DE2901476A1

DE2901476A1 - N-(tetrazol-5-yl)-prostaglandin-carboxamide

Info

Publication number: DE2901476A1
Application number: DE19792901476
Authority: DE
Inventors: Thomas Ken Schaaf
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1978-01-16
Filing date: 1979-01-16
Publication date: 1979-07-19
Also published as: PT69076A; IE790060L; PH15031A; GR72747B; GB2012272B; IT7919290A0; DE2901476B2; LU80789A1; FR2414503A1; CA1152502A; GB2012272A; NZ189377A; DD141155A5; AU507853B2; DE2901476C3; AU4335979A; IT1110992B; FR2414503B1; SE7900353L; IL56433A

Description

N-(Tetrazol-5-yl)-prostaglandin-carboxamide

Die Prostaglandine sind C₂₀-ungesättigte Fettsäuren, die verschiedene physiologische Wirkungen zeigen. Ihre Struktur, Nomenklatur, biologischen Aktivitäten und medizinische Verwendung wurden in den US-Patentschriften 3 971 825 und 3 984 400 beschrieben.

Ein allgemeines Problem, vor dem Wissenschaftler auf medizinischem Gebiet, die biologisch wirksame synthetische Arzneimittel herzustellen versuchen, stehen, ist die Abwandlung der biologischen Wirkung einer geeigneten Leitverbindung. Bei einer traditionellen Lösung zur Arzneimittelsynthese sucht der Forscher nach einer Steigerung der biologischen Leistungsfähigkeit. Der Prostaglandin-Forscher jedoch begrenzt seine Gestaltungsmöglichkeiten auf die gesteigerte orale Aktivität,

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die verlängerte Wirkungsdauer und die Verstärkung einer der verschiedenen physiologischen Wirkungen der Prostaglandin-Klasse und auf die Verringerung der anderen. Dieses letztere Kriterium ist von Bedeutung, da es ohne ein synthetisches Prostaglandin inkompatible Nebeneffekte zeigen würde. Beispielsweise wäre es klinisch nicht ratsam, ein synthetisches Antiulcus-Prostaglandin zu verabreichen, das auch Diarrhö verursacht.

Zur Erzielung gesteigerter Selektivität haben Forscher ihre Anstrengungen auf die "aktiven"Stellen der natürlichen Prostaglandine konzentriert. In erster Linie sind dies die C₁-Carbonsäuregruppe, die C_g-Keton- oder -Hydroxylgruppe, die C₁ ..-Hydroxylgruppe und das lipophile Ende der unteren Seitenkette. Solche Arbeiten sind in den folgenden Veröffentlichungen und Patentschriften publiziert: US-Patentschriften 4 011 262, 4 024 179, 3 971 826, 3 932 389, 3 974 213, 3 054 741, 3 987 087, NL-Patentanmeldung 73 06 030, B. J. Mayerlein et al., Prostaglandins, 4^ (1973) und W. Lipmann, Prostaglandins, Ί_, 231 (1974).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Erhöhung des Abstands zwischen der C_g-Funktionalität und der sauren Gruppe der oberen Seitenkette durch Verbindung einer Amidgruppe zu einer starken biologischen Aktivität führt.

Drei Klassen von Cj-Amidotetrazol-prostaglandinen wurden gefunden, die deutlich verschiedene biologische Aktivitätsprofile aufweisen. Klasse 1 umfaßt Verbindungen der Formel 1, die Antiulcus-Aktivität zeigen.

Formel 1

H HHH JJ N

...C-A-C-C-C-CONH H HHH

H H

B-C-C-Ar

: H
HO

9 0 9 B 2 9 / ü R 7 2

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Klasse 2 umfaßt Verbindungen der Formel 2, die eine die Frucht barkeit steuernde Aktivität zeigen. Formel 2

H HHH οC-A-C-C-C-CONH H HHH

H H

- B-C-C-OAr ■ : H HO

Klasse 3 umfaßt Verbindungen der Formel 3, die bronchodilatorische oder die Fruchtbarkeit steuernde Aktivität, je nach der Bedeutung von R und Z, zeigen.

Formel 3

H H H- H ,C-A-C-C-C-CONH H HHH

HRH HH H .B-C-C-C-C-C-CH

s ZHHHH HO

Es stellt sich heraus, daß die strukturelle Unterscheidung der Klassen in der Identität der « - oder unteren Seitenkette liegt. Gerade in Kombination dieser funktionellen Gruppe mit den anderen wichtigen Gruppen, wie der Amidotetrazolgruppe, führt jedoch zu den unterschiedlichen biologischen Aktivitäten. Nichtsdestoweniger können diese drei Klassen strukturell zu einer einzigen Stammformel (4) vereinigt werden.

Stammformel 4

H HHH ....C-A-C-C-C-CONH-, H HHH

H B-C-G

H ,N-

-N-

HO

0 9 8? "i / 0872

χ-

In jeder der obigen Formeln bedeutet A cis-Vinylen oder Äthylen, B trans-Vinylen oder Äthylen, Y Hydroxy oder Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl, Z Wasserstoff oder Methyl, Ar Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Äthylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Biphenyl oder Trifluormethylphenyl und G CH₂Ar, CH₂OAr oder CRZ(CH₂J₃CH₃.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind folgende:

Klasse 1: N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11-α,15a-bishydroxy-16-phenyl-

16-c<7 -tetranor-5-cis-prostenamid; Klasse 2: N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-bishydroxy-16-phenoxy-

16 03-tetranor-13-trans-prostenamid; und Klasse 3: N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-bishydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamid.

Außerdem kommen die den obigen drei Klassen entsprechenden Verbindungen des PGF-Typs und die pharmakologisch annehmbaren Salze in Betracht, wobei der saure Tetrazol-Rest neutralisiert ist.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird jede Klasse von N-(Tetrazol)prostaglandin-carboxamiden aus einer ähnlichen Klasse von 11,15-Bis(hydroxyl-geschützten) oder 11-Desoxy-15-(hydroxyl-geschützten) PGF-Verbindungen synthetisiert. Dieses Ausgangs-Stammaterial hat die gleiche Grundstruktur für alle Klassen und schließt jede Anordnung des Bindungstyps an den C,--Cg- und C₁ ,-C₁--Stellungen ein, die in Beziehung zu A und B der Formeln 1, 2 und 3 stehen. Mit anderen Worten, die (11), 15-hydroxylgeschützte PGF-Verbindung entspricht der obigen Stammformel (4) . Eine Differenzierung der Grundstruktur nach der Klasse wird durch die Identität des Endes der unteren Seitenkette des jeweiligen Ausgangsmaterials bestimmt. So hat das Ausgangsmaterial für Klasse 1 die Substitution 16-Aryl-16-<y-tetranor in der obigen PGF-Grundstruktur; das Ausgangsmaterial für Klasse 2 hat die Substitution 16-Aryloxy-16-«-tetranor und das Ausgangsmaterial für Klasse 3 hat die Substitution 15-n-Pentyl,

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2-Hexyl oder 2-Methyl-2-hexyl an der unteren Seitenkette der obigen PGP-Grundstruktur. Diese Strukturen sind in der Übersicht 1 wiedergegeben und mit F1, F2 bzw. F3 bezeichnet.

Die PGF-Ausgangsverbindungen für jede der Klassen sind bekannt; die Eigenschaften und Merkmale der 11-Hydroxy-Ausgangsmaterialien sind in den US-PS'en 4 024 179, 3 887 589, 4 011 262, 4 036 832, GB-PS 1 324 737, B. J. Mayerlein et al., Prostaglandins, £, 143 (1973) und E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 9J3, 1491 (1971) und die der 11-Desoxy-Ausgangsmaterialien in der GB-PS 1 419 181, DE-OS 2 548 267, P. Crabbe et al., Tet. Let. 1972, 1123 und W. Lipmann, Prostaglandins, T_, 231 (1974) beschrieben.

Die Umwandlung der Ausgangsmaterialien in die erfindungsgemässen Produktklassen wird durch Schema A veranschaulicht. Um ein Ausgangsmaterial in einen Vertreter einer erfindungsgemäßen Verbindungsklasse zu überführen, wird zuerst die C₁-Carbonsäuregruppe in eine C₁-N-(Tetrazol-5-yl)carboxamid-Gruppe umgewandelt (Stufe 1, Schema A). Dann wird diese N-(Tetrazol)-carboxamid-PGF-Zwischenstufe mit Jones-Reagens zur entsprechenden PGE-Zwischenstufe oxydiert, deren Schutzgruppe durch Entfernen der 15-Mono- oder 11,15-Bishydroxyl-geschützten (R¹)-Gruppen entfernt wird (Stufe 2.1, Schema A), um ein N-(Tetrazol) carboxamid-prostaglandin der Formel 1, 2 oder 3 herzustellen. Andererseits kann eine Verbindung des PGF-Typs entsprechend einer PGE-Verbindung der Formel 1, 2 oder 3 durch einfaches Abspalten der C₁₁- und/oder C₁₅~Hydroxyl(R¹)-Schutzgruppen der N-(Tetrazol)carboxamid-Zwischenstufe hergestellt werden.

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Übersicht Ausgangsmaterialien für die verschiedenen Klassen

OH

R¹O.

(THPO) (H)

H HHH

...C-A-C-C-C-X

H HHH

H H

B-C-C-Ar

: H

R¹O (THPO)

F1, Ausgangsmaterial für Klasse 1, X ist -COOH

OH

R¹O..

(THPO) (H)

H HHH

...C-A-C-C-C-X

H HHH

H H

B-C-C-OAr

: H R¹O (THPO)

F2, Ausgangsmaterial für Klasse 2, X ist -COOH

	OH t *	H HHH ...C-A-C-C-C-X H HHH
	4	HRHHHH B-C-C-C-C-C-CH
R¹O..,		: ZHHHH R¹O
(THPO (H)

(THPO)

F3, Ausgangsmaterial für Klasse 3, X ist -COOH

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Schema A Stufe 1. Bildung der N-(Tetrazol»5-yl)carboxamid-Gruppe

1. CDI-Reagens _{p1 wor±n χ}

F1, F2 oder F3 ■ ^ F2 H

2. wasserfreies F3 Ν—Ν

5-AT-Reagens -CONHC

^N-N

ist.

Stufe 2.1 Oxidation mit Jones-Reagens und THP-Abspaltung

F1, F2 oder F3, X = -CONE

H 1. C_xO₃ Ν—N ^H2^SO4

1,2,3

2. CH-,CO₀H ^H2°

1. Formel 1, Äusgangsmaterial ist F1

2. Formel 2, Ausgangsmaterial ist F2

3. Formel 3, Ausgangsmaterial ist F3

Stufe 2.2 Abspaltung der THP-Schutzgruppe zu den Verbindungen des PGF-Typs

N—— N CH-.COOH

F1, F2 oder F3, X = CONHC<; || — > 1,2,3

^N N H₂O

1. PGF-Verbindung entsprechend der Formel 1, Ausgangsmaterial ist F1

2. PGF-Verbindung entsprechend der Formel 2, Ausgangsmaterial ist F2

3. PGF-Verbindung entsprechend der Formel 3, Ausgangsmaterial ist F3

Die Reaktionsstufen 2.1 und 2.2, zu denen die Abspaltung der C₁^- und/oder C-g-Hydroxyl-Schutzgruppen und die Oxydation der CQ-Hydroxylgruppe in eine C_g-Oxo(Keton)Gruppe gehören, sind übliche Umwandlungen und auf dem Gebiet der Prostaglandinchemie gut bekannt. Gleichwertige Methoden zur Oxydation

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der Cg-Hydroxylgruppe und zum Schutz der C₁₁- und/oder C₁,--Hydroxylgruppe sind ebenfalls auf dem Fachgebiet gut bekannt und hier anwendbar. Prostaglandin-Forscher haben gefunden, daß selektive Oxydationen, wie die Pfitzner-Moffett-Oxydation mit Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid sowie die Collins-Oxydation mit Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Methylenchlorid ebenfalls zur Durchführung der riydroxylin-Keton-Oxydation angewandt werden können. Veröffentlicht wurden auch zahlreiche Methoden und verfügbare Gruppen zum Schutz und zur Schutzgruppenentfernung an den Hydroxylgruppen in C---- und/oder C-..^-Stellungen eines Prostaglandins. Solche gegenüber milden Agentien labile Schutzgruppen sind mit R' bezeichnet. Die Tetrahydropyranylgruppe erweist sich auch als bevorzugte Gruppe. Einige weitere übliche, gegenüber milden Agentien labile Schutzgruppen, die erfindungsgemäß brauchbar sind, sind Dimethyl-t-butylsilyl, entfernbar mit Tetran-butylammoniumfluorid oder wässriger Essigsäure, und 1-Methoxyäthylen-1-yl, einem Analogon zu Tetrahydropyran-2-yl.

Stufe 1 ist neu, indem sie die Herstellung eines C--Amids mit einer sauren Gruppe als Substituenten zuläßt. Die Bedeutung dieser Konstruktion liegt in der Tatsache, daß der Stand der Technik die biologisch kritische Invarianz des Abstands der sauren C--Gruppe zur C-9-Funktionalität lehrt, während bei den erfindungsgemäßen Verbindungen tatsächlich der Abstand um zwei der Atome der Amidgruppe verlängert worden ist. Die N-(Tetrazol-5-yl)carboxamid-Gruppe kann aus der Carbonsäuregruppe hergestellt werden, indem zuerst ein Carbonsäurederivat mit einer leicht verdrängbaren, austretenden Gruppe hergestellt und dann mit 5-Aminotetrazol (5-AT-Reagens) amidiert wird. Jede austretende Gruppe, die an der Carboxylgruppe der Prostaglandin-Zwischenstufe (F1, F2, F3, Übersicht 1) ohne Zerstörung des übrigen Moleküls angehängt werden kann, kann bei der Herstellung verwendet werden. Einige typische austretende Gruppen und die zu ihrer Herstellung verwendeten Reagentien sind z.B. Pivaloyloxy/Pivaloy!-halogenid, das das Mischanhydrid-

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Derivat bildet, und Äthoxyformyloxy/Äthoxyformyl-halogenid, das das Carbonat-Derivat bildet. Die bevorzugte austretende Gruppe ist Imidazol-1~yl, das zu einer Acylimidazol-Zwischenstufe führt. Zur Herstellung der N-(Tetrazol-5-yl)carboxyamid-Gruppe über eine Acylimidazol-Zwischengruppe wird zuerst das Prostaglandincarbonsäure-Ausgangsmaterial (F1, F2 oder F3) mit dem Reagens für die austretende Gruppe, 1,1-Carbonyldiimidazol, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, umgesetzt, um in situ die Acylimidazol-Zwischenstufe zu bilden. Die mit dem C₁-Carbonyl verknüpfte Imidazol-1-yl-Gruppe wird dann direkt mit dem 5-AT-Reagens verdrängt, unter Bildung des gewünschten N-(Tetrazol-5-yl)carboxamids. Sowohl zur Bildung als auch zur Verdrängung des Acylimidazols können Reaktionstemperaturen in einem Bereich angewandt werden, der zwischen Raumtemperatur und etwa 120⁰C liegt; bequemerweise wird die Umsetzung bei etwa 90⁰C oder Rückfluß durchgeführt.

Nach Bildung der N-(Tetrazol-5-yl)-carboxamid-Gruppe erfolgt die Reaktionsstufe 2.1, wonach eine Verbindung der Formel 1, 2 oder 3 hergestellt wird, oder es wird die Reaktionsstufe 2.2 durchgeführt, wonach eine Verbindung des PGF-Typs hergestellt wird.

Andererseits können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die N-(Tetrazol)prostaglandine einer jeden Klasse direkt aus einer entsprechenden PGE- oder PGF-Verbindung der Formel

H HHH ..C-A-C-C-C-COOH H HHH

H
Y. . . J _4 B-C-G

HO

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■Χ:

a-

synthetisiert werden, worin A, Y, B und G wie oben definiert sind und M Oxo oder H^''"OH. Auf diesem Wege wird die PGE-oderPGF-Säure unter Anwendung der zur Bildung der N-(Tetrazol-5-yl)carboxamid-Gruppe oben in Stufe 1 angegebenen Methode zur direkten Herstellung eines N-(Tetrazol)prostaglandin-carboxamids der obigen Formel 1,2 oder 3 oder des entsprechenden PGF-Carboxamids umgesetzt. Dabei wird nach Stufe 1 gearbeitet, vorausgesetzt, daß, wenn M Oxo sein soll, kein basisches Reagens verwendet wird.

Bei zahlreichen in vivo- und in vitro-Tests wurde festgestellt, daß die drei Klassen der Prostaglandin-Verbindungen gemäß der Erfindung extreme Selektivität zeigen. Ihre biologische Leistung liegt in der Herabsetzung vieler physiologischer Aktivitäten der natürlichen Prostaglandine unter Wahrung der Aktivität in einem Bereich. Die Versuche, die eine solche Bestimmung der Selektivität zulassen, sind u.a. z.B. ein Test zum Einfluß auf isolierte glatte Muskulatur aus Mehrschweinchen-üterus, der Einfluß auf den Blutdruck des Hundes, die Hemmung der Histamin-induzierten Bronchokonstriktion beim Mehrschweinchen, die Hemmung kalt, stressinduzierter Geschwürbildung bei der Ratte, die.antisekretorische Aktivität beim Hund und der Diarrhö-Effekt bei der Maus.

Nach dem Vergleich' mit den durch natürliches Prostaglandin bei den gleichen Tests ausgelösten Reaktionen sind die durch die drei Klassen experimenteller Prostaglandine bei diesen Tests ausgelösten physiologischen Reaktionen hilfreich zur Bestimmung ihrer Brauchbarkeit zur Behandlung natürlicher und pathologischer Fehlzustände. Auf der Grundlage solchen Vergleichs besitzen die Prostaglandine der Klasse 1 gemäß der Erfindung Brauchbarkeit als selektive Antiulcus-Mittel, die der Klasse 2 solche als die Fruchtbarkeit steuernde Mittel, solche der Klasse 3, bei denen R Methyl oder Wasserstoff und Z Wasserstoff sind, Brauchbarkeit als bronchienerweiternde Mittel und solche der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch

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Z Methyl sind, Brauchbarkeit als die Fruchtbarkeit steuernde Mittel. Beobachtungen bei biologischen Tests der Prostaglandine der Klasse 1 zeigen, daß sie eine starke Antiulcus-Aktivität aufweisen, während sie herabgesetzte hypotensive Aktivitäten, solche auf die glatte Muskulator des Uterus, Diarrhö- und bronchienerweiternde Aktivitäten aufweisen, verglichen mit dem natürlichen Prostaglandin PGE « als Teststandard. Die gleiche Art von Beobachtungen zeigt, daß die Prostaglandine der Klasse 3, bei denen R Methyl oder Wasserstoff und Z Wasserstoff bedeutet, stark bronchienerweiternde Aktivität und verringerte Aktivität auf die glatte Uterusmuskulatur, hypotensive, Antiulcus- und Diarrhö-Aktivität aufweisen. Ebenso zeigen die Prostaglandine der Klasse 2 starke Aktivität auf die glatte Uterusmuskulatur und eine Herabsetzung solcher bestimmter Aktivitäten, wie der hypotensiven, Diarrhö- und bronchienerweiternden Aktivität.

Die drei Klassen der erfindungsgemäßen Prostaglandine können in einer Vielzahl pharmazeutischer Zusammenstellungen verwendet werden, die das Prostaglandin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten. Sie können ebenso wie natürliche Prostaglandine auf einer Reihe von geeigneten Wegen verabreicht werden, z.B. intravenös, oral und örtlich, z.B. als Aerosol, intravaginal, intra- und extraamniotisch und intranasal, u.a. Die selektive Aktivität der besonderen Klasse der erfindungsgemäßen Prostaglandine und ihre beabsichtigte Verwendung bestimmen natürlich den benutzten Weg. Beispielsweise sind die geeigneten Wege für die Prostaglandine der Klasse 2 intravenös, oral, intravaginal und intra- und extra-amniotisch, während die geeigneten Wege für die bronchienerweiternden Prostaglandine der Klasse 3 Aerosol, intranasal, oral und intravenös sind.

Für pharmazeutische Zusammenstellung und für die Feststoffzusammenstellung der drei Klassen der Prostaglandine sind die

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brauchbaren/ pharmakologisch annehmbaren Salze des sauren Tetrazol-Restes solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche, die von Alkalimetall stammen, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie von Erdalkalimetall, z.B. Magnesium und Calcium, wenngleich kationische Formen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, im Rahmen der Erfindung liegen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind solche, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Benzylamin, ct-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperazin sowie Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, Galaktamin, N-Methylglukosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzy ltr ime thy lammonium, Phenyltriäthylanimonium und dergleichen.

Die drei Klassen erfindungsgemäßer Prostaglandine können in zahlreichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salz von ihr enthalten, und sie können auf verschiedenen Wegen, wie oben beschrieben, verabreicht werden. Wenngleich die besondere Dosis, Zusammenstellung und Verabreichungsweise vom jeweiligen Zustand eines jeden Patienten und der Kenntnis

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des ihn behandelnden Arztes abhängen, beschreiben die nachfolgend angegebenen Richtlinien für die erfindungsgemäßen Klassen der Prostaglandine die Brauchbarkeit der Verbindungen der Klasse 1 als Antiulcus-Mittel, der Klasse 2 als die Fruchtbarkeit steuernde Mittel, der Klasse 3, bei denen R Wasserstoff oder Methyl und Z Wasserstoff sind, als bronchienerweiternde Mittel' und der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch Z Methyl sind, als die Fruchtbarkeit steuernde Mittel.

Die Prostaglandine der Klasse 1 sind als Antiulcus-Mittel brauchbar. Zur Behandlung von Magengeschwüren werden diese Arzneimittel in geeigneter Form oral in Form wässriger Suspensionen, äthanolischer Lösungen oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten mit 0,001 bis 0,10 mg/kg Prostaglandin pro Dosis bei bis zu 12 Dosen pro Tag verabreicht.

Zum Herbeiführen eines Aborts können die Prostaglandine der Klasse 2 und der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch Z Methyl sind, oral in geeignet zusammengestellten Tabletten, wässrigen Suspensionen oder alkoholischen Lösungen mit etwa 0,05 bis 5 mg Prostaglandin pro Dosis bei 1 bis 7 Dosen pro Tag verabreicht werden. Für intravaginale Verabreichung ist eine geeignete Zusammenstellung die Form von Lactosetabletten oder ein imprägnierter Tampon mit etwa 0,1 bis 10 mg Prostaglandin · pro Dosis bei 1 bis 7 verabreichten Dosen. Für intra-amniotische Verabreichung ist eine geeignete Zusammenstellung eine wässrige Lösung mit Prostaglandin zu 0,05 bis 5 mg pro Dosis bei 1 bis 7 verwendeten Dosen. Für extra-amniotische Verabreichung ist eine geeignete Zusammenstellung eine wässrige Lösung mit 0,01 bis 1 mg Prostaglandin pro Dosis bei 1 bis verabreichten Dosen. Andererseits können die Prostaglandine der Klasse 2 und der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch Z Methyl sind, zum Herbeiführen eines Aborts intravenös mit Dosen von 0,05 bis 50 μg Prostaglandin pro min für etwa 1 bis 24 h infundiert werden.

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Weiter können die Prostaglandine der Klasse 2 und die der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch Z Methyl sind, zur Einleitung der Wehen verwendet werden. Für diesen Zweck wird eine äthanolische Salzlösung des Prostaglandins zur intravenösen-Infusion in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 μg/ kg/min Prostaglandin für etwa 1 bis 24 h verwendet.

Eine weitere Verwendung für die Prostaglandine der Klasse 2 und der Klasse 3, bei denen sowohl R als auch Z Methyl sind, liegt in der Steuerung der Fruchtbarkeit. Für diesen Zweck wird eine Tablette zur intravaginalen oder oralen Verabreichung mit 0,1 bis 10 mg Prostaglandin pro Dosis bei 1 bis 7 Dosen an dem oder nachdem erwarteten Menstruationstag verabreicht. Zur Synchronisation des Brunstzyklus bei Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden wird eine Lösung oder Suspension mit 0,3 bis 30 mg/Dosis des Prostaglandins subkutan oder intramuskulär von 1 bis 4 Tagen verabreicht.

Die Prostaglandine der Klasse 3, bei denen R Wasserstoff oder Methyl und Z Wasserstoff ist, sind als bronchienerweiternde Mittel und zur Steigerung der Nasendurchgangigkeit oder -zugänglichkeit brauchbar. Eine geeignete Dosierungsform für diese Behandlung ist eine Lösung des Prostaglandins in wässrigem Äthanol oder t-Butanol oder seiner Suspension, eingesetzt als Aerosol unter Verwendung eines Inertgases als Treibmittel, wobei die Menge an darin enthaltenem Prostaglandin etwa 5 bis 500 ng pro Dosis beträgt.

Zur Herstellung irgendeiner der obigen Dosierungsformen oder irgendeiner der anderen zahlreichen möglichen Formen können verschiedene inerte Verdünnungsmittel, Excipientien oder Träger verwendet werden. Solche Substanzen sind z.B. Wasser, Äthanol, Gelatinen, Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Harze, Polyalkylenglykole, raffinierte Naturvaseline, Cholesterin und andere bekannte

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Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht, können diese pharmazeutischen Mittel Hilfssubstanzen, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren oder andere therapeutische Mittel, wie Antibiotika, enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen keinesfalls den Umfang der Erfindung begrenzen. Die IR-Spektraldaten wurden mit einem Perkin-Elmer-Gitter-IR-Spektrometer erhalten und in um angegeben. Die NMR-Spektraldaten wurden mit einem Varian HA-60-Spektrometer erhalten und sind in 5ppm angegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert und in ⁰C angegeben. Dünnschichtchromatographische Messungen wurden an Silikagel erhalten und sind als R--Werte aufgezeichnet.

Im allgemeinen bedeuten Temperaturen der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen, wenn nicht näher angegeben, etwa Raumtemperatur, also einen Bereich von 15 bis 30⁰C.

Der Zeitaufwand der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen wurde, sofern nicht anders angegeben, durch dünnschichtchromatographische überprüfung bestimmt. Das übliche Dünnschichtchromatographiesystem war Silikagel auf Glas (E. Merck-Silikagelplatten, E. Merck) mit Benzol/Äther oder Methanol/-Chloroform als Verdünnungsmittel und Vanillin/Äthanol oder Jod als Entwickler ("Introduction to Chromatography" J.M. Bobbitt, A. E. Schwarting, R. J. Gritter, Van Nostrand-Renhold, N„Y„ 1968). Als allgemeine Regel galt, daß die fragliche Reaktion als im wesentlichen vollständig angesehen wurde, wenn der das kritische Ausgangsmaterial darstellende Dünnschichtchromatographiefleck verschwand oder aufhörte, sein Aussehen zu ändern.

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Beispiel 1

N- (Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-CXS-13-trans-prostadienamid (1)

Zu einer Lösung von 415 mg (0,795 mMol) 9<x-Hydroxy-11a, 15<x-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiensäure (SM) in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurden 134 mg (0,825 mMol) 1,1-Carbonyldiimidazol gegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff 4 h auf 95° erwärmt, dann wurden 70 mg (0,825 Mol) wasserfreies 5-Aminotetrazol zugesetzt. Die Lösung wurde 1,5 h auf 95° unter Stickstoff erwärmt, dann am Rotationsverdampfer eingeengt, um die rohe Titelverbindung (1) als viskoses öl mit einem Gewicht von 823 mg zu ergeben. Ihr NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (in 6ppm):

5,65 - 5,24 (Multiplett) - olefinisch

9 4,81 - 4,62 (Multiplett) - CH-O

1,92 (Triplett, j = 4 Hz) - CH₃

Beispiel 2

N- (Tetrazol-5-yl)9a,11a,15a-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamid (2)

Eine Lösung von 200 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-11a, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienamids (1) in 10 ml eines 63/35-Essigsäure/Wasser-Gemischs wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt; dann wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Benzol wurde zugesetzt und am Rotationsverdampfer entfernt (dreimal). Reinigung des rohen Rückstands durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (2) mit einem Gewicht von 6 mg, Schmp. 168-172° (nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther).

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Dünnschichtchromatographie: R_ff 0,26 (3:2 Chloroform/Methanol)

Beispiel 3

N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-S-cis-IS-trans-prostadienamid (3)

Zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 623 mg (1,06 mMol) N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -S-cis-IS-trans-prostadienamid (1) in 15 ml Aceton wurden 0,38 ml Jones-Reagens gegeben.. Das Gemisch wurde 20 min gerührt, dann in der Kälte rasch mit 0,38 ml Isopropylalkohol versetzt. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, dann mit Äthylacetat (25 ml) verdünnt, mit Wasser (3 χ 5 ml) und gesättigter Salzlösung ( 5 ml) gewaschen, (über Magnesiumsulfat) getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (3) als viskoses öl mit einem Gewicht von 295 mg zu ergeben» Dünnschichtchromatographies R_ff 0,48 (9s1 Methylenchlorid/

Methanol).

Beispiel 4

N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-dihydroxy-5-cis-13-transprostadienamid (4)

Eine Lösung von 295 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a_y15abis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-i3-trans-prostadienamids (3) in 30 ml eines 65:35-Essigsäure/Wasser-Gemischs wurde 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer konzentriert und Benzol zugesetzt und eingeengt (dreimal). Reinigen des Rückstands durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform/ Äthylacetat-Gemischen als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (4) mit einem Gewicht von 22 mg, Schmp. 162°. Ihr IR-Spektrum (KBr) zeigte die folgendai charakteristischen Absorptionen (in μπι) :

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5,71 (Keton) 5,87

(Amid) 6,12
10,33 (trans-Olefin)

Beispiel 5

Die folgenden weiteren Verbindungen wurden unter Anwendung der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Arbeitsweisen und unter Ersatz der Verbindung (SM) in Beispiel 1 durch die geeignete PGF-Carbonsäure als Ausgangsmaterial hergestellt: 5A. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-dihydro-13-trans-prostenamid, Schmp. - fest, NMR (CD₃OD) (in öppm): 5,76, 5,44 (Multiplett), trans-Olefin; 1,88 (Triplett, j = 4 Hz) CH₃

5B. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-dihydroxy-5-cis-16-phenyl-16ω-tetranorprostenamid, Schmp. 75-78°, NMR (CD₃OD) (in öppm): 7,08 (Singulett) CgH₅; 5,43 - 0,17 (Multiplett), cis-Olefin.

5C. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-dihydroxy-13-trans-16-phenyl-16»-tetranorprostenamid, Schmp. 149-150°, IR (KBr) (in μκι) : 5,67 (Keton), 5,83 und 6,10 (Amid), 10,28 (trans-Olefin) .

5D. N-(Tetrazol-5-yl)9a,11a,15a-trihydroxy-5-cis-13-trans-16-phenoxy-16a»-tetranorprostadienamid, Schmp. 87-90°, IR (KBr) (in μΐη) : 5,97 und 6,25 (Amid), 10,35 (trans-Olefin).

5E. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,1Sa-dihydroxy-S-cis-IS-trans-16-phenoxy-16&-tetranorprostadienamid, Schmp. 105-107°, IR (KBr) (in μπι) : 5,68 (Keton), 5,85 und 6,10 (Amid), 10,28 (trans-Olefin).

Die Synthese der Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 zeigt, daß die 11-Hydroxyprostaglandine der Klassen 1, 2 und 3 ge-

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V-

maß der Erfindung und die entsprechenden Verbindungen des PGF-Typs nach den in den Beispielen Ί bis 4 beschriebenen chemischen Verfahren synthetisiert werden können, indem das geeignete 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yl) PGF₂ * ^^as 13,14— Dihydro-PGF₂, das PGF.. oder PGF_Q, worin der Substituent in C.g-Stellung Phenyl oder substituiertes Phenyl für die Herstellung der Klasse 1, Phenoxy oder substituiertes Phenoxy für die Herstellung der Klasse 2 und η-Butyl oder sowohl Methyl als auch η-Butyl für die Herstellung der Klasse 3 ist, an die Stelle der in Beispiel 1 mit (SM) bezeichneten PGF-Zwischenstufe gesetzt wird, wobei die Substituenten für die Klassen mit substituiertem Phenyl und Phenoxy Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Phenyl und Trifluormethyl sind.

Beispiel 6

N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-15a(tetrahydropyran-2-yloxy)-lö-phenoxy-löcj-tetranor-IS-trans-prostenamid (6)

Zu einer Lösung von 0,795 mMol 9a-Hydroxy-15a-(tetrahydropyrane-2 -yloxy) -16-phenoxy-16«-tetranor-13™trans-prostensäure (DSM) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden 134 mg (0,825 mMol) 1,1-Carbonyldimidazol gegeben. Die Lösung wird 4 h auf 95° unter Stickstoff erwärmt, dann werden 70 mg (0,825 Mol) wasserfreies 5=Ämino-tetrazol zugesetzt. Die Lösung wird bei 95° 1,5 H unter Stickstoff erwärmt und kann dann am Rotationsverdampfer eingeengt werden, um die rohe Titelverbindung (6) zu liefern»

Beispiel 7

W-(Tetrazol-5-yl)9α,Ί 5a~dihydroxy-16-phenoxy-16o-tetranor-13-träns-prostenamid (7)

Eine Lösung von 200 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-16o-tetranor-13-trans-prostenamids (6) in 10 ml eines 63/35-Essigsäure/Wasser-

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ΊΖ

Gemischs wird 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Benzol wird zugesetzt und am Rotationsverdampfer entfernt (dreimal). Reinigung des rohen Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Gemisch als Elutionsmittel kann zur Reinigung der Titelverbindung (7) angewandt werden.

Beispiel 8

N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-i6ij-tetranor-13-trans-prostenamid (8)

Zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 1,06 mMol N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-16<j-tetranor-13-trans-prostenamid (6) in 15 ml Aceton werden 0/38 ml Jones-Reagens gegeben. Das Gemisch wird etwa 20 min gerührt, dann mit 0,38 ml Isopropylalkohol in der Kälte abgeschreckt. Das Gemisch wird 5 min gerührt, dann wird es mit Äthylacetat (25 ml) verdünnt, mit Wasser (dreimal 5 ml) und gesättigter Salzlösung (5 ml) gewaschen, (über Magnesiumsulfat) getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (8) zu liefern.

Beispiel 9

N- (Tetrazol-5-yl) 9-oxo-15a-hydroxy-16-phenoxy-16ca-tetranor-13-trans-prostenamid (9)

Eine Lösung von 295 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-16tf-tetranor-13-trans-prostenamids (3) in 30 ml eines 65:35-Essigsäure/-Wassergemischs wird 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, und Benzol wird zugesetzt und ebenso entfernt (dreimal). Reinigen des Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Gemischen als Elutionsmittel liefert die Titelverbindung (9).

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Die Synthese der Verbindungen der Beispiele 6 bis 9 zeigt, daß die 11-Desoxy-prostaglandine der Klassen 1, 2 und 3 gemäß der Erfindung und die entsprechenden Verbindungen des PGF-Typs unter Anwendung der in den Beispielen 6 bis 9 beschriebenen chemischen Verfahren synthetisiert werden können, indem das geeignete 11-Desoxy-15-tetrahydropyran-2-yl- PGF₂ , das 13,14-Dihydro-PGF2, PGF₁ oder PGF₀-Ausgangsmaterial,-worin der Substituent in C.g-Stellung Phenyl oder substituiertes Phenyl für die Herstellung der Klasse 1, Phenoxy oder substituiertes Phenoxy für die Herstellung der Klasse 2 und η-Butyl oder sowohl Methyl als auch η-Butyl für die Herstellung der Klasse 3 ist, an die Stelle der in Beispiel 6 mit (DSM) bezeichneten PGF-Zwischenstufe gesetzt wird, wobei die Substituenten für die Klassen substituierten Phenyls und Phenoxys Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Phenyl und Trifluormethyl sind.

Beispiel 10

N- (Tetrazol-5-yl) 9a-hydroxy-11a, 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-prostadienamid (10)

Zu einer Lösung von 0,795 iriMol 9a-Hydroxy-11a,15a-bis--(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl~5-cis-13-transprostadiensäure (RSM) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden 134 mg (0,825 mMol) 1,1-Carbonyldimidazol gegeben. Die Lösung wird 4 h auf 95° unter Stickstoff erwärmt, dann werden 70 mg ( 0,825 Mol) wasserfreies 5-Aminotetrazol zugesetzt. Die Lösung wird 1,5 h auf 95° unter Stickstoff erwärmt, dann am Rotationsverdampfer eingeengt, um die irohe Titelverbindung (10) als viskoses öl zu liefern.

Beispiel 11

N-(Tetrazol-5-yl-9a,11a,15a-trihydroxy-16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-prostadienamid (11)

Eine Lösung von 200 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-

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11α,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-prostadienamids (10) in 10 ml eines 63:35-Essigsäure/Wasser-Gemischs wird 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt; dann wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Benzol wird zugesetzt und am Rotationsverdampfer abgezogen (dreimal). Reinigen des rohen Rückstands durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Chloroform/fithylacetat-Gemischs als Elutionsmittel kann erfolgen, um die Titelverbindung (11) zu liefern.

Beispiel 12

N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-prostadienamid (12)

Zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 623 mg (1,06 mMol) N-(Tetrazol-5-yl)9a-hydroxy-11a,15a-bis-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-prostadienamid (10)* in 15 ml Aceton werden 0,38 ml Jones-Reagens gegeben. Das Gemisch wird etwa 20 min gerührt, dann mit 0,38 ml Isopropylalkohol in der Kälte abgeschreckt. Das Gemisch wird 5 min gerührt, dann mit Äthylacetat (25 ml) verdünnt, mit Wasser (3 χ 5 ml) und gesättigter Salzlösung (5 ml) gewaschen, (über Magnesiumsulfat) getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (12) zu liefern.

Beispiel 13

N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-dihydroxy-16,16-dimethyl-5-cis-i3-trans-prostadienamid (13)

Eine Lösung von 295 mg rohen N-(Tetrazol-5-yl)-9-oxo-11a,-15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-prostadienamids (12) in 30 ml eines 65:35-Essigsäure/ Wasser-Gemischs wird 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und Benzol zugesetzt und eingeengt (dreimal). Reinigung des Rück-

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290H76

stands durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Gemischen als Elutionsmittel kann erfolgen, um die Titelverbindung (13) zu ergeben.

Die Synthese der Verbindungen der Beispiele 10 bis 13 zeigt, daß die 11-Hydroxy- oderH-Desoxy-iöyiö-dimethyl-prostaglandine gemäß der Erfindung und die entsprechenden Verbindungen des PGF-Typs unter Anwendung der in den Beispielen 10 bis 13 beschriebenen chemischen Verfahren synthetisiert werden können, indem das geeignete 11,15-Bis(tetrahydropyran-2-yl)- oder 11-Desoxy-15-(tetrahydropyran-2-yl)-16,16-dimethyl-PGF₂', 13,14-Dihydro-PGF₂, PGF₁ oder PGF _Q an die Stel le der in Beispiel 10 mit (RSM) bezeichneten PGF-Zwischenstufe gesetzt wird.

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Claims

29ÜU73

P.C. 5935A

Patentan Sprüche

* Verbindung der Formel

H HHH₁

.c-a-c-c-c-conh-

H HHH

H H
„B-C-C-G

s Η'
HO

oder deren pharmakologisch annehmbares Salz, wobei A Äthylen oder cis-Vinylen, B Äthylen oder trans-Vinylen,

Wasserstoff oder Hydroxy,

CH₂Ar, CH₂OAr oder CRZ(CH₂J₃CH₃,

Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Methy!phenyl, Äthyl-

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290U76

phenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, B!phenyl oder

Trifluormethylphenyl, R Wasserstoff oder Methyl und Z Wasserstoff oder Methyl ist.
2. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,15a-bis-hydroxy-16-phenyl-1öw-tetranor-S-cis-prostenamid.
3. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-1la,15a-bis-hydroxy-16-phenoxy-16w-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienamid.
4. N-(Tetrazol-5-yl)9-oxo-11a,ISa-bis-hydroxy-S-cis-i3-transprostadienamid .

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