HU196353B - Process for producing new phenyl-4,5-disubstituted-cycloalkanone derivatives - Google Patents

Process for producing new phenyl-4,5-disubstituted-cycloalkanone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196353B
HU196353B HU855056A HU505681A HU196353B HU 196353 B HU196353 B HU 196353B HU 855056 A HU855056 A HU 855056A HU 505681 A HU505681 A HU 505681A HU 196353 B HU196353 B HU 196353B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
benzyl
compound
Prior art date
Application number
HU855056A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Johnson
Lawrence S Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU196353B publication Critical patent/HU196353B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/46—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, fájdalomcsillapító és hányás elleni szerekként használható fcnil-4,5-diszubsztituált-cikloalkanon-származékok előállítására.
Annak ellenére, hogy sokféle fájdalomcsillapító szer van általános forgalomban, továbbra is kutatások folynak új és még hatásosabb szerek, előállítása céljából, amelyek a legkülönbözőbb fájdalmak megszüntetésére képesek és minimális mellékhatással járnak. A legáltalánosabban használt szernek, az aszpirinnek nincs gyakorlati értéke súlyos fájdalom megszüntetésében, és ismert módon különféle mellékhatásokkal jár. Egyéb fájdalomcsillapítók, mint a meperidin, kodein és morfin megszokásra hajlamosítanak. Ezért nyilvánvaló a jobb és hatásosabb fájdalomcsillapító szerek iránti igény.
Fájdalomcsillapító, nyugtató, csillapító, szorongás elleni és/vagy görcsoldó, vizelethajtó és hasmenés elleni szerekként használható vegyületeket ír le a 870,404 és a 870,402 számú belga szabadalmi leírás (mindkettő engedélyezve 1979. március 12-én). A 870,404 számú belga szabadali leírás 3-(2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenilj-cikloalkanonokat és cíkloaljtanolokat ismertet, amelyek a cikloalkanon- vagy cikloalkanolrész 4-hclyzetében alkil-, alkenil-, fenil- vagy feiiil-alkil-szubsztituenst, vagy pedig az 5-helyzetben alkilszubsztituenst tartalmaznak; a 870,402 számú belga szabadalmi leírás egyes 2-(acikIusosan szubsztituált)-fenolokat, nevezetesen 2-(hidroxi-alkil)-4-(szubsztituált)-fenolokat és 2-(oxo-alkil)-4-(szubsztituált)-fenolokat ír le.
A 3 576 887 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (közzétéve 1971. április 27-én) egy sor l-(l'-hidroxi)-alkil-2-(o-hidroxi-fenil)-ciklohexáns ír le, amelyek a központi idegrendszerre depresszív hatást gyakorló vegyületek.
A 3 974 157 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fcnilgyűrűbcn legfeljebb két alkil-, hidroxil- vagy alkoxiesoporttal helyettesíthető 2-fenil-ciklohexanon vegyületeket ír le mint közbenső termékeket l-(amino-alkil)-2-fenil-ciklohexano!ok előállítására, melyek fájdalomcsillapító, helyi érzéstelenítő és szabálytalan szívverés kezelésére használható szerekként használhatók.
A Chemical Abstracts 85, 176952Í (1976) 3-fenilés 3-fenil-alkiI-ciklohexanonokat ír le közbenső termékekként 2-amino-metiI-3-fenil- (vagy fenil-alkil-) -ciklohexanonok előállítására, amelyek fájdalomcsillapító, nyugtató, depresszió elleni és görcsoldó hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállítható (HA) általános képletű vcgyülcíck.a (JIB) általános képletű vegyületekből állíthatók elő. A (IIA) általános képletű vegyületben s értéke 1 vagy 2,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és ha W jelentése hidrogénatom, akkor Z jelentése 7—11 szénatomos alkilcsoport, vagy ha W jelentése fenilcsoport, akkor Z jelentése -alk-O- általános képletű csoport, ahol alk jelentése 3—7 szénatorpos alkiléncsoport,
Y' jelentése egy -CH(R2 )CH(R®)- általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R® jelentése hidroxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoportés a (IIB) általános képletű vegyületben
Rb s, Z és W jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése egy ~CH(R2 )CH(R§)~ általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése a fenti, és
R2 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
Λ (11Λ) és a (HB) általános képletben az Y' általános képletű csoport a cikloalkilrészben úgy helyezkedik el, hogy R° mindig 4-helyzetű szubsztituens, míg R2 mindig 5-heIyzetű szubsztituens.
A (IIA) és a (IIB) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmaznak a cikloalkilrész
3-, 4- és 5-heSyzetében és természetesen további aszimmctriaecntrumokat tartalmazhatnak a fenilgyŰrfihöz kapcsolódó (-Z-W) oldalláncban. Cisz-kapcsolatot részesítünk előnyben a cikloalkilrész 1-helyzetü szubsztituense és a fenolos vagy szubsztituált fenolos rész között a (HA) általános képlet 3-heiyzetében, és tíanszkapcsolatot részesítünk előnyben a 3- és 4-szubsztilucnsek és a 3- és 5-szuIw.títucnsck között a cikloalkilrészben, a nagyobb biológiai hatékonyság miatt. Ugyanilyen okból a (IIB) általános képletnél is előnyben részesítjük a transz-3,4 és -3,5-kapcsolatot.
Kényelmi okokból a (HA) és (IIB) általános képletek a racém vegyületeket ábrázolják. A fenti képleteket azonban általánosaknak tekintjük, melyek kiterjednek a találmány szerinti vegyületek racém módosulataira, a diasztereomer keverékekre, a tiszta enantiomerekre és diasztereomerekre. A racém keverék, a diasztereomer keverék, valamint a tiszta enantiomerek és diasztereomerek hasznosságát az alább lein biológiai érté kelő módszerekkel határozzuk meg.
Előnyösek azok a (IIA) általános képletű vegyületek, ahol
Rí jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R® jelentése hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport,
Z. és W jelentése a fentiekben megadott.
Előnyben részesítjük azokat a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületeket, ahol
Rí jelentése hidrogénatom,
Z és W jelentése a fentiekben megadott,
R® jelentése 3-hidroxi-propil-csoport,
R2 jelentése a fenti.
Egy adott vegyüiet esetében előnyben részesítjük az 1-formát a d-formával szemben.
Azokat a (IIA) általános képletű vegyületeket, melyekben Y* jelentése CH2(R2)CH(R2) általános képletű csoport, a megfelelő 2-bróm-5-(Z- W szubsz.ituált)-fenolbó! állítjuk elő olyan reaksiósorozat segítségével, melynek első művelete a fenolos csoport megvédéséből áll. Alkalmas védőcsoportok azok, amelyek nem zavarják a rákövetkező reakciókat, és eltávoiíthatók olyan körülmények között, amelyek a vegyületek vagy a blőlük előállítóit termékek egyéb helyein nem okoznak nemkívánt reakciókat. Ilyen jellemző fenolos védőcsoportokat ír le Hasiam a „Protectívegroupeinorganic
196 353 chemistry” (J. F. W. McOmie ed., Plenum Press, London and New York, 1973) 4. fejezetében. Előnyös csoport a benzilcsoport.
A védőcsoport benzilcsoport, katalitikus hidrogcix'lízissel távolítható el. Alkalmas katalizátor a palládium vagy platina, különösen szénre leválasztva.
A védett 2-bróm-5-(Z-W szubsztituált)-fenolt magnéziummal való reagáltatás után a reakcióra nézve közömbös oldószerben, általában egy, a reakciót elősegítő reagens, például réz(I)-sók - mint -klorid, -bro mid és -jodid — jelenlétében (az 1,4-addíció előmozdítása céljából) a megfelelő 4-Rz-2-ciklohexen-l-pnnal), ahol Rz alkeniiesoportot jelent.
Alkalmas közömbös oldószerek a cilusos és aciklusos éterek, mint például tetrahidrofurán, dioxán és etil-glikoi-dimetil-éter (diglim). A Grignard-reagenst ismert módon állítjuk elő, például a bróm-rcagcnst és a magnéziumot 1:2 móiarányban reagáltatva közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban. Á kapott keveréket ezután lehűtjük 0 és -20 °C közötti hőmérsékletre. A használt réz(I)-jodig mennyisége nem kritikus, hanem széles határok között változtatható. 1 mól brórn-reagenshez mintegy 0,2-0,02 mói rézvegyüietet használva kielégítő kitermeléssel kapunk cikloalkanont, melyben a fenolos hidroxilcsoport védett [(IIB) általános képlet, R, = benzilcsoport].
Ha R;> alkeniiesoportot jelent, az ilyen cikloalkanonok [(IIB) általános képletű vegyület] szolgálnak közbenső termékekként az olyan megfelelő cikloalkaponok előállításához, melyekben R° hidroxi-alkil-csoportot jelent.
Azokat a (IIB) általános képletű vegyületeket, ahol Rz alkeniiesoportot jelent, a megfelelő hidroxi-alkilszármazékokká bór-hidrides kezelés/oxidálás útján alakítjuk át boránt használva tetrahidrofuránban vagy dietilénglikol-dimetil-éterben 0-50 °C-ban. A közbenső borán-terméket nem izoláljuk, hanem lúgos hidrogén-peroxid-okiattal közvetlenül az alkohollá oxidáljuk.' Az így kapott alkoholoknál a víz elemei a kettős kötésre a Markovnyikov-szabállyal ellentétes orientáltsággal addicionálódnak.
Hidroxi-alkil-vegyületek vizes higany(II)-diacetátoldafot használva és a közbenső hidroxi-higany-származékot redukálva (nátrium-bór-hidriddel) is clőállíthatók. A reakciót környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre vizes higany(ll)-diacetát/tetrahidrofurán közeget használva.
A közbenső terméket nem izoláljuk, hanem in situ azt alkohollá alakítjuk. Az addíció a bór-hidrides kezelés/oxidálásnál végbemenő addícióval ellentétesen megy végbe, azaz Markovnyikov-addíció következik be, ahol a víz elemei a bór-hidrides/oxidátási reakcióval ellentétes módon addicionálódnak a kettős kötésre és szekunder alkoholok képződnek.
A fenti vegyületek az alkalmas 4-(acetál- vagy ketál-szubsztituá!t)-alkil-2-cikIoalken-l-on és a megfelelő 2-bróm-5-(Z-n-szubsztituált)-fcnol Grignard-rcakciójával is előállíthatok a fentebb leírt eljárás szerint. Az acetál- vagy ketálcsoportot azután savval, például ásványi savval, mint hidrogén-kloriddal oxocsoporttá alakítjuk át.
A ketálképzést az ilyen célra alkalmas jól ismert eljárásokkal hajtjuk végre, így a fenti 3-(2,4-dihid’Oxi-fenii)-cik!oaikanont alkohollal, különösen 1-4 szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk sav, mint kénsav, p-toluolszulfonsav, hidrogén-kíorid jelenlétében, a melléktermékként képződő víz eltávolítását biztosító körülmények között.
ila az R° csoporton átalakításokat kell végrehajtani, például alkeniiesoportot hidroxi-alkil-csoporttá alakítunk át, ezt a fent leírt bórhidrides kezelés/oxidálás útján, vagy közvetlen átalakítással végezzük el; a 3 - (2,4 - dibenzil - oxi - feni!)- 4 - (2 - propenil) -cikloalka nőiből először a ketont ketállá alakítva, amit a propenilcsoport hidrogénezése és a vegyület deketálozása követ.
A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító tulajdonságait fájdalomérzetet keltő ingereket sikálni? zó próbákkal határozzuk meg. Megjegyzendő, hogy azok a (IIA) általános képletű vegyületek, melyekben P, benzilcsoportot jelent, farmakológiailag nem aktívak, de hasznos közbenső termékek az olyan fenti vegyületek előállításához, melyekben R, hidrogénatomot jelent.
Fájdalomérzetet kiváltó ingerként hőhatást alkalmazó próbák
a) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egér forró lemezes próbájával
Az eljárás Woolfe és McDonald próbájának [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300—307 (1944)] módosítása. Szabályozott hőingert adunk egerek lábára 3,175 mm vastag alumíniumlcmczen. 250 wattos infravörös lámpát helyezünk el az alumíniumlcmcz feneke alatt. A lemez felületén lévő, termisztorral összekötött hőszabályozó programozza a lámpát állandó 57 °C hőmérséklet fenntartására. Az egereket beejtjük a forró lemezen nyugvó üveghengerbe (16,51 mm 0) és az időmérést akkor kezdjük el, amikor az állat lába megérinti a lemezt. A kezelt állatoknál a próbát a vizsgálandó vegyüld beadása után 1/2 és 2 óra múlva végezzük el és megjegyezzük az egér egyik vagy mindkét hátsó lábának első „remegő” mozgását. A morfin MPES0-értéke
4-5,6 mg/kg (szubkután). (MPE = „maximum possible effect”; MPE50 = a lehetséges legnagyobb hatást kiváltó dózis fele).
b) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egérfarok-remegési próbával
A farokremegési próbát egereken D’Amour és Smith [J Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)] eljárásának módosításával hajtjuk végre, szabályozott, nagy intenzitású hőt adva a farokra. Az egeret szorosan illeszkedő fémhengerbe tesszük, melynek egyik végén át az egér farka kinyúlik. A hengert úgy helyezzük el, hegy a farok laposan fekszik egy besüllyesztett lámpa felett. A próba megindításakor elmozdítjuk a lámpa felett elhelyezett alumíniumlapot, úgyhogy a fénysugár álhalad a résen és a farok végére fókuszolódik. Egyidejűleg bekapcsoljuk az időmérő berendezést. Megállapítjuk a hirtelen megremegésig eltelt időt. Kezeletlen egerek általában 3-4 másodperc múlva reagálnak a lámpának való kitevés után. 10 másodperces védelmi periódusokat alkalmazunk. Mindegyik egéren 1/2 és 2 óra múlva végezzük el a próbát morfinnal és a vizsgálandó vegyülettel való kezelés után. A morfin MPES0éréke 3,2-5,6 mg/kg.
196 353
c) Farokbemerítési próba
Az eljárás a Benbasset és munkatársai által leírt tartálypróba [Arch. Int. Pharmacodyn, 122, 434 (1959)] módosítása. Charles Rivcr CD-I törzsű fehér hím egereket (19-21 g) lemérünk és azonosítás céljából megjelölünk. A kezelt csoportok általában 5 egérből állnak és minden egér a saját kontrolljaként szolgál. Általános szűrési célokra az új vegyületeket először 56 mg/kg dózisban intraperitoneálisan vagy szubkután alkalmazzuk 10 ml/kg térfogatban. A szerrel való kezelés után 1/2 és 2 óra múlva minden állatot a hengerbe tesszük. Minden henger lyukakkal van ellátva a megfelelő szellőzés céljából és kerek nylondugóval van lezárva, melyen át az állat farka kinyúlik. A hengert függőleges helyzetben tartjuk és az állat farkát teljesen bemerítjük az állandó hőmérsékletű vízfürdőbe (56 °C). Minden kísérlet végpontja a farok egy erőteljes rángása vagy rángatódzása, amit mozgási reakció kísér. Egyes esetekben a befejezés kevésbé élénk lehet a szer hatására. A nemkívánatos szöveti károsodás megakadályozása céljából a farkat a vízfürdőből 10 másodpercen belül kiemeljük és a próbát befejezzük. A reagálás latenciaidejét másodpercekben jegyezzük fel, legsűrűbben 1/2 másodpercenként. A vizsgálandó új vegyűletekkel párhuzamosan hordozóanyagból álló kontrollt is alkalmazunk, azonfelül standard, ismert hatékonyságú vegyületet is vizsgálunk. Ha a vizsgálandó vegyület aktivitása a 2 órás vizsgálati pontnál nem tért vissza az alapértékre, a reagálás latenciaidőit 4 és 6 óra múlva határozzuk meg. Végső mérést végzünk a 24 órás időpontban, ha a kísérlet napjának végén még aktivitást észlelünk.
Kémiai úton kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó próbák
Fenil-benzokinonnal előidézett vonaglás gátlása
Carworth Farms CF-1 törzsű egerek ötös csoportjait szubkután vagy orálisan előkezeljük sóoldattal, morfinnal, kodeinnel, illetve a vizsgálandó vegyülettel. Szubkután kezelés esetén 20 perc múlva, orális kezelés esetén 50 perc múlva minden csoportot fcnil-bcnzokinon intraperitoneális injekciójával kezelünk, amely hasi összehúzódásokat okozó ingerlőszerként ismeretes. Az ingert kiváltó szer beadása után 5 perc múlva elkezdjük és 5 percen át folytatjuk az áltatok megfigyelését a vonaglások létrejötte vagy hiánya szempontjából. Meghatározzuk a vonaglások gátlásához szükséges MPE5o-értéket.
Nyomás által kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó próbák
A Haffner-féle j'arokbccsípési próbára kifejtett hatás
Haffner [Experimentelle Prüfung Schmerzstillender. Deutsch. Med. Wachr. 55, 731—732 (1929)] eljárásának módosítását alkalmazzuk a vizsgálandó vegyületek azon hatásának kimutatására, amelyet a farok becsípésével előidézett támadó reakciókra gyakorolnak Charles Rivcr (Spraguc-Dawley) CD törzsű fehér pat4 kányokat (50-60 g) használunk. A szerrel való kezelés előtt és a kezelés után 1/2,1,2 és 3 óra múlva 6,35 mm ,John Hopkins-bulldog” szorítókapcsot csíptetünk a patkány farkának tövére. A próbák végét a fájdalmat okozó ingerrel szembeni nyilvánvaló támadó magatartás fellépése jelenti, és a támadásig eltelt latenciadőt másodpercekben feljegyezzük. A csíp tetőt 30 másodperc múlva eltávolítjuk, ha támadás még nem következett be és a reakció látenciáját 30 másodpercben jelöljük meg. A morfin hatásos dózisa 17,8 mg/kg (intraperitoneális).
Villamosság állal kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó kísérletek „Meghátrálás-ugrás” próba
A lenen által leírt „meghátrálás-ugrás” próba [l’sychopharmacologia 12, 278-285 (1968)] módosítását alkalmazzuk a fájdalomküszöb meghatározására. Charles River (Sprague-Dawley) CD törzsű hím fehér patkányokat (175-200 g) használunk, A szerek alkalmazása előtt a patkányok lábát bemártjuk 20 % glicerin/konyhasóoldat elegybe. Ezután egy kamrába teszsziik őket és lábukra 1 másodperces áramütés-sorozatot adunk növekvő intenzitással, 30 másodperces időközökben, Az intenzitások sorrendje. 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72; 3,04 mA. Az állatok viselkedését a következő kategóriák egyikébe soroljuk: a) meghátrálás, b) visítás és c) ugrás vagy gyors előremozgás az áramütés hatására. Minden patkány egyetlen, növekvő intenzitású áramütéssorozatot kap közvetlenül a vizsgálandó vegyület alkalmazása előtt, és a kezelés után 1/2,2,4 és 24 óra múlva.
A fenti próbák eredményeit a lehetséges legnagyobb hatás %-ában adjuk meg (MPE %). Minden csoport MPE %-át statisztikusan összehasonlítjuk a standard anyagok MPE %-ávai és a kezelés előtti kontroll értékekkel. Az MPE %-ot a következőképpen határozzuk meg:
MPE % =· _ kezelt állatok - kontrollok reakcióideje χ 1θθ - lirnilitlő - kontrollok reakcióideje (Limitidő: az az időtartam, ameddig a reakció esetleges megjelenéséig a kutatók várnak.)
A találmány szerinti vegyületeket készítmények formájában, orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk fájdalomcsillapítókként. Az ilyen készítmények gyógyszerészeti hordozókat tartalmaznak, melyeket az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján választunk ki. A vegyületek például tabletták, pirulák, porok vagy szemcsék formájában alkalmazha tók, melyek gyógyszerészeti kötőanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, bizonyos típusú agyagot és egyebeket tartalmaznak. Kapszulák alakjában is alkalmazhatók azonos vagy egyenértékű kötőanyagokkal. Orális szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek formájában is adagolhatok, amelyek ízesítő- és színezőanyago kát tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális alkalmazására a körülbelül 0,ÓIKIG mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák a legtöbb esetben megfelelők.
I 96 353
A fenti eljárások segítségével számos találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító hatását határozzuk meg. A vizsgált vegyületek 1 általános képletnek és a szubsztituensek jelentését az alábbi táblázatokban tün tetjük fel. A és B jelentése - a táblázatból kitűnően együttesen egy oxigénatom.
keveréket tartalmazzon. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a szert és tabletták készítésére szokásosan használt adalékanyagokat, mint keményítőt, kötőanyagokat és sikosítóanyagokat elkeverünk egymással és 0,1—100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká dolgozzuk fel.
I. táblázat (1) általános képletű vegyület
ΜΙΈ,ο (mg/kg)
Fenil- „Farok- „Forró „Farok- „Meg-
Rf AB s Z-W benzo- becsíp.” lemez” remegés” hátrálás-
kínon ugrás*’ ugrás
-(CH,)3OH -O- 1 C(CH3)2C,H,3 0,38 2,00
-(CH,)3OH -O- 2 C(CH3)2C,!I13 1,20 56
A (IIA) általános képletű vegyületek émelygés (hányás) elleni hatását nem érzéstelenített és nem lekötött macskákon vizsgáljuk [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 160, 437-440 (1979)].
A találmány szerinti vegyületek hatásos émelygés elleni szerek orális és parenterális úton adva és kényelmesen alkalmazhatók készítmények formájában. E készítmények az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján megválasztott gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaznak. Például tabletták, pirulák, porok vagy szemcsék formájában alkalmazhatók, amelyek kötőanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, bizonyos fajta agyagokat és hasonlókat tartalmaznak. Azonos vagy egyenértékű kötőanyagokkal elkeverve kapszulákban is alkalmazhatók. Ízesítő- és színezőanyagokat tartalmazó orális szuszpenziók, diszperziók, oldatok, emulziók, szirupok és elixirek alakjában is használhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális alkalmazásához a körülbelül 0,01— 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák a legtöbb esetben megfelelőek.
A kezelendő beteg számára legalkalmasabb dózist a kezelőorvos határozza meg. E dózis függ a kortól, a testsúlytól és az illető beteg reagálásától, valamint az alkalmazás módjától. Mégis általában a kezdeti fájdalomcsillapító dózis felnőtteknél körülbelül 0,1-750 mg/ nap lehet, egyedi vagy osztott dózisok formájában. Sok esetben nem szükséges napi 100 mg-ot meghaladó dózist alkalmazni. Az előnyös orális dózistartomány körülbelül 1,0-300 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 1,0-50 mg/nap. Az előnyös parenterális dózistartomány körülbelül 0,1-100 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 0,1—20 mg/nap.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények szilárd vagy folyékony formában orálisan vagy parenterálisan adagolhatók. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy 1 súlyrész hatóanyagot 9 súlyrész kötőanyaggal, mint keményítővel vagy tejcukorral keverjük össze és a keveréket széthúzható zselatinkapszulákba töltjük, olyan mennyiségben, hogy minden kapszula 100 rész
1. példa
Transz-3-[2-benzil-oxi-4-( 1,1 -dimctil-hcplil)-fenil]-4-(2-propenil)-ciklohexanon
73,0 g (0,188 mól) l-bróm-2-benzil-oxi-4-(l,l-di3θ metil-heptil)-benzolt (BrZ') 350 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lassan 9,0 g (0,375 mól) 70-80 mesh részecskeméretű fémmagnézíumlioz adjuk. 5 perces kezdeti periódus után a hozzáadást úgy szabályozzuk, hogy éppen visszafolyatást tartsunk fel. A reakció35 elegyet a hozzáadás befejezése után még 1,5 óráig keverjük és közben lehűtjük 25 °C-ra. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük -20 °C-ra és 1,78 g (9,38 millimól) ré/(l)-jodidot adunk hozzá. A keveréket 5 percig keverjük, majd 30 ml tclrahidrofuránban oldott 25,5 g 4θ (188 millimól) 4-(2-propenil)-2-ciklohexen-l-ont (e rőn) csepegtetünk hozzá, a reakció-hőmérsékletet körülbelül -18 °C-on tartva. Az enon-reagens 1/3 és 2/3 részének hozzáadása után további 1,78 g-os (9,38 m llimól) réz(I)-jodid adagokat adunk a keverékhez.
A reakcióelegyet —20 °C-on még 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1000 ml telített jéghideg ammónium-klorid-oldathoz. A lehűtött keveréket 1000 ml éterrel extraháljuk és a szerves kivonatol kétszer 500 ml telíted ammónium-klorid-oldattal, 500 ml telített nátrium50 -kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fe'ett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 kg szilikagélen, 20 % éter/hexán eluenssel.
Olaj alakjában 58,3 g (70 %) címben megnevezett vegyületet kapunk.
IR (infravörös spektrum) (CHC13): 1712, 1645, 1613 és 1575 cm-1.
MS (tömegspektrum) [m/e]: 446 (M + ), 360, 354és91. qq PMR protonmágneses magrezonancia) δ JpQ :
0,82 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimetil),
4,7-5,1 (m, vinil H), __ 5,02 (s, benzil metin),
196 353
5,3-6,1 (m, vinil H),
6,79 (d, J=2Hz, ArH),
6,82 (dd, J=8 és 2 Hz, ArH) és
7,0 (d, J=8 Hz, ArH).
(A fenti TMS és CDC13 rövidítések jelentése: tetra- 5 metil-szilán, illetve perdeutero-kloroform.)
A következő (3) általános képletű vegyületeket hasonló módon állítjuk elő a megfelelő 4-(R2-szubsztituált-2-cikloalken-l-ónból (enon) - melyet a fentebb 10 használt enon helyett alkalmazunk - és arányos menynyiségű fémmagnéziumból, rcz(I)-jodidból és l-bróm-2-bcnzil-oxi-4-( I, I -dimctil-hcptil)-bcnzolból (BrR°) ·.
2. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenilJ-transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol
2,0 g (4,46 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l- dimetil - lieptil) - fenil] - transz - 4 - (2 - propenil) - cik lo hcxanol 20 ml tetrahidrofuránnal készült 0 °C-os oldatához mechanikai keverés közben 9 ml (8,92 millimól) borán-tetrahidrofurán komplexet (1 mólos, tetrahidrofuránban) adunk. A reakciókeveréket 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 30 percig 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük 0 C-ra és 1 ml víz, 2,66 ml (5,34 millimól) 2n nátrium-hidroxid-oldat és 0,92 ml
Termék
R° s Enon BrR° Kiter- melés R (CHCl3) cn-’ K4C bMft TMS MS PMR CDCI, (m/e)
-(CHj)jCH=CHs 1 5.98 15,4 ll.Og 1715 460 (M+)0,8! (m, láncvégi metil),
(39,8 (39,6 (60 %) 1650 375,369 1,21 (s, gem-dimetil),
mmól) mmól) olaj 1618 4,5-5,0 és 5,1-5,6 (m, vinil H),
1577 5,01 (s, benzil metilén), 6,79 (ti, J=2 Hz, Arii), 6,79 (dd, 1=8 és 2 Hz, ArH), 7,00 (d, J=8 Hz, ArH) és 7,30 (s, PhH)
-CH2CH=CHj 2 12,7 50,4 25,3 g 1702 454 (M+)0,80 (m, láncvégi metil),
(84,4 (126 (66 %) lí 50 91 1,2; (s, gem-dimet«l).
mmól) mmól) olaj It 18 4,6-5,0 és 5,1-5,9 (ni, vinil H),
1580 5,00 (s, benzil metilén),
6,85 (ei, ArH),
7,00 (d, J=8 Hz, ArH), 7,36 (bs, PhH)
Reagens (5) általános képletű vegyület
R° = 3-[2-benziloxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fcnilJ-csoport Termék
AB képletű Rj csoport
Gramm
Rj Kitér- ÍR MS melés (CHCI,) m/c
PMR δ
TMS
CDCI, etilén-kctál- -CH3-CH=CH2 16.2 CH,C11,CH,OH Svantícsoport (33,1 mmól) ’atív, olaj
0,86 (ni, láncvégi metil),
1,26 (s, gem-dimetil),
3,09 (m, benzil metin),
3,47 (t, J=7 Hz, alkohol metilén), 3,93 (s, etilén),
5,10 (s. benzil metilén),
6,90 (m, ArH),
7,08 (d, J=8 Hz, ArH) és 7,42 (m, PhH).
etilén-ketálcsoport
-CH2-CH=CHj
4,70 (9,52 mmól)
CH,CH,CH.OH
Ivantitatív, olaj
3509,
1613
522 0,83 (m, láncvégi metil), (M+) 1,25 (r. gcm dimetil),
2,9-3,7 (m, alkohol metilén és benzil melirt),
3,82 (bs. etilén),
5,06 (benzi! metilén),
6,85, 6,85 (m, ArH),
7,02 (d, J-8 Hz, ArH) és 7.38 (m. PhH).
-611
196 353 (10,7 millimól) 30 %-os hidrogén-pcroxid-oldat hozzáadásával oxidáljuk. A reakciokeveréket 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni, 35 percig keverjük és hozzáadjuk 200 ml telíted nátrium-klorid-oldat és 200 ml éter keverékéhez. Az éteres kivonatot 2 x 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 40 g szilikagélen, éter eluenst használva. 2,0 g (96 %) címben megnevezett olajos vegyületet kapunk.
IR (CHC13: 3623, 3425, 1623 és 1580 cnC1.
MS (m/e): 466 (M+), 448, 381, 363, 358, 357 és 91.
pmo x TMS ,
PMR δ CDC|30,82 (m, láncvégi metil),
1,24 (s, gem-dimetil),
290 (m, benzil metin),
3,2-3,9 (m, karbinol metin és metilén),
5,08 (s, benzil metilén),
6,86 (d, J=2 Hz, ArH),
6,86 (dd, J=8 és 2 Hz, ArH) és
7,05 (d, J=8 Hz, ArH).
Alkalmas reagensekből kiindulva hasonló módon állítjuk elő a következő (6) általános képletű vegyületeket, ahol A és B együtt etilén-ketál-csoportot jelent.
3. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxi-fenil]-transz-4-(3~hidroxi-propil)-ciklohexanol
2,0 g (4,29 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxí-4-(l,l-dimetil - heptil) - fenil - transz - 4 - (3 -hidroxi - propil) -ciklohexanol és 300 mg 5 % Pd/50 % víz és 10 ml etanol keverékét 105 Pa hidrogengáznyomás alatt szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A rcakciókeveréket diitomföldön átszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd nyersterméket diizopropilg -éterből átkristályositva 1,41 g (94 %) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 132-133 °C (diizopropil-éter).
IR (KBr): 3448, 3226, 1626 és 1592 cm’.
10 MS, m/e: 376 (M+), 358, 304, 291 és 273.
PMR (CDC13, D2O, De-DMSO):
0,83 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimetil),
3,39 (t, J=6 Hz, karbinol metilén),
3,64 (m, karbinol metin),
6,85 (m, ArH) és 6,91 (d, J=8 Hz, ArH).
Elemanalízis C24H40O3-ra:
számított: C 76,55 H 10,71 talált: C 76,55 H 10,44
Hasonló módon állítjuk elő a következő (7) általános k épletű vegyületeket, megfelelő benzil-éter reagensek25 bői kiindulva (R° jelentése a reagensben és a termékben azonos) és AB jelentése oxigénatom vagy etilén- ketál-csoport.
4. példa 30
Transz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetiI-heptil)-fenil]-4-(2-propenil)-ciklohexanon-etilén-ketál
17,0 g (38,1 millimól) transz-3-[2-benzil-oxí-4-(l,l35 dimetil - heptil) - fenil] -4-(2- propenil) - eiklohexanon,
47,2 g (0,762 mól) etilén-glikol és 250 mg p-toluolízulfonsav-monohidrát keverékét 200 ml benzolban visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk Dean-StarkRcagcns Termák
s (AB) képletű csoport R° Gramm Kitermelés IR (CHCI3) cm-’ MS, m/e PK4D fi TMS PMR δ CDCIj
1 ctilén-kelál- -CHjCHjCIIjOH 16,8 ll.Og 3509 418 (M+) 0,82 (m, láncvégi metil),
csoport (33,1 mmól) (80 %) olaj 3279 356, 333, 1,27 (s, gem-dimetil),
1613 332, 317, 2,87 (m, benzil metin),
1567 291,271 3,50 (t, J=6 Hz, alkohol metilén), 4,00 (s, etilén), 6,8 (m, ArH) és 7,02 (d, J=8 Hz, ArH).
2 oxigénatom -CH2CH,CHSOH 0,96 0,550 g 3571 388,3011, 0,82 (láncvégi metil),
(2,01 mmól) (7! %) oiaj 3353 <M+), 1,20 (s, gem-dimetil),
1701 370, 329, 3,70 (m, alkohol metilén),
1626 305, 285, 6,78 (m, ArH) és
1577 273. 233. 203, 161, 148, 147, 137, 135, 6,98 (i1. J — 8 Hz. Arii).
(c)
-713
196 353 csapda alkalmazása mellett. A reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadjuk 200 ml I tr tiátrium-hidroxid-oldat, 100 ml éter és 100 ml pentán keverékéhez. A szerves kivonatot 2x200 ml vízzel és 2x200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva kvantitatív kitrmeléssel a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
IR (CHCI3): 1656, 1626 és 1587 cm-1.
MS, m/e; 490 (M+), 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 és 91.
PMR8CDCI3 :
0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil),
3,1 (m, benzil metin),
3,90 (s, etilén kelál),
4,6-5,0 és 5,2-6,0 (m, vinil H),
5,07 (s, benzil metilén),
6,81 (d, J=2 Hz, ArH),
6,81 (dd. .1=8 és 2 Hz, ArH) és 7,02 (d, J=8 Hz, ArH).
Hasonló módon 4,5 g (9,8 millimól) transz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-4-(2-propenil)-cikloheptanont 100 %-os kitermeléssel alakítunk át olaj formájú transz-2-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil- heptil) - fenil] -4 7 (2 - propenil) -cikloheptanon - etilén -ketállá.
PMR δ
TMS cdci3·
0,80 (m, láncvégi metil), 1,22 (s, gem-dimetil), 3,20 (m, benzil metin), 3,80 (bs, etilén),
4,6-6,0 (m, olefin),
5,07 (s, benzil metilén), 6,85 (ni, ArH),
7,02 (J=8 Hz, ArH) és 7,38 (n, PhH).
5. példa
Transz-3-[4-( 1,1 -d iinctil - heptil)-2-hidroxi-fenil]-4-(3-hidroxi-propt!)-ciklohexanon
4,0 g (9,56 millimól) transz-3 [4-(l,1-dimetil-heptil) - 2 - hidroxi - fenil] - 4 - (3 -hidroxi - propil)-ciklohexa non-clilcn-kelál, 50 ml 2 n sósavoldat és 100 ml tetrahidrofnrán keverékét vissznfolyntás közben 2 óráig forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és hozzáadjuk 500 ml telített nátrium-klorid-oldat és 250 ml éter keverékéhez. Az éteres kivonatot elválasztjuk, egyszer 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal és egyszer 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 200 g szilikagélen. 80 % éter/hexán eleggyel eluálva 2,95 g (82 %) címben megnevezett
IR (CHCI3): 1650, 1613, 1550, MS, m/e: 504 (M+). (504 és 1460 Reagens cm 35 olajos vegyületet állítunk elő. Termék
IR
KHer-
5 Rj R? Gramm melés (CHCtj) MS, m/e PMR ί ^DCI
cm 1
1 -CrH, -CHjCHjOH 1,00 100 % 3509 450 (M+).
(2,03 olaj 1733 465, 363,
mmól) 1626 359, 273
1587 91
1 -c7h7 -CHjCH-CHj 0,680 100 % Rj = 0,20 (0,25 mm szilikagél.
| (1,35 olaj 66 % étcrZpcntón
OH mmól)
A diasztereomer
1 -c7H7 -CHjCH-CHj 0,980 100 % Rf = 0,20 (0,25 mm szilikagél,
1 (1,92 olaj 66 % éter/pentán)
OH mmól)
B diasztereomer
2 -C7H7 - ch2ch2ch2oh 3,5 0,967 g 3571 478 (M+) 0,80 (m, láncvégi metil).
(8,1 (31 %) 3425 1,27 (s, gem-dimetii).
mmól) olnj 1695 2,7-3,6 (in, ntkohcl metilén és
161.5 benzil metin).
1577 5,02 (s, benzil metilén).
6,9 (ni, ArH) és
7,4 (m, PhH).
. ..... , ~
-815
196 353
ÍR (CHC13): 3521, 3333, 1709, 1616 és 1567 cm-1. MS [m/ej: 374 (M+), 356, 289, 273, 247, 203 és 161.
PMD S TMS
PMR δ CDC|30,82 (m, láncvégi metil),
1,28 (s, gem-dimetil),
3,76 (m, alkohol metilén),
6,8 (m, ArH) és 6,99 (d, J=8 Hz, ArH).
Hasonló módon állítjuk elő a következő (9) általános képletű vegyületeket a megfelelő ketálokból:
6. példa
Transz-3-[2-benzil-oxi-4-(R)-(l-metil-4-fenil-b,utoxi)-fcnil]-4-(2-propcnil)-cikloheptanon
Az 1. példa eljárását alkalmazva 23 g (54,1 millimól) (R)-l -bróm-2-benzil~oxi-4-(l-metil-4-feiiil-butoxi)-bcnzolből és 7,5 g (50,0 millimól) 4 (2-propcnil)-2-ciklohepten-l-onból 8,14 g (30 %) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
1“)d = —10,61° (C = 1,077, kloroform).
HRMS, m/e: 496, 2964 (M+) (C34N40O3 összegképlet alapján számított: 496, 2967) 405, 259, 241 és 91.
4,33 (m, oldailánci metin), 4,6-6,2-6,0 (m, vinil H), 5,00 (s, benzil metilén),
6,45 (m, ArH),
7,00 (d, J=8 Hz, ArH),
7,24 (s, PH) és 7,42 (s, PhH).
7. példa
Transz-3-(2,4-dibenziloxi-fenil)-4-(2-propenil)-ciklohcxanon g (62,3 mmól) 2,4-dibenziloxi-bróm-benzolt és
7,2 g (53 mmól) 4-(2-propenil)-2-ciklohexanont reagáltatunk az 1. példa szerinti eljárással; a cím szerinti vegyület 8,56 g-ját kapjuk (a kitermelés 38 %-os).
Op.: 104-106 °C (diizopropil-éter).
HRMS (m/e): 426, 2203 (M+ , C29H30O3 osszegkeplet alapján számított 426, 21987), 335, 181 és 91.
Elemanalízis: Ο^Η^Ο^ számított: C 81,66 H 7,09 ;:alált: C 81,53 H 6,85 etilén-glikol és 223 mg (1,17 mmól) p-toluolszulfonsav elegyét 50 ml benzolban forralunk visszafolyató alkalmazásával 1,5 órán át. A keletkezett vizet molekulaszűrővel ellátott Soxhlet cxtrnluílókészülékkel távolítsuk el. A reakcióelegyet lehűtjük és 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 300 ml étert adunk hozzá. Áz éteres fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Diizopropil-éter és hexán clcgyével eldörzsöljük. 5,31 g cím szerinti terméket kapunk; a kitermelés az elméleti hozam 96 %-a.
Op.: 112-113 °C.
HRMS (m/e): 470.2520 (M+) C3,H34O4 összegképlet alapján számított 470.2448) 387,379,303,181 és 91.
Elemanalizis C3iH34O4:
számított: C 79,12 H 7,28 talált: C 79,13 H 7,02
9. példa
Transz-3-(2,4-dibenzil-oxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanon-etilén-ketál
A 2. példa szerinti eljárást alkalmazva 5,00 g (10,6 millimól) transz-3-(2,4-dibenzil-oxi-feniI)-4-(propenil)-ciklohexanon-etilén-ketálból mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a címben megnevezett olaj formájú vegyületet. A terméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel, a 18. példa eljárása szerint.
10. példa
Transz-3-(2,4-dibenzil-oxi-íenil)-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanon
5,17 g (10,6 millimól) transz-3-(2,4-dibenzil-oxi-fe nd) - 4 - (3 - hidroxi-propil)-ciklohexanon-etilén-ketál, 50 ml 1 n sósavoldat és 100 ml tetrahidrofurán keverékét visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, rotavnpor készüléken részlegesen bepároljuk és a maradékot 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal és 300 ml éterrel hígítjuk. Az éteres kivonatot 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítva 4,31 g (92 %) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 110-117 °C.
Elemanalízis C29H32O4-re:
számított: C 78,35 H 7,26 talált: C 78,17 H 7,15
8. példa
Transz-3-(2,4-dibenziloxi~fenil)-4-(2-propenil)
-cikiohexanon-etilén-ketái
5,0 g (11,73 mmól) transz-3-(2,4-dibenzil-oxi-fenil)-4-(2-propeni!)-ciklohexanon, 6,5 ml (117 mmól)
11. példa
Transz-3,4-transz-4,5-3-[2-benzi!-oxi-4-(l,l -dimetil-heptil)-fenil)-5-metil-4-(2-propcnil)-ciklohexanon
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva 7,5 g (50 millimól) transz-5-metiI-4-(2-propenil)-ciklohex-2-en9
-917
196 353
-1-onból és 24,3 g (62,5 millimól) i-benziI-oxi-2-bróm-5-(1,l-dimetil-heptil)-benzolból 13,0 g (57 %) címben megnevezett olajos vegyületet állítunk elő.
IR (CHCI3): 1709, 1639, 1609 és 1568 cm-'.
HRMS, m/e: 460, 3353 (M+, C32H44O2-re számított:
460, 3330), 375, 370, 369 és 91 (100 %).
PMR (CDC13):
0,82 (m, láncvégi metil),
1,26 (s, gem-dimetil),
4.5- 5,1 (m, vinil H),
5,00 (s, benzil metilén),
5,3-5,8 (vinil H),
6.6- 7,1 (m, ArH) és
7,25 (bs, PhH).
Hasonló módon állítunk elő transz-3,4-transz-4,5,3-[2-bcnzil-oxi-4-(l,l-diniclil-hcplil)-fciiil]-5-mctil-4-(2-propenil)-cikloheptanont transz-5-metil-4-(2-propenil)-ciklohept-2-en-1 -ónból.
12. példa
Transz-3,4-transz-4,5-3-[2-benzil-oxi-4-(l, l-dimetil-heptil)-fenil]-5-metil-4-(2-propenil)-ciklohexanon-etilén-ketál
7,0 g (15,2 millimól) transz-3,4-transz-4,5-3-(2-bcn7.il - oxi - 4 - (1,1 - dimetil - heptil) - fenil - 5 -metil -4-(2-propenil)-ciklohexanon, 8,47 ml (152 millimól) etilénglikol és 289 mg (1,52 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét visszafolyatás közben 2,5 óráig forraljuk. A vizet 3A molekulaszitákkal megtöltött Soxhlet-extraháló készülékkel távolítjuk el. A reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadjuk 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 250 nil éter keverékéhez. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 300 g szilikagélen, 20 % éter/hexán eleggyel eluálva. 5,2 g (68 %) olaj alakú, címben megnevezett vegyületet kapunk.
ÍR (CHCI3): 1638, 1608 cs 1569 cm'.
HRMS, m/e: 504, 3579 (M*“; C^4H48O3-ra számított:
504, 3591), 419, 413, 407 és 91 (100 %).
PMR (CDC13) δ:
0,82 (m, láncvégi metil),
0,99 (d, J=6 Hz, metil),
1,25 (s, gem-dimetil),
3,4 (m, benzil metin),
3,90 (s, etilén ketál),
4,4-5,0 (m, vinil H),
5,03 (s, benzil metilén),
5,3-6,2 (m, vinil H),
6,80 (m, ArH),
7,00 (d, J=8 Hz, ArH) és
7,35 (bs, PhH).
Hasonlóan állítunk elő transz-3,4-transz-4,5-3-[2- benzil-oxi-4-(1,1 - dimetil-heptil)-fenil]-5-metil-4-(2-propenil)-cikloheptanon-etilén-ketált a megfelelő cikloheptanonból.
13. példa
Transz-3,4-transz-4,5-3-[2-benzil-oxi-4-(1,1-dimetil-hcplil)-fenil]-4-(2-hidroxi-propil)-5-metil-ciklohexanon-ctilén-ketál
3,28 g (10,3 millimól) higany(II)-acetát és 50 ml 50 %-os vizes tetrahidrofurán 25 °C-os keverékéhez 25 ml tetrahidrofuránnal felvett 5,2 g (10,3 millimól) transz-3,4-transz-4,5-3-[2-benziI-oxi-4-(l,1-dimetil- heptil)-feni 1 ] - 5 - metil -4-(2- propenil) -ciklohexanon -ctilcn-kctált adunk. Az oldódás elősegítése céljából 25 ml vizet adunk hozzá és keverést alkalmazunk. 2 óra és 24 óra múlva további 1,5-1,5 g (4,7 millimól) higany(II)-acetátot adunk hozzá. A keveréket 25 °C-on összesen 64 óráig keverjük, majd redukciót hajtunk végre 20 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml 0,5 mólos nátrium-bór-hidrid-oklat (3 n nátrium-hidroxid-oldattal készítve) hozzáadásával. A keveréket még 30 percig keverjük, majd 250 ml éter és 300 ml telített nátrium-klorid-oldat keverékéhez adjuk. Az éteres kivonatot vízmentes mgnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 300 g szilikagélen, 50 % éter/ hexán eleggyel eluálva. 1,5 g (30 %) címben megnevezett olajos vegyületet kapunk,
HRMS, m/e: 522, 3712 (M+; C34H5004-re számított:
522, 3696), 431, 497, 372, 113 és 91 (100 %). PMR (CDCI3) δ:
0,75 (ni, láncvégi metil),
0,92 (d, J=6 Hz, C-5 metil),
1,24 (s, gem-dimetil),
3,35 (bm, karbinol és benzil-metinek),
3,90 (bs, etilén-ke tál),
5,03 (s, benzil metilén) és
6,6-7,5 (m, ArH).
A fenti eljárással állítunk elő transz-3,4-transz-4,5- 3 - [2 - hidroxi - propil] - 5 - metil - cikloheptanon - etilén -ketált is a megfelelő 4-(2-propenil)-cikloheptanon-etilén-ketálból.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. eljárás a (IIA) általános képletű vegyületek vagy ezek enol alakjai előállítására - ahol s értéke 1 vagy 2,
R, jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és ha W jelentése hidrogénatom, akkor Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport, vagy ha W jelentése fenilcsoport, akkor Z jelentése -alk-O- általános képletű csoport, ahol alk jelentése 3—7 szénatomos alkiléncsoport,
Y’ jelentése egy -CH(R2)CH(R§)- általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 jelentése hidroxi-(2—6 szénatomos)-alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy valamely (ΠΒ) általános képietű vegyületet vagy annak enol vagy ketál alakját — ahol
-1019
196 353 s, R1r Z és W jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése egy -CH(R2)CH(R2)- általános képletű csoport, amelyben
R·,' jelentése a tárgyi kör szerinti és
R§ jelentése 2—6 szénatomos alkenilcsoport egy 1-4 szénatomos alkohollal, előnyösen etilén-glikollal reagáltatunk, egy sav, előnyösen p-toluolszulfonsav jelenlétében és a kapott vegyületet
a) borán-tetrahidrofurán komplex-szel, majd egy oxidálószcrrel, előnyösen hidrogén-pcroxiddal reagáltatjuk, inért oldószerben, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, vagy
b) szerves higanyvegyülettel, előnyösen higany-acetáttal reagáltatjuk, inért oldószerben, szobahőmérsékleten és a kapott liidroxi-liigany-származékot nútrium-bór-hidriddel redukáljuk, és egy, az a) vagy a b) eljárással kapott hidroxi-aikilszármazékot deketálozunk és kívánt esetben egy kapott olyan (HA) általános képletű vegyületet — amelyben Rt jelentése benzilcsoport - palládiumkatalizátor jelenlétében, inért oldószerben, szobahőmérsékleten hidrogénezünk.
(Elsőbbsége: 1981. 09. 14.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (11 A) általános képletű vegyületek vagy ezek enol alakjai előállítására, ahol s értéke 1 vagy 2,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és ha W jelentése hidrogénatom, akkor Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport, vagy ha W jelentése fenilcsoport, akkor Z jelentése -alk-O- általános képletű csoport, ahol alk jelentése 3-7 szénatomos alkiléncsoport,
Y jelentése egy -CH2CHR§- általános képletű csoport — ahol
R2 jelentése hidroxi-(2—6 szénatomos)-alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy valamely (HB) általános képletű vegyületet vagy ennek enol vagy ketál alakját — ahol s, R,, Z és W jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése egy -CH2CHR2 általános kcpletű csoport
- ahol
R2 jelentése hidroxi-(2-6 szénatomos)-alkenilcsoport — egy 1-4 szénatomos alkohollal, előnyösen etilén-glikollal reagáltatunk, egy sav, előnyösen p-toluolszulfonsav jelenlétében és a kapott vegyületet borán-tetrahidrofurán kompicx-szcl, majd egy oxidálószcrrel, előnyösen hidrogén-pcroxiddal reagáltatjuk, inért oldószerben, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten és egy kapott hidroxi-alkil-származékot deketálozunk és kivánt esetben egy kapott olyan (HA) általános kcpletű vegyületet - amelyben Rí jelentése benzilcsoport - palládíumkatalizátor jelenlétében, inért oldószerben, szobahőmérsékleten hidrogénezünk.
(Elsőbbsége: 1980. Ö9. 19.)
HU855056A 1980-09-19 1981-09-14 Process for producing new phenyl-4,5-disubstituted-cycloalkanone derivatives HU196353B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18879580A 1980-09-19 1980-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196353B true HU196353B (en) 1988-11-28

Family

ID=22694556

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812651A HU195944B (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for producing novel 2-hydroxy-4- and/or 5-(substituted)-phenyl-cycloalcanes
HU855056A HU196353B (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for producing new phenyl-4,5-disubstituted-cycloalkanone derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812651A HU195944B (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for producing novel 2-hydroxy-4- and/or 5-(substituted)-phenyl-cycloalcanes

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0048572B1 (hu)
JP (1) JPS5782331A (hu)
KR (1) KR860000299B1 (hu)
AR (1) AR229873A1 (hu)
AT (1) ATE28323T1 (hu)
AU (1) AU526412B2 (hu)
CA (1) CA1170656A (hu)
CS (1) CS242871B2 (hu)
DD (2) DD202367A5 (hu)
DE (1) DE3176311D1 (hu)
DK (1) DK415381A (hu)
ES (3) ES8306695A1 (hu)
FI (1) FI75144C (hu)
GR (1) GR75351B (hu)
HU (2) HU195944B (hu)
IE (1) IE52713B1 (hu)
IL (1) IL63870A (hu)
IN (1) IN162851B (hu)
NO (1) NO813185L (hu)
NZ (1) NZ198387A (hu)
PH (1) PH18140A (hu)
PL (3) PL137360B1 (hu)
PT (1) PT73701B (hu)
SU (2) SU1378780A3 (hu)
YU (1) YU226081A (hu)
ZA (1) ZA816492B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
IL75480A0 (en) * 1985-06-11 1985-10-31 Yissum Res Dev Co Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10004926A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1137M (fr) * 1966-02-08 1962-02-19 Laboratoires Valda Applications thérapeutiques de cyclohexyl-phénols.
US3576882A (en) * 1966-12-27 1971-04-27 Monsanto Co Production of thioethers and ethers from fluorine aryl compounds
GB1464695A (en) * 1974-06-24 1977-02-16 Smithkline Corp Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal

Also Published As

Publication number Publication date
IL63870A0 (en) 1981-12-31
ES505624A0 (es) 1983-06-01
CS676481A2 (en) 1985-08-15
FI812928L (fi) 1982-03-20
IE52713B1 (en) 1988-02-03
PH18140A (en) 1985-04-03
ATE28323T1 (de) 1987-08-15
PL238377A1 (en) 1983-04-11
ZA816492B (en) 1982-09-29
PT73701A (en) 1981-10-01
CS242871B2 (en) 1986-05-15
ES8305673A1 (es) 1983-04-16
ES8306086A1 (es) 1983-05-01
SU1378780A3 (ru) 1988-02-28
PT73701B (en) 1983-10-19
YU226081A (en) 1984-06-30
NZ198387A (en) 1985-03-20
IN162851B (hu) 1988-07-16
JPS6230968B2 (hu) 1987-07-06
DK415381A (da) 1982-04-22
EP0048572A3 (en) 1982-12-08
DD202367A5 (de) 1983-09-14
AU526412B2 (en) 1983-01-06
HU195944B (en) 1988-08-29
IL63870A (en) 1985-03-31
GR75351B (hu) 1984-07-13
DE3176311D1 (en) 1987-08-20
EP0048572B1 (en) 1987-07-15
PL138850B1 (en) 1986-11-29
PL137360B1 (en) 1986-05-31
ES514603A0 (es) 1983-04-16
AU7547581A (en) 1982-05-20
KR860000299B1 (ko) 1986-03-31
PL233021A1 (en) 1983-01-31
DD210253A5 (de) 1984-06-06
EP0048572A2 (en) 1982-03-31
KR830007591A (ko) 1983-11-04
SU1181535A3 (ru) 1985-09-23
JPS5782331A (en) 1982-05-22
ES8306695A1 (es) 1983-06-01
FI75144B (fi) 1988-01-29
IE812161L (en) 1982-03-19
CA1170656A (en) 1984-07-10
PL238378A1 (en) 1983-04-11
FI75144C (fi) 1988-05-09
NO813185L (no) 1982-03-22
ES514604A0 (es) 1983-05-01
AR229873A1 (es) 1983-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2152930C2 (ru) Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
Freifelder A Low Pressure Process for the Reduction of Nitriles. Use of Rhodium Catalyst1
Jung et al. Stereoselective synthesis of an analog of podophyllotoxin by an intramolecular Diels-Alder reaction
US4371720A (en) 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
Martin et al. New methods for alkaloid synthesis. Facile total syntheses of (.+-.)-O-methyljoubertiamine and (.+-.)-mesembrine
JPS6125714B2 (hu)
NO149426B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av cns-aktive 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-ol-derivater
JPS5943956B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
Zimmer et al. Substituted. gamma.-lactones. 28. 3-(Phenylmethylene)-2, 4-(3H, 5H) furandiones
Katritzky et al. A versatile method for the preparation of substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines
EP0061907A1 (en) Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
PL90293B1 (hu)
HU196353B (en) Process for producing new phenyl-4,5-disubstituted-cycloalkanone derivatives
Castro et al. Dye-sensitized photooxygenation of the carbon-nitrogen double bond
US4208425A (en) Novel diketones
US4153719A (en) Aromatic diketones
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
JPS60136532A (ja) 置換アセチレンケトン
Epstein et al. High-yield synthesis of 1-isopropyl-7-methylbicyclo [4.3. 0] non-6-ene by a cationic olefin cyclization-rearrangement process
US4003934A (en) Di-bicyclo[3.1.1] and [2.2.1]heptyl and di-bicyclo[3.1.1] and [2.2.1]heptenyl ketones
Pakrashi et al. 4-Quinazolinones. V. Reductive ring cleavage by metal hydrides
US4831059A (en) Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4003936A (en) 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones
KAMAL et al. The Chemistry of Pyrazine and Its Derivatives. VI. The Synthesis of Carbinols Containing the Pyrazine Nucleus1
US4921994A (en) Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee