DD210253A5 - Verfahren zur herstellung pharmakologisch wirksamer 2-hydroxy-4-(subst.)phenyl-cycloalkanone - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II-A), in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, bei dem eine Verbindung der Formel (II-B), in der Y"-CH(R tief2")CH)R tief2)- oder -CH(R tief3)-CH tief2- bedeutet, worin R tief 2" wie in der Beschreibung definiert ist und jeder der Reste R tief2 und Rtief3 Alkenyl darstellt, hydratisiert wird.

Description

AP C 07 C/248 693/7 62 172/11
Verfahren zur Herstellung phartnakologisch wirksamer 2-Hydroxy*-4-(subst.)phenyl-cycloalkanone
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-£2~Hydroxy~4~(subst.) phenyl^--4 (oder 5-)subst, cycloalkanone, die als Analgetika und als Antiemetika brauchbar sind♦
Charakteristik der bekannten technischen Losungen
Obgleich derzeit eine große Zahl Analgetika zur Verfugung steht, geht die Suche nach neuen und verbesserten, zur Kontrolle breitgefächerter Schmerzen brauchbaren Mittel bei minimalen Nebenwirkungen weiter. Das am allgemeinsten verwendete Mittel t. Acetylsalicylsäure (Aspirin), ist für die Kontrolle starken Schmerzes ohne praktischen Wert und weist bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen auf* Anders Analgetika, wie Meperidinv Codein und 'Morphin1* be-' sitzen Sucht neigung. Die Notwendigkeit verbesserter und starker Analgetika ist daher offensichtlich»
Verbindungen mit Brauchbarkeit als Analgetikay Beruhigungsmittel (Tranquilizer), Sedativaj Angst entgegenwirkende Mittel und/oder Antikonvulsiva» Diuretika und Mittel gegen Diarrhöe sind in den belgischen Patentschriften 870 404 und 870 402, erteilt am 12, 3» 1979, beschrieben, Die BE-PS 870 404 beschreibt 3-£2>-Hydroxy-4-( subst.)phenyl]!cycloalkanone und -cycloalkanole-, die in 4-Stellung des Cycloalkanon— oder Cycloalkanolrestes einen Alkyl—, Alkenyl-,
15.9,1983
AP C 07 C/243 693/7 - 2 - 62 172/11
Phenyl« oder Phenylalkyl-Substituenten oder in 5~Stellung einen Alkylsubstituenten haben können, und die BE-PS 870 402 offenbart bestimmte 2~(acyclisch substituierte) Phenole,, nämlich 2-(Hydroxyalkyl)-4-(subst»)phenole und 2~(0xoalkyl)— 4-{subst»}phenole.
Die US-PS 3 576 887, ausgegeben am 27, April 1971, offenbart eine Reihe von 1-(1'-Hydroxy)alkyl-2~(o~hydroxyphenyl)cyclo~ hexanen, die das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfende Eigenschaften entwickeln,
Die eigene, gleichzeitig eingereichte Anmeldung (DPG (Ph) 6248 mit dem Titel "Pharmakologisch wirksame 4~£2-Hydroxy~ 4-(subst,)phenylJ-naphthalin-2(IH)-one und -öle, deren Derivats und Zwischenstufen hierfür") beschrabt eine Reihe von 4—£2-Hydroxy~4~(subst*)—phenyl]}naphthalin-2(lH)-one und -2-olejfi die als ZNS-Mittel und als Antiemetika brauchbar sind.
Die US—PS 3 974 175 beschreibt 2-Phenylcyclohexanone'» die am Phenyl ring mit bis zu zwei Alkyl—;» Hydroxyl- eoder Alkoxyl— gruppen substituiert sein können,, als Zwischenstufen zur Herstellung von l*-(Aminoalkyl)—2-phenylcyclohexanolen, die als Analgetika, Lokalanästhetika und Antiarrhythraika brauchbar sind, . .
Chemical Abstracts 85,,. 176952f (1975) offenbart eine Reihe von 3—Phenyl- und S—Phenylalkylcycloh-exanonen als Zwischenstufen für 2-Aininoraethyl-3-phenyl~ (oder phenylalkyl)cyclohexanone:J die analgetische» sedative, antidepressive und
15*9.1983
AP C 07 C/248 693/7 - 3 - 62 172/11
antikonvulsive Aktivitäten entwickeln,
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Suche nach neuen, analgetisch wirksamen Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften,
des Wesens der Erfindung
Die erfindungsgeraäß hergestellten Verbindungen haben die Formel
Z-W
worin
R. Wasserstoff,. Benzyl oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
s eine ganze Zahl 1 oder 2t
W Wasserstoff, Pyridyl oder ^j " " ^±* worin W Wasser-» stoff ist, Z ^-'
(a) Alkylen mit 5 bis 13 Kohlenstoffatomen oder
(b) -(al!<1)m-0-(alk2)n- ist, worin jeweils (3Ik1) und (alk2) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, jeder Wert m und η 0 oder 1 ist, mit den Maßgaben, daß» die Summe der
15,9.1983
AP C 07 C/248 693/7 - 4— 62 172/11
Köhlenstoffatorae in (alk ) plus (alk2) nicht kleiner als 5 oder größer als 13 ist,, und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist, wenn W eine andere Bedeutung als Wasserstoff
hat, Z
(a).Alkylen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
(b) ~(3Ik1 )m-O.(alIi2-Jn- ist, worin jeweils (alS^) und (alk2) Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,.jeweils na und η
0 oder 1 sind, mit den Maßgaben, daß die Summe der Kohlenstoffatoms in (alk^j dus (alk-) nicht kleiner als 3 oder größer als 8 ist, und wenigstens einer der Werte m und η
1 ist, und Y' -CH(R2")CH(R2 )- oder -CH(R3 )CH2- ist, worin R " Wasserstoff oder Methyl ist und jeweils R2 und R Hydroxyalkyl sind.
In der Formel II sitzt die Variable Y so im Cycloalkylrest, daß Ro stets ein 4~-Substituent und R2" und R jeweils stets ein 5—Substituent sind,
Zur Erfindung gehören auch-, wie oben angegeben, die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen der Formel II,;; die eine basische Gruppe enthalten. Typisch für solche Verbindungen sind solche,, bei. denen die Variable VV Pyridyl ist.
Repräsentativ für solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind die Mineralsäuresalze, wie das Hydrochloride Hydrobroraid, Sulfat,. Phosphat,, Nitrat, organische Säuresalze,, wie das Citrat,; Acetat, SuIfosalicylat* Tartrat* Glykolat,- Malat, Malonat, Maleat, Pamoat, Salicylate Stearat, Phthalat, Succinat,, Gluconat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Lactat* Mandelat und Methansulfonat,
15.9.1983
AP C 07 C/248 693/7 - 5 - 62 172/11
Verbindungen der Formel II, bei denen R± Wasserstoff ist, liegen in Lösung im Gleichgewicht mit ihren Hemiketalformen vor. Die Keto- und Hemiketalform der Verbindungen der Formel II gehören mit zur Erfindung,
Verbindungen der Formel II enthalten Asymraetriezentren in 3-, 4— und Bestellung im Cycloalkylrest und können natür- ' lieh weitere Asymmetriezentren in (-Z-VV) des Phenylrings enthalten*
Die trans—Beziehung zwischen den 3— und 4—Substituenten und den 3_ und 5—Substituenten des Cycloalkylrestes ist aufgrund der (quantitativ) größeren biologischen Aktivität begünstigt bzw* bevorzugt.
Der Einfachheit halber stellt die obige Formel die raceraischen Verbindungen dar» Sie wird jedoch auch als die racemischen Abwandlungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Diastereoffleren—Gemische, die reinen Enantiomeren und Diastereomeren bezeichnend und umfassend angesehen* Die Brauchbarkeit des racemischen Gemische, des Diastereomeren— Gemischs sowie der reinen Enantioroeren und Diastereomeren wird durch die nachfolgend beschriebenen biologischen Auswertungsarbeitsweisen bestimmt *
Aufgrund ihrer größeren biologischen Aktivität relativ zu der anderer hier beschriebener Verbindungen begünstigt sind Verbindungen der Formel H1. in denen jeweils R1 Wasserstoff, R„" Wasserstoff oder Methyl, R„ und R_ jeweils Hydroxyalkyl sind und Σ und VV die nachfolgend wiedergegebenen Werte haben:
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mn W
^11-Al kyl en - . H
- 0,1 1 ~@~W1, Pyridyl
) und (al.kg) jeweils C^^-^-Alkylen sind» mit der MaEgabi daß die Summe der Kohlenstoffatome in -(alk.,)' plus (al!<2) nicht kleiner als 4 oder gröSer als 7 ist, -{SIk1)^O-(SIk2) 0,1 1 H
(.SIk1) und (al!<2) jeweils C. ^-Alkylen sind, mit der Maßgabe,daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus (alk2) nicht kleiner als 7 oder größer als 11 ist»
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche begünstigten Verbindungen, bei denen jeweils R2" und R. Wasserstoff sind* Z C(CH )2(CH2O5'und W Wasserstoff ist* 2 C4-7-AlKyIeH und W Phenyl isty R2 = 4/-H.ydroxy(C2-4)alkylr R3 = Hydroxyalkyl^
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, worin Ry R1, Z und VV wie für die bevorzugten Verbindungen definiert slndtj R2 3-Hydroxypropyl und R Hydroxymethyl ist. Die 1-Fonn einer gegebenen Verbindung ist gegenüber der d-Form bevorzugt,.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, bei denen Y* -CH(R2") CH(R2)- ist, werden aus dem geeigneten 2-8rom-S-(Z-W subst»)phenol nach einer Reihe von Umsetzungen hergestellt,; wozu als erste Stufe der Schutz der phenolischen Gruppe gehört. Geeignete Schutzgruppen sind solche, die die
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nachfolgenden Umsetzungen nicht stören und unter Bedingungen abgespalten werden können, die keine unerwünschten Reaktionen an anderen Stellen der Verbindungen oder der daraus hergestellten Produkte verursachen. Repräsentativ für solche Schutzgruppen sind solche phenolischen Schutzgruppen, wie sie von Haslam in Kapitel 4 von "Protective Groups in Organic Chemistry", ο. F. W, McOmie,. Plenum Press* London und New York 1973, beschrieben sind» Begünstigte Gruppen sind Methyl, Äthyl, Tetrahydropyranyl» Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin der Substituent z, B, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Br, F1 D) und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist* Die Äthersehutz- oder -blockiergruppen können durch Verwendung von Bromwasserstoff säure in Essigsäure oder 4S5oiger wäßriger Bromwasserstoff säure abgespalten werden. Die Reaktion erfolgt bei erhöhten Temperaturen und erwunschtsrtnaßen bei Rückf lußtetnperatur. Wenn Z jedoch -(alk^) -0—(alk2) - ist,, müssen Säuren, wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet'werden, um eine Spaltung der Ätherbindung zu vermeiden· Andere Reagentia,; wie iodwasserstoff säure, Pyridin-Hydrochlorid oder -Hydrobromid, können zum Abspalten der Ätherschutzgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, verwendet werden. Wenn die Schutzgruppen Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen sind, können sie durch katalytische Hydrogenolyse abgespalten werden, Geeignete Katalysatoren sind Palladium oder Platin, insbesondere auf Kohlenstoff. Alternativ können sie durch Soivolyse mit Trifluoressigsäure abgespalten werden* Eine weitere Arbeitsweise umfai3t die Behandlung mit n-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur,
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Dia genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist erfindungsgecnäß unkritisch,, da die Bedeutung in der Fähigkeit liegt,, in der oben beschriebenen Weise zu wirken* Die Auswahl und Identifizierung geeigneter Schutzgruppen kann durch den Fachmann leicht erfolgen» Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe wird durch Verwendung einer solchen Gruppe in der hier veranschaulichten Reaktionsfolge bestimmt. Es sollte daher eine Gruppe sein·, die leicht abspaltbar ist, um die Hydroxylgruppen raiederher- zustellen» Methyl, Tetrahydropyranyl und Benzyl sind bevorzugte Schützgruppen, da sis leicht abspaltbar sind.
Das geschützte 2-8rom-*5<~{Z-W subst»)phenol wird dann mit Magnesium in. einem reaktionsinerten Lösungsmittel und im allgemeinen in Gegenwart eines Promoters, z* B* eines Kupfer-(I)-»Salzesf: wie des Chlorids, Broraids und oodids (zur Förderung der 1 v-4—Addition) mit dem geeigneten 4-R2 '-2-CyCIo- ' alken^-l—on (z« B* 4r-R2'-2—Cyclohexen-1-on), worin R2' Alkenyl oder X*—substituiertes Alkyl ist, worin X' X oder eine Vorstufe dafür, z* 3* O-Benzyl als Vorstufe für -OH,; -CH(OCH J2 oder -HCOCH2CH2O als Vorstufe für -CHO ist, umgesetzt* Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther, wie z» B# Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethyläther von Äthylenglykol (Diglyme), Das Grignard—Reagens bildet sich in bekannter Weise* ζ* Β* durch Rückflußkochen eines Geraischs eines Molanteils des Bromreagens und zwei Molanteilen Magnesium in einem reaktions·- inerten Lösungsmittel, Z0 3* Tetrahydrofuran» Das anfallende Gemisch wird dann auf etwa 0 bis -20 C gekühlt. Die Ein— satzmenge an Kupfer-(I)—Oodid ist unkritisch, kann aber stark variieren» Molanteile im Bereich von etwa 0Λ2 bis etwa
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0,02 Mol pro Mol Bromreagens liefern zufriedenstellende Ausbeuten an dem Cycloalkanone worin die phenolische Hydroxylgruppe geschützt ist (Formel II, R. = Schutzgruppe)*
Andererseits werden Verbindungen der Formel II durch Umsetzen des Kupferderivats eines geeigneten 3—(Z-W-subst,) Phenols* dessen Hydroxylgruppe in geeigneter Weise geschützt ist, mit einem geeigneten 4- oder 5-substituierten Cycloalk-2-en-l-on in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei tiefer Temperatur, z» 8, unter -20 C, tergestellt» Geeignete Schutzgruppen sind die oben aufgezählt en, natürlich mit Ausnahme von Benzyl oder substituiertem Benzyl, was bei der Herstellung der Lithium-Vorstufe des Kupfer-3~(Z~W) phenols abgespalten würde. Eine besonders brauchbare Schutzgruppe für dieses alternative Vorgehen ist die Tetrahydropyranylgruppe» Diese Schutzgruppe wird leicht in die Phenol-Reaktionskomponente eingeführt t. ist unter den Bedingungen der sich anschließenden Umsetzungen stabil t unter denen die geschützte Verbindung als Zwischenstufe diente und wird hydrolytisch leicht abgespalten.
Die Kupferderivate des 3*-(Z-W-substituierten)Phenols werden aus dem Lithium—Derivat des Phenols durch Behandeln des Lithiumderivats, mit 1-nexinylkupfer hergestellt» Es erfährt eine 1,4—Addition zum konjugierten C=C-C=O-Systera des Cyclo«- alk-2-en-l-ons im Gegensatz zur charakteristischen 1,2-Addition des entsprechenden Lithiumderivats»
Diese alternative 1,4--Additionsstuf e gibt natürlich AnIaS zu den gleichen Verbindungen wie, die oben beschriebene
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Grignard-Reaktion« Sie liefert im allgemeinen bessere Auszubeuten an Verbindungen dar Formel II.
Das geschützte Cycloalkanon wird dann mit einem geeigneten Reagens zum Abspalten der Schutzgruppe/ wenn gewünscht, behandelt» Die Benzylgruppe wird bequem nach der oben beschriebenen Methode abgespalten* Wenn die Schutzgruppe eine Alkylgruppe (Methyl oder Äthyl) ist, wird sie nach den oben erwähnten Methoden oder durch Behandeln beispielsweise mit Pyridin—Hydrochloride abgespalten» Die Tetrahydropyranylgruppe wird mit Hilfe eines sauren Reagens abgespalten.
Wenn das geeignete 4-R2'-2-Cycloalken-»i-on nicht zur Verfügung steht oder nicht nach bekannten Methoden leicht erhältlich ist, dienen Verbindungen der Formel II, worin Rp oxosubstituiertes (C* -)Alkyl istt und insbesondere solche» bei denen R2 Forray1 ist, als Zwischenstufen für alle anderen Verbindungen der Formel II, .
Wenn R^1 eine Alkenylgruppe ist t dienen die so hergestellten Cycloalkanone (Formel II) als Zwischenstufe für die Herstellung dar entsprechenden Cycloalkanone» worin R2 substituiertes Alkyl ist,· wie oben definiert,.
Verbindungen, bei denen R2' Alkenyl ist, werden durch Hydroborierung - Oxydation mit 3oran in Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-diraethyläther (Diglyme) bei O bis 50 0C in entsprachende Hydroxyalkylderivate umgewandelt, Das Boran-Zwischenprodukt wird nicht isoliert", sondern direkt mit alkalischem Wasserstoffperoxid zum Alkohol oxydiert, Die so
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gebildeten Alkohole entsprechen dar Anti-Markovnikov-Addition der Elemente des Wassers an die Doppelbindung,
Ferner.können Hydroxyalkylderivate auch durch Oxymerkurierung/Demerkurierung mit Quecksilber (II) acetat in Wasser und anschließende Reduktion (Natriumborhydrid) des zwischendurch gebildeten Hydroxyquecksilberderivats hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur mit einem wäßrigen Quecksilber (II)acatat/7etrahydrofuran-Medium* Die Zwischenstufe wird nicht abgetrennt, sondern in situ zum Alkohol reduziert* Die Addition verläuft entgegengesetzt zu der äer Hydroborierungs—/Oxydationsreaktion, nämlich nach der Markovnikov-Addition, wobei die Elemente des Wassers entgegengesetzt der Hydroborierungs/Oxydationsreaktion an die Doppelbindung addiert werden, um so sekundäre Alkohole zu bilden*
Die Alkohole dienen als Zwischenstufen zur Herstellung entsprechender Aldehyde und Ketone (Oxoalkyl-Verbindungen) durch Oxydation ,isit einera geeigneten Oxydationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat, Die erhaltenen Oxoverbindungen ihrerseits dienen als Zwischenstufen für die Kettenverlängerung von Rp-- oder R -Alkylgruppen mit der Oxofunktionalität und natürlich zur Einführung von Verzweigungen in die Alkylgruppe» Die Wittig-Reaktion dient unter Verwendung des geeigneten Ylids diesem Zweck wunderbar, Beispielsweise wandelt die Reaktion einer Oxoalkylgruppe mit Triphenylphosphoniumraethylid die Oxogruppe in eine Methylengruppe ( = CHp) um, Hydroborierung/Oxydation liefert einen primären oder sekundären Alkohol, seinerseits eine brauchbare Zwischenstufe,
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Die Verbindungen der Formel U4. bei denen R2 oder R-, oxosubstituiertes Alkyl ist, werden bequem durch Oxydation entsprechender Verbindungen, bei denen R2,1 oder R-, eine Alkenylgruppe mit einem Kohlenstoffatom mehr als R2 oder R_ ist, hergestellt. Natriurametaperjodat und eine katalytisehe Menge Osmiumtetroxid in wäßrigem Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur sind als Oxydationsmittel begünstigt i da damit die Oxydation über die Stufe des Aldehyds ) hinaus minimal gehalten mrd. Doch trotz der relativen Milde
als Oxydationsmittel im Vergleich beispielsweise zu Natriummetaperjodat/Kaliumpermanganat tritt etwas Oxydation zur entsprechenden Säure und dem entsprechenden Hydroxyketon ein,
Sie können auch durch Grignard-Reaktion des geeigneten 4-(acetal— oder ketalsubstituierten Alkyl)-2-cycloalken—1—ons mit dem geeigneten 2-Sroni—5-(Z-W-subst.)phenol nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden» Die Acetal- oder Ketalgruppe wird dann durch Behandeln mit Säure * ζ. 3β einer Mineralsäure, wie HCl,; in die Oxogruppe umgewandelt»
J Eine günstige Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen .
der Formel I und II., worin Z-W -0(alk2}-W 1st t umfaßt dfe selektive Alkylierung des geeigneten 3^-{2i4-Dihydroxyphenyl)-4-(R2'-subst*)-2-cycloalkan—1-ons in einem reaktionsinerten Lösungsmittel nach der nachfolgend beschriebenen Arbeitsweise» Das 3-—(2f4—Oibenzyloxyphenyl)—4-( Rp'—subst. )-cyclo— alkanon wird dann, wenn keine Umwandlungen an der R^-Gruppe durchzuführen sind» mit Wasserstoff über Pd/C zum entsprechenden 3-{2*4-Dihydroxyphenyl~4-R2 r-subst*}cycloalkanon de—
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benzyliert und dann in ein Ketal umgewandelt»
Die Ketalbildung erfolgt nach gut bekannten Arbeitsweisen zum Ketalisieren, wie die Umsetzung des 3~(2/4~Dihydroxy'~ phenyl)-cycloalkanons mit einem Alkohol* insbesondere einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart einer Säure,, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, unter Bedingungen,, bei denen das als Nebenprodukt gebildete Wasser entfernt wird, Eine günstige Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung des 3-(2,4~Dihydroxyphenyl)cycloalkanons mit einem Orthoameisensäureester in Lösung in einem Alkohol entsprechend dem Alkoholrest des Orthoameisensäureesters* Trimethylorthoformiat und Methanol sind günstige Reaktionskomponsnten zusammen mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Aramoniumchlorid als Katalysator*
Das so gebildete Ketal wird dann durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkylierungsoiittel, wie W-Z-X", worin W und Z wie oben definiert sind und X". unter Chlor, Brom, Mesybxy (CH3-SO2-C) und Tosyloxy (P-CH-CH4-SO-O) ausgewählt ist, in Gegenwart eines Säureakzeptors, z, B, von .Natrium— oder Kaliumcarbonat," alkyliert. Das alkylierte Ketal wird dann durch Behandeln mit wäßriger Säure nach bekannten Arbeitsweisen deketalisiert,
Wenn Umwandlungen an der Gruppe R2' als Vorstufe für die Gruppe R2 durchgeführt werden sollen, z#_ B* Alkenyl in Hydroxyalkyl, -CH(OCH )_ in -CHO, so werden sie vor der Abspaltung der Schutzgruppe·,, z, B, der Benzylgruppen, durch-
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geführt* Ist beispielsweise R2* Alkenyl, wird die Gruppe nach der oben beschriebenen Hydroborierung/Oxydation hydratisiert, entweder durch direkte Umwandlung aus dem 3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-4~{2-propenyl)cycloalkanon oder zuerst unter Umwandlung des Ketons in ein Ketal und anschließende Hydratisierung der Propenylgruppe und anschließende Deketalisierung,
Die Verbindungen der Formel II,, worin R2 oxosubstituiertes Alkyl ist, dienen als Zwischenstufen zur Herstellung oxosubstituierter Alkylderivate mit' nach der Wittig-Reaktion verlängerter Kette* Zu einer repräsentativen Arbeitsweise gehört z» 3* die Umsetzung eines geeigneten 2-(l,3-Oioxolan-2~yl)alkyltriphenylphosphoniumbromids bei etwa 10 bis etwa 80 C mit Natriuffldimesylat in Dimethylsulfoxid zur- in situ-Bildung des entsprechenden Ylids. Das so gebildete Ylid wird dann mit einem geeigneten Reagens, wie 3-(2-Benzyloxy-4— (Z-W- subst, )phenyl~4'-(2.«cxoäthyl )~cycloalkanon~äthylen~ ketal, in einem geeigneten Lösungsinittel, wie Diniethylsulfoxid,. bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 80 C versetzt. Das ,Produkt, ein 3~{2-8enzyloxy—4— (Z-W-subst») phenyl-4-{ &> -oxo-alk^-enyl )cycloalkanon,'-bisäthylenketal t wird nach bekannten Methoden, wie durch Extraktion und Säulenchromatographie an Kieselgel» gewonnen, Bei dieser Wittig-Reaktion wird die Oxogruppe des Cycloalkanonrastes durch umwandlung in ein Ketal geschützt. Wenn gewünscht, wird das Produkt sauer hydrolysiert t um'die Oxogruppen zurückzubilden·, Wenn das Produkt jedoch weiteren Umsetzungen unterworfen werden soll, ist es vorteilhaft, die Bis— äthylenketalschutzgruppen as Produkt zu lassen»
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Die Reduktion der geschütztsn (U ~Oxoalkenyl)~Gruppe (R 2) der so hergestellten Verbindungen mit Hilfe katalytischer Hydrierung über einen Edelmetallkatalysator, z» B, Pd/C, liefert die entsprechende geschützte ( I*/-Oxoalkyl^Verbindung , Behandeln des reduzierten Produkts mit einer wäßrigen Säure (HCl), wie hier beschrieben, liefert das UJ -Oxoalkylderivat der Formel II, worin Rp 4^-Oxoalkyl ist, Die Natriumborhydrid'-reduktion liefert eine Verbindung, worin R2 &/-Hydroxyalkyl und dieRing-Ketogruppe zu OH reduziert ist* Dia W-Hydroxyalkylgruppe kann nach der Williarason-Synthese in einen Äther umgewandelt werden, wobei der Alkohol in ein Alkalimetallalkoholat umgewandelt und dann das Alkoholat mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat alkyliert wird.
Die Bildung einer sekundären Alkoholgruppe in R0 geschieht leicht durch Grignard-Reaktion an einer geeigneten Verbindung der Formel II» deren 1^-Oxogruppe als Alkylenkatal geschützt ist, und worin R2 Oxoalkyl ist»
Verbindungen» bei denen R2 Carboalkoxy-substituiertes Alkyl ist, v/erden nach der Wittig-Reaktion unter Verwendung der geeignet geschützten Verbindung der Formel II, worin R2 dxosubstituiertes Alkyl ist, d» h, eine Aldehyd^-oder Ketongruppe,. und eines Trialkylphosphonacetats, wie Trimethyl- oder Triäthylphosphonoacetat, hergestellt. Die Unisetzung erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei RäumtemperaVur unter Verwendung von etwa 1 Mol Aldehyd zu 2 Mol TrialRylphosphonoacetat» Ein Protonenakzeptor, wie Natriurahydrid, etwa 10 Mol~/Q im Überschuß des Trialkylphosphonoacetats, wird ver-
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wendet. Der so gebildete ^,ß-ungesä tilgte Carbonsäureester wird dann reduziert, z, B, durch katalytische Hydrierung über Pd/Cj um zu- dem gewünschten Carboalkoxyalkyl-Derivat zu führen»
Andererseits werden diese Verbindun§en durch Verwendung ei~ nes Carboalkoxymethylentriphenylphosphorans anstelle eines Trialkylphosphonoacetats hergestellt» In einem solchen Falle erfolgt die Unisetzung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,; wie Diä thy lather'; Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei etwa 20 bis SO °C# Ein Protonenakzeptor, ζ». 3, n—Butyllithiura oder Phenyliithiufflj wird im allgemeinen verwendet* 0er so hergestellte ^3ß*-ung esa tt igte Carbonsäureester wird wie zuvor zur Cycloalkanol-Verbindung. reduziert }. worin R2 Carbalkoxyalkyl ist, Die Hydrolyse, noch besser die Verseifung mit verdünnter (ζ. Β, δη) Matronlauge unter Rückfluß und anschließendes Ansäuern liefert die entsprechende Cärboxyalkyl.-Verbindung»
Verbindungen, bei denen R2 Carbamoylalkyl oder substituiertes Carbaraoylalkyl ist-, werden ebenso unter Verwendung des geeigneten Carbamoylmethylentriphenylphosphorans in einem reaktionsinerten Lösungsmittel'.* svie Methylenchlorid^ bei Rückfluß hergestellt/ uns das ^4,6-ungesättigte Carbonsäureamid zu ergeben t das dann zua entsprechenden Carbainoylalkyl-Derivat reduziert wird (H2, Pd/C)* Durch Wahl des geeigneten Oxoalkyl-Derivats entstehen Carbalkoxyalkyl- und Carbafijoylaikyl'-Oerivate unterschiedlicher Kettenlänge,
Andererseits werden die Carbamoylalky!-Derivate durch nolyse des entsprechenden CarbalkoxyalkyIderivats mit dem
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geeigneten AmIn7' HNR-R , in einem reaktionsinerten'Lösungsmittel hergestellt. Die Temperatur der Reaktion hängt von dem Ester und dem Amin ab, liegt aber zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. In bestimmten Fällen sind die Verwendung verschlossener Rohre und die Anwendung erhöhter (z. 3. Rückfluß-) Temperaturen vorteilhaft. Doch sind zufriedenstellende Bedingungen für eine gegebene Reaktion leicht durch einfache Versuche zu bestimmen« Beispielhafte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasserj C1 ,-Alkohole und ein Oberschuß an dem gewählten Ans in..
Weiter werden die Carbamolyalkyl-Oerivate aus entsprechenden Carboxyalkylderivaten durch Umwandlung der Derivate in Säurechloride mittels Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder —trichlorid hergestellt» Die Umsetzung mit Thionylchlorid ist begünstigt, da die Nebenprodukte gasförmig und leicht entfernbar sind. Im allgemeinen dient überschüssiges Thionylchlorid als Lösungsmittel sowie als Reaktionskorapο— nente, und die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von 20 bis 100 0C. Acylierung des geeigneten Amins (HNR7R3) in einem geeigneten Lösungsmittel, ζ.» S+ Wasser, nach der Schotten-Bauraann—Methode ; oder in nicht-wäßrigen Systemen,-z. B, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid } in Gegenwart eines tertiären Amins (Triethylamin, Ν—Methylanilin), In jedem Falle wird eine Temperatur von etwa O bis etwa 50 0C angewandt.
Verbindungen der Formel II, worin Y -CH(R )CH„- ist, werden nach der zuvor beschriebenen Grignard-Reaktion aus den geeigneten 5-£2-8enzyloxy-4*-(Z~W-subst. )phenyl3~2~cycloalken-1-onen hergestellt, deren Herstellung in der am 12. 3, 1979
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veröffentlichten belgischen Patentschrift 870 404 beschrieben ist» Nucleophile Addition der Elemente von HCN an die 2*~Cycloalken~l>-on—Verbindungen durch Reaktion mit wäßrigem Natrium» oder Kaliumcyanid liefert die entsprechenden trans-3-/2~3enzyloxy~4~{Z~W~subst♦)phenyl3~5~cyano-cycloalkanone, die wertvolle Zwischenstufen sind« bie Reduktion der Oxogruppe des Cycloalkanonrestes mit Hilfe von Natriujn^- borhydrid liefert die entsprechende trans~cis--Hydroxy~ Verbindung* Sie wird in die entsprechende ΐrans-träns*~Ver~ bindung durch Rückflußkochen in t^-Butanol-Lösung in Gegenwart von Kalium-t-butylat umgewandelt»
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R2 oder R_ aminosubstituiertes Alkyl ist> werden aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt* bei denen R„ oder R_ oxosubstitu— iertes Alkyl ist* Bei einer Arbeitsweise wird die geeignete Oxoverbindung der Fortnel II in das entsprechende Oxim oder Gxiiüderivaty 2» B# ein Alkyläther oder ein Acetyl-Derivat, uragewandeltv dann folgt eine Reduktion des Oxims oder Derivats zum gewünschten Atnin* Wenn als Rsaktionskomponente eine Verbindung der Formel II eingesetzt vvirdv muß natürlich die I-Oxo-Gruppe geschützt werden,; um eine Reaktion an der Stalle zu verraeidenv sofern nicht die Einführung einsr Amino* gruppe an dieser Steife auch erwünscht ist* Die Ketalgruppe ist eine bevorzugte Schutzgruppe,, da solche Verbindungen leicht herstellbar sind'und diese Gruppe zur Rückbildung der Oxogruppe leicht abspaltbar ist*
Die Oxime der Verbindungen der Formel IX, worin Rp oder R_ oxosubstituiertes Alkyl ist,; werden durch Unisetzen dar Ver-
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bindungen mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in einer Lösung aus Methanol/Wasser bei Raumtemperatur hergestellt. In der Praxis wird vorzugsweise ein Oberschuß an Hydroxylamin, bis zum dreifachen Oberschuß» verwendet. Unter solchen Bedingungen ist die Herstellung des gewünschten OxinwOerivats in 1 bis
2 Stunden abgeschlossen, Das Produkt wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch zu Wasser gegeben wird, dann auf pH 9#5 basisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert wird*
Das Oxim oder Oxirnderivat wird dann katalytisch unter Verwendung beispielsweise von Raney-Nickel, Pd/C oder Platinoxid bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von etwa 2 bis
3 bar (at) bei Raumtemperatur in einem reaktionsinerten Lösungsmittel , wie C,, ^-Alkohol» oder Lithiumaluminiurahydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur, reduziert.
Eine weitere Arbeitsweise ist die Gabriel-Synthese, bei der Kaliumphthaliraid mit einer Verbindung der Formel Il urage^· setzt wird, worin Rp oder F?_ Halogen (Br1 O)-alkyl ist, und das anfallende Phthalimid-Derivat mit einer Base,, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Hydrazin hydrolysiert wird» Die Halogenalkylverbindungen dar Formel II werden durch Umsetzen der entsprechenden Hydroxyverbindung mit dem geeigneten Phosphorhalögenid oder Halogenwasserstoff hergestellt.
Eine günstige Arbeitsweise zur Herstellung der Aminoverbindungen umfaßt die Kondensation der geeigneten Verbindung der Formel I oder II, worin Rp oder R3 oxosubstituiertes
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Alkyl ist, mit dem Ammoniumsalz einer Niederalkansäure und anschließende Reduktion des in situ gebildeten Imins, Neben Niederalkansäureamraoniufljsalzen können auch Ammoniumsalze anorganischer Säuren bei dieser Arbeitsweise eingesetzt werden*
In der Praxis wird eine Lösung der geeigneten Oxoalkyl— verbindung in einem niederen Alkanol, wie Methanol„ mit einem Amtiioniumsalz einer Alkansäure# wie Essigsäure } behandelt und das gekühlte Reaktionsgemisch mit dem Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid behandelt» Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur mehrere Stunden ablaufen,- dann wird, hydrolysiert und das Produkt isoliert»
Wenngleich stöcnioraetrische Teilmengen an Keton und alkanoat erforderlich sind, ist es vorteilhaft #. bis zum zehnfachen Oberschuß an. Ammoniumalkanoat zu verwenden t utn rasche Bildung des Irains zu gewährleisten, Vorteilhaft ist auch die Durchführung der Reduktion bei Raumtemperatur und die Verwendung von 2 Mol Natriuracyarioborhydrid pro Mol Keton,. um die Ausbeute an Endprodukt maximal zu halten« Die Reaktion ist innerhalb 2 bis 3 Stunden beendet*
Die Reduktion des Imins kann natürlich mit anaer&n, Reduktionsmitteln, wie Pd/Ci erfolgen, In der Praxis wird eine Lösung des geeigneten Ketons in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Isopropanol, rait eineni Ammoniumalkanoat, wie Aratnoniuraacetat 1: und 10 % Pd/C behandelt und die anfallende Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre bei Temperaturen von etwa 25 bis 50 C geschüttelt, bis die theoretische
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Wasserstoffmenge absorbiert ist. Vorzugsweise wird ein zehnfacher Oberschuß an Ammoniuraalkanoat verwendet, um vollständige Umsetzung in einer vernünftigen Zeit sicherzustellen. Die Katalysatormenge kann von 10 bis 50 Gew*-% des Ausgangsketons variieren. Der anfängliche Wasserstoffdruck ist unkritisch, und ein Druck von 1 bis 50 bar (at) ist bevorzugt» um die Reaktionszeit abzukürzen. Unter Anwendung der vorgenannten Parameter variiert die Reaktionszeit zwischen 2 und 6 Stunden. Nach dem Ende der reduktiven Aminierungsreaktion wird der verbrauchte Katalysator filtriert und das FiIt rat zur Trockne eingeengt.
Die nach den obigen Arbeitsweisen hergestellten Aminoverbindungen werden isoliert, indem ihre basische Natur genutzt wird, die bequeme Abtrennung von nicht-basischen Nebenprodukten und Reaktionskomponenten erlaubt. Im allgemeinen.wird eine wäßrige Lösung des Produkts über einen Bereich allmählich ansteigender pH-vVerte extrahiert,, so daß nichtbasische Materialien bei tieferen pH-Werten und das Produkt bei einem pH von_9__entf ernt werden* Die extrahierenden Lösungsmittel, z. B, Äthylacetat , Diäthyläther, werden mit Salzlösung und Wasser rückgewaschen,, getrocknet und zum Produkt eingeengt.
Eine .weitere günstige Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung der geeigneten Verbindung der Formel II, worin R2 oder R, Ö~ Hydroxy-substituiertes Alkyl ist* mit äquiraolarsn Mengen an Phthalimid, Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat,
Mono— und Dialkylamino-substituierte Alkylderivate (R2* ^)
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von Verbindungen der Formel II werden durch reduktive Alkylierung der entsprechenden Aminoalkylderivate mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels» wie molekularen Wasserstoffs, und eines Katalysators (Pd oder Raney-Nickel) oder naszierenden Wasserstoffs aus einer Metall/Säure-Konibination hergestellt» Werden. Mono- oder Dimethylaminoderivate gewünscht, wird die Leuckart-Reaktion angewandt,; bei der Ameisensäure oder eines ihrer Derivate,, wie Ammoniumfonniat, als Reduktions·? mittel dient«
Verbindungen der Formel II,. worin R0 und R_ durch -SR^ ,. -S(O)R oder -S(O)2R,. substituiertes Alkyl sind», sind auch als ZiNS-Mittel und Antiemetika aktiv und werden ebenso eingesetzt wie die hier beschriebenen .Verbindungen der Formel II, Die Verbindungen, bei denen der Alkylsubstituent -SR^ ist», werden aus entsprechenden Alkoholen über Halogenierung (SOCl0) und Umsetzen das so gebildeten Chlorids rait HSR,-in Gegenwart einer Base hergestellt, Oxydation der -SR — substituierten Alkylgruppe mit 1 oder 2 Äquivalenten Wasserstoffperoxid oder einer Persaure f" z« B, n—Chlorperbenzoesäure* liefert das entsprechende Sulfoxid oder Sulfon*
Acylderivate von Verbindungen der Forrael II» worin R1 Hydroxy und R1 Rp oder R-, jeweils Hydroxy, Amino oder Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl sind, werden durch Acylieren der geeigneten Alkansäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels», wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit dem geeigneten Alkansäurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base> wie Pyridin, hergestellt"» Die Reihen-
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folge der Reaktivität der acylierbaren Gruppen R, R., R2 und R3, dis eine Hydroxylgruppe sind oder sie enthalten,, ist primär-alkoholische OH1. phenolische OH, sekundäre OH.
Ester von Verbindungen der Formel II, bei denen R Hydroxy, OR Hydroxy ist und R2 oder R_ keine acylierbare Gruppe enthalten,, werden durch Acylieren nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Verbindungen, bei denen nur die {J) Gruppe R acyliert wird, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden Diacylderivats erhalten, wobei die leichtere Hydrolyse der pheno.üischen Acetylgruppe genutzt wird.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch schädliche Stimuli verwendende Tests bestimmt. Man stallt fest, daß Verbindungen der Formel II, worin R. Benzyl ist, für die hier beschriebenen Zwecke phartnakologisch nicht aktiv sind, aber als Zwischenstufen für die Verbindungen., bei dienen R. Wasserstoff ist,, brauchbar sind,
Test unter Verwendung thermisch nociceptiver Stimuli
a) t Heizpia tten-Analqesietes.t bei.der Maus
Die angewandte Methode ist nach Woolfe und MacDonald, j» Pharmacol, Ξχρ« Ther,, 8£, 300 - 307 (1944) modifiziert, Die Pfoten von Mäusen erfahren auf einer 3,2 ram (1/8 Zoll) dicken Aluminiumplatte einen kontrollierten Wgrmestiraulus. Unter den Boden der Alurainiuraplatte wird eine 25Q-W—Reflektor-IR-Heizlarape gebracht, Ein mit Thermistoren an der Plattenoberfläche verbundener Wärmeregler programmiert die Heizlampe so, daß eine konstante Temperatur von 57 0C ge—
15-9*1983
AP C 07 C/248 693/7 - 24 - 62 172/11
halten wird, Oede Maus wird in einen Glaszylinder (15,24 χ 1,27 era Durchmesser» 6 χ 0,5 Zoll), der auf der Heizplatte steht, herabgelassen und die Zeitnahme begonnen, wenn die Tierpfoten die Platte berühren* Die Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit der'Testverbindung auf die ersten "Zuck"-Bewegungen einer oder beider Hinterpfoten oder auf das Verstreichen von 10 Sekunden ohne solche Bewegungen beobachtet« Morphin hat eine MMW n = 4—5,6 mg/kg ( s » c * ) *
b) Mauseschwanzzucken-Analgesietest
Der Schwanzzucktest bei Mausen wird nach D*Amour und Smith, 0, Pharmacol* Εχρβ Ther». 72.* 74 - 79 (1941) unter Anwendung gesteuerten, hochintensiver Hitze auf den Schwanz modifiziert» Jede Maus wird in einen eng sitzenden Metallzylinder gebracht, wobei der Schwanz aus einem Ende herausragt. Dieser Zylinder wird so angeordnet^ daß der Schwanz flach über einer versteckten Heizlampe liegt. Zu Beginn des Tests wird eine Aluminiujnplatte über der Lampe weggezogen, was den Lichtstrahl durch dan Schlitz gelangen und auf das Ende des Schwanzes fokussieren IaBt. Zugleich wird ein Zeitnehmer betätigt* Die Wartezeit bis zu einem plötzlichen Zucken des Schwanzes wird erraittelt, Unbehandelte Mäuse reagieren gewöhnlich innerhalb 3 bis 4 Sekunden nach Bestrahlung durch die Lampe. Der Endpunkt ist aus Schutzgründen 10 Sekunden« Oede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der Testverbindung getestet'» Morphin hat eine MMW50 von 3,2 bis 5,6 mg/kg (s, c«).
15.9,1983
AP C 07 C/248 693/7 - 25 - 62 172/11
G) Schwanz-Eintauchverfahren
Die Methode ist eine Abwandlung der Behälter-Arbeitsweise, entwickelt von Benbasset et al,* Arch» int, Pharmacodyn*, 122 , 434 (1959). Männliche Albinomäuse (19 bis 21 g) des Stammes Charles River CD-I werden gewogen und zur Identifizierung markiert» Fünf Tiere werden normalerweise in jeder Drogenbehandlungsgruppe verwendet, wobei jedes Tier als seine v./ eigene Kontrolle dient» Für allgemeine Auswahlzwecke.werden neue Testmittel zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subcutan verabreicht s abgegeben in einem Volumen von 10 ml/kg. Vor aer Wirkstoffbehandlung und 0,5 und 2 Stunden danach wird jedes Tier in den Zylinder gebracht. Jeder Zylinder ist mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation zu ermöglichen»' und mit einem runden Nylonstopfen verschlossen* durch den der Schwanz des Tieres herausragt. Der Zylinder wird in aufrechter Stellung gehalten und der Schwanz vollständig in ein Wasserbad konstanter
Temperatur (46 C) getaucht* Der Endpunkt für jeden.Versuch ist ein Energiestoß oder ein Zucken des Schwanzes, gekoppelt mit einer motorischen Reaktion. Xn manchen Fällen kann der (^y - Endpunkt" weniger heftig nach Wirkstoff sein. Um unangemessene Gewebeschädigung zu vermeiden, wird der Versuch innerhalb 10 Sekunden beendet und der Schwanz aus dem Wasserbad genommen, Die Latenzzeit der Reaktion wird in.Sekunden zu den nächsten 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Ein Träger als Kontrolle und ein Standard bekannter Stärke werden konkurrierend mit Testkandidaten getestet. Wenn die Aktivität eines Testmittels nicht auf Grundlinienwerte nach dem 2.-Stunden— Testzeitpunkt zurückgekehrt ist, werden Latenzzeiten der Reaktion nach 4 und 6 Stunden ermittelt. Eine abschließende Messung erfolgt nach 24 Stunden, wenn Aktivität noch am Ende des Testtags beobachtet wird.
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Test mit chemisch nociceptiyen Stimuli
Unterdrückung des durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Si1Ch-W in den S1 - .
Gruppen von 5 Carworth Farms CF-1-Mä'usen warden subcutan oder oral rait .Salzlösung-»; Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt, 20 Minuten (bei subcutaner Behandlung) oder 50 Minuten (bei oraler - Behandlung)später wird jede Gruppe mit intraperitonealer Injektion von Phenylbenzochinon,. einem Reibmittel, das bekanntlich Unterieibskontraktionen hervorruft,; behandelt* Die Mäuse werden 5 Minuten auf das Auftreten oder Ausbleiben des Sich-Windens beobachtet^-beginnend 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels, Die MMW_Q-¥terte der Wirkstoff-Vorbehandlungen beira Blockieren des Sich—Windens werden ermittelt»
Tests CTJt 1 CJUrChn Druck^schadenden Stimuli
Einfluß sirfdxs^ Schwanz kl eimn—Arb ei t sweise nach Haffner
Eine Abwandlung der Arbeitsweise von Haffner,, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender ,»*,,. Deutsche Med» Wschr.,; 55·, bis 732 (1929) wird zur Ermittlung der Einflüsse dar Testverbindung auf aggressive Angriffsreaktionen durch einen den Schwanz quetschenden Stimulus herangezogen. Männliche Albinoratten (50 - 6.0. g) des Stammes Charles Rivsr (Sprague-Dawley) CD werden verwendet. Vor der Wirkstoffbehandlung und dann wieder nach 0,5," 1». 2 und 3 Stunden seit Behandlung wird eine 3o.hns-Hopi<ins-6f35 cm«-(2.*5 Zoll)---".3ulldog"~i<3aianier
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um die Schwanzwurzel der Ratte geklemmt. Der Endpunkt bei . jedem Versuch ist der eindeutige Angriff und das gegen den offensiven Stimulus gerichtete BeiSverhalten, wobei die Latenzzeit bis zum Angriff in Sekunden erfaßt wird» Die Klammer wird innerhalb von 30 Sekunden entfernt, wenn noch kein Angriff erfolgt ist, und die Latenzzeit der Reaktion wird als 30 Sekunden aufgezeichnet» Morphin ist bei 17,8 mg/kg (i, p#) aktiv,
Tests mit elektrisch schädigenden Stimuli Der "Zueammenzuck-Spring"-Test
Eine Abwandlung der Zusammenzuck-Spring-Arbeitsweise gemäß • Tenen, Psychopharmacologia, 12_, 278 bis 285 (1968) wird zur Bestimmung der Schmerzschwelle' herangezogen« Männliche Albinoratten (175 - 200 g) des Stammes Charles River (Sprague-Oawley) CD werden verwendet* Vor dem Erhalt des Wirkstoffs werden die Füße einer jeden Ratte in eine 20%ige Glycerin7salzlösung getaucht. Die Tiere werden dann in eine Kammer gebracht und erhalten eine Reihe von i-s— (^J Schocks auf die Pfoten,: die in zunehmender Intensität in
30*-s<-Ifitervallen abgegeben werden* Diese Intensitäten sind 0,26, 0,39, 0,52, 0,78t: 1,05, 1,31V 1,58,. 1,86-, 2,13, 2,42, 2,72 und 3,04 naA, Jedes Tierverhalten wird nachdem Auftreten (a) des Zusamsienzuckens, (b) des Quiet sch ens und (c) des Springens oder rascher Vorwärtsbewegung bei Schockbeginn bewertet. Jede Ratte erhielt unmittelbar vor und 0,5, 2, 4 und 24 Stunden nach Wirkstoffbehandlung eine Einzelreihe ansteigender Schockintensitäten,
15,8,1983
AP C 07 C/248 693/7 - 28 - 62 172/11
Die Ergebnisse der obigen Tests sind als Prozentsatz maximal möglicher Wirkung {% MMW) aufgezeichnet, Der % MMW einer jeden Gruppe wird statistisch mit dem % MMW der Standard- und der Kontrollwerte vor der Wirkstoffbehandlung verglichen. Der % MMW wird wie folgt berechnet:
% = Teetzeit ~ Kontrollzeit i i χ 1Q0
Abbruchzeit - Kontrollzeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden,, wenn sie als Anaigetika oral oder parenteral verwendet werden,, herköramlicherweise in Mittelform verabreicht» Solche Mittel unifassen einen pharmazeutischen Trägerv ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharraazeutischerStandardpraxis* Beispielsweise können sie in Form von Tabletten/ Pillen,, Pulvern oder Granulat verabreicht werden* die solche Excipientia wie Stärke, Milchzucker,, bestimmte Arten Ton usw, enthalten» Sie können in Kapseln zusammen rait den gleichen oder äquivalenten Excipientia verabreicht werden* Sie können auch in Forra von oralen Suspensionen (Lösungen)ä Emulsionen-,. Sirupen und Elexieren verabreicht werden'.,, die Aroma- und Farbstoffe enthalten können* Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäSen therapeutischen Mittel eignen sich für die raeisten Anwendungen Tabelartan oder Kapseln rait etwa O1-Ol bis etwa 100 mg.
15.9,1983
AP C 07 C/248 693/7
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Die analgetische Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen wird nach den vorstehenden Arbeitsweisen bestimmt. Die Verbindungen hciben die folgende Formel:
Tabelle I R2 A B 1 I S Z-VV MPE50 (mg/kg) RTC HP TF F3
(CH2J3OH (CH2J3OH 2 1 C(C1V2C6H13 PBQ «v56 λ 1,00
1,20 0,38
15,9.1983
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Die erf inciting sgeraä Ben Verbindungen sind aktive Antiemetika bei oraler und parenteraler Verabreichung und werden bequeme rweise in Form eines- Mittels verabreicht. Solche Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger* ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis, Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen,- Pulvern oder Granulat, die solche Excipientia, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten Ton usw., enthalten« verabreicht werden* Sie können in Kapseln verabreicht werden, im Gemisch mit den gleichen oder gleichwertigen cxcipientia. Sie können auch in Form von oralen Suspensionen, Dispersionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elexie.rerr verabreicht werden, die Aroma- und Farbstoffe enthalten können. Für orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eignen sich für die meisten Anwendungszwecks Tabletten oder Kapseln mit etwa 0,Oi bis etwa 100 mg„ /
Der Arzt #ird die für einen Einzelpatienten am meisten geeignete Dosisraenge bestimmen·, und diese wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten und mit dem Verabreichungsweg, variieren* Ira allgemeinen jedoch kann die anälgetische Anfang.sdosis für Erwachsene im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 750 rag/Tag in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen liegen. In vielen Fällen ist es nicht nötig,, über 100 mg taglich hinauszugehen. Dar günstige orale Dosierungsbe'reich ist etwa I1O bis etwa 300 mg/Tag j die bevorzugte Dosis beträgt etwa 1,0 bis etwa 50 rag/Tag4 Die günstige parenterale Dosis ist etwa 0,1 bis etwa-100 mg/Tag; der bevorzugte Bereich ist etwa 0,1 bis etwa 20 mg/Tag,
Die Erfindung schafft auch Arzneimittel ipit Formen für Ein-
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AP C 07 C/24S 693/7 - 31 - 62 172/11
heitsdosierungen, wertvoll für die Verwendung der.hier beschriebenen Verbindungen als Analgstika und andere hier offenbarte Verwendungen» Die Dosierungsform kann einzeln oder in Mehrfachdosen, wie zuvor bemerkt» gegeben werden* um die Tagesdosierung zu erreichen", die für einen besonderen Zweck wirksam ist.
Die hier beschriebenen Verbindungen (Wirkstoffe) können für die Verabreichung, in fester oder flüssiger Form für orale oder pa rente rale Verabreichung zusammengestellt werden. Kapseln mit erfindungsgeraäßen Wirkstoffen werden durch Mischen eines Gewichtsteiles Wirkstoff mit 9 Teilen Excipiens, wie Stärke, oder Milchzucker, und dann Einbringen des Gemischs in teleskopartig ineinanderschiebbare Gelatinakapseln hergestellt,, so daß iede Kapsel 100 Teile des Gemische enthält. Tabletten, die diese Verbindungen enthalten, werden durch Compoundieren geeigneter Gemische aus Wirkstoff— und Standardbestandteilen",, wie sie bei der Tablettenherstellung verwendet werden,, wie Stärke! Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so daß jede Tablette 0,10 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
Seispiel 1
{3—hydroxypropyl ^cyclohexanol
Zu einer mechanisch gerührten,, 0 0C kalten Lösung von 2,0 g (4,46 mMol) cis-3~r2-aenzyloxy-4-(l,1-dimethylheptyl)-phenyl} -t rans^-4— (2-propenyl)cyclohexanol in 20 ml Tetra-
15,9.1983
AP C 07 C/248 593/7 - 32 - " 62 172/11
hydrofuran wurden 9 ml (8,92 mMol) Boran—Tetrahydrofuran-Komplex (1 ra in Tetrahydrofuran) gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 0C erwärmen und wurde dann 30 Minuten bei 25 0C gerührt« Es wurde auf 0 0C gekühlt und durch Zugabe von 1 ml Wasser, 2,56 ml (5,34 mMol) 2 η Natronlauge und 0,92 ml (1047 mMol) 30%igem Wasserstoffperoxid oxydiert. Das Reaktionsgeraisch konnte sich auf 25 0C erwärmen* wurde 35 min gerührt und zu 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 200 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 100 ml gesättigter Natrium— chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl. eingeengt (Saugflasche), Das rohe öl wurde säulenchromatographiseh an 40 g Kieselgel»eluiert mit Äther, gereinigt,: um 2t0 g (96 %) der Titelverbindung als Gl zu ergeben*
IR ICHCl3): 3623;^ 3425-γ 1623 und 1580 cnT1.
MS (ffl/e): 466 (M+), 448, 381,' 36Si 358, 357 und 91,
PMR /™S Q-*82 (f, End-Methyl)T;. 1,24 (s,; gem. CDCl3
Dimethyl)»: 2;;90 (m-v faerizy lisch es Methin)* 3,2-3l,9 (mt Carfainoi—Methin und Methylen), 5,08 (s, benzylisches Methylen)^ 6^86 (dy. Ό = 2 Hz^' ArH), 6^86 (dd'V 0 = 8 und 2 Hz1 ArH) und 7,05 (d*; Ό = 8 Hz,-ArH).
Ebenso werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten Reaktionskomponenten hergestellt:
*- 33 -
15,9.1983
AP C 07 C/248 693/7
62 172/11
C(CH3J2
V. J
15,9.1983
AP C 07 D/248 693/7 62 172/li
Reaktant
Produkt
A B
R,
Ausbeute
TMS MS(m/e) PMF? ^CDC1
CH2-CH=CH2
16*2 (33,1 mM)
CH2CH2CH2OH
quantitativ, Öl
0,86 (m.. End« Methyl), 1,26 (s, gem «Dimethyl), 3,08 (m,. benzyl, Methin), 3,47 (t, 0=7Hz, Alkohol-Methylen), 3,93 (s, Äthylen),5,10 (s, benzyl.Methylen), 6,90 (m, ArII), 7,08 (d, D=8Hz, ArH) und 7,42 (m, PhII )#
CH2-CH=CH2
4.70 (9,32 mM)
CH2CH2CI-I2OH
quantitativ, Öl
3509,
1613, 1577, 1502, 1466
522(M+)
0,.83 (m, End-Methyl) 1,23 (s, gem Di^ methyl), 2,9«3,7 (m, Alkohol-Methyl« en und benzyl, Methin), 3,82 (bs, Äthylen), 5,06 (benzyl, Methylen), 6,85 (m, ArH) 7,02
( 1
15,9.1983
AP C 07 C/248 693/7 62 172/11
A \ Reaktant 9 R2 Ausbeute Produkt MS(m/e) PMR τ TMS v CDCl3
S IK (Cl-ICl cm*" (d, und J=8HzV ArH) 7,38 (H)1PhH)
H \> 3,3 (7*14 mM) (CHg)3CHgOH 2,3 b. (67%) Öl 480(M+), 462,395, 91
1 f °H (CH2J2CH=CHg 3448, 1623, 1580
H OH
CH
g CH=Cl-Ig
1,0 CH CII CH OH I1Og,
(2,16 ^ (97%)
mM) Öl
0,9 (m,End-Methyl)^ 1,28 (β, gem Dimethyl), 3,48 (m# Alkohol Methylen), 3/70(m, Carbinol-MethinJ1 5,02 (s, benzyl,Methylen), 6,90 (m, ArH) und 7,38 (bs, PhH),
H OH
5,0 CH CH0CI-UOH 4,2 g,
(10,8 ά Δ (82%).
mM) Öl
0,80 (m
1,20 (s, gern Di« methyl), 3,36 (m, Alkohol Methylen), 4,02 (m, Carbinol-Methin), 5,07 (s, bonzyl.Methylen),
15,9,1983
AP C 07 C/248 693/7
62 172/11
• Reaktant
Produkt
A ß
Ausbeute
IR CCHCl_)
«1 cm
MS(m/e) PMR
"TMS CDCl.
6,85 (m, ArH), 7,06 (d,D=8Hz, ArH) und 7,38 (8,..PhH),
H OH
\ / CH C H = CH, %f 2
(Enüfitiome r. A)
0,874
(1,89
niM)
0V778 g. (86 %).
Öl
480,3561
395/377, 372, 371/ 287, 233, 91
H OH
\ # CH0CH=I XJ 2
(Enantiomer B)
0,829
(1,79
mM)
0,686 g. (8.0 %)
Dl
480,3565
(M+), 395, 377, 372, 371, 287,. 233, 91 (a)
15.9.1983
AP C 07 C/248 693/7
62 172/11
Raaktant Produkt
A B V/
Ausbeute
IR (CHCl )
-1 ό cm
MS( πι/β ) PMR
<f*TMS CDCl.
OC7H7
CH2-CH=CH2
2,09 g, (97 %) öl
3571, 556 ,3865
3389, (M+ ) t
1600, 540 , 471,
1562 455 , 358,
357 , 273,
272 , 257,
91
(C)
1,22 (s, gem Dimethyl),2,78 (m, benzyl«, Methin),3,2-4,0 (m), 4,61 und 5,12 (s,benzyl, Methylen), 6,9 (m, ArH), und 7,35 (m, PhH),
(a) Hoch auflösende Massenspektran (HRMS); M ber, für C 32H48°3 = 480I3597 (b)
, 25 °C β -20,57°
(c) HRMS: M ber# für C38H52°3 B 556*3903
15,9.1983
AP C 07 C/248 593/7 - 38 - 62 172/11
Beispiel 2
'lj-t rans-4-
i (3f-hydrpxypropyl)cyclohexanpl i
Ein Gemisch aus 2,.O g (4,29'mMolj cis-3-£2~Benzyloxy~4~ (1,.1-Diraethylheptyl )phenyl3~trans~4~(3-hydrüxypropyl)cyciohexanol und 300 mg 5 % Pd/C/50 % Wasser in 10 ml Äthanol wurde unter 1 bar (i at) Wasserstoffgas 45 min bei Raum^ temperatur gerührt» Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatorneenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt, Umkristallisieren des rohen, festen Produkts aus Diisopropyläther ergab 1,41 g (94 %) der Titelverbindung»
Schmp*: 132«3 0C. (Diisopropyläther) IR.. (KBr)/.3448V'3226V 1.626 und 1592 cm*"1, MS (ro/e) 375 (M+),. 358V 304» 291 und. 273* PMR (CDCl3)V D2OV D6-OMSO)/ 0-,83 (m, Erid-Methyl)#
1,23 (s> gem* Dimethyl)* 3*39; (r,' 3 = 6 Hz, Carbinol— Methylen),· 3,64 (mV Carbinol^-Methin),. 6,85 (B1 ArH) und
6,91 (d* 0 = 8 Hz, ArH).
Analyse für: C24H40°3 ber·: C 76-,55» H IC;71 gef ♦: C 76-.»55* H 10,44.
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten Benzyläther-Reaktionskomponenten hergestellt:
O β «
15,9.1983
AP C 07 C/248 693/7
62 172/11-
(Der Wert für und Produkt).
ist der gleiche in Reaktionskomponente
15.9*1983
AP C 07 C/248 693/7
172/11
Reaktant Produkt
A B
Rr
IR (CHCl7)
Ausbeute -1 ~* MS (m/e)
cm \ i j
PMR
TMS CDCl.
<—ι
CH0CH0CH0OH 16,8 d 4 . · (33,1 mM)
11V Og, 3509','
(80 /a) 3279,
01 1613,
1567
(M+), 356, 333, 332, 317, 291, 271
0,82 (m, End~Methyl)4 1,27 (s, gem Dimethyl 2,87 (m, benzyl, Methin), 3,50 (t, D=6Hz, Alkohol-Methylen), 4,00 (s, Äthylen),6,8 (m, ArII) und 7,02 (d, P.?ΘΗζ,.. ArH)f
H OH V
CH0OH
0,890
(2,03
mM) 0,370 g#
(52 %)
Schmp#137-
138°C.
Äther/
Pantan)
3333, 348(1 1 λ* 0,80 (m, End-Methyl), Carbinol«
3195, 330, 312, 1,21 (s, gem Di« 6,83 (m,
1612, 263, 245 methyl), 3,35 (m. 7,08 (d,
1577 Hydroxy-Mathylen), O=SHz-; ArH), CDCU +
(KBr-Preß- 3,82 (mr D-DMSO)
ling) Methin),
ArH) und
15,9.1983
ΛΡ C 07 C/248 693/7
62 172/11
Reaktant
Produkt
A B
\/
Ausbeute
IR (CIICl )
-1 ό cm MS (m/e) PMR
^TMS CDCl.
H OH
CH0CH2OH
0,750 0,487 g, 3636,,
(1,66 (81 %) 3356,
mM) Schnipp 50- 1631,
55 °C 1587,
(halbfest 1577 aus Pentan)
(M ), 344, 300, 290, 277, 259
0,85 (m, End-Methyl), 1,28 (s, gem Dimethyl), 2,80 Jm1 benzyl.Methin), 3,60 (t, 0=6Hz, Alkohol-Methylen), 3,8 (m, Carbinol-Methin), 6,80 (rn, ArH) und 7,08 (d, 38 ArH),
H OH
2,3 1,4 g.
(4,79 (75 %)
mM) Schmo.125 128 0C,,
(Petrol·»
ather)
3390, 3247, 16,34 1597
(KBr-Preßling) 0,8 (m, End,Methyl), 1,23 (s, gem Dimethyl), 2,80 (m, benzyl„Methin), 3,2-4,0 (m, Alkohol-Methylen und Methin), 6,70 (m, ArH) und 6,92 (d, J=SHz,
H OH
(CH0).CH
OH 0,335 (0,679
mM)
0,164 g, (60 %) Sch iiiD + 133' 135 °C, (Pentan)
(M+) 0,83 (m, End-Methyl),
3,50 (t, 0=6Hz, Alkohol-Methylen), 3,65 (m, Carbinol-Methin), 6,85 (m, ArII) und 7,08 (d, O=SHz, ArH)4 (CDCl + D^-DMSO) ά
ι J
15,9,1983
AP C 07 C/248 693/7
62 172/11
Reaktant
Produkt
A B
Ausbeute
IR (CDC1_)
-1 ύ cm
MS (m/e) PMR
'TMS CDCL-
H OH
CHnCHCH, OH
0/400 (0,858 (mM)
0,290 g (88 %) öl
Diastereomer A
3571, 3333V 1613, 1577
376 #2946 (a)
CH C HCH H ό O ( ,552 1,12
H OH mM)
V ereomer B
Diast
0,291 g„ (69 %) Schmp#139-140 0C, (Methylenchlorid Petroläther)
3534, 3268 4 1613, 1563
376.2987 (a)
H OH ' t μ CH2CHO
0,432 (0,960 mM)
quantitativ, Öl
3571,
3333, 1724, 1623, 1582
360 (M+), 0,82 (m, End-Methyl), 342, 332, 1,22 Js, gem Dimethyl),
(m,
316, 314,
298, 275,
273, 257,
247, 239,
231, 213
2,72 (m, benzyl,Methin), 3,70 (m, Carbinol-Methin), 5,60 (bs, OH), 6,65 (d, (3=2Hz, ArH), 6,80 (dd, 0=8 und 2Hz, ArH)1 7,02 (d, 0=8Hz, ArH) und 9,50 (t , 3=2Ηζ, CHO)'M
15.9,1983
AP C 07 C/248 693/7
172/11
Reaktant
Produkt
A B
Ausbeute
IR (CHCl,) 1
cm
MS (m/e)
PMR
TMS CDCl.
H OH
V
I2-C-CH2OH
0,400 (0,833 mM)
0,313 g.
(97 %) Schaum
3623, 3378, 1724, 1626, 1578
(M ), 372, 359, 316, 305, 298, 287, 273, 231, 213
D,87 (m, End,Methyl), 1,25 (s, gem Dimethyl), ~ 2,75 (rn, benzyl,Methin), 3,70 (rn, Carbinol-Methin), 4,00 (s, Hydroxy-Methylen) ,6,80 (m, ArH) und 7,08 (d, D= 8Hz. K
H OH %
CH COOH 2
0,120 (0,257 mM)
0,093 g,
(97 %) Schmp#85· 87 C
(Athar)
376,2608
358,'291, 273, 213
(b)
0,83 (m, End-Methyl), 1,24 (s, gem Dimethyl), 2,88 ?m, benzyl,Möthin), 3,70 (m, Carbinol-Methin), 6,76 (m, ArH) und 7,04 (d, 3=8Hz,ArH) (CDCl + D-DMSO)
=0
0,960
(2,01
mM)
0,550 g,
(71 %) 01
3571, 3333, 1701, 1626, 1577
388*3011
(M+), 370, 329,
303, 285,
273, 233,
203, 161,
148, 147,
137, 135
0,82 fm, End-Methyl), 1,20 (s, gem Dimethyl), 3,70 (m, Alkohol-Methylen), 6,78 (m, ArH) und 6,98 (d, 3=8Hz, ArH).
-„44-"-·
(D
15*9.1983
AP C 07 C/248 693/7
62 172/11
Reaktant
Produkt
A B
V
Ausbeute
IR (CHClΛ cm""
MS (rn/θ)
PMR
TMS CDCl.
H OH
CH0ChLCI-LOH 4,7 * (9/79
niM)
0,50 g* 3534,
(13 %) 3311,
Sc hm ρ ,114- 1610,
116 1575
(Pent an)
390.3136 (M+), 372, 329, 305, 287, 257, 246, 233, 161, 147
0,82 (m, End-Methyl), 2,65 (m, benzyl,Methin) 3,40 (m; Alkohol-Methylen), 3,85 (m, Carbinol-Methin), 6,15 (bs, OH), 6,75 (ni, ArH) und 6,98 (d, J=SHr, ArH),
H OH CH9CH CILOH 4,2 1,49 g* 3333,
^ Δ * (8,75 (44 %) 1626,
V mM) Schmp<|57« 1603,
60 C# 1572
(Pentan)
390,3132 (M+). . 372, 305, 287, 257, 233, 161, 147, 135
O180 (m, End-Methylh 1,22 (β, gemDimethyl), 3,20 (m, benzyl,Mothin) 3,50 (m, Alkohol-Methylen), 4,22 (m, Carbinol-Methin), 6,7-7,2 (m, ArH)#
H OH CH, ,CH2 CH, C. 0,778 (1,62 mM)
V / A
Enant iomer
,0H
0,466 g, (74 %) Schmp, 90-92 0C. (Pentan) 390,3130
(M+), 372, 305, 287, 257, 233, 161, 147
15.9,1983
AP C 07 C/248 693/7
62 172/11
Reaktant
Produkt
A B
\l
Ausbeute
IR (CHCl )
cm
MS (Μ/θ) PMR
TMS CDCl.
OH
Enantiomer B
0,686
(1,43
mM)
0,'447 Q0
(80 %) öl
390.3095 (M+), 372, 305, 287, 257, 233, 161, 147
(d). if)
H OH
CHO
1,00 0,385 g.
(2,29 (49 %)
mM) SchmculOO 102 0C*
(Äther,
Pentan)
346*2540
328, 261, 243 (i)
0,82 Jm1 End-Methyl), 1,24 (s, gem Dimethyl), 3,8 (m, Carbinol-Methin) 5,0-5,5 (2 m, Herniketal-Methin) und 6,8-7,2 ί«η. ArH). ' _. „
H OH
CH=NOH
0,500
(1,11 (mM)
0,362 g,
(91 %) festes Glas
3533, 3279, 1612, 1562
361 (M+), 343, 328, 311, 361,2612
0,83 (m, EndfMethyl), 1,25 (s, gem Dimethyl), 6,85 (m, ArH) und 7,06 (d, D«8Hz, ArH),
(i
(i-O
15.9,1983
AP C 07 C/248 693/7
62 172/11
Reaktant
Produkt
A B
V
Ausbeute
IR (CHCl )
~1 cm
MS (rn/β)
PMR
-TMS CDCl
H OH
CH=NOH
1,80 (3,99
mM)
1,28 g» (89 %) festes Glas
3508, 3257, 1613, 1562
(g)
(M ), 345, 343, 328, 311, 258
0,82 (m, End-Methyl) 1,22 (β, gem Dimethyl), 4,23 (m, Carbinol-Methin),
6,85
m,
ArH, und
7,08 (d, O=SHz,
H OH
0,500
(0,847 mM)
0,197 g, (58 %) Schmpt72-74 0C# (Pentan)
390#3100
372, 272,
U)
286, 147
0,85 (m)v 1,22 (s, gem Dimethyl), 3,20 (OCH ), 2,4-4,2 ; (mehrere m), 5,05 (be, OH), 6,8 (m, ArH), 7'?02 (d, O=SIIz, ArH).
H OH %
(k)
3,00 (5j40
mM)
quantitativ
3448, 3226, 1626, 1592
(M ), 358, 304, 291, 273
15,9,1953
AP C 07 C/248 593/7 - 47 - 62 172/11
(a) HRMS, (M ) ber. fur C24H40°3: 375·2967
(b) HRMS, (M+) ber. für C23H35O4: 376,2613
(c) HRMS, (M+) ber. fur C25H^0°3: 388·2973
(d) HRMS, (M+) her. fur C 25H42°3: 390.3129
(e) WJCH3OH, 25 "β
CH_0Hf 25 °C
(f) £*OD ό = +23,33°
(g) Spektraldaten zeigen, daß das Produkt weitgehend in der tautomeren Form vorliegt,, chemisch aber wie das in der Tabelle angegebene Produkt reagiert,,
(h) HRMS, (M+) ber, für C22H35N03: 361*260s (i) HRMSi (M+) ber, für C22H34°3: 346.2499
(j) HRMS, (M+) ber. für C25H42°3: 390,3123
(k) Reaktant = cis~(3-f2.~3enzyloxy-4~r(l,l-diiiiethylheptyl)-phehylJ-trans-4-(3-benzyloxypropyl)cyclohexanol, Enantiomer A des Beispiels 38« Rg- ist natürlich de— benzyliert zu (CH2) OH.
15.9*1983
AP C 07 C/248 693/7 - 48 «- 62 172/11.
Seispiel 3
t rans~3,;4,t rans—4,5—3-&2~-Benzyl oxy-4-(l ,1-dirnethylheptyl )— phenyl5-4-(2-hydroxypropyl)-5-{nethylcyclchexanon-äthylsn-
". ketal -
Zu einem Geraisch aus 3,28 g (10,3 siMol) Quecksilber^II)-Acetat in 50 ml 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran von .25 0C wurden 5,2 g (10,3 raMol) trans-3,4,trans-4r5-3-|2-Benzyloxy- j 4-{l,l-dlmethylheptyl)-phenyl3'-5-fflethyl~4~(2-propenyl)-cyclo-
hexanon-äthylenketal in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Weitere 25 ml Wasser wurden zugesetzt, um das Lösen und Rühren zu unterstützen», Weitere 1#5 g (4,7 mMol)-Portionen Quecksilber—(II)—Acetat wurden nach 2 und 24 Stunden zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wurde insgesamt 64 Stunden bei 25 0C gerührt und dann durch Zugabe von 50 ml 3n Natronlauge und 20 ml 0,5ßi Natriumborhydrid in 3n Matronlauge reduziert.
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann zu 250 ml. Äther/300 ml gesättigter Natriurachloridlosung
gegeben* Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographiseh an 300 g Kieselgel,: eluiert mit 50 % 5j Äther/Hexan % ge reinig tv. um 1,5 g (30 %) der Titelverbindung
als öl zu ergeben,
HRMS (m/e): 522,3712 (M+)', ber* für C34H50O4:
522,3696), 431» 407, 372, 113 und 91 (100 %)
PMR (CDCl ) 0^0,75 (m> End-Methyl), 0,92 (d, 0 = 6 Hz,
3 C-5-Methyl), 1,24 (s, gera» Dimethyl), 3,35 (bm%
Carbinol- und benzylische Methine), 3,90 (bs, Äthylenketal), 5,03 (s, benzylisches Methylen) und 6,6 — 7^5 (m:, ArH)*
15,9.1933
AP C 07 C/248 693/7 *" 49 ** 62 172/11
trans~3t4~trans~4i5-3~£2~Benzyloxy~4~(lil~dimethyiheptyl)-phenyl3-4^(2-hydroxypropyl)-5-methyIcycloheptanon-athylenketal wird auch nach dieser Arbeitsweise aus dem entsprechenden 4"-(2.-Propenyl)~cycloheptanon~äthylenketal hergestellt.
Beispiel 4
eis—3-£2~Ber,zyloxy—4~(lίl-·diίϊ3ethylheptyl)* ·phenylJ--trans~4~ 2-fnethylpropyl )-cis-5—inethylcyclohexanol
Nach der Arbeiteweise des Seispiels 1 ergaben 710 mg (1,49 tnMol) cis-3~£2-Benzyloxy~4-(l,rl~dimethylheptyl )-phenyl3—cis~5-ffi"ethyl~trans-4~( 2-raethyl~2^-propenyl)-cyclo hexanol, 322 mg (44 %) des Diastereomeren A und 356 mg %) des Diastereoraeren B der Titelverbindung als '0"Ie»
Diasteretainer A:
HRMS (ra/e): 494,3759 (M+ , ber. für C73H50O3;
494,3747), 386, 301 und 91 (100 %)Λ
D laste reeper 3:
HRMS (m/e): 494,3790 (M+ , ber, für C33H Q0 · 494,3747), und 91 (100 %).
Beispiel 5
eis—3—£4-(lf 1^-Oiraethylheptyl )^2-hydroxyphenyl3**trans-4-(3-hydroxy-2-roethylp ropyl )-cis— 5—methylcyclohexanol .a Diastereotner A
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 lieferten 320 rag
15,9.1983
AP C 07 C/248 693/7 _ 50 - 62 172/11
(0,548 fflMol) des Diastereomeren A von cis<~3~£2-Benzyloxy«-4 (1 ,l-dimethylheptyl)-phsnylJ-trans-*-4-{3—hydroxy—2—me thy 1·- propyl)"-cis-5—methylcyclohexanol 221 mg (84 %) der Titel—
verbindung. -
Schmp* : 139-141 0C (Diisopropyläther/Hexan) IR (CHCl3) : 3588, 3407» 1616 und 1579 cm"1
HRMS (ffl/e) : 404-,.3247 (M* , ber, für C25H44O3:
404,3279). 386,. 30I1 233 f 187, 161 und 147
(100 %),
Analyse für C 2δΗ4 B 4°3 :' H ior 96
ber..: C 77 ,17,- H 10* 77.
gef,-: C 77 ,41,:
D iastere einer
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 ergaben 350 mg (0,709 RiMoI) des Diastersoraeren 3 von cis—3-i^--3enzyloxy-4— (li.tl-diü3-ethylheptyl)-phenyl3'*trans-4-(3-hydroxy-2«-niethylpropyl)-cis-5-me'thylcyclohexäriöI~(Prrödukt des Ssispiels 4) 255 mg (89 %) der Titelverbindung.
Schrap* : 118-120 0C (Diisopropyläther/Hexan)
(m/e) : 404>3237 (M+ , ber. für C 26H44°^: 404, 3279),; 386». 318, 301 (100 %) , 187, 167 und 147.
Analyse für"C2siH440*':
ber*; C 77, 17,, H 10 *96
gef *: C 77, 40, H 10 ,76,

Claims (1)

  1. 62 172/11
    ErfindungsanSpruch
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II-A)
    OR,
    Z-W
    (U-A),
    worin
    R. Wasserstoff, Benzyl oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    s eine ganze Zahl 1 oder 2, W Wasserstoff, Pyridyl oder
    W , worin W1 Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, vorausgesetzt, da.S-> wenn W Wasserstoff ist, Z
    (a) Alkylen mit 5 bis 13 Kohlenstoffatomen oder
    (b) ~(alk„) -0-(3Ik0) - ist* worin jeweils (alk.) und (alko) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, jeder Wert m und η 0 oder 1 ist, mit den Maßgaben, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk. ) plus (alk^,) nicht kleiner als 5 oder größer als 13 ist, und wenigstens einer der Werte ra und η 1 ist,
    wenn W eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Z
    (a) Alkylen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
    (b) -(alk,, ) -0-(alk2) ~ ist* worin jeweils (alk.) und (alk9) Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, jeweils m und η 0 oder 1 sind, mit den Maßgaben, daß die Surame der Kohlen-
    15.9.1983
    AP C 07 C/24S 693/7 52 52 172/11
    stoffatome in (alk.) plus (alk2) nicht kleiner als 3 oder größer als 8 ist #. und wenigstens einer der Werte ra und η XSt1 und
    Y· -CH(R2^CH(R2)- oder -CH(R3)CH2- ist,; worin R2" Wasserstoff oder Methyl ist und jeweils R2 und R Hydroxyalkyl sindj gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel. (H-B)
    (H-B),
    Z-W
    worin S1: R1", Z und W wie oben definiert sind und Y" -CH(R2")CH('r2 0)^ oder -CH(R °)CH2- ist, worin Ro tt wie oben definiert ist und jeder der Reste R2 und R Alkenyl ist* hydratisiert wird»
DD81248693A 1980-09-19 1981-09-18 Verfahren zur herstellung pharmakologisch wirksamer 2-hydroxy-4-(subst.)phenyl-cycloalkanone DD210253A5 (de)

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