PL137360B1 - Method of obtaining novel derivatives of 3-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/cycloalkanones - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 3-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/cycloalkanones Download PDF

Info

Publication number
PL137360B1
PL137360B1 PL1981238378A PL23837881A PL137360B1 PL 137360 B1 PL137360 B1 PL 137360B1 PL 1981238378 A PL1981238378 A PL 1981238378A PL 23837881 A PL23837881 A PL 23837881A PL 137360 B1 PL137360 B1 PL 137360B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alk
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1981238378A
Other languages
English (en)
Other versions
PL238378A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL238378A1 publication Critical patent/PL238378A1/xx
Publication of PL137360B1 publication Critical patent/PL137360B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/46—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/2-hydroksy-4-/podsta- wionych/fenylQ7cykl°alk£J1°nów o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa lub alkanokarbonylowa o 1 do 5 atomach wegla; s oznacza liczbe calkowita 1 lub 2; Y oznacza grupe o wzorze -CHg-CH/OH/- lub -CH/OH/-CH2-; W oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 4, w którym W,, oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, z tym, ze gdy W oznacza atom wodoru, to Z oznacza (a) grupe alkilenowa o 5 do 13 atomach wegla lub (b) grupe o wzorze -/alk^/^O- -/alkg/^ w którym /alk^/ i /alk^/ oznaczaja grupy alkilenowe o 1 do 13 atomach wegla; min oznaczaja liczbe 0 lub 1, z tym, ze laczna liczba atomów wegla w /alk,./ i /alkp/ jest nie mniej¬ sza niz 5 i nie wieksza niz 13, a co najmniej jeden z symboli min oznacza liczbe 1; zas gdy W ma znaczenie inne niz atom wodoru, to Z oznacza (a) grupe alkilenowa o 3 do 8 atomach wegla lub (b) grupe o wzorze -/allCj/m-0-/alk2/n, w którym /al^/ i /alicg/ oznaczaja grupy alkilenowe o 1 do 8 atomach wegla; min oznaczaja liczbe 0 lub 1; z tym, ze laczna liczba atomów wegla /alk^/ i /alk2/ jest nie mniejsza niz 3 i nie wieksza niz 8, a co najmniej jeden z symboli m i n oznacza liczbe 1f przydatnych jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania nowych pochodnych 3-Z^-nydroksy-4-/podstawionych/fenylQ7cykloalkanów o dobrych wlasciwosciach znieczulajacych i przeciwwymiotnych. " - Pomimo dostepnosci licznych srodków znieczulajacych, nadal poszukuje sie nowych, majacych lepsze wlasciwosci srodków usmierzajacych szeroki zakres bólów i wykazujacych male dzialania uboczne* srodek stosowany najczesciej, aspiryna, nie ma praktycznej wartosci w przypadku sil¬ nego bólu, a poza tym wykazuje rózne niepozadane dzialania uboczne. Inne czynniki znieczulaja¬ ce, takie jak meperydyna, kodeina i morfina powoduja przyzwyczajenie. Tak wiec zapotrzebowanie na lepsze i silne srodki znieczulajace jest oczywiste.Zwiazki znajdujace zastosowanie jako srodki znieczulajace, uspokajajace, przeciwdrgawkowe i/lub diuretyczne i przeciwbiegunkowe sa opisane w belgijskich opisach patentowych nr 870 404 i 870 402% Belgijski opis patentowy nr 870 404 dotyczy 3-/2-hydroksy-4-/podstawionych/fenylo/-2 137 360 -cykloalkanonów 1 cykloalkanoli, które' w polozeniu 4 grupy cykloalkanonowej lub cykloalkanolo- wej moga miec podstawnik alkilowy, alkenylowy, fenylowy lub fenyloalkilowy; lub w polozeniu 5 podstawnik alkilowy, natomiast opis 870 402 dotyczy pewnych 2-/acyklicznie podstawionych/feno¬ li, mianowicie 2-/hydroksyalkilo/-4-/podstawionych/fenoli i 2-/ketoalkilo/-4-/podstawionych/ fenoli.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 576 887 opisano szereg 1-/l'-hydro- ksy/alkilo-2-/o-hydroksyfenylo/-cykloheksanów wykazujacych wlasciwosci depresyjne w stosunku do centralnego ukladu nerwowego.W naszym równolegle zlozonym zgloszeniu D.P.C. /Ph/ 6248f zatytulowanym "Farmakologicz¬ nie czynne 4-/2-hydroksy-4-/podstawionych/fenolo/naftalen-2/lH/-ony i 2-ole, ich pochodne i zwiazki przejsciowe do nich* opisano szereg 4-/2-hydroksy-4-/podstawionych/-fenylo/naftalen- 2/1hV-onów i 2-oli uzytecznych Jako srodki oddzialujace na centralny uklad nerwowy i Jako srodki przeciwwymiotne.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 974 157 opisano 2-fenylocykloheksa- nony, które moga byc podstawione w pierscieniu fenylowym Jedna lub dwiema grupami alkilowymi, wodorotlenowymi lub alkoksylowymi Jako zwiazki przejsciowa do wytwarzania 1-/aminoalkilo/-2- fenylocykloheksanoli uzytecznych Jako srodki usmierzajace, miejscowo znieczulajace 1 przeciw- arytmiczne.W Chemical Abstracts 859 I76952f (1976) opisano szereg 3-fenylo- i 3-fenyloalkilocyklo- heksanonów stanowiacych zwiazki przejsciowe w syntezie 2-aminometylo-3-fenylo (lub fenyloalki- lo) cykloheksanonów o czynnosci usmierzajacej, uspokajajacej, przeciwdepresyjnej i przeciw- drgawkowej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 2 sluza Jako pólprodukty do otrzymywania z nich nowych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, alkanokarbonyloksylowa o 1 do 5 atomach wegla, aminowa lub acetamidowa a po¬ zostale symbole maja wyzej podane znaczenie odznaczajacych sie dobrymi wlasciwosciami przeciw¬ bólowymi i przeciwwymiotnymi.We wzorach 112 podstawnik, grupa OH, Jest umiejscowiona w grupie cykloalkilowej w taki sposób, ze Jest zawsze podstawnikiem w polozeniu 4 lub 5.Zwiazki o wzorze 2, w którym Rj oznacza atom wodoru w roztworze wystepuja w równowadze z odpowiednia postacia hemiketalowa. Sposób wedlug wynalazku dotyczy zarówno formy ketonowej Jak i hemiketalowej zwiazku o wzorze 2.Zwiazki o wzorach 112 maja centra asymetryczne w polqzeniach 3«p, 4- i 5- grupy cykloal¬ kilowej i oczywiscie moga miec dodatkowe centra asymetryczne w grupie /-Z-W/ pierscienia feny- lowego. Zwiazki o wzorze 1 maja oczywiscie centrum asymetrii w polozeniu 1, gdy R Jest rózne od atomu wodoru. Korzystne, z powodu wyzszej aktywnosci, Jest polozenie cis grupy cykloalkilo¬ wej w polozeniu 1 i grupy fenolowej lub podstawionej fenolowej w polozeniu 3 oraz polozenie trans podstawników 3- i 4- oraz 3- i 5- grupy cykloalkilowej zwiazków o wzorze 1. Dla tej sa¬ mej przyczyny korzystne Jest polozenie trans-3,4 i 3f5 w zwiazkach o wzorze 2.Dla uproszczenia, powyzsze wzory wyrazaja zwiazki racemiczne. Jednakze sposób wedlug wy¬ nalazku obejmuje wytwarzanie racemicznych modyfikacji tych zwiazków, ich mieszanin diastereo- izomerycznych, czystych enancjomerów 1 ich diastereoizomerów. Uzytecznosó mieszanin racemicz¬ nych, mieszanin diastereoizomerów oraz czystych enancjomerów i diastereoizomerów okreslono nizej opisanymi sposobami oceny biologicznej. Korzystne, z uwagi na wyzsza czynnosc biologicz¬ na, sa te zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza grupe wodorotlenowa lub acetamidowa; R1 oz¬ nacza atom wodoru, a Z i W maja nastepujace znaczenie:137360 3 Tablica 1 Z grupa CU ^alkilenowa grupa C. „alkilenowa grupa o wzorze -/alk^/ -0-/alkp/ -j w którym /allCj/ i /alk2/ oznacza¬ ja grupy C^7 alkilenowe, z tym, ze obie te grupy zawieraja lacz¬ nie nie mniej niz 4 i nie wiecej niz 7 atomów wegla grupa o wzorze -/alk^ /m"0-/alk2^n~J w którym /alk^/ i /alk^/ oznacza¬ ja grupy C1w11alkilenowe, z tym, ze obie te grupy zawieraja lacz¬ nie nie mniej niz 7 i nie wiecej niz 11 atomów wegla m - «- 0 lub 1 0 lub 1 n ¦ - - 1 1 W H grupa o wzorze 4 grupa o wzorze 4 H Korzystne sa te sposród powyzszych zwiask^-tf, w których R. oznacza atom wodoru; Z ozna¬ cza grupe C/CJU/p/CHp/g* a W oznacza atom wodoru; Z oznacza grupe alkilenowa o 4-7 atomach wegla, a W oznacza grupe fenyIowa; Z oznacza grupe -C-alkilenowa o 7 do 9 atomach wegla, a W oznacza atom wodoru; Z oznacza grupe -C-alkilenowa o 4 do 5 atomach wegla, a V oznacza grupe fenyIowa; R we wzorze 1 oznacza grupe wodorotlenowa (postacie cis i trans). Szczegól¬ nie korzystne sa zwiazki o wzorze 1 12, w których R, R., Z i W maja takie znaczenia, Jak w zwiazkach korzystnych. Dla danego zwiazku korzystniejsza od postaci D jest postac L.Zwiazki o wzorze 2, w których S, Y, R., Z i V maja wyzej podane znaczenie sposobem wed¬ lug wynalazku wytwarza sie, utleniajac zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym wszystkie symbo¬ le maja poprzednio podane znaczenie, wytwarzajac odpowiedni epoksyd, który nastepnie reduku¬ je sie amalgamatem glinu lub wodorem nad palladem osadzonym na weglu* Reakcje utleniania prowadzi sie, stosujac znane srodki utleniajace podwójne wiazanie, korzystnie nadtlenek wo¬ doru i nadtlenki, organiczne nadkwasy i podobne.Zwiazki cykloalkanolowe o wzorze 1 otrzymuje sie poprzez redukcje cykloalkanonów. Ko¬ rzystnym czynnikiem redukujacym w tej reakcji jest borowodorek soduP poniewaz daje on nie tylko zadowalajaca wydajnosc zadanego produktu, lecz zachowuje grupe ochronna fenolowej gru¬ py wodorotlenowej i dostatecznie powoli reaguje z rozpuszczalnikami wodorotlenowymi (metano¬ lem, etanolem, woda), co umozliwia stosowanie ich jako rozpuszczalników reakcji. Reakcje prowadzi sie zwykle w zakresie temperatury od okolo -40 do okolo 30 G9 Dla zwiekszenia wy¬ biórczosci redukcji mozna stosowac temperature nizsza, do okolo -70 C. Temperatura wyzsza powoduje reakcje borowodorku sodu z wodorotlenowym rozpuszczalnikiem. Jezeli dla danej re¬ dukcji jest pozadana lub wymagana temperatura wyzsza, to JaJko rozpuszczalnik mozna stosowac alkohol izopropylowy lub dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego. Czasami jako czynnik redu¬ kujacy korzystny Jest trój-II-rzed.butylo-borowodorek potasu, poniewaz korzystnie wplywa na stereoselektywne tworzenie trans-1,3-fenylocykloalkanolu. Redukcje przeprowadza sie w suchym czterowodorofurenie, w temperaturze okolo -50°C, stosujac równomolowe ilosci zwiazku ketono¬ wego i czynnika redukujacego.i \ 4 " 137360 ) Czynniki redukujace takie jak; borowodorek litu, wodorek dwuizobutyloglinu lub wodorek litowoglinowy, które równiez mozna stosowac, wymagaja warunków bezwodnych i rozpuszczalników bez grup wodorotlenowych, takich Jak 1,2-dwumetoksyetan, czterowodorofuran, eter dwuetylowy lub dwuraetylowy eter glikolu etylenowego, Cykloalkanole o wzorze 1, w którym OR. oznacza grupe wodorotlenowa mozna oczywiscie o- trzymywac*bezposrednio przez katalityczna redukcje cykloalkanonu nad palladem na weglu lub przez redukcje katalityczna lub chemiczna cykloalkanonu o wzorze 2 (OR. « OH), stosujac wy¬ zej opisane czynniki redukujace, W praktyce korzystne jest wytwarzanie cykloalkanoli o wzorze 1 (OR. ¦ OH) w drodze re¬ dukcji cykloalkanonów ochronionych grupa benzylowa (OR. » grupa benzoksy), jak opisano wyzej, poniewaz umozliwia to stereochemiczna kontrole redukcji i formowanie epimeru cis-hydroksy ja¬ ko glównego produktu i w ten sposób ulatwia rozdzial i oczyszczanie epimerycznych alkoholi.Znieczulajace wlasciwosci zwiazków o wzorze 1, otrzymywanych z wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku zwiazków o wzorze 2 okresla sie w próbie z zastosowaniem bolesnych bodzców. Na¬ lezy zauwazyc, ze zwiazki o wzorze 1 i 2, w których R. oznacza grupe benzylowa nie sa aktyw¬ ne farmakologicznie w opisanych celach, lecz sa uzytecznex)ako zwiazki przejsciowe do wytwa¬ rzania zwiazków, w których R. oznacza atom wodoru.Próba z chemicznym bodzcem bolesnym (PBQ), Tlumienie wicia wywolanego czynnikiem draz¬ niacym - fenylobenzochinonem.Grupy po 5 myszy Carworth Farms CF-1 traktuje sie podskórnie lub doustnie solanka, mor¬ fina, kodeina lub badanym zwiazkiem, W 20 minut (przy potraktowaniu podskórnym) lub w 50 minut (przy potraktowaniu doustnym) pózniej kazda grupe traktuje sie dootrzewnowa injekcja fenylo- benzachinonu, czynnika drazniacego powodujacego skurcz brzucha, W ciagu 5 minut obserwuje sie mysz na obecnosc lub nieobecnosc wicia, rozpoczynajac obserwacje w 5 minut po injekcji srodka drazniacego. Okresla sie wartosc MPE,-q leku w blokowaniu wicia.Próby z bolesnym bodzcem cisnieniowym (RTC), Wplyw na próbe Haffnera szczypania w ogon, W próbie okreslenia wplywu badanego zwiazku na agresywna reakcje atakujaca wywolana przez bodziec szczypiacy ogon stosuje sie zmodyfikowany sposób postepowania opracowany przez Haffne¬ ra, Experimentelle Pruefung Schmerzstillender, Deutsch, Med, Zschr,, 55, 731-732 (1929). Sto¬ suje sie samce bialych szczurów (50-60 g) szczepu Cherles River (Spraaue-Dawley) OD, Przed po¬ traktowaniem lekiem i ponownie po uplywie 0,5, 1 i 2 godzin po podaniu leku na nasadzie ogona szczura zaciska sie 6,36 cm klamre Johns Hopkins "bulldogw. Punktem koncowym kazdej próby jest wyrazne zachowanie atakujace i gryzace wobec bodzca, przy czypi mierzy sie opóznienie ataku w sekundach. Klamre usuwa sie pc uplywie 30 sekund, jezeli do tego czasu atakowanie nie wystapi¬ lo i opóznienie reakcji odnotowuje jako 30 sekund. Morfina Jest aktywna w dawce 17,8 mg/kg (dootrzewnowe).Wyniki powyzszych prób odnotowuje sie jako % maksymalnie mozliwego efektu {% MPE), War¬ tosc 96 MPE w kazdej grupie porównuje sie statystycznie z wartoscia % MPE standardu i kontroli, %MPE oblicza sie jak nastepuje: 96mpe « czas w próbie - czas w kontroli x 10Q * " czas "odciecia - czas w kontroli Wytwarzanie z otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze -2 i stosowane jako srodki znieczulajace do podawania doustnego lub dojelitowego zwiazki o wzorze 1 dogodnie stosu¬ je sie w postaci srodków farmaceutycznych, srodki takie zawieraja farmaceutyczny nosnik dobra¬ ny na podstawie! przyjetej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Przykladowo, mozna Je podawac w postaci tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawierajacych wypelniacze, takie Jak skrobia, cukier mleczny, pewnego typu glinki itp. Mozna je podawac w kapsulkach, w mieszaninie z takimi samymi lub równowaznymi wypelniaczami. Mozna je równiez podawac w postaci doustnych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów i eliksirów, które moga zawierac czynniki zapa- chowo-smakowe i barwiace. Do stosowania doustnego zwiazków leczn5czych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w wiekszosci przypadków odpowiednie sa tabletki lub kapsulki zawierajace od okolo 0,01 do okolo 100 mg skladnika czynnego.137 360 5 Wyzej opisanymi sposobami okreslono aktywnosc szeregu zwiazków o wzorze 5 wytworzonych ze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków znieczulajacych. Wyniki zesta¬ wiono w ponizszej tablicy* Tablica 2 Zwiazek o wzorze 5 R3 HO HO HO A H H OH B OH OH H MPE5Q (mg/kg) PBQ 5,6 13,9 5,8 RTC I 39,2 56 Wlasciwosci przeciwwymiotne zwiazków o wzorze 1 i 2 okresla sie na nie uspionych i maja¬ cych swobode ruchu kotach, sposobem opisanym w Proc, Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437-440 (1979).Zwiazki o wzorze 1, otrzymane ze zwiazków o wzorze 2 wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa silnymi czynnikami przeciwwymiotnymi przy podawaniu doustnym i dojelitowym, a dogod¬ nie stosuje sie Je w postaci kompozycji. Takie kompozycje zawieraja farmaceutyczny nosnik do¬ brany na podstawie przyjetego sposobu podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Przyk¬ ladowo moga byc one podawane w postaci tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawierajacych ta¬ kie wypelniacze jak skrobia, cukier mleczny, pewnego typu glinki itp. Moza je podawac w kapsulkach, w mieszaninie z takimi samymi lub równowaznymi wypelniaczami. Mozna je równiez podawac w pos¬ taci doustnych zawiesin, dyspersji, roztworów, emulsji, syropów i eliksirów, które moga za¬ wierac czynniki smakowo-zapachowe i barwiace. Do stosowania doustnego zwiazków o dzialaniu leczniczym wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w wiekszosci przypadków odpowiednie sa tab¬ letki lub kapsulki zawierajace od okolo 0,01 do okolo 100 mg skladnika czynnego.Najodpowiedniejsza dla danego pacjenta dawka winna byc ustalania przez lekarza, w zalez¬ nosci od wieku, wagi i reakcji oraz sposobu podawania. Ogólnie, poczatkowa dawka znieczulaja¬ ca dla doroslych moze wynosic od okolo 0,1 do okolo 750 mg dziennie, w dawce pojedynczej lub podzielonej. W wielu przypadkach nie jest konieczne przekraczanie 100 mg dziennie. Korzystna dawka doustna wynosi od okolo 1,0 do okolo 300 mg dziennie, a zwlaszcza od okolo 1,0 do okolo 50 mg dziennie. Korzystna dawka dootrzewnowa wynosi od okolo 0,1 do okolo 100 mg dziennie, a zwlaszcza od okolo 0,1 do 20 mg dziennie.Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ze zwiazków o wzorze 2 stosuje sie do postaci srodków farmaceutycznych, w tym dawek jednostkowych, nadajacych sie do stosowa¬ nia zwiazków opisanych Jako srodki znieczulajace i innego rodzaju. Postac dawkowa mozna poda¬ wac w dawce pojedynczej lub wielokrotnej, Jak uprzednio wspomniano, dla uzyskania dawki dzien¬ nej efektywnej w danym zastosowaniu.Opisane zwiazki (leki) mozna formulowac do stosowania w postaci stalej lub cieklej, do podawania doustnego lub dootrzewnowego. Kapsulki zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wed¬ lug wynalazku sporzadza sie przez zmieszanie jednej czesci wagowej leku z dziewiecioma czes¬ ciami wypelniacza, takiego jak skrobia lub cukier mleczny i napelnienie mieszanina teleskopo¬ wych kapsulek zelatynowych. Tabletki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie przez zagniecenie odpowiednich mieszanin leku i standardowych skladników stoso¬ wanych w sporzadzaniu tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i smarne, w takiej propor¬ cji, by tabletka zawierala od okolo 0,10 do 100 mg skladnika czynnego.Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykladami.6 137 360 Przyklad I. Wytwarzanie 7-oksabicyklo/4.1.0/-4-/2-benzyloksy-4-/1,1-dwumetylo- heptylo/fenylo7heptanonu-2.Do utrzymywanego w temperatiirze 0°C roztworu 3,24 g (8,01 mmola) 5-/2-benzyloksy-4-/l,1- -dwumetyloheptylo/fenylpJcykloheksen-2-onu-1 i 2,3 ml (24 mraole) 30% nadtlenu wodom w 80 ml metanolu wkroplono 0,66 ml (3,96 ramola) 6N roztworu wodorotlenku sodu. Calosc mieszano w ciagu dalszej godziny w temperaturze 0°Ct po czym dodano do 1000 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Mieszanine ekstrahowano 500 al eteru, a ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu i od¬ parowano, otrzymujac 3,02 g surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono metoda chromatogra¬ fii kolumnowej na 200 g zelu krzemionkowego, eluujac 2096 eterem-eterem naftowym. Otrzymancy w kolejnosci elucji, 237 mg (1%) izomeru cis, 1,72 g (51%) mieszaniny i 1,01 g (30%) izomeru trans zwiazku tytulowego. Chromatografia kolumnowa frakcji mieszanej na 300 g zelu krzemion¬ kowego, elucja 10% eterem-eterem naftowym, dala 34 mg (1%) izomeru cis i 1,56 g (46%) izomeru trans zwiazku tytulowego, oba w postaci oleju.Izomer cis: IR (CHC1,) 1718, 1626 i 1582 cm"1; MS (m/e) 420 (M+), 404, 335, 312, 206 i _i^TMS 91; PMR o cDCl^ 0,83 (m, terminalna grupa metylowa), 1,27 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 2,0-2,5 (m), 2,9-3,7 (m), 5,15 (s, benzylowa grupa metylenowa), 6,9 (m, ArH), 7,10 (d, J=8hZ) i 7,41 (s, PhH).Izomer trans: IR (CHC13) 1718, 1623 i 1577 cm"1; MS (m/e) 420 (M+) 404, 335, 329, 316, 25*7 i 91; FMRcfciJc! °83 (m, terminalna grupa metylowa), 1,26 (s, dwie geminalne grupy mety¬ lowe), 2,0-2,8 (m),^3,3 (m), 3,4-4,0 (m), 5,13 (s, benzylowa grupa metylenowa), 6,9 (m, ArH); 7,07 (d, J=8Hz, ArH) i 7,41 (s, PhH).W podobny sposób z 6-/^-benzyloksy-4-/1,1-dwumetyloheptylo/fenylo7cyklohepten-3-onu-1 otrzymano izomery cis i trans /5.1.0/-4-/5-benzyloksy-4-/l,1-dwumetyloheptylo/-fenylo7cyklo- oktanonu-2.Przyklad II. Wytwarzanie 3-/^-benzyloksy-4-/1,1-dwumetyloheptylo/fenylq7-cis-5- -hydroksycykloheksanonu» Do roztworu 267 mg (0,635 miaola) izomeru cis 7-oksa-bicyklo/4.1.0/-4-/£-benzyloksy-4-/- 1,1-dwumetyloheptylo/fenylo7heptanonu-2 w 20 ml 10% wodnego czterowodorofuranu dodano 220 mg amalgamatu glinu (sporzadzonego przez przemycie pasm folii aluminiowej o szerokosci 1 cm kolej¬ no w ciagu 15 sekund kazdym z nastepujacych roztworów 2N roztworem wodorotlenku sodu, woda, 0,5% chlorkiem rteciowym, woda, 2N roztworem wodorotlenku sodu, woda, 0,5% chlorkiem rtecio¬ wym, woda, etanolem i eterem). Calosc mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze 25°C, po czym przesaczono przez ziemie okrzemkowa. Przesacz odparowano w wyparce obrotowej, a pozostalosc rozpuszczono w eterze, wysuszono nad siarczanem magnesu i odparowano. Otrzymana pozostalosc oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na dwóch plytach o wymiarach 20 mm x 20 mm x 20 mm z zelem krzemionkowym, rozwijajac chromatogramy eterem. Otrzymano 156 mg (58%) zwiazku tytulowego w postaci oleju. IR (CHCl^) 3597, 3546, 1718, 1612 i 1577 cm"1; MS (m/e) 422, 404, 337, 331, 319, 313 i 310; PMR cTcdcI 0f81 ^ terminalna grupa metylowa), 1,22 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,2 (m, benzylowa grupa metylenowa), 3,95 (m, karbi- nolowa grupa metinowa), 5*02 (s, benzylowa grupa metinowa), 6,9 (m, ArH), 7,03 (d, J«8Hz, ArH) i 7,38 (s, PhH).Przyklad III. Wytwarzanie 3-^5-benzyloksy-4-/1,1-dwumetyloheptylo/fenylcj^-trans- 5-hydroksycykloheksanonu.Postepujac jak w przykladzie II, z 1,47 g (3,5 mmola) izomeru trans 770ksabicyklo/4.1.0/- -4-/2-benzyloksy~4-/l,1-dwumetyloheptylo/fenyl<4/-heptanonu-2- otrzymano 1,25 g (84#) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 95°C (pentan). IR (CHC1,) 3636, 3448, 1724, 1626 i 1587 cm"1; MS (m/e) 422 (M*), 404, 337, 331, 319, 313 i 91; PMR cfcDCl °<83 (m termlnalria S™Pa metylo¬ wa), 1,25 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 4,5 (m, karbinolowa grupa metinowa), 5,12 (s, ben¬ zylowa grupa metylenowa), 6,9 (m, ArH), 7,08 (d, J*=8Hz, ArH) i 7,40 (szeroki s, PhH).W podobny sposób, redukcja izomerów cis i trans 8-oksabicyklo/5«1.0/-4-/2-benzyloksy-4-/- 1,1-dwumetyloheptylo/-fenyloycyklooktanonu-2 daje odpowiednie pochodne cis- 1 trans-5-hydroksy- lowe.137 360 7 Przyklad IV, Wytwarzanie ketalu etylenowego 7-oksabicyklo/4.1.0/-1-/2-benzylo- ksy-4-/l f 1 -dwumetyloheptylq7-fenylo-heptanonu-3.Do utrzymywanego w temperaturze 0 C roztworu 5,0 g (11,2 mmola) ketalu etylenowego 3-/2-benzyloksy-4-/l,1-dwumetyloheptylo/fenylq7cykloheksen-3-onu-1 w 15 ml dwuchlorometanu dodano 1,26 g (15 mraoli) wodoroweglanu sodu i 2,58 g (15 mmoli) kwasu m-chloronadbenzoesowego.Calosc mieszano w ciagu nocy w temperaturze 0 C i przesaczano. Przesasz rozcienczono 200 ml eteru i przemyto dwiema 100 ml porcjami nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu. Organiczny ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad V. Yfytwarzanie ketalu etylenowego 3-/2-hydroksy-4-/l,1-dwumetylohepty- lo/fenylo7-4-hydroksycykloheptanonu • Mieszanine 2,0 g ketalu etylenowego 7-oksabicyklo/4.1,.0/-1-/5-benzyloksy-4-/1,1-dwumety- loheptylo/fenyla/heptanonu-3-i 300 mg 5% Fd/c/50?6 wody w 10 ml etanolu mieszano w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod cisnieniem 98,066 kPa, po czym przesa¬ czano mieszanine reakcyjna przez ziemie okrzemkowa a przesacz odparowano do stalej pozosta¬ losci pod zmniejszonym cisnieniem. Przekrystalizowanie stalego surowego produktu z eteru dwu- izopropylowego daje ketal etylenowy 3-Z2-hydroksy-4-/1,1-dwumetyloheptylo/fenylo7-4-hydroksy- cykloheptanonu.Mieszanine 4,0 g otrzymanego ketalu, 50 ml 2N kwasu solnego i 100 ml czterowodorofuranu utrzymywano w ciagu 2 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Mieszanine oziebiono i dodano do 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i 250 ml eteru. Ekstrakt eterowy oddzielono i przemyto jednokrotnie 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, jednokrotnie 500 ml nasyconego wodoroweglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano (aspirator) do oleju. Surowy olej oczyszczano metoda chromatografii kolumnowej na 200 g zelu krzemionkowego, eluujac miesza¬ nina eter-heksan (8:2). Otrzymano 3-/2-hydroksy-4-/l, 1-dwumetyloheptylo/fenylo,7-4-hydroksycyk- loheptanon.Postepujac jak w przykladzie IV, 3-/2~benzoksy-4-/l,1-dwumetyloheptylo/fenylo7cyklohepten- -3-on-1 przeprowadza sie w 3-/^-hydroksy-4-/1,1-dwumetyloheptylo/fenylo7-4-hydroksycyklohepta- non.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-^2-hydroksy-4-/podstawionych/fenylo7cykloalkanonów o ogólnym wzorze 2, w którym R. oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa lub alkanokarbonylowa o 1-5 atomach wegla, s oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, Y oznacza grupe o wzorze -CHp-CH/OH/- lub -CH/0H/-CH2* w oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 4, w którym W1 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, z tym, ze gdy W oznacza atom wodoru, to Z oznacza (a) grupe alkilenowa o 5-13 atomach wegla lub (b) grupe o wzorze -(alk,.) -O-talkg) , w którym (alk,.) i (alk2) oznacza¬ ja grupy alkilenowe o 1-13 atomach wegla, min oznaczaja liczbe 0 lub 1 z tym, ze laczna licz¬ ba atomów wegla w (alk,.) i (alk2) jest nie mniejsza niz 5 i nie wieksza niz 13, a co najmniej jeden z symboli min oznacza liczbe 1; a gdy W ma znaczenie inne niz atom wodoru, to Z oznacza (a) grupe alkilenowa o 3-8 atomach wegla, lub (b) grupe o wzorze -(alk^) -0-(alk2)n, w którym (alk,.) i (alkp) oznaczaja grupy alkilenowe o 1-8 atomach wegla, min oznaczaja liczby 0 lub 1, z tym, ze laczna liczba atomów wegla w (alk.) i (alkp) jest nie mniejsza niz 3 i nie wieksza niz 8, a co najmniej jeden z symboli min oznacza liczbe 1, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 3, w którym S, Rj, Z i W maja wyzej podane znaczenie, z wytworze¬ niem odpowiedniego epoksydu, który nastepnie redukuje sie amalgamatem glinu lub wodorem nad palladem osadzonym na weglu*137 350 wzór 1 z-w wzór 3 z-w Nzor 2 -®-w h/2or 4 C(CH3)C6Ht3 nzor & Pracownia Poligraficzna UP PRL, Naklad 100 egr.Cena 130 zl PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenie patentowe
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych
3. -^2-hydroksy-
4. -/podstawionych/fenylo7cykloalkanonów o ogólnym wzorze 2, w którym R. oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa lub alkanokarbonylowa o 1-5 atomach wegla, s oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, Y oznacza grupe o wzorze -CHp-CH/OH/- lub -CH/0H/-CH2* w oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 4, w którym W1 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, z tym, ze gdy W oznacza atom wodoru, to Z oznacza (a) grupe alkilenowa o
5. -13 atomach wegla lub (b) grupe o wzorze -(alk,.) -O-talkg) , w którym (alk,.) i (alk2) oznacza¬ ja grupy alkilenowe o 1-13 atomach wegla, min oznaczaja liczbe 0 lub 1 z tym, ze laczna licz¬ ba atomów wegla w (alk,.) i (alk2) jest nie mniejsza niz 5 i nie wieksza niz 13, a co najmniej jeden z symboli min oznacza liczbe 1; a gdy W ma znaczenie inne niz atom wodoru, to Z oznacza (a) grupe alkilenowa o 3-8 atomach wegla, lub (b) grupe o wzorze -(alk^) -0-(alk2)n, w którym (alk,.) i (alkp) oznaczaja grupy alkilenowe o 1-8 atomach wegla, min oznaczaja liczby 0 lub 1, z tym, ze laczna liczba atomów wegla w (alk.) i (alkp) jest nie mniejsza niz 3 i nie wieksza niz 8, a co najmniej jeden z symboli min oznacza liczbe 1, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 3, w którym S, Rj, Z i W maja wyzej podane znaczenie, z wytworze¬ niem odpowiedniego epoksydu, który nastepnie redukuje sie amalgamatem glinu lub wodorem nad palladem osadzonym na weglu*137 350 wzór 1 z-w wzór 3 z-w Nzor 2 -®-w h/2or 4 C(CH3)C6Ht3 nzor & Pracownia Poligraficzna UP PRL, Naklad 100 egr. Cena 130 zl PL PL
PL1981238378A 1980-09-19 1981-09-14 Method of obtaining novel derivatives of 3-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/cycloalkanones PL137360B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18879580A 1980-09-19 1980-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL238378A1 PL238378A1 (en) 1983-04-11
PL137360B1 true PL137360B1 (en) 1986-05-31

Family

ID=22694556

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981238378A PL137360B1 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Method of obtaining novel derivatives of 3-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/cycloalkanones
PL23302181A PL233021A1 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/-4- or 5-/substituted-cycloalkanes
PL1981238377A PL138850B1 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Method of obtaining novel 3-/2-benzoxy-4-(subsituted) phenyl/-5-(substituted)-cycloalkanones and -cycloalkanoles

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL23302181A PL233021A1 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/-4- or 5-/substituted-cycloalkanes
PL1981238377A PL138850B1 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Method of obtaining novel 3-/2-benzoxy-4-(subsituted) phenyl/-5-(substituted)-cycloalkanones and -cycloalkanoles

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0048572B1 (pl)
JP (1) JPS5782331A (pl)
KR (1) KR860000299B1 (pl)
AR (1) AR229873A1 (pl)
AT (1) ATE28323T1 (pl)
AU (1) AU526412B2 (pl)
CA (1) CA1170656A (pl)
CS (1) CS242871B2 (pl)
DD (2) DD202367A5 (pl)
DE (1) DE3176311D1 (pl)
DK (1) DK415381A (pl)
ES (3) ES505624A0 (pl)
FI (1) FI75144C (pl)
GR (1) GR75351B (pl)
HU (2) HU195944B (pl)
IE (1) IE52713B1 (pl)
IL (1) IL63870A (pl)
IN (1) IN162851B (pl)
NO (1) NO813185L (pl)
NZ (1) NZ198387A (pl)
PH (1) PH18140A (pl)
PL (3) PL137360B1 (pl)
PT (1) PT73701B (pl)
SU (2) SU1378780A3 (pl)
YU (1) YU226081A (pl)
ZA (1) ZA816492B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
IL75480A0 (en) * 1985-06-11 1985-10-31 Yissum Res Dev Co Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10004926A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1137M (fr) * 1966-02-08 1962-02-19 Laboratoires Valda Applications thérapeutiques de cyclohexyl-phénols.
US3576882A (en) * 1966-12-27 1971-04-27 Monsanto Co Production of thioethers and ethers from fluorine aryl compounds
GB1464695A (en) * 1974-06-24 1977-02-16 Smithkline Corp Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal

Also Published As

Publication number Publication date
IL63870A (en) 1985-03-31
IE812161L (en) 1982-03-19
PT73701A (en) 1981-10-01
PT73701B (en) 1983-10-19
ES8306695A1 (es) 1983-06-01
IE52713B1 (en) 1988-02-03
AU7547581A (en) 1982-05-20
IL63870A0 (en) 1981-12-31
DK415381A (da) 1982-04-22
CS242871B2 (en) 1986-05-15
JPS6230968B2 (pl) 1987-07-06
ES505624A0 (es) 1983-06-01
AU526412B2 (en) 1983-01-06
SU1378780A3 (ru) 1988-02-28
PH18140A (en) 1985-04-03
DE3176311D1 (en) 1987-08-20
YU226081A (en) 1984-06-30
EP0048572A3 (en) 1982-12-08
ES8305673A1 (es) 1983-04-16
EP0048572A2 (en) 1982-03-31
ES514603A0 (es) 1983-04-16
PL138850B1 (en) 1986-11-29
ES514604A0 (es) 1983-05-01
AR229873A1 (es) 1983-12-30
KR830007591A (ko) 1983-11-04
CA1170656A (en) 1984-07-10
HU195944B (en) 1988-08-29
NO813185L (no) 1982-03-22
EP0048572B1 (en) 1987-07-15
FI812928L (fi) 1982-03-20
DD202367A5 (de) 1983-09-14
IN162851B (pl) 1988-07-16
ZA816492B (en) 1982-09-29
KR860000299B1 (ko) 1986-03-31
NZ198387A (en) 1985-03-20
FI75144B (fi) 1988-01-29
DD210253A5 (de) 1984-06-06
FI75144C (fi) 1988-05-09
HU196353B (en) 1988-11-28
SU1181535A3 (ru) 1985-09-23
PL238378A1 (en) 1983-04-11
ATE28323T1 (de) 1987-08-15
PL233021A1 (en) 1983-01-31
ES8306086A1 (es) 1983-05-01
CS676481A2 (en) 1985-08-15
GR75351B (pl) 1984-07-13
PL238377A1 (en) 1983-04-11
JPS5782331A (en) 1982-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0678274B2 (ja) 新規なベンゾシクロヘプテン誘導体
EP0470310B1 (en) Novel benzopyrans and process for their production
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
US4371720A (en) 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
US4235913A (en) 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans
FI66584B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-oler
JPS6125714B2 (pl)
PL90695B1 (pl)
PL137360B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 3-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/cycloalkanones
EP0003664B1 (en) Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60121809T2 (de) Materialien und verfahren zur herstellung von stilbenen
JPH03130277A (ja) ロイコトリエン生合成阻害剤であるトランス・２，３―ジ置換―２，３―ジヒドロ―５―ヒドロキシベンゾフラン
WO1982000822A1 (en) Substituted oxiranecarboxylic acids,their preparation and their use as medicaments
US4243674A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
WO2012068284A2 (en) Efficient method for preparing functionalized benzosuberenes
DE2434658A1 (de) 3-alkenyldibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyrane, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5367079A (en) Cycloalkane derivatives
KR850001337B1 (ko) 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법
US3494954A (en) 3,3-bis(phenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)acrylonitriles
EP0409414B1 (en) Diaryl ether cycloalkanes
McKittrick et al. Natural benzofurans: synthesis of the arylbenzofuran constituents of Sophora tomentosa
JPH0419973B2 (pl)
JPS6045191B2 (ja) 新しい抗受精剤
JPS6144836A (ja) 置換スチレン誘導体
AU616997B2 (en) Process for the manufacture of benzopyran derivatives