Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1,5-podstawionych pochodnych piroli¬ donu, a zwlaszcza nowych 1,5-dwupodstawionych pirolidonów-2, o budowie podobnej do prostaglan- dyn, wykazujacych podobne wlasciwosci biolo¬ giczne.Nienasycone kwasy tluszczowe o 20 atomach wegla, znane jako prostaglandyny, stanowia olbrzy¬ mia grupe zwiazków wystepujacych w przyrodzie.Czasteczki tych zwiazków posiadajace az piec cent¬ rów asymetrii, wystepuja w tkankach biologicz¬ nych i wywoluja w nich rózne reakcje.Przykladem prostaglandyny z grupy E jest zwia¬ zek PGE2 (prostaglandyna E2) o wzorze 1. We wzorze tym, zgodnie z ogólnie przyjeta terminolo¬ gia dla stereochemii prostaglandyn, linia pogru¬ biona oznacza konfiguracje i|3, czyli oznacza, ze wiazanie przedstawione ta linia jest skierowane nad plaszczyzne rysunku, w kierunku czytajacego.Podobnie linia kropkowana lub przerywana ozna¬ cza konfiguracje a, czyli wiazanie skierowane pod plaszczyzne rysunku, w kierunku przeciwnym od czytajacego. Tak wiec, konfiguracje prostaglandy¬ ny E2, przedstawionej wzorem 1, oznacza sie jako konfiguracje a atomu wegla C8 i konfiguracje |3 atomu wegla C12 (patrz S. Bergstrom i jego wspól¬ pracownicy Acta Chem. Scand. 16, 501 (1062).Przyjmujac te sama terminologie linia falowana oznacza sie mieszanine konfiguracji wiec pirolidon-2 o wzorze 2 oznacza mieszanine izomeru o wzorze 3 i izomeru o wzorze 4.W odniesieniu do pirolidonu o wzorze 4 i pro¬ staglandyny E2 o wzorze 1, mozna dokonac porów¬ nania stereochemicznej budowy zwiazków obu serii. Konfiguracja atomu wegla C12 i C15 jest identyczna w obu tych typach zwiazków, zas kon¬ figuracja atomu wegla C8 jest rózna. Tak wiec, konfiguracja wiazania pomiedzy atomami wegla C? i C8 w czasteczce prostaglandyny E jest a, lecz wiazanie pomiedzy atomem azotu Ng i atomem wegla C7 lezy w plaszczyznie rysunku zgodnie z wzorem 5 przedstawiajacym prostaglandyne E i wzorem 6 przedstawiajacym pirolidon.We wzorach 5 i 6 litery A i B oznaczaja lancu¬ chy boczne. Wzory 5 i 6 lepiej wyjasniaja róznice w konfiguracjach wymienionych zwiazków.We wzorze 5, w jednej plaszczyznie leza wiaza¬ nie A-C8i wiazanie C12-H, oraz w jednej plasz¬ czyznie wiazanie C12-B i wiazanie C8-H w przy¬ padku prostaglandyny E, zas w przypadku piro¬ lidonu, wiazanie A-N8 (wzór 6) dzieli na polowy kat dwuplaszczyznowy utworzony przez wiazanie B-C12-H. Ta róznica kofiguracji wynika z plaskie¬ go charakteru ukladu amidowego czasteczki piro¬ lidonu („Basic Principles of Organie Chemistry", J. D. Roberts, M. C. Caserio, W. A. Benjamin, New York, 1965, str. 678). 1,5-dwupodsitawiony pirolidon-2 o wzorze 7 i sy- 30 stematycznej nazwie l-(6'-karboksyheksylo)-5-(3- 10 15 20 25 112 931112 3 .¦(3"-a-hydroksyokte.n-l"-ylo)pirolidon-2 jest rów¬ niez pochodna 11-dezoksyprostaglandyny Ex i na¬ zywa sie go 8-aza-ll-dezoksypochodna PGEr Odpowiednia 8-aza-ll-dezoksypochodna PGE2 przedstawia wzór 8, w którym wiazanie pomiedzy atomami wegla C2 i C3, zastapiono wiazaniem pod¬ wójnym.Odpowiednia 8-aza-ll-dezoksypochodna PGE0 przedstawia wzór 4, w którym .wiazanie pomiedzy atomami wegla Cr, i C2,, zastapiono wiazaniem pojedynczym.Powyzsze pirolidony wykazuja liczne centra asy¬ metrii i„ moga wystepowac w postaci racemetu (nieaktywnego "optycznie) oraz w dwóch posta¬ ciach enancjomerycznjych (aktywnych optycznie), to znaczy w postaci prawoskretnej (D) i lewo- skretnej (L).Jak przedstawiono wzorami, kazda postac piro- lidonu oznacza szczególna, optycznie aktywna po¬ stac lub enancjomer, który otrzymuje sie w czesci z kwasu D-glutaminowego. Lustrzane odbicie lub optyczny antypod kazdej z wymienionych powyzej struktur oznacza inny enancjomer pirolidonu i w czesci otrzymuje sie go z kwasu L-glutaminowego.Na przyklad optyczny antypod l-(3'-karboksyhe- ksylo)-5-0-(3"-a-hydroksyoktenTl''-ylo)pirolidonu-2 przedstawia sie wzorem 9 i nazywa sie l-(6'-kar- boksyheksylo)-5-a-(3"-p-hydroksyokten-l"-ylo)piro- lidonem-2.Racemiczna postac wymienionego pirolidonu za¬ wiera równe ilosci czasteczek poszczególnych enan- cjomerów i ich lustrzanych odbic. W odniesieniu do racematu zwiazku, przed jego nazwa stosuje sie skrót „rac". Okreslenie to oznacza równomolo- wa mieszanine postaci D i L lub postaci enancjo- merycznych.Para izomerów optycznych, które sa optycznymi antypodami lub enancjomerami, odpowiada sobie poprzez inwersje absolutnej konfiguracji wszyst¬ kich ich centrów asymetrii.Odwrotnie, jesli zachodzi inwersja absolutnej konfiguracji na jednym lub wiekszej liczbie, lecz nie na wszystkich centrach asymetrii, to powstaje para epimerów lub diastereomerów. Na przyklad, l-(6'-karboksyheksylo)-5-i(3-(3,,-a-hydroksyokten-l,/- -ylo)-pirolidon-2 i l-(6'-karboksyheksylo)-5-a-(3"- -hydroksyokten-l"-ylo)pirolidon-2 przedstawione sa wzorami 10 i 11 i stanowia pare diastereomerów w odniesieniu do inwersji konfiguracji atomu weg- laC,.Reakcje chemiczne przeprowadzone na kazdym z enancjomerów, jak równiez na ich mieszaninie, daja te same i identyczne wyniki.Jak wspomniano wczesniej, zastapienie atomu wegla C8 atomem azotu, powoduje zasadnicza zmiane konformacji przestrzennej uzyskanej pro- staglandyny. Poniewaz budowa zwiazku wplywa na jego aktywnosc biologiczna, czesto nieznaczne zmiany budowy, takie jak zmiany konformacyjne, wykazuja zasadniczy wplyw na aktywnosc biolo¬ giczna. Ostatnio podjeto badania nad modyfikacja¬ mi czasteczek prostaglandyn polegajace na pod¬ stawieniu do ich struktury heteroatomów.Najwiecej badanych zwiazków posiada hetero- gttojfo w polozeniu 9 i 11 czasteczki prostaglandy- 931 4 ny, na przyklad 9-oksaprostaglandyny [I. Vlattas, Tetrahedron Lett, 4455 (1974)], 11-oksyproastaglan- dyny [A. Fougerousse, Tetrahedron Lett., 3983 (1974)] i S. Hanession i jego wspólpracownicy, 5 Tetrahedron Lett., 3983, 1974) i 9-tiaprostaglandyny [I. yiattas, Tetrahedron Lett., 4459 (1974)].W literaturze przedstawiono równiez dwie 8-aza- -11-dezoksyprostaglandyny E z naturalnymi lancu¬ chami bocznymi w polozeniu co, to znaczy zwiazki 10 aza w polozeniu 8 i 11-dezoksyprostaglandyny Ex i E2 [G. Bolliger i J. M. MuchowskC Tetrahedron Lett., 2931 (1975) i J. W. firuin i jego wspólpra¬ cownicy, Tetrahedron Lett., 4599 (1975)].Naturalne prostaglandyny i wiele ich pochod- 15 nych, takich jak estry, pochodne acylowe i sole dopuszczone do stosowania w farmacji sa substan¬ cjami o wyjatkowo wysokiej sile wywolywania reakcji biologicznych [D. E. Wilson, Arch. Intern.Med., 133 (29), (1974)] w tkankach zbudowanych 20 z miesni gladkich, takich jak tkanka sercowo-na- czyniowa, plucna, zoladkowo-jelitowa i tkanki ukladu plciowego, w tkankach komórkowych, ta¬ kich jak tkanki centralnego ukladu nerwowego, krwi, ukladu plciowego, zoladkowo-jelitowego, 25 pluc, nerek, naskórka, ukladu sercowo-naczynio- wego i tluszczowego oraz dzialaja równiez jako. substancje posredniczace w procesie homeostazy.Tak szeroki zakres reakcji wskazuje, ze prosta¬ glandyny biora udzial w podstawowych procesach 30 biologicznych komórki. Oczywiscie podstawowe znaczenie prostaglandyn poparte jest faktem, ze zwiazki te wystepuja w komórkowych tkankach prawie wszystkich organizmów zwierzecych.Czesto w dzialaniu na takie tkanki komórkowe, 35 naturalne prostaglandy wykazuja reakcje przeciw¬ stawne. Na przyklad, PGE2 powoduje zwiekszanie skupiania plytek krwi ludzkiej, podczas gdy PGEj hamuje zdolnosc skupiania.Podobnie przeciwstawne dzialanie mozna rów- 40 niez obserwowac w doswiadczeniach z tkankami.Na przyklad, in vivo PGE2 dziala na uklad serco- wo-naczyniowy u ssaków wywolujac efekt spadku cisnienia, podczas gdy in vivo, PGF2a wywoluje efekt podwyzszenia cisnienia [ J. B. Lee, Arch. 45 Intern. Med., 133, 56, (1974)].Jednak zdolnosc prostaglandyny do wywolania reakcji biologicznej sklasyfikowana na podstawie takich obserwacji jest bardzo zludna. Na przyklad, jakkolwiek dzialania PGE2 i PGF2a, jak opisano 50 powyzej, sa przeciwstawne w odniesieniu do mies¬ ni sercowo-naczyniowych, to jednak in vivo lub in vitro wykazuja identyczne dzialanie na miesnie gladkie macicy ssaków wywolujac ich pobudzanie (kurczenie), [H. R. Behrman i jego wspólpracow- 55 nicy, Arch. Intern. Med., 133, 77 (1974)].W procesie wytwarzania syntetycznych czynni¬ ków farmaceutycznych, wsród podstawowych cech wprowadzanych zwiazków wybiera sie wysoka selektywnosc ich farmakologicznego dzialania, oraz 60 przedluzenie czasu dzialania w odniesieniu do od¬ powiednich cech zwiazków pochodzenia natural¬ nego.Zwiekszajac selektywnosc dzialania jednego zwiazku serii pochodnych podobnych do prosta- «5 glandyn pochodzenia naturalnego, zwykle wywo-5 luje sie zwiekszenie dzialania w kierunku jednego fizjologicznego efektu, podobnego do efektu dzia¬ lania prostaglandyny i jednoczesnie zmniejsza sie inne efekty.Zwiekszeniu selektywnosci towarzyszy zmniej¬ szanie powaznych efektów ubocznych czesto wy¬ stepujacych po podaniu prostaglandyn pochodze¬ nia naturalnego, na przyklad korzystniej reakcji rozszerzania oskrzeli towarzysza uboczne efekty, takie jak efekty zoladkowo-jelitowe typu biegunki i wymiotów, jak równiez oddzialywanie na uklad sercowo-naczyniowy.Ostatnio prowadzone badania kieruja sie w stro¬ ne zwiekszania selektywnosci biologicznej. Do ta¬ kich odkryc naleza 11-dezoksyprostaglandyny [Ni. H. Anderson, Arch. Intern. Med., 133, 30 (1974), Review], 2-dezkarboksy-2-tetrazolilo-5-ll-dezoksy- -15-podstawione-co-pentanorprostaglandyny (M. R.Johnson i jego wspólpracownicy, opis patentowy St. Zjedn, Ameryki nr 3932389), których pewne modyfikacje wykazuja selektywnosc w dzialaniu jako czynniki rozszerzajace naczynia krwionosne, czynniki przeciwwrzodowe, antykoncepcyjne, roz¬ szerzajace oskrzela oraz czynniki przeciwko nad¬ cisnieniu, 16-fenoksy-16-oo-tetra-norprostaglandyny (opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1350971) wy¬ kazujace dzialanie antykoncepcyjne oraz 1-imido- i 1-sulfonimidoprostaglandyny (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3954741).Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków podobnych do prostaglan¬ dyn, pochodnych pirolidonu, o selektywnym i sil¬ nym dzialaniu biologicznym, które przedstawia wzór 12 i ich epimerów C5, w którym to wzorze Q oznacza grupe -COOH lub grupe o wzorze -COOR, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—L5 ato¬ mach wegla, W oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne cis, Z oznacza wiazania poje¬ dyncze lub wiazanie podwójne trans, M oznacza grupe o wzorze 13 lub grupe o wzorze 14, a R' oznacza grupe fenylowa lub fenoksylowa.Okreslone ogólnie zwiazki posrednie, z których wytwarza sie produkty koncowe oraz ich epimery maja wzór 15, w którym to wzorze Q, R, W, Z, M i R' maja wyzej podane znaczenie.Redukcje i, jesli jest to pozadane, alkaliczna lub kwasna hydrolize pirolidonu-2 o wzorze 15 prze¬ prowadza sie przy uzyciu trójetyloborowodorku li¬ towego, lecz mozna równiez stosowac inne selek¬ tywnie dzialajace odczynniki redukujace pozwala¬ jace redukowac grupe ketonowa w obecnosci in¬ nych grup, na przyklad, borowodorek cynku lub borowodorek sodowy mozna stosowac z równa skutecznoscia. Redukcje przeprowadza sie zwykle w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak cztero- wodorofuran lub eter d\fruetylowy. Temperature redukcji wybiera sie w zaleznosci od aktywnosci czynnika redukujacego i w wiekszosci przypad¬ ków stosuje sie oziebianie w lazni z suchym lodem i acetonem.W zwykle stosowanych warunkach redukcji z buten-l"-on-3"-ylowej pochodnej pirolidonu o wzorze 15 uzyskuje sie dwa zwiazki izomeryczne z których jeden jest pochodna 3" a-hydroksylowa a drugi Jest pochodna 3" ^-hydroksylowa. Obydwa 2931 6 zwiazki, które wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku mozna rozdzielic zwykle stosowanymi sposobami, takimi jak wysokocisnieniowa chroma¬ tografia cieczowa. a Produkt reakcji i redukcji izoluje sie, po czym mozna przeprowadzic usuniecie grupy ochraniajacej funkcja kwasowa w polozeniu C7, jesli jest to poza¬ dane, stosujac warunki zwykle polecane dla usuwa¬ nia takich grup. Na przyklad w celu otrzymania gru¬ lo py karboksylowej przeprowadza sie pirosta hydrolize alkaliczna, przy uzyciu jednego równowaznika za¬ sady, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalników, zwykle w ciagu nocy i po zobojetnieniu uzyskuje wolny kwas w karboksylowy.Produkty, w których Q oznacza grupe karboal- koksylowa mozna wytwarzac z odpowiednich zwiazków, w których wzorach Q oznacza grupe karboksylowa, dobrze znanymi sposobami prze- 20 prowadzania estryfikacji, takimi jak reakcja z al- kanami o 1—5 atomach wegla prowadzona ewen¬ tualnie w obecnosci dwucykloheksylokarbodwui- midu.W licznych badaniach przeprowadzonych in vivo 25 i in vitro stwierdzono, ze nowe analogi prosta¬ glandyn otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosci fizjologiczne o zwiekszonej selektywnosci i sile dzialania oraz przedluzonym czasie dzialania, w porównaniu z wlasciwosciami 30 prostaglandyn pochodzenia naturalnego. Badania te obejmuja miedzy innymi, dzialanie na wyizolo¬ wane miesnie gladkie macicy swinek morskich, hamowanie wywolanego histamina skurczu oskrzeli u swinek morskich, wplyw na cisnienie krwi 35 u psów, hamowanie wywolanego uciskaniem owrzodzenia u szczurów, hamowanie biegunko- . wyeh efektów u myszy, hamowanie pobudzonego wydzielania soku zoladkowego u myszy, szczurów i psów. w Fizjologiczne reakcje obserwowane w tych ba¬ daniach sluza do okreslenia uzytecznosci badanej substancji w celu stosowania w róznych warun¬ kach naturalnych i patologicznych. Takimi uzy¬ tecznymi dzialaniami badanych substancji sa 45 aktywnosc w rozszerzaniu naczyn krwionosnych, w przeciwdzialaniu nadcisnieniu, zdolnosc rozsze¬ rzania oskrzeli oraz dzialania antykoncepcyjne i przeciwwrzodowe.Nowe 8-aza-ll-dezoksyprostaglandyny wytwa- co rzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzia* lanie wysoko selektywne w porównaniu z odpo¬ wiednimi prostaglandynami pochodzenia natural¬ nego i w wielu przypadkach wykazuj^ przedluzone dzialanie. 55 Przykladami pirolidonów wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku o znaczeniu terapeutycz¬ nym sa zwiazki, w których Q oznacza grupe kar¬ boksylowa ewentualnie ochroniona grupa estrowa.Zwiazki te wykazuja selektywne dzialanie przeciw- w wrzodowe. Na przyklad, l-(6'-kar£oksyheksylo)-5- -0-(3"-hydroksy-4"-fenoksybuten-1"-ylo)pirolidon-2 wyraza sie selektywnoscia dzialania przeciwwy- dzielniczego po podaniu psom per os.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- w nalazku mozna stosowac w róznych postaciach •112 981 farmaceutycznych zawierajacych wymieniony zwia¬ zek lub jego sól dopuszczona do stosowania w far¬ macji. Mozna je podawac róznymi drogami w za¬ leznosci od typu schorzenia i stanu pacjenta. 8-Aza-ll-dezoksy-16-arylo-co-tetranorprostaglan- dyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i ich .epimery wykazuja uzyteczne wlasciwosci rozszerzania naczyn krwionosnych. W celu zwal¬ czania podwyzszonego cisnienia zwiazki te podaje sie droga iniekcji dozylne! w dawkach okolo 0,5—10 mg/kg lub korzystnie w postaci kapsulek lub tabletek w dawkach 0,005—0,5 mg/kg dziennie.W celu otrzymania licznych mozliwych postaci leku mozna stosowac rózne obojetne rozcienczal¬ niki, dodatki i nosniki. Jako takie substancje sto¬ suje, sie: wode, etanol, zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian, magnezu, talk, oleje roslinne, alkohol benzylowy, kleje, glikole polialkilenowe, galarety z ropy naftowej, cholesterol i inne znane dodatki do leków. Jesli jest to pozadane to farmaceutyczne kompozycje moga zawierac rózne substancje po^ mocnicze, takie jak czynniki konserwujace, czynni, ki zwilzajace, czynniki stabilizujace i inne czyn¬ niki terapeutyczne, takie jak antybiotyki.Nastepujace przyklady zamieszczono w celu zi¬ lustrowania sposobu wedlug wynalazku. Wyniki badan spektralnych uzyskano za pomoca spektro¬ metru magnetycznego rezonansu protonowego ty¬ pu Varian-T-60 lub A-80, spektrometru podczer¬ wieni typu Ferkin-Eimer Grating Infrared Spe- ctrometer oraz spektrometru masowego LKB-9000.Dane w podczerwieni podaje sie w/cm-1, zas dane z magnetycznego rezonansu protonowego podaje sie w czesciach ó na milion parzy uzyciu TMS jako standardu.Zwykle reakcje, które przedstawiono w przykla¬ dach, prowadzi sie w temperaturze otoczenia lub w temperaturze pokojowej w granicach 15—30°C (jesli nie okresla sie inaczej).Czas wymagany do przeprowadzenia reakcji opi¬ sanych w przypadkach, jesli nie podano inaczej, okresla sie obserwujac postep rea"kcji metoda chromatografii cienkowarstwowej.Chromatografie cienkowarstwowa przeprowadza sie na szklanych plytkach pokrytych zelem krze¬ mionkowym (E. Merck Dormstadt, Republika Fe¬ deralna Niemiec), stosujac jako eluenty miesza¬ nine benzenu i eteru lub metanolu i chloroformu oraz jako wywolywacze mieszanine waniliny i eta¬ nolu lub jod („Introduction to Chromatography", J. M. Bobbitt, A. E. Schwarting, R.. J. Gritter, Van Nostrand-Reinhold, New York, 1963). Ogólnie uznawano, ze reakcja zaszla do konca, gdy na chromatogramie cienkowarstwowym plama ozna¬ czajaca substancje wyjsciowa zanikla lub przestala sie zmieniac.Przyklad I. l-(7'-metyloheptaniano)-5 j3-(3"- -hydroksy-4''-fenylobutylen-l''-ylo)-pirolidon-2.Do wysuszonej w plomieniu kolby zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne, termometr i wypelnio¬ nej azotem dodaje sie 0,5784 g (1,56 milimola) l-(7'-metyloheptaniano)-5 f3-<4-"-fenyloibuten-l"-on- -3"-ylo)-pirolidonu-2 w 20 ml suchego czterowodo- rofUrariti. Klarowny bezbarwny roztwór ochladza 10 19 20 25 30 35 40 45 50 55 60 wkrapla sie 1,56 ml (1,56 milimola) borowodorku litowotrójetylowego poprzez strzykawke z igla i korek. Po uplywie 1 godziny obserwuje ^ie na podstawie chromatografii cienkowarstwowej za¬ nik wyjsciowego enonu. Mieszanine doprowadza sie z dodatkiem lodowatego kwasu octowego do wartosci pH 5, po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 50 ml octanu etylu i roztwór organiczny ekstrahuje sie nastepnie 1 raz 10 ml pólnasyconego wodoroweglanu sodowego, 4 razy 10 ml wody i raz 10 ml nasyconej solanki. Faze organiczna suszy sie siarczanem magnezu, saczy i usuwa roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem uzysku¬ jac 700 mg surowego produktu. Produkt ten pod¬ daje sie chromatografii na kolumnie wypelnionej 9 g zelu krzemionkowjego w octanie etylu. Produkt oddziela sie od zanieczyszczen stosujac elucje octanem etylu i zbierajac automatycznie frakcje po 5 ml. Po polaczeniu frakcji zawierajacychXpro- dukt i usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem uzyskuje sie 0,298/g zwiazku tytu¬ lowego w postaci bezbarwnego oleju i(wydajnosc 51%). -.i:!;-, r^: Widmo PMR T-60 (CDC13) (widmo czuciowe) 0 = 7,37 ppm (s, 5H); 5,72 ppm (d, Ji1 -= 7Hz) 5,62 ppm (d, Ja = 7Hz); (2H, 4,67 — 4,33 pprri (rn); 4,30 — 3,83 ppm (m, 2H); 3,73 ppm (s, 3H); Z,90 ppm (d, J2 = 6Hz, 2H).Widmo w podczerwieni (roztwór w CHC13) — 3450 — 3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250 — 1200 cm-i.Przyklad II. 1-(6'-karboksyheksylo)-5 0-(3"- -hydroksy-4"-fenylobuten-l"-ylo)-pirolidon-2.Do roztworu 69 mg (0,185 milimola) l-(7-metylo- heptaniano)-5 0-hydroksy-4-fenylobuten-l-ylo)-piro- lidoriu-2 w 3 ml metanolu dodaje sie 0,185 ml (0,185 milirównowaznika) 1 n wodorotlenku sodo¬ wego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w ciagu nocy we wrzeniu i zobojetnia do wartosci pH 4 dodatkiem lodowatego kwasu octowego.Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml octanu etylu. Roztwór organiczny ekstra¬ huje sie 2 razy po 2 ml wody i raz 2 ml nasyco¬ nej solanki, suszy siarczanem magnezu i saczy.Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem uzyskujac 59,4 mg (wydajnosc 89%) tytu¬ lowego zwiazku w postaci zóltego oleju.Widmo PMR T-60, CDC13 ó —7,33 ppm (s, 5H); 6,30 ppm (szeroki s, srodek, 1H); 5,73 ppm (d, Jx = = 7Hz); 5,6 ppm (d, Jx = 7Hz); (2H); 4,6 — 3,2 ppm (m, 4H); 2,93 ppm (d, J2 = 7Hz); (2H) (widmo czesciowe).Widmo w podczerwieni (roztwór w CHC13) — 3500 — 3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250 — 1200 cmr1.Stosowanie w miejsce tytulowego pirolidonu z przykladu I innych ln(podstawionych)-5 (3-hydro- ksybutenylopirolidonów-2 otrzymanych wedlug przykladu I i postepowanie wedlug powyzszego sposobu prowadzi do usuniecia ochronnych grup estrowych i prowadzi do wytworzenia pochodnych sie do 'temperatury —78°C w ciagu 15 minut ** 8-aza-U-dehydroksyprostaglandyn Ex i E^112 9 9 Przyklad III. l-(7''-metyloheptaniano)-5 |3-(3"- -hydroksy-4"-fenoksybuten-1-ylo)-pirolidon-2.Do wysuszonej w plomieniu, zaopatrzonej w mie¬ szadlo magnetyczne i termometr oraz wypelnionej azotem kolby dodaje sie i(0,27 milimola) l-(7'-mety- 5 loheptaniano)-5-(4"-fenoksybuten-1 "-on-3"-ylo)-pi- rolidonu-2 w 5 ml suchego czterowodorofuranu.Klarowny, bezbarwny roztwór ochladza sie do temperatury —78°C i przez strzykawke z igla i ko¬ rek wkrapla sie w ciagu 15 minut 0,27 ml (0,27 io milimola) borowodorku litowotrójetylowego. Po czasie 1 godziny stwierdza sie na podstawie chro¬ matografii cienkowarstwowej zanik wyjsciowego enonu. Mieszanine reakcyjna zakwasza sie lodowa¬ tym kwasem octowym do wartosci pH 5 i usuwa *5 rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 25 ml octanu etylu. Roz¬ twór organiczny ekstrahuje sie 5 ml pólnasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, 10 ml ' * wody i 10 ml nasyconej solanki. Faze organiczna 20 suszy sie siarczanem magnezowym, saczy i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem uzys¬ kujac 101 mg surowego produktu. Produkt ten poddaje sie chromatografii na kolumnie wypelnio¬ nej 25 g zelu krzemionkowego w benzenie. Eluu- 25 jac octanem etylu i zbierajac automatycznie frak¬ cje po 5 ml oddziela sie produkt od zanieczyszczen, ale nie rozdziela sie obu epimerów. Po polaczeniu frakcji zawierajacych produkt i usunieciu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika uzyskuje 30 Wzór 5 lYzcr 6 10 sie 85,6 mg (82% wydajnosci) zwiazku tytulowego.Widmo PMR, T-60 (CDCI3) 0 = 7,54 — 6,82 ppm (m, 5H); 5,94 — 5,73 ppm (m, 2H); 4,79 — 4,43 ppm (m, 1H); 4,33 — 3,94 ppm (m, 3H); 3,70 ppm i(s, 3H); (widmo czesciowe).Widmo w podczerwieni (roztwór w CHC13) — 3600 — 3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 1200 — 1250 cm-1.Postepujac wedlug metodyki przedstawionej w powyzszym przykladzie mozna stosowac w miejsce tytulowego pirolidonu inne l-podstawione-5J3-(fe- noksybutenoilo)-pirolidony-2 uzyskujac odpowied¬ nie l-(podstawione)-5 |3-(4"-fenoksy-3"-hydroksybu- ten-i "-ylo)-pirolidony-2.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1,5-podstawionych pochodnych pirolidonu-2 o wzorze 12 i ich epime¬ rów C5, w którym to wzorze Q oznacza grupe -COOH iub grupe o wzorze -COOR, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, W oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie pod¬ wójne cis, Z oznacza wiazanie pojedyncze lub wia¬ zanie podwójne trans, M oznacza grupe o wzorze 13 lub grupe o wzorze 14, R' oznacza grupe feny- lowa lub fenoksylowa, znamienny tym, ze piroli- don-2 o wzorze 15, w którym Q, W, Z, i R' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i ewentualnie otrzymany zwiazek, w którym Q oznacza grupe o wzorze -COOR, poddaje sie hy¬ drolizie lub otrzymany zwiazek, w którym Q ozna¬ cza grupe -COOH, poddaje sie estryfikacji.YtZ&* 11 4112 931 Wzór Vc H OH Wzór /3 O w HO H mor m H 0 flzcr 15 LZCraf. Z-d Nr 2 — I233/S2 90 egz. Al Cena 46 zl PL PL PL PL PL PL PL PL