NO772752L - Fremgangsm}te for fremstilling av 1,5-disubstituerte 2-pyrrolidioner - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av 1,5-disubstituerte 2-pyrrolidionerInfo
- Publication number
- NO772752L NO772752L NO772752A NO772752A NO772752L NO 772752 L NO772752 L NO 772752L NO 772752 A NO772752 A NO 772752A NO 772752 A NO772752 A NO 772752A NO 772752 L NO772752 L NO 772752L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- tetrazol
- pyrrolidone
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- -1 pyrrolidone compound Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 12
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N heptyl methyl ketone Natural products CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical class N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- HQJAUSGLWRLGOI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CC1=CC=CC=C1 HQJAUSGLWRLGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)-2-[2-(2-chloroethylsulfanyl)ethoxy]ethane Chemical compound ClCCSCCOCCSCCCl FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC=C1 NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)-4-(2-methylbutan-2-yl)anilino]ethanol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(N(CCO)CCO)C=C1 RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YQJGFKKNEGRROE-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromohexyl)-2h-tetrazole Chemical compound BrCCCCCCC=1N=NNN=1 YQJGFKKNEGRROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JXOWKHOGLHOKQD-UHFFFAOYSA-N 6-(2h-tetrazol-5-yl)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCC=1N=NNN=1 JXOWKHOGLHOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZAHJGDOHGFBV-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyheptanenitrile Chemical compound OCCCCCCC#N XAZAHJGDOHGFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PCQABCAZWQTQDN-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PCQABCAZWQTQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091065810 E family Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DZYYJRGBZBJDEJ-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=C1[PH4] Chemical compound N1N=NN=C1[PH4] DZYYJRGBZBJDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002575 PGE2 group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XYVMBSCIEDOIJQ-UHFFFAOYSA-N Squamolone Chemical compound NC(=O)N1CCCC1=O XYVMBSCIEDOIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N captafol Chemical class C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)C(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- BSWZOVFGQBYWOB-UHFFFAOYSA-N hept-5-ynenitrile Chemical compound CC#CCCCC#N BSWZOVFGQBYWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HQGPKMSGXAUKHT-SCSAIBSYSA-N methyl (2r)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 HQGPKMSGXAUKHT-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OEWJGOMAYLEAKO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromohept-5-enoate Chemical compound COC(=O)CCCC=CCBr OEWJGOMAYLEAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].O=C1CCCN1 QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en ny serie av 1,5-disubstituerte 2-pyrrolidoner som er prostaglandin-lignende i kjemisk-struktur og biologisk karakter, fremgangsmåter for fremstilling av disse 2-pyrroiidoner og syntetiske mellomprodukter som anvendes ved disse fremgangsmåter.
DeC20 umettede fettsyrer, kjent som prostaglandiner, danner en stor familie av naturlig forekommende forbindelser.
Disse molekyler kan ha så mange som fem asymmetriske sentrer og er til stede i og fremkaller respons fra en mangfoldighet av biologisk vev. Et eksempel på en spesiell art av prostaglandin E slektene er PGE2som er«avbildet nedenfor.
prostaglandin E2
I henhold til det tegnsystem som vanligvis anvendes for å beskrive steréokjemien til prostaglandiner!, betyr en tykk, ubrutt linje /3-konf iguras jonen, hvilken er definert som en binding som kommer ut fra papir-planet og opp mot leseren. På lignende måte betyr en prikket eller brutt linje a-konfigurasjonen, hvilken ér definert som en .binding som går bak papir-planet og bort fra leseren. Således er ved konfigurasjonen av prostaglandin E2, som er avbildet ovenfor, a ved karbonatom 8 og j3 ved karbonatom 12. [S. Bergstrøm et al., Acta. Chem. Scand., 16, 501 (1962)]..
"-. Ved samme terminologi, betyr en bølgeformet linje en blanding av de to former a og j3. Således betyr etJ 2-pyrrolidon med strukturen:
en blanding av epimerene og ,';;.■•.,,."'■,.
Ved henvisning til pyrrolidonet med struktur B og prostaglandin Ej, vist ovenfor, kan det gjøres en stereokjemisk sammen-ligning mellom de to sett av forbindelser. Stereokjemien er ved stillingene 12 og 15 den samme i begge typer, men ved stilling 8 forskjellig. Det vil si at konfigurasjonen til C8-C7-bind-ingen i prostaglandin E er a, men den til N8-C7-bindingen er i papirplanet i henhold til fremstillingen på tegningen ovenfor. En annen måte å fremstille ovennevnte to eksempler på som vil gi en bedre vurdering av denne forskjell i konfigurasjon, er kant-tilstands-tegningen nedenfor:
hvor A' og B betyr de to sidekjedene i eksemplene. Her viser illustrasjonen eklipsingen av A-C8-bindingen med Cl2-H-bindingen
og eklipsingen av Cl2-B-bindingen med C8-H-bindingen når det dreier seg om prostaglandin E, og den halverende stilling til A-N8-bindingen med hensyn til den dihedrale vinkel dannet med B-C12-H når det dreier seg om pyrrolidonet. Denne forskjell i konformitet er et resultat av planariteten utviklet av amid-andelen i pyrrolidonet. ["Basic Principles of Organic Chemistry", J. D. Roberts og M. C. Caserio, W. A. Benjamin, New York, 1965, s. 674].
Et systematisk navn for et 1,5-disubstituert 2-pyrrb-lidon med strukturens
er 1- (6 '-karboksyheksyl) -5/3- (3 "Q!-hydroksyokt-l"-enyl) -2-pyrrolidon og det kan også kalles for et derivat av 11-desoksyprosta-glandin E^, det vil si 8-aza-ll-desoksy-PGE^.
Den tilsvarende 8-aza-ll-desoksy-PGE2-forbindelse har strukturen: hvor enkelt-binding mellom C2' og C3' er erstattet med en dobbeltbinding. Den tilsvarende 8-aza-ll-desoksy-PGEQ-forbindelse har strukturens
hvor dobbeltbindingen mellom Cl" og C2" er erstattet med en enkeltbinding.
De ovennevnte pyrrolidoner har flere asymmetriske sentrer, og kan foreligge i den racémiske (optisk inaktive) form og i hver av de to enantiomere (optisk aktive) former, dvs. de høyredreiendé (D) og venstredreiende (L) former. Som tegnet ovenfor betyr hver pyrrolidonstruktur den spesielle optisk aktive form eller enantiomer som delvis kan utvikles fra D-glutaminsyre. Speilbildet eller den optiské antipode
til hver av strukturene ovenfor betyr den andre enantiomer
til det pyrrolidonet og kan delvis utvikles fra L-glutaminsyre.
For eksempel tegnes den optisk antipode til-.1-(6'-. karboksyheksyl)-5/S- (3"a-hydroksyokt-l"-enyl)-2-pyrrolidon på denne måte t
og er kalt 1- (6 '-karboksyheksyl)-5a- (3"/3-hydroksyokt-l"-enyl)-2-pyrrolidon.
Den racémiske form av ovennevnte pyrrolidon inneholder
like antall av en spesiell enantiomer og dens speilbilde. Når det er meningen å refereres til råcematet av en forbindelse som inneholdes her, vil symbolet "rac" stå foran forbindelsens navn. Dette uttrykk vil da bety og er en riktig angi<y>élse av en ekvimolar blanding av D og L eller enantiomere former.
Et par med optiske isomerer som er optiske antipoder
eller enantiomerer står i forhold til hverandre ved inversjon av den absolutte konfigurasjon ved alle deres asyrametri-sentrer■.
I motsetning til dette, når forholdet er en inversjon av den absolutte konfigurasjon ved ett eller ,flere men ikke ved alle a symmetri-sentr er., er paret av isomerer epimerer eller diastereomerer. For eksempel er 1-(6'-karboksyheksyl)-5/3-(3"of-hydroksyokt-1"-enyl)-2-pyrrolidon og 1-(6'-karboksyheksyl)-5a-(3"a-hydroksyokt-1"-enyl)-2-pyrrolidon diastereomere som står i forhold til hverandre ved en inversjon av konfigurasjon omkring,C5-atomet, og kan vises som henholdsvis s
Kjemisk eksperimentering på hver enkelt av ét enantiomert par eller på én blanding av de to gir i virkeligheten de samme og identiske resultater.
Som tidligere pekt på forårsaker innsetnihg av et nitrogenatom i stedet for karbonatomet ved C8 en drastisk forandring i den tredimensjonale konformitet til det resulterende prostaglandin. På grunn av at strukturen har forbindelse med biologisk aktivitet og at en skaprsindig forandring i struktur så som en konformitets-forandring ofte vil ha en dyptgående virkning på den biologiske aktivitet, har slike molekyl-modifiseringer av proståglandiner ved substitusjon av heteroatomer vært utforsket
i det siste. De fleste forbindelser er forsøkt utforsket med hensyn til heteroatomsubstitusjoner ved C9- og Cll-prostaglandin-stillingene, og inkluderer slike eksempler som 9-oksaprostaglandiner [I. Vlattas, Tetrahedron Let., 4455 (1974)], 11-oksaprostaglandiner [A. Fougerousse, Tetrahedron Let., 3983 (1974)] og S. Hanessian
et al., Tetrahedron Let., 3983 (1974) og 9-tiaprostaglandiner [I. Vlattas.Tetrahedron Let., 4459 (1974)]. To 8-aza-ll-desoksy-prostaglandin' E 'err med naturlig fej-sidekjede; det vil si forbindelser med aza-substitusjonved C8<:>i ri-desoksy-prostaglandin E^^ og E2, har også blitt omtalt i litteraturen tG. Bolliger og J. M. Muchowski, Tetrahedron Let.,
2931 (1975). (aug. 1975) og J. W. Bruin et al., Tetrahedron Let.,
4599 (1975)]. Disse eksempler på pyrrolidon-forbindeIser ligger utenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, hvilken gir en høyéré kompleksitets-ordén og molekylær variasjon ved Cl-prostaglandin-stillingen og i tø-sidekjeden. Det er omtalt relativt liten biologisk aktivitet,for disse litteratur-eksempler, og de
kan danne en motsetning i form og molekylær kompleksitet til de nye forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse.
De naturlige prostaglandiner og mange av deres derivater , så som estere, acylater og farmasøytisk gbdtågbare salter, er ytterst kraftige induseringsmidler for forskjellige biologiske responser [Di,E. Wilson, Are. Intern. Med., 133 (29) (1974)] i Vev sammensatt av glatte muskler, så som slike i de kardiovaskulære , pulmonale, gastrointestinale og reproduktive systemer, i celle-vev, så som slike i sentralnervesystemet og i hematologiske, reproduktive, gastrointestinale, pulmonale, nefritiske, epider-male, kardiovaskulære og adipose systemer, og virker også som formidlere ved homeostaseprosessen. Med et slikt bredt respons-område er øyensynlig prostaglandinene involvert i grunnleggende biologiske prosesser i cellene. Denne grunnleggende delaktighet av prostaglandiner blir virkelig understøttet av det faktum at de kan finnes i celle-vew i nesten alle slags dyreorganismer.
I slike celler kan ofte virkningen av nær beslektede naturlige prostaglandiner, være motsatt. Virkningen av PGE2på blodlamelier hos mennesker er for eksempel en økning av aggregasjonen mens virkningen av PGE^ er inhiberirig av aggregasjonen.
Slike kontrast-virkninger Jéan også iakttas i vevet. For eksempel-, fremtrer virkningen in vivo av PGÉ2 på det kardiovasku-l§ére system hos pattedyr ved at det forårsakes hypotensjon, mens virkningen in vivo av PGE2q;er hyper tens jon [J. B. Lee, Arch. Intern. Med., 133 56 (1974)]. Imidlertid er evnen til å forutsi den biologiske virkning av prostaglandin-grupper basert på slike observasjoner meget illusorisk idag. Selv om for eksempel de kardiovaskulære virkninger av PGE2 og PG^aer motsatt»som *le~ skrevet ovenfor, så er deres virkning^in vivo eller in vitro på glatte muskler i livmoren hos pattedyr den samme og den er stimulatorisk (forårsaker sammentrekning) [H. R. Behrman et al., Arch. Intern. Med., 133, 77 (1974)].
Blant hovedformålene ved fremstilling av syntetiske farmasøytiske midler et utvikling av forbihdelser som er sterkt selektive i.deres farmakologiske aktivitet og som har en øket 1 aktivitets-varighet overfor deres beslektede naturlig forekommende forbindelser. Ved en serie av forbindelser som ér lik de naturlig forekommende prostaglandiner medfører vanligvis en øket selektivitet for en enkelt forbindelse en forhøyelse av én prostaglandinlignende fysiologisk virkning og en nedsettelse av de andre. Ved å øke selektiviteten kan man lindre de alvorlige bivirkninger som ofte iakttas etter administrasjon av de natur-
lige prostaglandiner, for eksempel slike gastrointestinale bivirkninger som diaré og emesis eller kardiovaskulære bivirkninger når bronkodilatoriske virkninger er ønsket. Nyere forskning rettet mot en.økning i biologisk selektivitet, inkluderer 11-desoksy-prostaglandinene [N. H. Anderson, Arch. Intern. Med., 133, 30 (1974) Review] , 2--deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoksy-15- substituert-ul-pentanor-prostaglandiner (M. R. Johnson et al., U.S. pat. 3.932.389) hvor det er omtalt at visse modifikasjoner frembringer selektive vasodilatorieke, åntiulcerøse, ahtifruktbare, bronkodilatoriske og antihypertensive egenskaper, 16-fenoksy-
16- ( ») -tetranor-prostaglandiner som er omtalt å ha ant i fruktbarhet s-aktivitet (britisk pat. 1.350.971), og 1-imid og l-sulfonamid-prostaglandiner (U.S. pat. 3.954.741).
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye prostaglandin-lignende forbindelser som har selektiv og kraftig biologisk aktivitet og som har strukturen:
og C5-epimeren deiav, hvor: Q er valgt fra gruppen bestående
, tetrazol-5-yl
A er én enkelt- eller cis-dobbelt-binding,
B er en enkelt- eller tråns-dobbelt-binding, UerflA OH eller H0^"<»>H,
R2 er valgt fra gruppen bestående av a-tiényl, fenyl,
fenoksy, monosubstituert fenyl og monosubstituert fenoksy, idet nevnte substituenter er valgt fra gruppen bestående av klor, fluor, fenyl, metoksy,'' trif luormetyl og alkyl med fra ett til tre karbonatomer,
R.j er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fem karbonatomer, fenyl og p-bifenyl,
R A er valgt fra gruppen bestående av
og -S02R5, idet nevnte R,, er valgt fra gruppen bestående av fenyl og alkyl med fra ett tii fem karbonatomer, og alkali-, jordalkali- og ammoniumsalter av slike forbindelser som har en karboksylat- eller tetrazol-5-yl-gruppe. Dessuten omfatter foreliggende oppfinnelse mellomprodukter som kan anvendes for fremstilling av de endelige produkter ovenfor, og som har strukturene:
og C5-epimeren derav, hvor W er valgt fra gruppen bestående av
0
-COR3/ tetrazol-5-yl, N-(acyloksyrnetyl)tetrazol-5-yl med fra to til fem karbonatomer i acyloksy-gruppen, N-(ftalidyl)tetrazolr-5-yl og N-(tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl, og A, B, R2 og R3er hver som angitt ovenfor,
og C5-epimeren derav, ijvor W og A er som ovenfor angitt, og
og C5-epimeren derav.
Av interesse som midler som hår.selektiv prostaglandin-lignende biologisk aktivitet, er serien av pyrrolidoner med strukturen:
hvor A, B, U, R2 og:er som ovenfor angitt, og C5-epimeren derav. Av interesse i denne forbindelse er også serien av pyrrolidoner med strukturene; :• . ■ - ■ ■'"•»■ ■ . .'■:■.■''*■■■': hvor A, B, U, R2og R^ er som ovenfor angitt,bg C5-epimeréne derav. .Av spesiell interesse i ovennevnte forbindelse er den serie av forbindelser som representeres ved strukturens
hvor A, B, U og R2er som ovenfor angitt, og C5-epimeren derav.
En annen spesielt interessant serie av forbindelser som har selektiv biologisk aktivitet, representeres ved strukturen:
hvor A, B, U og Rj er som ovenfor angitt, og C5-epimeren derav.
Spesielt foretrukket på grunn av deres selektive biologiske aktivitet, er: 1- (6 '-karboksyheksyl)-5/3- (3"G»-hydroksy-4"-fenylbut-l"-enyl)-2-pyrrolidon og metylesteren og 5a-epimeren derav,
1- (6 '-karboksy-heks-2 ;-enyl)-5/3- (3"o-hydroksy-4"-fenylbut-l"-enyl)-<2>i-pyrrolidon og 5a-epimeren derav, -
1- (6 '-karboksyheksyl)-519~ (3"a-hydroksy-4'1-fenylbutanyl)-2-pyrrolidon og Sa-epimeren derav,
1- (6 '-karboksyheksyl) -5/3- (3 "0!-hydroksy-4"-fenoksybut-l"-enyl)-2-pyrroiidon og 5a-epimeren derav,
1-(6 '-karboksyheks-2 '-enyl) -5,3- (3 "a-hydroksy-4 :'-f enoksy-but-l"-enyl)-2-pyrrolidon og 5a-epimeren derav,
1^- (6 '-karboksyheksyl)-5/3- (3"o!-hydroksy-4"-fenoksybutanyl)-2-pyrroliddn og 5a-epimeren derav,
de forbindelser hvor 6'-(tetrazol-5-yl) erstatter 6'-karboksy-gruppén i hver av de ovenfor spesielt foretrukne forbindelser, og
de forbindelser hvor en 3"j3-hydroksy-gruppe erstatter 3"d-hydroksy-gruppen i hver av de ovennevnte 6 •-karboksy- og 6'-(tetrazol-5-yl)-forbindelser.
Pyrrolidon-forbindeIsene i henhold til foreliggende prostamimetiske oppfinnelse blir fremstilt i en optisk aktiv form ved en sekvens på seks trinn som knytter de to sidekjeder, a-, eller top-sidekjeden og - eller bunn-3idekjeden, til pyrrolidbh-ringen, og det begynnes med en spaltet aminosyre, D-eller L-glutaminsyre. Det bemerkes at valget av rute idet det gåes ut fra D- eller L-glutaminsyre, etablerer den absolutte konfigurasjon.for C5 på 2-pyrrolidon-ringen og opptar behovet for å spalte denne stilling ved slutten av syntesen. I dette eksempel og i omtalen som følger, er b-konfigurasjonen vist. L-konfigvirasjonén blir fremstilt med samme sekvens fra L-glutamin-- syre. Den syntetiske sekvens" vist ved den skjematiske frem stilling A illustrerer de metoder hvorved a-kjeden blir knyttet til 2-pyrrolidon-kjernen. Det vil bemerkes at ved metodene dannes det i hvert tilfelle et pyrrolidon-mellomprodukt.19 som er forskjellig bare Ved C2 '-C3'-bindingen. De endelige produkter i henhold til foreliggende oppfinnelse blir så syntetisert fra mellomprodukt 19 i henhold til de metoder som er angitt i de skjematiske fremstillinger B, C og D.
SKJEMATISK FREMSTILLING A - a-KJEDE-TILKNYTNING
En kort oppsummering av trinnene i den skjematiske fremstilling A gis i det følgende» Det første trinn, merket (a), illustrerer ringslutningen av D-glutarainsyre til metyl-D-pyroglutamat, og reduksjonen av pyroglutamatet til 5-D-hydroksy-2-pyrrolidon er kjent [V. Bruclcner et al., Acta. Chim. Hung. Tomus,21, 106 (1959)]. Det andre trinn (bj er beskyttelse av hydroksymetylgruppén med beskytteIsesmidde1 T, som kan være hvilken som helst gruppe som er egnet for beskyttelse av hydroksyl mot aIkylering, for eksempel benzyl, dimetyl-t-butyl-silyl, acetyl, 1-etoksyetyl eller spesielt tetrahydropyranyl. Trinnene (c) og (e) illustrerer alkyleringen av natrium- eller litium-saltét av pyrrolidon JL med alkyleringsmidler med formelen
eller XCH2CH(0Y)2, henholdsvis, hvor X er Cl, I eller spesielt Br, W er CO2R3v N-acyloksymetyl)tetrazol-5-yi med. fra to til
fem karbonatomer i,acyloksy-gruppen, N- (ftalidyl) tetrazol^-5-yl-i
Nr- (tetrahydropyran-2-yl)-tetrazol-5-yl eller tetrazol-5-yl,' Y er alkyl med fra ett til;tre karbonatomer, og A og R^ er som ovenfor angitt. Trinn (d) er fjerning av beskyttelsesgruppe T, .og metoden for dette vil avhenge av identitetén til T. Trinnet (f) er fjerning av beskyttelse fra pyrrolidon-forbindelsen 18 for å danne in situ 1- (etan-2 '-al)-5-hydroksymetyl-r-2-pyrrolidpn som kan foreligge i intim likevekt med halv-acetal-forbindeIsen 5_. Trinn (g) er en Wittig-reaksjon mellom likevektsblandingen inneholdende bicyklo[4,3 i0]nonan-5-on 5_ og et fosforan med strukturen Ph2P=CH(CH2)3W hvor W, angitt ovenfor, er ubeskyttet, for å danne den tilsvarende 2-pyrrolidon-forbindelse 19 hvor A er en dobbe.ltbinding.
De reaksjoner som er nødvendig for å danne produktene i henhold til oppfinnelsen er arrangert for at det ikke skal
foregå noen epimerisering av det optisk aktive senter ved C5. Ved derfor, å gå ut fra en av de to enaritiomerer av glutaminsyre^ blir den samme konfigurasjon ved de asymmetriske sentrer bevart i produktene. Også ved å gå ut fra racemisk glutaminsyre blir det dannet racémiske eller rac produkter.
C5-stillingen i mellomproduktene og produktene i henhold til foreliggende oppfinnelse vil bli avtegnet i j8-konfigurasjonen men også a-konfigurasjonen ved C5-stillingen er anvendbar, .-f . •
forutsatt at utgangs-glutaminsyren har den riktige konfigurasjon.
De to første trinn av reaksjons-sekvensen er kondensa-sjon og f orestr ing av D-glutaminsyre for å danne det tilsvarende D-metyl-pyroglu'tamat med strukturen:
[E. Hardegger et al., Heiv. Chem. Acta., 38, 312 (1955) : E. Segel,. J. Am. Chéra. Soc., 74, 851 (1952)J.
Det tredje,<p>g kjente, trinn av sekvensen vist i den skjematiske fremstilling A som trinn (a), er reduksjonen av 5-karboksymetyl-gruppen i D-metylpyroglutamatet for å danne 5-D-hydroksymetyl-2-pyrrolidon. Denne omsetning blir mest bekvemt utført ved anvendelse av en variasjon av metoden omtalt av V. Bruckner et al., [Acta. Chem. Hung. Tomus, 21, 106 (1959)]. D-métyl-pyroglutamatet blir rørt med litiumborhydrid i tørr tetrahydrofuran eller annet eterisk løsningsmiddel inntil
reduksjonen er i alt vesentlig fullført. Isolering av produktet på den angitte måte gir 5-D-hyciroksymetyl-2-pyrrolidon med strukturen:
For å alkylere amid-nitrogenet i 5-D-hydroksymetyl-2-pyrrolidonet, er det passende a beskytte det labile 5-hydroksymetyl-hydrogen med den kjente tetrahydropyranyl-gruppé'. Denne beskyttelse (skjematisk fremstilling A, trinn (b)) blir mest bekvemt utført ved å bringe 5-D-hydroksymetyl-2-pyrrolidon i kontakt med dihydropyran i nærvær av en organisk syre, så som p-toluen-sulfonsyre, og i. et inert løsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran eller diétoksyetan. Det passende temperaturområde for denne omsetning er fra isbad-. temperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, og fortrinnsvis ved omgivelsenes temperatur. Etter at dannelsen av 5-D-(tetrahydropyran-2'-yloksymetyl)-2-pyrrolidon_1 er ialt vesentlig fullført, vanligvis natten over, blir dette isolert ved først å fjerne den organiske syre ved basisk ekstrahering og fjerning av løsningsmidlet og ethvert overskudd av. dihydropyran ved våkuuminndampriingsteknikker. Produktet blir . for det meste renset ved kolonne-kromatografi.
Andre beskytteIsesmidler som kan anvendes like lett, inkluderer hvilket som helst som vil beskytte hydroksyl fra alkylering. Noen eksempler er benzyl,,acetyl, dimetyi-t-butyl-silyl og 1-etoksyetyl. Disse beskyttelsesmidler er lett tilgjengelige pg kan knyttes til 5-hydroksymetyl-gruppen ved kjente metpder. Valget av dem for syntetiske formål avhenger av beskyttelsesgruppen ved C7 '. Dersom det for eksempel er ønsket å anvende N-tetrahydropyran-2-yl som en beskyttelsesgruppe for det sure
hydrogen ved C7' tetrazol-5-yl (W), vil passende 03" hydroksyl-beskyttende grupper (T) være acetyl eller dimetyi-t-butyl-silyl. Del-(alkylerte)-2-pyrrolidon-forbindelser (17 og 18 i skjematisk fremstilling A) blir fremstilt ved en kombinasjon av to reaksjoner som biir utført på 5-D-(tetrahydropyran-2 '-yloksymetyl)-2-pyrrblidon 1 på hvilken som helst av dets T-gruppe anaIpger., Først blir natrium- eller litium-saltet av pyrroli-dinon ^ fremstilt ved å bringe en løsning av forbindelse JL i et inert organisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, diet-oksyetan eller dipksan, i kontakt med en base, så som n-butyl-litium, fenyl-litium eller spesielt natriumhydrid. Det passende temperaturområde for denne salt-dannelse er fra omgivelsenes temperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet pg fortrinnsvis, ved omgivelsenes temperatur. All base må være
omsatt før alkyleringen begynner, pg til dette behøves det vanligvis 1 til 4 timer. Så biir de Ønskede 1^(alkylerte)-2-pyrrolidon-forbindeIser 17 og 18, henholdsvis, dannet ved å bringe det ovenfor fremstilte litium- eller natrium-salt av 2-pyrrolidon-forbindelse1i kontakt med et alkyleringsmiddel med strukturens
eller XCH2CH(OY)2
hvor X er Cl, I og spesielt Br,
t'7 og A er hver .som angitt ovenfor og Y er alkyl med fra ett til tre karbonatomer. Dehné
andre del av alkyleringsprosessen blir vanligvis utført ved tilsetning av eh blanding av alkyleringsmidlet i et inert organisk løsningsmiddel, som tidligere er definert, eller spesielt ved tilsetning av en blanding av alkyleringsmidlet i ét polart aprotisk organisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid eller dimetylacetamid, til den ovenfor dannede blanding av natrium-
eller litiura-saltet av pyrrolidon JL i et inert organisk løsnings-middel, og så holde blandingen av alkyleringsmidde1 og 2-pyrrolidon-natrium- eller -litium-saltet i kontakt ved en temperatur mellom omgivelsesenes temperatur og løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur inntil alkyleringen er ia.lt vesentlig fullført, vanligvis natten over.
Selvsagt kan også det alkylerte 2-pyrrolidon som stammer fra anvendelse av XCHjCHfOY^ fremstilles ved anvendelse av XCI^CC^Et som alkyleringsmiddel, fulgt av selektiv omdannelse av ester-gruppen i det resulterende 1-(2 '-etylacetat)-5-)substituerte)-2-pyrrolidon til aldehyd.
Når det er mulighet for å ha et surt hydrogenatom til stede i W, blir alkyleringsprosessen mest bekvemt utført ved å beskytte eller på annen måte fjerne det sure hydrogenatom. For eksempel i det tilfellet hvor R- erhhydcogen, er den beste metode å anvende et ester-derivat som så kan fjernes ved alkalisk hydrolyse ved slutten av syntese-sekvensen. I det tilfellet hvor W
er tetrazol-5-yl, er den beste metode å erstatte det sure hydrogenatom med en acyloksymetyl-gruppe, som angitt ovenfor, en ftalidyl-gruppe [W. v. Daehne, J. Med. Chem., 13, 60? (1970); I. Isaka et al., Chem. Pharm. Bull., 24, 162 (1976)] eller en tetrahydropyran-2-yl-gruppe. De to første grupper for tetrazol-5-yl-beskyttelse kan også fjernes ved alkalisk hydrolyse ved slutten av syntesen (skjematisk fremstilling B) men THP-gruppen kan fjernes ved sur hydrolyse. Det antas i den følgende be-skrivelse at det sure hydrogenatom i W-gruppen er beskyttet dersom ikke annet er angitt.
Karakteren til C2 \-C3'-bindingen i 2-pyrrolidon-forbindelseh 17 erholdt fra alkylerings-trinnet, er bestemt av naturen til A i alkyleringsmidlet
Valget av A vil altså bestemme den umettede eller mettede karakter til a-sidekjeden i det endelige syntese-produkt, det vil si om det endelige produkt vil være en 8-aza-ll-desoksy-PGE^ eller en 8-aza-desoksy-PGE2.
Tydeligvis forårsaker valget av A bare en forskjell i karakter for C2'-C3'-bindingen i a-sidekjeden, og i virkeligheten er det mulig med omdannelse fra pyrrolidon-forbindeIser hvor A
er én dobbelt-binding til slike hvor A er en enkelt-binding ved syntese-trinnet for pyrrolidon-forbindelsen 17. For eksempel kan 2-pyrrolidon-forbindelsén _17_ med en dobbelt-binding ved A omdannes til 2-pyrrolidon-forbihdelsen 17 med en enkelt-binding ved A ved hydrogenering over en edel-metall-katalysator, så som palladium-på-karbon, ved omgivelsenes temperatur inntil det er absorbert 1 ekvivalent med hydrogen.
Forbindelse 17. A = dobbelt- Forbindelse JL7 A = enkelt-binding binding
I hvert tilfelle blir beskyttelsesgruppen T fjernet (trinn d, skjematisk fremstilling A) ved metoder som er kjent for fagfolk i industrien, som antesipering av dannelsen av CU - sidekjeden. De resulterende 2-pyrrolidon-forbindeIser med strukturen:
Forbindelse 19
hvor W og A er som ovenfor angitt, blir så ført gjennom de skjematiske fremstillinger B, C og D for å danne de nye endelige produkter i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Den ovennevnte 2-pyrrolidon-forbindeIse _19 kan også fremstilles ved å bringe den hydrolyserte form av 2-pyrrolidonet med strukturen: hvor Y og T er som ovenfor angitt, i kontakt med et fosforan med strukturen:
hvor W, ovenfor angitt, er ubeskyttet, for eksempel G02H eller tetrazol-5-yl. Syntesen av tetrazol-5-yl-fosforanet vil man finne i U.S. pat. 3.953.466.
Dette reaksjons-ettersett, illustrert ved trinnene (f) og (g) i den skjematiske fremstilling A, kan utføres på den følgende måte. Dersom den foretrukne beskyttende gruppe T, tetrahydropyran-2-yl, blir anvendt i forbindelse 18, vil syre-hydrolyse av forbindelse 18 i henhold til den vanlige metode for acetal-fjerning, så som ved eddiksyré i vann ved ca. 40°C, spalte både tetrahydropyran-2-ylet og acetalet for å danne 1-(etan-2'-al)-5/3-hydroksymetyl-2-pyrrolidon som kan foreligge i intim likevekt med 4-aza-2-hydroksy-l-oksa-bicyklo[4,3,0]nonan-5-on j>.
Likevektsblandingen inneholdende halvacetal 5_ kan så omdannes med ca. 2 ekvivalenter med fosforan, som angitt ovenfor, i et polart aprotisk løsningsmiddel, så som dimetylsulfoksyd, eller en blanding av et eterisk og et polart aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran og dimetyIsulfoksyd, ved temperaturer på 0 til 60°, vanligvis natten over, for å danne 2-pyrrolidon 19 hvor A er en dobbelt-binding. Det skal bemerkes at det sure hydrogenatom eller gruppen W så kan beskyttes som en ester når det dreier seg om karboksylsyren, eller som en N-acyloksymetyl-, N-ftalidyl- eller N-tetrahydropyran-2-yl-gruppe når det dreier
seg. om tetrazol-5-T-yl. Dette 2-pyrrolidon 19. med A som en<r>, dobbelt-binding kan om ønskes omdannes til 2-pyrrolidon JL9 hvor A er en enkelt-binding ved den ovenfor beskrevne hydrogener ingsmetode . Flere av dé endelige produkter i henhold til foreliggende, oppfinnelse , 2-pyrrolidon-forbindeIsene 22, karb. og tet. , blir fremstilt ved oksydasjon av 5/3-hydroksymetyl-gruppen i 2-pyrrolidon 19 og Horner-Wittig-reaksjon av den således dannede 5/3-rformyl-2-pyrrolidon-forbindelse 20 med natrium-eller litium-saltet av et fosfonat med strukturen (MeO)
hvor R2er som ovenfor angitt, fulgt av reduksjon av den således dannede 5-(4"-substituerte-but-l"-en-3"-onyl)-andel av 2-pyrrolidon 21.
Den skjematiske fremstilling B illustrerer denne skisserte prosess, hvilken metode tilknytter u>-kjeden.
Aldehydet 20 erholdes fra 5/3-hydroksymetyl-2-pyrrolidon-forbindelsen 19 ved en modifikasjon av Pfitzner-Moffatt-oksyda-sjonen [K. E. Pfitzner og M. E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc . , 87, 5661 (1965)] ved hvilken det unngåeG kontakt mellom 5/3-formyl-forbindelsen 20 og vann. For eksempel vil røring ,av en oppslemning av 1- (7 V-metylheptanoat)-5/3-hydr6ksymetyl-2-pyrrolidon éller annet egnet 5/?-hydroksymetyl-2-pyrrolidon i et inert hydrokarbonløsningsmiddel, så som toluen, xylen eller spesielt benzen, sammen med dimetylsulfoksyd., en svak syre så som eddiksyre eller spesielt pyridin-trifluoracetat Og et vann-løselig diijid, så som dietyl-karbodiimid eller spesielt dimetylaraino-propyletylkarbodiimid eller om ønskes dets hydroklbridsalt, ved en temperatur fra 0°C til omgivelsenes temperatur i 1 til 4 timer, oksydere den primære alkohol 19 til aldehyd 20. Alternative metoder for å oppnå oksydasjon innbefatter den vanlige Pfitzner-Moffatt-reaksjon og oksydasjon méd krom-trioksyd-pyridin-kompleks [R. Ratcliffe et al., J. Org. Chem.. 35_, 4000 (1970)] selv bm den valgte metode er den ovenfor beskrevne omsetning. 5/3-(4"-substituert but-l"-en-3"-onyl)-2-pyrrolidon-forbindeisen 21 blir fremstilt ved a bringe 5/3-f or my 1-2-pyrrolidon-forbindelsen 20 i kontakt méd natrium- eller litium-, saltet av et fosfonat med strukturens
hvor R2er som ovenfor angitt, i en løsning eller oppslemning
med et eterisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dimetoksy-etan eller dioksan, ved en temperatur fra 0 til 50°C inntil omsetningen er ialt vesentlig fullført, så som bestemt ved
reaksjonsoveryåkingsmetoder. Isoleringen av produktet fra
denne Horner-Wittig-reaksjon, hvis metode er kjent for fagfolk i industrien, blir utført på vanlig måte ved kromatografering. Andre metoder innbefatter væske-kromatografi ved høyt trykk og
i noen tilfeller fraksjbnert omkrystallisering. Metoden for fremstilling av fosfonaténe kan man finne i U.S. pat. 3.932.389.
Reduksjon og om ønskes alkalisk eller .sur hydrolyse av 2-pyrrolidon-forbindeIsen 21 frembringer flere av de endelige produkter i henhold til oppfinnelsen hvor Q er CO2R3 eller tetrazol-5-yl. Det valgte reagens for å utføre reduksjonen, er litium-trietylborhydrid, men andre selektive reduksjonsmidler som vil redusere ketonet men ingen andre grupper, for eksempel sinkborhydrid eller natriumborhydrid, kan like lett anvendes. De løsningsmidler som vanligvis anvendes er eteriske.av natur, så som tetrahydrofuran og dietyleter. Den temperatur som. velges.vil være basert på aktiviteten til reduksjonsmidlet, og i de fleste tilfeller er det bekvemt å anvende et tørris/aceton-bad.
Undér de vanlige reaksjons-^forhold vil i virkeligheten reduksjonen av but-l"-en-3"-onyl-andelen av pyrrolidonet 21 danne to 2-pyrrolidon-forbindeIser 22, hvilke er diastereomerer.
3"a-hydroksy-forbindelse 22a 3"/3-hydroksy-forbindelse 22b
Disse to forbindelser, som kan separeres ved vanlige isolasjons-téknikker ,' så som væské-kromatografi ved høyt trykk, blir således begge fremstilt på den beskrevne måte, og det er antatt at begge er vist til selv pm æ-isomeren gjennomgående er vist. Dersom det ikke er foretatt separering av de to diasterePmerer, er resultatet en blanding av de to forbindelser, og angis som:
og det er meningen at dette betyr en blanding av a-epimeren og/3-epimeren.
Etter isolering av produktet fra reduksjbns-reaksjonen ovenfor på vanlig måte, kan om ønskes beskyttelsesgruppen på den sure stilling i C7 gruppe W fjernes ved anvendelse av forhold som er vanlige for fjerning av slike grupper. Dersom for eksempel
en alkylester er valgt som W og syren er ønsket, vil enkel alkalisk hydrolyse med en ekvivalent base ved omgivelsenes temperatur til tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet,
vanligvis natten over, etter nøytralisering gi karboksylsyrén.
På lignende måté kan ftalidyl- og acyloksymetyl-gruppene fjernes, men tetrahydropyrah-2-yl (THP)-gruppen vil bli fjernet méd syre, så som eddiksyre i vann eller p-toluensulfonsyre i metanol, ved omgivelsenes temperatur til 50°C vanligvis natten over. De produkter i henhold til foreliggende oppfinnelse hvor A og B hver er enkelt-bindingér, for eksempel forbindelse 23. karb. og tet. , blir fremstilt ved katalytisk reduksjon av 3"-tetrahydropyran-2"'-yloksy-derivatet av 2-i-pyrrolidori ^22 hvor A er en enkelt-binding. Denne sekvens er skissert i den skjematiske fremstilling C.
■ Alternativt kan pyrrolidon-forbindeIsene 23 fremstilles ved. katalytisk reduksjon av 3'" -tetrahydropyr ah-2 -yloksy-derivatet åv 2-pyrrolidon 22. hvor A er en dobbelt-binding. I dette tilfellet vil A bg B bli redusert til enkelt-bindinger samtidig.
SKJEMATISK FREMSTILLING C
Tetrahydropyran-2"'-yloksy-rderivatet av forbindelse 22 hvor A er en enkelt-binding blir dannet på samme måte som beskrevet for 5-D-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)-2-pyrrolidon 1. Således- vil hydrogener ing over edelmetall-katalysatorer, så som palladium-på-karbon eller platinaoksyd, i løsningsmidler, så som etylacetat, metanol eller etanol, ved omgivelsenes temperatur til
tilbakeløps-temperaturen inntil 1 ekvivalent hydrogen er absorbert, fulgt av fjerning av tetrahydropyran-2"'-yl-gruppen og, om ønsket,
beskytteIsesgruppen for W ved vanlige metoder, føre til fremstilling av S^azar-ll-desoksy-prostagiandin Eq forbindelsene 23.
Produktene i henhold til foreliggende oppfinnelse hvor
P.
ii
Q er CNHR^blir fremstilt fra tetrahydropyran-2"' -yl ok sy-de r i va te ne av forbindelsene 22. og 23, som har en C02H*-gruppe ved W» Denne syntetiske sekvens ér skissert i den skjematiske fremstilling D hvor Rjj er. som ovenfor angitt. Disse syre-derivater, forbindelsene 24 og .25, blir dannet i henhold til Velkjente metoder beskrevet for dannelser åv iraid og sulfonimid fra karboksylsyrer. Den foretrukne metode er den i henhold til
fremgangsmåten til Spesiale og Hurd hvor acyl- eller sulfonyl-isocyanatet blir brakt i kontakt med de ovenfor siterte
derivater av forbindelsene 22/og 2^3. i et inert løsningsmiddel,
så som eter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer fra omgivelsenes temperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsnings-midlet, vanligvis natten over. Se følgendes [A. J. Speziale et al., Jo Org. Chem., 30, 4306 (1965), C.D. Hiird og A. G. Prapas, J. Org. Chém.., 24, 388 (1959)? omsetninger av isocyanåter med karboksylsyrer i "Survey of Organic Synthesis", C. A. Beuhler, D. E. Pearson, Wiley Interscience, New York, 1970, N-acylering
av amider og. imider, J. March,- "Advanced Organic Chemistrys Reactions, Méchanism and Structure", McGraw-Hill, Nev/York, 1968, s. 340].
Det er også flere andre metoder for å fremstille produktene i .henhold til foreliggende oppfinnelse hvor Q er CONHR^. Den første alternative rute omfatter behandling av 5-(4"-substituert but-i"-en-3"-onyl)-2-pyrrolidon-forbindelsen 21 hvor W er COOH med et acyl- eller sulfonyl-isocyanat under de ovenfor be- '-skrevne forhold for prosessen til Speziale og Hurd. C-15-keto-gruppen i det resulterende aminerte eller sulfonaminerte pyrro-iidon-mellomprodukt blir så redusert til en hydroksyl-gfuppe ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for reduksjon av pyrrolidon-forbinde Ise 21 til pyrrolidon-rforbindelse 22.
Den andre alternative rute omfatter kondensering av nonanon-forbinde Ise 5_ med et fosforan med strukturen Ph^P^H-(CK^)3-CONHR^ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for den analoge fremstilling av pyrrolidon 19. fra nonanon 5. Etter
eventuell hydrogénering av den resulterende C5-C6-dobbelt-binding, frembringes ved denne rute et pyrrolidon-mellomprodukt med strukturen:
Pyrrolidon-karboksamid-mellomproduktet ovenfor er analogt med pyrrolidon-forbinde Ise 17.°9kan føres gjennom de etterfølgende trinn som er illustrert i den skjematiske fremstilling B, for å danne de forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse hvor Q er CONHR4.
De esterprodukter i henhold til foreliggende oppfinnelse hvor Q er karboalkoksy, karbofenoksy og karbo-para-bifenoksy kan fremstilles fra de tilsvarende syre-produkter i henhold til foreliggende oppfinnelse hvor Q er COOH ved velkjente forestrings-metoder, innbefattet omsetning med diazoalkaner med fra ett til fem karbonatomer, og omsetning av fenol eller p-bifenol med syren og dicykloheksylkarbodiimid.
I tillegg til å danne 8-aza-prostaglandinene som beskrevet ved de skjematiske fremstillinger A til C, så kan de syntetiseres fra mellomprodukt 18 ved opprinnelig tilknytning av bunn-sidekjeden og så danne topp-sidekjeden. De omsetninger som anvendes for denne syntetiske sekvens er vist i den skjematiske fremstilling E. De har tidligere blitt beskrevet detaljert i de skjematiske fremstillingene A til C. Reaksjon 1 er spaltning av den beskyttende gruppe dimety1-t-buty1-silyl, kommentert som T i den skjematiske fremstilling, og er beskrevet på sidene 16, 22 og 41. Reaksjon 2 er oksydasjon av den primære alkoholgruppe til en aldehydgruppe som danner midlet for tilknytningen av bunn-sidekjeden. Denne reaksjon er beskrevet på side 26, linjene 1 til 14. Reaksjon 3 er Honer-Wittig-reaksjonen beskrevet på side 26, linjene 15 til 25. Ved den anvendes den samme fosfonat-type som anvendes gjennom hele hoved-syntesen. Reaksjon 4-1 er reduksjon av enon-andelen i buhn-sidekjeden til,en allyl-andel. Detté er beskrevet på side 27, linjene 1 til 20. Reaksjon 4-2. er beskyttelse aV.hydroksyl-funksjonen i allyl-ahdelen dannet Ved reaksjon 4-1, Den er beskrevet på side.19. Reaksjon 5 er fjerning ay beskyttelse av acetal-gruppén som danner hefte før topp-aidekjedén. Dette er- en enkel hydrolyse og er beskrevet på Side 40, Reaksjon 6 er den vanlige Wittig-reaksjon anvendt for .å danne topp-sidekjeden av prostaglandiner og er beskrevet på side 23, linjene 8 til 12, og på side 42. Reaksjon 7 er igjen fjerning av beskyttelse av hydroksyl-gruppen og er analog med reaksjon 1. Symbolene Y, T, Rg og Q har de ovenfor angitte betydninger.
SKJEMATISK FREMSTILLING D - IMID- OG SULFONIMID-DERIVATER
SKJEMATISK FREMSTILLING E
Alternativt reaksjons-skjerna for 8-aza-prostaglandin-syntese
Ved tallrike tester in vivo og In vitro har det blitt vist at de nye prostaglandin-analoger har fysiologiske aktiviteter med større selektivitet, kraft og virkningsvarighet enn dem som fremvises av de naturlige prostaglandiner". Disse tester innbefatter bl.a. tester med hensyn til virkning på iso-lerte glatte muskler fra marsvin-livmor, inhibering av histåmin^-indusert brohkospasme i marsvin, virkning på blod-trykket hos hunder-, inhibering av stréss-indusert ulcerasjon1 i rotter,, diare-virkning i mus og inhibering av stimulert mavesyre-sekresjon i rotter og hunder.
De fysiologiske responser som ble iakttatt ved disse tester er nyttige for bestemmelse av nyttigheten av en test-substans ved behandling av forskjellige naturlige og patologiske tilstander. Slike bestemte anvendelser innbefatter: vasodilatorisk aktivitet, antihypertensiv aktivitet, bronkodilatorisk aktivitet, antifruktbarhets aktivitet og antiulcerøs aktivitet.
De nye 8-aza-ll-desoksy-prostaglandiner i henhold til foreliggende oppfinnelse har sterkt selektive aktivitetsprofiler sammenlignet med de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner, og fremviser i mange tilfeller en lengre virkningsvarighet. De nye.prostamimetiske pyrrolidoner i henhold til foreliggende oppfinnelse som har substitusjoner av aryl (innbefattet fenyl, substituert fenyl og a-tienyl) ved R2og karboksylsyre, karboksylsyreester eller tetrazol-5-yl ved Q,
har for eksempel nyttig vasodilatorisk aktivitet. Hoved-eksemplene på den terapeutiske betydning av disse pyrrolidon-forbindelsene er effektivitetene til 1- (6 '-karboksyheksyl)-5/3-(3"-hydroksy-4"-fenylbut-l"-eny1)-2-pyrrolidon og l-(6 '-karboksyheksyl) -5a- (3"-hydroksy-4"-fenylbut-l"-enyl)-2-pyrrolidon, hvilke fremviser hypotensiv aktivitet av en lignende kraft som PGE2ved intravenøs administrasjon til bedøvede hunder i henhold til fremgangsmåten i U.S. pat. 3.956.284. Samtidig er andre aktiviteter, så som bronkodilatasjon og antiulcerasjon, meget minsket sammenlignet méd for PGE2, målt ved fremgangsmåten beskrevet i U.S. pat. 3.956.284.
Et annet fremragende eksempel på den terapeutiske betydning av pyrrolidonene i henhold til foreliggende oppfinnelse, er den selektive antiulcerøse aktivitet til de forbindelser som har substitusjoner av aryloksy (innbefattet fenoksy og substituert fenoksy) ved og karboksylsyre, karboksylsyreester eller imid,
i
tetrazol-5-yl eller sulfonamid ved Q. For eksempel fremviser 1- (6 '-karboksyheksyl)-5/3- (3"-hydroksy-4"-fenoksy-but-l"-enyl)-2- pyrrolidon fremragende og selektiv antisekretorisk aktivitet ved oral administrasjon til hunder.
De nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan anvendes i en rekke farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse eller et farmasøytisk godtagbart salt derav. De kan administrere på en rekke måter som vil avhenge av typen av ille-befinnende og tilstanden til den som behandles.
8-aza-ll-desoks<y>-16-ar<y>l-tu-tetranorprostaglandin-forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse og epimerene derav er nyttige våsodilatoriske midler. For behandling av hypertensjon kan disse medikamenter passende administreres som en intravenøs injeksjon med doser på ca. 0,5-10 mg/kg eller fortrinnsvis i form av kapsler eller tabletter i doser på 0,005 til 0,5 mg/kg/dag.
8-azå-ll-desoksy-16-arylok8y-w-tetranor-prostaglandintj forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse og epimerene derav er nyttige anti-ulcerøse midler. For behandling av peptisk ulcus kan disse medikamenter administreres i form av kapsler eller tabletter med doser på 0,005 til 0,5 mg/kg/dag.
Farmakologisk godtagbare salter som er nyttige for for-målene beskrevet ovenfor, er slike som har farmakologisk godtagbare metallr-kationer, ammonium, amin-kationer eller kvartære ammonium-kationer.
Spesielt foretrukne metall-kationer er slike som stammer fra alkali-metallene, for eksempel litium, natrium og kalium, og fra jordalkalimetallene, for eksempel magnesium og kalsium, selv om kationiske former av andre metaller, for eksempel aluminium, sink og jern, er innen omfanget av denne oppfinnelse.
Farmakologisk godtagbare amin-kationer er slike som stammer fra primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnéde aminer er metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin, dibutylamin, triisopropylamin, N-mety 1-heksylamindecylamin, dodecylamin, allylamin, krotylamin, cyklopentylamin, dicyklo-heksylamin, benzylamin, dibenzylamin, a-fenyletylamin, Ø-fenyletylamin, etylendiamin, dietylentriamin og andre alifatiske, cykloalifatiske og aralifatiske aminer inneholdende opp til og innbefattet ca. 18 karbonatomer, og også heterocykliske aminer, for eksempel piperldin, morfolin, pyrrolidin, piperazin og lavere alkyl-derivater derav, for eksempel 1-metyl-pyrrolidin, 1,4-dimetylpiperaziri, 2-metylpiperidin og lignende, og også aminer inneholdende vann-solubiliserende eller hydrofile grupper, for eksempel mono-, di- og trietanolamin, etyldietanolamin, N-butyl-etaholarain, 2-amlno-l-butanol, 2-araino-2-etyl-l,3-propandiol,
2-amino-2-metyl-l-propanol, tris (hydroksymetyl)-aminometån., N-fenyletanolamin, N-(p-tert-amylfenyl)dietanolarain, galaktamin, N-metylglucamin, N-metylglukosamin, efedrin, fenylefedrin, epiriefrin, procain og lignende.
Eksempler på egnede farmakologiske godtagbare kvartære ammonium-kationer er tetrametylammonium, tetraetylammonium, benzyltrimetylammonium, fenyltrietylaramonium og lignende.
For å fremstille enhver av de tallrike mulige sammen-setninger , kan det anvendes forskjellige reaksjons-inerte
fort<y>riningsmidler, inerte formgivningsmidler eller bærere.
Slike substanser innbefatter for eksempel vann, etanol, gela-
tiner , laktose, stivelser, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, benzylalkoholer,,gummier, polyalkylenglykbler, petroleum-gelé, cholesterol og andre kjente bærere for medikamenter. Om. ønskes, kan disse farmasøytiske preparater inneholde hjelpe-substanser, så som konserveringsmidler, fuktemidler, stabili-seringsmidier - eller andre terapeutiske midler så som antibiotiske stoffer.
De følgende eksempler er bare illustrerende og ikke. på noen måte begrensende for omfanget av de etterfølgende krav. Spektrai-dataene ble oppnådd på et Varian T-60 eller et A-60 NMR, et Perkin-Elmer Grating Infrared Spectrometerbg et LKB-9000 masse-spektrometer... De infrarøde data er gitt i resiproke centimeter og NMR-dataene er gitt. i deler pr. million ved anvendelse av TMS som en standard.
Vanligvis vil temperaturene ved de beskrevne reaksjoner i eksemplene, når disse er uspesifiserte, være ved omgivelsenes temperatur eller romtemperatur, hvilket varierer fra 15 til 30°C.
Den tid som kreves for de i eksemplene beskrevne reaksjoner, ble, dersom ikke annet er angitt, bestemt ved overvåking med tynnsjikt-kromatografI (TLC)_. Det vanlige TLC-system var silikagel på glass (E. Merck silikagel-plater, E. Merck Dormstadt,
B.R.D.) med benzen/eter eller metanol/kloroform som eluerings-midler og. vanillih/etanol eller jod som fremkallere. [ "Intro-duction to Chromatography" J. M. Bobbitt, A. E. Schwarting, R. J. Gritter, Van Nostrand-Reinhold, N;.Y; 1968] . Som en generell regel ble den angjeldende reaksjon bedømt for fullstendig når den TLC-flekk som representerte det kritiske utgangsmateriale, var forsvunnet eller var helt forandret.
EKSEMPEL 1
5/ ?- ( tetrahydropyran- 2 '- yloksymetyl)- 2- pyrrolidon L
I en flamrae-tørket kolbe under nitrogen-atmosfære ble det innført 2,54 g (22,1 mmol).5-D-hydroksymetylen-2-pyrrolidon, fremstilt i henhold til metoden til V. Brucknér et al., Acta. Chim. Hung. Tomus , 21, 106 (1959) ,. og 50 ml me ty le hk lor id. Til denne løsning ved 0 til 5°C ble det så satt 3,72 g (44,2 mmol) redestillert dihydropyran og 0,2 g.p-toluensulfon(tosisk)syre. Løsningen blé så hensatt for å varmes opp til romtemperatur og for å røres natten.over. Etter fortynning av reaksjonsblandingen med 20 ral etylacetat, ble løsningen ekstrahert med 2 x 5 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 1 x 10 ml mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket med raagnesiumsulfat, filtrert
for å fjerne tørkemidlet og løsningsmidlet ble. fjernet i vakuum for å gi 4,1 g åv en gul olje. Denne olje ble kromatografert
på en kolonne raed 50 g Merck silikagel pakket i kloroform.
Elueringmed 1 liter kloroform fjernet mindre polare forurensninger. Eluering med 2 % metanol i kloroform og oppsamling av 10 ml's fraksjoner.,, separerte og renset produktet. Kombinasjon av produkt-fraksjonering og fjerning av løsningsmiddel i vakuum gav 3,95 g av tittel-forbinde Isen 1^ som en gul ol je , og. utbyttet var 90 %. NMR T-60(DCCl3)b.s.,06,60 ppm (1H) , m. ^4,60 ppm (1H) , m. é4,05 - 63,25 ppm (5H), m. $2,50 - 62,10 ppm, m. o2,00- &L.40 ppm (10H).
IR(CHCl3^løsning) 3425, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250-1200, 1025 cm"<1>. Dessuten kan den beskyttende gruppe dimetyl-t-butyl-silyl anvendes i stedet for tetrahydropyran-2-yl-gruppeh ved anvendelse
av fremgangsmåten til E. J. Corey'et al. , J. Am. Chiem. Soc. , 94,
6190 (1974) på 5-b-hydroksymetylen-2-pyrrolidon..
. EKSEMPEL 2
1- (7 ' - (etylheptanato) -5/3- (tetrahydropyran-2 "-yloksymetyl) -2-pyrrolidon 2^
I en flamme-tørket kolbe inneholdende nitrogen-atmosf ære ble .det innført 0, 725 g (18,7 mmol) av en 62 %- i. q. natriumhydrid-dispensjoh i mineralolje og 10 ml tørr THF. Til denne mekanisk rørt oppslemning ble det så sakte og dråpevis satt 3,74 g (18,7 mmol) med 5-D-(tetrahydropyrari-2-yloksymetyl)-2-pyrrolidon jL i 10 ml tørr THF. Etter at tilsetningen var fullført ble den tykke oppslemning rørt i 30 minuttér inntil all hydrogeh-utvikling var opphørt.
Alkyleringen av natriumsaltet ble så foretatt.
Til denne oppslemning ved romtemperatur ble det så dråpevis satt 5,34 g (22,5 mmol) med etyl-7rbromheptanoat i 15
ml tørr DMF. Ved slutten av tilsetningen, etter ca. 15 minutter, var oppslemningen oppløst og natriumbromid begynte sakte å ut-felles fra løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over,
ble så filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum fra filtratet. Til residuet ble det så satt 100 ml etylacetat og denne organiske løsning ble ekstrahert med 2 x 20 ml vann. Etter tørking av det organiske sjikt med magnesiumsulfat og filtrering for å fjerne tørkemidlet, ble løsningsmidlet fjernet i vakuum fra filtratet for å gi en.gul olje som ble kromatografert på en kolonne av 120 g Merck silikagel pakket i kloroform. Eluering med: (a) 250 ml kloroform, (b) 500 ml 5 %-ig etylacetat i kloroform, (c) 1 liter 10 %-ig etylacetat i kloroform, og automatisk
oppsamling av fraksjoner på 10 ml gav anledning til separeringen og rensingen av produktet. Produkt-fraksjonene ble kombinert og strippet for løsningsmiddel for å gi tittel-forbindeIsen 2
som en farveløs olje, 3,39 g, 51 % utbytte. NMR T-60 (DCC13):M £4,60 ppm (1H), q. Å4,17 ppm jy = 8 hz.,
m, i4»00~2,70 ppm (9H), m, ^2,6 -.1,4 ppm, t. i1,3 ppm = 8 hz.
(23H);.
IR (HCC13)-løsning) 2975, 2915, 2840, 1720, 1665, 1450, 1250-1200, 1125, 1025 cm""1. r
MS-oppvarmet innløp (m/e-%) 356-1 %, 355-3 %, 310-17 %, 240-100 %, .194-83 .%.
Den foregående fremgangsmåte kan tilpasses ..fremstillingen av pyrrolidoner med strukturen nedenfor ved substitusjon av et passénde aIkyleringsmidde1 for etyl-7-bromheptanoat og eventuelt, ved anvendelse av dimety1-t-butyl-sily1-analogen åv pyrrolidon 1-
- co2æ3 N-(tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl N-(acetyloksymetyl)tetrazol-5-yl A:- enkelt- eller cis-dobbelt-binding
T = THP eller dimety 1-t-butyl-rsilyl
Som angitt kan 1- (substituert)-5/3^ (tetrahydropyran-2 "-yloksymetyl eller dimetyl-t-butyi-siloksy-metyl)-2-pyrrolidoner fremstilles ved substitusjon av de passende alkyleringsmidler for etyl-7-bromheptanoatet. Dersom for eksempel 1-(6'-karboksymetylheks-2'-enyl)-5i8-'(tetrahydropyran-2"-yloksymetyl)-2-pyrrolidon skal fremstilles, vil alkyleringsmidlet være metyl-7-bromhept-5-enoat.
Dersom 1-(6'-l"; -acetyloksymetyltetrazol-5"'-ylheksyI)-5/3-(tétra-hydropyran-2"-yloksymetyl)-2-pyrrolidon skal fremstilles, vil alkyleringsmidlet være 6-brom-l-(1 '-acetyloksymetyltetrazol-5 '-yl)-n-heksan.
1-(2 ,2-dietoksyetyl)-5/3-(tetrahydropyran-2 "-yloksymetyl)-2-pyrrolidbn _3kan også fremstilles ved den samme fremgangsmåte
ved anvendelse av 2-brom-acétaldehyd-dietylacetal som alkyleringsmiddel.
Fremstillingen av 6-brom-l-tetrazol-5'-yl-n-heksan kan utføres på den følgende måte.
, En blanding av 2,98 g (23,5 mmol) 7-hydroksyheptannitril, 1,60 g (30,0 mmol) ammoniumklorid, 0,032 g (0,76 mmol) litium-klbrid, 1,91 g'. (29,3 mmol) natriumazid og 50 ml dimetylformamid
kan oppvarmes til 120° under nitrogen under omrøring i 18 timer eller inntil omsetningen er ialt vesentlig fullført. Dimety1-formamidet kan så fjjernes i vakuum og det resulterende residuum kan så renses ved en av flere metoder, så som kromatografering
eller ekstrahering.. Dette produkt, 6-hydroksy-l-(tetrazol-5-yl)-heksan, kan så behandles med fosfortribromid under passende forhold for å danne 6-brom-l-(tetrazol-5-yl)heksan. N '-acetyloksy-mety 1-gruppen kan tilknyttes ved anvendelse av metoden til W. V. Daehne ét al. opt. eit. , mens N-tetrahydropyran-2-y1-gruppen
kan tilknyttes i henhold til metoden i eksempel 1.
Behandling av 7-(tetrahydropyran-2'-yloksy)hept-5-yn-nitril på samme måte som ovenfor, vil gi anledning til fremstilling -av 6-(tétrahydrppyran-2'-yloksy)-l-(tetrazbl-5'-yl)heks-4-yno Dette materiale kan så omdannes til 6-brom-l-(tetrazol-5'-yl)-heks-4-en i henhold til fremgangsmåten i B.R.D. off.skrift nr.
2.121.361 (CA. 76:24712d). Selvsagt kan også utgangsforbindeIsen, hept-5-yn-nitril, hydrogeneres til et olefin før omdanning av
nitrilet til tétrazol, ved ialt vesentlig å følge samme fremgangsmåte. På nytt kan dé beskyttende grupper for det sure hydrogen på tetrazol-5-yl tilknyttes ved metodene ovenfor.
EKSEMPEL 3
l-(7'-metylheptanato)-5/3-hydroksyraetyl-2-pyrrblidon 4
Til en løsning av 200 ml metanol og 3,99 g THP-pyrrolidon 2 ble det satt 79 mg med p-toluen-sulfon(tosisk)syre. og løsningen
ble tilbakeløpsbehandlet natten over. Etter opparbeidelse, som beskrevet ovenfor, viste et NMR-spektrum av reaksjonsblandingen
nærvær av en liten mengde av utgangsetylesteren. Reaksjonsblandingen ble derfor gjenoppløst i 160 ml metanol, det ble tilsatt 0,080 g med tosisk syre og reaksjonsblandingen ble igjen tilbakeløpsbehandlet natten over. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum fra reaksjonsblandingen, gav en gul olje som ble opp-løst i etylacetat og ekstrahert med lx 10 ml av en 1:2 blanding av mettet natriumbikarbonat og halv-mettet Rochelle 's salt-løsnlng.
Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet for å gi titte1-fprbindeIsen4 som en klar gul olje. 2,528 g (38 %).
NMR A-60 (DCCl^) s. 63,86 ppm, m. Å 4,00-3,33 ppm, m. £3,20 é2'7°PPm (13H), m.£2,50 -02,00 ppm, m. ,£l,90 -©1,20 ppm (10H), partielt spektrum.
IR (HCCl3-løsning) 3550-3100, 2980, 2910, 2840, 1720, 1650, 1450, 1425, 1410, 1250-1190 cm"<1>.
MS, LKB 9000, faststoff innløp (m/e-%) 70eV 226-26 '%, .194-19,8%, 74-100 %, 13eV 257-3,3 %, 226-100 [%, 168-24,6 %.
Alternativt kan tetrahydropyran-2"' -y1-gruppen fjernes ved hydrolyse i en 65:35 blanding av iseddik:vann i ca. 18 timer ialt vesentlig i henhold til fremgangsmåten i eksempel 14.
I dette tilfellet vil etylester-gruppen i pyrrolidon 2 bli holdt intakt.
Den foregående hydrolyse-prosess med eddiksyre og vann kan også anvendes for å fjerne den tetrahydropyranyl-beskyttende gruppe fra de andre pyrrolidon-produkter i eksempel 2, hvilke så vil danne de tilsvarende 1-(substituert)-5/3-hydroksymety 1-2-pyrrolidoner. Dersom imidlertid den beskyttende gruppe for tetrazol-5-yl er tetrahydropyran-2-yl, så vil det være passende å anvende dimety1-t-butyl-silylgruppen som T. Denne silyl-gruppe kan fjernes selektivt med tetrå-n-butyl-ammoniumfluorid i henhold til metoden til Corey, opt. eit.
.Ved anvendelse av eddiksyre til å fremstille l-(2>2-dietoksyetyl) -5- (tetråhydropyran-2 "-yloksymetyl) -2-pyrrolidon 3^
fra eksempel 2, vil fjerning av te trahydropyrany1-gruppen bli
fulgt av spalting av acetalet og ringslutning, for som produkt å gi en likevektsblanding av den åpne form og 4-aza-2-hydroksy-l-oksa-bicyklo[3,4,0]nonan-5-on 5_.
Likevektsblandirigen inneholdende forbindelse 5_ kan omdannes til 1- (substituert) -5j3-hydroksymetyl-2-pyrrolidon ved den følgende fremgangsmåte.
Til en løsning av 23,04 g (52,0 mmoi). 5-trifenylfosfpnio-pentansyre (bromid-salt) i 46 ml tørt dimetylsulfoksyd kan det dråpevis settes 49,3 ml (98,6 mmol) av en 2,0 N løsning av natriummetylsuifinylmetld i dimetylsulfoksyd. Til den resulterende røde løsning kan det så i løpet av 1 time settes 3,27 g
(20,8 mmol) méd 4-aza-2Thydroksy-l-oksa-bicyklp[3,4,0]nonan-5-pn 5_,i tørt dimetylsuifoksyd (63 ml). Etter, røring i ytterligere , * én halv time eller inntil omsetningén er ialt vesentlig fullstendig, blir reaksjonsblandingen hellet inn i 600 ml is-vann og kan så ektraheres med .2 x 300 ml etylacetat. Det kalde
vandige sjikt kan så dekkes med etylacetat og surgjøres til
pH/v 3 med 10 %-ig saltsyre hvoretter, det vandige sjikt kan ekstraheres med 2 x 200 ml etylacetat. Dé kombinerte organiske ekstrakter blir vasket med vann, fulgt aV saltløsning, og det organiske sjikt kan tørkes over vannfritt natriumsulfat. Konsen- :
trering av det filtrerte organiske sjikt vil gi urehset 1-(6'-karboksyheks-2 '-enyl)-5j3-hydroksymetyl-2-pyrrolidon som kan kromatograferes. Syren kan så forestres med diazometan. Denne fremgangsmåte kan også anvendes for å fremstille 1-(substituert)T5j3-hydroksymetyl-2-pyrrolidon med strukturen
hvor X er den samme som i eksempel 2, ved å substituere et passende fosfoniumsalt i stedet for 5-trifenylfosfonopentansyre,
og så beskytte det sure hydrogen med en N-acyloksymetyl-gruppe i henhold til fremgangsraåtén beskrevet av W. V. Daehne et al., op. eit. ,'med en N-tetrahydropyran-2-yl-gruppe i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 eller -ved forestring når det dreier-seg om karboksysyren.
EKSEMPEL 4
l-(7 ,-metylheptanato)-5/3-fprmyl-2-pyrrolidon €>
Til en flamme-tørket kolbe inneholdendé nitrogen-atmosfære ble det satt 0,1286 g (0,5 mmol) med 1-(7'-metylheptanato)-5/3-hydroksymetyl-2-pyrrolidon 4 15 ml tørr benzen. Til denne løsning ble det satt 0,1286 g (1,5 mmol) dimétylamino-prdpyl-etylkarbodiimid-hydroklorid (DAPC) og 0,142,ml (2 mmol) dimetyl-sulf oksyd fulgt av, etter fem minutter, 0,108 g (0,55 mmol) med pyridin-trifluoracetat. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 3/4 time , så ble benzenen dekantert og den viskøse andre fase som var dannet på bunnen av
kolben, ble vasket med 3x5 ral benzen. Benzen-løsningene ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 0,152 g av titte1-forbindeIsen6som en klar gul olje. Det urensede produkt ble anvendt øyeblikkelig og uten ytterligere rensing i neste reaksjon.
NMR T-60 (DCC13) , d. ^9,72 ppm Jj^ = 3 hz (1H) , m. 6 4,37 - 64,07 ppm (1H), s. 63,70 ppm
(3H). partielt spektrum
Den foregående fremgangsmåte kan også anvendes for å oksydere de andre 1-(substituert)-5/3-hydroksymétyl-2-pyrrolidoner fra eksempel 3 til de tilsvarende 1-(substituert)-5/3-formy 1-2-pyrrolidoner.
EKSEMPEL 5
1-( 7 '- metylheptanato)- 5ff-( 4"- fenylbut- 1"- en- 3"- onyl)- 2- pyrrolidoner 2
I en flammetørket kolbe inneholdende en nitrogen-atmosfæré ble det anbrakt 0,1188 g (2,97 mm<p>l) av en 60 %- ig natriumhydrid-
mineralolje-dispefsjon og 5 ml THF. Til denne oppslemning ble
det satt en løsning av 0;7815.g (3,24 mmol) dimetyl(3-fenyl-propan-2-onyl)fosfonat i 5 ml THF. Etter at utviklingen av
hydrogen var opphørt,, fremkom det en hvit suspensjon som ble
rørt i 15 minutter. Til denne suspensjon ble det satt 0,6894 g (2,70 mmol) med 1- (7 '-metylheptanato) -5/3-formyi-2-pyrrolidon 6.
i 10 ml THF ,i løpet av 1 minutt, innen fem minutter ble reaksjonsblandingen en klar gul løsning og den ble rørt i ytterligere to. timer. Reaksjonsblandingen ble så dempet med iseddik til en pH på. 5... Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp i 100 ml etylacetat. / Den organiske løsning ble ekstrahert méd 2 x 10 ml mettet vandig natriumbikårbohat, 3 x 10 ml
vann og 1 x 10 ml mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 1,141 g av en gul olje. Dette urehsede produkt ble kromatografert på en kolonne med 35 g E. Merck silikagél pakket i etylacétat. Eluering med etylacetat og automatisk oppsamling av fraksjoner på io ml gav anledning til rensing av produktet. Produkt-fraksjonene ble kombinert og løsnings-midlet fjernet i vakuum for å, gi 0,614 g av" tittel-forbinde Isen T_"som én farveløs olje (61 % utbytte, fra utgangs-alkoholen).
NMR T-60 (DCC13) s. ^7,33 ppm (5H) / dofd. $6,73 ppm
Jj=7 hz J2=16. hz, d. ^5,60. ppm J2=16 n'z (2H) , m. 64,27 ppm senter (1H) , Si <£3,93 (2H)i, s. 6 3,73 ppm (3H) . partielt spektrum.
IR (CHC13-løsning) 2980, 2900/2840, 1725, 1685 (sh), 1675,. 1625, 1250-1200 cnT<1>.
MS,LKB 9000 (m/e %) 70eV 372-20 %, 371-82 %, 252^96 %, 226-24 %, 194-35 %, 12eV 372-18 %, 371-100 %, 252^24 %, 226-39%.
De andre. 1^ (substituert)-5/3-formyl-2-pyrrolidon-forbindelsene fra eksempel 4 kan anvendes ved den foregående fremgangsmåte i stedet for pyrrolidon 6_ for å danne! de tilsvarende 1-(substituert )-5/3- (4"-fehyibut-l"en-3 "-onyl)-2-pyrrolidon-forbindelsene. Dessrr. ' uten kan fos f ona t.er med strukturén:
Z = -C6H4CH3(m)
-a-tienyl
-C6H4OCH3(£)
<-c>6<H>4<-c>s<H>5<<a>>-C6H4CF3<£>
-C6H4C1 (o)
anvendes i stedet for dimetyl(3-fenylpropan-2-onyl)fosfonat for å danne de tilsvarende 1- (substituert)-5/3- (4"-substituert but-l"-en-3"-onyl)-2-pyrrolidon-forbindelser. Heretter vil alåe pyrrolidoner, innbefattet 4"-fenyl-forbindeIsene, kalles 1-(substituert)-5/3-(4"-substituert but-l"-en-3"-onyl)-2-pyrrolidoner.
EKSEMPEL 6
1- (7 '-metylheptanato) -5/3- (3"-hydroksy-4"-fenylbut-1 "-enyl)-2-
, pyrrolidon Q
Til en.flammetørket kolbe forsynt med en magnetisk røre-stang, termometer og inneholdende en nitrogen-atmosfære, ble det satt 0,5784 g (1,56 mmol) 1-(7'-metylheptanato)-5/3-(4"-fenyIbut-l"-en-3"-onyl)-2-pyrrolidon 7_ i 20 ral tørr THF. Den klare f arve-løse løsning ble avkjølt til -78°C og 1,56 ml (1,56 mmol) litium-trietylborhydrid ble tilsatt dråpevis via sprøyte, nål og serum-hyIster 4 løpet av 15 minutter. Etter i time viste én TLC-under-søkelse fravær av begynneIses-enonet slik at reaksjonen ble dempet
med iseddik til en pH på 5, og dette ble fulgt av fjerning av løsningsmidlet i vakuum. Residuet ble oppløst i 50 ml etylacetat
og denne organiske løsning ble så ekstrahert med 1 x 10 ml halv-mettet vandig natriumbikarbonat, 4.x 10 ml vann og 1 x 10 ml mettet saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum
for å gi 700 mg med urenset produkt. Dette produkt ble krornatografert på en kolonne med 9 g silikagel pakket i etylacetat. Eluering med etylacetat og automatisk oppsamling av fraksjoner
på 5 ml separerte produktet fra forurensninger, kombinering av produkt-fraksjoner og fjerning av løsningsmiddel i vakuum gav 0,289 g aVtittel-forbinde Isen 8 som en f arveløs olje (51 % utbytte).
KMR T-60 (DCCl3) s. 67,37 ppm (5H), d. ^5,72 ppm jy = 7 hz, d. ^5,62 = 7 hz (2H), m. $4,67 - 64,33 ppm, m. 64,30 - 63,83 ppm (2H), s. $3,73 ppm (3H), d. $ 2,90 ppm J2 = 6 hz (2H). partielt spektrum.
IR (HCC13-løsning) 3450-3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250-1200 cm"<1>.
De andre 1-(substituert)-5/3-(4"-substituert but-l"-en-3- oyl)-2-pyrrolidon-forbindelser fra eksempel 5 kan anvendes ved den foregående fremgangsmåte for å fremstille de tilsvarende 1- (substituert) -5/3- (4"-substituert-3"-hydroksybut-l"-enyl)-pyrrolidon-forbindelser.
EKSEMPEL 7
1- (6 ;-karboksyheksyl) -5/3- (3"-hydroksy-4"-fenylbut-l"-enyl)-2-pyrrolidon 9
Til en løsning av 69 mg (0,185 mmol) 1-(7-metylheptanato)-5/3- (3-hydroksy-4-fenylbut-1-enyl) -2-pyrrolidon 8 i 3 ml metanol ble det satt 0,185 ml (0,185 mekv.) med 1 N natriumhydroksyd. Reaksjonsløsningén ble så tilbakeløpsbehandlet natten over og ble så nøytralisert til en pH på 4 véd tilsetning av iseddik» Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det oljeaktige residuum ble oppløst i 15 ml etylacetat- Den organiske løsning ble ekstrahert med 2 x 2 ral vann og 1 x 2 ml mettet salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen 9, som en gul olje, 59,4 mg, 89 % utbytte.
NMR, T-60DCC13, s. 67,33 ppm (5H), b.s. fe,30ppm senter (1H), d. 65,73 ppm jy = 7 hz, d. 65,6 ppmJ±= 7 hs (2H), m. 64,6 -
63,2 ppm (4H), d. 62,93 ppmJ2=7 hz (2H). (partielt spektrum).
IR (HCC13-løsning) 3500-3.100 , 2980, 2920, 1700<,>1600 , 1250-1200 cm"<1>.
Anvendelse av de andre 1- (substituert)-5/3-hydroksybutenyl-2- pyrrolidoner fra eksempel 6.i stedet for pyrrolidon:^ ved den
foregående fremgangsmåte vil tillate spaltning av metylesteren
eller de acyloksymety1-beskyttende-grupper og vil tillate fremstilling av de følgende 8-aza-ll-deshydroksy-prostaglaridin E^ og
..Ej forbindelser. Den W-tetrahydropyran-2-yl-beskyttende gruppe kan, dersom en slik ble anvendt, fjernes ved raetoden i eksempel 3 eller 14.
• X = -COaH Z = -C,H.CH, .
2 643
-tetrazol-5~yl - -a-tienyl y.-:C f" -<e>6<H>4<0CH>3
"<C>6<H>4"<C>6H5
"C6H4CF3
v<y>; -<c>6<h>5
EKSEMPEL 8
1-(7'-metylheptanato)-5/9-(4"-fenoksybut-l"~en-3"-onyl)-2-
' . pyrrolidon 10
I ehflammetørket kolbe inneholdende nitrogen-atmosf ære ble det anbrakt 22 mg (0,55 mmol) av en natriumhydrid-dispersjon
i mineralolje og 5 mi THF. Til dénné oppslemning ble det satt
en løsning av 0,1549 g (0,6 mmol) dimety1-(3-fenoksypropan-2-onyl)-fosfonat i 5 ml THF. Etter at utviklingen av hydrogen var opp-hørt, forelå det en klar/lysegul løsning som ble rørt i 15 minutter. Til denne løsning bie det satt 0,1277 g (0,5 mmol) med 1-(7'-métylheptanatb)-5^-formyl-2-pyrrolidoh 6_ i 5 ml THF
1 løpet av I minutt, innen fem minutter var reaksjonsblandingen blitt en klar, gul løsning og den ble rørt i ytterligere to
timer. Reaksjonsblandingen ble dempet med iseddik til en pH på
5. Løsningsmidlet:ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp
i. 50 ml etylacetat.. Den organiske løsning bie ekstrahert med
2 x 5 ml mettet, vandig natriurabikarbonat ,\ 2 x 5 ml vann og f ''•. 1 x 5 ral mettet sa It løsning. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for årgi 0>231 g av en gul olje. Dette urensede produkt
ble krornatografert på en kolonne med 25 g E. Merck silikagel<:>pakket i cykloheksan. Eluering med 50 %-ig kloroform i cykloheksan,og automatisk oppsamling av fraksjoner på 10 ml mulig-gjorde rensingen av produktet. Produkt-fraksjonene ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 53,6 mg av tittel-; forbinde Isen 10 (28 % av utgangsalkoholen).
NMR T-60 (DCC1-) , m; /S 7,40-6,70 ppm. (5H) , m. $6,7-^6,33 ppm (2H) s. 04,67 ppm (2H), m. $4,40-3,97 ppm (1H), s. 03,67 ppm. (3H). partielt spektrum.
De andre 1-(substituert)-5/3-formy 1-2-pyrrolidon-forbindeIser frå eksempel 4 kan anvendes ved den foregående fremgangsmåte i stedet for pyrrolidon 6_ for å danne de tilsvarende l-(substituert)-5/3-(4"-fenok"s<y>but-<l>"-en-<3>"<->bnyl)-2-pyrrolidon-forbindelser. I tillegg kan fosfonater méd strukturen:
anvendes i stedet for dimetyl(3-fenoksypropan-2-onyl)fosfonat for å danne de tilsvarende 2-pyrrolidon-forbindelser.
EKSEMPEL 9
i-(7'-metylheptanato)-5/3-(3"-hydroksy-4"-fenoksybut-l-enyl)-2-pyrrolidon 11
.Til,en flammetørket kolbe forsynt med en magnetisk røre-stang, termometer og inneholdende en nitrogen-atmosfære ble det satt 0,1046 g (0,27 mmol) med 1-(7'-metylheptanato)-5-(4"-fenoksvbut-l"-eri-3"-onvl)-2-pyrro3iidon 10 i 5 ml tørr THF. Den klare, farveløse løsning ble avkjølt til -78°C og :0,27 ml (0,27 mmol) litiumtrietylborhydrid ble tilsatt dråpevis via en sprøyte, nål og ét serum-hyIster i løpet av 15 minutter. Etter 1 timé viste en TLC-undersøkeIse fravær av utgangs-enonet slik
åt reaksjonsblandingen ble dempet med iseddik til en pH på 5, hvilket ble fulgt av fjerning av løsningsmiddel i vakuum. Residuet ble oppløst i 25 ml etylacetat og denne organiske løsning ble så ekstrahert med 1 x 5 ml med halv-mettet, vandig natriumbikarbonat, lx 10 ml vann og lx 10 ml mettet saltløsning. Det organiske magnésiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 101 mg med urenset produkt. Dette produkt ble kromatografert på en kolonne med 25 g silikagel pakket i benzen. Eluering med etylacetat og automatisk oppsamling av fraksjoner på 5 ml separerte produktet fra for-
urensninger men separerte ikke de to epimerene. Kombinering av produkt-fraksjoner og fjerning av løsningsmiddel i. vakuum gav 85,6 mg av tittel-forbindelsen 11 (82 % utbytte).
NMR T-60 (DCC13) m. ^7,54-6,82 ppm (5H), m. 65 , 94-5 , 73 ppm (2H), m. 64,79-4,43 ppm (1H), m. 6 4,33-3,94 ppm (3H), s. 63,70 ppm (3H). partielt spektrum.
IR (CHCl3-løsning) 3600-3100, 2980, 2920, 1730, 1670,
1600, 1200-1250 cm"<1>.
De andre 1-(substituert)-5/3-(fenoksybutenoyl)-2-pyrrolidon-forbindelser fra eksempel 8 kan anvendes i stedet for
pyrrolidon 10 ved den foregående fremgangsmåte og vil danne de tilsvarende 1- (substituert) -5/3r- (4"-fenoksy-3 "-hydroksybut-1"-enyl)-2-pyrrolidon-forbindelser.
EKSEMPEL 10
1- (6 '-karboksyheksyl)-5/3- (3"-hydroksy-4 '-fenoksybut-l"-enyl) -2-pyrrolid<p>n 12
Til en løsning av 50 mg (0,128 mmol) med 1-(7'-metylheptanato) -5/3- (3 "-hydroksy-4"-fenpksybut-I "-enyl) -2-pyrrolidoh 11 i 3 ral metanol ble det satt 0,128 ml (0,128 mmol) med 1 N '
natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet natten over og så nøytralisert til en pH på 4 ved tilsetning av iseddik. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det oljeaktige residuum ble oppløst i 15 ml etylacetat. Den organiske løsning ble ekstrahert, med 2 x 2 ml vann og lx 2 ml mettet saltløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen 12 som en gul olje. 48,0 mg (99 % utbytte).
NMR T-60 (DCC13) m. 67,40-6,82 ppm (5H), m. ^6,73-6,17 ppm (2H) , m. 65,87-5,70 ppm (2H) , m. 64,7-4,4 ppm (1H) , m. 64,23-3,88 ppm (3H). partielt spektrum.
IR (HCC13-løsning) 3600-2900, 2920, 1700, 1670, 1600, 1200, 1250 cm"1.
Anvendelse av de andre I- (substituert)-5/3- (hydroksy-fehoksybutenyl)-2-pyrrolidon-forbindelser fra eksempel 9 i stedet for pyrrolidon 11 ved den foregående fremgangsmåte vil tillate
spaltning av metylesteren eller acyloksymety1-gruppene og tillate fremstilling av de følgende 8-aza-ll-des-hydroksy-prostaglandin E^ og E2 forbindelser. Den N-THP-beskyttende gruppe kan spaltes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 14.
EKSEMPEL 11 1-(7'-metylheptanato)-5/<3>-(<3>"-tetrahydropyran-2"'<y>loks<y>-<4>"-fenylbut-l-enyl)-2-pyrrolidon 13. I en flammetørket kolbe under en nitrogen-atmosfaere ble det anbrakt 128 mg (0,342 mmol) med 1-(7'-metylheptanato)-5/3-(3"-hydroksy-4"fenylbut-l-enyl)-2-pyrrolidon 9 og 5 ml metylenklorid. Til denne løsning ved 0 til 5°C ble det så satt 0,062 ml (0,684 mmol) redestillert dihydropyran og 3 mg tosisk syre. Løs-ningen ble så hensatt for å varmes opp til romtemperatur og ble rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved fortynning med 10 ml etylacetat, ekstrahering med 2 x 2 ml mettet natriumbikarbonatløsning og 1 x 5 ml mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 0,135 g av en gul olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av 15 g Merck silikagel pakket i kloroform. Eluering med 1 liter kloroform fjernet mindre polare forurensninger. Eluering med 2 %-ig metanol i kloroform og automatisk oppsamling av fraksjoner på 10 ml separerte og renset produktet,. Kombiner ing av produkt-fraksjoner og fjerning av løsningsmiddel i vakuum gav 0,1756 g av tittel-forbindelsen.13 som en gul olje.
NMR T-60 (DCC13) s. &6,34 ppm (5H) , m. 5,77-5,37 ppm (2H), m. £5,13-4,80 ppm (1H), s. $ 3, 7 ppm (3H). partielt spektrum.
I tillegg kan 1-(substituert)-5j8-(4"-substituert-3 "-hydroksybut-l"-enyl)-2-pyrrolidonene fra eksemplene 6, 7, 9 og 10 anvendes ved denne fremgangsmåte for å fremstille de tilsvarende THP-defivater.
EKSEMPEL 12
1- (7 '-metylheptanato)-5/3- (3"-tetrahydropyran-2"' -yloksy-4"-fenylbutanyl)- 2- pyrrolidon 14
Til en løsning av 156,5 mg (0,342 mmol) med 1-(7'-metylheptanato) -5/3- (3 "-tetrahydropyran-2 "' -yloksy-4 "-f eny lbut-l-enyl) - 2- pyrrolidon 13 i 10 ml etylacetat ble det satt 31 mg med 10 %
palladium på trekull og hele blandingen ble anbrakt i et Parr-hydrogenreduksjonsapparat og ristet under et trykk på 22,68 kg hydrogen i 4 timer. Oppslemningen ble så filtrert gjennom celitt for å fjerne katalysatoren, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet for å gi 158,2 mg av tittel-forbindelsen 14.
NMR T-60 (DCC13) s. é7,33 ppm (5H), m. §5,13-4,67 ppm (1H), m. ©4,5 7-4,33 ppm (1H), s. 03,73 ppm (3H). partielt spektrum.
I tillegg kan de andre THP-deritoater fra eksempel 11 hvor A er en enkelt-binding anvendes ved denne fremgangsmåte for å fremstille de tilsvarende hydrogenerte derivater.
EKSEMPEL 13
1- (6 '-karboksyheksyl) -5/3- (3 "-tetrahydropyran-2 "' -yloksy-fenyl-butanyl)-2-pyrrolidon 15
Til en løsning av 1582 mg (0,342 mmol) av l-(7'-metylheptanato) -5/3-^ (3 "-tetrahydropyran-2"' -yloksy-4"-fenylbutanyl) -2-pyrrolidon 14 i 5 ml metanol ble det satt 0,342 ml (0,342 mmol) med IN natriumhydroksyd. Reaksjonsløsningen ble tilbakeløps-behandlet natten over og så nøytralisert til en pH på 4 ved tilsetning av iseddik. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det oljeaktige residuum ble oppløst i 15 ml etylacetat. Den organiske løsning ble ekstrahert med 2 x 2 ml vann og 1 x 2 ml mettet salt-løsning, ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum for å gi titte1-forbindeIsen 15 som en gul olje. 134,2 mg (89 % utbytte).
NMR T-60 (DCCl3) s. 57 ,37 ppm (5H), m. é4,4-3,2 ppm, m. 62,92 (2H). partielt spektrum.
I tillegg kan de andre hydrogenerte derivater fra eksempel 12 anvendes ved denne fremgangsmåte for å fremstille de tilsvarende 6'-karboksylsyre- og 6'-tetrazol-5-yl-forbindelser.
EKSEMPEL 14
1- (6 '-karboksyheksyl) -5j3- (3 "-hydroksy-4-f eny lbutanyl) -2-pyrrolidon 16 (8-aza-ll-deshydroksy-16-feny 1-16-a» -tetranor-PGEQ 16)
En løsning av 134,2 mg (0,3 mmol) av forbindelse 15 ble rørt i 5 ml av en 65:35 blanding av eddiksyre:vann natten over under nitrogen ved omgivelsenes temperatur. Løsningsmidlet ble så fjernet ved vakuum-inndampning ved anvendelse av en olje-vakuumpumpe, og residuet ble behandlet azeotropisk med benzen.
Det urensede produkt ble så kromatografert på 15 g med ARCC7 silikagel ved eluering med 2 %-ig metanol i kloroform for å gi 82 mg med tittel-forbindelsen 16.
NMR T-60 (DCC13) s. $ 1, 17 ppm (5H), m. 53,2-4,0 ppm (3H), d. 62 ,77 ppm, JH = 7 hz (2H). partielt spektrum.
IR (HCC13-løsning) 3600-3100, 2930, 2860, 1700, 1660, 1250, 1200, 710 cm"<1.>
I tillegg kan denne fremgangsmåte anvendes for å fjerne den THP-beskyttende gruppe fra 6 '-karboksylsyre- og 6 '-tetrazol-5-yl-derivatene fra eksempel 13 og de hydrogenerte derivater fra eksempel 12.
EKSEMPEL 15
1-(6 ,-N-fenylimidoheksyl)-5/3-(3"-hydroksy-4"-fenylbut-l"-enyl)-2-pyrrolidon Til en løsning av 64 mg (0,171 mmol) med 1-(6'-karboksyheksyl)-5/3-(4"-f eny i-3"-tetranydropyrån-2'" -yloksybut-l"-ényl)-2-pyrrolidon, fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11)
i, 10 ml tørr tetrahydrofuran kan det settes 25,16 mg (0,171 mmol) benzoylisocyanat, fremstilt I henhold til fremgangsmåten til A. J. Speziale, J. Org. Chem., 27, 3742 (1962), i 5 ml tørr THF. Etter tilbakeløpsbehandling natten over kan løsningsmidlet fjernes i vakuum og reaksjonsmåterialet kan av-beskyttes (THP-gruppe fjernes) i henhold til fremgangsmåten i eksempel 14 for å gi tittel-forbindelsen.
På lignende måte kan de følgende imid-derivater fremstilles ved å substituere de andre passende beskyttede karboksylsyrer fra eksemplene 7, 10 og 14.
Z er definert i eksempel 7
V er definert i eksempel 10
A ér en enkelt- eller cis-dobbelt-binding B er en enkelt- eller trans-dobbelt-binding EKSEMPEL 16
1- (6 '-N-metylsulfonimidoheksyl)-5/5- (3"-hydroksy-4"-fenylbut-l"-enyl)- 2- pyrrolidon
Til en løsning av 64 mg (0,171 mmol) med 1-(6'-karboksyheksyl-SØ^-fenyl-S^tetrahydropyran^'" -yloksybut-l"-enyl)-2-pyrrolidon, fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11, i 10 ral tørr benzen kan det settes 20,7 mg (0,171 mmol) med metylsulfonylisocyanat (A. J. Speziale, se eksempel 16) i 5 ml tørr benzen ved omgivelsenes temperatur. Etter tilbakeløps-behandling natten over kan så løsningsmidlet fjernes i vakuum og det resulterende residuura av-beskyttes (THP-gruppe fjernes) i henhold til fremgangsmåten i eksempel 14 for å gi tittel-forbindelsen.
Ved anvendelse av fenylsulfonylisocyanat i stedet for metansulfonylisocyanat ved denne fremgangsmåte kan de tilsvarende fenylsulfoksiarid-derivater også fremstilles.
I tillegg kan de følgende sulfonimider fremstilles ved å substituere de andre passende beskyttede karboksylsyrer fra eksemplene 7, 10 og 14.
Suf NHS02CH3 •'•
V er definert i eksempel 10.
Z er definert i. eksempel 7
A er en enkelt- eller cis-dobbelt-binding B er en enkelt- eller trans-dobbelt-binding
Claims (18)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolidon-forbindelse, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor W er
, tetrazol-5-yl eller tetrazol-5-yl substituert med N-(acyloksymety1) med fra to til fem karbonatomer i acyloksy-gruppen, N-ftalidyl eller N(tetrahydropyran-2-yl),
A er en enkelt- eller cis-dobbelt-binding,
B er en enkelt- eller trans-dobbelt-binding,
U er
eller 1
R, er valgt fra gruppen bestående av a-tienyl, fenyl, fenoksy, monosubstituert fenyl og monosubstituert fenoksy, idet nevnte substituenter er valgt fra gruppen bestående av klor, fluor, fenyl, metoksy, trifluormetyl og alkyl med fra ett til tre karbonatomer,
er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra étt til fem karbonatomer, fenyl og p-bifenyl,R^ er valgt fra gruppen bestående av
idet R,, er valgt fra gruppen bestående av fenyl og. alkyl med fra ett til fem karbonatomer,
og alkali-, jordalkali- og ammonium-så1tene av slike forbindelser som har en karboksylat- eller tetrazoi-5-yl-gruppe,
blir fremstilt fra et pyrrolidon med formelen
hvor T er hvilken som helst gruppe som er egnet for beskyttelse av hydroksylgruppen mot alkylering, ved en reaksjons-sekvens hvorved amido-gruppen blir omsatt med enten en forbindelse med formelen
hvor X er klor, brom eller jod og W er.CO^Rj # N-acyloksymety1-tetrazol-5-yl med fra to til fem karbonatomer i acyloksy-gruppen, N-^ftalidyDtetrazol-S-yl, N- (t.etrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl eller tetrazol-5-y1, eller med en forbindelse med formelen XCHjCH (OYjj hvor X er som angitt ovenfor og Y er alkyl med fra ett til tre karbonatomer og A og R^ er som angitt ovenfor,
og i det tilfellet at omsetningen er utført med en forbindelse med formelen
blir først den beskyttende gruppe T fjernet og den således dannede alkohol blir oksydert til et aldehyd og så adderes den
andre sidekjede ved omsetning av aldehydet med et fosfonat med strukturen
hvor alk er en alkyl-gruppe med 1 til 3 karbonatomer,
og i det tilfellet at den første omsetning var med forbindelsen med formelen
utføres i hvilken som helst rekkefølge
A) fjerning av den beskyttende gruppe Y for å frigi aldehydet og omsette dette med Ph3 P=C (CH2 )3 W for å addere den øvre sidekjede, og
B) fjerning av den beskyttende gruppe Tog oksydering av produktet slik at den dannede alkohol omdannes til det tilsvarende aldehyd, og omsetning av produktet med en forbindelse méd formelen
for å addere den laveré sidekjede,
og om ønskes utføres de etterfølgende i og for eeg kjente reaksjoner for fremstilling av det ønskede produkt med formel I.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrdlidon-forbindelse, karakterisert ved at én forbindelse med atrukturen
og C5-epiraeren derav, hvor:
Q er valgt fra gruppen bestående av -COOR 3, tetrazol-5-yl og -CGNHR^,
A er en enkelt- eller cis-dobbelt-binding,
B er en enkelt- eller trane-dobbelt-binding,
:' i U er
eller R2 er valgt fra gruppen bestående av a-tienyl, fenyl, fenoksy, raono-substituert fenyl' og monosubstituert fenoksy, idet nevnte substituenter er valgt frå gruppen bestående av klor, fluor, fenyl, metoksy, trifluormetyl *og alkyl med fra ett til tre karbonatomer,
R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fem karbonatomer, fenyl og p-bifenyl.
R4 er valgt fra gruppen bestående av -COR^ og -SC^R^, hvor Rg er valgt fra gruppen bestående av fenyl og alkyl med frå ett til fem karbonatomer,
og alkali-, jordalkali- og ammonium-saltene av slike f orbindelser som har en karboksylat-* eller tetrå20l-5,-yl-gruppe,
blir fremstilt ved redusering av C15-keto-gruppen i et
pyrrolidon-me1lomprodukt med strukturen
hvor A, B, Q, R,2 og Rg er som ovenfor angitt.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolidon-forbindelse med strukturen I som angitt i krav 1, hvor Q er.
-C0NHR4, karakterisert ved at den omfatter:
å danne iét C-15-tetrahydropyran-2-yloksy-derivat åv en
pyrrolidon-forbindeIse med strukturen I som angitt i krav 18, hvor Q er -COOH,
behandle nevnte tetrahydropyran-2-yloksy-derivat med et reagens med formelen RgCONCO eller R5 S02 NCO hvor R, er som angitt I krav 18, og fjerne C-15-tetrahydropyran-2-yl-gruppeh for å danne en C-15-hydroksyl-gruppe.
4. Fremgangsmåte for å fremsti-llé en pyrrolidon-forbindélse med strukturen
og C5-epimeren derav, hvor:
G er valgt fra gruppen béstående ay -CQOR3, tetrazol-5-yi, N-(acyloksymétyi)tetrazol-5-yl med fra to til fem karbonatomer i. acyloksy-gruppen, N-(ftalidyl)tetrazol-5-yl, N-(tetrahydropyran-2-yl)tetrazOl-5-yl og -CONHR4 , Å er en enkelt- eller cis-dobbelt-binding,
B er en enkelt- eller trans-dobbelt-binding,
1*2 er valgt fra gruppen bestående av a-tienyl, fenyl, fenoksy, mbnosubstituert fenyl og monosubstituert fenoksy, idet nevnte substituenter er valgt fra gruppen bestående av klor, fluor, fenyl, métbksy, trifluormetyl og alkyl med fra ett til tre karbonatomer,
Rj er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fém karbonatomer, fenyl og p-bifenyl,
R4 er valgt fra gruppen bestående av -COR^ og -SO^Rjj , hvor R'j. er valgt fra gruppen bestående av fenyl og alkyl méd fra ett til fém karbonatomer, k a r a k t e r i s e rtt ved at den omfatter:
kondensering av et pyrrolidon-mellomprodukt med
strukturen
hvor G og A er som definert ovenfor, med et litium-, natrium-
eller kaliumsalt av et fosfonat med strukturen
hvor R2 er som ovenfor angitt og alk er en alkyl-gruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolidon-forbindelse med strukturen III som angitt i krav 4, hvor Q er
-CONHR^ , hvilken omfatter å behandle en pyrrolidon-forbindeIse med strukturen III som angitt i krav 4, hvor Q er -COOH, med et reagens med formelen RgCONCO eller RgSC^ NCO hvor R5 er som angitt i krav 4.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolidon-forbindeIse med strukturen I som angitt i krav 2, hvor Q er
-COOH, ka r ak t é r i s e rtt ved at den omfatter å hydrolysere en pyrrolidon-forbindelsé med strukturen I som angitt i krav 2, hvor Q er -karboalkoksy, karbofenoksy eller karbo-p-bifenoksy.
7. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kra no kravene 1 og 2 for, å fremstille en pyrrolidon-forbindelse med stfukturen I som angitt i krav 2, hvor Q er -karboalkpksy, karbofenoksy eller karbo-p-bifenoksy, karakterisert v e d at den omfatter å forestre en pyrrolidon-forbindelse med strukturen I som angitt i krav 2, , hvor Q er -COOH.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, k a r a k t e r i s e r t ve d at er fenyl eller fenoksy.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, hvor Q er -COOR^ eller tétrazol-5-y1.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, hvor A er en enkelt-binding, B en trans-dobbeIt-binding, Q er -COOH og
U er
og konfigurasjonen ved C5 er a.
11. C5r-epimeren av forbindelsen fremstilt i henhold til krav 10.
12. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, hvor A er en enkelt-binding, B er en enkelt-binding, Q er -COOH, u er
og konfigurasjonen ved C5 er. a.
13. C5-epimeren av forbindélseh fremstilt i henhold til krav 12.
14. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturen:
pg C5-epimeren derav, hvor:W er valgt fra gruppen bestående av
, tetrazol-5-yl, N-(acyloksymétyl)tetrazol-5-yl med fra to til fem karbonatomer i acylbksy-gruppen, N-(ftalidyl)tetråzol-5-yl og N-(tetrahydropyran-2-y1)tetrazol-5-yl,
A er en enkelt- eller cis-dobbelt-binding>
B er en enkelt- eller trans-dobbelt-binding,
R2 er valgt fra gruppen bestående åv a-tienyl, fenyl,
fenoksy, monosubstituert fenyl og mpnosubstituert fenoksy, idet nevnte substituenter er valgt fra gruppen bestående av klor,
fluor, fenyl, metoksy, trifluormetyl og alkyl med frå ett til tre karbonatomer,
er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fem karbonatomer; fenyl og p-bifenyl,
og alkali-, jordalkali- og ammonium-saltene av slike forbindelser som har en karboksylat- eller tetrazol-5-yl-gruppe.
15. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturen
og C5rrepimeren derav, hvor:
A er en enkelt- eller cis-dobbelt-binding,
W er valgt fra gruppen bestående av
, tetrazol-5-yl, N-(acyloksymety1)tetrazol-5-yl med fra to til fem karbonatomer i acyloksygruppen, N-(ftalidyl)tetrazol-5-yl og N-(tetråhydropyran-2-yl)tetrazol-5-y1-gruppen, N-(ftalidyl)tetrazol-5-yl og Nr(tetrahydrppyran-2-yl)tetrazol-5-yl,
og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fem karbonatomer, fenyl og p-bifenyl.
16. Forbindelse i henhold til krav 15, k a r akter i -
sert ved at W er
17. Forbindelse i henhold til krav 15,karakter i-S e r t v e d at W er tetrazol-5-yl, N-(acyloksymety1)tetrazol-5-yl eller N-(tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl.
18. Forbindelse, karakterisert ved strukturen
og C5-epimeren derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71236276A | 1976-08-06 | 1976-08-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO772752L true NO772752L (no) | 1978-02-07 |
Family
ID=24861795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO772752A NO772752L (no) | 1976-08-06 | 1977-08-05 | Fremgangsm}te for fremstilling av 1,5-disubstituerte 2-pyrrolidioner |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5321159A (no) |
AR (1) | AR217080A1 (no) |
AT (1) | AT362887B (no) |
AU (1) | AU508007B2 (no) |
BE (1) | BE857506A (no) |
BG (1) | BG31073A3 (no) |
CA (1) | CA1077948A (no) |
CH (1) | CH624934A5 (no) |
CS (1) | CS221269B2 (no) |
DD (2) | DD143768A5 (no) |
DE (1) | DE2735904A1 (no) |
DK (1) | DK352077A (no) |
ES (2) | ES461388A1 (no) |
FI (1) | FI70009C (no) |
FR (1) | FR2369260A1 (no) |
GB (2) | GB1556569A (no) |
GR (1) | GR68688B (no) |
HU (1) | HU180273B (no) |
IE (1) | IE45505B1 (no) |
IL (1) | IL52615A (no) |
LU (1) | LU77936A1 (no) |
NL (1) | NL7708637A (no) |
NO (1) | NO772752L (no) |
NZ (1) | NZ184806A (no) |
PH (1) | PH17398A (no) |
PL (2) | PL200124A1 (no) |
PT (1) | PT66891B (no) |
SE (1) | SE423813B (no) |
SU (3) | SU703016A3 (no) |
YU (1) | YU192577A (no) |
ZA (1) | ZA774704B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5695569A (en) * | 1979-12-27 | 1981-08-03 | Canon Inc | Forming method for bar lens sphere face |
US4321201A (en) * | 1980-09-22 | 1982-03-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Optically active tert-alkyl 7-(2-oxo-5-carbonyloxypyrrolidinyl) heptanoates |
JPS59137224A (ja) * | 1983-01-25 | 1984-08-07 | Mitsubishi Electric Corp | 電気鉄道用き電電圧補償装置 |
PT1132086E (pt) | 2000-01-31 | 2006-09-29 | Pfizer Prod Inc | Utilizacao de agonistas selectivos para o receptor da prostaglandina (pge2) 4 (ep4) para o tratamento de falha renal aguda e cronica |
AU2001290250A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Ep4 receptor agonists containing 8-azaprostaglandin derivatives as the active ingredient |
EP1339678B1 (en) * | 2000-11-27 | 2007-09-26 | Pfizer Products Inc. | Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis |
IL159996A0 (en) * | 2001-07-23 | 2004-06-20 | Ono Pharmaceutical Co | Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient |
ES2268327T3 (es) * | 2002-03-18 | 2007-03-16 | Pfizer Products Inc. | Uso de un selectivo de un receptor de ep4 para el tratamiento de enfermedades. |
US6573294B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
US7256211B1 (en) * | 2003-01-21 | 2007-08-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivatives and medical use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1386146A (en) * | 1972-05-03 | 1975-03-05 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
JPS511460A (en) * | 1974-06-24 | 1976-01-08 | Tanabe Seiyaku Co | 22 piroridonjudotaino seiho |
JPS514166A (ja) * | 1974-06-28 | 1976-01-14 | Tanabe Seiyaku Co | 22piroridonjudotaino seiho |
US3975399A (en) * | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
DE2528664A1 (de) * | 1975-06-27 | 1977-01-13 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-07-27 SE SE7708642A patent/SE423813B/xx unknown
- 1977-07-27 CA CA283,598A patent/CA1077948A/en not_active Expired
- 1977-07-28 IL IL52615A patent/IL52615A/xx unknown
- 1977-07-28 GR GR54058A patent/GR68688B/el unknown
- 1977-08-01 AU AU27515/77A patent/AU508007B2/en not_active Expired
- 1977-08-02 NZ NZ184806A patent/NZ184806A/xx unknown
- 1977-08-02 PH PH20060A patent/PH17398A/en unknown
- 1977-08-04 ZA ZA00774704A patent/ZA774704B/xx unknown
- 1977-08-04 PT PT66891A patent/PT66891B/pt unknown
- 1977-08-04 NL NL7708637A patent/NL7708637A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-05 DD DD77213369A patent/DD143768A5/de unknown
- 1977-08-05 YU YU01925/77A patent/YU192577A/xx unknown
- 1977-08-05 ES ES461388A patent/ES461388A1/es not_active Expired
- 1977-08-05 GB GB33002/77A patent/GB1556569A/en not_active Expired
- 1977-08-05 HU HU77PI587A patent/HU180273B/hu unknown
- 1977-08-05 GB GB43588/78A patent/GB1556570A/en not_active Expired
- 1977-08-05 NO NO772752A patent/NO772752L/no unknown
- 1977-08-05 FR FR7724290A patent/FR2369260A1/fr active Granted
- 1977-08-05 LU LU77936A patent/LU77936A1/xx unknown
- 1977-08-05 DK DK352077A patent/DK352077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-08-05 IE IE1641/77A patent/IE45505B1/en unknown
- 1977-08-05 CH CH964677A patent/CH624934A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 DE DE19772735904 patent/DE2735904A1/de not_active Ceased
- 1977-08-05 CS CS775202A patent/CS221269B2/cs unknown
- 1977-08-05 SU SU772511155A patent/SU703016A3/ru active
- 1977-08-05 DD DD77200468A patent/DD136135A5/xx unknown
- 1977-08-05 BG BG037109A patent/BG31073A3/xx unknown
- 1977-08-05 AR AR268699A patent/AR217080A1/es active
- 1977-08-05 BE BE1008318A patent/BE857506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 FI FI772376A patent/FI70009C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-06 JP JP9458977A patent/JPS5321159A/ja active Granted
- 1977-08-08 AT AT0579477A patent/AT362887B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 PL PL77200124A patent/PL200124A1/xx unknown
- 1977-08-08 PL PL1977215666A patent/PL112931B1/pl unknown
-
1978
- 1978-07-01 ES ES471349A patent/ES471349A1/es not_active Expired
- 1978-10-11 SU SU782672200A patent/SU818480A3/ru active
- 1978-10-17 SU SU782674602A patent/SU850000A3/ru active
-
1979
- 1979-09-03 JP JP54112743A patent/JPS585196B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4177346A (en) | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones | |
NO145381B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater | |
NO772752L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av 1,5-disubstituerte 2-pyrrolidioner | |
US4113873A (en) | 8-azaprostanoic acid derivatives | |
US4126754A (en) | 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds | |
NO147750B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive og optisk aktive 11-desoksy-16-aryloksy-omega-tetranorprostaglandiner | |
NO751975L (no) | ||
US4079145A (en) | Certain pyrrolidone derivatives and pharmaceutical use thereof | |
US4092349A (en) | 11-Desoxy-15-thiaprostaglandins | |
US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
NO754195L (no) | ||
KR810000657B1 (ko) | 피롤리돈 화합물의 제조방법 | |
US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
US3969381A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin B1 analogs | |
US3969376A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin E1 analogs | |
US4169849A (en) | 11-desoxy-15-thiaprostaglandins | |
US4067891A (en) | 2A,2B-Dihomo-16,16-dimethyl-PGF2 analogs | |
US4148804A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl) 11-desoxy-15-thiaprostaglandins | |
US3969379A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin A1 analogs | |
US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
US3969377A (en) | 16-Fluoro prostaglandin E1 analogs | |
US3969380A (en) | 16-Fluoro prostaglandin F2 analogs | |
US3969378A (en) | 16-Fluoro prostaglandin A2 analogs | |
DK146179B (da) | 1,5-disubstituerede 3ae-oxo-2-pyrrolidon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1,5-disubstituerede 2-pyrrolidon-forbindelser | |
EP0022443B1 (en) | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides |