DE2735904A1 - 1,5-disubstituierte-2-pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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Dr. RUSCHKE & PARTNER PATENTANWÄLTE

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TELEX: 532717

P 895

Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, F.Y., V.St.A.

Λ,5-Dieubetituierte-2-Pyrrolidone und Verfahren zu ihrer

Herstellung

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Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Reihe von 1 ,S-disubstituierten^-Pyrrolidonen, die in der chemischen Struktur und dem biologischen Charakter prostaglandinähnlich sind, auf Verfahren zur Herstellung solcher 2-Pyrrolidone und auf synthetische Ztischenprodukte, die bei diesen Verfahren verwendet werden.

Die C -ungesättigten Fettsäuren, bekannt als Prostaglandine, bilden eine große Familie von natürlich vorkommenden Verbindungen· Diese Moleküle können 5 asymmetrische Zentren haben und sind in verschiedenen biologischen Geweben vorhanden und rufen dort Reaktionen hervor. Ein Beispiel für eine besondere Spezies der Prostagladin Ε-Klasse ist PGE , das nachfolgend dargestellt wird.

j ι

HO-"

H OH

prostaglandin E₂ j

i i

Gemäß der üblicherweise zur Beschreibung der Stereochemie von Prostagladinen benutzten Bezeichnungsweise stellt eine stark ausgezogene Linie die ß-Konfiguration dar, die als eine Bindung definiert wird, die aus der Ebene des Papiers herausragt zu dem Leser hin. In ähnlicher Weise ist eine gepunktete oder unterbrochene Linie ein Zeichen für die ^-Konfiguration, die als eine Bindung definiert wird, die nach hinten aus der Ebene des Papiers und fort von dem Leser herausragt· Dementsprechend ist die Konfiguration des oben dargestellten Prostagladins E^e£ beim Kohlenstoffatom 8 und ß beim Kohlenstoffatom 12 ^S,Bergetrom u.a., Acta. Chem. Scand. J6, 501 (1962,27.

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-Ii-

Nach der gleichen Terminologie stellt eine Wellenlinie ein Gemisch von den beiden Formen (JL und Q dar. Dementsprechend stellt ein 2-Pyrrolidon der Struktur

ein GemJs ch der Epimeren

Zwischen dem Pyrrolidon der Struktur B und dem oben dargestellten Prostagladin E kann ein stereochemischer Vergleich gezogen werden· Die Stereochemie an den Stellungen 12 und 15 ist bei den beiden Pypen die gleiche, aber an der Stellung 8 verschieden· D.h., die Konfiguration der C8-C7-Bindung des Prostagladins B ist*£, aber dl· der N8-C7-Bindung liegt in der Ebene des Papiers gemäß der Darstellung in der obigen Zeichnung. Ein anderer Weg zur Darstellung der beiden obigen Beispiele wird für ein besseres Verständnis die ses Unterschieds in der Konfiguration geeignet sein und ist die nachfolgende Hochkantzeichnungt

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prostaglandin ^ J

pyrrolidone

worin A und D für die beiden Seitenketten der Beispiele stehen. Hier gibt die Darstellung die herausraffende Lage der A-C8-Bindung im Verhältnis zu der C12-H-Bindung sowie der C12-B-Bindung im Verhältnis zu der C8-H-Bindung in dem Fall des Prostagladins E und die halbierende Position der A-N8-Bindung in bezug auf den durch B-C12-H gebildeten diedrischen Winkel in dem Fall des Pyrrolidons wieder. Dieser Unterschied in der Struktur ist ein Ergebnis der durch den Amidteil des Pyrrolidons erzeugten Ebenheit. /"Basic Principles of Organic Chemistry", J.D.Roberts und M,C. Caerio, V.A.Benjamin, New York, I965, S. 67k./

Ein systematischer Name für ein 1,5-disubstituiertes 2-Pyrrolidon der Struktur

ist 1 -(6 »-Carboxyhexyl)-5γ-(3^η<>£ -hydroxyoct-1 ⁿ-enyl)-2-pyrrolidon, und diese Verbindung wird außerdem als ein Derivat von 11-Desoxyprostagladin E₁ bezeichnet, d_oh·, als 8-Aza-11-desoxy-P(|E .

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Die entsprechende 8-Aza-1 i-desoxy-PGE^-Verbindunft hat die Struktur

H OH

worin die einfache B-Bindung zwischen C2' und C'5 · durch eine Doppelbindung ersetzt worden ist. Die entsprechende 8-Aza-11-desoxy-PGE -Verbindung hat die Struktur

H OH

worin die Doppelbindung zwischen C1" und C2^N durch eine einfache Bindung ersetzt worden ist.

Die obigen Pyrrolidone haben mehrere Asymmetriezentren und können in der racemischen (optisch inaktiven) Form und in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. in den rechtsdrehenden (d) und linksdrehenden (l) Formen, vorliegen. Wie oben ausgeführt ist, stellt jede Pyrrolidonstruktur die besondere optisch aktive Form oder das besondere Enantiomer dar, das zum Teil von D-Glutaminsäure ableitbar ist. Der Speigelbild- oder optische Antipode von jeder der obigen Strukturen stellt das andere Enantiomer von dem betreffenden Pyrrolidon dar und ist zum Teil von L-Glutaminsäure ableitbar.

Z.B. wird der optische Antipode von 1-(6^lCarboxyhexyl)-5fJ-(3"^6 -hydroxyoct-1j-enyl)-2-pyrrolidon mit der Formel

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wiedergebenen und als 1-(6 ^l-Carboxyhexyl)-5,/L-(3"p-hydroxyoct-1 "-enyl)-2-pyrrolidon bezeichnet.

Die racemische Form des obigen Pyridins enthält gleiche Anzahlen von einem besonderen Enantiomer und dessen Spiegelbild» Wenn hier auf das Hacemat einer Verbindung bezug genommen werden soll, wird das Symbol "rac" dem Namen der Verbindung vorangestellt. Dieser Ausdruck bedeutet dann ein äquimolares Gemisch von den D- und L- oder enantiomeren Formen·

Ein Paar optische Isomeren, die optische Antipoden oder Enantiomere sind, stehen in Beziehung durch Inversion der absoluten Konfiguration bei allen Asymmetriezentren. Im Gegensatz dazu besteht, wenn die Beziehung eine Inversion absoluter Konfiguration bei einem Zentrum oder mehreren aber nicht allen Asymmetriezentren ist, das Isomerenpaar aus lipimeren oder Diastereomeren. Z.B. sind 1 — (6 ' — Carboxyhexyl) -5ß-( 3"jfc-hydroxy-oc t-1 '·-eny 1) -2-pyrrolidon und 1 - ( 6 · Carboxyhexyl)-5jL-(3¹U.-hydroxyoct-1"-enyl)»-pyrrolidon Diastereomere, die in Beziehung stehen durch eine Konfigurationsinversion um das C5-Atom herum, wie nachfolgend gezeigt wirdi

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H OH

Es ist eine Tatsache, daß bei einem chemischen Versuch mit einem Teil eines enantiomeren Paars oder mit einem Gemisch der beiden Teile gleiche und identische Ergebnisse erhalten werden.

Wie oben herausgestellt worden ist, führt die Substitution des Kohlenstoffs bei C8 durch ein Stickstoffatom zu einer wesentlichen Änderung in der dreidimensionalen Konfiguration des erhaltenen Prostagladins. Weil die Struktur zu der biologischen Wirksamkeit in Beziehung steht, und häufig eine äußerst geringe Änderung in der Struktur, wie z.B. eine konformationale Änderung, einen ausgeprägten Effekt auf die biologische Wirksamkeit ausübt, ist eine solche Molekülmodifizierung von Prostagladinen durch Substitution durch Heteroatome kürzlich untersucht worden. Die meisten Verbindungen mit Heteroatomsubstitutionen bei C9- und C11-Prostagladinstellungen sind untersucht wurden, und zu Beispielen für solche Verbindungen gehören 9-Oxaprostagladine £I.Vlattas, Tetrahedron Let». hk55 (197^1/t 11-Oxaprostagladine /A.Fougerousse, Tetrahedron Let.« 3983 (197¹O ""d ^s· Hanessian u.a., Tetrahedron Let«. 3983 (197*0./ und 9-Thiaprostagladine /i.Vlattas, Tetrahedron Let.. kk59 (197¹*}/·

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Zwei 8-Aza-11-desoxyprostagladin-E-Verbindungen mit der natürlichen w-Seitenkette, d.h., Verbindungen mit der Azasubstituition bei C8 von 11-Desoxyprostagladin E und E , sind ebenfalls in der Literatur beschrieben worden /G.Bolliger und J.M. Muchowski, Tetrahedron Let.. 2931 (1975) (Aug. 1975) und J.V. Bruin u.a., Tetrahedron Let». 4599 (1975,1/. Diese Beispiele für Pyrrolidonverbindungen liegen außerhalb der Erfindung, welche einen höheren Grad von Komplexität und Molekülvariation an der C1-Prostagladin-Stellung und in der w-Seitenkette schafft. Eine relativ geringe biologische Wirksamkeit besitzen den Angaben nach diese Literaturbeispiele, und diese bekannten Verbindungen stehen im Gegensatz zu den neuen Verbindungen der Erfindung hinsichtlich der Form und der Molekülkomplexität.

Die natürlichen Prostagladine und viele Derivate davon, wie z.B. die Ester, Acylate und pharmakologisch geeigneten Salze, sind äußerst starke Induziermittel verschiedener biologischer Reaktionen ^D.E.Wilson, Arch.Intern.Med. . I33 (29) (197^J,7 ⁱⁿ *^us glätten^ Muskeln bestehenden Geweben, wie z.B. die der kardiovaskulären, pulmonalen, gastrointestinalen und reproduktiven Systeme, in

Zellengeweben, wie z.B. dem Zentralnervensystem und den hämatolo-

gisehen, reproduktiven, gastrointestinalen, pulmonalen, nephritisdhen, epidermalen, kardiovaskulären und adipösen Systemen, und wirken außerdem als Mediatoren bei dem Prozeß der Homöostasis. Bei einem solchen breiten Bereich von Reaktionen ist es offensichtlich, daß die Prostagladine bei den biologischen Grundprozessen der Zelle eingeschaltet sind. Dieses grundsätzliche Eingreifen von Prostaglandinen wird durch die Tatsache gestützt, daß sie in Zellengeweb^n

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von fast allen tierischen Organismen angetroffen werden.

Häufig können bei einer solchen Aufgabe in der Zelle die Wirkungen nahe verwandter natürlicher Prostagladine entgegengesetzt sein. Z.B. besteht die Wirkung von PGE aus menschliche Thrombozyten in einer Aggregationszunahme, während die von PGE in einer Aggregationsinhibierung besteht.

Solche gegensätzlichen Wirkungen können auch bei der Gewebekonzentration beobachtet werden. Beispielsweise zeigt sich die in-Vivo- -Wirkung auf das kardiovaskuläre System von Säugetieren dadurch, daß eine Hypotension erzeugt wird, während die in-Vivo— Wirkung von PGF eine Hypertension ist ^j.BoLee, Arch.Intern.Mod.. 133. 56 (197^7.DiQ Fähigkeit jedoch, die biologische Wirkung von Prostagladinklassen aufgrund solcher Beobachtungen vorherzusagen, ist zur Zeit weitgehend illusorisch. Z.B. ist, obwohl die kardiovaskulären Wirkungen von PGE und PGF entgegengesetzt sind, wie vorstehend angegeben ist, die in-vivo- oder in-vitro-Wirkung davon aus den glatten Uterusmuskel beim Säugetier die gleiche, und zwar stimulierend (erzeugt Kontaktionen) /H.R.Behrman u.a., Arch« Intern.Med.. 133. 77 (197^7.

Bei der Herstellung von synthetischen pharmazeutischen Mitteln gehört zu den Hauptzielen die Entwicklung von Verbindungen, welche in ihrer pharmakologisehen Wirkung hoch selektiv sind und eine verlängerte Wirkungsdauer gegenüber den natürlich vorkommenden ähnlichen Verbindungen haben. Bei einer Reihe von Verbindungen, die den natürlich vorkommenden Prostagladinen ähnlich sind, sind

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im allgemeinen bei Zunahme der Selektivität einer einzelnen Verbindung eine Erhöhung eines prostagladinähnlichen physiologischen Effekts und eine Verringerung der anderen Effekte gegeben. Durch Zunahme der Selektivität würde man die starken Nebenwirkungen vermindern, die häufig nach der Verabreichung der natürlichen Prostagladine beobachtet werden, wie z.B. gastrointestinale Nebenwirkungen (Diarrhöe und Emesis) oder kardiovaskuläre Nebenwirkungen, wenn bronchodilatorische Effekte erwünscht sind. Zu kürzlichen Entwicklungen, die auf die Zunahme der biologischen Selektivität gerichtet sind, gehören die 11-Desoxyprostagladine ^N.H. Anderson, Arch.Intern.Med.»133. 30 (1974) Review/, 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituiertes-w-pentanorprostagladine (M.R.Johnson u.a., US-Patentschrift 3 932 389), wonach bestimmte Modifikationen selektrive vasodilator!sehe, antiulzeröse, Antifertilitäts-, bronchodilatorische und antihypertensive Eigenschaften haben sollen, 16-Phenoxy-16-W tetranorprostagladine mit Antifertilitätswirkung (britische Patentschrift 1 350 971) und 1-ImId- und 1-Sulfonimidprostagladine (US-Patentschrift 3 954 741).

Die Erfindung schlägt neue prostagladinähnliche Verbindungen mit selektiver und starker biologischer Wirksamkeit mit der Struktur . 0

und das C5-Epimer davon, worin

Q aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -COR₀* Tetrazol-5-yl 0 3

und -CNHR. besteht,

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A eine einfache oder cis-Dppelverbindung ist, B eine einfache oder trans-Doppelverbindung ist, U H/^'OH oder Ηθ/*Ή ist,

ρ aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus^C-Thienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertem Phenyl und monosubstituiertem Phenoxy besteht, wobei diese Substituenten aus der Gruppe gewählt worden sind, die aus Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und p-Biphenyl besteht, R. aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -CR und -SO R be steht, worin R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Phenyl und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze dieser Verbindungen nlt einer Carboxylat- oder Tetrazol-5-ylgruppe vor·

Die Erfindung schlägt außerdem Zwischenprodukte vor, die die Herstellung der oben angegebenen Endprodukte ermöglichen und die folgenden Strukturen habent

und das C5-Epimer davon, worin V aud der Gruppe gewählt worden

O
ist, die aus -COR , Tetrazol-5-yl, N(Acyloxymethyl)tetrazol-5-yl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der A*yloxygruppe, N-(Phthalidyl) tetrazol-5-yl und N-(Tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl besteht, und A, B, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

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und das C5-Epimer davon, worin ¥ und A die oben angegebene Bedeutung haben, und

and

CHO OH

und das C5-Epimer davon·

Von Interesse als Mittel mit selektiver prostagladinähnlicher biologischer Wirksamkeit ist die Reihe von Pyrrolidonen mit der Struktur

COR,

worin A, B, U, R und R die oben angegebene Bedeutung haben und das C5-Epimer davon· Von Interesse in diesem Zusammenhang sind außerdem die Reihen von Pyrrolidonen mit den Strukturen

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and

worin A, B, U, R und R. die oben angegebene Bedeutung haben und die C5-£pimeren davon·

Von besonderem Interesse in dem obigen Zusammenhang ist die Reihe

von Verbindungen mit der Struktur

worin A₉ B_y U und R ^d^^e oben angegebene Bedeutung haben, und das C5-Epimer davon.

Eine andere besonders interessante Reihe von Verbindungen mit selektiver biologischer Aktivität wird durch die Struktur

N N

Il —N

dargestellt, worin A, B, U und R die oben angegebene Bedeutung

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haben, wozu auch das C5-Epimer davon gehört.

Besonders bevorzugt wegen der selektiven biologischen Wirksamkeit

1-(6^l-Carboxyhexyl)-5p-(3^w^i -hydroxy-4^M-phenylbut-1"-enyl)-2-pyrrolidon und der Methylester und das 5^£-Epimer davon, 1-(6'-Carboxy-hex-2·-enyl)-5p-(3"JL -hydroxy-4"-phenylbut-1"-enyl) -2-pyrrolidon und das 5dC -Epimer davon,

1 -(6 ·-Cyrboxyhexyl)-5ß-( 3ⁿo6 -Hydroxy-4*phenylbutanyl)-2-pyrrolidon und das 5 O^-Epimer davon,

1-(6'-Carboxyhexyl)-5/3-(3¹¹^ -hydroxy-4ⁿ-phenoxybut-1ⁿ-enyl)-2-pyrrolidon und das 5dC-Epimer davon,

1 -( 6 · -Carboxyhex-2 · -enyl) -5p- ( 3 ⁿjL -hydroxy-4 ^w -phenoxybut-1 ·· -enyl) -2-pyrrolidon und das 5*£-Epimer davon,

1 -.(6 ·-Carboxyhexyl)~5fi-(3"#£ -hydroxy-4"-phenoxybutanyl-2-pyrrolidon und das 5e6-Epimer davon,

die Verbindungen, worin 6*-(Tetrazol-5-yl) die $'-Carboxygruppe in jeder der obigen besonders bevorzugten Verbindungen ersetzt, und die Verbindungen, worin ein 3^wp-Hydroxy die 3"ei -Hydroxygruppe in jeder der obigen 6'-Carboxy- und 6·-(Tetrazol-5-yl)verbindungen ersetzt·

Die Pyrrolinonverbindungen der Erfindung von Prostamimetika werden in einer optisch aktiven Form durch sechs Verfahrensschritte hergestellt, in denen die beiden Seitenketten, die ji-oder obere Seitenkette und die w- oder untere Seitenkette, an den Pyrrolidonring angefügt werden, und die ausgehen von einer gelösten Aminosäure, D- oder L-Glut amino säure. Es wird darauf hingewiesen, daß die Wahl

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des Weges, ausgehend von D- oder L-Glutaminosäure, die absolute Konfonnation von C5 des 2-Pyrrolidonrings festlegt und der Notwendigkeit, diese Stellung am Ende der Synthese zu erreichen, im voraus genügt· In den Beispielen und der nachfolgenden Erläuterung wird die D-Konfiguration gezeigt. Verbindungen mit L-Konfiguration werden nach den gleichen Verfahrensschritten aus L-Glutaminosäure hergestellt·

Der in dem Schema A gezeigte Syntheseweg erläutert die Verfahren, nach denen die^C-Kette an den 2-Pyrrolidonkern gebunden wird. Es wird darauf hingewiesen, daß nach diesen Verfahren in jedem Fall ein Pyrrolidonzwischenprodukt 19 gebildet wird, das nur an der C2·-C3'-Bindung differiert. Die Endprodukte der Erfindung werden dann aus dem Zwischenprodukt 19 nach den in den Schemata B, C und D dargestellten Verfahren hergestellt.

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-W-

Schema A - Bindung der-Kette

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Eine kurze Zusammenfassung der Verfahrensschritte in dem Schema A ist wie folgt· Der erste Verfahrensschritt, mit (a) bezeichnet, erläutert die Cyclisierung von D-Glutaminosäure zu Methyl-D-pyroglutamat und die Reduktion des Pyroglutamats zu 5-D-Hydroxy-2-pyrrolidon und ist bekannt /V.Bruckner u.a., Acta.ChIm₀Hung.Tomus.. 21. 106 (I959J./. Der zweite Verfahrens schritt (b) dient dem Schützen der Hydroxymethylgruppe mit dem Schutzmittel T, das irgendeine Gruppe sein kann, die zum Schützen von Hydroxyl vor Alkylierung geeignet ist, wie z.B. Benzyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Acetyl, 1-Äthoxyäthyl oder insbesondere Tetrahydropyranyl. Die Verfahrensschritte (c) und (e) erläutern die Alkylierung des Natrium- oder Lithiumsalzes von Pyrrolidon 1 durch Alkylierungsmittel der Formel

oder XCH CH(OY) , worin X Cl, J oder insbesondere Br ist, W CO R , N-(Acyloxymethyl)-tetrazol-5-yl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe, N-(Phthalidyl)tetrazol-5-yl, N-(Tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl oder Tetrazol-5-yl ist, Y Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und A und R die oben angegebene Bedeutung haben. Bei dem Verfahrensschritt (d) wird die Schutzgruppe T entfernt, wobei das Verfahren von der Beschaffenheit von T abhängte Bei dem Verfahrensschritt (f) wird die Pyrrolidonverbindung 18 in situ in 1-(Äthan-2'-al)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon umgewandelt, das im innigen Gleichgewicht mit der Hemiacetalverbindung 5 vorliegen kann. Der Verfahrensschritt (g) ist eine Wittig-Reaktion des im Gleichgewicht befindlichen Gemische, das Bicyclo /^»3fO/nonan-5-on £ enthält, mit einem Phosphoran der Struktur

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W, worin W die oben angegebene Bedeutung hat, ungeschützt ist und die entsprechende 2-Pyrrolidonverbindung _1j? ergibt, worin A eine Doppelverbindung ist.

Die zur Herstellung der Produkte der Erfindung erforderlichen Reaktionen werden in einer solchen Reihenfolge vorgenommen, daß keine Epimerisierung des optisch aktiven Zentrums bei C5 stattfindet. Daher wird bei Verwendung einer der beiden Enantiomeren der Glutaminsäure als Ausgangsmaterial die gleiche Konfiguration an den asymmetrischen Zentren bei den Produkten erhalten. Bei Verwendung racemischer Glutaminsäure als Ausgangsmaterial werden entsprechend die racemischen oder rac-Produkte erhalten. Die C5-Stellung der Zwischenprodukte und Produkte der Erfindung wird in die p-Konfiguration gebracht, doch ist auch die ,^-Konfiguration an der C5-Stellung möglich, vorausgesetzt, daß die Ausgangsglutaminsäure die geeignete Konfiguration hato

Die ersten beiden Verfahrensschritte der Reaktionsfolge sind die Kondensation und Veresterung der D-Glutaminsäure unter Bildung des entsprechenden D-Methy1-pyroglutamats der Struktur

si

ί CO₂Me

/iuHardegger u.a., HeIv.Chem,Acta», 38« 312 (1955)| E. Segel, ,^ 7». 851 (i952J/,

Der dritte und bekannte Verfahrensschritt der in dem Schema A als Verfahrensschritt (a) dargestellten Reaktionsfolge ist die Reduktion der 5-Carboxymethylgruppe von D-Methyl-pyroglutamat zu S-D-Hydroxymethyl^-pyrrolidon. Diese Reaktion wird am einfachsten nach einer Variation des von V.Bruckner u.a. /Acta.Chem« Hung.Tomus. 21. 106 (1959.1/ angegebenen Verfahrens durchgeführt.

Das D-Methyl-pyroglutamat wird mit Lithiumborhydrid in trocknem Tetrahydrofuran oder einem anderen ätherischen Lösungsmittel gerührt, bis die Reduktion praktisch beendet ist. Die Isolierung des Produkts in der angegebenen Weise ergibt 5-D-Hydroxymethyl-2-pyrrolidon der Struktur

/^CH-OH

• . i

Um den Amidstickstoff von 5-D-Hydroxymethyl-2-pyrrolidon zu alkylieren, ist es angebracht, den labilen 5-Hydroxymethy!wasserstoff mit der bekannten Tetrahydropyranylgruppe zu schützen. Dieser Schutz /Schema A, Verfahrensschritt (bj/ wird am einfachsten bewirkt durch InberUhrungbringen von 5-D-Hydroxymethyl-2-pyrrolidon mit Dihydropyran in Gegenwart einer organischen Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, und in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Diätho· xyäthan· Der geeignete Temepraturbereich für diese Umsetzung ist von der Temperatur eines Eisbads bis zu der Temperatur des an Rückfluß siedenden Lösungsmittels und vorzugsweise Umgebungstem-

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²⁷³⁵⁹⁰<

peratür. Nachdem die Bildung von 5-D-(Tetrahydropyran-2·-yloxymethylj^-pyrrolidon J_- praktisch beendet ist, im allgemeinen Über Nacht, wird diese Verbindung isoliert, indem zunächst die organische Säure durch basische Extraktion entfernt wird und das Lösungsmittel und überschüssiges Dihydropyran durch Vakuumverdampfungstechniken entfernt werden. Das Produkt wird am einfachsten durch Säulenchromatographie gereinigt.

Zu anderen Schutzmitteln, die mit gleicher Leichtigkeit verwendet werden können, gehören irgendwelche, die die Hydroxylgruppe vor Alkylierung schützen. Einige Beispiele sind Benzyl, Acetyl, Dimethyl-t-butylsilyl und 1-Äthoxyäthyl. Diese Schutzmittel sind IdL cht erhältlich und können an die 5—Hydroxymethylgruppe nach bekannten Methoden gebunden werden. Deren Wahl für Synthesezwecke hängt von der Schutzgruppe bei C7¹ ab. Venn es z.B. erwünscht ist, N-Tetrahydropyran-2-yl als Schutzgruppe für den sauren Wasserstoff von einem C7'-Tetrazol-5-yl (v) zu verwenden, sind geeignete C3^N-Hydroxylschutzgruppen (τ) Acetyl oder Dimethyl-t-butylsilyl·

Die 1-(alkylierten)-2-Pyrrolidonverbindungen (jj£ und JjJ Schema A) werden durch eine Kombination von zwei Umsetzungen hergestellt, welche an 5-D-(Tetrahydropyran-2^l-yl-oxymethyl)-2-pyrrolidon J₁ von irgendeinem der T-Gruppenanalogen davon durchgeführt werden. Zunächst wird das Natrium- oder Lithiumsalz von dem Pyrrolidon J, durch InbefUhrungbringen einer Läsung der Verbindung J₁ in einem inerten organischen Lösungemittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, j

Diäthoxyäthan oder Dioxan, mit einer Base, wie z.B. n-Butyllithiumi Phenyllithium oder insbesondere Natriumhydrid, hergestellt. Der j

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geeignete Temperaturbereich für diese Salzbildung ist von der Umgebungstemperatur bis zu der Temperatur des am Rückfluß siedenden Lösungsmittels und vorzugsweise die Umgebungstemperatur. Die gesamte Base muß umgesetzt worden sein, bevor mit der Alkylierung begonnen wird, was im allgemeinen 1 bis k Stunden erfordert. Dann werden die gewünschten 1— (alkylierten)— 2—Pyrrolidonverbindungen 17 und J_8 durch InberUhrungbringen des obigen hergestellten Lithium· oder Natriumsalzes der 2—Pyrrolidonverbindung J_ mit einem Alky— lierungsmittel der Struktur

gebildet, worin X Cl, J und insbesondere Br ist, W und A die oben angegebene Bedeutung haben und Y Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist. Dieser zweite Teil des Alkylierungsprozesses wird im allgemeinen durch Zugabe eines Gemische von dem Alkylierungsmittel in dem oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel oder insbesondere durch Zugabe eines Gemische von dem Alkylierungsmittel in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid, zu dem zuvor gebildeten Gemisch von dem Natriumoder Lithiumsalz von Pyrrolidon J_ in einem inerten organischen Lösungsmittel und Kontaktieren des Gemischs von Alkylierungsmittel und 2-Pyrrolidonnafcrium- oder -lithiumsalz bei Temperaturen von ümgebunstemperatur bis LösungsmittelrUckflußtemperatur bis zur praktischen Beendigung der Alkylierung, gewöhnlich Über Nacht, durchgeführt·

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Natürlich kann das alkylierte 2-Pyrrolidon, das durch Verwendung

von XCH CII(OY) entsteht, auch durch Verwendung von XCH CO -C H ^ ² 2 2 2 5

als Alkylierungsmittel und anschließende selektive Umwandlung der Estergruppe des entstandenen 1-(2'-Athylacetat)-5-(substituierten) -2-pyrrolidons in Aldehyd hergestellt werden.

Wenn die Möglichkeit besteht, daß saurer Wasserstoff in W vorhanden ist, wird der Alkylierungsprozeß am einfachsten unter Schützen oder anderweitigem Entfernen des betreffenden sauren Wasserstoffs durchgeführt. In dem Fall z.B., in dem R Wasserstoff ist, ist die beste Methode, ein Esterderivat zu verwenden, das dann durch alkalische Hydrolyse am Ende des Herstellungsverfahrens entfernt werden kann. In dem Fall, in dem W Tetrazol-5-yl ist, ist die beste Methode, den sauren Wasserstoff durch eine Acyloxymethylgruppe, wie oben erläutert ist, eine Phthalidylgruppe /w.v.Daehne, J.Med.Chem.. M. 6O7 (i97O)j I.Isaka u.a., Chem.Pharm.Bull.. 2k. 602 (1976J₁/ oder eine Tetrahydropran-2-ylgruppe zu ersetzen. Die ersten beiden Gruppen für den Tetrazol-5-ylschutz werden ebenfalls durch alkalische Hydrolyse am Schluß der Synthese (Schema B) entfernt, aber die Tetrahydropyran-2-ylgruppe wird durch saure Hydrolyse entfernt. Bei der nachfolgenden Erörterung wird davon ausgegangen, daß der saure Wasserstoff der W-Gruppe geschützt worden ist, wenn es nicht anders angegeben wird.

Die Art der C2'-C3¹-Bindung der 2-Pyrrolidonverbindung _V£, die bei der Alkylierungsstufe erhalten wird, wird durch die Natur von A in dem Alkylierungsmittel bestimmt

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^27359(U

Die Wahl von A bestimmt außerdem den ungesättigten oder gesättigten Charakter der oC-Seitenkette des Endprodukts der Synthese; d.h._t ob das Endprodukt ein 8-Aza-11-desoxy-PGE oder ein 8-Aza-desoxy-PGE₂ ist.

Offensichtlich bewirkt die Wahl von A nur einen Unterschied in der Art der C2'-C3'-Bindung der«C-Seitenkette, und paktisch ist eine Umwandlung von Pyrrοlidonverbindungen, in denen A eine Doppelverbindung ist, in solche, in denen A eine einfache Bindung ist, bei dem Pyrrolidon-17-Stadium der Synthese möglich· Z.B. kann die 2—Pyrrolidonverbindung Y£ mit der Doppelbindung bei A durch Hydrierung über einem Bdelmetallkatalysator, wie z.B. Palidium-auf-Kohle, bei Umgebungstemperatur, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist, in die 2-Pyrrolidonverbindung V[. mit einer einfachen Bindung bei A umgewandelt werden.

Verbindung V£ A = Doppelbindung Verbindung J_2 A - einfache

Bindung

In jedem Fall wird die Schutzgruppe T nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Bildung der w-Seitenkette entfernt (Verfahrensschritt d, Schema A)· Die erhaltenen 2-Pyrrolidonverbindungen der Struktur

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Verbindung

worin V und A die oben angegebene Bedeutung haben, werden dann durch die Schemata B, C und D geführt, um die neuen Bndprodukte der Erfindung zu ergeben·

Die obfee 2-Pyrrolidonverbindung J£ kann auch durch Kontaktieren der hydrolysierten Form des 2-Pyrrolidons der Struktur

Verbindung JjJ

worin Y und T die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Phorphoran der Struktur

Ph* P*CWCCMz)3 W

worin V die oben angegebene Bedeutung hat und ungeschützt ist, wie z.B. CO H oder Tetrazol-5-yl, hergestellt werden· Die Herstellung von Tetrazol-5-ylphosphoran ist in der US-Patentschrift 3 953 ^66 angegeben.

Diese Folge von Reaktionen, erläutert durch die Vefahrensschritt· (f) und (g) des Schemas A, kann in folgender Weise durchgeführt werden· Venn die bevorzugte T-Schutzgruppe, Tetrahydropyran-2-yl,

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in der Verbindung _1_8 verwendet wird, werden durch saure Hydrolyse der Verbindung JHJ gemäß der allgemeinen Methode zur Entfernung

ο von Acetal, wie z.B. Essigsäure in Wasser bei etwa kO C, sowohl

das Tetrahydropyran-2-yl als auch das Acetal gespalten unter Bildung von 1-(Xthan-2^l-al)-5p-hydroxymethyl-2-pyrrolidon, das in einem innigen Gleichgewichtszustand mit 4-Aza-2-hydroxy-1-oxa-,3fO/nonan-5-on ^ vorliegen kann·

ftonanonf _5

Das das Hemiaoatal ^ enthaltende im Gleichgewicht befindliche Gemisch kann dann mit etwa 2 Äquivalenten des oben angegebenen Phosphorans in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dirnethylsulfoxid, oder in einem Gemisch von einem ätherischen und polaren aprohLsehen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran

ο und Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 0 bis 60 C, im allgemeinen über Nacht, kontaktiert werden, um 2-Pyrrolidon J^j> zu bilden, worin A eine Doppelbindung ist. Es wird darauf hingewiesen, daß der saure Wasserstoff oder die Gruppe W dann in Form eines Esters in dem Fall der Carbonsäure oder in Form einer N-Acyloxymethyl-, N-Phthalidyl- oder N-Tetrahydropyran-2-ylgruppe in dem Fall von Tetrazol-5-yl geschützt werden kann. Dieses 2-Pyrrolidon mit A als Doppelbindung kann

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gewünschtenfalls in 2-Pyrrolidon Jj) mit A als einfache Bindung: durch die oben beschriebenen Hydrierungsmethoden umgewandelt werden.

Verschiedene Endprodukte der Erfindung, die 2-Pyrrolidonverbindungen 22, carb. und tet«, werden durch Oxidation der 5ß-Hydroxymethylgruppe von 2-Pyrrolidon J_2 ^{und d}*^e Horner-Wittig-Reaktion der so gebildeten 5^ß-Formyl-2-pyrrolidonverbindung £0 mit dem Natrium- oder Lithiumsalz eines Phosphonats der Struktur (ΜθΟ) 0 0 ²

PCH ^^H R worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und nachfolgende Reduktion des so gebildeten 5-(4"-substituierten-But-1"-en-3"-onyl)-Teils des 2-Pyrrolidons 2J^ hergestellt·

Das Schema B erläutert dieses in großen Zügen beschriebene Verfahren, durch das die w-Kette gebunden wird.

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273590A

Schema B - Bindung der -Kette

oxidation

22-carb.

H OH

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Der Aldehyd 20 wird erhalten aus der 5ß-Hydroxymethyl-2-pyrrolidonverbindung Jj? durch eine Modifizierung der Pfitzner-Moffatt-Oxidation /K.E.Pfitzner und M.E. Moffatt, J.Am.Chem.Soc.. 87. 566I (1965J,/» welche den Kontakt der 5p-Fonnylverbindung _20 mit Wasser vermeidet, Z.B. wird der primäre Alkohol J_2 zu dem Aldehyd

20 oxidiert durch Rühren einer Aufschlämmung von 1-(7'-Methylheptanato)-5ß-hydroxymethyl-2-pyrrolidon oder eines anderen geeigneten 5ß-Hydroxymethyl-2-pyrrolidons in einem inerten Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Xylol oder insbesondere Benzol mit Dimethylsulfoxide einer schwachen Säure, wie z.B. Essigsäure oder insbesondere Pyridiniumtrifluoracetat, und einem wasserlöslichen Diimid, wie z.B. Diäthylcarbodiimid oder insbesondere Dimethylaminopropyläthylcarbodiimid, oder gewUnschten-

o falls dem Hydrochloridsalz davon, bei Temperaturen von 0 C bis Umgebungstemperaturen für 1 bis k Stunden. Zu anderen Methoden zur Erzielung der Oxidation gehören die übliche Pfitzer-Moffatt-Reaktion unddie Oxidation mit einem Chromtrioxid-Pyridin-Komplex /R.Ratcliffe u.a., J.Org.Chem.. 35. 4000 (197O2?, obwohl die Methode der Wahl die oben beschriebene Reaktion ist.

Die 5ß-(4"-substituierte But-1ⁿ-en-3ⁿ-onyl)-2-pyrrolidonverbindungj

21 wird durch Kontaktieren der 5ß-Formyl-2-pyrrolidonverbindung 20 mit dem Natrium- oder Lithiumsalz eines Phosphonats der Struktur

worin R₉ die oben angegebene Bedeutung hat, in einer Lösung oder Aufschlämmung mit einem ätherischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Dioxan, bei Temperaturen von

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ο O bis 50 C bis zur praktisch vollständigen Umsetzung, bestimmt mittels Reaktionskontrollmethoden, gebildet. Die Isolierung des Produkts aus diesem Horner-Wittig-Reaktionsgemisch nach dem Fachmann bekannter Methode wird in üblicher Weise durch Chromatographie vorgenommen· Zu anderen Methoden gehören Hochdruck-flüssig-Chromatographie (HLC) und in einigen Fällen die fraktionierte Umkristallisation· Das Verfahren zur Herstellung der Phosphonate ist in der US-Patentschrift 3 932 389 beschrieben.

Die Reduktion und gewlinschtenfalls die alkalische oder saure Hydrolyse der 2-Pyrrolidonverbindung 2J[ führt zu mehreren Bndprodukten der Erfindung, worin Q COgR oder Tetrazol-5-yl ist. Das Reagens der Wahl zur Durchführung der Reduktion ist Lithium— triäthylborhydrid, doch können mit gleicher Leichtigkeit andere selektive Reduktionsmittel verwendet werden, die die Ketogruppe aber keine anderen Gruppen reduziert, wie z.B. Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid. Die verwendeten üblichen Lösungsmittel sind äthaerischer Art, wie z.B. Tetrahydrofuran und Diäthyläther. Die Wahl der Temperatur richtet sich nach der Aktivität des Reduktionsmittels, und in den meisten Fällen ist es bequem, ein Trockeneis/Aceton-Bad zu verwenden.

Unter den üblichen Reaktionsbedingungen führt die Reduktion des But-1"-en-3ⁿ-onylteils des Pyrrolidone _21_ in der Praxis zu 2 Pyrrolidonverbindungen _22, die Diastereomere sind.

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3-riydroxy

3»0-Hydro_Xy

So werden diese beiden Verbindungen, die durch übliche Isolierung techniken, wie z.B. Hochdruck-flüssig-Chromatographie, trennbar sind, auf die beschriebene Art und Weise hergestellt; und es wird angenommen, daß beide Verbindungen vorhanden sind, auch wenn das 06-Isomer durchweg angegeben wird. Wenn die Trennung der beiden Diastereoisomere nicht durchgeführt wird, dann wird ein Gemisch - Ίοη beiden Verbindungen erhalten und wie folgt bezeichnet

0 N

und als Gemisch von demeC-£pimer und dem ß-Epimer angesehen.

Nach Isolierung des Produkts der obigen Reduktionsreaktion in üblicher Weise kann die Schutzgruppe an dem sauren Teil der C7-Gruppe W gewünschtenfalls unter Anwendung von Bedingungen, die für solche Gruppen üblich sind, entfernt werden. Wenn z.B. ein Alkylester als W gewählt worden ist und die Säure gewünscht wird, ergibt eine einfache alkalische Hydrolyse mit einem Äquivalent Base bei Umgebungstemperatur bis zu der Rückfluß temperatur des Lösungsmittels, im allgemeinen über Nacht, nach dem Neutralisieren die Carbonsäure. In ähnlicher Weise können die Phthalidyl- und Acyl oxyme thylgruppen entfernt werden, doch wird die Tetrahydro-

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pyran-2-ylgruppe (THP-Gruppe) mit Säure, wie z.B. Essigsäure, in

Wasser oder p-Toluolsulfonsäure in Methanol bei Umgebungsterapera-

o tür bis 50 C, im allgemeinen über Nacht, entfernt.

Die Produkte der Erfindung, worin A und B jeweils einfache Bindungen sind, wie z.B. die Verbindung 23_ carb. und tet·, werden durch katalytische Reduktion des 3"-Tetrahydropyran-2"·-yloxyderivats von 2-Pyrrolidon 22, worin A eine einfache Bindung ist, hergestellt· Diese Reaktionsfolge wird in dem Schema C aufgezeigt.

Andererseits können die Pyrrolidonverbindungen Ji3_ durch katalytische Reduktion des 3"'-Tetrahydropyrane¹*'-yloxyderivats von 2-PyrroHdon 22, worin A eine Doppelbindung ist, gebildet werden. In diesem Fall werden A und B gleichzeitig zu einfachen Bindungen reduziert.

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Schema C

A - single bond

H OR

23 carb..

CtUL f \

23 tac.

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Das Tetrahydropyrane·· '-yloxyderivat der Vorbindung 22t, worin A eine einfache Bindung ist, wird in der gleichen Weise gebildet, wie sie für 5-D-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2-pyrrolidon J_-beschrieben ist· Dann ermöglicht die Hydrierung über Edelmetallkatalysatoren , wie z.B. Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid, in Lösungsmitteln, wie z.B. Äthylacetat, Methanol oder Äthanol, bei Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur, bis 1 Äquivalent Wasser stoff absorbiert worden ist, und nachfolgendes Entfernen der Tetrahydropyrane" -ylgruppe und gewünschtenfalls der W-Schutzgruppe nach üblichen Methoden die Herstellung der 8-Aza-11-desoxyprostagladin £ -Verbindungen 23.

O
η

Die Produkte der Erfindung, worin Q CNHR, ist, werden aus den Tetrahydropyran-2¹¹' -yloxyderivaten von Verbindungen 22 und mit einer CO Η-Gruppe bei W hergestellt. Diese Synthesefolge wird in den Schema D gezeigt, worin R die oben angegebene Bedeutung hat. Diese Säurederivate, Verbindungen 2k und 2£, werden nach bekannten Methoden gebildet, welche für Iraid- und Sulfonimidherstellungen aus Carbonsäuren beschrieben sind. Die bevorzugte Metho de ist die nach dem Verfahren von Speziale und Hurd, bei dem Acyl- oder Sulfonylisocyanat mit den oben genannten Derivaten von den Verbindungen £2 und £3. in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B Äther oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur bis zu den RUckflußtemperatüren des Lösungsmittels, im allgemeinen über Nacht_y kontaktiert werden. Vgl. hierzu A.J.Speziale u.a., J.Org.Chem.« 30. 4306 (1965), C.D.Hurd und A.G.Prapas, J.Org.Chem.. 2k, 388 (1959)| Reaktionen von Isocyanaten mit Carbonsäuren in "Survey of Organic Synthesis¹*, C.A.Beuhler, D.E.Pdraon, Wiley Interscience,

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New Yerk, 1970, N-Acylierung von Amiden und Imiden, J.March, "Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanism and Structure", McGraw-Hill, New York, I968, S. 340.

Es gibt außerdem Mehrere andere Verfahren zur Herstellung der Produkte der Erfindung, worin X CONHR, ist. Der erste alternative Weg besteht aus der Behandlung der 5-(^"-substituierten-But-1"-en-3"-onyl)-2-pyrrolidonverbindung 2Λ_, worin V COOH ist, mit einem Acyl- oder Sulfonylisocynat unter den oben für das Verfahren von Speziale und Hurd beschriebenen Bedingungen. Die C-15-Ketogruppe des erhaltenen aminierten oder sulfoaminierten Pyrrolidonzwischenprodukts wird dann zu einer Hydroxylgruppe unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens zur Reduktion der Pyrrolidonverbindung 2J_- zu einer Pyrrolidonverbindung 22_ reduziert.

Der zweite alternative Weg besteht aus der Kondensation der Nonanonverbindung jj mit einem Phosphoran der Struktur Ph P=CH(CH ) CONHR unter Anwendung des für die analogen Herstellellung von Pyrrolidon 19 aus Nonanon Jj beschriebenen Verfahrens. Nach wahlweiser Hydrierung der erhaltenen C5-C6-Doppelbindung führt dieser Weg zu einem Pyrrolidonzwischenprodukt der Struktur

CONHR-4

H CH₂OH

7f)9Pnß/ 102 1

Das obige Pyrrolidoncarboxamidzwischenprodukt ist der Pyrrolidonverbindung JjL analog und kann durch die nachfolgenden Verfahrensstufen, die in dem Schema B erläutert sind, geführt werden, um die Verbindungen der Erfindung herzustellen, in denen Q CONHS. ist·

Die Esterprodukte der Erfindung, worin Q Carboalkoxy, Carbophenoxy und Carbo-para-biphenoxy ist, können aus den entsprechenden Säureprodukten der Erfindung, worin Q COOH ist, nach bekannten Veresterungsmethoden, einschließlich der Reaktion mit Diazoalkanen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und der Umsetzung von Phenol oder p-Biphenol mit der Säure und Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden·

Außer der Bildung der 8-Azaprostaglandinen gemäß den Schemata A bis C können diese Verbindungen aus dem Zwischenprodukt .IjS zunächst durch Binden der unteren Seitenkette und dann durch Bildung der oberen Seitenkette hergestellt werden. Die bei diesem Herstellungsweg benutzten Reaktionen werden in dem Schema E gezeigt. Sie sind früher ausführlich bei den Schemata A bis C erörtert worden· Die Reaktion 1 ist die Abspaltung der als T in dem Schema bezeichneten Dimethyl-t-butylsilylschutzgruppe, wie weiter oben und nachfolgend angegeben ist, bzw. wird· Die Reaktion 2 ist die Oxidation der primären Alkoholgruppe zu einer Aldehydgruppe, die die Stelle für die Bindung der unteren Seitenkette bildet. Diese Reaktion ist nach dem obigen Schema B beschrieben· Die Reaktion 3 ist die Honer-Vittig-Reaktion, die im Anschluß an die vorstehende Reaktion nach dem obigen Schema B beschrieben ist. Bei dieser Reaktion wird der gleiche Phosphonattyp wie bei der Hauptsynthese verwendet·

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Die Reaktion 4-1 ist die Reduktion des finonteils der unteren Seitenkette zu einem Allylteil. Diese Reaktion ist zwischen den obigen Schemata B und C beschrieben· Die Reaktion k-Z dient dem Schutz der Hydroxylfunktion des bei der Reaktion k-1 gebildeten Allylteils. Auch diese Reaktion ist weiter oben beschrieben. Bei der Reaktion 5 wird die Acetalgruppe von der Schutzgruppe befreit, wodurch die Bindungsstelle für die obere Seitenkette gebildet wird· Es handelt sich dabei um eine einfache Hydrolyse, wie in dem nachfolgenden Beispiel 3 beschrieben wird· Die Reaktion 6 ist die Übliche Wittig-Reaktion, die benutzt wird, um die obere Seitenkette von Prostaglandinen zu bilden, die vor dem obigen Schema B und in dem Beispiel 3 beschrieben ist. Bei der Reaktion 7 wird wiederum die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe entfernt, und diese Reaktion ist der Reaktion 1 analog. Die Symbole Y, T, R und Q haben die oben angegebene Bedeutung.

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;hema D — ImjLd— und Sulfonamidderiyate

0 0 0

Il Il Il

COCNHCR

25

ο ο

,COCNHSO₂R₂

CNHSO₂Rj

CNHSO₂R₅

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Schema E - alternatives Reaktionsschema für die 8-Aza-prostagl; _o dinsynthese

Y-*fe,Et

(reagent)

or ^x 709886/1021

C t/o

or

Bel zahlreichen in-vivo- und in-vitro-Tests ist demonstriert worden, daß die neuen Prostaglandinanalogen physiologische Wirksam- / keiten von größerer Selektivität, Stärke und Wirkungsdauer als die natürlichen Prostaglandine zeigen. Zu diesen Tests gehören u.a. ein Test auf die Wirkung am isolierten glatten Muskel vom Meerschweinchenunterus, die Inhibierung von Histamin-induzierten BronchoSpasmen beim Meerschweinchen, die Wirkung auf den Blutdruck des Hundes, die Inhibierung von Stress-induzierter Ulceratlon bei der Ratte, Einfluß auf die Diarrhöe bei der Maus und die Inhibierung von Magensäuresekretion bei Ratten und Hunden.

Die bei diesen Tests beobachteten physiologischen Reaktionen sind zuer Ermittlung der Brauchbarkeit der Testsubstanz zur Behandlung verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände geeignet· Zu solchen ermittelten Anwendungsgebieten gehörent Vasodilatoraktivität, antihypertensive Aktivität, Bronchodilatoraktivität, Antifertilitätsaktivität und Antiulcusaktivität·

Die neuen 8-Aza-ii-deaoxyprostaglandine der Erfindung besitzen noch selektive Aktivitätsprofile im Vergleich mit den entsprechen* den natürlich vorkommenden Prostaglandine!! und zeigen in vielen Fällen eine längere Wirkungsdauer, Z.B. besitzen die neuen prostamimetisehen Pyrrolidone der Erfindung mit Arylsubstitution (wozu Phenyl, substituiertes Phenyl und ^-Thionyl gehören) bei R und Carbonsäure, Carbonsäureester oder Tetrazol-5-yl bei Q •ine geeignete vasodilator!sehe Aktivität. Wichtigste Beispiele für die therapeutische Bedeutung dieser Pyrrolidonverbindungen sind die Wirksamkeiten von 1-(6^l-Carboxyhexyl)-5ß-(3^ll-hydroxy-U"-

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phenylbut-1"-enyl)-2-pyrrolidon und !-(ö'-Carboxyhexyl)-^ -(3"-hydroxy-4^M-phenylbut-1"-enyl)-2-pyrrolidon, die eine blutdrucksenkende Wirksamkeit von der gleichen Stärke wie PGE selbst bei intravenöser Applikation bei anästhetisierten Hunden gemäß der Methode der US-Patentschrift 3 956 284 zeigen. Gleichzeitig werden andere Aktivitäten, wie z.B. eine Bronchodilatation und Antiulceration im Vergleich mit PGE gemäß Messung nach der in der US-Patentschrift 3 956 284 beschriebenen Methode stark vermindert.

Ein anderer überragender Fall für die therapeutische Bedeutung von Pyrrolidonen der Erfindung ist die selektive Antiulcusaktivität von Verbindungen mit Aryloxysubstitutionen (einschließlich Phenoxy und substituiertem Phenoxy) bei R und Carbonsäure, Carbonsäureester oder -imid, Tetrazol-5-yl oder Sulfonimid bei Q. Z.B. zeigt 1-(6·-Carboxyhexyl)-5ß-(3"-hydroxy-4"-phenoxybut-1»-enyl)-2-pyrrolidon überragende und selektive antisekretorische Aktivität beim Hund bei oraler Verabreichung.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können in vielen pharmazeuti schen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon enthalten. Sie können auf vielen Wegen appliziert werden, die von der Art des Leidens und dem Zustand des einzelnen Patienten abhängig sind.

Die 8-Aza-11-desoxy-i6-aryl-w-te,tranorprostaglandinverbindungen der Erfindung und die Epimeren davon sind brauchbare vasodilatorische Mittel. Zur Behandlung von Hypertonie können diese Drogen in geeigneter Weise als intravenöse Injektion mit Dosierungen

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von etwa 0,5-10 mg/kg oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten mit Dosierungen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreicht werden.

Die 8-Aza-1i-desoxy-16-aryloxy-w-tetranorprostaglandinverbindungen der Erfindung und die Epimeren davon sind als Antiulcusmittel ge eignet« Zur Behandlung von peptischem Ulcus können diese Drogen in Form von Kapseln oder Tabletten mit Dosierungen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreicht werden.

Pharmakologisch geeignete Salze, die für die oben beschriebenen Zwecke geeignet sind, sind solche mit pharmakologisch geeigneten Metallkationen, Ammonium-, Aminkationen oder quarternären Ammonium— kationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche, die sich von den Alkalimetallen, wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und von den Erdalkalimetallen ableiten, wie z.B. Magnesium und Calcium, obwohl kationische Formen von anderen Metallen, wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen, gemäß der Erfindung ebenfalls in Betracht kommen.

Pharmakologisch geeifjnete Aminkationen sind solche, die sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dirne thy laniin, Triethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Mothylhexylamin, Üecylamin, Doclocylamin, Allylamin, Orotylamin, Cyclopentylainin, Üicylclohexylarnin, Benzylarnin, DibonzyLamin, x-Phenylathylamin, Ü-Phonylüthylamin, Athylondiamin, iiiäthylentriamin und un<litre

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aliphatisch^, cycloaliphatische und araliphatische Amine, die bis herauf zu einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen enthalten, sowie heterocyclische Amine, wie z.B· Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedrigere Alkylderivate davon, wie z.B. 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergl., sowie auch Amine, die wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1 ,3-propandiol, 2-Amino-2-πlethyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche quarternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen.

Zur Herstellung der zahlreichen möglichen Formulierungen können verschiedene reaktionsherte Verdünnungsmittel Excipientien oder Trägerstoffe verwendet werden. Zu solchen Substanzen gehören z.B. Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Üb, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Petroleumgallerto, Cholesterin und andere bekannte Trügorstoffe für Medikamente. Gewünschtonfalls können diese pharmazeutischen Zubereitungen Hilf»substanzen enthalten, wie z.B. Konservierungsmittel, Hern; tzun^smittoi, Stabilisierungsmittel oder andere therapeutische MIttel, wie z.U. Antibiotika.

7 0 9 ^fm R / 1 0 2 1

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sollen die Erfindung nicht beschränken. Die Spektralwerte wurden mit einem Varian T-60 oder einem A-60 NMR, einem Perkin-El« mer Gräting-Infrarotspektrometer und einem LKB-9000 Massenspektrometer erhalten. Die Infrarotwerte werden in reziproken cm angegeben, und die NMH-Werte werden in<fppm unter Verwendung von TMS als Standard angegeben.

Im allgemeinen sind die Temperaturen der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen, wenn diese Temperaturen nicht angegeben werden, Umgebungs- oder Raumtemperatur, die von 15 bis 30 c schwanken kann.

Die erforderliche Dauer für die in den Beispielen beschriebenen Reaktionen wurde, falls es nicht anders angegeben wird, durch Kontrollierung mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) bestimmt. Das übliche TLC-System war Silikagel auf Glas (E.Merck Silicagelplatten, E.Merck, Darmstadt) mit Benzol/Äther oder Methanol/Chloroform als Eluiermittel und Vanillin/Äthanol oder Jod als Entwickler· /"Introduction to Chromatography", J.M.Bobbitt, A.E. Schwärting, R.J.Gritter, Van Nostrand-Reinhold, N.Y.I968/. Als allgemeine Regel gilt, daß die in Betracht gezogene Umsetzung als im wesentlichen beendet angesehen wurde, wenn der TLC-Fleck, der das wesentliche Ausgangsmaterial darstellt, verschwunden war oder sich völlig verändert hatte.

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Beispiel 1
5p-(Totrahydropyran-2'-yloxytnethyl)-2-pyTTolidon J[

In einen flammengetrockneten Kolben unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,5'» g (22,1 mMol) 5-D-Hydroxymethylen-2-pyrrolidon, hergestellt nach dem Verfahren von V.Druckner ua. , Acta Chi tn. Hung. Tomus. 21. 106 (1959), und 50 ml Mothylenchlorid eingetragen. Zu dieser Lösung bei 0 bis 5 C wurden J,72 g (44,2 mMol) redestilliertes Dihydrpyran und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und würde über Nacht gerührt. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemische mit 20 ml Äthylacetat wurde die Lösung mit 2 χ 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 1x10 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Trocknungsmittels filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach 4,1 g gelbes Öl erhalten wurden. Dieses Öl wurde auf einer 50 g-Säule aus Merck-Silicagel in Chloroform chromatographiert. Die Elution mit 1 Liter Chloroform entfernte geringe polare Verunreinigungen. Durch IiIu ti on mit 2 ^c/o Methanol in Chloroform und Auffangen von 10 ml Fraktionen wurde das Produkt abgetrennt und gereinigt. Durch Vereinigen der Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 3,95 f? der Titelverbindung J_ als gelbes Öl erhalten. 90%ige Ausbeute. NMR (-60 (DCCl, )b.s.oT6,60 ppm (IK), m. (/4,6O ppm (111), m.cf4,O5 -ί^3,25 ppm (SB), m. ί/"2,50-ί/2,10 ppm, m. cT2,00 -cfi,40 ppm (ion). IR (CHCl. -Lösung) 3425, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250-1200, 1025 cm"¹.

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Außerdem kann die Dimethyl-t-butylsilylschutzgruppe anstelle der Tetrahydropyran-2-ylgruppe durch Anwendung des Verfahrens von E.J. Corey u.a., J.Am.Chem.Soc.. 9**. 6190 (i97'0 ^auf 2-D-Hydroxymethylen-2-pyrrolidon verwendet werden.

Beispiel 2

l-f7'-Äthvlhet>tanatol-5p-ttetrahvdropvran~2^w-Yloxymethyl)-2~ pyrrolidon 2.

In einen flammengetrockneten Kolben, der eine Stickstoffatmosphäre enthielt, wurden 0,725 g (18,7 mMol) von 62#iger Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 10 ml trocknes Tetrahydrofuran eingetragen. Zu dieser mechanisch gerührten Aufschlämmung wurden dann langsam tropfenweise 3,7** g 0^,7 mMol) 5-l)-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2-pyrrolidon J_ in 1O ml trocknem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die dicke Aufschlämmung für 30 Minuten gerührt, bis jegliche Wasserstoffentwicklung zum Stillstand gekommen war. Dann wurde die Alkylierung des Natriumsalzes durchgeführt.

Zu dieser Aufschlämmung bei Raunt temperatur wurden tropfenweise 5,'iU g (22,5 mMol) Äthyl-7-bromoheptanoat in I5 ml trocknem Dimethylformamid gegeben. Bei Beendigung der Zugabe, nach otwa 1 ^ri Minuten, hatte sich die Aufschlämmung gelöst und begann Natriumbromid, Langsam aus der Losung au >ζιιfa I lon. Da;; iteaktioiisgeiiii.sch. wurde Über Nacht gerührt, dann fiLtrlort, und dar; I, isunrsmittel wurde von dom Fi 1 trat im Vakuum untt'arnt. Zu dom üiiclcstani» wuriten dann 100 in 1 „thylinotat gegeben, und dior>»5 orc;aniHclio l.ü-.iuig \nir<io mit ;: χ '.H) ml .v;i .sc;r extrahi«!rt _u Nach dom Trocknen dur ογ,·;;ι· .Si-hicht mit. üiifiio »i.uni;m 1.1 ;il im i'i 1. tvioroii .'.<·γ cIIhmi /111

7 0 9 R ü F. / 1 0 7 1 BAD WGlNM

Entfernung des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel im Vakuum von dem Filtrat entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das unter Verwendung einer mit Merck-Silicagel gefüllten 120 g Säule (in Chloroform) chromatographiert wurde» Durch Elution mit» (a) 250 ml Chloroform, (b) 500 ml 5 feigem Äthylacetat in Chloroform, (c) 1 Liter 10 Joigem Äthylacetat in Chloroform und automatisches Auffangen von 10 ml Fraktionen konnte das Produkt abgetrennt und gereinigt werden. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit und ergaben die Titelverbindung 2! als ein farbloses Öl, Ί,Ί9 ff, 51#ige Ausbeute.
NMR T-60 (l)CCl ): M{A, 60 ppm (ill), q.</^,17 Ppm J = öhz., m, , 00-2,70 ppm (9H), m. 0^2,6-1 ,$ ppm, t. <*Ί , } ppm J, = ^{8 hz}· (²3H)

IJt (H;:C1.) Lösung 297^r), 2915, 2840, 1720, I665, 1^50, 1250-1200,

11,25, 102 5 cm" .

MS erwärmter iOinlaß (m/e-'/o) i^r)6-1^, J55-'i#, ΊΙΟ-17'^,

Das vorstehenilo Vorfallron kann für die Herstellung von Pyrrolidonen dor nachfolgondon Struktur durch E_rsatz fleu Äthyl-7—bromoheptanoats durch das goeignoto Alkyl iorun,':smittel unrl gegebenenfalls durch Verwendung der analogen Dimethyl—t—butyLsilylverbindung vom Pyrrolidon _1_ benutzt werdorio

/ 1 02 I

se

OT

X - -CO₂C₆Hj » . . -CO₂CH₃

M-(tetrahydropyran-2-yl)tatratol-5-yl N-(acetyloxymethyl)cetrazol-5-yl ; A ■ »ingle or cl» double bond. T · THF or dinethyl-jc-butyl gilyl .

Wie angegeben ist, können die 1 -(substituierten)-5fi-(Tetrahydropyran-2"-yloxymethyl- oder dimethyl-t-butylsiloxymethyl)-2-pyrrolidone durch Einsatz des geeigneten Alkylierungsmittels anstelle von Äthyl-7-bromoheptanoat hergestellt werden. Wenn z.B. 1_(6·-Carboxymethylhex-2·-enyl)-5ß-(tetrahydropyran-2"-yloxymethyl) -2-pyrrolidon hergestellt werden soll, ist das Alkylierungsmittel Methyl-T-bromohept-S-onoat. Wenn 1-(6'-1"'-Acetyloxymethyltetrazol-5^w-ylhexyl)-5ß-(tetrahydropyran-2^M-yloxymethyl)-2-pyrrolidon hergestellt werden soll, ist das Alkylierungsmittel 6-Brom-1-(i·- acetyloxymethyltetrazol-5'-y1)-n-hexan.

1-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5ß-(tetrahydropyran-2 ^rt-yloxymethyl)-2-pyrrolidon _2 kann ebenfalls nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung von 2-Bromoacetaldehyddiäthylacetal als Alkylierungsmittel erhalten werden.

Die Herstellung von 6-Bromo-1-tetrazol-5'-yl-n-hexan kann nach
dem folgenden Verfahren durchgeführt werden·

Ein Gemisch von 2,98 g (23,5 mMol) 7-Hydroxyheptannitril, 1,60 g (30,0 mMol) Ammoniumchlorid, 0,032 g (θ,76 mMol) Lithiumchlorid, 1,91 g (29,3 mMol) Natriumazid und 50 ml Dimethylformamid können unter Stickstoff und Rühren für 18 Stunden auf 120 C erwärmt
werden, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist· Das Dimethylformamid kann dasnn im Vakuum entfernt werden, und der erhaltene Rückstand kann nach einer der verschiedenen Methoden, wie z.B. durch Chromatographie oder Extraktion, gereinigt werden·
Dieses Produkt, 6-Hydroxy-1-(tetrazol-5-yl)hexan, kann dann mit Phosphortribromid unter geeigneten Bedingungen unter Bildung von 6-Bromo-1-(tetrazol-5-yl)hexan behandelt werden· Die N'-Acetyloxyme thyl gruppe kann unter Anwendung des Verfahrens von V.V.Daehne u.a., opt.cit. angefügt werden, während die N-Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe nach dem Verfahren des Beispiels 1 angefügt werden kann·

Die Behandlung von 7-(Tetrahydropyran-2·-yloxy)hept-5-ynnitril in der gleichen Weise wie oben gestattet die Herstellung von 6-(Te trahydropyran-2^l-yloxy)-1-(tetrazol-5^l-yl)hex-4-yn· Dieses Mate rial kann dann in 6-Brom-1-(tetrazol-5'-yl)-hex-4-an nach dem
Verfahren der DT-OS 2 121 36I (c.A. 76; 24712d) umgewandelt werden

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27359Ü4

Natürlich kann das als Ausgangsmaterial verwendete Hept-5-ynnitril auch zu dem Olefin hydriert werden, bevor das Nitril in das Tetrazol umgewandelt wird, und zwar nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren. Wiederum können die Schutzgruppen für den sauren Wasserstoff und d as Tetrazol-5-yl durch die obigen Verfahren gebunden werden.

Beispiel 3
1 —(7'—Methylheptanato)-5ß-hydroxymethyl-2-pyrrolidon k

Zu einer Lösung von 200 ml Methanol und 3»99 g Tetrahydropyranpyrrolidon 2 wurden 79 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben, und die Lösung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten. Nach dem Aufarbeiten, wie nachfolgend beschrieben wird, ergab ein NMR-Spektrum des Reaktionsgemische das Vorhandensein einer kleinen Menge von Ausgangsäthylester. Daher wurde das Reaktionsgemisch erneut in I60 ml Methanol gelöst, wurde 0,080 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch erneut über Nacht am Rückfluß erwärmt. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch ergab ein gelbes Öl, das in Äthylacetat gelöst und mit 1 χ 10 ml eines 1»2-Gemischs von gesättigter Natriumbicarbonat- und halbgesättigter Rochell-Salz-Lösung extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung i* als klares gelbes Öl zu erhalten. 2,528 g (88 <ji). NMR A-60 (DCClJ cf3,86 ppm, m. t/^,00 - 3,33 ppm, m. c^3,2O - (/2,70 ppm (13H), m. cT2,5O -(/2,00 Ppm, m. </i,90 -</i,20 ppm (IOH),

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Teilspektrum.

IR (iICCl^-Lbsung) 3550-3100, 2980, 2910, 2840, 1720, I65O, 1450,

1425, 1410, 1250-1190 cm" .

MS, LKB 9000, feste Einführung (m/e-%)70eV 226-2656, 194-19,8#, 74-1005ε, IUeV 257-'J,3#, 226-100$, 168-24,6#.

Andererseits kann die Tetrahydropyran-2"'-ylgruppe durch Hydrolyse in einem 65:35-Gemisch von EisessigsWasser für etwa 18 Stunden im wesentlichen nach dem nachfolgenden Verfahren des Beispiels 14 entfernt werden.

In diesem Fall bleibt die Äthylestergruppe des Pyrrolidons Z unversehrt.

Das vorstehende Essigsäure-Wasser-Hydrolyseverfahren kann auch benutzt werden, um die Tetrahydropyranylschutzgruppe von den anderen Pyrrolidonprodukten des Beispiels 2 abzutrennen, was dann die entsprechenden 1-(substituierten)-5p-Hydroxymethyl-2-pyrrolidone ergibt. Wenn jedoch die Tetrazoyl-5-yl-Schutzgruppe Tetrahydropyran-2-yl ist, ist es angebracht, die Dimethyl-t-butylsilylgruppe als Gruppe T zu verwenden. Die Silylgruppe kann mit Tetra-n-butylammoniumfluorid nach der Methode von Corey, opt.cit_o, selektiv entfernt werden.

Bei Anwendung der Essigsäuremethode auf 1-(2,2-üiäthoxyäthyl)-5-(tetrahydropyran-2"-yloxymethyl)-2-pyrrolidon _3_ des Beispiels 2 wird das Entfernen der Tetrahydropyranylgruppe von einer Spaltung des Acetals und Cyclisierung begleitet, wobei als Produkt ein im Gleichgewicht befindliches Gemisch von der offenen Form und von

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4-Aza-2-hydroxy-1-oxa-bicyclo/3,4,0/nonan-5-on £ erhalten wird.

tci

OH CHO-

Das die Verbindung £ enthaltende im Gleichgewicht befindliche Gemisch kann in 1-(substituiertes)-5p-hydroxymethy1-2-pyrrolidon nach der folgenden Methode umgewandelt werden.

Zu einer Lösung von 23,O^ g (52,0 mMol) 5-Triphenylphosphoniopentansäure (Bromidsalz) in k6 ml trocknem Dimethylsulfoxid können tropfenweise ^9,3 ml (98,6 mMol) von einer 2,ON Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid gegeben werden· Zu der erhaltenen roten Lösung können dann innerhalb von einer Stunde 3,27 g (20,8 mMol) ^-Aza^-hydroxy-i-oxa-bicyclo^^O/nonan-S-on ^ in trocknem Methylsulfoxid (63 ml) gegeben werden. Nach dem Rühren für eine weitere halbe Stunde oder bis zur praktischen Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsgemisch in 600 ml Biswasser gegossen und dann mit 2 χ 300 ml λ thy Iac β tat extrahiert werden· Die kalte wässrige Schicht kann mit Äthylacetat Überlagert werden und mit 1Obiger Salzsäure bis zum pH von etwa 3 angesäuert werden, wonach die wässrige Schicht mit 2 χ 200 ml Äthylacetat extrahiert wird· Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Schicht kann dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet werden· Durch Konzentrieren der filtrierten organischen Schicht wird rohes

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1-(6'-Carboxyhex-2^l-enyl)-5p-hydroxymethyl-2-pyrrolidon erhalten, das chromatographiert werden kann. Die Säure kann mit Diazomethan verestert werden.

Dieses Verfahren kann auch benutzt werden, um 1-(substituierte)-5J3-hydroxymethyl-2-pyrrolidone der Struktur

herzustellen, worin X die in dem Beispiel 2 angegebene Bedeutung hat, und zwar durch Ersatz der 5-Triphenylphosphonopentansäure durch das geeignete Phosphoniumsalz und dann Schützen des sauren Wasserstoffs mit einer N-Acyloxymethylgruppe gemäß der von W.V. Daehne u.a., op.cit·, beschriebenen Methode mit einer N-Tetrahydro· pyran-2-ylgruppe gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 oder durch Verestern im Fall der Carbonsäure.

Beispiel 4
1 -(7 · -Methylheptanatο)-5ß-formyl-2-pyrrolidon _6

In einen flammengetrockneten Kolben, der eine Stickstoffatmosphäre enthielt, wurden 0,1286 g (0,5 mMol) 1 -(7'-Methylheptanato)-5ßhydroxymethyl-2-pyrrolidon 4 in 5 ml trocknem Benzol eingetragen· Zu dieser Lösung wurden 0,1286 g (1,5 mMd.) Dimethylaminopropyläthylcarbodiimidhydrochlorid (dAPC) und 0,142 ml (2 mMol) Dimethyl-

sulfoxid und dann nach 5 Minuten 0,108 g (0,55 mMol) Pyridinium-

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COPY

- (Pl -

trifluoracetat gegeben. Das Reaktionsgomisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 1,75 Stunden gerührt, dann wurde das Benzol abdekantiert, und die viskose zweite Phase, die sich am Boden des Kolbens gebildet hatte, wurde mit 3 χ 5 ml Benzol gewaschen· Die Benzollösungen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach 0,152 g der Titelverbindung j6 als klares gelbes Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde für die nächste Umsetzung ohne Aufreinigung unmittelbar benutzt.

NMR T-60 (DCCl ), d.^9,72 ppm, J =3IIz( 1Il), m.«fU,37 -ίΤ4,Ο7 ppm (1H), s.</3»70 ppm (3H). Teilspektrum.

Das vorstehende Verfahren kann auch benutzt werden, um die anderen 1-(substituierten)-5ß-Hydroxyrnethyl-2-pyrrolidone des Beispiels 3 zu den entsprechenden 1-(substituierten)-5ß-formyl-2-pyrrolidonen zu oxidieren.

Beispiel 5
1-(7¹-Methylheptanato)-5p-(U^M-phenylbut-1"-en-3"-onyl)-2-pyrrolidone

1
In einen flammengetrockneten Kolben, der eine Stickstoffatmosphäre enthielt, wurden 0,1188 g (2,97 mMol) einer 60#igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion und 5 ml THF eingetragen. Zu dieser Aufschlämmung wurde eine Lösung von 0,7815 g (3?24 mMol) Dimethyl (3-phenylpropan-2-onyl)phosphonat in 5 «nl THF gegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung entstand eine weiße Suspension, die für 15 Minuten gerührt wurde. Zu dieser Suspension wurden 0,689^ g (2,70 mMol) 1-(7'-Methylheptanato)-5ß-formyl-2-pyrrolidon

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Copy

6 in 10 ml THF innerhalb einer Minute gegeben. Innerhalb von 5 Minuten entstand aus dem Reaktionsgemisch eine klare golbe Lösung, welche für weitere 2 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig auf ein pH 5 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit 2 χ 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 3 x 10 ml Wasser und 1 χ 10 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach 1,141 g gelbes 01 erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde auf einer mit Silicagel (E.Merck) gefüllten 35 g-Säule (in Äthylacetat) ehromatographiert. Die Elution mit Äthylacetat und das automatische Auffangen von 10 ml-Fraktionen ermöglichten die Aufreinigung des Produkts. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach O,614 g der Titelverbindung J. ^als farbloses Öl erhalten wurde (6i$ige Ausbeute, bezogen aus den Ausgangsalkohol)· NMR Τ-6θ (DCCl ) ^s· ^7,33 ppm (5H), dofd. /6,73 ppm J =7hz J = 16hz, d.flf6,6O ppm J₂=i6hz (2H), m.<A,27 ppm Mitte (!Η), s.^3,93 (2H), s.<f3,73 ppm ('3H). Teilspektrum.

IR (CHCl -Lösung) 2980, 2900, 2840, 1725, I685(sh), 1675, 1625, 1250-1200 cm" .

MS, LKB9000(m/e $) 7OeV 372-20$, 371-82$, 252-96$, 226-24$, 194-35=, 12eV 372-18$, 371-100$, 252-24$, 226-39$.

Die anderen 1-(substituierten)-5p-Formyl-2-pyrrolidonverbindungen des Beispiels 4 können bei dem vorstehenden Verfahren anstelle des Pyrrolidone 6 verwendet werden, um die entsprechenden

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1( substituierten)-5ß-(h"-Phenylbut-1«en-3"-onyl)-2-pyrrolidonverbindungen zu gewinnen» Außerdem können Phosphonate dor Struktur

(MeO) PCH CCH Z

0 0 Z = -C₆H^CH₃(In)

-X-Thienyl

-C₆H^Cl (o)

anstelle von Dimethyl(3-phenylpropan-2-onyl)phosphonat verwendet werden, um die entsprechenden 1-(substituierten)-5ß-(4ⁿ-substituierten-But-1^w-en-3^w-onyl)-2-pyrrolidonverbindungen zu gewinnen· Nachfolgend werden alle Pyrrolidone, einschließlich der 4"-Pheny1-verbindungen, als 1-(substituierte)-5ß-(4"-substituierte-But-1"-en-3"-onyl)-2-pyrrolidone bezeichnet werden·

Beispiel 6 1 .. ( 7»—Me thvlheptanato )—¹Sp- ( λ ^w —hydroxv— hⁿ — phenvlbut—1ⁿ — enyl ^ —2—

pyrrolidon 8^

In einen flammengetrockneten Kolben, der mit einem Magnet rühr stab und einem Thermometer ausgestattet war und eine Stickstoffatmosphäre enthielt, wurden 0,5784 g (1,56 mMol) 1-(7*-Methylheptanato) -5ß_(l*"-phenylbut-1"-en-3ⁿ-onyl)-2-pyrrolidon χ in 20 ml trocknen THP eingetragen. Die klare, farblose Lösung wurde auf -78 C abgekühlt, und 1,56 ml (1,56 mMol) Lithiumtri&thylborhydrid wurde mittels einer mit Abdeckung versehenen Seruminjektionespritze innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach einer Stunde

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zeigte die TLC das Fehlen des Ausgangsenons, so daß das Reaktionsgemisch mit Eisessig auf ein pH 5 eingestellt wurde, wonach dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst, und diese organische Lösung wurde dann mit 1 χ 10 ml einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung, h χ 10 ml Wasser und 1 χ 10 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch 700 mg rohes Produkt erhalten wurden. Dieses Prodi kt wurde auf einer Silicagelsäulo (9 g, in Äthylacetat) chromatographiert. Durch Elution mit Äthylacetat und automatisches Auffangen von 5 ml-Fraktionen konnte das Produkt von Verunreinigungen getrennt werden. Nach Vereinigen der Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 0,298 g der Titelverbindung _8 als farbloses Öl erhalten (5i$ige Ausbeute). NMR T-όΟ (DCCl ) s. ^7,37 ppm (5H), d. <f5,72 ppm J =7hz, d. C^5,62 j =7hz (2H), m.(/'4,67 -<A,33 PP^m, m.(A,30 - flß,83 ppm (2H), s.tf3,73 ppm (3H), d.4 2,90 ppm J_g=6hz (2H). Teilspektrum. IR (CHCl -Lösung)3**5O-32OO, 2975, 2900, 2830, 1725, I665, 1250-

-1
1200 cm · \

Die anderen 1-(substituierten)-5ß-(4ⁿsubstituierten-But-1^ll-en-3-oyl)-2-pyrrolidonverbindungen des Beispiels 5 können bei dem > vorstehenden Verfahren benutzt werden, um die entsprechenden 1-(substituierten) -5ß-(4^w-subs ti tuierten-3^ll-Hydroxybut-1^ll-enyl)-pyrro- j lidonverbindungen herzustellen·

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273590A

Beispiel 7

1-(6^l-Carboxyhexyl)-5ß-(3"-hydroxy-U^M-phenylbut-1"-enyl)-2-pyrrolidon 2,

Zu einer Lösung von 69 mg (0,185 mMol) 1-(7-Methylheptanato)-5ß-(3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl)2-pyrrolidon JJ in '', ml Methanol wurde 0,185 ml (0,185 rnXquiv.) 1NNatriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht am Rückfluß gehalten und danach mit Salzsäure bis zum pH h neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand wurde in 15 ml Äthylacetat gelöst, üie organische Lösung wurde mit 2 χ 2 ml Wasser und 1x2 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung 9. wurde als gelbes Öl erhalten; 59, ^ mg, 89#ige Ausbeute.

NMR, T-60, DCCl , s.«/7,33 ppm (5H), b.s.j/6,30 ppm Mitte (1H), d.

c£5»73 ppm J₁= 7hz, d.^5,6 ppm ^=7 hz (2H), m.^^,6- 3,2 ppm {kn), d.ef2,93 ppm J = 7 hz (2H). Teilspektrum· IR, HCCl-Lösung, 3500-3100, 2980, 2920, I7OO, I6OO, 1250-1200 cm"l Die Verwendung der anderen 1-(substituierten)-5p-hydroxybutenyl-2-pyrrolidone des Beispiels 6 anstelle von Pyrrolidon Q bei dem vorstehenden Verfahren ermöglicht die Aufspaltung der Methylestergruppe oder der Acyloxymethylschutzgruppe und die Herstellung der folgenden 8-Aza-11-deshydroxyprostaglandin E. und E -Verbindungen. Die N-Tetrahydropyran-2-yl-5chutzgruppe, falls sie verwendet wurde, kann nach dem Verfahren des Beispiels 3 oder 14 entfernt werden.

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$■ ^l

OB

OH

λ =5 —Ου-.*¹ it st —Ο -H, ν^ίΐ

2 oh'}

-Tetrazol-5-yl -^-Thenyl

Beispiel 8
1_(7»_Methylheptanato)-5p-(4"-phenoxybut-1"-en-3^M-onyl)-2·

pyrrolidon J_O

In einen flammengetrockne ten Kolben, der eine Stickstoffatmosphäre enthielt, wurde 22 mg (O,55 tnMol) einer Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 5 ml TIIP eingetragen. Zu dieser Aufschlämmung wurde eine Lösung von O,15'+9 S (0_t6 mMol) Dimethyl(3-phenoxypropan-2-onyl)phosphonat in 5 ml THF gegeben. Nach Beendigung der Wasserstoff entwicklung wurde die erhaltene klare, hellgelbe Lösung 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde 0,1277 g (0,5 mMol) 1-(7»- Methylheptanato)-5p-formyl-2-pyrrolidon 6 in 5 ml THF innerhalb

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einer Minute gegeben. Innerhalb von 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch eine klare gelbe Lösung und wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig auf ein pH 5 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit 2 χ 5 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 5 ml Wasser und 1 χ 5 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert· Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach 0,231 g gelbes Öl erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde auf einer 25 g-Silicagelsäule (E.Merck, in Cyclohexan) chromatographiert. Durch Elution mit 5Obigem Chloroform in Cyclohexan und automatisches Auffangen von 10 ml-Fraktionen wurde das Produkt gereinigt· Die Produktfraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach 53»6 mg der Titelverbindung J^ erhalten wurden (28 #, bezogen auf den Ausgangsalkohol)· NMR T-60 (DCCl )» m.<f 7^0-6,70 ppm (5H), m. <f"6,7-6,33 Ppm (2H), s. (A,67 ppm (2H), m. <A,1*0-3,97 Ppm (1H), s. <^3,67 Ppm (3H). Tel1spektrum·

Die anderen 1-(substituierten)-Sß-Formyl-2-pyrrolidonverbindungen des Beispiels k können bei dem vorstehenden Verfahren anstelle des Pyrrolidone 6 benutzt werden, um die entsprechenden 1-(substitui«rten)-5ß-(^"-Phenoxybut-1^w-en-3"-onyl)-2-pyrrolidonverbindungen zu erhalten·

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Außerdem können Phosphonate der Struktur

(MeO)₂PCH₂CCH₂-O-V 0 0

V = -C₆H₄CH₃ (ρ)

-^C6^H4-^C6^H4^(P) .C₆H₄OCH₃ (ρ)

-CgH-Cl (ο) -CgH

anstelle von Dimethyl-(3-phenoxypropan-2-onyl)phosphonat verwendet werden, um die entsprechenden 2-Pyrrolidonverbindungen zu gewinnen*

Beispiel 9 1-(7 ' -Methylheptanato)-5ß-(3"-hydroxy-4^w-phenoxybut-1-enyl)-2-

pyrrolidon 11

In einen flammengetrockneten Kolben, der mit einem MagnetrUhrstab und einem Thermometer ausgestattet war und eine Stickstoffatmosphäre enthielt, wurden 0,1066 g (0,27 mMol) 1-(7·-Methylheptanato)- 5_(4»-phenoxybut-1ⁿ-en-3^w-onyl)-2-pyrrolidon JO In 5 ml trocknen

ο ^: THF eingetragen. Die klare, farblose Lösung wurde auf -78 C abge- | kühlt, und 0,27 ml (0,27 mMol) Lithiumtriäthylborhydrid wurden mittels einer mit Abdeckung versehenen Seruminjektionsspritze tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Nach einer Stunde ergab eine TLC die Abwesenheit des Ausgangsenons, so daß das Reaktionsgemisch mit Eisessig auf ein pH von 5 eingestellt werden konnte, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde in 25 ml Xthylacetat gelöst, und diese organische

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Lösung wurde dann mit 1 χ 5 ml halbgesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 1 χ 10 ml Wasser und 1 χ 10 ml Kochsalzlösung extrahiert· Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach 101 mg rohes Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde auf einer 25 g-Silicagelsäule (in Benzol) chromatographiert· Durch Blution mit Äthylacetat und automatisches Auffangen von 5 ml-Fraktionen wurde das Produkt von Verunreinigungen befreit, trennte sich jedoch nicht in die beiden Epimeren. Durch Vereinigen der Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 85,6 mg der Titelverbindung JJ_- erhalten (82$ige Ausbeute)·

NMR T-60 (DCCl ) m. Cf 7,5^-6,82 ppm (5H), m.(f 5,9^-5,73 ppm (2H), m.tf U,79-^3 ppm (1H), m. (f U,33-3,9** ppm (3H), s.flf3,7O ppm (3H). Teilspektrum·

IR (CHCl -Lösung) 36OO-3IOO, 2980, 2920, 1730, I670, I6OO, 1200-

-1
1250 cm .

Die anderen 1-(substituierten)-5ß-(Phenoxybutenoyl)-2-pyrrolidonverbindungen des Beispiels 8 können anstelle des Pyrrolidons 1^) bei dem vorstehenden Verfahren verwendet werden und ergeben die entsprechenden 1-(substituierten)-5p-(^^H-Phenoxy-3"-hydroxybut-1"-enyl)-2-pyrrolidonverbindungen.

Beispiel 10
1-(6·-Carboxyhexyl)-5P-(3"-hydroxy-U·-phenoxybut-1^M-enyl)-2-

pyrrolidon Y2,
Zu einer Lösung von 50 mg (0,128 mMol) 1-(7'-Methylheptanato)-5p·

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(;i"-hydroxy-4"-phenoxy-but-1^w-enyl)2-pyrrolidon JJ, in 3 ml Methanol wurde 0,128 ml (0,128 mMol) von 1N Natriumhydroxid gegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt und dann durch Zugabe von Eisessig bis zum pH 4 neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand wurde in 15 ml Athylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 2x2 ml Wasser und 1x2 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab die Titelverbindung _1_2 als gelbes Öl; 48,0 mg (99/iige Ausbeute).

NMR T-60 (J)CCl ) m. cT7,4O-6,82 ppm (5H), m. ^6,73-6,17 ppm (2H),

m. rf 5,87-5,70 ppm (2H), m. (fh,7-4,4 ppm (1H), m./4,23-3,88 ppm (3H). Teilspektrum.

IR(HCCl,-Lösung) 3600-2900, 2920, 1700, I67O, I6OO, 1200, 1250 cm?¹

Die Verwendung der anderen 1-(substituierten)-5p-(Hydroxyphenoxybutenyl)-2-pyrrolidonverbindungen des Beispiels 9 anstelle des Pyrrolidons _1J_ bei dem vorstehenden Verfahren ermöglicht die Aufspaltung der Methylestergruppe oder der Acyloxymethylgruppe und die Gewinnung der folgenden 8-Aza-11-deshydroxyprostaglandin E- und E -Verbindungen. Die N-THP-Schutzgruppe kann nach dem Verfahren des nachfolgenden Beispiels 14 abgespalten werden.

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X =

-Tetrazol-5-yl

(ρ)

Beispiel 11
1 -(7 »-Hethylheptanato)-5p-( 3^w-tetrahydropyran-2¹¹' -yloxy-Ί¹¹·

phenylbut-1-enyl)2-pyrrolidon

In einen flammengetrockneten Kolben unter Stickstoffatmosphäre vujden 128 mg (0,3^2 mMol) 1-(7 ^l-Methylheptanato)-5p-(3^H-hydroxy-4^ll-plienylbut-1-enyl)2-pyrrolidon 2 vnd 5 ml Methylenchlorid ein-

o getragen. Zu dieser Lösung wurden dann bei 0 bis 5 C 0,062 ml

(0_v684 mMol) redestilliertes Dihydropyran und 3 «ng p-Toluolsul-' fonstture eingetragen· Die Lösung konnte sich dann auf Raumtempe- ' ratur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet durch Verdünnen mit 10 ml Äthylacetat, Extra»

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hieren mit 2 χ 2 ml gesättigter Natriumcibarbonatlösung und 1 χ 5 ml gesättigter Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wonach 0,135 g gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde auf einer 15 g-Silicagelsäule (Ε.Merck, in Chloroform) chromatographiert. Durch Elution mit 1 Liter Chloroform wurden weniger polare Verunreinigungen entfernt. Durch Elution mit 2^c/i±gem Methanol in Chloroform und automatisches Auffangen von 10 ml-Fraktionen konnte das Produkt abgetrennt und gereinigt werden. Nach dem Vereinigen der Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 0,1756 g der Titelverbindung V^ ^als gelbes Öl erhalten.

mm T-60 (DCCl₀) s. (/6,34 ppm (5H), m. (^5,77-5,37 ppm (2H), a. t 13-4,80 ppm (1H), s.(f3,7 ppm (3H). Teilspektrum.

Außerdem können die 1-(substituierten)-5p-(4^M-substituierten-3"-Hydroxybut-1^M-enyl)-2-pyrrolidone der Beispiele 6,7,9 und 10 bei diesem Vorfahren verwendet werden, um die entsprechenden THP-Derivate zu erhalten.

Beispiel 12
1-(7^l-Methylheptanato)-5^-(3"-tetrahydropyran-2"'-yloxy-4¹¹-phenyl-

butanyl)-2-pyrrolidon J_4

Zu einer Lösung von 15.6,5 mg (0,3*42 mMol) 1-(7 '-Methylheptanato)-5ß-( 3 "-tetrahydropyrane¹¹ •-yloxy-4^lt-phenylbut-1-enyl)-2-pyrrolidon JjI in 10 ml Äthylacetat wurden 31 mg von 10 ^ Palladium-auf-Kohle gegeben, und das gesamte Gemisch wurde in eine Parr-Vasserstoff-

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reduktionsvorrichtung gegeben und unter einem Druck von 22,7 kg Wasserstoff für k Stunden geschüttelt. Die Aufschlämmung wurde dann durch Celit filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt, wonach 158,2 mg der Titelverbindung Jj+ erhalten wurden.
NMR T-60 (DCCl ) s.6 7,33 ppm (5H), m.^5,13-4,67 ppm (!Η), m.

ppm

(1H), s. /3,73 ppm (3H). Teilspektrum.

Außerdem können die anderen THP-Derivate des Beispiels 11, worin A eine einfache Bindung ist, bei diesem Verfahren verwenddt werden, um die entsprechenden hydrierten Derivate zu gewinnen.

Beispiel 13

1-(6'-Carboxyhexyl)-5ß-(3"-tetrahydropyran-2^M-yloxy-phenylbutanyl)-2-pyrrolidon

Zu einer Lösung von 1582 mg (O,3^2 tnMol) 1 -(7 '-Methylheptanato)-5j3_( 3"-tetrahydropyrane" ' -yloxy-V-phenylbutanyl)-2-pyrrolidon .1Jt in 5 ml Methanol wurde 0,3^2 ml (0,3^2 mMol) 1N Natriumhydroxid gegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt und dann durch Zugabe von Eisessig bis zum pH k neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand wurde in 15 ml Athylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 2 χ 2 ml Wasser und 1 χ 2 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde die Titelverbindung J^ als gelbes Öl erhalten; 13^,2 mg (89%ige Ausbeute).

NMR T-60 (DCCl ) s.C^7,37 Ppm (5H), m.cA,i*-3,2 ppm, β.</2,92 (2H) Teilspektrum.

709886/1021

Außerdem können bei diesem Verfahren die anderen hydrierten Derivate des Beispiels 12 verwendet werden, um die entsprechenden
6'-Carbonsäure- und 6'-Tetrazol-5-ylverbindungen zu gewinnen.

Beispiel 14

-(6'-Carboxyhexyl)-5ß-(3"-hydroxy-4-phenylbutanyl)-2-pyrrolidon

16 (8-Aza-1 1-deshydroxy-i 6-phenyl-1 6-w-tetranor-PGE 1,6)
— O

Eine Lösung von ^3^ι*,2 mg (0,3 mMol) von der Verbindung JJj wurde in 5 ml eines 65»35-Gemischs von Essigsäure:Wasser über Nacht unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur eingerührt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen im Vakuum unter Anwendung einer Ülvakuumpumpe entfernt, und der Rückstand wurde mit Benzol azeotrop destilliert. Das rohe Produkt wurde dann auf einer 15 & Silicagelsäule (ARCC7) chromatographiert unter Eluierung mit 2 % Methanol in Chloroform, wodurch 82 mg von der Titelverbindung J_6 erhalten wurden.

NMR T-60 (DCCl ) s.cf7,17 ppm (5H), m.c/3,2-4,0 ppm ('JH), d. ei
2,77 ppm, J= 7hz (2H). Teilspektrum.

rl

IR (HCCl -Lösung) 36OO-3IOO, 2930, 2860, I7OO, I66O, 1250, 1200,

-1

Außerdem kann dieses Verfahren benutzt werden, um die THP-Schutzgruppe von den 6'-Carbonsäure- und 6'-Tetrazol-5-ylderivaten des Beispiels 13 und den hydrierten Derivaten des Beispiels 12 zu
entfernen.

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Beispiel 15

1 _( 6 · -N-Phenylimidohexyl) -5ß- ( 3 " -hydroxy-'+ ·· -phenylbu t-1" -enyl) -2-pyrrolidon

Zu einer Lösung von Gh mg (0,171 mMol) 1-(6'-Carboxyhexyl)-5fl-(4"-phenyl-3"-tetrahydropyran-2^w·-yloxybut-1"-enyl)-2-pyrrolidon_t hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 11, in 10 ml trocknen! Tetrahydrofuran wurden 25_ti6 mg (0,171 mMol) Benzoylisocynanat, hergestellt nach dem Verfahren von A.J.Speziale, J.Org.Chem.. 27, 3742 (,1962), in 5 ml trocknem THF zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemxsch über Nacht am Rückfluß erwürmt worden war, konnte das Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden und wurde aus dem Reaktionsprodukt die Schutzgruppe (die THP-Gruppe) gemäß dem Verfahren des Beispiels 11 entfernt, wonach die Tittelverbindung erhalten wurde·

In ähnlicher Weise können die folgenden Imidderivate hergestellt werdent Durch Einsatz der anderen geeignet geschützten Carbonsäuren der Beispiele 7» 10 und Ik.

709886/1021

-IP

OH

OV

Im - NHCPh O

NHCCH

7, hat die in dom Uo .is pie L 7 antfGRcbone ilodeutun,·;

V" hat (ILe in dom Ueispiel 10 aiifte^ebeno Bedeutung

Λ i:. t eino einfache Hindun^· o:ler eine cis-Uoppolbinduiii·,

U i. t eino oint'acho DLndun,<: oder eine traiis-Doppe !bindung

Do LspieL I 6

1_( Γ, · -N'-Mn thy L sii L ion im i< lohe xy L ) ~^Γψ-( "< "-hydro xy-^^^pheny Lbu t- 1 "-etiyl) -Ii-pyrro L idon

Zu einer Lösung von o-'l 111 ^ ·, ((/, 17 1 niMo I ) I - ( i)' -Cii rhoxyhox ν I ) - ^rili~ ( ■'» " —plieriy l —'i" — te t r;ihydropy raii-2" · — y Loxybu t- I " -on y L ) -Ιί-pyrro lirloii , hor^e.stelLt nnrli dem Verfahi'on des Doispie I .-> M₁ in 10 ml troc:kiiei.i Ik>nzol wurden 20,7 WiT (θ, 17' .nHo I ) fle tliv Lsu I t'ony 1 isoc-yanat (A.J. UpoziaLc«, .'!.LtOlSi)IOl 1 (>) in ~> nii trockiioin itonzoL box Uin{-7obiuifrs — ti;i:i|K!t'iittii' j^af^ahun » iNai h i(;iii Ki"..ariiion dt-;; ifoalc tion.s^oinLschs am i:ii(-ki lull itlit/i· i\a· ht uiirn. da., Lii uficüini C to 1 im Vakuum entfernt iiiul von HMiI cHial toii.m iiiirk t.ml die :>> Im 1 .'. ■ nu>| >o ( ΓΙΗ'-C ruppe ) n.ul

1 fi?

BAB ORIGINAL

dem Verfahren des Beispiels 14 entfernt, um die Titelverbindung zu erhalten.

Durch Verwendung von Phenylsulfonylisocyanat anstelle von Methylsulfonylisocyanat bei diesem Verfahren können die entsprechenden Phenylsulfoximidderivate ebenfalls erhalten werden.

Außerdem können die folgenden Sulfonimide durch Verwendung der anderen geeignet geschützten Carbonsäuren der Beispiele 7» 10 und 1U hergestellt werden

• ·6

Suf - NHSO₂CH₃ VHSO₂Ph

V hat die in dem Beispiel 10 angegebene Bedeutung Z hat die in dem Beispiel 7 angegebene Bedeutung A ist eine einfache Bindung oder eine cis-Doppelbindung

B ist eine einfache Bindung oder eine trans-Doppelbindung.

709886/1021

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1· Verbindung, gekennzeichnet durch die Struktur

   B ...I

   und das C5-Epimer davon, worin

   Q aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -COR , Tetrazol-5-yl O 3

   und -CNHR, besteht,

   A eine einfache Bindung oder eine eis-Doppelverbindung ist, B eine einfache Bindung oder eine trans-Doppelverbindung ist, U H^"""OH oder H(V*^ ist,

   R aus der Gruppe gewählt worden ist, die ausei -Thienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertem Phenyl und monosubstituiertem Phenoxy besteht, wobei diese Substituenten aus der Gruppe gewählt worden sind, die aus Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und p-Biphenyl besteht, R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -CR U₁₁₁J _go H besteht, worin R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Phenyl und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze dieser Verbindungen mit einer Carboxylat- oder Tetrazol-5-ylgruppe.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl, substituiertes Phenyl oder^-Thienyl ist.

   709886/1021 ORIGINAL INSPECTED

   3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist.

   m Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch

   O
   η

   gekennzeichnet.daß Q -COi^ist.

   5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß Q Tetrazol-5-yl ist.

   6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn-

   i?

   zeichnet, daß Q -CNHR. ist.

   7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet. daß A eine einfache Bindung ist, R Phenyl ist, Q -COB ist, B eine trans-Doppelverbindung ist, R Wasserstoff ist, U H^KOH ist und C5 f ist.

   8. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie das C5-Epimer der Verbindung nach Anspruch 7 ist.

   9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

   O ²

   Phenyl ist, Q -COR ist, A eine einfache Bindung ist, R Wasserstoff ist, U ΗΛθΗ ist und C5 ß ist,

   10. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Cr-Epimer der Verbindung nach Anspruch 9 ist.

   11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

   7098Öß/1021

   Phenoxy ist, Q -COR ist, A eine einfache Bindung ist, B eine trans-Doppelverbindung ist, R Wasserstoff ist, U H^H)H ist und C5 fi ist.

   12. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie das C5-Epimer der Verbindung nach Anspruch 11 ist.

   13. Verbindung, gekennzeichnet durch die Struktur

   und das C5-Epimer davon, worin

   W W aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -COR₃, Tetrazol-5-yl, N-(Acyloxymethyl)-tetrazol-5-yl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Acyloxygruppe, N-(Phthalidyl)tetrazol-5-yl und N-(Tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl besteht,

   A eine einfache Bindung oder eine cis-Doppelverbindung ist, B eine einfache Bindung oder eine trans-Doppelverbindung ist, R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus^C-Thienyl_T Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertem Phenyl und monosubstituiertem Phenoxy besteht, wobei diese Substituenten aus der Gruppe gewählt worden sind, die aus Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und p-Biphenyl besteht,

   709666/

   sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze dieser Verbindungen mit einer Carboxylat- oder Tetrazol-5-ylgruppe.

   "ik. Verbindung, gekennzeichnet durch die Struktur

   und das C5-Epimer davon,

   A eine einfache Bindung oder eine cis-Doppelverbindung ist,

   O η

   W aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -COR , Tetrazol-5-yl, N-(Acyloxymethyl)-tetrazol-5-yl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Acyloxygruppe, N-(Phthalidyl)tetrazol-5-yl und N-(Tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl besteht, und R ^{aus der} Gruppe gewählt worden ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und p-Biphenyl besteht.

   15· Verbindung nach Anspruch Ik, dadurch gekennzeichnet, daß W

   ff
   -COR ist.

   16. Verbindung nach Anspruch Ik, dadurch gekennzeichnet, daß W Tetrazol-5-yl, N-(Acyloxymethyl)tetrazol-5-yl oder N-(Tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl ist.

   17. Verbindung, gekennzeichnet durch die Struktur

   7096Ö6/1021

   .OH

   und das C5-Epliner davon»

   18. Verfahren zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung, dadurch gekennzeichnet. daß eine Verbindung der Formel

   worin ¥ die in dem Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat, A eine einfache Bindung oder eine cis-Doppelverbindung ist, B eine einfache Bindung oder eine trans-Doppelverbindung ist,

   U hAöH oder HO/*h ist,

   H aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus/. -Thienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertem Phenyl und monosubstituiertem Phenoxy besteht, wobei die Substituenten aus der Gruppe gewählt worden sind, die atts Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und p-Biphenyl besteht,

   709886/1021

   R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -CR und -SO R be- ** 5 2 5

   steht, worin R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Phenyl und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze dieser Verbindungen mit einer Carboxylat- oder Tetrazol-5-ylgruppe, hergestellt wird bzw. werden aus einem Pyrrolidon der Formel

   worin T irgendeine Gruppe ist, die zum Schutz der Hydroxylgruppe vor einer Alkylierung geeignet ist, durch eine Reaktionsfolge, in der die Amidogruppe umgesetzt wird mit entweder einer Verbindung der Formel

   worin X Chlor, Brom oder Jod ist und W CO r , N-Acyloxymethyltetrazol-5-yl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Acyloxygruppe, N-(Phthalidyl)tetrazol-5-yl, N-(Tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl oder Tetrazol-5-yl ist, oder mit einer Verbindung der Formel XCH CII(OY) , worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Y Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und A und R die oben angegebene Bedeutung haben, und in dem Fall, in dem die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

   709886/1021

   durchgeführt wird, erst die Schutzgruppe T entfernt und der so gebildete Alkohol zu dem Aldehyd oxidiert wird und dann die zweite Seitenkette angefügt wird durch Umsetzung des Aldehyds mit einem Phosphonat der Struktur

   0) POCH COCH R

   worin Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und in dem Fall, in dem die erste Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

   XCH₂CH(OY)₂

   durchgeführt wurde,

   in einer beliebigen Reihenfolge

   (a) die Schutzgruppe Y entfernt wird, um den Aldehyd freialegen, und dieser mit Ph P=C(CH ) ¥ umgesetzt wird, um die obere Seitenkette anzufügen, und

   (b) die Schutzgruppe T entfernt wird und das Produkt oxidiert wird, um den gebildeten Alkohol in den entsprechenden Aldehyd umzuwandeln, und dieses Produkt mit einer Verbindung der Formel

   0 0

   (Alk O)₂*CH₂SCH₂R₂

   umgesetzt wird, um die untere Seitenkette anzufügen, und gegebenenfalls nachfolgende an sich bekannte Reaktionen zur Bildung des gewünschten Produkts der Formel I durchgeführt werden·

   19. Verfahren zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung, dadurch . daß eine Verbindung der Struktur

   709886/1021

   27359Q4

   und das C5-Epimer davon, worin

   Q aus dor Gruppe gewählt worden ist, die aus -COOR , Tetrazol-5-yl und CONHR besteht,

   A ©ine einfache Bindung oder eine cis-Doppelverbindung ist, B eine einfache Bindung oder eine trans-Doppelverbindung ist,

   U irtU oder HO^⁴⁵H ist,

   R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus^C-Thienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertem Phenyl und monosubstituiertem Phenoxy besteht, wobei die Substituenten aus der Gruppe gewählt worden sind, die aus Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluorinethyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, H aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und p-Biphenyl besteht,

   R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -COR und -SO R k 5 2 5

   besteht, wobei R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Phenyl und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze von diesen Verbiivdungen mit einer Carboxylat- oder Tetrazol-5-ylgruppe, hergestellt wird bzw» werden, indem die C15-Ketogruppe eines Pyrrolidonzwischenprodukts der Struktur

   703886/1021

   27359<H

   ...II

   reduziert wird, worin A, B, Q, R und R die oben angegebene Bedeutung haben.

   20. Verfahren zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der Struktur I gemäß der Definition im Anspruch 18, worin Q -CONHR. ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein C-15-Tetrahydropyran-2-yloxyderivat aus einer Verbindung der Struktur I gemäß der Definition im Anspruch 18, worin Q -COOH ist, gebildet wird, dieses Tetrahydropyran-2-yloxyderivat mit einem Reagens der Formel R CONCO oder R SO NCO behandelt wird, worin R die in dem Anspruch 18 angegebene Bedeutung hat, und die C-I5-Tetrahydropyran-2-ylgruppe unter Bildung einer C-15-Hydroxylgruppe entfernt wird.

   21· Verfahren zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der Struktur

   ...III

   und des C5-Epimeren davon, worin

   709886/102J

   G aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -COOR , Tetrazoyl-5-yl, N-(Acyloxymethyl)-tetrazol-5-yl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Acyloxygruppe, N-(Phthalidyl)tetrazol-5-yl» N-(Tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl und -C0NHR_; besteht, A eine einfache Bindung oder eine cis-Doppelverbindung ist, B eine einfache Bindung oder eine trans-Doppelverbindung ist, r aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus ^L-Thienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertem Phenyl und monosubstituiertem Phenoxy besteht, wobei diese Substituenten aus der Gruppe gewählt worden sind, die aus Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Tri fluorine thy I und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und p-Biphenyl besteht, R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus -COR und -SO R

   ^ 5 2 5

   besteht, wobei R aus der Gruppe gewählt worden ist, die aus Phenyl und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyrrolidonzwischenprodukt der Struktur

   .. .IV

   worin G und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz des Phosphonats der Struktur (Alk O)₂POCH₂COCH₂R₂ ...VI

   kondensiert wird, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

   22. Verfahren zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der

   709886/1021

   Struktur III gemäß der Definition im Anspruch 21, worin Q -CONHR. ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Pyrrolidonverbindung der Struktur III gemäß Definition im Anspruch 21, worin Q -COOH ist, mit einem Reagens der Formel R CONGO oder R SONCO, worin R die im Anspruch 21 angegebene Bedeutung hat, behandelt wird.

   23· Verfahren zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der Struktur I gemäß Definition im Anspruch 19, worin Q -COOH ist, dadurch gekennzeichnet. daß eine Pyrrolidonverbindung der Struktur I gemäß Definition im Anspruch 19» worin Q Carboalkoxy, Carbophenoxy oder Carbo-p-biphenoxy ist, hydrolysiert wird.

   Zh, Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 19 zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der Struktur I gemäß Definition im Anspruch 19, worin Q Carboalkoxy, Carbophenoxy oder Carbo-p-biphenoxy ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Pyrrolidonverbindung der Struktur I gemäß Definition im Anspruch 19, worin Q -COOH ist, verestert wird.

   25. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl oder Phenoxy ist.

   26· Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß Q -COOR oder Tetrazol-5-yl ist.

   27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet« daß A eine einfache Bindung ist, B eine trans-Doppelverbindung ist, Q -COOH ist und U H'^N.OH ist und die Konfiguration bei C5 alpha ist.

   709886/1021

   28. C5-Epimer der nach dem Anspruch 27 hergestellten Verbindung·

   29· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß A
   eine einfache Bindung ist, B eine einfache Bindung ist, Q -COOH ist, U H^/*K)H ist und die Konfiguration bei C5 alpha ist.

   30_e C5-Epimer der nach dem Anspruch 29 hergestellten Verbindung.

   31. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I in pharmazeutisch geeigneter Form.

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