LU80789A1

LU80789A1 - Nouveaux carboxamides n-(tetrazo-5-yliques) de prostaglandine et medicament les contenant

Info

Publication number: LU80789A1
Application number: LU80789A
Authority: LU
Inventors: Th Schaaf
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-01-16
Filing date: 1979-01-15
Publication date: 1980-08-08
Also published as: FI790120A; JPS54100378A; AU4335979A; PH15653A; DK523378A; NL7900292A; SE427657B; SU831071A3; AT367755B; IE790060L; IE48175B1; PL117869B1; FR2414503A1; ATA27579A; PH15643A; PT69076A; NO790122L; NZ189377A; PH15031A; DE2901476B2

Description

1.

Les prostaglandines sont des acides gras insa-turés au niveau de l'atome C-20 qui exercent divers effets physiologiques. Leur structures leur nomenclatures leurs activités biologiques et leurs applications en médecine ont été 5 décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 971 825 et n° 3 984 400o

Un problème fréquent auquel sont confrontés5 dans la science médicales les chercheurs qui tentent d'obtenir des médicaments synthétiques biologiquement efficaces . 10 réside dans la modulation de l'action biologique d'un compo- » sé principal propre à accomplir cette action. Dans une voie classique d'accès à la synthèse de médicaments s le chercheur s'attache à accroître la puissance biologique. Toutefois s en matière de prostaglandines s le chercheur oriente ses projets 15 sur un gain d'activité orales une prolongation de la durée d'action et une amélioration de l'un des divers effets physiologiques de la classe des prostaglandines s avec diminution des autres. Ce dernier critère est important parce que s sans luis une prostaglandine synthétique exercerait des effets se-20 condaires incompatibles. Par exemples il ne serait pas judicieux s du point de vue cliniques d'administrer une prostaglandine anti-ulcéreuse de synthèse qui provoque également de la diarrhée.

Pour accroître la sélectivités les chercheurs ont 25 concentré leurs efforts sur les sites "actifs" des prostaglandines naturelles. Ce sont principalement le groupe acide car-boxylique en position C-l} le groupe cétonique ou hydroxyle en position C-9} le groupe hydroxyle en position C-ll et l'extrémité lipophile de la chaîne latérale inférieure. Les tra-30 vaux correspondants ont été publiés dans les articles de revues et dans les brevets ci-après : brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 4 011 262, n° 4 024 179, n° 3 971 826, n° 3 932 389, n° 3 974 213, n° 3 054 741 et n° 3 987 087 ; demande de brevet des Pays-Bas n° 73/06 030 ; B.J. Mayerlein 35 et collaborateurs, "Prostaglandins", _4 (1973) et W. Lipmann, "Prostaglandins", J7, 231 (1974).

On vient de découvrir le fait surprenant qu'une augmentation de la distance entre la fonction en position C-9 » 2.

et le groupe acide de la chaîne latérale supérieure par fixation d’un groupe amide a pour résultat une puissante activité biologique.

Trois classes de prostaglandines amidotétrazo-5 liques en position C-l dont l’activité biologique a des profils nettement différents ont été découvertes. La classe 1 comprend des composés de formule 1 doués d’activité antiulcéreuse.

Formule 1 : /N. H H H H N-

* < N · · - C-A-C-C-C-CONH X

H H H H \

XN-N

H H

Y. . . --B-C-C-Ar

: H

HO

10 La classe 2 comprend des composés de formule 2} qui sont doués d'activité anti-conceptionnelle.

Formule 2 : 0

Χχ. H H H H N-N

X N .. .C-A-C-C-C-CONH _X

H H H H

X N-N

H H

Y... --B-C-C-OAr

: H

HO

La classe 3 comprend des composés de formule 3, qui sont doués d'activité bronchodilatatrice et anti-concep-15 tionnelle selon l'identité de R et Z.

Formule 3 : q

X H

X \ H H H H ---N

X X .. .C-A-C-C-C-CONH I

H H H H [ \N——ti

H R H H H H

Y. . . --B-C-C-C-C-C-CH

: Z H H H H HO

» 3 ο s

Il apparaît que la différenciation structurale des classes réside dans l’identité de la chaîne latérale oméga ou inférieure. Toutefoisj c'est la combinaison de ce groupe fonctionnel avec les autres groupes importants tels que 5 le groupe amidotétrazole qui est responsable des différentes activités biologiques observées. Néanmoins} ces trois classes peuvent être réunies} en ce qui concerne leur structure} en une seule formule générique (4).

Formule générique 4 :

H H HH }-N

^ N···.C-A-C-C-C-CONH- H H H H _

Y H

• · · — --!-B-C-G

«

HO

10 Dans chacune des formules ci-dessus} le symbole A représente le groupe cis-vinylène ou éthylène» le symbole B représente le groupe trans-vinylène ou éthylène} le symbole Y représente le groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène» le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle» 15 le symbole Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle» le symbole Ar représente un groupe phényle» fluorophé-nyle» chlorophényle» méthylphényle» éthylphényle» méthoxyphé-nyle» éthoxyphényle» biphényle ou trifluorométhylphényle et le symbole G représente un groupe CF^Ar, Ch^OAr ou CRZCCF^)^CFF^. 20 On apprécie particulièrement les composés sui vants : dans la classe 1» le 9-oxo-ll-a» 15-a-bishydroxy-16-phényl-16-omégatétranor-5-cis-prosténamide N-d:étrazol-5-yli-que) ; dans la classe 2» le 9-oxo-ll-a» 15-a-bishydroxy-16-phénoxy-16-oméga-tétranor~13-trans-prosténamide N-(tétrazol-25 5-ylique) ; et dans la classe 3» le 9-oxo-ll-a» 15-a-bishy-droxy-5-cis-13-trans-prostadiénamide.N-( tétraso"l-5-ylique)-· L'invention couvre également les composés du type PGF correspondant aux trois classes ci-dessus et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique» dont la 30 portion tétrazolique acide est neutralisée.

4.

Conformément au procédé de 1'invention , la synthèse de chaque classe de prostaglandine-carboxamides N-(té-trazoliques) est effectuée à partir d'une classe similaire de composés PGF 11,15-bis- hydroxyliques ou ll-désoxy-15-5 hydroxyliques dont les groupes hydroxyle en positions 11? 15 ou respectivement le groupe hydroxyle en position 15 sont protégés. Ce composant générique de départ a la même structure de base pour toutes les classes et présente tout arrangement du type de liaison dans les positions C5-C6 et C13-C14 10 relatives aux éléments A et B des formules 1» 2 et 3. En d'au-v très termes» il s'agit du composé PGF-(ll)»15-hydroxy-protégé qui correspond à la formule générique (4) ci-dessus. La différenciation en classes de la structure de base est déterminée par l'identité de la partie terminale de la chaîne latérale 15 inférieure des composants respectifs de départ. Ainsi» le composant duquel on part pour la classe 1 présente» sur la structure PGF de base ci-dessus» la substitution 16-aryl-16-oméga-tétranor ; le composant de départ pour la classe 2 présente la substitution 16-aryloxy-16-oméga-tétranor ; et le 20 composant de départ pour la classe 3 présente la substitution 15-n-pentyle» 2-hexyle ou 2-méthyl-2-hexyle sur la chaîne latérale inférieure de la structure PGF de base ci-dessus. Ces structures sont illustrées respectivement par le schéma 1 et les formules Fl» F2 et F3.

25 Les composants PGF de départ» pour chacune des classes sont des composés connus ; les caractéristiques des composants 11-hydroxyliques de départ sont données dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 4 024 179 et n° 4 011 262 *' précités» les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 887 589 30 et n° 4 036 832 ; le brevet britannique n° 1 324 737 ; par B.J. Mayerlein et collaborateurs» dans "Prostaglandins"» .4, 143 (1973) et par E.J. Corey et collaborateurs» dans nJ. Amer. Chem. Soc."» 9_3, 1491 (1971) et les caractéristiques des composants 11-désoxy de départ sont données dans le brevet bri-35 tannique n° 1 419 181» dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° 2 548 267» par P. Crabbe et collaborateurs dans "Tet. Leto" 1972, 1123 et par W.

Lipmann dans "Prostaglandins", _7, 231 (1974).

5.

La transformation des composants de départ en classes de produits de l'invention est illustrée par le schéma A. Pour transformer un composant de départ en un représentant d'une classe de composés de 1’invention} on convertit 5 tout d'abord le groupe acide carboxylique en C-l en un groupe carboxamide N-(tétrazol-5-ylique) en C-l (étape 1 du schéma A). Ensuite)Ce N—(tétrazole)-carboxamide intermédiaire de PGF est oxydé par le réactif de Jones pour former l'intermédiaire de PGE correspondant qui est libéré par élimination des grou-10 pes (R') protégeant les fonctions 15-monohydroxyle et 11}15-- bis-hydroxyle (étape 2.1 du schéma A) pour former un carboxamide N-(tétrazolique) de prostaglandine de formules 1} 2 ou 3. A titre de variante} un composé du type PGF correspondant au composé du type PGE de formules 1} 2 ou 3 peut être 15 préparé par simple clivage des groupes R' protégeant les fonctions hydroxyle en C-ll et/ou en C-15 du carboxamide N-(té-trazolique) intermédiaire.

Schéma 1. - Composants de départ pour les diverses classes

OH

ê ê

/\ H H H H

/ v....C-A-C-C-C-X

H H H H

H H

R'O. , . __B-C-C-Ar

(THPO) : H

(H) R'O

(THPO)

Fl} composant de départ pour la classe 1 ; X est un groupe -C00H

OH

* f (

H H H H

S \ ...C-A-C-C-C-X H H H H

H H

R'O. .. --B-C-C-OAr

(THPO) : H

(H) R'O

(THPO)

20 F2} composant de départ pour la classe 2, X est un groupe -C00H

6.

OH

« « 4

y\. H H H H

/ \...C-A-C-C-C-X

H H H H

H R H H H H

R1O·· b-c-c-c-c-c-ch

(THPO · Z H H H H

(H) R'° (THPO) F3j composant de départ pour la classe 3} X est un groupe -COOH. SCHEMA A. - Etape 1 : formation du groupe N-(tétrazol-5-yle)-„ carboxamide

1. réactif CDI

—-> E î où x représente

PI, P2 OU F3 ““ ^ P2 H

2. réactif 5-AT F3 n—N

anhydre -cONHC^f ||

—N

Etape 2.1 : oxydation avec le réactif de Jones 5 et clivage du groupe THP

H 1. co, i r 3 /N-N H9S04

Fl, F2 OU F3, X= -CONHC<C || —-1,2,3

-N 2. CH-CO-H

H2° 1. Formule 1, le composant de départ est Fl 2. Formule 2} le composant de départ est F2 ! 3. Formule 3, le composant de départ est F3.

* Etape 2.2 : clivage du groupe THP protecteur 10 pour l'obtention de composés du type PGF.

H

N-N CH,COOH

Fl, F2 OUF3, X = CONHOsT I —--> 1,2,3 -N H20

Composé du type PGF correspondant à la formule 1> le composant de départ est Fl 7.

2. Composé du type PGF correspondant à la formule 29 le composant de départ est F2 3. Composé du type PGF correspondant à la formule 35 le composant de départ est F3.

5 Les étapes réactionnelles 2.1 et 2.2 qui englo bent le clivage des groupes protégeant les fonctions hydroxy-le en C-ll et/ou C-15 et l’oxydation du groupe hydroxyle en C-9 en un groupe oxo-cétonique en C-9 sont des transformations courantes et sont bien connues dans le domaine de la chimie j 10 des prostaglandines. Des procédés équivalents pour l'oxydation du groupe hydroxyle en C-9 et pour la protection des groupes hydroxyle en C-ll et/ou C-15 sont également bien connus dans la pratique et sont applicables au cas présent. Les chercheurs dans le domaine des prostaglandines ont trouvé que des procé-15 dés d'oxydation sélective tels que le procédé d'oxydation de Pfitzner-Moffett au diméthylsulfoxyde et au dicyclohexylcar-bodiimide et l'oxydation de Collins avec le complexe de trioxyde de chrome et de pyridine dans le chlorure de méthylène peuvent aussi être utilisés pour effectuer l’oxydation du 20 groupe hydroxyle en groupe cétonique. Ils ont aussi révélé les nombreux procédés et les nombreux groupes disponibles pour la fixation et l'élimination des groupes protégeant les fonctions hydroxyle dans les positions C-ll et/ou C-15 d'une prostaglandine. Ces groupes protecteurs labiles sous l’action 25 d'un réactif doux sont désignés par le symbole R'. Le groupe tétrahydropyranyle est également représenté comme groupe préféré. Certains autres groupes protecteurs usuels labiles sous l'action d'un réactif doux» qui peuvent être utilisés confor-♦ mément à 1'invention,sont le groupe diméthyltertiobutylsilyle *· 30 qui peut être éliminé par le fluorure de tétra-n-butylammonium ou une solution aqueuse d'acide acétique et le groupe 1-méthoxyéthylène-l-yle qui est analogue au groupe tétrahy-dropyran-2-yle.

L'étape 1 est nouvelle en ce qu'elle permet de 35 préparer un amide en C-l ayant un groupe acide comme substituant. L'intérêt de cette structure réside dans le fait que l'art antérieur enseigne l'invariance déterminante du point de vue biologique de la distance entre le groupe acide en 8.

C-l et la fonction en C-9? tandis que les composés de la présente invention ont en fait allongé la distance de la longueur de deux des atomes du groupe amide. Le groupe N-(tétrazol-5-yl)-carboxamide peut être préparé à partir du groupe acide 5 carboxylique par formation préalable d’un dérivé d'acide car-boxylique porteur d’un groupe partant aisément déplaçable? puis conduite de la réaction d'amidation avec le 5-aminoté-trazole (réactif 5-AT). Tout groupe partant qui peut être lié au groupe carboxyle du dérivé intermédiaire de prostaglandine 10 (Fl, F2} F3} schéma 1) sans détruire le reste de la molécule v peut être utilisé dans la préparation» Certains exemples de *. groupes partants et les réactifs utilisés pour leur réalisa tion comprennent un halogénure de pivaloyloxy/pivaloyle qui donne le dérivé anhydride mixte et un halogénure d'éthoxyfor-15 myloxy/éthoxyformyle qui donne le dérivé du type carbonate.

Le groupe partant que l'on préfère est le groupe imidazol- 1-yle qui donne un imidazole acylé intermédiaire. Pour préparer le groupe N-(tétrazol-5-yl)-carboxamide par l'intermédiaire d'un groupe imidazolique acylé? on fait tout d'abord 20 réagir l'acide carboxylique dérivé de prostaglandine utilisé comme composant de départ (Fl? F2 ou F3) avec le réactif 1?1-carbonyldiimidazolique fournissant le groupe partant dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide? le diéthylformamide? 1’acétonitrile? le tétrahydrofurane ou le 25 diméthylsulfoxyde pour former in situ 1'imidazole acylique intermédiaire. Le groupe imidazol-l-yle lié au groupe carbo-nyle en C-l est ensuite déplacé directement avec le réactif ; 5-AT pour former le N-(bétrazol-5~y])-carboxamide désiré. On peut former et déplacer 1'imidazole acylé dans une plage de ‘ 30 températures de réaction. Cette plage va de la température ambiante à environ 120°C et il est avantageux de conduire la réaction à une température d'environ 90°C ou au reflux.

Lorsque le groupe N-&étrazol-5-yl)-carboxamide a été formé? on procède à l'étape réactionnelle 2.1 dans la-35 quelle un composé de formule 1? 2 ou 3 est préparé? ou à l'étape réactionnelle 2.2 par laquelle on forme .le composé du type PGF.

A titre de variante? conformément au procédé de l'invention? les prostaglandines N-tétrazoliques de chaque 9.

classe peuvent être obtenues par synthèse directe à partir d'un composé du type PGE ou PGF correspondant de formule :

M

H H H H

^ ··. c-a-c-c-c-cooh

H H K H H

Y* · · --B-C-G

HO

dans laquelle A, Y} B et G ont les définitions données ci-dessus et M est un groupe oxo ou un groupe H 'ΌΗ. Dans 5 ce mode de synthèse5 on fait réagir l'acide de PGE ou PGF par le procédé de formation du groupe N-(tétrazol-5-yl)-car-boxamide indiqué dans l'étape 1 ci-dessus5 de manière à produire directement le carboxamide N-(tétrazolique) de prostaglandine de formule 1> 2 ou 3 ci-dessus ou le carboxamide de 10 PGF correspondant. Le mode opératoire suivi est celui de l'étape 1» à condition que* si M doit être un groupe oxo9 aucun réactif basique ne soit utilisé.

Dans de nombreux tests effectués in vivo et in vitroj il a été établi que les trois classes de composés de 15 prostaglandine de la présente invention déploient une sélectivité extrême. Le résultat qu'ils obtiennent sur le plan biologique est de réduire un grand nombre des activités physiologiques des prostaglandines naturelles tout en maintenant l'activité dans un domaine. Les tests qui permettent de dé-ào terminer cette sélectivité comprennent} entre autres*un test·"d'activité sur le muscle lisse isolé de l'utérus du cobaye» un test d'activité sur la pression sanguine du chien »un test d'inhibition de 1 a bron-choconstrî ction sous l'effetde l'histamine chez lecobay©*un test d'inhibition de l'ulcération provoquéepar le froid chez leratfUn test 25 d'activité anti-sécrétoire chez le chien et un test d'activité diarrhéique chez la souris.

Après comparaison aux réponses provoquées par la prostaglandine naturelle dans les mêmes tests* les réponses physiologiques provoquées par les trois classes de pros-30 taglandines expérimentales dans ces essais aident à la déter- , 10.

mination de leur utilité en vue du traitement de troubles naturels et pathologiques. Sur la base de cette comparaison» les prostaglandines de la classe 1 de l'invention présentent un intérêt comme agents anti-ulcéreux sélectifs» celles de la 5 classe 2 ont un intérêt comme agents contraceptifs» celles de la classe 3, dans lesquelles R est un groupe méthyle ou un atome d’hydrogène et Z est un atome d’hydrogène offrent un intérêt comme agents bronchodilatateurs^et celles de la classe 3 dans lesquelles R et Z représentent chacun un groupe méthy-10 le présentent un intérêt comme agents contraceptifs. L’observation des tests biologiques» pour les prostaglandines de la classe 1» montrent que ces prostaglandines ont une grande activité anti-ulcéreuse» cependant que leur activité hypotensi-ve» leur activité sur le muscle lisse de l'utérus» leur acti-15 vite diarrhéique et leur activité bronchodilatatrice sont réduites comparativement à la prostaglandine naturelle PGE£ utilisée comme référence dans ce test. Le même type d'observations montrent que les prostaglandines de la classe 3 dans lesquelles R est un groupe méthyle ou un atome d’hydrogène et 20 Z est un atome d'hydrogène déploient une puissante activité bronchodilatatrice et exercent des effets réduits en ce qui concerne l'activité sur le muscle lisse de l'utérus» l'activité hypotensive» l'activité anti-ulcéreuse et l'activité diarrhéique. De même» les prostaglandines de la classe 2 dé-25 ploient une grande activité sur le muscle lisse de l’utérus» tandis qu’on remarque une baisse des activités qui ont fait l'objet de déterminations telles que l’activité hypotensive» l'activité diarrhéique et l'activité bronchodilatatrice.

» Les trois classes de prostaglandines de la pré- . 30 sente invention peuvent être utilisées dans diverses formula tions pharmaceutiques qui contiennent cette prostaglandine ou ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. On peut les administrer de la même manière que les prostaglandines naturelles par diverses voies convenables d'administration» 35 par exemple par voie intraveineuse» par voie orale et topique-ment» par exemple en aérosol» par voie intravaginale » intra-et extra-amniotique et intranasale. Evidemment» l'activité sélective de la classe particulière de prostaglandines de 11.

l'invention et le but auquel on les destine déterminent la voie que l'on doit utiliser. Par exemple» les voies qui conviennent pour les prostaglandines de la classe 2 sont les voies intraveineuse » orale » intravaginale. , intra- et extra-5 amniotiques» tandis que les voies qui conviennent pour les prostaglandines à action bronchodilatatrice de la classe 3 comprennent l'administration sous forme d'aérosol et les voies intranasale » orale et intraveineuse.

Pour la formulation pharmaceutique et la prépara-. 10 tien de compositions solides des trois classes de prostaglandines» les sels acceptables du point de vue pharmacologique du groupe -tétrazole acide sont ceux qui sont formés avec des cations métalliques» des cations d'amines ou des cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique.

15 On apprécie notamment les cations métalliques dérivés d'un métal alcalin tel que lithium» sodium et potassium ,et d'un métal alcalino-terreux tel que magnésium et calcium» bien que les formes cationiques d'autres métaux tels que l'aluminium» le zinc et le fer entrent dans le cadre de 20 l'invention.

Les cations d'amines acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations qui dérivent d'amines primaires» secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables sont la méthylamine» la diméthylamine» la triéthyl-25 amine» 1'éthylamine» la benzylamine» 1'α-phényléthylamine» la β-phényléthylamine» de même que des amines hétérocycliques telles que la pipéridine» la morpholine » la pyrrolidine et la pipérazine et des amines contenant des groupes de solubili-• sation dans l'eau ou des groupes hydrophiles» par exemple la ’ 30 monoéthanolamine» la diéthanolamine» la triéthanolamine» 1'éthyldiéthanolamine» la galactamine» la N-méthylglucosamine, l'éphédrine» la phényléphrine» 1'épinéphrine» la procaïne» etc.

Des exemples appréciés de cations d'ammonium qua-35 ternaire acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltrimé-thy1ammonium » phényltriéthylammonium » etc.

Les trois classes de prostaglandines de l'invention peuvent être utilisées dans diverses préparations pharma- 12.

ceutiques qui contiennent le composé ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé} et on peut les administrer par différentes voies comme décrit ci-dessus ;

Bien que la dose3 la formulation et la voie d'administration 5 particulières dépendent de l'état individuel de chaque patient et de l'avis du médecin traitants les directives données ci-dessous en ce qui concerne l'intérêt des classes de prostaglandines de la présente invention définissent les composés de la classe 1 comme des agents anti-ulcéreuxj ceux 10 de la classe 2 comme des agents anticonceptionnels} ceux de la classe 35 lorsque R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Z est un atome d'hydrogène} comme agents bronchodilatateurs et ceux de la classe 3} lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle} comme agents anticonception-15 nels.

Les prostaglandines de la classe 1 sont intéressantes a utiliser comme agents anti-ulcéreux. Pour le traitement d'ulcères peptiques} ces médicaments sont avantageusement administrés par voie orale sous la forme de suspensions 20 aqueuses> de solutions éthanoliques ou» de préférence,sous la forme de capsules ou de comprimés contenant par dose 0}001 à 0}10 mg/kg de prostaglandine} avec un maximum de 12 doses par jour.

Pour déclencher l'avortement} les prostaglandi-25 nés des classes 2 et 3 dans lesquelles R et Z sont des groupes méthyle peuvent être administrées par voie orale en comprimés} suspensions aqueuses ou solutions alcooliques convenablement formulées» contenant par dose environ 0,05 à 5 mg * de prostaglandine» en utilisant 1 à 7 doses par jour. Pour 30 l'administration intravaginale » une formulation convenable consisterait en comprimés de lactose ou en un tampon imprégné contenant par dose environ 051 à 10 mg de prostaglandine» en utilisant 1 à 7 doses.

Pour l'administration intra-amniotique» une for-35 mulation convenable consisterait en une solution aqueuse contenant la prostaglandine en quantité de 0»05 à 5 mg par dose» en utilisant 1 à 7 doses. Pour l'administration extra-amnio-tique} une formulation convenable consisterait en une solu- 13.

tion aqueuse contenant par dose la prostaglandine en quantité de 0,01 à 1 mg, en utilisant 1 à 5 doses. A titre de variante, les prostaglandines de la classe 2 et de la classe 3, lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle « peu-5 vent être administrées par infusion intraveineuse pour déclencher l'avortement à des doses de 0,05 à 50 microgrammes de prostaglandine par minute, pendant une période d'environ 1 à 24 heures.

Les prostaglandines de la classe 2 et les pros-10 taglandines de la classe 3 dans lesquelles R et Z sont des groupes méthyle peuvent aussi être utilisées pour déclencher le travail. A cette fin, on utilise une solution saline étha-nolique des prostaglandines pour une infusion intraveineuse en quantité d'environ 0,1 à 10 microgrammes de prostaglandine 15 par kg par minute pendant environ 1 à 24 heures.

Une autre application des prostaglandines de la classe 2 et de la classe 3 lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle est la limitation de la fécondation. A cette fin, on utilise un comprimé, par administration intra-20 vaginale ou orale, contenant par dose 0,1 à 10 mg de prostaglandine, en utilisant 1 à 7 doses au moment de la menstruation ou après le jour présumé de la menstruation. Pour la synchronisation du cyle oestral chez les truies, les brebis, les vaches et les juments, on administre une solution ou sus-25 pension contenant 0,3 à 30 mg de prostaglandine par dose, par voie sous-cutanée ou intramusculaire pendant 1 à 4 jours.

Les prostaglandines de la classe 3, dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Z est ‘ un atome d'hydrogène, sont intéressantes comme agents broncho-30 dilatateurs et pour accroître l'inobstruction des voies nasales ou pour en faciliter l'accès. Une forme posologique appréciée pour ce mode de traitement est une solution de la prostaglandine dans de l'éthanol ou du tertiobutanol aqueux ou une suspension utilisée en aérosol dans un gaz inerte (pro-35 pulseur)/ la quantité de prostaglandine étant alors d'environ 5 à 500 microgrammes par dose.

Pour préparer l'une quelconque des formes posi-logiques ci-dessus ou l'une quelconque des nombreuses autres 14.

formes possiblesj on peut utiliser divers diluants inertes» excipients ou véhicules. Ces substances comprennent» par exemple,de l'eau» l'éthanol» des gélatines, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium» le talc, des huiles végé-5 taies, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalkylène-glycols, de la vaseline, du cholestérol et d'autres véhicules connus pour médicaments. Le cas échéant, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires telles que des préservateurs, des agents mouillants, des sta-10 bilisants et d'autres agents thérapeutiques tels que des antibiotiques.

- L'invention est illustrée par les exemples sui vants, donnés à titre non limitatif. Les résultats de l’analyse spectrale infrarouge ont été obtenus sur un spectromètre 15 infrarouge à réseau "Perkin-Elmer" et ont été exprimés en micromètres. Les résultats du spectre de résonance magnétique nucléaire ont été obtenus sur un spectromètre "Varian" modèle HA-60 et les valeurs delta sont exprimées en ppm. Les points de fusion, qui n'ont pas été corrigés, sont exprimés en 20 degrés Celsins.Lôs mesures de chromatographie sur couche mince ont été effectuées sur gel de silice et sont exprimées par les valeurs de Rf.

En général, les températures des réactions décrites dans les exemples, sauf spécification contraire, cor-25 respondent à la température ambiante ou à la température de la pièce, qui varie de 15 à 30°C.

Les durées des réactions décrites dans les exemples, sauf spécification contraire, ont été déterminées par * contrôle par chromatographie sur couche mince. On a utilisé 30 le système habituel de chromatographie sur couche mince, impliquant du gel de silice appliqué sur du verre (plaques de gel de silice "E. Merck”, E. Merck, Dormstadt, République Fédérale d'Allemagne) en utilisant comme diluants un mélange benzène/éther ou méthanol/chloroforme et comme révélateurs 35 un mélange vanilline/éthanol ou l'iode [voir "Introduction to Chromatography", J.M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R.J.

Gritter, Van Nostrand-Reinhold,fUY. 1968]. En règle générale, on a considéré que la réaction en question était essentiellement 15.

* terminée lorsque la tache de chromatographie sur couche mince représentant le composant de départ déterminant disparaissait ou cessait de changer d’aspect.

EXEMPLE 1. - 9-g-hydroxy-ll-oi ? 15-a-bis- (tétrahydropyran-2-5 yloxy)-5-cis- 13-trans-prostadiénamide N-(tétra- zol-5-ylique) (1)

On ajoute 134 mg (0?825 mmole) de 1?1-carbonyl-diimidazoiea une solution de 415 mg (0,795 mmole) d'acide 9-a-hydroxy-11-α? 15-a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-*10 trans-prostadiénoïque (SM) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d’azote à 95°C pendant 4 heures? puis on ajoute 70 mg (0?825 mmole) de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d’azote pendant une heure et demie à 95 °C? puis on la 15 concentre à 1’évaporateur rotatif pour obtenir le composé (1) indiqué dans le titre? sous la forme d'une huile visqueuse pesant 823 mg. Son spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente les absorptions caractéristiques suivantes (en S ppm) : 20 5?65 - 5,24 (multiplet) - oléfinique 0 4,81 - 4,62 (multiplet)- CH-0 1,92 (triplet, j = 4 Hz) - CH^.

EXEMPLE 2. - 9-a,11-a,15-a-trihydroxy-5-cis-13-trans-prosta-25 diénamide N-(tétrazol-5-ylique) (2)

On agite à la température ambiante pendant 18 * heures sous atmosphère d'azote une solution de 200 mg de 9-a-hydroxy-11-α ?15-a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4-cis-l3-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (1) brut dans 30 10 ml d'un mélange à 65:35 d'acide acétique et d'eau ; on concentre ensuite le mélange par évaporation à 1'évaporateur rotatif. On ajoute du benzène qu'on chasse ensuite à 1'évaporateur rotatif (trois évaporations). Par purification du résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice? 35 en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient le composé (2) indiqué dans le titre pesant 6 mg et fondant à 168-172°C (après recristallisation 16.

dans un mélange d'éthanol et d'éther).

Chromatographie sur couche mince : R^f = 0,26 (chloroforme:méthanol 3:2).

EXEMPLE 3. - 9-oxo-ll-o!, 15-ot-bis- ( tétrahydropyran-2-yloxy) -5 5-cis-13-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5- yligue) (3)

On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une solution, refroidie à -20°C, de 623 mg (1,06 mmole) de 9-a-hydroxy-. 11-a j 15-a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prosta-

Iq diénamide N-(tétrazol-5-ylique) (1) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 20 minutes, puis on le désactive à froid par addition de 0,38 ml d'alcool isopropylique. On l'agite pendant 5 minutes, puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec trois fois 5 ml d'eau et 5 ml de 15 saumure saturée, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé (3) indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse pesant 295 mg.

Chromatographie sur couche mince : R^f = 0,48 (chlorure de méthylène:méthanol 9:1).

20 EXEMPLE 4. - 9-oxo-ll-a,15-a-dihydroxy-5-cis-13-trans-prosta- diénamide N-(tétrazol-5-ylique) (4)

On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 18 heures une solution de 295 mg de 9-oxo- ll-a ,15-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prosta-25 diénamide N-(tétrazol-5-ylique) (3) brut dans 30 ml de mélange à 65:35 d'acide acétique et d'eau. On concentre la solu-1 tion à 1'évaporateur rotatif et on ajoute du benzène, puis on concentre trois fois. Par purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme 30 éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient le composé (4) indiqué dans le titre, pesant 22 mg et fondant à 162°C. Son spectre infrarouge (KBr) présente les absorptions caractéristiques suivantes (en micromètres) : 5,71 cétone 35 5,87 ) 6,12 ( (amlde) 10,33 (trans-oléfine) « EXEMPLE 5. - 17.

Les autres composés ci-après ont été préparés en utilisant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 4 et en remplaçant le composé (SM) dans l'exemple 1 par 5 l'acide carboxylique de type PGF correspondant.

5A. 9-oxo-ll-a,15-a-dihydroxy-13-trans-prosté-namide N-(tétrazol-5-ylique), matière solide. Résonance magnétique nucléaire (CD^OD) (en S ppm) : 5>76? 5>44 (multiplet) trans-oléfine ; 1>88 (triplet> j = 4 Hz) CH^.

10 5B. 9-oxo-ll-a>15-a-dihydroxy-5-cis-16-phényl- * 16-oméga-tétranor-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique)> point de fusion 75-78°C. Résonance magnétique nucléaire (CDgOD) (en S ppm) : 7>08 (singulet) CgH^ ; 5>43-0>17 (multiplet) cis-oléfine.

15 5C. 9-oxo-ll-a,15-a-dihydroxy-13-trans-l6-phényl- 16-oméga-tétranor-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique)> point de fusion 149-150°. Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres) 5>67 (cétone)> 5>83 et 6>10 (amide)> 10>28 (trans-oléfine).

5D. 9-a>ll-a-15-a-trihydroxy-5-cis-13-trans-16-20 phénoxy-16~oméga-tétranor-prostadiénamide N-(tétrazol-5-yli-que)> point de fusion 87-90°. Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres) : 5>97 et 6*25 (amide)> 10>35 (trans-oléfine).

5E. 9-oxo-ll-a >15-a-dihydroxy-5-cis-13-trans-15-phénoxy-16-oméga-tétranor-prostadiénamide N-(tétrazol-5-yli-25 que)> point de fusion 105-107°C. Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres): 5>68 (cétone)> 5>85 et 6>10 (amide)> 10,28 (trans-oléfine)o

La synthèse des composés des exemples 1 à 5 démontre que les classes 1> 2 et 3 de 11-hydroxyprostaglandines 30 de l'invention et les composés de type PGF correspondants peu- » vent être obtenus par les procédés chimiques décrits dans les exemples 1 à 4 en remplaçant le composé intermédiaire de type PGF appelé SM dans l'exemple 1 par le composé ll,15-bis-(té-trahydropyran-2-yl)-PGF2j 13,14-dihydro-PGF2> PGF^ ou 35 correspondants, dont le substituant en position C-16 est un groupe phényle ou phényle substitué pour la préparation des composés de la classe 1> phénoxy ou phénoxy substitué pour la préparation des composés de la classe 2 et n-butyle ou à la fois méthyle et n-butyle pour la préparation des composés de : 18.

la classe 3} les substituants des groupes phényle et phénoxy substitués étant des radicaux fluoroj chloro, méthyle , éthyles éthoxys méthoxys phényle et trifluorométhyle.

EXEMPLE 6. - 9-a-hydroxy-15-a-(tétrahydrooyran-2-yloxy)-16-5 phénoxy-16-oméqa-tétranor-13-trans-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (6)

On ajoute 134 mg (0}825 mmole) de 1,1-carbonyl-diimidazole à une solution de 0}795 mmole d’acide 9-a-hydroxy-15-a-( tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-oméga-tétranor-,10 13-trans-prosténoïque (DSM) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote à 95°C pendant 4 heures s puis on y ajoute 70 mg (0,825 mole) de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe ensuite la solution pendant une heure et demie à 95°C sous atmosphère d'azote, 15 puis on peut la concentrer à 1'évaporateur rotatif pour obtenir le composé (6) indiqué dans le titre, sous la forme brute.

EXEMPLE 7. - 9-a ?15-a-dihydroxy-16-phénoxy-16-oméqa-tétranor- 13-trans-prosténamide N-(tétrazol-5-yligue) (7) 20 On agite à la température ambiante sous atmos phère d'azote pendant 18 heures, puis on concentre à 1'évaporateur rotatif une solution de 200 mg de 9-a-hydroxy-l5-a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-oméga-tétranor-13-trans-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (6) brut dans 10 ml 26 d'un mélange à 65:35 d'acide acétique et d'eau. On ajoute du benzène qu'on chasse ensuite à 1'évaporateur rotatif (trois évaporations). Par purification du résidu brut par chromato-. graphie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle, 30 on peut obtenir le composé (7) indiqué dans le titre à l'état pur.

EXEMPLE 8. - 9-oxo-15-a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-oméqa-tétranor-13-trans-prosténamide W—(-tétra— zol-5-ylique) (8) 35 On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une l ’ 19.

t solution} refroidie à -20°C5 de ls06 mmole de 9-a-hydroxy-15-a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-oméga-tétranor- 13-trans-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (6) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 20 minutes environ} 5 puis on le désactive à froid par addition de 0?38 ml d'alcool isopropylique. On agite le mélange pendant 5 minutes} puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle} on le lave avec de l'eau (3 x 5 ml) et de la saumure saturée (5 ml)} on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour 10 obtenir le composé n° 8 indiqué dans le titre.

» v EXEMPLE 9. - 9-oxo-15-a-hydroxy-16-phénoxy-16-oméqa-tétranor- 13-trans-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (9)

On agite à la température ambiante pendant 18 heures sous atmosphère d'azote une solution de 295 mg de 9-15 ‘ a-hydroxy-15-α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-oméga-tétranor-13-trans-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (3) brut dans 30 ml de mélange à 65:35 d'acide acétique et d'eau. On concentre la solution à 1'évaporateur rotatif} puis on ajoute du benzène qu'on chasse de la même façon, (trois fois). Par 20 purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluantss on obtient le composé (9) indiqué dans le titre.

La synthèse des composés des exemples 6 à 9 dé-25 montre que les 11-désoxyprostaglandines des classes 1, 2 et 3 de l'invention et les composés de type PGP correspondants peuvent être obtenus en utilisant les procédés chimiques dé-. crits dans les exemples 6 à 9 en remplaçant le composé inter-“ médiaire de type PGP désigné par l'abréviation DSM dans 30 l'exemple 6 par le composé ll-désoxy-15-tétrahydropyran-2- yl-PGF2} 13 s 14-dihydro-PGF2} PGF^ ou pgfq corresPondan't:s dont le substituant en position C-16 est un groupe phényle ou phé-nyle substitué pour la préparation des composés de la classe 1} phénoxy ou phénoxy substitué pour la préparation des com-35 posés de la classe 2 et n-butyle ou méthyle et n-butyle pour la préparation des composés de la classe 3} les substituants des groupes phényle et phénoxy substitués étant des radicaux : 20.

* fluoro, chloroj méthylej éthyle, méthoxy, éthoxy5 phényle et trifluorométhyle.

EXEMPLE 10. - 9-a-hydroxy-ll-a ,15-a-bis-Ctétrahydropyran-2-yloxy)-16,16-diméthyl-5-cis-13-trans-prosta-5 diénamide N-(tétrazol-5-yligue) (10)

On ajoute 134 mg (0,825 mmole) de 1,1-carbonyl-diimidazole à une solution de 0,795 mmole d'acide 9-a-hydroxy-ll-a j15-a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16 ,16-diméthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (RSM) dans 10 ml de diméthylfor-*10 mamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote à 95°C pendant 4 heures »puis, on ajoute 70mg (0iÔ2& Jûmole.} de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote pendant une heure et demie à 95°C, puis on la concentre à 1’évaporateur rotatif pour obtenir le composé (10) 15 indiqué dans le titre» sous la forme d'une huile visqueuse.

EXEMPLE 11. - 9—a »11-a » 15—a—trihydroxy-16 » 16—diméthyl—5—cis— 13-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (11)

On agite à la température ambiante pendant 18 20 heures sous atmosphère d'azote une solution de 200 mg de 9a- hydroxy-ll-a »15-a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16 >16-diméthyl- 5-cis-13-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (10) brut dans 10 ml d'un mélange à 65:35 d'acide acétique et d'eau» puis on concentre la solution à 1'évaporateur rotatif. On ajoute du 25 benzène et on le chasse ensuite à 1'évaporateur rotatif (trois évaporations). On peut purifier le résidu brut par chromato-» graphie sur gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir le composé (11) indiqué dans le titre.

30 Exemple 12 - 9-oxo-ll-a »15-a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 16 »16-diméthyl-5-cis-13-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (12)

On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une solution refroidie à -5° de 623 mg (1,06 mmole) de 9-a-hydroxy-35 11-a,15-a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16,l6-diméthyl-5-cis- 13-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (10) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant environ 20 minutes, - 21.

* puis on le désactive à froid par addition de 0}38 ml d'iso-propanol. On l'agite pendant 5 minutes» puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle» on le lave à l'eau (trois fois 5 ml) et avec de la saumure saturée (5 ml)» on le déshydrate 5 sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé 12 indiqué dans le titre.

EXEMPLE 13. - 9-oxo-ll-a »15-a-dihydroxy-16 »16-diméthyl-5-cis-13-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (13) . 10 On agite à la température ambiante sous atmos- * phère d'azote pendant 18 heures une solution de 295 mg de 9-oxo-ll-a »15-a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-15 »16-diméthyl- 5-cis-13-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (12) brut dans 30 ml d'un mélange à 65:35 d'acide acétique et d'eau. On 15 concentre la solution à 1'évaporateur rotatif et on ajoute du benzène» puis on concentre (trois fois). On peut effectuer une purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir le composé 13 20 indiqué dans le titre.

La synthèse des composés des exemples 10 à 13 démontre que les ll-hydroxy ou ll-désoxy-16»16-diméthyl-prosta-glandines de l’invention et les composés de type PGF correspondants peuvent être obtenus en utilisant les procédés chimi-25 ques décrits dans les exemples 10 à 13» en remplaçant le composé intermédiaire de PGF appelé RSM dans l'exemple 10 par le composé ll»15-bis-(tétrahydropyran-2-yl)- ou ll-désoxy-15-(tétrahydropyran-2-yl)-16 »16-diméthyl-PGF2 > 13 »ll-dihydro-PGFg » » PGF^ ou PGFq correspondant.

♦

Claims

22. * »

1. Un composé de formule : X s_„ H H H H / S N,....C-A-C-C-C-CONH- X' H H H H -K H H Y.. . __B-C-C-G J : H HO (ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé)5 formule dans laquelle : 5. est un groupe éthylène ou cis-vinylène ; B est un groupe éthylène ou trans-vinylène ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe hydro-xy ; G est un groupe Ct^Ar» CHgOAr ou CRZ(CH2)3CH3 ;

10 Ar est un groupe phénylej fluorophénylej chloro- phénylej méthylphényle9 éthylphényle5 méthoxy-phénylej éthoxyphénylej biphényle ou trifluo-rométhylphényle ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; 15 et Z est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

2. Le 9-oxo-ll-aj15-a-bis-hydroxy-l6-phényl-16-oméga^téfcr®nor-5—cis-prosténamide N-(téfrazol^S-ylique) sui« vant la revendication 1.

3. Le 9-oxo-ll-a,15-a-bis-hydroxy-16-phénoxy-16- oméga-fcétranor-5-cis-13-fcrans~prostadiénantide N-(tétracol-5-ylique) suivant la revendication 1.

4. Le 9-oxo-ll-a,15-a-bis-hydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) suivant la reven-25 dication 1. * : 23. h

5. Médicament» caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9 -ï