hz) - CH,
N-(Tetrazol-5-yI)9a,lla,15a-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamid
(2)
Eine Lösung von 200 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)9«- d
tpyyyJ
13-trans-prostadienamids (1) in 10 ml eines 63/35-Essigsäüre/Wasser-Gerr.ischs wurde iS h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt; dann wurde am Rotationsverdampfer eingeengt Benzol wurde zugesetzt und am
13-trans-prostadienamids (1) in 10 ml eines 63/35-Essigsäüre/Wasser-Gerr.ischs wurde iS h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt; dann wurde am Rotationsverdampfer eingeengt Benzol wurde zugesetzt und am
29 Ol 476
Rocationsverdampfer entfernt (dreimal). Reinigung des
rohen Rückstands durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus
Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmiitel lieferte
die Titelverbindung (2) mit einem Gewicht von 6 mg, Schmp, 168 —1720C (nach Umkristallisieren aus Älhanol/Äther).
Dünnschichtchfomatographie: Rrf 0,26 (3 :2 Chloroform/Methanol).
N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11 α,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienamid(3)
Zu einer auf —20° gekühlten Lösung von 623 mg
(1,06 mMol) N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-l la,15a-bis-(letrahydropyran^-yloxyJ-S-cis-lS-trans-prostadien-
tmid (1) in 15 ml Aceton wurden 0,38 ml Jones-Reagens
gegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt, dann in 7,08 (Singulett) C6H5; 5,43-0,17 (Multiplen),
cis-Olefin.
5C. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11 α,Ι5a-dihydroxy-13-trans-16-phenyl-16ω-tetranorprostenamid,
Schmp. 149-150°, IR (KBr) (in Mm):
5.67 (Keton), 5,83 und 6,10 (Amid),
10,28 (trans-Olefin).
5D. N-(Tetrazol-5-yl)9a,l la,15a-trihydroxy-5-cis-13-trans-16-phenoxy-16w-tetranorprostadienamid,
Schmp.87-90°, IR(KBr)(^m): 5,97 und 6,25 (Amid), 10,35 (trans-Olerin).
5E. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-l 1oc,15a-dihydroxy-
5-cis-13-trans-16-phenoxy-16o)-tetranorprostar>
dienamid,
Schmp. 105-107°, IR (KBr) (in μΐη):
5.68 (Keton), 5,85 und 6,10 (Amid),
10,28 (trans-Olefin).
der Kälte rasch mit 0,38 m! !sonrQn"!a!koho! versetzt. '" Hie Synthpsp rfpr VprhinHijngpn der Beispiele ! bis 5
Das Gemisch wurde 5 min gerührt, dann mit Äthylacetat (25',iVl) verdünnt, mit Wasser (3 χ 5 ml) und
gesättigter Salzlösung (5 ml) gewaschen, (über Magnesiumsulfat) getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung
(3) als viskoses Öl mit einem Gewicht von 295 mg IU ergeben.
Dünnschichtchromatographie: Rpf 0,48 (9 : 1 Methylenchlorid/Methanol).
N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-li«,15a-dihydroxy-5-cis-13-transprostadienamid
(4)
Eine Lösung von 295 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)-9-oxo-11
oc, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienamids
(3) in 30 ml eines 65 :35-Essigiäure/Wasser-Gemischs
wurde 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde am
Rotationsverdampfer konzentriert und Benzol zugesetzt und eingeengt (dreimal). Reinigen des Rückstands
durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Gemischen als
Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (4) mit einem Gewicht von 22 mg, Schmp. 162°. Ihr IR-Spektrum
(KBr) zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (in μπι):
5,71 (Keton)
5,87
5,87
(Amid)
6,12
1033 (trans-Olefin)
6,12
1033 (trans-Olefin)
Die folgenden weiteren Verbindungen wurden unter Anwendung der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen
Arbeitsweisen und unter Ersatz der Verbindung (SM) in Beispiel 1 durch die geeignete PGF-Carbonsäure als
Ausgangsmaterial hergestellt:
5A. N-(Tetrazol-5-yI)9-oxo-H(X,15a-dihydro-13-trans-prostenamid,
Schmp. — fest, NMR (CD3OD) (in <5ppm): 5,76,5,44 (Multiple»),
trans-Olefin: 1,88 (Triplett, j = 4 Hz)CH3
5B. N-(Tetrazol-5-yI)9-oxo-11 α,15oc-dihydroxy-5-cis-1
u-phenyl-16aj-tetranorprostenarnid,
Schmp. 75-78°. NMR (CD3OD) (in oppm):
zeigt, daß die 11-Hydroxyprostaglandine der Klassen 1,
2 und 3 gemäß der Erfindung und die entsprechenden Verbindungen des PGF-Typs nach den in den Beispielen
1 bis 4 beschriebenen chemischen Verfahren synthetisiert werden können, indem das geeignete 1 l,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yl)
PGF2, das 13,14-Dihydro-PGF2,das
PGFi oder PGFo, worin der Substituent in Ci6-SteIIung
Phenyl oder substituiertes Phenyl für die Herstellung der Klasse 1, Phenoxy oder substituiertes Phenoxy für
3d die Herstellung der Klasse 2 und η-Butyl oder sowohl
Methyl als auch η-Butyl für die Herstellung der Klasse 3 ist, an die Stelle der in Beispiel 1 mit (SM) bezeichneten
PGF-Zwischenstufe gesetzt wird, wobei die Substituenlen für die Klassen mit substituiertem Phenyl und
J5 Phenoxy Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Phenyl und Trifluormethyl sind.
N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-15a(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phen·.
xy-16a>-tetranor-l 3-trans-
prostenamid (6)
Zu einer Lösung von 0,795 mMol 9«-Hydroxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-l
öa'-tetranor-13-trans-prostensäure
(DSM) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden 134 mg (0,825 mMol) 1,1-Carbonyldimidazol gegeben. Die Lösung wird 4 h
auf 95° unter Stickstoff erwärmt, dann werden 70 mg (0,825 Mol) wasserfreies 5-Amino-tetrazol zugesetzt.
Die Lösung wird bei 95° 1,5 h unter Stickstoff erwärmt und kann dann am Rotationsverdampfer eingeengt
werden, um die rohe Titelverbindung (6) zu liefern.
N-(Tetrazol-5-yl)9Ä,15a-dihydroxy-16-phenoxy-16ö)-tetranor-13-trans-prostenamid
(7)
Eine Lösung von 200 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)-9ahydroxy-15et-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-16ca-tetranor-13-trans-prostenamids
(6) in 10 ml eines 63/35-Essigsäure/Wasser-Gemischs wird 18 h unter
Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt Benzol wird zugesetzt
und am Rotationsverdampfer entfernt (dreimal). Reinib5
gung des rohen Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/
Athylacetat-Gemisch als Eluiionsmittel kann zur Reinigung
der Titelverbindung (7) angewandt werden.
29 Ol 476
Beispiel 11
N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-I5a-(tetrahydropyran-
2-y!oxy)-16-phenoxy-1 δω-tetranor-13-irans-
prostenamid (8)
Zu einer auf —20° L" gekühlten Lösung von 1,06 mMol
N-(Tetrazol-5-yl)9Ä-hydroxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-16ti)-tetranor-13-trans-prostenamid
(6) in 15 ml Aceton werden 0,38 ml Jones-Reagens
gegeben. Das Gemisch wird etwa 20 min gerührt, dann mit 0,38 ml Isopropylalkohol in der Kälte abgeschreckt
Das Gemisch wird 5 min gerührt, dann wird es mit Äthylacetat (25 ml) verdünnt, mit Wasser (dreimal 5 ml)
und gesättigter Salzlösung (5 ml) gewaschen, (über Magnesiumsulfat) getrocknet und eingeengt, um die
Titelverbindung (8) zu liefern.
N -(TetrazoI-5-yl)9-oxo-15a-hydroxy-16-phenoxyi&iii-tctranor
13 irans-prosicnannid(9)
Eine Losung von 295 mg rohen N-(TetrazoI-5-yl)?*-
hydroxy-15ot-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-16üj-tetranor-13-trans-prostenamids
(3) in 30 ml eines 65 :35-Essigsäure/Wassergemischs wird 18 h unter
Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, und Benzol
wird zugesetzt und ebenso entfernt (dreimal). Reinigen des Rückstands durch Säulenchrnmatographie an
Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Gemischen als Elutionsmittel liefert die Titelverbindung
(9).
Die Synthese der Verbindungen der Beispiele 6 bis 9 zeigt, daß die 11-Desoxy-prosiaglandine der Klassen 1,2
und 3 gemäß der Erfindung und die entsprechenden Verbindungen des PGF-Typs unter Anwendung der in
den Beispielen 6 bis 9 beschriebenen chemischen Verfahren synthetisiert werden können, indem das
geeignete ll-Desoxy-15-tetrahydropyran-2-y!-PGF2.
das 13.14-Dihydro-PGF... PGF, oder PGF0-Ausgangsmaterial,
worin der Substituent in C-Stellung Phenyl
oder substituiertes Phenyl für die Herstellung der Klasse 1, Phenoxy oder substituiertes Phenoxy für die
Herstellung der Klasse 2 und η-Butyl oder sowohl Methyl als auch η-Butyl für die Herstellung der Klasse 3
ist. an die Stelle der in Beispiel 6 mit (DSM) bezeichneten PGF-Zwischenstufe gesetzt wird, wobei
die Substiluenten für die Klassen substituierten Phenyls und Phenoxys Fluor. Chlor. Methyl. Äthyl. Methoxy.
Äthoxy. Phenyl und Trifluormelhyl sind
Beispiel 10
N(Tetra/ol5yl)9'x hydroxy 11 n.l5-vbis-
(letrahydropyran-2-yloxy)-lb.ib-dimethyl 5 eis
1 3 trans pmstadienamiil (10)
/u einer Losung von 0.795 mMOI 9t Hvdroxy
11 *.15t bis (tetrahydropyran 2 vloxy)-1f).lb-dimetliyl·
5-cis· 1 J-trans-prostadiensaurc (RSM) in IO ml trockenem
Dimethylformamid werden 134 mg (0,825 mMol) 1,1-Carbonylimidazol gegeben. Die Lösung wird 4 Ii auf
95° unter Stickstoff erwärmt, dann werden 70 mg (0,825 mMol) wasserfreies 5-Aminoteirazol zugesetzt.
Die Lösung wird 1,5 h auf 95° unter Stickstoff erwärmt,
dann am Rotationsverdampfer eingeengt, um die rohe Titclvcrbindung(IO) als viskoses öl zu liefern.
N-(Tetrazo]-5-yl-9a,l Ια,Ι5a-trihydroxy-16,1
ö-dimethyl-S-cis-13-trans-prostadienamid (11)
■> Eine Lösung von 200 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)-9a:-
hydroxy-11 α,15a-bis-(tetrahydropyran-2-y!oxy)-l 6,16-dimethyl-S-cis-lS-trans-prostadienamids
(10) in 10 ml eines 63: SS-Essigsäure/Wasser-Gemischs wird 18 h
unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt; dann wird
i" am Rotationsverdampfer eingeengt. Benzol wird
zugesetzt und am Rotationsverdampfer abgezogen (dreimal). Reinigen des rohen Rückstands durch
Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Chloroform/Äthylacetat-Gemischs als Elutions
υ mittel kann erfolgen, um die Titelverbindung (11) zu
liefern.
N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-l la,15a-bis-
(teirahydiopyrari-2-yioxy)-!6,i6-diinethyi-5-cis-
13-trans-prostadienamid (12)
Zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 623 mg -'i (1,06 mMol) N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-llA,15a-bis·
(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-projtadienamid
(10) in 15 ml Aceton werder 038 ml Jones-Reagens gegeben. Das Gemisch wire
etwa 20 min gerührt, Jann mit 0,38 ml Isopropylalkoho
J" in der Kälte abgeschreckt. Das Gemisch wird 5 min gerührt, dann mit Äthylacetat (25 ml) verdünnt, mil
Wasser (3x5 ml) und gesättigter Salzlösung (5 ml]
gewMschen, (über Magnesiumsulfat) getrocknet und
eingeengt, um die Titelverbindung (12) zu liefern.
Beispiel 13
N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-l 1 \.15a-dihydroxy-16.16-dimethyl-5-cis-13-trans-prostadienamid(13)
Eine Lösung von 295 mg rohen N-(Tetrazo! 5-yl)-9
oxo-llxl5α lis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16.16-dimethy!-5-cis-13-trans-prostadienamids
(12) in 30 m eines 65 : 35-Essigsäure/Wasser-Gemischs wird 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und Benzol zugesetzt und eingeengt (dreimal). Reinigung
des Rückstands durch Säulenchromatographie an
Kieselgel unter Verwendung von Chlorolorm/Äthyluce tat-Gemischen als F.lutionsmittel kann erfolgen, um die
Titelverbindung(13)/u ergeben.
Die Synthese der Verbindungen der Beispiele 10 bi 13 /cig«, daß die 11-Hydroxy- oder 11 Desoxy 16.16-dimethyl-prostaglandine
gemäß der Erfindung und die entsprechenden Verbindungen des PCiI Typs unter
Anwendung der in den Beispielen 10 bis 1 3 beschriebe
nen chemischen Verfahren synthetisiert werden können indem das geeignete 11.1 S Bisfteirahydropvran 2-vl)-
oder 11-Desoxy I ϊ (tetrahvdropyran 2 νI) 16.Ib-dimc
thyl-PGf .13.14 Dihydro PGf . PGf '-oder PGI ,..in die
Stelle der in Beispiel IO mit (RSM) be^uiuhneten
PGF-Zwischenstufe gesetzt wird.
Die folgende Tabelle enthält physikalische und pharmakologische Daten von erfindungsgemäßen
N-(Tetrazöl-5-yl)'prostagIahdin<carboxamiden im Vergleich
zu herkömmlichen 2-Descarboxy-2-(te(razoI-5·
yl)-prostaglandinen. In den folgenden Formeln bedeutet »let« die 5-TelrazolyI-gruppe.
230 216/514
17
Ol 476 18
Struktur
Schrnp. MSU* CJPUh II13PC MP" Bemerkungen
HO
OI
0,2 69 0,1
lang
wirkend
100 DE-OS 25 59
HO
O!
2,0 44
CO-NH-tet 105-107° 45 22 70 erfindungsgemäß
CO-NH-tet 125-126° 2
Öl
0.2 17
1,0 13 erfindungsgemäß
0.04 lang wirkend
40
CO-NH-lel 75-78°
1,0
kurz
wirkend
erfinduitgsgemäß
29 Ol
- Struktur
Schmp. MSH·1 ÜPI3h \Wi\y MPÜ Bemerkungen
HO
tei
OI 30 65 0,8
70 DE-OS T? 42 239
HO
CO-NH-tet 162-164° 72
erfindungsgemäß
HO
Relative Starke iPCiKi/PCir *.. Ki(H lür krampler/eugenden Einfluß am isolierten Vleerschueinchen-l terus
lingeflihrer Schul/ >r. durch aguimolare Aerosoldose l/u IOD ig/ml PCiHiI
Schwellenwert ι in l>.j ι vi lur blutdrucksenkenden iiintluß beim Hund
Relative Stark,; iI'Ci >
he. η Induzieren von Diarrhöe bei Mausen.
N-(Tetrazol-5-yl)-9-oxo-lla,15a-bis-hydroxy-
16-phenoxy-1 Bcü-tetranor-S-cis-13-trans-
prostadienamid
(N-(Tetrazol-5-yl)-16-phenoxy-(a-tetranor-PGE2-carboxamid
= Verbindung 3) ze";t in vitro mehr als 20fach größere Uterus-stimulierende Wirkungen
und geringere bronchodilatorische Aktivität als die genannte herkömmliche Verbindung (Verbindung 2).
Verbindung 3 ist somit ein überlegenes Antifertilitätsmittel
im Vergleich mit der Verbindung 2. Außerdem ist die Verbindung 3 kristallin und daher viel leichter zu
reinigen und in eine Rezeptur zu bringen als die Verbindung 2 ohne Carboxamidgruppe, weiche als Gl
anfällt.
N-(Tetrazol-5-yl)-9-oxo-15a-hydroxy-
16-phenoxy-1 ocj-tetranor-S-cis-13-trans-
prostadienamid
(N-(Tetrazol-5-yl)-11 -dehydroxy-16-phenoxy-w- Ietranor-PGE2-carboxamid
= Verbindung 4) zeigt in vitro lOfach größere Uterus-stimulierende Wirkung, 1/10 der hypotensiven Aktivität und weniger als 1/5 der
Diarrhö-Aktivität der bekannten Verbindung (Verbindung I). Verbindung 4 ist somit ein überlegenes
Antifertilitätsmittel, verglichen mit der bekannten Verbindung. Außerdem ist Verbindung 4 kristallin und
daher viel leichter zu reinigen und in eine Rezeptur zu χι bringen, als die bekannte ölige Verbindung.
N-(Tetrazol-5-yl)-9-oxo-ll<x,15a-bis-hydroxy-16-phenyI-1
Büj-tetranor-S-cis-prosfenamid
N-(Tetrazol-5-yi)-13,14-dihydro-16-phenyl-<y-tetraj>
nor-PGE2-carbox?.mid (Verbindung 6) zeigt stärkere bronchodilatorische Aktivität und 1/25 der hypotensiven
Wi'kung der genannten herkömmlichen Verbindung (Verbindung 5). Verbindung 6 ist somit ein
überlegenes bronchodilatorisches Mittel, verglichen mit 4" der Verbindung 5. Außerdem ist die Verbindung 6
kristallin und daher viel leichter zu reinigen und in eine Rezeptur zu bringen, als die genannte ölige Verbindung.
Die Kristallinität ist von Bedeutung für die Herstellung einer wünschenswerten mikrokristallinen bronchodila-■>■
> torischen Aerosol-Rezeptur.
N-(TetrazoI-5-yI)-9-oxo-1 la,15a-bis hydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamid
(N-(Tetrazol-5-yl)-PGE2-carboxamid = Verbindung V) 8) zeigt bronchodilatorische Aktivität, die mit der der
bekannten Verbindung (Verbindung 7) vergleichbar ist. Verbindung 8 ist kristallin und daher leichter zu reinigen
und zu einer erwünscht mikrokristallinen bronchodilatorischen Aerosol-Rezeptur zusammenzustellen, was
die erfindungsgemäße Analog-Verbindung zu einem überlegenen bronchodilatorischen Mittel, verglichen
mit der bekannten üligen Verbindung, macht.
Claims (1)
1. N-fTetrazolö-yU-prostaglandin-carboxamide der allgemeinen Formel
O
Y--
H H II H
— C — A — C — C —C-CONH
PI HHH
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