Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych analogów prostaglandyn, zwlaszcza N- -/tetrazolilo-5/ amidów kwasów prostaglandynokar- boksylowych.Prostaglandyny sa nienasyconymi kwasami tlusz¬ czowymi o 20 atomach wegla, wykazujacymi róz¬ ne dzialania fizjologiczne. Ich budowe, nazew¬ nictwo, aktywnosci biologiczne i dzialanie lecznicze przedstawiono w opisach patentowych St. Zjedn.Am. nr nr 3 071825 i 3 984 400.Biochemicy poszukujacy skutecznych biologicz¬ nie syntetycznych leków, zmieniaja zwykle biolo¬ giczne dzialanie odpowiednio aktywnych zwiazków.Na ogól usilowania badaczy zmierzaja do zwiek¬ szenia aktywnosci biologicznej. Jednak badacze prostaglandyn zwracaja uwage na zwiekszenie ak¬ tywnosci po podaniu per os„ przedluzenie czasu dzialania oraz zwiekszenie sily dzialania jednego z fizjologicznych efektów grupy prostaglandyn, przy jednoczesnym zmniejszeniu innych. To ostat¬ nie .kryterium ma istotne znaczenie, poniewaz syn¬ tetyczne prostaglandyny moga wykazywac niepo¬ zadane efekty uboczne. Na przyklad podawanie przeciwwrzodowych prostaglandyn syntetycznych jest niewskazane, poniewaz ubocznie wyw,oluja bie¬ gunke.W celu zwiekszenia selektywnosci dzialania, ba¬ dacze zwrócili uwage na „aktywne" miejsca natu¬ ralnych prostaglandyn. Miejscami takimi sa: grupa 10 15 20 25 30 2 karboksylowa w polozeniu C-d, grupa ketonowa lub hydroksylowa w polozeniu C-9, grupa hydro¬ ksylowa w polozeniu C-ll oraz lipofilowy koniec dolnego lancucha bocznego. Prace na ten temat zamieszczono w nastepujacych opisach patentowych i w podanej nizej literaturze opisy patentowe St.Zjedn. Am. nr nr 4 011262, 4 024179, 3 971826, 3 932 389, 3 974 2113, 3 054 741 i 3 987 087, holenderski opis patentowy nr 7 306 030 publikacja B. J. Ma- yerleina i wspólpracowników w Prostaglandins 4, .(1973) oraz W. Lipmanna w Prostaglandins, 7, 231 (1974).Niespodziewanie stwierdzono, ze zwiekszenie dlu¬ gosci lancucha pomiedzy polozeniem C-9 oraz gru¬ pa kwasowa górnego lancucha bocznego, poprzez wprowadzenie grupy amidowej, powoduje zwiek¬ szenie aktywnosci biologicznej.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych analogów prostaglandyn o wzorze 1, i ich dopuszczalnych do stosowania w farmacji so¬ li, w którym to wzorze 1 A oznacza grupe etyle^ nowa lub cis- winylenowa, B oznacza grupe etyle¬ nowa lub trans-winylenowa, Y oznacza atom wo¬ doru lub grupe hydroksylowa, G oznacza grupe o wzorze CH2Ar, CH2OAr lub CRZ(CH2)3CH3, w któ¬ rych to wzorach Ar oznacza grupe fenylowa, flu- orofenylowa, chlorofenylowa, metylofenylowa, ety- lofenylowa, metoksyfenylowa, etoksyfenylowa, dwu- fenylowa lub trójfluorometylofenylowa, R ozna- 117 869117 869 3 cza atom wodoru lub grupe metylowa a Z ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, polegajacy na poddaniu zwiazku posredniego o wzorze 2, w którym A, B i C maja wyzej podane znaczenie, L oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze OR', w którym R' oznacza labilna grupe ochraniajaca grupe hydroksylowa, reakcji z lagodnym czynni¬ kiem hydrolizujacym przy czym przeksztalca sie grupe ochraniajaca R' w atom wodoru i ewentual¬ nie zwiazek o wzorze 1 otrzymany w wyniku u- wolnienia grupy lub grup hydroksylowych poddaje sie reakcji z dopuszczona do stosowania w farma¬ cji zasada metalu, amina, amoniakiem lub czwar¬ torzedowa zasada amoniowa w celu przeksztalce¬ nia zwiazku o wzorze X w postac soli dopuszczo¬ nej do (Stosowania w farmacji.Nowe zwiazki o wzarze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku naleza do trzech' grup amido- tetrazolowych pochodnych prostaglandyn o róznym dzialaniu biologicznym. Grupa pierwsza obejmuje zwiazki o wzorze 3, które wykazuja aktywnosc przeciwwrzodowa. Druga grupa obejmuje zwiazki o wzorze 4, wykazujace zdolnosc do ograniczania plodnosci. Trzecia grupa obejmuje zwiazki o wzo¬ rze 5, które wykazuja aktywnosc jako czynniki rozszerzajace oskrzela lub wykazuja zdolnosc o- graniczania plodnosci, w zaleznosci od rodzaju podstawników R i Z.We wzorach 3, 4 i 5 podstawniki A, B, Y, Ar, R i Z maja wyzej podane znaczenie.Oczywiscie strukturalne zróznicowanie grup zwiazków w polozeniu co lub w dolnym lancuchu bocznym w polaczeniu z inna wazna grupa funk¬ cjonalna, taka jak grupa amidotetrazolilowa, wy¬ woluje obserwowane róznorodne dzialania biolo¬ giczne.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa: z grupy pierwszej N-/tetrazolilo-5/amid kwasu 9-keto-lla, il5«^dwuhydroksy-l!6-fenylo^l6 stanokarboksylowego z drugiej grupy N-/tetrazo- lilo-5/amid kwasu 9-keto-lla 15«-dwuhydroksy-l'6- -fenoksy-16co-tetranor-13-transiprostenokarbaksylo- wego oraz z grupy trzecieij N-/tetrazolilo-5/amid kwasu 9-keto-lla,15a-dwuhydroksy-5-cis-13-trans- prostadienokarboksylowego.(Poza nalezacymi do trzech wymienionych grup zwiazkami typu PGF i ich dopuszczalnymi do sto¬ sowania w farmacji solami mozna równiez zobo¬ jetniac kwasowa grupe tetrazolilowa.N-tetrazoliloamidy kwasów prostaglandynokar- boksylowych o wzorze li otrzymuje sie z odpowie¬ dnich analogów typu PGF, bedacych ich prekur¬ sorami, które posiadaja w polozeniu VI ochroniona grupe hydroksylowa lub podstawiona grupe hy¬ droksylowa zas w .polozeniu 15 posiadaja ochronio¬ na grupe hydroksylowa. Zwiazki posrednie maja taki sam uklad wiazan w polozeniach C-5 — C-6 i C-13 — C-14 jaki odpowiada podstawnikom A i B w zwiazkach o wzorze 1. Zróznicowanie po¬ szczególnych zwiazków o wzorze 1 wynika ze zmian koncowej grupy w dolnym lancuchu bocz¬ nym odpowiedniego prekursora. Tak wiec, prekur¬ sorem dla zwiazków o wzorze 3 jest podstawowy zwiazek PGF posiadajacy grupe 16-arylo-co-tetra- 10 20 nor, prekursorem dla zwiazku o wzorze 4 jest jo- chodna posiadajaca grupe 16-aryloiksy-a)-tetranor, zas dla zwiazku o wzorze 5, pochodna PGF posia¬ dajaca w dolnym lancuchu bocznym w polozeniu C-15 grupe N^pentylowa, 2-heksylowa lub 2-mety- lo-2-heksylowa. Prekursory te oznaczone sa w dal¬ szym tekscie odpowiednio jako Pil, F2 i F3.Prekursory PGF dla kazdej z grup, sa zwiazka¬ mi znanymi. Zwiazek 11-hydroksylowy znany jest z opisów patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 4 024179, 3 887 589, 4 Oljl 262 i 4 036 832, z brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1324 737, z publikacji B. J. Mayerleina i wspólpracowników w Prosta- glandins 4, 143 (1973) oraz E. J. Coreya i wspól¬ pracowników w J. Amer. Chem. Soc. 93, 1491 (1(971) a zwiazek 11-dezoksylowy znany jest z bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1419IH81, z opisu patentowego RFN nr 2 548 267, z publikacji P.Crabbe i wspólpracowników w Tet. Let. 1972, 1123 i z publikacji W. Lipmanna w Prostaglandins 7, 231 (1974).Prekursorem pochodnych z grupy pierwszej jest zwiazek, oznaczony jako FI o wzorze 6, w którym 25 X oznacza grupe o wzorze —COONR' w grupie o wzorze OR' przylaczonej bezposrednio do pierscie¬ nia oznacza atom wodoru lub grupe tetrahydropi- ranylowa, a R' w grupie wystepujacej w dolnym lancuchu bocznym oznacza grupe tetrahydropira- 30 nylowa.Prekursorem pochodnych z grupy drugiej jest zwiazek oznaczony jako F2 o wzorze 7, w którym X i R' maja znaczenie podane wyzej dla wzoru 6.Prekursorem pochodnych z grupy trzeciej jest 35 zwiazek oznaczony jako F3 o wzorze 8, w którym X i R' maja anaczeruie podane wyzej dla wzo¬ ru 6.W celu otrzymania zwiazków wyjsciowych zwiaz¬ ki FU, F2 i F3 o wzorach 6, 7 i 8, w których X 40 oznacza grupe o wzorze—COOH bedace ich pre¬ kursorami poddaje sie w pierwszej kolejnosci re¬ akcji z karbonylodwuimidazolem, a nastepnie o- trzymana pochodna poddaje sie w warunkach bez¬ wodnych reakcji z 5-aminotetrazolem i otrzymuje 45 sie odpowiednio zwiazki FI, F2 i F3 o wzorach 6, 7 i 8, w których X oznacza grupe o wzorze 9.Nastepnie zwiazki F,l, F2 i F3 o wzorach 6, 7 i 8, w których X oznacza grupe o wzorze 9, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Jonesa (CrOa+H^SO^ 50 w celu utlenienia grupy 9^hydroksylowej do grupy 9-ketonowej, a nastepnie za pomoca kwasu octo¬ wego w srodowisku wonnym, odszczepia sie grupy ochraniajace grupy -hydroksylowe i otrzymuje od¬ powiednio zwiazki o wzorach 3, 4 i 5. Zwiazki ty- 55 pu PGF, analogiczne do odpowiednich zwiazków o wzorach 3, 4 i 5, otrzymuje sie ze zwiazków FI, F2 i F3 o Azorach 6, 7 i 8, w których X oznacza grupe o wzorze 9, dzialaniem kwasu octowego w srodowisku wodnym, co pozwala na odszczepienie 6o grup ochraniajacych (R').W celu otrzymania zwiazku wyjsciowego w w pierwszym etapie grupe karboksylowa w polo¬ zeniu C-l prekursora przeksztalca sie w grupe N- -/tetrazolilo-5/amidowa. Nastepnie uzyskany pro- «5 dukt posredni, N-/tetr'azolilo/amid kwasu PGF, u*5 117869 * tlenia sie odczynnikiem Jonesa w celu utworzenia odpowiednich zwiazków wyjsciowych PGE o wzo¬ rach 3, 4 i 5, przy czym sposobem wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie produkt o wzorze 1 po usu¬ nieciu grup ochraniajacych (R') grupe hydroksy¬ lowa w polozeniu C-15 lub po usunieciu obu grup hydroksylowych w polozeniu C-lil i CM5.Sposobem alternatywnym prekursor PGF odpo¬ wiadajacy zwiazkowi PGE o wzorze 3, 4 lub 5 mozna latwo otrzymac na drodze prostej reakcji odszczepiania grup ochraniajacych (R') z wytwo¬ rzeniem grupy * hydroksylowej w polozeniu C-HI .i/lub C-15 posredniej pochodnej /N^teltraaoMLoi/aand- dowej.Reakcje odszczepiania grup ochraniajacych gru¬ py hydroksylowe w polozeniu C-M i/lub CJ5 oraz utleniania grupy hydroksylowej w polozeniu C-9 do grupy 9-ketonowej sa przeksztalceniami ogólnie stosowanymi i dobrze znanymi w chemii prosta- glandyn. Równowazne metody utleniania grupy 9- -hydroksylowej oraz usuwania grup ochraniajacych grupy ; hydroksylowe w polozeniu C-l!l i/lub C-15 sa równiez dobrze znane w tej dziedzinie.Badacze prostaiglandyn stwierdzili, ze metody se¬ lektywnego utleniania, takie jak utlenianie Pfitzne- ra-Mo£fetta przy uzyciiu dwumetylosulfotlenku i dwucykloheksylokarbodwuiimidu i utlenianie Col¬ linsa przy uzyciu kompleksu trójtlenku chromu i pirydyny w chlorku metylenu, mozna równiez sto¬ sowac w. celu utleniania grupy hydroksylowej w grupe ketonowa. Opisano równiez wiele metod i grup sluzacych dla ochrony i pózniejszego odszcze¬ piania od grup hydroksylowych w polozeniu C-llI i/lub C-L5 w czasteczkach prostaglanidyn. Takie labikie grupy ochraniajace grupy hydroksylowe o- znacza sie jako R' i usuwa je za pomoca lagod¬ nych czynników hydrolizujacych takich jak wodny roztwór kwasu octowego. Korzystnie stosuje sie grupe tetrahydropiranylowa. godnie ze sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac pewne inne znane wprowadzane i usu¬ wane w lagodnych warunkach, labilne grupy o- chraniajace grupy hydroksylowe, takie jak gru¬ pa dwumetylo-III.rzed.-butylosililowa, która mozna usuwac fluorkiem cztero-nHbutyloamoniowym lub wodnym roztworem kwasu octowego, 1-metoksye^ tylenylem-1, analogiem grupy tetrahydropiranylo- wej-2.Pierwszy etap procesu wytwarzania zwiazków wyjsciowych z prekursorów jest nowy, poniewaz otrzymuje sie w nim grupe, amidowa C-l posiada¬ jaca jako podstawnik gruipe kwasowa. Wprowadze¬ nie takiego ugrupowania ma duze znaczenie. U- przednio przyjeto, ze z punktu widzenia wlasciwo¬ sci biologicznych wazne jest zachowanie dlugosci lancucha pomiedzy kwasowa grupa C-l i grupa funkcyjna C-9, podczas gdy wytworzone zwiazki posiadaja lancuch boczny dluzszy o dwa atomy grupy amidowej. Grupe N-/tetrazolilo-5/amidowa mozna otrzymywac z grupy karboksylowej przez wytwarzanie aktywnej pochodnej grupy karboksy¬ lowej latwo dajacej sie zastapic grupa podstawia¬ jaca, a nastepnie grupy amidowej w reakcji z 5- -amidotetrazolem. Mozna stosowac rózne grupy ak¬ tywujace grupe karboksylowa w czasteczkach po¬ chodnych prostaglandynowych FI, F2 i F3 o wzo¬ rach 6, 7 i 8, bez rozkladu pozostalej czesci cza¬ steczki.Typowymi grupami aktywujacymi sa: grupa pi- walodlooksylowa otrzymywana przy uzyciu halo¬ genku piwaloilu i wystepujaca w postaci pochod¬ nej typu mieszanego bezwodnika oraz grupa eto- ksyformyloksylowa otrzymywana przy uzyciu ha¬ logenku etoksyformylu i wystepujaca w postaci pochodnej weglanowej. Korzystnie stosuje sie gru¬ pe 1-imidazolilowa, która tworzy acylowe posre¬ dnie pochodne imidazolowe. W celu wprowadzenia grupy N-/tetrazolilo-5/amidowej za posrednictwem grupy acylolmidazolowej, substancje wyjsciowa El, F2 lub F3 odpowiednio o wzorach 6, 7 lub 8, w których to wzorach X oznacza grupe o wzorze —COOH, w pierwszym etapie poddaje sie reakcji z ljH-karbonylodwuimidaz-oiem w polarnym roz¬ puszczalniku aprotycznym, takim jak dwumetylo- formamid, dwuetyloformamid, acetonitryl, cztero- wodorofuran lub dwumetylosulfotlenek, w celu u- zyskania in situ acylowej pochodnej posredniej imidazolu.Grupe 1-imidazolilowa przylaczona do grupy karbonylowej w polozeniu C-il w nastepnym eta¬ pie zastepuje sie grupa 5-aminotetrazolilowa w ce* lu otrzymania grupy N-tetrazolilo-5/amidowej. Dla obu postaci oraz dla reakcji zastapienia grupy a- cyloimidazolowej stosuje sie temperature w za¬ kresie od temperatury otoczenia do temperatury okolo 120°C. Zwykle reakcje przeprowadza Sie w temperaturze od okolo 90°C do temperatury wrze*- nia.Po utworzeniu grupy N-/tetrazolilo-5/amidowej przeprowadza sie reakcje utleniania grupy 9-hy- droksylowej do 9-ketonowej i uwolnienie pozosta¬ lych grup hydroksylowych, przy czym uzyskuje sie zwiazki o wzorach 3, 4 lub 5 lub alternatywnie mozna przeprowadzic tylko odszczepienie grup o- chraniajacych w celu uzyskania zwiazku typu PGF.W licznych badaniach in vivo i in vitro ustalo¬ no, ze prostaglandynowe zwiazki o wzorze 1 wy¬ kazuja ekstremalna selektywnosc. Zwiazki te w porównaniu z naturalnymi prostaiglandynami wy¬ kazuja zmniejszenie wielu rodzajów fizjologicz¬ nych aktywnosci przy równoczesnym utrzymaniu aktywnosci przy równoczesnym aktywnosci w jed¬ nym 'kierunku. W celu okreslenia selektywnosci dzialania przeprowadza sie miedzy innymi naste¬ pujace badania: dzialanie na wyizolowane miesnie gladkie macicy swinki morskiej.Dzialanie na cisnienie krwi u psa, hamowanie wywolanego histamina zwezenia oskrzeli u swinek morskich, hamowanie wywolanego uciskiem, zim¬ nego owrzodzenia u szczurów, dzialanie przeciw- wydzlelnicze na psy i wywolanie biegunki u my¬ szy.Porównanie reakcji na dzialanie naturalnych pro- staglandyn z fizjologicznymi reakcjami na dzia¬ lanie trzech grup badanych zwiazków uzyskanymi w tych samych badaniach w pelni okresla uzy¬ tecznosc badanych zwiazków do zwalczania na- 10 15 20 85 30 35 40 45 50 55 60mm 7 fe turalnych i patologicznych stanów organizmu. W 'Oparciu o ta porównanie mozna stwierdzic, ze pro¬ staglandyny o wzorze 3* otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako selektywne ezynndM przeciwwrzodowe, zwiazki o wzorze 4, wykazuja, uzytecznosc jako czynniki ograniczajace plodnosc, zwiazki o wzorze 5, w którym R' ozna¬ cza gmipe metylowa lub. atom wodoru, a Z ozna¬ ce aiten wodoru, wykazuja uzytecznosc jako czyn¬ niki ;r©zszerzajace oskrzela a zwiazki o wzorze 5, wi którym zarówno R jak i Z oznaczaja grupy metylowe, sa uzyteczne jako czynniki ogranicza¬ jace plodnosc.BioliDgicznte badania prostaglandyny o wzorze 3 wykazaly, ze zwiazki te charakteryzuja sie zwiek¬ szonym dzialaniem przeciwwrzcdowym i równocze¬ snie zmniejszona zdolnoscia do obnizenia cisnie- nóa* zmniejszonym dzialaniem na miesnie gladkie macicy, zmniejszona izdoilnoscia do wywolywania biegunki, oraz zmniejszona zdolnoscia do rozszerza¬ nia oskrzeli, w porównaniu ze .standardowymi wy¬ nikami: badan naturalnych prostaglandyny PGE2.T^akie same badania wykazaly, ze prostaglandyny o wzorze 5, w którym R oznacza grupe metylowa lub atom wodoru a Z oznacza atom wodoru, cha¬ rakteryzuja sie zwiekszona zdolnoscia do rozsze¬ rzania oskrzeli i zmniejszonym dzialaniem na mie¬ snie gladkie macicy, zmniejszona zdolnoscia do ob¬ nizania cisnienia, zmniejszona aktywnoscia prze- eiwwrzodowa oraz zmniejszona zdolnoscia do wy¬ wolywania biegunki. Równiez prostaglandyny o wzorze 5 wykazuja zwiekszone dzialanie na mie¬ snie gladkie macicy oraz zmniejszone aktywnosci, takie jak zdolnosc do obnizania cisnienia, wywo¬ lywania biegunki oraz rozszerzania oskrzeli.Prostaglandyny otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w róznych postaciach farmaceutycznych, które obejmuja prostaglandyny i ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.Postacie te mozna podawac sposobem identycznym jak- naturalne prostaglandyny w rózny sposób, na przyklad dozylnie, domiejscowo, doustnie lub w ta¬ kim przypadku w postaci aerozolu dopochwowo, doowodniowo, pozaowodniowo, do nosa albo ina¬ czej.Oczywiscie selektywne dzialanie szczególnej gru¬ py, prostaglandyn otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i zamierzone zastosowania okreslaja droge podawania. Na przyklad, dla prostaglandyn o, wzorze, 4 odpowiednimi drogami podawania sa: podawanie dozylne, doustnie, dopochwowo, doowod¬ niowo i pozaowodniowo, podczas gdy dla dziala¬ jacych jako czynniki rozszerzajace naczynia pro¬ staglandyn o wzorze 5, odpowiednim sposobem po¬ dawania jest podawanie w postaci aerozolu dono- sowo, doustnie i dozylnie.W ce](Uf przygotowania farmaceutycznych posta¬ ci oraz w celu przeksztalcenia prostaglandyn o wzorze 1 w stale postacie, zwiazki te przeprowa¬ dza, sie w dopuszczone do stosowania w farmacji sole kwasowej grupy tetrazolowej z dopuszczony¬ mi do stosowania w farmacji kationami metali, kationami, amoniowymi lub czwartorzedowymi ka¬ tionami amoniowymi.Szczególnie korzystne sa kationy takich metali jak metale alkaliczne, na przyklad lit, sód* .potas, metale ziem alkalicznych, na przyklad magnez lub wapn oraz kationy innych metali, takich jak glim, cynk i zelazo.Dopuszczone do stosowania w farmacji kationy amoniowe otrzymuje sie z pierwszo-, drugo- i trze¬ ciorzedowych amin. Przykladami odipowdednich a- min sa: metyloamina, dwumetyloa-mina, trójetylo- amina, etyloaminai benzyloaanina, a-fenyloetyloa* mina i /?-fenylicetyloamina, jak równiez aminy he¬ terocykliczne, na przyklad piperydyna, morfolona, pirolidyna i piperazyna, jak rdwniez aminy zawie¬ rajace grupy ulatwiajace rozpuszczanie w wodzie lub grupy hydrofilowe, na przyklad jedno-, dwu- i trójetynoloaimina, etylodwuetanoloamina, galakta- mina, N-metyloglukozamina, efedryna* femylafryna, epinefryna i prokaina.Przykladami odpowiednich, dopuszczonych do stosowania w farmacji, czwartorzedowych katio¬ nów amoniowych sa: kation czteirometyloaanondo wy, czteroetyloamoniowy, benzylotrójmetyloamo niowy i fenylotrójetyloamoniowy.Prostaglandyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w róznych postaciach farmaceutycznych, takich jak oryginalny zwiazek i jego sól dopuszczona do stosowania w farmacji, które, mozna podawac róznymi drogami wymienio¬ nymi powyzej. Jakkolwiek szczególne dawki, po¬ stac farmaceutyczna i droga podania zaleza od stanu pacjenta i wiedzy opiekujacego sie nim le¬ karza, to ponizej omówiono prostaglandyny wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku, w celu za¬ prezentowania zwiazków o wzorze 3 jako czynni¬ ków przeciwwrzodowych, zwiazków o wzorze 4, jako czynników ograniczajacych plodnosc, zwiaz¬ ków o wzorze 5, w którym R oznacza grupe me¬ tylowa lub atom wodoru a Z oznacza atom wo¬ doru, jako czynników rozszerzajacych oskrzela i zwiazków o wzorze 5, w którym zarówno R jak i Z oznaczaja grupy metylowe, jako czynników ograniczajacych plodnosc.Prostaglandyny o wzorze 3 sa uzyteczne jako czynniki przeciwwrzodowe. W celu zwalczania wrzodów trawiennych, zwiazki te odpowiednio po¬ daje sie doustnie w postaci zawiesin wodnych, roztworów etanolowych lub korzystnie w postaci kapsulek lub tabletek zawierajacych prostaglan- dyne w ilosci O,O01—0,10 mg/kg w jednej diawce, przy czyni stosuje sie 12 dawek dziennie.W celu wywolania poronienia, prostaglandyny o wzorze 4 i o wzorze 5, w którym zarówno R jak i Z oznaczaja grupy metylowe, mozna poda¬ wac doustnie w postaci odpowiednich tabletek, za¬ wiesin wodnych lub roztworów etanolowych za¬ wierajacych 0,05—5 mg prostaglandyny w dawce, przy czym stosuje sie 1—7 dawek dziennie. W celu podawania dopochwowo jako odpowiednie po¬ stacie stosuje sie tabletki laktozowe lub impregno¬ wane tampony zawierajace 0,1]—10 mg prostaglan¬ dyny w dawce, przy czym stosuje sie 1—7 dawek dziennie. W celu podawania doowodniowo jako od¬ powiednia postac stosuje sie wodny roztwór za¬ wierajacy 0,05^5 mg prostaglandyny w- dawce, id 15 29 29 39 35 40 45 50 55 609 przy czym stosuje sie lr^-7 -dawek dziennie. W ce¬ lu podawania pozaowodniowo, jako odpowiednia postac stosuje sie wodny roztwór zawierajacy 0,01—1 mg prostaglandyny w dawce, przy czym stosuje sie 1—5 dawek dziennie. Alternatywnie, prostaglandyny o wzorze 4 i o wzorze 5, w któ¬ rym zarówno R jak i Z oznaczaja grupy mety¬ lowe, mozna podawac w celu wywolania poronie¬ nia w postaci dozylnej wlewki w dawce 0,05—60 mikrograma prostaglandyny na minute w ciagu 1— 24 godzin.Innym zastosowaniem dla pcrostaglandyn o wzo¬ rze 4 i o wzorze 5, w którym zarówno R jak i Z oznaczaja grupy metylowe, jest wszczecie porodu.W tym celu etanolowosolankowy roztwór prosta- glandyn podaje sie w postaci dozylnej wlewki w ilosci 0,1^-dO mikrogramów prostaglandyny kg/ /minute w ciagu 1—24 godzin.Innym zastosowaniem prostaglandyn o wzorze 4 lub 5, w którym zarówno R i Z oznaczaja grupy metylowe, jest ograniczenie plodnosci. W tym ce¬ lu stosuje sie tabletki do podawania dopochwowo lub doustnie o zawartosci 0,1—illO mg prostaglan¬ dyny w dawce, przy czym stosuje sie li—7 dawek w cfeniu lub po dniu spodziewanej miesiaczki. W celu synchronizacji cykli rujowych u swin, owiec, krów i klaczy, roztwór lub zawiesine zawierajaca 0,3—30 mg prostaglandyny w dawce, podaje sie tym zwierzetom podskórnie lub domiesniowo w ciagu, 1|—4 dni.Prostaglandyny o wzorze 5, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa a Z ozna¬ cza atom wodoru, sa uzyteczne jako czynniki roz¬ szerzajace oskrzela i zwiekszajace droznosc prze¬ wodów nosowych lub ich dostepnosc. Odpowiednia do tego celu postacia dawkowania jest roztwór prostaglandyny w uwodnionym etanolu albo irijrzed.Hbutanolu lub zawiesina, stosowana w po¬ staci aerozolu, przy uzyciu obojetnego gazu jako czynnika nosnego, zawierajaca prostaglandyne w ilosci 5—500 mikrograma w dawce.W celu otrzymania którejkolwfek z wymienio¬ nych powyzej postaci dawkowania lub jakiejkol¬ wiek innej postaci mozliwej do zastosowania moz¬ na stosowac rózne obojetne rozcienczalniki lub no¬ sniki, takie jaik na przyklad woda, e/tanol, zela¬ tyny, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, •oleje roslinne, alkohole benzylowe, gumy, glikole polialkilenowe galareta pochodzenia petrochemicz¬ nego, cholesterol i ,inne znane w farmacji nosni¬ ki. W miare potrzeby kompozycje farmaceutyczne moga obejmowac substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, czynniki zwilzajace, srodki u- trwalajace lub inne czynniki terapeutyczne, takie jak antybiotyki.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku i obejmuje równiez wytwarzanie zwiaz¬ ków wyjsciowych z ich prekursorów lub utlenia¬ nia grupy 9a-hydrolksylowej zwiazków wyjscio¬ wych. Widmo w podczerwieni rejestrowano przy uzyciu spektrometru Perikin-Elmer Grating Infra- red Spectrometer a wartosci absorpcji podano w mikronach.Widma magnetycznego rezonansu protonowego tT869 itr rejestrowano przy uzyciu aparatu Varian HA-60 a wartosci podano w S ppm. Temperatur topnie¬ nia nie korygowano i podawano je w stopniach Celsjusza. Chromatografie cienkowarstwowa wy¬ konywano na plytkach pokrytych zelem krzemion¬ kowym i otrzymane dane podano w wartosciach Rf.Na ogól, jesli nie podano inaczej, reakcje przed¬ stawione w przykladach przeprowadzano w tempe- raturze otoczenia lub w temperaturze pokojowej, która zmienia sie w granicach 15—30°C.Czas wymagany dla przeprowadzenia reakcji o- pisanych w przykladach, jesli nie podano inaczej, okreslano sledzac przebieg reakcji za pomoca chro- 15 matografii cienkowarstwowej. Zwykle stosowano chromatografie cienkowarstwowa na plytkach szklanych pokrytych zelem krzemionkowym (E.Merck Silica Gel plates, E. Merck, Darmstadt, RFN), a jako eluenty mieszanine benzenu z ete¬ rem lub metanolu z chloroformem. Rozwiniete plytki wywoluje sie wanilina w etanolu lub jo¬ dem. („Introducion to Chromatotgraphy" J. M. Bob- bitt, A. E. Schwarting, R. J. Gritter, Van No- strand-Renhold, Nowy Jork, 1968). Jako ogólny sposób postepowania przyjeto, ze uznaje sie red¬ akcje za zakonczona, jesli plama na chromatogra- mie cienkowarstwowym przepisywana danemu zwiazkowi wyj.sdiowiemiu zarnika calkowicie (Lub nie zmienia swego wygladu.Przyklad I. Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/a- midu kwasu 9«^hydroksy-lla^l5«-dwu/tetrahydropi- . ranyloksy-2/-5^cis-13-trans-prostadienokarboksylo- wego (1|).M Do roztworu 415 mg (0,795 milimola) kwasu 9«- -hydroiksy- lilia,li5«-dwu-tetraihydropiranyloksy-2/-5- -cis-13-traniSHprostadienokarboksylowego (SM) w 1( ml bezwodnego dwumetyloforimamidu dodaje sie 134 mg (0,825 milimola) l,lHkarbonylodwuimidazo- ^ lu. Otrzymamy roztwór ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 95° w ciagu 4 godzin, po czym dodaje sie 70 mg (0,25 milimola) bezwodne¬ go 5-aminotetrazolu. Calosc ogrzewa sie w atmos^ ferze azotu w ciagu 1,5 godzin w temperaturze ^ 95°C, po czym rozpuszczalnik usuwa sie w wypar¬ ce obrotowej i otrzymuje sie surowy zwiazek ty¬ tulowy (1) w postaci gestego oleju, w ilosci 823 mg.W widmie magnetycznego .rezonansu protonowe- 50 go zwiazek ten wykazuje nastepujace pasma ab¬ sorpcji (CDC13) (d ppm): 5,65—5,24 (multiplet — grupa olefinowa), 4,81—4,62 {multiplet — grupa CO(H)^0—), 1,92 (triplet, J = 4 cps, CH3).Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/amidu kwasu 9#, 55 1la,15a-trójhydroksy-&Hcis-13-trans-prostadienokar- boksylowiego (2).Roztwór 200 mg surowego NVtetrazolilo-5/ami- du kwasu 9a-hydroksy-ill^,15«Hdwu/tetrahydropi- ranyloksy-2/-5-cis-1l(3-trans-pirostadienolkarbaksylo- 68 wego (1) w 10 ml mieszaniny kwasu octowego i wody w stosunlku 65 :35, miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 18 godzin w atmosferze azotu, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje w wyparce obrotowej. Nastepnie dodaje sie benzen i « oddestylowuje go w wyparce obrotowej. Postepo-117 869 11 12 wanie to powtarza sie trzy razy. Pozostalosc o- czyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako eluentu mieszaniny chloroform i octanu etylu. Otrzymuje sie 6 mg zwiazku tytulowego (2) o temperaturze topnienia 168—172° (po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru).Wartosc Rf w chromatografii cienkowarstwowej wynosi 0,26 (mieszanina chloroformu i metanolu w stosunku 3:2).Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/amidu kwasu 9-ke- to-l/la, 15a-dwu/tetrahydropiranyloksy-2/-5-cis-13- -trans-prostadienokarboksylowego (3).Do roztworu 623 mg (1,06 milimola) N-/tetrazoli- lo-5/amidu kwasu 9a-hydroksy-|lila,15a-dwu/tetra- hydropiranyloksy-2/-5-cis^li3-trans-prostadienokar- boksylowego (1) w 15 ml acetonu, oziebionego do temperatury —20°, dodaje slie 0,38 ml odczynnika Jonesa. Calosc miesza sie w ciagu 20 minut i na¬ stepnie reaikcje przerywa sie dodajac 0,38 ml al¬ koholu izopropylowego.Calosc miesza sie w ciagu 5 minut, rozciencza 25 ml acetonu etylu i trzykrotnie przemywa por¬ cjami po 5 ml wody. Nastepnie przemywa sie mie¬ szanina 5 ml nasyconej solanki, suszy siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymujie sie 295 mg zwiaizlku tytulowego (3) w postaci gestego oleju. Zwiazek ten na chromato- gramie cienkowarstwowym wykazuje wartosc Rf 0,48 (mieszanina chlorku metylenu i metanolu w stosunku 9:1).Przyklad U. Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/a- midu kwasu 9Hketo-llla;l!5«-dwuhydroksy-5-cis-13- -trans-prostadieriokarboksylowego (4).Roztwór 295 mg surowego N-tetrazolilo-5/amidu /kwasu 9-keto-l(lw,15«-dwu/tetrahydropiranyloksy-2/ /-5-cis-13-trans-prostadieno'karbofcsylowego (3) w 30 ml mieszaniny kwasu octowego i wody w stosun¬ ku 65+35 miesza sie w atmosferze azotu, w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu 18 godzin. Rozpusz¬ czalniki usuwa sie w wyparce obrotowej, nastep¬ nie dodaje sie benzen, który równiez oddestylowu- je sie w wyparce obrotowej. Dodawanie i usuwa¬ nie benzenu powtarza sie trzykrotnie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny chloroformu i octanu etylu jako eluentu.Otrzymuje sie 22 mg zwiazku tytulowego (4) o temperaturze topnienia 162°. W widmie w pod¬ czerwieni (KBr) zwiazek ten wykazuje nastepujace pasma absorpcji (w mikronach): 5,71 (grupa keto¬ nowa), 5,87 i 6,12 (grupa amidowa) i 10,33 (grupa transolefinowa).Przyklad III. Sposobami opisanymi w przy¬ kladach I i II, przy uzyciu odpowiednich kwasów karboksylowych PGF jako substancji wyjsciowych zamiast zwiazku SM stosowanego w przykladzie I, otrzymuje s\a nastepujace zwiazki: N-tetrazolilo-5/amid kwasu 9-keto-ll)a,15«^dwuhy- drioksy-li3-trans-prostanokarboksylowego o wartosci sygnalów w widmie magnetycznego rezonansu pro¬ tonowego (CD$OD) (w d ppm) — 5,76—5,44 (multi¬ plet, trans-oiefinów), 1|,88 (triplet, J = 4 cps, CH3); Nn/tetrazolilo-5/amid kwasu 9-»keto-lla,15a-dwuhy- x 25 30 droksy-5-cis-16-fenylo-w-tetranorprostenokariboksy- lowego, o temperaturze topnienia 75—78° i naste¬ pujacych wartosciach sygnalów w widmie magne¬ tycznego rezonansu protonowego (GD3OD) (w d 5 ppm))—7.08 (Singlet, CeH5), 5,43—0,17 (multiplet, cisolefina); N-/tetrazolilo-5/amid kwasu 9^keto-ll«, r5aHdwuihydirofasy-13^traris^li6^ stenokarbolks.yttawegio o teimiperatuirze topnienia 149—160° i nastepujacych pasmach absorpcji w 10 podczerwieni (KBr, w mikronach) —5,67 (grupa ketonowa), 5,83 i 6,10 (grupa amidowa) i 10,28 (grupa trans^olefinowa); N-tetrazolilo-5/amid kwa¬ su 9«,1 la, 15a-trójhydroksy-5^cis-13-trans-l6-fenoksy- -»-tetranoiprostadienokarbdksylowego o tempera- 15 turze topnienia 87—90° i nastepujacych pasmach absorpcji w podczerwieni (KBr, w mikronach) «— 5,97 i 6,25 (grupa amidowa) 10,35 (grupa tranis^ole- finowa); N-tetrazolilo-5/amid kwasu 9-keto-/l(lia,H5a- -dwuhy-tetranor- 20 prostadienokarboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 105—107° i nastepujacych pasmach absorpcji w podczerwieni (KBr, w milkronach) — 5,68 (gru¬ pa ketonowa), 5,85 i 6,10 {grupa amidowa), 10,28 (grupa trans-olefinowa).Syntezy zwiazków opisane w przykladach 1—II wykazuja, ze M-hydroksyprostaglandyny o wzorze li otrzymane sposobem wedlug wynalazku i od¬ powiednie zwiazki typu PGF mozna otrzymac przy uzyciu chemicznych imetod opisanych w przykla¬ dach I i II, stosujac zamiast pochodnej PGF oz¬ naczonej SM (czesc przykladu I) odpowiednie 11,15- -dwu/tetrahydropiranylowe-2/ pochodne PGF^, 13, 14Hdwuwod'OTCipoohodne PGF?, PGFt lub PGF0, w ._ których we wzorze w polozeniu C-16 wystepuje 35 ewentualnie podstawiona grupa fenylowa, jesli wy¬ twarza sie zwiazek o wzorze 3, ewentualnie pod¬ stawiona grupa fenoksylowa, jesli wytwarza sie zwiazek o wzorze 4 oraz grupa n-ibutylowa lub 40 n-butylowa i metylowa, jesli wytwarza sie zwia¬ zek o wzorze 5. Podstawnikami grupy fenylowej lub fenoksylowej sa atomy fluoru lub chloru lub grupa metylowa, etylowa, metoksylowa, etpfksylo- wa, fenylowa lub trójfluorometylowa. 45 Przyklad IV. Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/a- 'midu kwaisu &a-hydiTofasy,l(5^tetohy -2/-lt6-fenoksy-co-teitranor-iH3-transHprostanokanbo- iksylowego (6). Do roztworu 0,795 milimola Ikwasu 9a-hydroksy- 50 -15a/tetrahydropiranyloksy-2/-l6-fenoksy-ca-tatra- nor-13-transHprostenokarboksylowego (DSM) w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie 134 mg (0,825 milimoli) l,l--karbonylodwuimidazolu.Roztwór ogrzewa sie w atmosferze azotu w tem- 55 peraturze 95° w ciaigu 4 godzin a nastepnie doda¬ je sie 70 mg (0,825 milimoli) bezwodnego 5-amino- tetrazolu i otrzymany roztwór ogrzewa sie w atmo¬ sferze azotu, w ciagu 0|,5 godziny w temperatu¬ rze 95°, po czym w wyparce obrotowej oddesty- 60 lowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje sie surowy zwiazek tytulowy (6).Wytwarzanie N-/tetrazoiilo-5/amidu kwasu 9a,15«- -dwuhydroksy-16-fenoiksy-a)-tetranor-13-trans-pro- stenokarboiksylowego (7). 65 (Roztwór 200 mg surowego N-/tetrazoluo-5/amiduis kwasu da-hydroksy-15a/tetXAhydropiranyloksy-2/-16- -fenoksy- go (6) w (10 ml mieszaniny kwasu octowego i wo¬ dy w stosunku 65 : 35, miesza sie w temperatu¬ rze (pokojowej w atmosferze azotu w ciagu U8 go-^ dzin, a nastepnie w wyparce obrotowej oddestylo- wuje sie rozpuszczalniki. Dodaje sie benzen i od- destylowuje go w wyparce obrotowej. Oddesty¬ lowanie z benzenem przeprowadza sie trzykrotnie.Surowa pozostalosc oczyszcza sie metoda chroma¬ tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny chloroformu i octanu etylu ja¬ ko eluentu i otrzymuje sie czysty zwiazek tytu¬ lowy i(7).Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/amidu kwasu 94ce- toHl^tetranydropiranyloksy-2/-16-(fenoksy-c»*totra- nor-13-trans-iprostenokarboiksylowego (8).Do roztworu 1,06 milimoli N-/tetrazolilo-5/amidu kwasu 9«^hydroksyrl5a/tetrahydropiranyloksy-2y-16- -fenoksy-(w-tetranor-13-^trans-prc^tenoikarboksylowe- go <6) w iH5 ml acetonu, oziebionego do tempera¬ tury —20° dodaje sie 0,38 ml odczynnika Jonesa.Calosc miesza sie w ciagu okolo 20 minut i re¬ akcje przerywa dodajac 0,38 ml alkoholu izopropy¬ lowego. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut, roz¬ ciencza 25 ml octanu etylu, przemywa trzykrotnie po 5 ml wody, nastepnie 5 ml nasyconej solanki, suszy siarczanem magnezowym i po oddestylowa¬ niu rozpuszczalników otrzymuje sie zwiazek tytu¬ lowy(8). N Przyklad V. Wytwarzanie N-/tetrazoldlo-5/a- midu kwasu 9-keto-15a-hydroksyHlj6-fenoksy-a)-te- tranor-13^ans-prostenokarboksylowego (9).Roztwór 295 mg surowego N-/tetrazolilo-5i/ ami¬ du kwasu 9a^hydroksy-15a/tetrahydropiranyloksy-2/ ^KS-fenoksy-co-tetranoir-lSHtrans-prostenokarboksylo- wegio (3) w 30 ml mieszaminy kwasu octowego i wody rw stosunku 65 : 35 miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w atmosferze azoitu w cdagi; 18 go¬ dzin. Z roztworu odideistyilowuje sie rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, naistepniie doidaje isie benzen i oddestylowuje go ta sama metoda, przy czym benzen dodaje sie trzykrotnie. Pozostalosc oczysz¬ cza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny ^chloro¬ formu i octanu etylu jako eluentu i otrzymuje sie zwiazek tytulowy ,(9).Syntezy zwiazków opisane w przykladach IV i V wykazuja, ze lll-dezcksypochodne prostaglan- dyn o wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz odpowiednie zwiazki typu PGF bedace ich prekursorami mozna otrzymac meto¬ dami chemicznymi opisanymi w tych przykladach, fitoisujac zamiast zwiazku posredniego PGF ozna¬ czonego DSM (przyklad IV) odpowiednie lil-de- zoksy-15-tetrahydropiranylowe-2 pochodne PGF2, 13,14-dwuwodoropcchodne PGF2, PGFi lub PGF0 jako prekursory, w których w polozeniu C-16 wy¬ stepuje ewentualnie podstawiona grupa fenylowa, jesli wytwarza sie zwiazek o wzorze 3, ewentual¬ nie podstawiona grupa fenoksylowa, jesli wytwa¬ rza sie zwiazek o wzorze 4, oraz grupa n-toutylo- wa lub nnbutylowa i metylowa, jesli wytwarza sie zwiazek o wzorze 5. Podstawnikami grup fe- im u nylowej i fenoksylowej sa atom chloru lub fluoru lub grupa metylowa, etylowa, metoksylowa, eto- ksylowa, fenylowa lub trójfluorometylowa.Przyklad VI. Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/a- 5 midu kwasu 9a-hydroksy-lila,H5a^dwu/tetrahydropi- ranyloksy-2/-16,16-dwumetylo-5-cis-!l(3-transprosta- dienokarooksylowego (10).Do roztworu 0,795 milimoli ikwasu 9a-hydroksy- -ll«,15«-dwu/tetrahydropiranyloksy-2/-li6,16-dwume- 10 tylo-5-cis-13Htrans-iprostadienokarboksylowego (RS- M) w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu do¬ daje sie 134 mg (0,852 milimoli) 1,1-kairbonylodwu- imidazolu. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze 95°, w atmosferze azotu, w ciagu 4 godzin i do¬ daje sie 70 mg (0,825 milimoli) bezwodnego 5-ami- notetrazolu. Calosc ogrzewa sie w atmosferze azo¬ tu w temperaturze 95° w ciagu 1,5 godziny, po czym w wyparce obrotowej oddestylowuje sie roz¬ puszczalniki i otrzymuje sie surowy zwiazek ty- 20 tulowy (1(0) w postaci gestego oleju.Wytwajrzanoe N-/teitrajzolilon5/amidu kwasu Su,Ha, 1Scntrójhydroksy-16;li6-dwumetylo-5-cis-l3-trans- ^prostadienokarboksylowego (11).Roztwór 200 mg surowego N-/tetrazolilo-5(/amidu kwasu Sa-hydroksy-llk!t,15ia-dwii/toitrahydropiranylo- ikisy-2/-»16,16^dwumetylo-5-visHli3-trans-prostadieno- karboksylowego (10) w 10 ml mieszaniny kwasu octowego i wody w stosunku 65 : 35 miesza sie temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 18 godzin. Nastepnie rozpuszczalniki odde¬ stylowuje sie w wyparce obrotowej, dodaje ben¬ zen i usuwa go ta sama metoda.Dodawanie i usuwanie benzenu przeprowadza sie trzykrotnie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako 'eluentu mieszaniny chloroformu i octanu etylu i otrzymuje sie zwiazek tytulo¬ wy <11). 40 Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/amidu kwasu 9-ke- to-lll«,15a-dwu/tetrahydropiranyloksy-2/-16,16-dwu- metylo-5^cis-13-tr ans^prostadienokarboksylowego <12).Do roztworu 623 mg (1,06 milimola) N-/tetrazo- 45 lilo-5/amidu kwasu 9a-hydroksy-ll«,15a-dwu/tetra- hydropiranyloksy-2/-16,li6-'dwumetylo-5-cis-13-trans- -prostadienokarboksyloweigo (1(0) w 15 ml acetonu, oziebicniego do temperatury —20°, dodaje sie 0,38 ml odczynnika Jonesa. Calosc miesza sie w ciagu 50 okolo 20 minut i reakcje przerywa dodajac 0,38 ml alkoholu izopropylowego. Calosc miesza sie w Cia¬ gu 5 minut i nastepnie rozciencza 25 mi octanu etylu, przemywa trzykrotnie -porcjami po 5 ml wo¬ dy a nastepnóe 5 ml nasyconego roetwccu soli, su- 55 szy siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie zwiazek tytulowy i(12).Przyklad VII. Wytwarzanie N-/tetrazolilo-5/a- midu kwasu 9-keto-41a,15a-dwuhydroksy-16,16-dwu- 60 'metylo-5^cis-li3-trans-prostadienowego (13).Roztwór 295 mg surowego N-/tetrazolilo-5/ami- du kwasu 9-keto-lHa45a-dwu/tetrahydropiranylo- ksy-2/-16,16-dwumetylo-5^cis-13-trans-prostadieno- karboksylowego (12) w 30 ml mieszaniny kwasu * octowego i wody w stosunku 65 : 35 miesza sie117 86* 15 16 w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 18 godzin.Nastepnie z roztworu oddestylowuje sie rozpu¬ szczalnik w wyparce obrotowej, dodaje benzen i usuwa sie go ta sama metoda. Dodawanie i w- suwanie benzenu przeprowadza sie trzykrotnie. Po¬ zostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako eUuentu mieszaniny chloroformu i octanu ety¬ lu, przy ozyim otrzymuje isie zwiazek tytulowy (13).-Syntezy zwiazków opisane w przykladach VI i VII wykazuja, ze .11-hydroksylowe i l|l-dezoksy- -16,16-dwumetylowe pochodne prostaglandyn mozna otrzymac sposobem wedlug wynalazku metodami chemicznymi opasanymi w przykladach VI i VII stosujac zamiast zwiazku posredniego PGF ozna¬ czonego RSM (przyklad VI) odpowiednie 11,15-dwu/ /tetrahydropiranyloksylowe-2/ lub ll-dezoksy-15/te- trahydropiranyloksy-2/-16,li6-dwumetylowe pochod¬ ne PGF2, 13,14-dwuwodorowe pochodne PGF2, PGF! lub PGF0.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych analogów pro¬ staglandyn o wzorze 1, w którym A oznacza gru¬ pe etylenowa lub cis-winylenowa, B oznacza gru¬ pe etylenowa lub traniSHwinyleinowa, Y oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, G ozna¬ cza grupe o wzorze CH2Ar, lub o wzorze CH^OAr, w których to wzorach Ar oznacza grupe fenylo- wa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, metylofenylo- wa, etylofenylowa, metotksyfenylowa, etoiksyfenyIo¬ wa, dwufenylowa lub trójfluorometylofenylowa, i kb soli dopuszczonych do stasowania w farmacji, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B i G maja wyzej podaine znaczeiniiia, L oz¬ nacza atom wodoru lub grupe o wzorze OR', w 10 15 20 30 35 40 którym R' oznacza labilna grupe ochraniajaca gru¬ pe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z lagodnym czynnikiem hydroliziujacym, przy czym przeksztal¬ ca sie ochraniajaca grupe R' w atom wodoru £ ewentualnie zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reak¬ cji z dopuszczona do stosowania w farmacji za¬ sada metalu, amina, amoniakiem lub z czwarto¬ rzedowa zasada amoniowa. 2. Sposób wedlug zastrz. li, znamienny tym, ze jako grupe R' ochraniajaca grupe hydroksylowa stosuje sie grupe tetrahydropiranylowa^2, dwumie- tylo-IIIjrzed.^butylosiliilowa lub 1-metoksyetyJen-l- -ylowa a jako lagodny czynnik hydrolizujacy sto¬ suje sie wodny roztwór kwasu octowego. 3. Sposób wytwarzania nowych analogów prosta¬ glandyn o wzorze 1, w którym A oznacza gTupe etylenowa lub cis-winylenowa, B oznacza grupe etylenowa lub trans-winyl/enowa, Y oznacza atom wodoru lute grupe hydroksylowa, G oznacza grupe o wzorze CRZ (CH2)a(CH3), R oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa a 2 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, i ich soli dopuszczo¬ nych do stosowania w farmacji, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B i G maja wyzej podane znaczenie, L oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze OR', w którym R' oznacza labilna grupe ochraniajaca grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z lagodnym czynnikiem hy¬ drolizujacym, przy czym przeksztalca sie ochrania¬ jaca grupe R' w atom wodoru i ewentualnie zwia¬ zek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z dopuszczona do stosowania w farmacji zasada metalu, amina, amoniakiem lub z czwartorzedowa zasada amo¬ niowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako grupe R' ochraniajaca grupe hydroksylowa stosuje sie grupe tetrahydropiranylowa-2, dwume- tylo-III.rzed.Hbutylosililowa lub 1-metoksyetylen-1- -ylcwa a jako lagpdny czynnik hydirojliiziujacy sto¬ suje sie wodny roztwór kwasu octowego.Y- H HHH N-N C-A-C-C-C-CONH^ II H HHH Ml H BC-0 HO Wzór/ H HHH OAC-C-C-CONH H HHH H BC-G R'Ó H 1SI-N Wzór 2117 889 Y- H HHH N-N •C-A-C-C-C-CONH-<,J H HHH ™~N HH B-C-OAr HO wzór 3 H HHH .N-N OAOC-C-CONH-C l H HHH N"N HH B-C-C-OAr HO Wzqt A H H HHH /N-N C-A-C-C-OCONH^, I H HHH ^~N . HRHHHH B-C-C-C-C-C-CH HÓZHHHH rtzor 5117 869 OH R'0" H HHH C-A-C-OC-X H HHH HH B-C-C-Ar R'ÓH ) wzor R'0 H HHH C-A-C-C-C-X H HHH H H B-C-OOAr R'ÓH OH Rt wzór 7 H HHH C-A-C-C-C-X H HHH HRHHHH B-C-C-C-C-C-CH p^ZHHHH wzór H -conh(4S! wzor 9 btt-i, z. 499/S2 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL