HU195944B - Process for producing novel 2-hydroxy-4- and/or 5-(substituted)-phenyl-cycloalcanes - Google Patents

Process for producing novel 2-hydroxy-4- and/or 5-(substituted)-phenyl-cycloalcanes Download PDF

Info

Publication number
HU195944B
HU195944B HU812651A HU265181A HU195944B HU 195944 B HU195944 B HU 195944B HU 812651 A HU812651 A HU 812651A HU 265181 A HU265181 A HU 265181A HU 195944 B HU195944 B HU 195944B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
hydroxy
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU812651A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Johnson
Lawrence S Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU195944B publication Critical patent/HU195944B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/46—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, fájdalomcsillapító és hányás elleni szerekként használható 5-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-4-és/vagy 5-]szubsztituált cikloalkanolszármazékok előállítására.
Annak ellenére, hogy sokféle fájdalomcsillapító szer van általános forgalomban, továbbra is kutatások folynak új és még hatásosabb szerek előállítása céljából, amelyek a legkülönbözőbb fájdalmak megszüntetésére képesek és minimális mellékhatással járnak. A legáltalánosabban használt szernek, az aszpirinnek nince gyakorlati értéke súlyos fájdalom megszüntetésében és ismert módon különféle mellékhatásokkal jár. Egyéb fájdalomcsillapítók, mint a meperidin, kodein és morfin, megszokásra hajlamosítanak. Ezért nyilvánvaló a jobb és hatátosabb fájdalomcsillapító szerek iránti igény.
Fájdalomcsillapító, nyugtató, csillapító, szorongás elleni és/vagy görcsoldó, vizelethajtó és hasmenés elleni szerekként használható vegyületeket ír le a 870 404 és a 870 402 számú belga szabadalmi leírás (mindkettő engedélyezve 1979. március 12-én). A 870 404 számú belga szabadalmi leírás 3—[2— -hidroxi-4-(szubBztituált)-fenill-cikloalkanonokat és cikloalkanolokat ismertet, amelyek a cikloalkanon- vagy cikloalkanolrész 4-helyzetóben alkil-, alkenil-, fenil- vagy fenil-alkil-szubsztituenst, vagy pedig az 5-helyzetben alkilszubsztituenst tartalmaznak: a 870 402 számú belga szabadalmi leírás egyes 2-(aciklusosan szubsztituált)-fenolokat, nevezetesen
2-(hidroxi-alkil)-4-(BZubsztituált)-fenolokat és 2-(oxo-alkil)-4-szubsztituált)-fenolokat ír le.
A 3 576 887 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (közzétéve 1971. április 27-én) egy sor l-(l'-hidroxi)-alkil-2-(o-hidroxi-fenil)-ciklohexánt ír le, melyek a központi idegrendszerre depresszív hatást gyakorló vegyületek.
A 3 974 157 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fenilgyűrűben legfeljebb két alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoporttal helyettesíthető 2-fenil-ciklohexanon vegyületeket ír le mint közbenső termékeket l-(amino-alkil)-2-fenil-ciklohexanolok előállítására, melyek fájdalomcsillapító, helyi érzéstelenítő és szabálytalan szívverés kezelésére használható szerekként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletében s értéke 1,
R jelentése hidroxil-, mandeloíl-oxi-csoport vagy benzil-oxi-csoport
Rí jelentése benzilcsoport vagy hidrogénatom
Y jelentése -CH(Ra)-CH(R2)- általános képletű csoport, ahol Ra jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése X csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -NH2, -COOII, -ΟΟΝΗ2, = O(CHa)2 N(CIb)2, csoport, oxigénatom vagy ORe általános képletű csoport, ahol
Rt jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport vagy mandeloilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az -NH2, N(CHa)2 COOH, -CONH2 csoport az R2 szubsztituens láncvégi szénatomjához kapcsolódik, vagy
R2 jelentése hidrogénatom, és Ra jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport, vagy hidroxilcsopottal adott esetben helyettesített metilcsoport, és amennyiben
W jelentése fenilcsoport,
Z jelentése -0-(3-7 szénatomos)-alkil-csoporl, vagy ha
W jelentése hidrogénatom,
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy -0-(6-10 szénatomos)-alkil-csoport, s értéke 2,
R jelentése hidroxil- vagy mandeloiloxi-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzílcsoport,
Y jelentése -CHz-CHÍRa)- általános képletű csoport,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése fenilcsoport, és
Z jelentése -0-(3-7 szénatomos)-alkil-csoport, vagy
W jelentése hidrogénatom, és
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében X jelentése -NH2 vagy -N(CHs)2 csoport - gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóvá alakíthatunk át.
A (II) általános képletű vegyületekból állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, ahol
Rí, s és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott,
Y jelentése -CH(R3)-CH(R2)~ általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy X csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése dimetoxi-csoport vagy -0R6 általános képletű csoport
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy
Rí jelentése hidrogénatom, és
Ra jelentése cianocsoport vagy hidroxilcsoport.
Az (I) és a (II) általános képletben az Y általános képletű csoport a cikloalkilrészben úgy helyezkedik el, hogy R2 mindig 4-helyzetű szubsztituens és R3 mindig 5-helyzetű szubsztituens.
-21.95944 fi
A gyógyászatban elfogadható savaddiciós sók közül jellemzőek az ásványi savakkal képezett sók, mint a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, nitrát; szerves savval képezett sók, mint a citrát, acetát, szulfoszalicilát, tartarát, glikolát, malát, malonát, maleát, pamoát, Bzalicilát, sztearát, ftalét, szukcinát, glükonát, 2-hidroxi-3-naftoát, laktat, mandelát és metánszulfonát.
Azok az (II) általános képletű vegyületek, melyekben Rí hidrogénatomot jelent, oldatban egyensúlyban vannak hemiketál-formájukkal.
Az (I) és (II) áltlános képletű vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmaznak, a cikloalkilrész 3-, 4- és 5-helyzetében, és természetesen további aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak a fenilgyűrűhöz kapcsolódó Z-W oldalláncban. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak az 1-helyzetben, ha R hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Cisz-kapcsolatot részesítünk előnyben a cikloalkilrész 1-helyzetú szubsztituense és a fenolos vagy szubsztituált fenolos rész között az (I) általános képlet
3-helyzetében, és transz-kapcsolatot részesítünk előnyben a 3- és 4-szubsztituensek és a 3- és 5-Bzubsztituensek között a cikloalkilrészen, a nagyobb biológiai hatákonyság miatt. Ugyanilyen okból a (II) általános képletnél is előnyben részesítjük a transz-3,4- és 3,5-kapcsolatot.
Kényelmi okokból az (I) és (II) általános képletek a racém vegyületeket ábrázolják. A fenti képleteket azonban általánosaknak tekintjük, melyek kiterjednek a találmány szerinti vegyületek racém módosulataira, a diasztereomerekre. A racém keverék, a diasztereomer keverék, valamint a tiszta enentiomerek és diasztereomerek hasznosságát az alább leírt biológiai értékelő módszerekkel határozzuk meg.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidroxilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése hidroxi-(l-5 szénatomos)-alkilvagy dimetil-amino-(l-5 szénatomos)alkil-csoport, metoxi-(l-5 szénatomos)alkil-csoport,
Ra jelentése hidroxi-metil-csoport,
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy -0-(6-10 szénatomos)alkilcsoport. Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol
Rí jelentéee hidrogénatom,
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport 0-(6-10 szénatomosjalkilcsoport,
R jelentése hidroxilcsoport (cisz- és
-transz-forma),
R2 omega-hidroxi-(2-4 szénat,omos)a!kil és/vagy omega-metoxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport és/vagy
R3 jelentéee hidroxi-metil-csoport.
Különösen előnyben részesítjük azokat az (í) általános képletű vegyületeket, ahol Rí, R és 2 az előnyben részesített vegyülelekre fentiekben megadott jelentésű,
R2 jelentése 3-hidroxi-propil- vagy 3-metoxi-propil-csoport, vagy
R3 jelentése hidroxi-metil-csoportot jelent.
Egy adott vegyület esetében előnyben részesítjük az 1-formát a d-formával szemben.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése -CHjCH(Rí)- általános képletű csoport, a megfelelő 2-bróm-5-(Z-W-szubsztituált)-fenolból állítjuk elő olyan reakciósorozat segítségével, melynek első művelete a fenolos csoport megvédéséből áll. Alkalmas védőcsoportok az olyanok, amelyek nem zavarják a rákövetkező reakciókat, és eltávolithatók olyan körülmények között, amelyek az illető vegyületek vagy a belőlük előállított termékek egyéb helyein nem okoznak nemkívánt reakciókat. Ilyen jellemző hidroxil-védőcsoportokat ír le Hasiam a „Protective groups in organic chemistry” (J. F. W. McOmie ed., Plenum Press, Londen and New York, 1973) 4. fejezetében. Előnyös csoport a tetrahidropiranil-, vagy benzil-ceoport. A hidroxil-védöcsoportok hidrogén-bromicdal ecelsavban vagy 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldattal távolíthatók el. A reakciót magasabb hőmérsékleten, célszerűen viszszefolyatási hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha azonban Z-W -0-(6-10 szénatomos)alki]csoportot jelent, savakat, mint polifoszforsavat vagy trifluor-ecetsavat kell alkalmazni az éterkötés felhasadásának elkerülése céljából. Ha a védőcsoport benzilcsoport, katalitikus hidrogenolizissel távolítható el. Alkalmas katalizátor a palládium vagy platina, különösen szénre leválasztva. Egy további módszer n-b rtil-lítiuinmal való kezelésből áll a reakció szempontjából közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten.
A védőcsoport pontos kémiai szerkezete a találmány szempontjából nem kritikus, mert fontossága abban rejlik, hogy a fentiekben leirt módon tudja hatását kifejteni. A szakember könnyen és gyorsan ki tudja választani és azonosítani a megfelelő védőcsoportokat. Egy csoport hidroxilvédő-csoportként való alkalmassága és hatásossága az illető csoportnak az elvégzendő reakciósorozatban való alkalmazása útján határozható meg. Ezért olyan csoportnak kell lennie, amely könnyén eltávolítható a hidroxilcsoport regenerálása céljából. Előnyben részesített védőcsoport a tetrahidropiranil- és benzilcsoport, mivel könnyen eltávolithatók.
A védett 2-bróm-5-(Z-W szubsztituált)-fenolt magnéziummal való reagáltatás után a reakcióra nézve közömbös oldószerben, általában egy a reakciót elősegítő reagens, például réz(I)-sók, mint klorid, bromid és jodid jelenlétében (az 1,4-addíció előmozdítása cél-31959-14 jából) a megfelelő 4-Rj-2-ciklohexan-l-onnal reagáltatjuk (például 4-Rz-2-ciklohexen-l-onnal), ahol R2 alkenilcsoportot vagy X csoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, melyben X’ azonos az X szubsztituenssel vagy annak prekurzora, például -O-benzilcsoport, mint a hidroxilcsoport prekurzora; -CH(OCH3)a vagy -HCOCH2CH2O csoport, mint a -CHO csoport prekurzora. Alkalmas közömbös oldószerek a ciklusos és aciklusos éterek, mint például tetrahidrofurán, dioxán és etilénglikol-dimetil-éter (diglim). A Grígnardreagenst ismert módon állítjuk elő, például a bróm-reagenst és a magnéziumot 1 : 2 mólarányban reagáltatva közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban. A kapott keveréket ezután lehűtjük 0 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre. A használt réz(I)-jodid menynyisége nem kritikus, hanem széles határok között változtatható. 1 mól bróm-reagenshez mintegy 0,2-0,02 mól rézvegyületet használva kielégítő kitermeléssel kapunk cikloalkanoult, melyben a fenoloB hidroxilcsoport védve van ((II) általános képlet, Rí = védőcsoport].
A (II) általános képletű vegyületnek úgy is előállíthatok, hogy egy alkalmas 3-(Z-W-szubsztituált)-fenol rézszármazékát melynek hidroxilcsoportját megfelelően megvédtük - alkalmas 4- vagy 5-szubsztituált cikloalk-2-en-l-onnal reagáltatjuk közömbös oldószerben, alacsony hőmérsékleten, például -20 °C alatt. Megfelelő védőcsoportok a fentebb felsoroltak, természetesen a benzilvagy helyettesített benzilcsoport kivételével, amely lehasadva a 3-(Z-W-szubsztituált)-fenol rézszármazékának prekurzoraként szolgáló lítiumszármazék előállítása során. Ennél az eljárásváltozatnál különösen hasznos védőcsoport a tetrahidropiranilcsoport. E védőcsoport könnyen bevihető a fenol-reagensbe, stabil a további reakciók körülménykei között, amikor a védett vegyület közbenső termékként szolgál, és hidrolízissel kényelmesen eltávolítható.
A 3-(Z-W-szubsztituált)-fenol rézszármazékát a fenolvegyűlet lítiumszármazékából állítjuk eló, a lítiumszármazékot 1-hexin-rézzel kezelve. A rézszármazék hatására a cikloalk-2-en-l-on reagens konjugált CcC-CcO rendszerében 1,4-addíció következik be, ellentétben a megfelelő litiumszármazékra jellemző 1,2-addícióval.
Ez az alternatív 1,4-addíciós művelet természetesen ugyanahhoz a vegyülethez vezet, mint a fentebb leírt Grignard-reakció. Alkalmazásával általában jobb kitermeléssel állítjuk elő a (II) általános képletű vegyületeket.
Megjegyzendő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol R és ORi egyaránt hidroxilcsoportot jelent, Y jelentése -CH2-CH(R2)- csoport, R2 (CIhbOH csoportot és Z-W 1,1-dimetil-heptil-csoportot jelent, a példaként bemutatott sajátos reakciósorban (52-57. példa) olyan közbenső termékeket alkalmazunk, melyekben a Z-W csoport 1 ,l-dimetil-2-heptenil-csoportot jelent és amelyet a reakciósor utolsó műveletében 1, l-diinetil-heptil-csoporttá hidrogénezünk. A fenti l,l-dimetil-2-heptenilcsoport redukciója természetesen kívánt esetben a reakciósor bármely szakaszában végrehajtható, azaz nem szükséges a végső műveletig halasztani.
Ezután a védett cikloalkanont kívánt esetben a védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel kezeljük. A benzilcsoport könnyen eltávolítható a fent leírt eljárással. A tctrahidropiranilcsoportot savas reagenssel távolítjuk el.
Ha a megfelelő 4-R2-2-ciloalken-l-on nem szerezhető be, vagy ismert eljárásokkal nem állítható könnyen elő, a (II) általános képletű vegyületek, melyekben Ra formilcsoportot jelent, köztitermékként alkalmazhatók a (II) általános képletű vegyületek előállításához.
R2 jelenthet 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, az ilyen cikloalkanolok szolgálnak közbenső termékekként az olyan megfelelő cikloalkanolok előállításához, melyekben R2 hidroxi-alkil- vagy oxo-alkil-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű cikloalkanol vegyületeket a védett cikloalkanonokból állítjuk elő redukció útján. Redukálószerként nátrivm-bór-hidridet alkalmazunk, mert nemcsak kielégítő termék-kitermelést eredményez, hanem visszatartja a védőcsoportol a fenolos l.idroxilcsoporton és elég lassan reagál hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerekkel (metanol, etanol, víz) ahhoz, hogy azokat oldószerekként lehessen alkalmazni. Általában mintegy -40 “C és +30 °C közötti hőmérsékleteket használunk. Alacsonyabb hőmérsékletek, mintegy -70 °C-ig is alkalmazhatók a redukció szelektivitásának fokozása céljából. Magasabb hőmérsékleteken a nátrium-bór-hidrid reakcióba lép a hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerrel. Ha magasabb hőmérséklet szükséges egy adott redukcióhoz, oldószerként izopropil-alkoholt vagy dietilénglikol-dimetil•étert használunk.
Az (I) általános képletű cikloalkanolok, melyekben ORi hidroxilcsoportot jelent, természetesen a védett cikloalkanon közvetlen katalitikus redukciójával palládium/szén alkalmazásával, vagy a nem-védett cikloalkanon (II) általános képlet, ORi = OH) redukciójával s előállíthatok.
A gyakorlatban előnyösen az (I) általános képletű nem-védett cikloalkanolokat (ORi = OH) benzilcsoporttal védett cikloalkanolok (ORi ~ benzil-oxi) redukciójával állítjuk elő, mivel ez lehetővé teszi a redukció sztereokémiái befolyásolását és főtermékként a cisz-hidroxi-epimer képződését, és ezáltal megkönnyíti az epimer alkoholok szétválasztását és tisztítását.
Azokat a vegyületeket, ahol R2 alkenilcsoportot jelent, a megfelelő (1) általános képletű hidroxi-alkil-származékokká bórhidri-49
19594-1 des kezelés/oxidálás útján alakítjuk át boránt használva tetrahidrofuránban vagy dietilénglikol-dimetil-éterben 0-50 °C-on. A közbenső borán-terméket nem izoláljuk, hanem lúgos hidrogén-peroxid-oldattal közvetlenül az alkohollá oxidáljuk. Az igy kapott alkoholoknál a víz elemei a kettőskötósre a Markovnyikov-szabállyal ellentétes orientáltsággal addícionálódik.
Az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Ra oxo-BZubsztituált alkilcsoportot jelent, kényelmesen állíthatók elö a megfelelő vegyületek oxidálásával, ahol R2 olyan alkenilcsoportot jelent, amely eggyel több szénatomot tartalmaz, mint az R2 szubsztituens. Oxidálószerként előnyösen nátrium-metaperjodátot és katalitikus mennyiségű ozmium-tetraoxidot használunk vizes tetrahidrofuránban vagy dioxánban környezeti hőmérsékleten, mivel ilyen módon csökken az aldehid továbboxidálódásának a veszélye. Mégis viszonylag enyhe oxidálószer volta ellenére összehasonlítva például a nátrium-metaper jodát/kálium-permanganát rendszerrel - bizonyos mértékben bekövetkezik a megfelelő savvá és a megfelelő hidroxi-ketonná való oxidáció.
A fenti vegyületek az alkalmas 4-(ketál-szubsztituált)-alkil-2-cikloalken-l-on és a megfelelő 2-bróm-5-(Z-H-szubsztituált)-fenol Grignard-reakciójával is előállíthatok a fentebb leírt eljárás szerint. A ketálcsoportot azután savval, például ásványi savval, mint hidrogén-kloriddal oxocsoporttá alakítjuk át.
A kapott 3-[2-hidroxi-4-O-{6-10 szénatomos )-alkil-szubszti tuált)-fe nil]—4—{R2-szubsztituált)-cikloalkanonokat megfelelő cikloalkanolokká alakítjuk át a fent leírt eljárásokkal.
Ha az R2 csoporton átalakításokat kell végrehajtani például alkenilcsoportot hidroxialkil-csoporttá: a kívánt átalakítást a védőcsoport, például benzilcsoport eltávolítása előtt hajtjuk végre. Például, ha R2 alkenilcsoportot jelent, a csoportot a fent leírt bór-hidrides kezelés/oxidálás útján, vagy közvetlen átalakítással a 3-(2,4-dibenzil-oxi-fenil)-4-(2-propenil)-cikloalkanonból.
Azok a vegyületek, melyekben R2 alkoxi-karbonil-szubsztituált alkilcsoportot jelent, Wittig-reakció útján állíthatók elő olyan alkalmas, védett vegyületből, ahol R2 oxo-szubsztituált alkilcsoportot jelent; eszerint az aldehid- vagy ketoncsoportot trialkil-foszfóno-acetáttal, mint trimetil- vagy trietil-foszfóno-acetáttal ι-eagáltatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben hajtjuk végre környezeti hőmérsékleten, körülbelül 1 mól aldehid-reagenst használva 2 mól trialkilfoszfóno acetáthoz. A protonakceptert, mint nátrium-hidridet körülbelül 10 mól% feleslegben alkalmazzuk a használt trialkil-foszfónoacetáthoz képest. Az így kapott alfa,beta-telitellen karbonsav-észtert ezután redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel Pd/C fe6 lett és igy a kivánt alkoxi-karbonil-alkil-származékot állítjuk elő.
Hidrolízissel, még inkább elszappanosltással - hig, például 6n nátrium-hidroxid-oldatot használva visszafolyatás közben -, majd megsavanyitással a megfelelő karboxil-alkil-vegyületet állítjuk elő.
Azokat a vegyületeket, ahol R2 karbamoil-alkil-csoportot jeleni, úgy állítjuk elő alkalmas karbamoil-metilén-trifenil-foszforént használva közömbös oldószerben, mint metilén-kloridban, visszafolyatási hőmérsékleten, és így alfa,beta-telítetlen karbonsavaraidot kapunk, amelyet a megfelelő karbamoil-alkil-származékká redukálunk (hidrogéngáz, Pd/C katalizátor). Az alkalmas (I) általános képletű oxo-alkil-szérmazék megválasztása útján különböző lánchosszúságü alkoxikarbonil-alkil és karbamopil-alkil-származékok képződnek.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol Y R3-csoportot jelent, a fentebb leírt Grignard-reakció segítségével állítjuk elö a megfelelő 5-[2-benzil-oxi-4-(Z-W-szubszlÍtuá]t)-fenj]]-2-cikloalken-l -ónból, mely utóbbit a 860 404 számú, 1979. március 12-én közzétett belga szabadalmi leírást ismerteti. A fenti 2-cikloalken-l-on vegyületeket vizes kálium-cianid- vagy nátrium-cianid-oldattal reagáltatva a hidrogén-cianid elemeinek nukleofil addiciója megy végbe, és megfelelő transz-3-[2-benzil-oxi-4-(Z-W-sz ubsztituált)-feníl]-5-ciano-ciklohexanonok képződnek, melyek értékes közbenső termékek . A cikloalkanon-rész oxocsoportját nátrium-bór-hidriddel redukálva megfelelő transz-cisz hidroxivegyület képződik. Az utóbbit a megfelelő transz-transz vegyületté alakítjuk ál terc-butanolban kálium-terc-butoxid jelenlétében, visszafolyatás közben forralva.
A sztereoizomer cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(Z-W-szubsztituált)-fenil]-cisz-5-ciano-cikloalkanolokat úgy állítjuk elő, hogy a transz-transz sztereoizomereket például Jones-reagenssel oxidáljuk, majd a képződött cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(Z-W-szubsztituált)-fenil]-5-ciano-cilkloalkanont nátrium-bór-hidriddel redukáljuk.
A fentebb említett 5-ciano-cikloalkanol-Bzármazékok is értékes közbenső termékek. A cianocsoportot diizobutil-aluminium-hidriddel (DIBAL-H) redukálva könnyen átalakítjuk a megfelelő formilszármazékka. Az eljárás szerint a cianoszármazékot két ekvivalens DIBAL-H-val reagáltatjuk toluolban, alacsony hőmérsékleten, például 0 °C és -65 °C között, majd a reakcióelegyet hig savval, például ásványi savval, mint kénsavval kezeljük. A formilszármazékot ismert eljárásokkal nyerjük ki, például éterrel extrahálva és az oldószert lepárolva. A formilszármazék redukálása - például nátrium-bór-hidriddel - a megfelelő hidroxi-metil-származékot eredményezi. A fenti reakciókban reagensként a 3-[2-hidroxÍ-‘i~(2-H-szubszlituált)-fenil]-5-ciano-cikloalkanol benzil-éter-származékát
-511
1959-14 használjuk, hogy elkerüljük a fenolos hidroxilcsoport reagálását. A védő benzilcsoportot a fentebb leírt eljárásokkal állítjuk elő.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol Rí amino-szubsztituólt alkilcsoportot jelent.
A megfelelő oxo-alkil-vegyületből állítjuk elő rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban az alkánkarbonsav, mint ecetsav ammóniumsójával kezeljük és a lehűlt reakciókeveréket nátrium-ciano-bór-hidrid redukálószerrel kezeljük. A reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt lefolyik, utána hidrolízist végzünk és a terméket izoláljuk.
Bár a keton és az ammónium-alkanoát sztöchiometrikus mennyiségeire van szükség, az ammónium-alkanoátot célszerű feleslegben
- egészen tízszeres feleslegig - alkalmazni az iminképzödés biztosítása céljából. A redukciót előnyös szobahőmérsékleten végrehajtani és egy mól ketonreagensre számítva két mól nátrium-ciano-bór-hidridel használni, a végtermék lehető legmagasabb kitermelése céljából. A reakció 2-3 óra alatt végbemegy.
Az imin természetesen más redukciószerekkel is redukálható, igy például Pd/C segítségével.
A gyakorlatban a megfelelő keton rövidszénláncű alkanollal, mint metanollal vagy izopropanollal készült oldatát ammónium-alkanoáttal, mint ammónium-acetáttal kezeljük és a kapott szuszpenziót hidrogénatmoszférában 10% Pd/C katalizátor jelenlétében 25-50 °C-on az elméleti mennyiségű hídrogéngáz abszorbeálódásaig rázzuk. Az ammónium-alkanoátot előnyösen tízszeres feleslegben alkalmazzuk, hogy a reakció ésszerű időtartam alatt befejeződjön. A katalizátor mennyisége
- a kiindulási keton súlyára vonatkoztatva 10-50% között változhat. A kezdeti hidrogéngáznyomás nem kritikus, és a reakcióidő lerövidítése céljából előnyösen 0,l-5,10{ Pa nyomást alkalmazunk. A fenti paramétereket alkalmazva a reakcióidő 2-6 óra között fog változni. A redukáló aminálÓBÍ reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk.
A fenti eljárásokkal előállított aminovegyületeket bázikus jellegük figyelembevételével izoláljuk, aminek alapján kényelmesen elválaszthatók a nem-bázikus melléktermékektől és reagensektől. Általában a termék vizes oldatát fokozatosan növekvő pH-tartományban izoláljuk, úgyhogy a nem-bázikus anyagokat alacsonyabb pH-értóknél és a terméket mintegy pH 9-nél távolítjuk el.
Az extraháló oldószereket, például etil-acetátot, dietil-étert konyhasóoldattal és vízzel mosva, szárítva és bepárolva a termékhez jutunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése dimetil-amino-szubsztituált alkilcsoport, a megfelelő amino-alkil-származékok redukciós alkilezésével alkalmas aldehiddel redukálószer jelenlétében a Leuckart-reakcióval állítjuk elő, melynél reduálószerként hangyasav vagy ennek származéka, -nini ammónium-formíét használatos.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ahol 11 jelentése hidroxilcsoport,
Rs jelentése -(CHsbOH csoport,
Z jelentése -C(CH3)2(Cll2)sCH3 csoport és
Rí jelentése benzilcsoport (C7H7),
A és B diosztereomerekre bonthatók szét, ha azokat benzolban d-mandulasavval és p-toluclszulfonsavval reagáltatjuk a víz azeotropos eltávolítása mellett. Az A és B diasztereomerek bÍBz(d-mandulát-észter)-einek hidrolízise (például kálium-karbonát metanol/víz elegyben) A és B enantiomerekhez vezet.
Hasonlóképpen B enantiomert benzolban a viz azeotropos eltávolításával 1-mandulasavval és p-toluol-szulfonsawal reagáltatva a bisz(l-mandelát)-származék A diasztereomerjéhez jutunk. A fentebb leírtak szerinti hidrolízis B enantiomert eredményez. A védő benzilcsoportot eltávolitva a megfelelő enantiomer alkoholt kapjuk.
Hasonlóan a fenti vegyület benzil-éterét [R2 =.... (CH2-)3-OC7H7] diasztereomerjeire és er antiomerjeire választjuk szét. Egyéb (I) ál’.alános képletű vegyületek is hasonló módén bonthatók fel.
A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító tulajdonságait fájdalomérzetet keltő ingereket alkalmazó próbákkal határozzuk meg. Megjegyzendő, hogy azok az (1) és (II) általános képletű vegyületek, melyekben Rí benzilcsoportot jelent, farmakológiailag nem aktívak, de hasznos közbenső termékek az olyan fenti vegyületek előállításához, melyekben Rí hidrogénatomot jelent.
Pájdaloraérzetet kiváltó ingerként hőhatást alkalmazó próbák
a) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egér forró lemezes próbájával
Az eljárás Woolfe és McDonald próbájának [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307 (1944)1 módosítása. Szabályozott hőingert adunk egerek lábára 3,175 mm vastag alumíniunlemezen. 250 wattos infravörös lámpát helyezünk el az aluminiumlemez feneke alatt. A lemez felületén levő, termiszterrel összekötött hőszabályozó programozza a lámpát állandó 57 “C hőmérséklet fenntartására. Az egereket beejtjük a forró lemezen nyugvó üveghengerbe (16,51 mm 0} és az időmérést akkor kezdjük el, amikor az állat lába megérinti a lemezt. A kezelt állatoknál a próbát a vizsgálandó vegyület beadása után fél és 2 óra múlva végezzük el és megjegyezzük az egér egyik vagy mindkét hátsó lábának első „remegő mozgását, vagy amíg 10 másodperc eltelik ilyen mozgások nélkül. A morfin MPEsn érléke 4-5,6 mg/kg (szubkután).
-613 (ΜΡΕ = „maximum possible effect”; MPEso = a lehetséges legnagyobb hatást kiváltó dózis fele).
b) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egérfarok-remegésí próbával
A farok-remegési próbát egereken D’Amour és Smith [J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)] eljárásának módosításával hajtjuk végre szabályozott, nagy intenzitású hőt adva a farokra. Az egeret szorosan illeszkedő fémhengerbe tesszük, melynek egyik végén át az egér farka kinyúlik. A hengert úgy helyezzük el, hogy a farok laposan fekszik egy besüllyesztett lámpa felett. A próba megindításakor elmozdítjuk a lámpa felett elhelyezett alumíniumlapot, úgyhogy a fénysugár áthalad a résen és a farok végére fókuszálódik. Egyidejűleg bekapcsoljuk az időmérő berendezést. Megállapítjuk a hirtelen megremegésig eltelt időt. Kezeletlen egerek általában 3-4 másodperc múlva reagálnak a lámpának való kitevés után. 10 másodperces védelmi periódusokat alkalmazunk. Mindegyik egéren fél és 2 óra múlva végezzük el a próbát morfinnal és a vizsgálandó vegyülettel való kezelés után. A morfin MPEso értéke 3,2-5,6 mg/kg.
c) Farok-bemeritési próba
Az eljárás a Benbasset és munkatársai által leírt tartály-próba [Arch. Int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959)] módosítása. Charles River CD-I törzsű fehér hím egereket (19-21 g) lemérünk és azonosítás céljából megjelölünk. A kezelt csoportok általában 5 egérből állnak és minden egér a saját kontrolljaként szolgál. Általános szűrési célokra az új vegyületeket először 56 mg/kg dózisban intraperitoneálisan vagy szubkután alakalmazzuk 10 ml/kg térfogatban. A szerrel való kezelés előtt és a kezelés után fél és 2 óra múlva minden állatot a hengerbe tesszük. Minden henger lyukakkal van ellátva a megfelelő szellőzés céljából és kerek nylon-dugóval van lezárva, melyen át az állat farka kinyúlik. A hengert függőleges helyzetben tartjuk és az állat farkát teljesen bemerítjük az állandó hőmérsékletű vízfürdőbe (56°C). Minden kísérlet végpontja a farok egy erőteljes rángása vagy rángatódzása, amit mozgási reakció kísér. Egyes esetekben a befejezés kevésbé élénk lehet a szer hatására. A nemkívánatos szöveti károsodás megakadályozása céljából a farkat a vízfürdőből 10 másodpercen belül kiemeljük és a próbát befejezzük. A reagálás latenciaidejét másodpercekben jegyezzük fel, legsűrűbben 1/2 másodpercenként. A vizsgálandó új vegyületekkel párhuzamosan hordozóanyagból álló kontrollt is alkalmazunk, azonfelül standard, ismert hatékonyságú vegyületet is vizsgálunk. Ha a vizsgálandó vegyület aktivitása a 2 órás vizsgálati pontnál nem tért vissza az alapértékre, a reagálás látenciáidéit 4 és 6 óra múlva határozzuk meg. Végső mérést végzünk a 24 órás időpontban, ha a kísérlet napjának végén még aktivitást észle.lünk.
Kémiai úton kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó próbák
Penil-benzokinonnal előidézett vonaglás gá Hasa
Carworth Farmé CF-1 törzsű egerek ötös csoportjait szubkután vagy orálisan előkezeljük sóoldatta], morfinnal, kodeinnel, illetve a vizsgálandó vegyülettel. Szubkután kezelés esetén 20 perc múlva, orális kezelés esetén 50 perc múlva minden csoportot fenil-benzokinon intraperitoneális injekcióval kezelünk, amely hasi összehúzódásokat okozó ingerlő szerként ismeretes. Az ingert kiváltó szer beadása után 5 perc múlva elkezdjük és 5 percen át folytatjuk az állatok megfigyelését a vonaglások létrejötte vagy hiánya szempontjából. Meghatározzuk a vonaglás gátlásához szükséges MPEso-értéket.
Nyomás által kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó próbák
A Haffner-féle farok-becsípési próbára kifejtett hatás
Haffner [Experimentelle Prüfung
Schmerzstillender. Duutsch. Med. Wach. 55, 731-732 (1929)] eljárásának módosítását alkalmaizuk a vizsgálandó vegyületek azon hatásának kimutatására, amelyet a farok becsípésével előidézett támadó reakciókra gyakorolnak. Charles River (Sprague-Dawley) CD törzsű fehér patkányokat (50-60 g) használunk. A szerrel való kezelés előtt, és a kezelés után fél, 1, 2 és 3 óra múlva 6,35 mm-es „John Hopkins-bulldog szorítókapceot csiptetünk a patkány farkának tövére. A próbák végét a fájdalmat okozó ingerrel szembeni nyilvánvaló támadó magatartás fellépése jelenti, és a támadásig eltelt latencia-időt másodpercekben feljegyezzük. A csiptetót 30 másodperc múlva eltávolítjuk, ha támadás még nem következett be és a reakció látenciáját 30 másodpercben jelöljük meg. A morfin hatásos dózisa 17,8 mg/kg (intraperitoneális).
Villamosság által kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó kísérletek „Meghátrálás-ugrás próba
A Teuen által leirt „meghátrálás-ugrás” próba [Psychopbarmacologia 12, 278-285 (1968)] módosítását alkalmazzuk a fájdalom-715 küszöb meghatározására. Charles River (Sprague-Dawley) CD törzsű hím fehér patkányokat (175-200 g) használunk. A szerek alkalmazása előtt a patkányok lábát bemártjuk 20% glicerin/konyhasóoldat elegybe. Ezután egy kamrába tesszük őket és lábukra 1 másodperes áramütéssorozatot adunk növekvő intenzitással, 30 másodperces időközökben. Az intenzitások sorrendje; 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72; és 3,04 mA. Az állatok viselkedését a következő kategóriák egyikébe soroljuk: a) meghátrálás,
b) visítás és c) ugrás vagy gyors előre mozgás az áramütés hatására. Minden patkány egyetlen, növekvő intenzitású áramütéssorozatot kap közvetlenül a vizsgálandó vegyület alkalmazása előtt, és a kezelés után fél, 2, 4 és 24 óra múlva.
A fenti próbák eredményeit a lehetséges legnagyobb hatás %-ában adjuk meg (MPE%). Minden csoport MPE%-át statisztikusan ösz10 szehasonlítjuk a standard anyagok MPE%-ával és a kezelés előtti kontroll értékkel. Az MPE%-ot a kővetkezőképpen határozzuk meg:
kezelt állatok reakcióideje - kontrollok reakcióideje MPE% ---x 100 limitidő - kontrollok reakcióideje (Limitidő: az az időtartam, ameddig a reakció esetleges megjelenéséig a kutatók várnak)
A találmány szerinti vegyületeket ké- 2 szítmények formájában, orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk fájdalomcsillapítókként.
Az ilyen készítmények gyógyszerészeti hordozókat tartalmaznak, melyeket az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gya- 2 korlat alapján választunk ki. A vegyületek például tabletták, pirulák, porok vagy szemcsék formájában alkalmazhatók, melyek gyógyszerészeti kötőanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, bizonyos típusú agyagot és 3 egyebeket tartalmaznak. Kapszulák alakjában is alkalmazhatók azonos vagy egyenértékű kötőanyagokkal. Orális szuszpenziók, emulzi(1) általános k ók, szirupok és elixírek formájában is adagolhatok, amelyek ízesítő és színező anyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális alkalmazására a körülbelül 0,01-100 mg hatóanyagot tar5 talmazó tabletták vagy kapszulák a legtöbb esetben megfelelők.
A fenti eljárások segítségével számos találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító hatását határozzuk meg. A vizsgált vegyüle3 tek (I) általános képletűek és a szubsztituensek jelentését az alábbi táblázatokban tűntetjük fel:
épletű vegyület
I. táblázat
r2 A B s z-w Fenl- benzo- kinon „Farok- becsípés” „Forró lemez „Farok- remegés „Meghát- rálás- ugrás”
-CH2OH H OH 1 -C(CH3)2CsHi3 1.71 1.26
-<CH2)2OH H OH 1 -C(CH3)2C6Hl3 2.53 7.85
-<CHj)3OH H OH 1 -C(CH3)2CeHi3 0.29 0.46 1.11 0.55 0.63
-(CH2)3OH<” H OH 1 -C(CH3)2CsHl5 0.06 0.13 0.66 0.41
-(CHjbOH»» H OH 1 -C(CH3)2C6Hi3 14.6
-(CHsbOH H OH 1 -CÍCHshCeHn 0.23 1.15
-(CHsJsOH H OH 1 -CÍCHshCíHn 0.55 1.64
-(CHíbOCHj H OH 1 -C(CH3)2C6Hl3 0.27 1.00
I. táblázat (folytatás) MPEso 8(rng/kg)
r2 A B B z-w Ferii- „Farok- „Forró „Farok- „Meghat-
benzo- becsípés lemez” remegés rálás-
kínon ugrás”
-ch2 CHO H OH 1 -C(CH3)2C6Hl3 1.21
-CH2COOH H OH 1 -C(CH3)2C6Hl3 >56
-(CH2)2COOH H OH 1 -C(CH3)2C6Hl3 <56
-(CH2)2-
COOClb H OH 1 -C(CH3)2C6Hl3 7.53 30.6
-(CH2)2CONH2 H OH 1 -C(CIÍ3)2C6Hl3 56
-817
Rj A B B z-w Fenil- , „Farok- κForró „Farok- „Meghat-
benzo- becsípés lemez remegés rálás-
kínon ugrás
“CHíNHí H OH 1 -CfCHahCeHn <56
-(CHí)í- NHí.HCI -CHaN- H OH 1 -C(CH3)íCeBi3 >56
(CHah.HCl -(CHí)jN- H OH 1 -C(CHí)íC6Hl3 -56
(CHslí.HCl -CHí- H OH 1 -C(CH3)jC6Hl3 6.38
CHOHCH3<e> H OH 1 -C(CH3)íC6Hl3 1 00
-CHi- CHOHCHs»’ H OH 1 -CÍCHaJíCeHis 0 77
-CHíNHí OH H 1 -C(CH3)jC«Hn 56
-CHjN- (CHsJí.HCI OH H 1 -C(CH3)íC6Hl3 56
-(CH2)3OH H H 1 — C (CH3)2CűHj3 0.93
-(CHzbOH H OH 2 -C(CH3)íC6Hl3 0.1 0.4 7.8 1.0 1.0
-(CHíJaOH OH H 2 -C(CH3)íC6Hl3 1.11 32 3.56
-(CH2)3OH<'> 0 CH 2 -CfCHajíCeHn 0.06 0.1 0.2 0.2 0.3
-(CHíbOH'O H OH 2 -C(CH3)aC6Hl3 IC
(CHzbOH H OH 1 (b) általános képlet 0.27
(CHí)3OH OH H 1 0.54
(CHíbOH H OH 1 (c) általános képlet 0.50
(CHíbOH OH H 1 2.87
(a) (-) enantiomer (b) (+) enantiomer (c) A diasztereoraer (d) B diasztereoraer (a) (-) enantiomer (f) {+) enantiomer (2) általános képletű vegyület
II. táblázat MPEso (mg/kg)
R3 A B Fenil-benzokinon „Farok-becsipés
(e) képletű csoporl H OH 5.6
(f) képletű csoport H OH 13.9 39.2
(f) képletű csoport OH H 5.8 56
(h) képletű csoport H OH 1.21 3.34
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek émelygés (hányáé) elleni hatását nem érzéstelenített és nem lekötött macskákon vizsgáljuk [Proc.. Soc. Exp. Bioi. Med. 160, 437-440 (1979)].
A találmány szerinti vegyületek hatásos émelygés elleni szerek orális és parenterális úton adva és kényelmesen alkalmazhatók készítmények formájában. E készítmények az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján megválasztott gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaznak. Például tabletták, pirulák, porok vagy szemcsék formájában alkalmazhatók, amelyek kötőanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, bizonyos fajta agyagokat és hasonlókat tartalmaznak. Azonos vagy egyenértékű kötőanyagokkal elkeverve kapszulákban is alkalmazhatók. ízesítő és színező anyagokat tartalma55 zó orális szuszpenziók, diszperziók, oldatok, emulziók, szirupok, és elixirek alakjában is használhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális alkalmazásához a körülbelül 0,01-100 mg hatóanyagot tartalmazó zó tabletták vagy kapszulák a legtöbb esetben megfelelőek.
A szóban forgó beteg számára legalkalmasabb dózist a kezelőorvos határozza meg. E dózis függ a kortól, testsúlytól és az illető
G5 beteg reagálásától, valamint az alkalmazás
-919 módjától. Mégis általában a kezdeti fájdalomcsillapító dózis felnőtteknél körülbelül 0,3 — -750 mg/nap lehet, egyedi vagy osztott dózisok formájában. Sok esetben nem szükséges napi 100 mg-ot meghaladó dózist alkalmazni. Az előnyős orális dózistartomány körülbelül 1,0-300 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 1,0-50 mg/nap. Az előnyős parenterális dózis tartomány körülbelül 0,1-100 mg/nap az előnyös dózis körülbelül 0,1-20 mg/nap.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények ezilárd vagy folyékony formában orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy 1 súlyrész hatóanyagot 9 súlyrész kötőanyaggal, mint keményítővel vagy tejcukorral keverjük össze és a keveréket széthúzható zselatinkapszulákba töltjük, olyan mennyiségben, hogy minden kapszula 100 rész keveréket tartalmazzon. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a szert és tabletták készítésére szokásosan használt adalékanyagokat, mint keményítőt., kötőanyagokat és síkosítóanyagokat elkeverünk egymással és 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettáké dolgozzuk fel.
J. példa
Transz-3-[2-benzi l-oxí-4-(l,l-dimetiI- heptil) -fenil j-4-(2-propenil)-ciklohexanon
73,0 g (0,188 mól) l-bróm-2-benzil-oxi-4-(1,l-dimetil-heptil)-benzolt (BrZ') 350 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lassan 9,0 g (0,375 mól) 70-80 mesh részecskeméretű fémmagnéziumhoz adjuk. 5 perces kezdeti periódus után a hozzáadást úgy szabályozzuk, hogy éppen visszafolyatást tartsunk fel. A reakcióelegyet a hozzáadás befejezése után még 1,5 óráig keverjük és közben lehűtjük 25 °C~ra. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük -20 °C-ra és 1,78 g (9,38 millimól) réz(I)-jodidot adunk hozzá. A keveréket 5 percig keverjük, majd 30 ml tetrahidrofuránban oldott 25,5 g (188 millimól) 4-(2-propenil )-2-ciklohexen-l-ont (enon) csepegtetünk hozzá, a reakcióhőmérsékletet körülbelül -18 °C-on tartva. Az enon-reagens 1/3 és 2/3 részének hozzáadása után további 1,78 g-os (9,38 millimól) réz(l)-jodid adagokat adunk a keverékhez. A reakcióelegyet 20 °C-on még 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1000 ml telített jéghideg ammónium- klorid-oldathoz. A lehűtött keveréket 1000 ml éterrel extraháljuk és a szerves kivonatot kétszer 500 ml telített ammónium-klorid-oldattal, 500 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 kg szilikagélen, 20% áter/hexán eluenssel.
Olaj alakjában 58,3 g (70%) címben megnevezett vegyüietet kapunk.
IR (infravörös spektrum) (CHCb);
1712, 1645, 1613 és 1575 cm-’.
MS (tömegspektrum) [m/e]: 446 (Mj,
360, 354 és 91.
PMR (protonmágneses magrezonancia)
TMS
CDCb:
0,82 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimelil),
4,7-5,1 (m, vinil H),
5,02 (s, benzil metil),
5,3-6,1 (m, vinil; H),
6,79 (d, J = 2 Hz, ArH),
6,82 (dd, J = 8 és 2 Hz, ArH) és 7,0 (d, J = 8 Hz, ArH), (A fenti TMS és CDCb rövidítések jelentése: tetrametil-szilán illetve perdeuterokloroforin).
A következő (3) általános képletű vegyületeket hasonló módon állítjuk eló a megfelelő 4-(rb-szubsztituált)-2-cikloalken-l-onból (enon) - melyet a fentebb használt enon helyett alkalmazunk - és arányos mennyiségű fómmagnéziumból, réz(I)-jodidból és 1-bróm-2-benzil-oxi-4-( 1,1 -dimetil-heptil)-benzolból (BrR°):
-1021
959-14 (a) HRMS (nagy felbontóképességű tömegspektrum) (m/e): M* 554, 3747 (CseHsoCb-ra számítva)
Ó g
EC ®
K>
o ~ σ» II X O υ» a
Ξ x* μ-» 3 LJ1 M & σι Ó jss <-* * ·
r.·, tn cr> -o © O o oo ο ω co co «ί* tn tű oo <j © 2 ^n b-f —3 co © ♦ «£* to co ** w η-* tn ►&» © tn tn to * * ©
X sr
Ξ EC © tn to t—* O <£> © 00 i- -3 £-O -q ' bog o' P- K to >r CO II co to co 03 w cd® ζΤ cn 3 tO ' CO oq *1 ® 2' co a 3 CT I 2 „ & »· 3 3 S.
Λ : ε a cd- . .
w co oo o o
$·?
cn cn> -o CO U N σι
CO to k£» Λ >_j ro η-» oo © © co © ω w £ © to tn χ w to to -3· > ~ & JL 3 p-4 ® O
0-2.03 ca X * ►p* *o to · © ma o
» í 3 »4 CD
X L, £ ffi II 3 ti ro to b
X © N
W ?3 IS ©
CD
CO
E- ® r*
5' a tt =3 ι
X oj3 3 CD O £- < X CDT tt >-<· a
M fi 3 °°~ §- f* F0
-q
O-S © to 03 ül λι tt (D
CO
CD
3T
O to © tn
S w r p
Τ σι ro oo t w ©
- tn tn ? ° ° í‘ ?
•iv ©
CD• V) tt éter »CO -0 ω X > > *1 » X > g < A * CD 3 * cn to ,
X 0 1 tn
O oj
CDCD I
CJÍL < £, X íq ©
Ul £ b b a- o cr m éx
X &X
3 CD w
CT - ®ogíS. 3
CD <*
CX 01 σ'
S'tt < fO CDtn g Ή
X ι w‘
I CL 3 tn -· o> © g p.
α © 2 rr ω
X
X co X
II p ?
X to £7
-11195911 «•«ο _d
2. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-lransz-4-(2-propenil)-ciklo-hexanol és a transz, cisz izomer ml metanol és 14,3 g (32,1 millimól) transz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil)-4-(2-propenil)-ciklohexanon 0 ’C-os oldatához 1,22 g (32,1 millimól) nátriuro-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 500 ml telített nátrium-klorid-oldat és 300 ml éter keverékéhez adjuk. A szerves kivonatot kétszer 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepéroljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk 200 g szilikagélen, pentán-éter 2 : 1 arányú eleggyel eluálva. Az elúció sorrendjében a címben megnevezett vegyület olaj alakú transz, cisz-izomer jét (1,9 g, 13%), izomer-keveréket (2,7g, 19%) és a címben megnevezett vegyületet (7,3 g, 51%) kapjuk olaj alakjában.
Cisz-3, transz-4 izomer:
IR (CHCb):
3571, 3401, 1639, 1610 és 1572 cm'1
MS (m/e)/ 448 (M*), 406, 363 és 91.
TMS
PMR
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil) 2,90 (m, benzil metin), 3,73 (m, karbinol metin), 4,6-5,1 (m, vinil H), 5,02 (s, benzil metilén), 5,3-6,3 (m, vinil II), 6,75 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,75 (dd, J c 8 és 2 Hz, ArH), 6,99 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,25 (bs, Ph).
Transz-3, cisz-4 izomer:
IR (CHCb),
3559, 3401, 1639, 1608 és 1567 cm*1,
MS (m/e):
448(M*), 433, 430, 363, 406 és 91.
TMS
PMR
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,25 (s, gem-dimetil), 3,30 (m, benzil metin), 4,12 (m, karbinol-metin), 4,6-5,0 (m, vinil H), 6,82 (d, J : 2 Hz, ArH), 6,82 (d, J = 8 és 2 Hz, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,38 (hs, Ph).
A fenti eljárás segítségével az alábbi táblázatban felsorolt (4) általános képletű vegyületeket állítjuk elő ahol R2 jelentése a táblázatban megadott a megfelelő 3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-4-(2-R2-szubsztituált)-cikloalkanonokból és sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-bór-hidridből, azaz 1 oxocsoportra 1 gramm-atom nátrium-bór-hidridet számítva.
A táblázatban R° a 3-[2-benzil~oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-részt jelenti.
-1219591I οco ο
ι ο
κ
Μ
Ο a
Ν
Ο
Μ ρ
to ο
ο
Ρ
CQ
Ν
2.
»*
0¾ σι σι «ο ·σι to co to σι co
Ul
CO co co 4^ rfte σι rf* tn co tn co co co ro co co w to o 4* i—» o >
•t &
Λ’
CT
-o co co cr w
*3
P-
C*· tn co ? O tn σι tn >
-ο b
co cr o
N
CL 3 * CD
Λ r*· δ' ο
κ
Q
Κ ο
kS
Ί ΰ
m
Ν *1 ΰ
η
Ν ο
Ρ b £ «> ο —-· w ο σ>
>ι
Ρ σι
Ν
CD rf* co ω
ϋι
0¾ xP *1 cr
5‘
Í3 tn
Ω3
CT
CT
X σ'
II oo
N
K
-o co o
CJ1
C0 σ·.
co to σι c* 03 o » o o >
CL
Öl05
CO to en 3 * Ω
(V3 rf* tn i
cn b
CT cn ►—* 1 b
Ω
CT
Ν
Ρ
Κ
Ν ro co
0¾
H- CO 05 CO tn 05 05 —3
IC—q 05 H < N co co ·—· p b x co oo O tn >—. w
3*3 ?r p
*1 cr >->· cr n>
N (D cm
CT
I
CL ct rP*
Ω <
Φ»
0¾
CT
-o
to H
co
co
=f CT'
w CT
33 CO
3*
X X
N
>
’-J
X
CO
N >
*1
Cm N ο σ»
CTCT
CT
CT3
C0
CL
CL
Ν> y,
0' •-J
Ρ ω
Ν fSp (Ο
0¾ t— K-* 05 05 ro 00 05 Cn to rf* ►—* to
C0 rf* to 05 (-* -O C0
3 B £ P 3-’ Λ a co o
(£ w
η
Ρ
X r*
Λ
T l
1—4 o
O (5) általános képletű reagens Termék
CO ro
CL
3 (ti cr fl>, Ω ŰH 3 — I rf*
I cn b
CTCT rf* b
to xP *1 cr
7’ to co cr ct
N ro
O
CT
Ος
CT ι
CL·
7’
3^
Ω <
CT’
2.
CT
I
O »-2
S £ Q w
-131959 I-i
0-0 X X
S*
B’
5?
plusz 6.3 g (18%) cisz-transz ée transz-cisz izomer keverék.
to £ θ'* rn o- £ ω
H-h.cn ~ P 3 - cn
Ο- ω m o ~ 9 co · to cn C-. χβ -J
Í O 0¾ η-» η-* co co cn cn co cn cn o oo to tO O tű t—* *—1 co co cn o cd co K' co ω to cn j* cd o oo ω
H-* CO ^*5 cncn^cn oo no w
O co ro cn co co co co co ·«* (Ű H Μ m tn CD Η* H Η Φ CD N
CO J& £.
co cn cd l·-· H- o tű to co >£ ro w 4^ tŰ~*3C0Cnűí<O-qC0<nC5 !_» oo ►—* I—‘ cd Ι-1 Μ O to co ►£ tn CO CO 00 to co
UI J. 2 »U CO CO +
CO φ* J» to co cn cn w »—* Η-· Λ oo oo · co co Ji rf* cű cn cj m h cj cc M ^fo
NJ CO co cn n, cd 2 to to *3
T3 — p 3 É.
*· “ 00 Φ 3
O v C. Τ' £ «- 2. ? 3 2 „ g - M x-' k-4 SL
CL fú ·— 1 3 m r. ?
O CO
C“.
(D
- 00 > ' X ζ % N X
W * ‘ > -o
X o tű rt· to
Ο M ~ „ a » í? ?. σ' ΐ rt £
2
N P), CO ° ~ r
C. to ?r to oo - co w
to gramm R° Rí Kitér- IR(CHClj) MS „„„ £ TMS η, , , FMK ó meles cm1 m/s CDCb
-1429
I959 14 —- co σι. cn co cn Ο η ο cn ro »p* -3 rf* CO 00 or> ö g W ío «
o to ω co t£' -ι σι o í* >—! CO 00 CO C0
S Ul * σ>
Μ
(D- ω
II co ro ffi 11 ro
π N X
N > N
> >
Π •n
5 <3 ffi ΟΪ
o Ó CO
ro co ro ro
CL Cl
w * Cl
Ό cr
W
4* k . 00 ‘ (Βω ' S71 ó
W w ΙΟ ♦—· p
O ro 03 tO 00 cn cn cn tN ??·3 ??
ro ο Λ oo cn £.
g 42» co rf* f— cn ro co ο c o cn to
CT>
ZÍ * 3
N & ι ?r . ο 1 P 3
3- £ σ>
~ W o N c*3 ~ 5‘ a 3 * < £: cbg íh 4) £ 3 a *ü ír ps (νω co
X σι <D- —·— m 3 cr
-ti s
cn
II w 3
OQ ~ (D P— cr a -<! a. o tr — tc3 (h >
-c > O u - « '
n 2.3
O -3 ö 2 2 M
-1531
19591-1
3. példa
Císz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(hidroxi-metil)-ciklohexanol
A 2. példa eljárását használva 1,0 g (2,29 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dime til-heptil) -fenil]- transz-4-(oxo-metil)-ciklohexanolt redukálunk és kvantitatív kitermeléssel a címben megnevezett olajos vegyületet állítjuk elő.
IR (CHCb): 3400, 1605 és 1562 cm-1.
MS,m/e: 438 (M‘), 420, 353, 330, 312, 299 és 91
TMS
PMR
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1.25 (s, gem-dimetil),
3.25 (m, hidroxi-metilén), 3.65 (m, karbinol metin), 5.08 (s, benzil metilén),
6.90 (m, ArH),
7.12 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7.39 (s, Ph).
4. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(-3-hidroxi-propil)-ciklohexanol
2,0 g (4,46 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4 -(1,1 -dimetil-heptil)-fenil ]-transz-4-(2-propenil)-ciklohexanol 20 ml tetrahidrofuránnal készült 0 °C-os oldatához mechanikai keverés közben 9 ml (8,92 millimól) borán-tetrahidrofurán komplexet (1 mólos, tetrahidrofuránban) adunk. A reakciókeveréket 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 30 percig 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra és 1 ml víz, 2,66 ml (5,34 millimól) 2n nétrium-bidroxidoldat és 0,92 ml (10,7 millimól) 30%-os hidrogén-peroxidoldal hozzáadásával oxidáljuk. A reakciókeveréket 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni, 35 percig keverjük és hozzáadjuk 200 ml telített nátrium-klorid-oldat és 200 ml éter keverékéhez. Az éteres kivonatot 2x100 ml telitett nátrium-kloridoldattal mossuk vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 40 g szilikagélen, éter eluenst használva. 2,0 g (96%) címben megnevezett olajos vegyületet kapunk.
IR (CHCb): 3623, 3425, 1623 és
15800 cm-1
MS, m/e: 466 (M*), 448, 381, 363,
358, 357, és 91.
TMS
PMR
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,24 (s, gem-dimetil): 290 (m, benzil metin), 3,2-3,9 (m, karbinol metin és metilén), 5,08 (s, benzil metilén), 6,86 (d, J = 2 Hz,
ArH), 6,86 (dd, J = 8 és 2 Hz, ArH) és 7,05 (d, J - 8 llz, ArH).
Alkalmas reagensekből kiindulva hasonló módon állítjuk elő a következő (6) általános képletű vegyületeket.
-163?
1959 II (1) kép- -CHaCH = CHa 0.829 -CH2CH2CH2OH 0.686 g 480,3565 letú (1-79 (80%) (M‘), csoport mmól) olaj 395, 377 c»' o
Cfl o .
o *0
ÍV •d
Π θ’ « C» _ οι ® ο Γ.
w (VΡ — 9 3 co o- 00 <1 í- <£> &
σ>
> -<i : 00 oq
M u ω í» to 00 -q CŰ 2 CO h <1 re οι ♦ o
U H <] ω ο. 3 |1 —*· 00 Μ * »
Ν !Τ ~ κ >
J- 00 3 to - X ,
Űrt
W
I ~ ο 35 Ω re — — ο σι σ» ί» co re 4» ο co οο
Ό CD CO CJ1 ίΌ Ο
Ρ1 X 3 ω 7? ΟΊ ο ίο ® - 01
- l-t σ' ο, ο.
' ® 3 * 1% 5' “ 11 ο ·$ 5
Ο
G0 *' CO °
— 03 — 3 3 Γ. 3
- ι -1—- ~ ro- ν 3 • 3 σ> α C0 <3 4^ ΓΟ tű — Co 00
Β. . _ Γ1 3 · ίο Ο λ Ν Ο S 3- Γ ο < , ~ ο — α>·
- g -Τ' ι
Β- Ρ1
Q
Β oq Β.
Ρ σι £ k ο
5? σ2- ο.
ο
I Ο·
0Q 3 £ 3
AB képletű R2 gramm R2 Kitér- IR (CHCb) MS, m/e TMS csoport melés cm'1 PMR
CDCb
-17195911 cr
X » ,
S w
tn tn σ>
Ζ
Β>
Ο *< X
2· ο 2, κ ο - ο Μ ·! tn ω·
Ő2
UJ o <& 1 N> O 0» 3 ra OQ.
Ω Ül ra
V o t,
W ra
w w*
M o f* ►J
W { c
3
0
a S- —· οι ® 3 Ο £· — •α c * 0 £ *-ϊ (ur~ *0
I ο N>
ÖQ t—1 to co cn co cn o 00 -3 O lű H μ ω ¢+ ui cn
Φ o ui ο λ ? Ül ►—* ΓΟ O d o * cn
- ω frO PC to rf* 00 üi <3 tn -q cn q W Ο h Ül
3
X > ET 1 X K
N o- u cr g k-1
S B m 2 » N ?
• ai ~3 w’ _ - 3 2- uw ' Λ. ~ cn o *· - g q, ώ 3 -3
H (θ' σε»
P3O3 co oo -a >- ~a t\j x
a
o ►3
o S
Ω cn
-18105011
5. példa
Cisz-3~[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hídroxiI-fenil]—traíiS2-4-(-3-hidroxi-propil)-cik~ lohexanol 5
2,0 g (4,29 millimól) ciez-3-[2-benzi]-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-feníl]-transz-4-(-3-hidroxi-propil)-ciklohexanol és 300 mg 5% Pd/C/50% víz és 10 ml etanol keverékét 105 10
Pa hidrogéngáz-nyomás alatt szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A reakciökeveréket diatómafóldön átszűrjük és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd nyersterméket diizopropil-éterből átkristályo- 15 sitva 1,41 g (94%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 132-133 C (diizopropil-óter).
ÍR (KBr): 3448, 3226, 1626 és 1592 cnr1. MS, ni/e: 376 (M*), 358, 304, 291 és 273. PMR (CDCb, D2O, De-DMSO):
:í 0,83 (m, láncvégi metil), 1,23 (s, gem-dimetil), 3,39 (t, J - 6 Hz, karbinol metilén), 3,64 (m, karbinol metin), 6,85 (m, ArH) és 6,91 (d, J - 8 Hz, ArH).
Elemanalizis a CztHioOa összegképlet alapján:
C H
Számított 76,55%, 10,71%;
Talált 76,55%, 10,44%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő (7) általános képletű vegyületeket, megfelelő benzíl-éter reagensekből kiindulva (R2 jelentése a reagensben és a termékben azonos).
-193‘)
ΪΊΓζΓ I I
Π 5- — οι 2.
ο ε _ o ~ r* c’?r φΌ
I ο Ξ ο · 3 . ι ο- w tó o
» w
ω
Ω £
O — g ** p o. -j ú g — o 3 r ’-q ο, ω σ — co Ο — 5: -3 *0 2 n>' 37 ·-· Ο ~ϊ <*· *0 tó »rt <D o co K σι -ír* o »—' -X_Ο O tó oq h w w ω
W σι σι tó ω tö φ ω λ> ίο ►< -q -q O
CD σ
ι — tó tó —- Οό CT -q Ül 2* *3 co co * cn tó tó σ Ό σ £» σι Ο ο Λ Κ & cn X)
C 3 η οι ·· ε' 2. ο α.
! Ο
5—· μ-J ι—ι co W σι cn cn co ο q co ω σ w
-q -q ι-j o cn tó tó tó 00 yi Φ Π φ Ο λ N tó 00 1? -q o ♦ -3 o n 2* —I ί O — ·— L-» Có tó rs σι C) η ω
-q *-* uo tó •η -q tó tn tó «*·
D3 σ
—- tu 8
00 ω «
<1 N s £ w á o *
I · a.
>3 ω ~ος g p
L2. -o “ 2 & »
K ί o ' 3 £ ω ~3 ~ σ' · a-i g o 2:» a
O ? 3 g * σ> N S tT
Γ*3 -q W- <* tó ££ oS e a t± g ^a* ?· 2. w <
cJ? α £- ’ oh
- o 3 őo w
S ^· ii 00 > a a a
N — ~ ©.
> ED a p 3 <o co a cr W g p o ® ® a oo
S3 £T
N I £2 —
3i CL 3
01
Φ ti r* “ 3 0
H. v
9 S 2.
C £2 tó tó o < cn nu ' 0¾ tó o •o cn pí O co 5 CO ©
CL 3 rj (D CT 3 >·» -I
EX 9
CC cn » ii 3 cn £ , W£ N ~ tó *
CO 3 CZÍ CT ? c po 5* tó öq nr» ®
P Φ 00 — (ΤΟ (β σ
ο -*
CL t-i
II
σ b
co
-ί-
α ?
s
w C-i
O t II
CL 00
α φ' * »3 00 ►—1
0ό tó ín “ - §' ο <
’ φOq S. Φ 3 ' σι tó s£-3 (AB) képletű R2 gramm Kitér- IR(CHCh) MS, m/e PMR í csoport melés cnr1 CDCb
W ?Γ 0 ο=> 1 *ι σ
7'
I ex
7*
-20a 1 (1) kép- -CH2CH2CH2OH 4.7 0.50 g 3534, 390,3136 0.82 (m, láncvégi letű (9.79 (13%) 3311, (M+), metil), 2.65 (m, bencsoport mM) Op: 114- 1610, 372, 329, zil metin), 3.40 (tn,
116 °C 1575 305, 287, alkohol metilén), 3.85 (pentán) 257, 246, (m, karbinol metin), o
S- 3o re N re•ö
I
I
Ω s>
o-o a a o a — o
Sg ’ x· tO •2 o oq
Η-1 k—« tO G3 in σι w m
-q CO to
P ο~ - o ·
Ό co »rj re tn · r*- o >—1 0)' Ω ω ZJ GO
> Ch g C-l
a Ο- •-1 to co cn re re r* 11
a u ι-. ni. cr ?1 1—< re- ch
P re 00 a s co
G5 ö
ω o
te o N co pr o
a >
£ w *0 — o pr <* re•ö re
O »
Ó a
' 3 0o cn a £« !
• 3
7’ η π1 η ω co in cn q co cn n to co -0 to co co
Μ tO tO CO CO CO CO ω Λ ^3 lű ίh < co co cn μ o
Μ N μ N ω ω > h co m η co co to -o cn 4^ to -5
C-, C-ι Ül GO tO »—1 n 00 to co rjo 5? W ch -o o to ο o to co re- to re n cn -o o - 33 ?r cr 1 re re CT tq σ> re
QCL
CX
Q to
0-0 a a
Ω a
a 3 o¢- v 1 q- i-· ο — o SÓ»*. § ő*d S L “i 0 2- 2 T CL re o r* te ° re. Ω co φ
1—» »—* ÍO CO cn Ch tq cn cn »—· σ> to co co co~
- co
Β W ο a r—* CT ®- 2 s
Ul
Ω H
Ö £
Ω Ul
t—1 u
-2143 (1) kép- -CHaCHaCHaOH 0.500 0.197 g 390, 3100 0.85 (m), 1.22 (s, gemletű (0.847 (58%) (M*), dimetil), 3.20 (OCHa), csoport mmól) Op: 72-74 °C 372, 286, 2.4-4.2 (több m), 5.05 (pentán) 272, 147 (bs, OH), 6.8 (m, ArH), o
•o o
q (Γ- O φ•ö c>
ω a
M
Ω
S3 ω
a δ
~ a ►—1 ©
Ό φ ω ·' si co — cn . »-» h-j ω co σι σ> co cn • σ> w t\> o ts? M te co co o co M 2 -f»
CO CO *, 05
I 3- El n> o to 9 — £ 3 a Λ P> 3' > “Ξ.
= I ’o. δ'?
— Ql o- cn ω cn 3 óo 3
SEP £ ~ oo ΞΓ. - to bú 3 te °° - p.
. 01 3 ~ o - 00 <
Φ »· Γ 3 <2.
—κ »—I ΙΌ CO
Cl cn cn O 2
H-* -q σι + >*· ~o ce co « co ro ro o CO co co co *· -3 cn * to ti > P c» o
*d o
tO to Ο -? © N tt 2 *· o sp © Ω oC σι ? tn © O —- »-J ° Ό £
Ő cn
S-?
Í—« >_· ,—A CO σι 05 (75 co -Ο O bO CO bO CO 05 CO η Μ μ ω —· co β- λ ω cd -3 2
-ο ω ο μ + o <1 2 co r—‘ t—ι tO CO □ N> ö — N> 3 _ B Í3 P 3 5? ~
2-3 r3 cT 2- c to 1 3 _ cr s r )-·· **
3 * o
C g 3 32 (P ~ 1
Q- 3 © 3' n> co 3 r*
σ. p 3
- Oq
C_í —> 05
-3 K >
j? sK í £· O > ω rc w © Έ © cn . -3 —- cn (AB) képletű Ra gremrn Kitér- IR(CHCia) MS, ϊη/e PMR <5 csoport melés cm'1 CCCIj
-2245 οι © 0 r, « Cs 0 co « 3 φ- β Hu a * □ ·<!
>—» »-* co co ül ω N CD N> tsj rfi ro σ> co ro to co CD ζΖ> -O h $ φ
CO 00 ? -o o CO rf* — ft.
O ctt >
ő 6 i * r·· φ.
tí e« t?
H § 8 g, & φ- 2 “ 7
E
M
B
Λ
Ω
O n
£T
-2347
HRMS, Μ* HRMS, Μ* HRMS, Μ* HRMS, Μ* CHaOH, [«]d
CHjOH, [<c] = 376,2967 (O«H«oO3 = 376,2613 (C23H36O< = 388,2973 (C25H,o03 = 390,3129 (D25H«2O3 25 °C = -24,23° °C = +23,83° összegképletre számítva (k) összegképletre számítva összegképletre számítva összegképletre számítva (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) kémiailag úgy hat, mint a táblázatban közölt termék
A eperktroBzkópiai adatok szerint a termék nagyrészt tautomer formában van jelen, de (h) HRMS, M* = 361,2688 (C22H35NO3 (i) HRMS, M* = 346,2499 (C22Ib4O3 (j) HRMS, M* = 390,3123 (C25H12O3 összképletre számítva ősszképletre számítva összképletre számítva
Reagens ' cisz-3-[2-benzil-oxi4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-benzil-oxi-propil)~ -ciklohexanol, a 28. példában leírt A enantiomer. Az R2 természetesen (CH2)aOH csoporttá van debenzilezve.
6. példa
Transz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-hep til) -feni! ]-4-(oxo-etil )-ciklohexanon-etilén-ketál
17,0 g (34,7 millimól) transz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-4-(2-propenil)-ciklohexanon-etilén-ketál, 44,5 g (0.208 millimól) nátrium-metaperjodát és 176 mg (0.69 millimól) ozmium-tetraoxid keverékét 340 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyében szobahőmérsékleten 3 éa 1/2 óráig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 1000 ml 15%-os nátrium-szulfit-oldat és 1000 ml éter keverékéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiaval tisztítjuk 400 g szilikagélen, 33-85% dietil-éter/petroléter eleggyel aluálva. 10,0 g (59%) címben megnevezett vegyületet kapunk olaj formájában.
IR(CHCb): 1730, 1621, és 1577 cm'1.
MS, m/e: 492 (M*), 464, 448, 407, 401,
357, 339, 332, TMS PMR 319, 317, 271 és 91.
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,25 (s, gem-dimetil), 3,2
(benzil-metin), 3,94 (s, etilén-ketál), 5,10 (s, benzil metilén), 6,85 (dd, J = 8 és 2 Hz, ArH), 6,85 (d, J = 8 Hz, ArH), és 9,57 (t, 3,82) (d, átfedi a 3,90-et), 3,90 (s, etilén), 5.08 (s, benzil metilén), 6,83 (m, ArH),
7,02 (d, J - 8 Hz, ArH), és 7,40 (m, fenil H).
Tr ansz-3-[ 2-benzil-oxi-4- (1,1-dimetil25 -heptil)-fenil)-4-(2-karboxi-etil)-ciklohexanon-etilén-ketál:
IR(CHCb): 3636-2273 (széles), 1724, 1621 és 1582 cm-1.
MS, M/e: 508 (M*), 449, 424, 418, 408,
402, 99, 91, és 86.
TMS
PMR
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 3,2 (m, benzil metin), 3,93 (s, etilén), 5,10 (s, benzil metilén), 6,85 (m, ArH), 7,1— (d, J - 8 Hz, ArH) és 7,41 (m, fenil H).
Hasonlóan, 2,60 g (5,80 millimól) cisz-3-(2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil--heptil)-fenil)-transz-4-(2-propenil)-ciklohexanol oxidációja útján 1,4 g (54%) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l45 -dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(2-oxo-etil)-ciklohexanolt; 409 mg (19%) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-( l,l-dímetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-hidroxi-2-oxo-propil)-ciklohexanolt és 120 ng (49%) cisz-3-Í2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil50 -heptil)-fenil]-transz-4-(karboxi-metil)-ciklohexanolt kapunk.
2-Oxo-etil-vegyület:
IR(CHCb):
3610, 3425, 1623 és 1582 cm*1.
MS, m/e: 450 (M‘), 422, 405, 365, 359,
TMS 342 és 91.
PMR
CDCb = 0,82 (m, láncvégi metil),
1,25 (s, gem-dimetil), 3,00
(in, benzil metin), 3,70 (m,
karbinol metin), 5,09 (s,
benzil metilén, 6,88 (d, 3 =
-2449
Hz, ArH), 6,88 (dd, J = 8 ée 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,40 (s, fenil H) éB 9,53 (t, J = 1,5 Hz, CHO).
alfa-hidroxi-keton:
IR(CHCb): 3448, 1721, 1618 és 15800 cm'1.
MS, m/e: 480 (M*): 466, 450, 449, 406 és 91.
TMS
PMR
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 3,75 (m, karbinol metin), 3,86 (bs, hidroxi-metilén), 5,08 (s, benzil metilén), 6,95 (m, ArH), 7,05 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,38 (e, PhH).
Sav:
Rf z 0,32 (0.25 mm, szilikagél, éter). Hasonlóan 3,4-transz, 4,5-transz~3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-5-metil-4-(2-propenil)-ciklohexanon-etilénketált a megfelelő 4-(2-oxo-etil)-ciklohexanon-származékká oxidálunk. A reakcióban megfelelő 4-(3-hidroxi-2-oxo-propil)- és 4-(2-karboxi-metil)-ciklohexanon származék is képződik.
7. példa
Transz-3-[2-benzíl-oxi-4-(l,l~dimetil~ hep til )-fe ni)]-cisz-4-(2-propenil )-cikloheptanol
3,0 g (78,9 millimól) nátrium-bór-hidríd 50 ml izopropanollal készült oldatát vieszafolyatás közben forraljuk és közben 1 1/2 óra alatt hozzáadunk 50 ml izopropanolban oldott 5,0 g (11 millimól) íransz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-4-(2-propenil)-cikloheptanont. A reakcióelegyet még 1 óráig melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadjuk 500 ml telitett nátrium-klorid-oldathoz. A lehűtött oldatot kétszer 800 ml éterrel extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztijük 500 g szilikagélen, 15% éter/hexán eluenssel. Az eluáíás sorrendje szerint 1,78 g (36%) címben megnevezett vegyületet, 0,55 g (11%) keveréket és 1,84 g (36%) císz-3, transz-4 izomert kapunk, ugyancsak a címben megnevezett vegyületből.
Cisz, transz izomer:
IR(CHCb): 3333, 1626, 1600 és 1563 cm'1.
MS, m/e: 462 (M*) és 91.
TMS
PMR á
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 2,70 (m, benzil metin), 3,70 (m, karbinol metin), 4,5-5,0 és
5,1-6,0 (m, olefin), 5,03 (s, benzil metilén), 6,75 (m,
ArH), 7,02 (d, J z 8 Hz) és 7,34 (s, PhH).
Címben megnevezett vegyület:
IR(CHCb): 3571, 1642, 1613 és 1575 cra’1. MS, M/e: 462 (M·) és 91.
TMS PMR á
CDCb: 0,80 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 4,65,0 és 5,2-6,0 (m, olefin H), 5,02 (s, benzil metilén),
6,88 (m, ArH), 7,03 (d, J = z 8 Hz, ArH) és 7,30 (bs, PhH).
8. példa
Císz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(2-propenil)-cikloh ep til- d-man d elá t
A és B diasztereomerek
2,2 g (4,76 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-íransz-4-(2-propenil)-cikloheptanol, 869 mg (5,72 millimól) d-mandulasav és 110 mg (0,579 millimól) p-toluolszulfonsav keverékét 40 ml benzolban visszafolyatás közben 7 óráig forraljuk. A vizet Soxhlet-extraCHaOH, 25 ’C = 4,42’ [oc]d
B diasztereomer
HRMS m/e: 596,3855 <M»; CwHsaOí összegképlet alapján számított: 596,3852), 354, 269, 107 és 91.
TMS
PMR i
CDCb: 0.82 (m, láncvégi metil),
1,21 (s, gem-dimetil), 2,80 (m, benzil metin), 3,40 (m, észter metin), 4,5-6,0 (m, olefin és mandelát H), 6,80 (m, ArH) és 7,25 (m, PhH).
CHaOH, 25 ’C = +53,34’ [cc]d
7. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l~dimetjl~hepf il) -fcnil]-transz-4-(2-propenil)-cikloheptanol, A enantiomer
1,25 g (2,09 millimól) A disztereomer cisz-3-[2-bcnzil-oxi-4-(l, 1-dimelil-heptil)-fenib-transz-4-(2-propenil)-ciklaheplil-d-mamdelát és 577 mg (4,18 millimól) kálium-2551
19594 4
-karbonát keverékét 20 ml metanol, 5 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyében 25 °C-on 20 óráig keverjük. A reakciókeveréket hozzáadjuk 300 ml víz és 250 ml éter keverékéhez. Az éteres kivonatot 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk 75 g szilikagélen, 33% éter/hexán eluenssel. 650 mg (67%) címben megnevezett terméket kapunk olaj alakjában.
HRMS, m/e: 462,3482 (Mj CasHasOj összegképlet alapján számított: 462,3490),
377, 313, 269, 233, 227 és 91.
CHaOH, 25 °C [oc]b = -20,18°
Hasonlóan 1,25 g (2,09 millimól) B díaszteromer cisz-3-[2-benzil-oxi-4-( 1,1-dimetil -heptil)-fenil]-transz-4-(2-propenil)-ciklo-heptil-d-mandelátot 383 mg (40%) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(2-propenil)-cikloheptanol B enanliomerré alakítunk át (olaj).
HRMS,m/e: 462,3543 (Mj C32H46O2 összegképlet alapján számított: 462,3490), 377, 313, 269, 233, 227 és 91.
CH3OH, 25 °C [ac]» - +16,06°
10. példa
Cisz-3-[2-hidroxi-4-{l,l-dimetil-heptil)-f enii]- transz-4- (2-amino-etil) -ciklohexanol-hidroklorid
1,00 g (2,77 millimól) císz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(2-oxo-etil)-ciklohexanol-, 2,31 g (30,0 millimól) ammónium-acetát ób 177 mg (2,77 millimól) nátrium-ciano-bór-hidrid keverékét 10 ml metanolban 16 óráig 25 °C-on keverjük. A reakcióelegy pH-ját 2 alá állítjuk be tömény sósavoldattal ós a metanolt rotavapor készüléken lepároljuk. A maradékot 200 ml víz és 20 ml metanol elegyében oldjuk és az oldatot kétszer 2x200 ml éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 10), nátrium-kloriddal telítjük és 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat diklór-metánban oldjuk ós fölöslegben éteres sósavoldatot adunk hozzá. A képződött olajos csapadék éter/etil-acetát/etanol (1 :1 : 1) elegyből hűtés közben kikristályosodik és így 136 mg (12%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 218-220 °C (éter, etil-acetát, etanol).
HRMS, m/e: 361,2993 (Mj C23H39NO2 összegképlet alapján: 361, 2971), 276, 259 és 241.
11. példa
Cisz-3-[ 2-benzil-oxi-4- (1,1-dimetil-hep-til)-fenil]-transz-4-oxo-metil-ciklohexanol
14,4 g (29,9 millimól) císz-3-[2-benziloxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-dimetoxi-metil-ciklohexanol, 150 ml 1,4-dioxán és 150 ml 2n sósavoldat keverékét 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadjuk 2 liter telített nátrium-klorid-oldathoz. A vizes oldatot kétszer 300 ml éterrel extraháljuk és az egyesített éteres kivonatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgó filmbepárlón bepárolva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a címben megnevezett, olaj formájú vegyüietet.
IR(CHCb): 3546, 3401, 1715, 1607 és 1572 cm’1.
MS, M/e: 436 (Mj, 352, 345, 328,
310, 299, 259 és 91.
TMS
PMR í
CDCls: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 2,75 (m, benzil metin), 3,65 (m, karbinol metin), 5,01 (s, benzil metilén), 6,83 (m,
ArH, 7,06 (d, J ' 8 Hz,
ArH) és 7,36 (s, PhH).
Hasonlóan 6,3 g (13,07 millimól) transz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cjsz-4-dimetoxi-metil-ciklohexanolt (kevés cisz-3, transz-4 izomert tartalmaz) 2,05 g (36%) transz-3-f2-benzil-oxi-4- (1,1 -dimetil-heptil)-fenil]-cisz-4-oxo-metil-ciklohexanollá alakítunk át; 2,2 g (39%) cisz-3, transz-4 izomert kapunk. Az elválasztást oszlopkromatográfiával 120 g szilikagélen hajtjuk végre, eluensként 66% éter/hexán elegyet használva.
Transz, cisz izomer:
IR(CHCb): 1715, 1607 és 1557 cm’1.
MS, m/e: 436 (Mj, 418, 351, 328 és 91. TMS
PMR i
CDCb: 0,86 (m, láncvégi metil),
1,28 (s, gem-dimetil), 2,7 (m, benzil metiri), 4,22 (m, karbinol metin), 5,13 (s, benzil metilén), 6,9 (m,
ArH), 7,15 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,42 (bs, PhH és 9,42 (d, J = 3 Hz,CHO).
-2653
12. példa
Cisz-3-[2-benziI-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(2-metoxi-karboriiletenil)-ciklohexanol
242 mg (10,1 millimól) nátrium-hidrid és 20 ml tetrahidrofurán 25 °C-os szuszpenziójához 10 ml dimetil-formamidot, majd cseppenként 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1,83 g (10 millimól) metil-dimetil-foszfono-acetátot adunk. A reakciókeveréket 5 percig keverjük, majd 5 ml tetrahidrofuránban oldott 2,0 g (4,58 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(oxo-metil)-ciklohexanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet még 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 700 ml telített nátrium-klorid-oldathoz. A reakcióelegyet 250 ml éterrel extraháljuk, a kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 50 g szilikagélen, 50% éter/pentán eluenssel. 1,28 g (58%) címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR(CHCb): 3389, 1709, 1650, 1610 és
1557 cm'1
[m/e]: 492 (MD, 407, 383, 323 és
91.
TMS 5
1 CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,25 (s> gem-dimetil), 3,10
(m, karbinol metin), 5,0 (s, benzilmetilén), 5,57 (d, J = 16 Hz, olefin H), 6.85 (m, ArH), 7,05 (d, J - 8 Hz) ArH) és 7,40 (s, PhH).
13. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(2-karbamoil-etenil)-ciklohexanol
3,0 g (6,88 millimól) cis2-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-iransz-4-oxo-metil-ciklohexanol és 2,43 g (7,58 millimól) karbamoil-metilén-trifenil-foszforán keverékét 40 ml diklór-metánban visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. Éter hozzáadása után trifenil-foszfin-oxid kristályosodik ki. A maradékot először 120 g szilikagélen éter-eluenssel, majd 111 g semleges alumínium-ősidőn 0 -100% éter/etil-acetát eluenssel tisztítjuk. 2,0 g (61%) címben megnevezett olaj formájú vegyületet kapunk.
IR(CHCb): 3533, 1678, 1612 és 1587 cm'1.
MS, m/e: 477 (M‘), 460, 386, 368 és
307.
TMS
PMR, delta
CDCb: 0,84 (m, láncvégi metil), 1,22 (s, gem-dimetil), 3,05 (m, benzi) metin), 3,70 (tn, karbinol metin), 5,08 (s, benzil metilén), 5,50 (d, J = 16 Hz, olefin), 6,95 (m, ArH), 7,07 (d, J - 8 Hz, ArH), és 7,42 (bs, PhH).
14. példa
Cjsz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetíl-heptil)-fenil]- íransz-4-(2-metoxi-karbonil-etil)-ciklohexanol
1,28 g (2,60 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-íransz-4-(2-metoxi-karbonil-etenil)-ciklohexanol és 640 mg 5% Pd/C/50% víz keverékéi 20 ml metanolban 1,013.105 N/mz hidrogéngáz-nyomás alatt keverjük. A reakciókeveréket diatómaföláön átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ismét elkeverjük 640 mg friss 5% Pd/C/50% víz keverékkel 20 ml metanolban és 1,013.105 Pa hidrogéngáz-nyomás alatt 30 percig keverjük, szűrjük és a fentiek szerint bepároljuk. A maradék olajat éter/pentán elegyból kristályosítva 540 mg (51%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 81-83 °C [éter/pentán]
IR(CHCb): 3521, 3289, 1724, 1612 és 1574 cm'1.
MS, m/e: 404 (M*), 386, 355, 332 és
319.
TMS
PMR á
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 2,65
(m, benzil metin), 3,46 (s,
metil-észter), 3,6 (m, karbinol metin), 5,7 (széles, OH), 6,75 (m, ArH) és 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH).
Elemanalizis CasllioO» összegképlet alap ján:
C H számított: 74,22%; 9,9%;
talált: 73,85%, 9,64%;
Hasonlóan állítunk elő cif.z-3-[2-hidroxi-4-( 1,1 -dimetil-hep til)-fenil)- f.ransz-4-(2-karbamoil-etilj-ciklohexanol [39% kitermeléssel (630 mg) 2,00 g (4,19 cisz-3-[2-benzil-oxi-4-{1,1 -dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(2-karbanioil-etenil)-ciklohexanolból 640 mg 5% Pd/C/50% víz keverékét 20 ml metanolban
-2755
195914
1,013.10’ N/m2 hidrogéngáz-nyomás alatt keverjük. A reakciókeveréket diatómaföldön átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ismét elkeverjük 640 mg friss 5% Pd/C/50% víz keverékkel 20 ml metanolban, és 1,013.105 Pa hidrogéngáz-nyomás alatt 30 percig keverjük, szűrjük és a fentiek szerint bepároljuk. A maradék olajat éter/pentán elegyből kristályosítva 540 mg (51%) címben megnevezeti vegyületet kapunk. Olva-
dáspont: 152-153 °C (etil-acetát).
IR(KBr): 3267, 3095, 1661, 1618 és 1575 cm-1,
MS, m/e: 389 (M+), 372, 371, 354, 353, 286, 287, 269.
TMS
PMR
CDCb + DMSO-de: 0,83 (m, láncvégi metil), 1,25 (s, gem-dimetil), 3,00 (m, benzil metin), 3,70 (m, karbinol metin), 6,75 (m,
ArH) és 7,03 (d,
J = 8 Hz, ArH).
Elemanalízis a CnHaoNOa összegképlet alapján:
számított: C 73,99%, H 10,09%,
N 3,60%, talált: C 74,10%, H 10,11%,
N 3,52%.
15. példa
Cisz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-tr ansz-4-(2-karboxi-etil)-ciklohexanol
1,01 g (2,50 millimól) cfsz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(2-metoxi-karbonil-etil)-ciklohexanol, 25 ml 6n nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml dioxán keverékét visszafolyatás közben 40 percig forraljuk, majd lehűtjük 0 °C-ra és 6n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A lehűtött reakciókeveréket telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és többször éterrel, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva 314 mg (32%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 194-195 “C (etil-acetát).
IR(KBr): 3367, 3125, 1694, 1612 és
1575 cm-1.
HRMS, m/e: 390,2758 (M*; Cidbsíh összegképlet alapján számított: 390,2760,) 305, 287,
269.
TMS
PMR, delta
CDCls, DMSO-de:
0,82 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimetil), 3,50 (ra, karbinol metin), 6,78 (m, ArH), és 7,04 (d, J =8 Hz, ArH).
16. példa
Cisz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimelil-heplil)~ -fenil)-transz-4-( 3-amino-propil)-ciklohexanol
500 mg (13,1 millimiól) lítium-alumínium-hidrid és 15 ml tetrahidrofurán 0 °C-os szuszpenziójához 14 ml tetrahidrofuránban oldott 460 mg (1,18 m millimól) císz-3-[2hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-íransz-4-(2-karbamoil-etil)-ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 1 óráig melegítjük és visszafolyatás közben 20 óráig forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra és a reakciót leállítjuk 30%-os nátrium-kálium-tartarát-oldat hozzáadásával. A reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat éter/etil-acetát elegyből kristályosítva 390 mg (88%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 137-138 °C.
MS, m/e: 375 (M*)> 358 és 340.
TMS
PMR á
CDCb + DMSO-de: 0,80 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 3,34 (bs, kicserélhető OH), 3,75 (m, ArH) és 7,00 (d, J - 8 Hz, ArH).
17, példa
Císz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-dimetil-amino-propil)-ciklohexanol-hidroklorid
340 mg (0,906 millimól) císz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-amino-propil)-ciklohexanol, 268 pl 37%-os formaldehid oldat és 137 pl hangyasav keverékét lehűtjük és éter/telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékéhez adjuk. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 8 g szilikagélen, 50% metanol/diklór-melán eluenssel. 78 mg (21%) címben megnevezett üvegszerű vegyületet kapunk szabad bázis formában.
TMS
PMR í
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 2,19 (s, N-metilek), (m, karbinol metin), 5,55 (széles, OH),
-2857
6,75 (m, ArH) és 6,98 (d,
J = 8 Hz, ArH).
HRMS, m/e: 403,3447 (M*, 100%,
C26H45NO2 összegképlet alapján számított: 403,
3439).
A fenti szabad bázist feloldjuk éter/etanol elegyben és fölöslegben éteres sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éter/diklór-metán elegyből kristályosítva 71,8 mg (18%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 170-175 °C (éter-diklór-metán).
A fenti eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:
a) cisz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-N,N-dimelil-amino-metil-ciklohexanol-hidrokloridot 25%-os kitermeléssel (30 mg), 100 mg (0,288 millimól) cisz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-íransz-4-amino-metil-ciklohexanolból.
Olvadáspont: 202-203 ®C (éter-diklór-metán)
MS, m/e: 375 (M+).
Szabad bázis:
PMR(CDCb): S 0,82 (m, láncvégi metil), 1,30 (s, gem-dimetil), 2,28 (s, Ν,Ν-dimetil), 3,75 (m, karbinol-metin), 6,9 (m,
ArH) és 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
HRMS, m/e: 375, 3140 (Mf, a Ο2ίΗ«ΝΟ2 összegképlet alapján számított: 375, 3127).
B) Trasz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-4-N,N-dimetil-amino-metil-ciklohexanol-hidrokloridot 25% kitermeléssel (198 mg), 672 mg (1,94 millimól) transz-3—[2— -hidroxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-4-amino-metil-ciklohexanolból.
Olvadáspont: 176-178°C TMS
PMR
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,25 (m, gem-dimetil- és metilének), 4,26 (m, karbinol metin) és 6,6-7,2 (m, ArH).
Szabad bázis:
IR(CDCb: 3333, 1607 és 1563 cm-1.
MS [m/e]: 375 (M*), 330 és 245.
18. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]- transz-4-(2-propenil)-l-benzil-oxi-ciklohexán dimetil-formamid és 214 mg (8,92 millimól) nátrium-hidrid sűrű szuszpenziójához 10 ml dimetil-formamidban oldott 2,0 g (4,46 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(] ,1-dimetil-hep til)-fenil]- transz-4- (2-propenil)-ciklo30 hexanolt adunk. A reakciókeveréket 5 óráig keverjük, majd 0,6 ml (4,9 millimól) benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 18 óráig keverjük és hozzáadunk 500 ml telített nátrium-klorid-oldatot és 500 ml étert. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 100 g szilkagélen, 5% éter/hexán eluenst használva. 2,0 g (83%) címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR(CHCb): 1639, 1600 és 1567 cm’1 HRMS, m/e: 538, 3823 (M* CjeHsoOa-re számított: 538, 3798), 453, 299, 255 és 91.
TMS
PMR
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,24 (s, gem-dimetil), 2,85 és 3,40 (m, éter metinek), 4,50 és 5,05 (s, benzil metilének), 4,6-5,0 és 5,26,1 (n, vinil H), 6,9 (m,
ArH), 7,28 és 7,34 (bs, PhH).
19. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxi-fenil ]-transz-4-(3-me toxi-propil )-ciklohexanol
172 mg (7 millimól) nátrium-hidrid és 15 ml dimetil-formamid sűrű szuszpenziójához 15 ml dimetil-formamidban oldott 2,0 g (3,60 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-hidroxi-propil)-l-benzil-oxi-cíklohexánt adunk. A reakcióelegyet 4050 °C-on 3 óráig melegítjük, majd lehűtjük 25 “’C-ra és hozzáadunk 0,663 ml (7,0 millimól) dimetil-szulfátot. A keveréket 0 °C-on 18 óráig keverjük, majd hozzáadjuk 250 ml telített nátrium-klorid-oldat és 250 ml éter keverékéhez. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 75 g szilikagélen, 20% éter/hexán eluenst használva. 500 mg (24%) cisz-3-[4-(1,1-dime til-heptil)-2-hid roxi-fenil]-transz-4-(3-metoxi-propil)-ciklohexanolt kapunk olaj alakjában.
TMS
PMR á
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimetil), 3,20 . (s, OCHa), 2,6-4,0 (in), 4,54 és 5,06 (s, benzil metilének), 6,85 (m, ArH) és 7,28 (m, PhH).
Olvadáspont: 72-74°C (pentán)
MS, m/e: 390, 3100 (M*: a C2sH42O3 öszszegképlet alapján számított:
390, 3123), 372, 286, 272 és 147.
-2959
19594 1
PMR (CDCb): 0,85 (tn), 1,22 (s, gem-dimetil), 3,20 (OCHj), 2,4-4,2 (több m), 5,05 (bs, OH), 6,8 (m, ArH), és 7,02 (d, J =8 Hz, ArH).
példa
Transz-3-[2-benzil-oxi-4-(R)-(l-metil-4-fenil-butoxi)-fenil]-4-(2-propenil)-cikloheptanon
Az 1. példa eljárását alkalmazva 23 g 54,1 millimól) (R)-l-bróm-2-benzil-oxi-4-(R)-(l-metil-4-fenil-butoxi)-benzolből és 7,5 g (50,0 millimól) 4-(propenil)-2-ciklohepten-l-onból 8,14 g (30%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
25° [«Jd = -10,61° (c = 1,077, kloroform)
HRMS, m/e: 496, 2964 (M4) (CmHwOj összegképlet alapján számított: 496, 2967) 405, 259, 241 és 91.
TMS
PMR
CDCb: 1,22 (d, J = 6 Hz, metil),
4,33 (m, oldallánci metin),
4,6-5,2-6,0 (ni, vinil H), 5,00 (s, benzil metilén),
6,45 (m, ArH), 7,00 (d, J = = 8 Hz, ArH), 7,24 (s, PH és 7,42 (s, PhH).
21. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(R)-(l-metil-4-fenil-butoxi)-fenil]-4-transz-(2-propenil)cikloheptanol és izomer alkohol
A 2. példa eljárását alkalmazva 8,14 g {16,5 millimól) lransz-3-[2-benzil-oxi-4-(R)-(l-metil-4-fenil-butoxi)-fenil]-4-(2-propenil)-cikloheptanonból kiindulva az elució sorrendjében 3,14 g (39%) transz-3, cisz-4 izomert és 3,23 g (40%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
Transz-3- cisz-4 izomer 25° [ic]d = -10,40° (c = 1,058, kloroform)
IR(CHCb): 3508, 3448, 1626 és 1600 cm’1
HRMS, m/e: 498, 3120 (M°: CaiH^Cb öszszegképlet alapján számított: 498, 3123) és 91.
TMS
PMR
CDCb: 1,22 (d, J = 6 Hz, metil),
2,6 (m, benzil metilén), 3,2 (m, benzil metin), 4,0 (in, karbinol metin), 4,25 (m, oldallánci metin), 4,6-5,0 és 5,2-6,0 (m, vinil H), 5,02 (s, benzil metilén), 6,4 (m, ArH), 7,20 és 7,38 (s, PhH).
Cisz-, transz-4- izomer.
25° [cc]d = -9,97° (c = 1,471, kloroform) IR(CHCb): 3508, 3448, 1626 és 1600 cm’1 HRMS, m/e. 498, 3104 (M*: CaílhíOa öszszegképlet alapján számított: 498. 3123), 261, 243 és 91.
TMS
PMR
CDCb: 1,22 (d, J = 6 Hz, metil),
2,55 (m, benzil metilén és metin), 3,65 (m, karbinol metin), 4,20 (m, oldallánci metin), 4,6-5,0 és 5,2-6,0 (m, vinil H), 5,02 (s, benzil metilén), 6,4 (m, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,2 és 7,38 (s, PhH).
22. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(R)-(l-metil-4-fenil-butoxi)-fenil]-4-transz-(3-hidroxipropilj-cikloheptanol
A 4. példa eljárását alkalmazva 1,03 g (2,07 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(R)-(l-metil-4-fenil-butoxi)-fenil]-4-transz-(2-propenil)-cikloheptanolböl 1,08 g (100%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő olaj alakjában.
25° [oc]» c -9,83° (c = 1,051, kloroform)
IR(CDCb): 3571, 3389, 1600 és 1574 cm'1.
HRMS, m/e: 516, 3216 (M4: C34H44O4 öszszegképlet alapján számított: 516, 3228).
TMS
PMR
CDCb: 1,22 (d, J = 6 Hz, metil),
2,7 (m, benzil metilén),
3,42 (bt, CHjOH), 3,85 (m, karbinol metin), 4,35 (m, oldallánci metin), 5,00 (s, benzil metilén), 6,45 (m,
ArH), 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,25 és 7,42 (s, PhH).
23. példa
Cisz-3-[2-hidroxi-4-(R)-(l-metil-4-fenil-butoxi)-fenil]-4-transz (3-hidroxí-propil)-cikloheptanol
Az 5. példa eljárása szerint 1,0 g (1,93 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(R)-(l-metil-4 —fenil-butoxi)-fenil]-4- transz (3-hidroxi-propil)-cikloheptanolból 500 g (61%) címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
25° [oc]d = -7,53° (c = 0,68, kloroform)
IR(CHCb): 3508, 3333, 1600 és 1687 cm’1,
HRMS, m/e: 426, 2758 (M4: C27H38O4 öszszegképlet alapján számított: 426, 2760),
-3061
1959-14
280, 262, TMS 123 és 91. A diasztereomer: Olvadáspont: 56-58 °C
PMR 25«
CDCh: 1,22 (d, J = 6 Hz, metil), Md - 0,292° (c = 1,25, metanol)
2,58 (m, benzil metilén), 5 TMS
3,40 (t, J = 7 Hz, CH2OH), PMR £
3,8 (m, karbinol metin), CDCh: 0,80 (m, láncvégi metil),
4,35 (m, oldallánci metin), 1,20 (s, gem-dimetil), 2,9
6,35 (m, ArH), 6,95 (d, J = (m), 3,0-3,6 (m), 4,30 (s,
= 8 Hz, ArH), és 7,19 (s, 10 benzil metilén), 6,78 (m,
PhH). ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz,
ArH), 7,17 (s, PhH) és 7,30
(s, PhH).
24. példa B diasztereomer:
15 Olvadáspont: 65-69 “C
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol-bisz-d-mandelát
31,3 g (67,2 millimól) císz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-lransz-4-{3-hidroxi-propil)-ciklohexanol, 25,5 g (168 millimól) d/mandulasav és 1,0 g (5,26 millimól) p-toluolszulfonsav-raonohidrát keverékét 500 ml benzolban visszafolyatás közben 11 óráig forraljuk. A vizet 200 g 3A molekulaszitákat tartalmazó Soxhlet-extraháló készülékkel eltávolítjuk. A reakciókeveréket lehűtjük, 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonét-oldathoz adjuk és négyszer 500 ml éterre] extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 2 kg szilikagélen, 40-50% éter/hexán eluenssel. Az elúció sorrendjében a címben megnevezett vegyületból 18 g (37%) A diasztereomert és 21 g (43%) B diasztereomert kapunk.
A diasztereomer
Olvadáspont: 111-112,5 “C (metanol)
25»
- +20,19 -metanol) PMR(CDCh): i
Elemanalízis alapján:
(c = 1,107, 5% kloroform0,84 (m, láncvégi metil),
1,25 (s, gem-dimetil), 2,8 (m, benzil metin), 3,45 (m), 4,0 (m), 4,6-5,2 (m), 5,05 (s, benzil metilén), 6,88 (m, ArH), 7,27 és 7,34 (s, PhH). C47H58O7 összegképlet számított 76,81%, 7,95%;
talált 76,49%, 7,76%.
Hasonló módon azonos relatív sztöchiometrikus arányú d-mandulasavat és p-toluolszulfonsavat, valamint 9,0 g (16 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil3- transz-4-(3-hidroxi-propil)~ciklohexanolt használva, az elúció sorrendjében a cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil)-transz-4-(3-benzil-oxi-propil)-l-dmandeloil-oxi-ciklohexanol 4,1 g (37%) A diasztereomert és 4,2 g (38%) B diasztereomert kapunk szilárd formában.
GÖ
25» [cc]d = +40,95“ (d = 1,21, metanol)
TMS
PMR i
CDCh: 0,80 (m, láncvégi metil),
1.20 (s, gem-dimetil), 2,8 (m), 3,0-3,5 (m), 4,26 (s, benzil metilén), 4,4-5,1 (ni), 4,95 (s, benzil metilén),
6,70 (m, ArH), 6,87 (d, J = = 8 Hz, 7,12 (s, PhH) és
7.20 (s, PhH).
25. példa
Císz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-lransz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol A enantiomerje g (24,5 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-( l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-hidroxi- propil)-ciklohexanol-bisz( d-mandelát) A diasztereomer és 13,5 g (98,1 millimól) kálium-karbonát keverékét 250 ml metanol, 175 ml tetrahidrofurán és 35 ml víz keverékében 24 óráig keverjük. Hozzáadunk 1 liter telített nátrium-klorid-oldatot és kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a címben megnevezett, olaj alakú vegy Hetet.
25«
Hu = -34,51° (c = 1,083, metanol)
TMS
PMR i
CDCh: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,25 (s, gem-dimetil), 2,90 (m, benzil metin), 3,40 (bt, CH2OH), 3,7 (m, karbinol metin), 5,06 (s, benzil metilén), 6,82 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 és 2 Hz, ArH) 7,00 (d, J = 8 Hz ArH) és 7,32 (s, PhH).
A fenti eljárást alkalmazva císz-3-[2-benzíl-oxi-4-(1,1-dime til-heptil)-fenil ]-írantz-4-(3-benzil-oxi-propil)-l-d-mandeloil-oxi-csklohexán A diasztereomer bői mennyisé-3163 gi kitermeléssel állítunk elő olaj alakú cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dÍraetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-benzil-oxi-propil)-ciklohexanol A enantiomert.
25° [λ]β - -24,92’ (c - 1,23 metanol)
TMS PMR á
CDCb: 0,82 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 2,9 (m, benzil metin), 3,25 (bt, J = 6 Hz, metilén), 3,7 (m, karbinol metin), 4,35 és 5,00 (s, benzil metilének), 6,82 (m, ArH), 7,02 (d, J = = 8 Hz, ArH), 7,19 és 7,35 (s, PhH).
26. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil)-transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol B enantiomerje
a. A 25. példa eljárását alkalmazva 21 g (28,6 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]- transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol-biez/d-mandelát B diasztereomerból 13 g (98%) címben megnevezett olaj alakú vegyületet állítunk elő.
25’ [cc]d = +26,30’ (c = 1,051, metanol).
b. A 25. példa eljárása szerint 13 g /27,8 millimól) címben megnevezett vegyületból és 10,6 g (69,7 millimól) 1-mandulasavból 8 g (39%) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(I,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-hidroxi-propil)ciklohexanol-bisz(I-mandelát) A diasztereomert állítunk elő.
Olvadáspont: 106-107 ’C (metanol)
TMS
PMR S
CDCb: 0,83 (láncvégi metil), 1,25 (s, gem-dimetil), 2,85 (m, benzil metin), 3,40 (m), 4, (m), 4,7-5,1 (m), 5,07 (s, benzil metilén).
Elemanalízis C47H58O7 összegképlet alapján:
C H
Számított 76,81%, 7,95%;
Talált 76,69%, 7,86%.
c. A 25. példa eljárását használva 8,0 g (10,9 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol-bisz( 1-mandelót) A diasztereomerből 4,7 g (93%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
25’
L<]b - +34,17’ (c = 1,15, metanol)
TMS
PMR á
CDCb: 0,86 (m, láncvégi metil),
1,28 (s, gem-dimetil), 2,82 (m, benzil metin), 3,42 (bt, CH2OH), 3,7 (m, karbinol metin), 5,10 (s benzil metilén), 6,9 (m, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,40 (s, PhH).
27. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxi-fenil)-transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol, A enantiomer
Az 5. példa eljárását alkalmazva 11,4 g (24,5 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-lransz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol A enatiomerből 8,5 g (93%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 65-72 ’C (hexán-diklór-metán)
25’ [<x]d 3 -39,24’ (c 3 1,00, metanol)
HRMS, m/e: 376,2938 (M*; C2«H«O3 öszszegképlet alapján számított: 376,2967), 304, 273, 255, 199, 147 és 121.
TMS
PMR í
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimetil), 2,83 (m, benzil metin), 3,58 (bt, CH2OH), 3,7 (ni, karbinol metin), 6,9 (m, ArH) és
7,00 (d, J = 8 Hz, ArH).
28. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxi-fenil]-transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol, B enantiomer
Az 5. példa eljárását használva 4,7 g (10,1 millimól) císz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dinetil-heptil)-fenil]- transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol B eanatiomerből 3,5 g (92%) címben megnevezett olaj alakú vegyületet kapunk.
25’ [oc]b = +36,47“ (c 3 0,947, metanol)
HRMS, m/e: 376,2942 (M‘; C2,H«o03 őszszegképlet alapján számított: 376,2967), 358, 291,
273 és 147.
PMR (CDCb): & 0,82 (s, láncvégi metil),
1,2 (s, gem-dimetil), 2,7 (m, benzil metin), 3,41 (bt, J = 7 Hz, karbinol metilén), 3,78 (m, karbinol metin), 6,77 (m, ArH) és 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH).
-3265
29. példa
Transz-3-[ 2-benzil-oxi-4- (1,1-dimetil-heptil)-fenil]-5-ciano-ciklohexanon
3,99 g (9,87 millimól) 5-[2-benzil-oxÍ-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-2-ciklohexen-l-ont 6,65 ml etil-acetátban oldva visszafolyatás közben forralunk és közben hozzáadjuk 800 mg kálium-cianid (11,9 millimól) 2 ml víz és 10
2,3 ml etanol elegyével készült forró oldatét.
A reakciókeveréket 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk és újra hozzáadunk 2,74 millimól kálium-cianidot. A visszafolyatási még 1 óráig folytatjuk, utána a keveréket 15 lehűtjük és hozzáadjuk 400 ml telített nátrium-klorid-oldat és 400 ml éter keverékéhez.
Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisz- 20 títjuk 160 g szilikagélen, 10% acetonhexán elucnst használva. 3,02 g (71%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 79 °C (petroléter)
IR(CHCb): 2202, 1706, 1600 és 1552 cm'1. 25
MS, m/e: 431 (M4), 414, 403, 346, 340 és
91.
32. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-ciano-ciklohexanol
Az 5. példa eljárása szerint 235 tng (0,542 millimól) cjsz-3-[2-benzil-nxi-4-(l,l-d ímetil-hep til)-fenil )-cisz/5-ciano-cí klohexanolból 745 mg (40%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont: 165 °C (diklór-metán-petroléter).
IR(KBr): 3225, 2232, 1618 és 1582 cm’1.
MS, m/e: 343 (M4), 299, 258, 241 és 213 cm*1.
PMR(CDCb,DMSO-de): 0,83 (m, láncvégi metil), 1,22 (s, gem-dimetil), 3,65 (m, karbinol metin), 6,77 (m, ArH), és 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH).
Elemanalízis alapján számított talált
C22H33NO2
C 76,92%;
C 76,51%;
összegképlet
H9,68%;
H 4,08%;
H 9,23%;
H 3,95%.
30. példa
Transz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-ciano-ciklohexanol
A 2. példa szerinti eljárást alkalmazva 3,02 g (7,00 millimól) transz-3-[2-benzil-oxi-4-(1,1-dimetil-heptil)-fenil ]-5-ciano-ciklohexanont redukálva 2,66 g (88%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont: 94-102 °C (pentán)
IR(CHCb): 3413, 2222, 1612 és 1575 cm-1.
MS, m/e: 433 (M4).
31. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-ciano-ciklohexanol
A 2. példa eljárása szerint 1,11 g (2,58 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-5-ciano-ciklöhexanonból 949 mg (84%) címben megnevezett olaj formájú vegyületet kapunk.
IR(CHCb): 3571, 3389, 2232, 1612 és 1574 cm*1.
TMS
PMR 6
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,25 (s, gem-dimetil), 3,70 (m, karbinol metin), 5,10 (s, benzil metilén), 6,9 (m, ArH), 7,09 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,41 {s, PhH).
GÖ
33. példa
Cisz- 3-[ 2-be nzil-oxi-4-(l, 1-dimetil-heptil)-fenil]-5-cisz-hidroxi-ciklohexán-karboxaldehid
704 g (1,62 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-5-cisz-5-ciano-ciklohexanol 30 ml toluollal készült - 65 °C-os oldatához 3,40 ml (3,4 millimól) diizobutil-alumínium-hidridet (1 mólos, toluolban) adunk. A reakcióelegyet -5 °C-ig hagyjuk felmelegedni, majd híg kénsav/jég keverékébe öntjük. A reakciókeveréket éterrel extraháljuk, a kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Mennyiségi kitermeléssel a címben megnevezett vegyületet kapjuk olaj alakjában.
IR(CHCb): 3165, 1730, 1612 és 1574 cm*1.
PMR
m/e: 436 (M4), 408 és 350.
TMS
CDCb = 0,83 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimetil), 3,7
(m, karbinol metin), 5,11 (s, benzil metilén), 6,85 (m, ArH), 7,35 (m, PhH) és 9,60 (bs, CHO).
-3367
19594-1
34. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-(hidroxi-metil)-ciklohexanol
A 2. példa eljárását alkalmazva 700 mg (1,60 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-·1 —(1,1—dimetil—heptil)—fenil]—5—cisz—hidroxi—ciklohexán— -karboxaldehidet 20% mg (30%) címben megnevezett, olaj alakú vegyületté alakítunk ót.
MS, m/e: 438 (M*),
TMS
PMR
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimetil), 2,74,0 (m, 4H), 5,09 (s, benzil metilén), 6,90 (m, ArH),
7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,38 <e, PhH).
35. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxifenil]-cisz-5-(hidroxi-inetil)-ciklohexanol
Az 5. példa eljárását alkalmazva 208 mg (0,475 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-(hidroxi-metil)-ciklohexanolból hidrogenolízissel 127 mg (77%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont: 126-127 °C (éter-petroléter)
IR(CHCb): 3597, 3333, 1623 és 1587 cm'1.
HRMS, m/e: 348,2662 (M‘; CizHaeOa összegképlet alapján számított: 348,2655), 330, 299, 287, 263 és 245.
PMR(CDCb, DMSO-de): S 0,85 (m, láncvégi metil), 1,25 (s, gem-dimetil), 3,5 (m, karbinol metilén), 3,8 (m, karbinol metin), 6,8 (m, ArH) és
7,07 (d, J = 8 Hz, ArH).
36. példa
7-Oxa-biciklo[4.1.0]-4-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-2-heptanon
3,24 g (8,01 millimól) 5-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-2-ciklohexen-l-on és 2,3 ml (24 millimól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldat 80 ml metanollal készült 0 °C-os oldatához cseppenként 0,66 ml (3,96 millimól) 6n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket 0 °C-on még 1 óráig keverjük, majd 1000 ml telített nátrium-klorid-oldathoz adjuk. A reakciókeveréket 500 ml éterrel extrahóljuk, a kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A
3,02 g nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk 200 g szilikagélen, 20% éter/petroléter eluenssel. Az elúció sorrendjében a címben megnevezett vegyület 237 mg (7%) cisz-izoinerjét, 1,01 g (30%) transz-izomerjét és 1,72 g (51%) keveréket állítunk elő. A vegyes frakcióból szilikagél oszlopkromatográfiával, 10% éter/petroléter eluenst használva 34 mg (1%) cisz-izomert és 1,56 g (46%) transz-izomert kapunk, mindkettőt olaj alakjában.
Cisz-izomer:
IR(CHCb): 1718, 1626 és 1582 cm’1.
MS, m/e: 420 (M‘), 404, 335, 312, 206 és 91.
TMS
PMR i
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,27 (s, gem-dimetil), 2,02,5 (m), 2,9-3,7 (m), 5,15 (s, benzil metilén), 6,9 (m, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,41 (s, PhH).
Transz-izomer:
lR(CHCb): 1718, 1623 és 1577 cm'1.
Ms, m/e: 420 (M‘), 404, 335, 329,
316, 257 és 91.
TMS PMR í
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,26 (s, gem-dimetil), 2,02,8 (m), 3,3 (m), 3,4-4,0 (m), 5,13 (s, benzil metilén), 6,9 (m, ArH), 7.07 (d, J = 8 Hz, ArH), és 7,41 (s, PhH).
Hasonló módon állítjuk elő [5.1.0]-4-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-2-ciklooktanon cisz- és transz-izomer jét 6-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil)-cik]ohept-3-en-l-onból.
37. példa
3-[2-Benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-hidroxi-ciklohexanon ml 10%-os vizes tetrahidrofuránban 267 mg (0,635 millimól) 7-oxa-biciklo[4.1.0]-4- [ 2-benzil-oxi-4- (1 ,l-dimetil-heptil)-fenil]-2-heptanon cisz-izomert oldunk és az oldathoz 220 mg alumínium-amalgámot adunk (utóbbit úgy állítjuk elő, hogy 1 cm-es alumínium-fólia csíkokat 15-15 másodpercig 2n nátrium-hidroxid-oldatban, vízben, 0,5%-os higany (IX)-klorid-oldatban, vízben, 2n nárium-hidroxid-oldatban, 0,5%-os higany(II)-klorid-oldatban, vízben, etanolban és éterben mosunk). A reakéciókeveréket 3 óráig 25 °C-on keverjük, majd diatómaföldön átszűrjük. A szürletet rotavapor filmbepárlón bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk, vízmentes rragnézium-szulfát felett szárítjuk és hepárDijuk. A maradékot preparatív vékonyréteg35
-3469
1939-11 kromatográfiával tisztijük két 20x20 cm nagyságú, 2 mm vastag szilikagéllemezen. Éterrel eluálva 156 mg (58%) olaj alakú, címben megnevezett vegyületet kapunk.
IR(CHCb): 3597, 3546, 1718, 1612 és 1577 cm'1.
MS, m/e: 422, 404, 337, 331, 319, 313 és 310.
TMS PMR δ
CDCb: 0,81 (m, láncvégi metil),
1,22 (s, gem-dimetil), 3,2 (m, benzil metin), 3,95 (m, karbinol metin), 5,02 (s, benzil metilén), 6,9 (m,
ArH), 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,38 (s, PhH).
38. példa
3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-5-hidroxi-ciklohexanon
A 37. példa eljárását alkalmazva, 1,47 g (3,5 millimól) 7-oxa-biciklo[4.1.0]-4-[2-benzil_oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-2-heptanon transz-izomerből 1,25 g (84%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 95 °C (pentán)
IR(CHCb): 3636, 3448, 1724, 1626 és 1687 cm1.
MS, m/e: 422 (M*), 404, 337, 331, 319,
313 és 91.
TMS
PMR δ
CDCb: 0,85 (m, láncvégi metil),
1,25 (s, gem-dimetil), 2,15 (m), 2,3-2,8 (m), 3,9 (m, benzil metin), 4,5 (m, karbinol metin), 5,12 (s, benzil metilén), 6,9 (m, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) és
7,40 (bs, PhH).
Hasonló módon 8-oxa-biciklo[5.1.0]-4-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-2-ciklooktanon cisz- és transz-izomerjének redukálásával a megfelelő cisz- és transz-5-hidroxiszármazékokat állítjuk elő.
39. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-5-ciklohexán-l,5-diol, és a transz-3-cisz-5-izomer
A 2. példa eljárását alkalmazva 629 mg (1,49 milliimól) 3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-hep til)-fenil]- transz-5-hid roxi-ci klohexanonból (38. példa) a címben megnevezett vegyület 237 mg (38%) trasz-3, cisz-5 izoinerjét és 385 mg (61%) transz-5 izomerjét állítjuk elő.
Cisz-5-izomer:
HRMS, m/e: 424,3002 (M*; CzuHíoCb ösz36 szegképlet alapján számított: 424,2927).
TMS PMR δ
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,26 (s, gem-dimetil), 4,25 (m, karbinol metin), 5,13 (s, benzil metilén), 6,9 (m,
ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, és
7,41 (m, PhH).
Trasz-5 izomer
HRMS, m/e: 424,2992 (M*; (bsHtoCh őszszegképlet alapján számított: 424,2927), 339, 231, 213 és 91.
TMS
PMR δ
CDCb: 0,83 (m, láncvégi metil),
1,25 (s, gem-dimetil), 3,04,4 (m, 3H), 5,10 (s, benzil metilén), 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,88 (dd, J = 8 és 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) és 7,40 (m, PhH).
40. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-ciklohexán-l,5-diol, és a císz-3- í.ransz-5-izomer
A 2. példa eljárását alkalmazva 203 mg (0,481 millimól) 3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-císz-5-hidroxi-ciklohexanont (38. példa) redukálva a címben megnevezett vegyület 25 mg (12%) cisz-3-transz-5-izomerjét és 132 mg (65%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő,
Cisz-3-cisz-5 izomer
HRMS, m/e: 424,2974 (M*; CjsHwOa öszszegképlet alapján számított: 424,2927), 339, 298, 231, 213 és 91.
A 38. példa szerinti többi vegyületet hasonló módon redukáljuk megfelelő cikloheptán-diolokká.
41. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxi-fenil]-císz-5-ciklohexán-l,5-diol
Az 5. példa eljárását alkalmazva 132 mg (0,311 millimól) císz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dime til-hep til)-fenil]-cisz-5-ciklohexán-1,5-dióit 72 mg (69%) címben megnevezett vegyületté alakítunk át.
Olvadáspont: 128 °C (éter-pentán)
HRMS, m/e: 334,2517 (M*; C2iH3,O3 összegképlet alapján számított: 334,2483), 298, 249, 231 és 213.
-3571
TMS PMr <$
CDCb: 0,83 (t, láncvégi metil),
1,24 (s, gem-dimetil), 294 (m, benzil metin), 3,35 311 (bs, OH), 3,47-3,97 (m, karbinol metinek), 6,72 (m, ArH) és 7,00 (d, J - 8 Hz, ArH).
42. példa
Císz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxi-fe nil ]-transz-5-ciklohexán-l ,5-diol
Az 5. példa eljárását alkalmazva 385 mg (0,908 millimól) císz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-5-ciklohexán-1,5-diolból 162 mg (53%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont: 170 °C (diklór-metán)
HRMS, m/e: 334,2513 (M*; CnHsíOa összegképlet alapján számított: 334,2483), 298, 249, 231 és 213.
PMR (100 MHz, CDCb, DMSO-dB):
i 0,81 (m, láncvégi metil),
1,23 (s, gem-dimetil), 3,38 (m, benzil metin), 3,9-4,3 (m, karbinol metinek), 6,74 (m, ArH) és 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH).
43. példa
Transz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxi-fenil]-cisz-5-ciklohexán-l ,5-diol
Az 5. példa eljárásával 237 mg (0,558 millimól) transz- 3- [ 2- be nzil-oxi-4- (1,1 - dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-ciklohexón-l,5-diolból 107 mg (57%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont: 126-127 °C (éter-pentán)
HRMS, m/e: 334, 2503 (M‘: C21H31O3 összegképlet alapján számított: 334, 2482), 316,
298, 249 és 231.
PMR (100 MHz, CDCb, DMSO-d6):
0.83 (m, láncvégi metil),
1,24 (s, gem-dimetil), 3,82 (m, benzil metin), 4,29 (m, karbinol metinek), 6,88 (m, ArH) és 7,06 (d, J - 8 Hz, ArH).
Hasonló módon debenzilezzük a 46. példa szerint előállított cikloheptén-diolokat.
44. példa
3,4-Dihidro-2-metoxi-7-hidroxi-2,4-propano-2H-l-benzopirán-9-propanol
1,5 g (5,68 millimól) transz-3-[2,4-dihidroxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanon 40 ml metanol, 6 ml ortohangyasav-trimetilészter és 7 csepp tömény sósav elegyében oldunk és az oldatot 0 C-on 45 percig keverjük. A reakciót fölös mennyiségű szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával leállítjuk, majd rotavapor filmbepárlón bepároljuk. A maradékot 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 300 ml éterrel hígítjuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk 150 g szilikagélen; éterrel 15 ml-es frakciókat eluálva 1,29 g (82%) olaj alakú, címben megnevezett vegyületet kapunk.
PMR (CDCb, DMSO-de):
: 1,88 (m), 2,85 (m), 3,35 (s, metoxi), 3,45 (m, metilén), 6,22 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,22 (dd, J = 8 és 2 Hz, ArH), és 6,75 (d, J = 8 Hz, ArH).
HRMS, m/e: 278,1514 (M*; CieIl„O« összegképlet alapján számított: 278,1512), 246, 192, 177 és 161.
45. példa d-3,4-Dihidro-2-metoxi-7-[ (2-oktii)-oxi]-2,4-propano-2H-l-benzopirán-9-propanol
700 mg (2,52 millimól) 3,4-dihidro-2-metoxi-7-hidroxi-2,4-propano-2H-l-benzopirán-9-propanol, 786 mg (3,78 milimól), 1-2-oktil-metánszulfonát és 1,38 g (10 millimól) vízmentes kálium-karbonát keverékét 5 ml dimetil-formamidban 80 °C-on 8 óráig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 10 óráig keverjük. A reakciókeveréket 300 ml telített nátrium-klorid-oldat ós 300 ml éter keverékéhez adjuk. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk 100 g szilikagélen; éterrel 10 ml-es frakciókat eluálva 711 mg (72%) olaj alakú, címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
PMR(CDCb): 0,88 (m, láncvégi metil),
1,28 (d, J = 6 Hz, metil), 2,95 (m), 3,40 (s, metoxi), 3,70 (m, metilén), 4,22 (m, metin), 6,35 (m, ArH) és
-3673
6,82 (d, J = 8 Hz, ArH). HRMS, m/e: 390,2769 (M*; CjiHssO· öszszegképlet alapján számított: 390,2760), 304, 289,
273, 192, 177 és 161.
°C [tcln = +3,17° (c = 1,29, metanol).
46. példa d-Transz-3-[2-hidroxi-4-(2-oktil-oxi)-fenil]-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanon
711 mg (1,82 millimól) d-3,4-dihidro-2-metoxi-7-[(2-oktil)-oxi]-2,4-propano-2H-l-benzopirán-9-propanol, 25 ml tetrahidrofurán és 15 ml In sósavoldat keverékét visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal és 200 ml éterrel hígítjuk. Az éte'res kivonatot 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Mennyiségi kitermeléssel a címben megnevezett olaj alakú vegyületet állítjuk elő.
HRMS, m/e: 276,2592 (M4; CjjHmOi összegképlet alapján számított: 376,2604), 290, 275, 64, 179, 178, 177, 164, 163 és 161.
7. példa d-cisz-3-[2-hidroxi-4-(2-oktil-oxi)-fenil]~ -transz-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol és a transz-3, cisz-4 izomer
A 2. példa eljárását alkalmazva 684 mg (1,82 millimól) d-lransz-3-[2-hidroxi-4-(2oktil-oxi)-fenil]-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanonból az elúció sorrendjében (50% éter-diklór-metánnal) 420 mg (61%) címben megnevezett vegyületet és 75 mg (11%) transz-3, cisz-4 izomert kapunk olaj alakjában.
Cíbz-3, transz-4 izomer:
”C [trln = +4,26° (c = 1,01 metanol)
HRMS, m/e: 378,2762 (M4; CjsHmOí összegképlet alapján számított: 378,2760), 266, 248, 147 és 123.
Transz-3, cisz-4 izomer:
HRMS, m/e: 378,2789 (M4; CísHsbO· összegképlet alapján számított: 378,2760), 266, 248 és 123.
48. példa
J-3,4-Dihidro-2-metoxi-7-[(2-oktil)-oxi]-2,4-propano-2H-l-benzopirán-9-propanol
46. példa eljárása szerint 700 mg (2,52 millimól) 3,4-dihidro-2-metoxi-7-hidroxi-2,4-propano-2H-l-benzopiran-9-propanolból és 786 mg (3,7R millimól) d-2-oktil-metánszulfonátból kiindulva 742 mg (75%) címben megnevezett olajos vegyületet állítunk eló.
PMR(CDCb): á 0,88 (m, metil), 1,29 (d, J - 6 Hz, metil), 2,92 (m, metin), 3,38 (s, metoxi), 3,7 (m, metilén), 4,25 (m, metin), 6,3 (m, ArH) és 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH).
20” [«]d - -1,76° (c = 1,33, metanol)
HRMS, m/e: 390,2763 (M4; CuHssO· összegképlet alapján számított: 390,2769), 304, 289, 278, 273, 246, 192, 191, 177 és 175.
49. példa l-7'ransz-3-[2-hidroxi-4-(2-oktil-oxi)-fenil]-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanon
Az 5. példa eljárását alkalmazva 742 mg (1,90 millimól) J-3,4-dihidro-2-metoxi-7-[(2-okt il)-oxi]-2,4-propano-2H-l-benzopirán-9-propanolból mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a címben megnevezett olajos vegyületet.
HRMS, m/e: 376,2624 (N4; CísHs&O· összegképlet alapján számított: 376,2592), 264, 179, 178 és 177.
50. példa l-Cisz-3-[2-hidroxi-4-(2-oktil-oxi)-fenil]-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanol és a transz-3, cisz-4 izomer
A 2. példa eljárását alkalmazva 714 mg (1,90 millimól) i-lransz-3-[2-hidroxi-4-(2-oktil-oxi)-fenil]-4-(3-hidroxi-propil)-ciklohexanonból 483 mg (67%) címben megnevezett vegyületet és 101 rag (14%) transz-3, cisz-4 izomert kapunk olaj alakjában.
Cisz-3, lransz-4 izomer:
°C [cc]d - -5,21° (c = 1,13, metanol)
HRMS, m/e: 378,2775 (M4; CzsHmOí összegképlet alapján számított: 378,2760), 266, 249, 248, 147 és 123.
-3775
Transz-3, cisz-4 izomer:
HRMS, m/e: 378,2767 (M*; C23HjeO« öszszegképlet alapján számítolt: 378,2760), 266, 248, 189, 149, 147 és 123.
51. példa
Transz-4-(2-propenil)-3-[ 2- (tetrahidropiranil-2-oxi)-4-( l,l-dimetil)-cϊsz-2-heptenil)-fenil]-cίklohexanon
2,02 g (6,62 millimól) l,l-dimetil-l-[3-{tetrahidropiranil-2-oxi)-fenil]-cisz-2-heptán és 844 mg (7,28 millimól) tetrametil-etilén-diamin 10 ml éterrel készült 0 “C-os oldatához lassan 3,17 ml (7,28 millimól) n-butil-litiumot (hexánban) adunk. Az oldatot 5 percig 0 “C-on keverjük és 70 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük -78 “C-ra.
597 mg (7,28 millimól) 1-hexin 10 ml tetrahidrófuránnal készült oldatához lassan 3,17 ml (7,28 millimól) n-butil-lítiumot (hexánban) adunk. Az oldatot 10 percig 0 “C-on keverjük, majd lassan 1,38 g (7,28 millimól) réz(I)-jodid és 10 ml tetrahidrofurán 0 “C-os sűrű szuszpenziójához adjuk. A képződött sárga szuszpenziót 30 percig 0 “C-on keverjük, majd lassan a fentebb előállított -78 “C-os aril-h'tium-reagenshez adjuk. A sárga keveréket 10 percig -78 “C-on keverjük ób utána 900 mg (6,62 millimól) 4-(2-propenil)-ciklohex-2-en-l-ont csepegtetünk hozzá. A keverést 10 percig folytatjuk, majd a reakciókeveréket -40 °C-ob hűtőfürdőbe helyezzük és 20 perc alatt -20 “C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciót telitett ammónium-hidroxid-oldattal pH 10-re beállított 200 ml hideg ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk és a reakciókeveréket 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítva és bepárolva olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiával tisztítunk 200 g Bzilikagélen, 20% éter/hexán eleggyel 15 ml-es frakciókat eluálva. A 40-63. frakcióból 2,36 g (82%) olaj alakú, címben megnevezett vegyületet kapunk.
IR(CHCb): 1709, 1641, 1610 és 1571 cm-1.
HRMS, m/e: 354,2569 (P*. zCsHeO; a
C24H32O2 összegképlet alapján számított:
354,2550), 272, 271,
161,137 és 85 (100%).
PMR(CDCb): 0,69 (m, láncvégi metil),
1,41 (s, gem-dimetil), 0,84,2 (m-sorozat), 4,7-5,6 (m, olefin H és tetrahidropiranil metin), 5,62 (d, J = 12 Hz, vinil H) és 6,7-7,3 (m, ArH).
52. példa
Transz-4-(2-propenil- cisz- 3-(2-( tetrahidropiranil- 2-oxi )-4-(1, 1-dimetil- cisz- 2-heptenil)-fenil]-ciklohexanol és a cisz-4, transz-3 izomer g (45,7 millimól) transz-4-(2-proper il-cisz-3-[2-(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-(l,l- dimetil-cisz-2-heptenil)-fenil]-ciklohexanon 200 ml metanollal készült -78 “C-os oldatához egy adagban 5,20 g (137 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakciókeveréket éjszakán át -78 “C-on keverjük, majd 0 “C-ig hagyjuk felmelegedni. A reakciót 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal leállítjuk és az elegyet rotavapor filmbepárlón bepároljuk. A maradékot 50 ml telitett nátrium-klorid-oldattal és 500 mi éterrel hígítjuk. Az éteres kivonatot 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 kg szilikagélen, 30% éter/hexán eleggyel eluálva. Az elúció sorrendjében 2,20 g (11%) cisz-4, transz-3 izomert, 0,74 g (4%) keverékei és 17,0 g (85%) címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
Címben megnevezett vegyület:
XR(CHCb): 3593, 3464, 1640, 1610 és 1571 cm1
HRMS, m/e: 356,2709 (P*. -CsHsO;
C24ÍÍ36O2 összegképlet alapján számított:
356,2706), 297, 273, 255, 124 és 85 (100%).
PMR(CDCb): i 0,70 (m, láncvégi metil),
1,42 (s, gem-dimetil), 2,8 (bm, benzil metin), 3,4-4,1 (m, karbinol metin és OCH2), 4,6-5,5 (m, vinil II és tetrahidropiranil (THP) metin), 5,60 (d, J = 11 Hz, vinil H) és 6,8-7,2 (m,
ArH).
53. példa
Transz-4-(3-hidroxi-propil-cisz-3-[2-(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-(1,1-dimetil-cisz-2-heptonil)-fenil]-ciklohexanol
13,3 g (30,2 millimól) transz-4-(2-propen;l-císz-3-[2-(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-(l,l-dimetil-císz-2-heptenil)-fenil]-ciklohexanol 100 ml tetrahidrofuránnal készült -5 “C-os oldatához lassan, keverés közben tetrahidrofuránnal készült 35,1 ml 1 mólos boránoldatot (55,1 millimól) adunk. 30 perc múlva újabb 50 ml tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez
-3877 és 30 percig tovább keverjük, majd a reakciót leállítjuk 40 ml (0,12 mól) 3n nátrium-hidroxid-oldattal és hozzáadunk 10 ml (0,112 mól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot (oxidálás). 20 perc keverés után a keveréket 500 ml éter keverékéhez adjuk. A vizes fázist 250 ml éterrel újraextraháljuk, az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 kg szilikagélen, 80% éter/hexán és 3% metanol/éter eleggyel eluálva. Az elúció sorrendjében 600 mg (5%) nem reagált kiindulási anyagot, 7,45 g (54%) címben megnevezeti, olaj alakú vegyületet, 1,32 g (12%) transz-4-(3-hidroxi-propil)-cisz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-císz-2-heptenil)-fenil)-ciklohexanolt -(fenolos termék) és 1,78 g (13%) lransz-4-(3-hidroxi-propil)-cisz-3-[2-(tetrahidropiranil-2-oxi )-4-( 1,l-dimetil-3-hidroxi-heptil)-f enil)-ciklohexanolt (triol-THP) kapunk.
Címben szereplő vegyület:
HRMS, m/e: 374,2831 (P*. -CsHsO;
CsíHasCh összegképlet alapján számított:
374,2811), 356, 242, 151 és 85.
PMR(CDCb): £ 0,72 (m, láncvégi metil),
1,40 (s, gem-dimetil), 2,8 (m, benzil metin), 3,47 (m, CH2OH), 3,2-4,2 (m, karbinol metin és -CH2O-), 4,9-5,5 (vinil H és THP metin), 5,62 (d,
J - 11 Hz, vinil H) és
6,9-7,2 (m, ArH).
Fenolos termők:
HRMS, m/e: 374,2839 (M\ C24H3&O3 összegképlet alapján számított: 374,2811), 356, 341, 299, 273 és 270.
Triol-THP:
HRMS, m/e: 392,2949 (Pb -CsHsO;
C24H40O4 összegképlet alapján számított:
392,2916), 374, 292, 274, 165 és 85 (100%).
54. példa
Transz-4-(3-d-mandeloil-oxi-p-propil)~ -cisz-3-[ 2-hidroxi-4-{ 1,1 -dimetil-cisz-2-heptenil)-fenil)-1-d-mandeloil-oxi-ciklohexán
6,00 g (13,1 millimól) l.ransz-4-(3-hidroxi-propil)-císz-3-[2-hidroxi-4-(l ,1-dimetil-cjS2-2-heptenil)-fenil)-ciklohexanil, 9,96 g (65,5 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 250 ml benzolban visszafolyatás közben forraljuk. A vizet 3A molekulaszitával megtöltött Soxhlet-extraháló készülékkel eltávolítjuk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 160 percig forraljuk és közben 40, 80 és 120 perc elteltével további p-toluolszul40 fonsavmonohidrátot adagolunk hozzá. Az elegyet lehűtjük és hozzáadjuk 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 500 ml éter keverékéhez. A vizes fázist újabb 250 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nye-s olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 800 g szilikagélen, 55% éter/hexán eleggyel elu&lva. Az elúció sorrendjében a címben megnevezett vegyület 2,25 g (27%) A diasztereornerjét, 2,0 g (24%) keveréket és 4,0 g (48%) címben megnevezett B diasztereomert kapunk olaj alakjában.
A diasztereomer:
°C, CH3OH
Md = +31,62° (d = 1,85)
PMR (CDCb): í 0,68 (m, láncvégi metil), 1,37 (s, gem-dimetil), 3,4 (bd, J = 6 Hz, OH), 3,93 (bt, J = 6 Hz, -CH2O-), 4,75 (m, OH), 5,02 (ra, CHOH), 5,0-5,7 (m, vinil H), 6,6-6,9 (m, ArH), 7,23 és 7,26 (s, PhH).
55. példa (-)-Transz-4-(3-hidroxi-propil)-císz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-cisz-2-heptenil)-fenil]-ciklohexanol
3,10 g (4,82 millimól) transz-4-(3-d-mandeloil-oxi-propil )-cisz-3-[ 2-hidroxi-4- (1,1- dimetil-císz-2-heptenil)-fenil]-1-d-mandeloil-oxi-ciklohexán A diasztereomer, 5,32 g (38,6 millimól) kálium-karbonát, 40 ml metanol, 40 ml tetrahidrofurán és 10 ml viz keverékéi 25 “C-on 24 óráig keverjük. Az elegyet rotavapor készüléken bepároljuk és a maradékot 250 ml éter és 250 ml telített nátrium-klorid-oldat keverékében oldjuk. A vizes fázist további 2x150 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 150 g szilikagélen, éterrel eluálva. 1,3 g (72%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 95-97 °C (diizopropil-éter-hexán) °C, CHaOH
Md = -56,32°
HRMS, m/e: 374,2819 (M‘; C24H3SO3 összegképlet alapján számított: 374,2811),
356, 213, 187, 161, 147, 124, 121 és 93.
PMR (250 mHz, CDCb): £ 0,73 (m, láncvégi metil), 1,39 (s, gem-dimetil), 2,03 (m, vinil metilén), 2,72 (m, benzil metin), 3,47 (m,
-3979
CTftOH), 3,74 (m, CHOH), 5,07 (bs, OH), 5,22 és
5,27 (dt, J = 11,51 és
1,6 Hz, vinil H), 6,73 (d, J = 1,64 Hz, ArH), 6,91 {dd, J = 8,22 és
1,82 Hz, ArH), és 7,02 (d, J = 8,04 Hz, ArH).
56. példa (-)-Transz-4-(3-hidroxi-propil,-cisz-3[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-cisz-2-heptenil)-fenil]-ciklohexanol
50,0 mg (0,134 millimól) (-)-lransz-4-(3-hidroxi-propil)-cisz-3-[2-hidroxi-4-(l,l-dimetil-cisz-2-hepteml)-fenil]-ciklohexanol cs 50 mg 10% palládium/szén keverékét 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban 105 N/πι2 hidrogéngáznyomás alatt 30 percig keverjük. A keveréket diatómaföldön tetrahidrofuránnal átszűrjük és a szűrletet bepárolva 47,9 mg (95%) olaj alakú, címben megnevezett vegyületet kapunk.
°C, CibOII [oc]D = -36,12°.
57. példa
Transz-3,4-transz-4,5-3-[2-benzil-oxi-4-{l,l-dimetil-heptil)-fenil]-5-metil-4- (2-prope nil) -ciklohexanon
Az 1. példa eljárását alkalmazva 7,5 g (50 millimól) transz-5-metil-4-(2-propenil)-ciklohex-2-en-l-onból és 24,3 g (62,5 millimól) l-benzil-oxi-2-bróm-5-(l,l-dimetil-heptil)-benzolból 13,0 g (57%) címben megnevezett olajos vegyületet állítunk elő.
IR (CHCb): 1709, 1639, 1609 és 1568 cm1,
HRMS, m/e: 460,3353 (M*; C32H<«02 összegképlet alapján számított: 460, 3330), 375, 370 369 és 91 (100%]____
PMR (CDCb): 5 0,82 (m, láncvégi metil), 1,26 (s, gem-dimetil), 4,5-5,1 (m, vinil
H), 5,00 (s, benzil metilén), 5,3-5,8 (vinil H), 6,6-7,1 (m, ArH) és 7,25 (bs, PhH).
Hasonló módon állítunk elő transz-3,4-lransz-4,5-3-[2-benzil~oxi-4,{l,l-dimetil-heptil)-fenil ]-5-metil-4-(2-propenil)-ciklohep tanon L transz-5-metil-4(2-propenil)-ciklohept-2-en-l-onból.
58, példa
Cj'sz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-metil-transz-4-(2-propenil )-ciklohexanol
A 2. példa eljárását alkalmazva 6,0 g (13,0 miHimól) transz-3,4-transz-4,5-3-[2-benzil-oxi-4,(] ,l-dimelil-heptil)-fenil]-5-metil-4~ -(2-propenil)-ciklobexanonböl a címben megnevezett vegyület 1,1 g (18%) c.isz-A, transz-3, transz-5 izomerjét, 1,077 g (17%) keveréket és 2,79 g (46%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Cisz-4, transz-3, transz-5 izomer:
HRMS, m/e: 462,3501 (M+; C32H«O2 összegképlet alapján számított: 362,3486), 377, 269, 227 és 91 (100%).
PMR (CDCb): á 0,82 (m, láncvégi metil), 0,95 (d, J = 6 Hz, metil), 1,23 (s, gem-dimetil), 3,5 (m, benzil metin), 4,] 3 (in, karbinol metin), 4,6-5,0 (m, vinil H), 5,05 (s, benzil metilén), 5,2-6,1 (m, vinil H), 6,85 (m, ArH), 7,05 (d, J - 8 Hz, ArH) és 7,38 (bs, PhH).
Címben szereplő vegyület:
IR (CHCb): 3596, 3463, 1639, 1609 és 1570 cm1
HRMS, m/e: 462,3499 (M‘; C32HuO2 összegképlet alapján számított: 462,3501), 377, 353, 269, 227 és 91 (100%).
PMR (CDCb): i 0,83 (m, láncvégi metil), 1,25 (s, gem-dimetil), 3,2 (m, benzil metin), 3,62 (bm, karbinol metin), 4,5-5,0 (m, vinil H), 5,02 (s, benzil metilén), 5,3-6,1 (m, vinil H), 6,82 (m, ArH), 7,00 (d, J-8 Hz, ArH) és 7,35 (bs, PhH).
A fenti eljárással transz-3,4-transz-4,5-3-[2-benzil-oxi-4,(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-5-metil-transz-4-(2-propenil)-cikloheptánt állítunk elő a megfelelően helyettesített ciklohept-2-en-l-onból.
59. példa
Cisz-3-( 4-(1,1 -dimetil-heptil)-2-hidroxi-fenil]-transz-4-(2-propenil)-cisz-5-metil-ciklohexanol
900 mg (1,95 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-hepti])-fenil]-cisz-5-metil-tranBz-4-(2-propenil)-ciklohexano) 2 ml éterrel készült 0 °C-os oldalához 5,1 ml (11,7
-4081 millimól) n-butil-lítiumot (hexánban) adunk. A keveréket 10 óráig 25 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk 200 ml éter ée 200 inl telített ammónium-klorid-oldat keverékéhez. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat hexánból kristályosítva 495 mg (68%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 149-150 °C (hexán)
ÍR (CHCb): 3455, 3253, 1643, 1617 és 1583 cm-1
HRMS, m/e: 372, 3050 (Mh a
C25H4DO2 összegképlet alapján számított: 372, 3018), 312, 288, 287 (10%), 272, 269, 227,
187, 161, 147 és 135. C25H4OO2 összegképlet
Elemanalizis alapján számított:
talált:
H
10,82%;
10,81%.
IR (KBr): 1585 cm'1 HRMS, m/e:
Elemanalizis alapján:
3533, 3367, 3211, 1617 és
390,3100 (M‘;
C2sH420j-ra számított: 390,3123), 372, 304, 288, 287, 272, 257, 227, 219 és 187.
összegképlet a C2sH420a számított talált
H
10,84%;
10,66%.
C
76,87%,
76,60%,
Hasonlóan, cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-lransz-4-(3-hidroxi-propil)-cisz-5-metil-cikloheptanolt a megfelelő fenollá debenzilezűnk.
C
80,59%;
80,35%;
A cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-metil- í,ransz-4-(2-propenil)-cikloheptanol debenzilezését hasonló módon hajtjuk végre.
60. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil)- transz-4-( 3-hidroxi-propil )-cisz-5-metil-ciklohexano]
Az 4. példa eljrásét alkalmazva 900 mg (1,95 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi~4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-metil-íransz-4-)2-propenil)-ciklohexanolt mennyiségi kitermeléssel alakítunk át a címben megnevezett olajos vegyületté.
HRMS, m/e: 480,3574 (M*; C32lbeO3 öszszegképlet alapján számított: 480,3591), 462,
395, 377, 287 és 91 (100%).
A fenti eljárással cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-metil-transz-4-(2-propenil)-cikloheptanolt a megfelelő 3-hidroxi-propil-származékká alakítunk át.
61. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptiI,-2-hídroxi-fenil]-Lransz-4-(3-hidroxi-propil)~cisz-5-metil-ciklohexanol
Az 5. példa eljárását alkalmazva 936 mg (1,95 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-hidroxi-propil)-cisz-5-metil-ciklohexanolból 602 mg (79%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont: 159-160 °C (diizopropil-éter - etil-acetát)
6Ö
SS
62. példa
Cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-feníí]-císz-5-metil-transz-4-(2-metil-propenil)-ciklohexanol és axiális izomer je
A 7. példa eljárását alkalmazva 1,00 g (2,12 millimól) transz-3,4-transz-4,5-3-[2-benzil-oxi-4-(],l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-metil- transz-4-(2-metil-2-propenil)-ciklohexanonból a címben megnevezett vegyületet 248 mg (25%) transz-3, cisz-4, transz-5 izomerjét és 720 mg (71%) címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
Transz-3, cisz-4, transz-5 izomer:
HRMS, m/e: 476,3664 (M·; C33H«8O2 összegképlet alapján számított: 476,3642),
420, 335, 330, 329 (100%), 312, 311, 283.
Címben szereplő vegyület:
HRMS, m/e: 476,3646 (M‘; C33H.sO2 összegképlet számított:
420, 330, (100%).
Hasonlóan alakítjuk át a
-transz-4,5-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-cisz-5-meti]-transz-4-(2-meti]-2-propenjl)-cikloheptanont cisz-3-[2-benzil-oxi-4-{l,l-dimetil-hep til)-fenil ]-cisz-5-metil-transz-4-(2-metil-2-propenil)-cikloheptanollá és a megfejelő axiális származékká.
alapján 476,3642), 329 és 91 transz-3,463. példa
Císz-3- [2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-hidroxi-2-metil-propil)-cisz-5-metil-ciklohexanol
Az 4. példa eljárását alkalmazva 710 mg (1,49 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(],]-dimetil-heptil)-fenil)-cisz-5-metil-transz-4-(2-nietil-propenj])-ciklohexanolbó) (a 62. példa szerint előállított vegyület) a címben megne-4183 vezeti vegyület 322 mg (44%) A diaszlereomerjét és 356 mg (48%) B diasztereomerjét állítjuk elő.
A diasztereoraer:
HRMS, m/e: 494,3769 (M*; CísHsoOí 5 összegképlet alapján számított: 494,3747),
386, 301 és 91 (100%).
B diasztereomer:
HRMS, m/e: 494,3790 (M% C33H50O3 10 összegképlet alapján számított: 494,3747) és 91 (100%).
A 62. példa többi alkenilszármazékát hasonlóan hidréljuk a megfelelő alkoholokká. 15
64. példa
Cisz-3-[4-(l,l-dimetil-heptil)-2-hidroxi- *·θ
-fenil)-transz-4-(3-hidroxi-2-metil-propil)-cisz-5-metil-ciklohexanol
A diasztereomer
Az 5. példa eljárását alkalmazva 320 mg (0,648 millimól) cisz-3-[2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-transz-4-(3-hidroxi-2-metjl-propil)-cjez-5-metil-ciklohexanol B diasztereomerböl (a 63. példa terméke) 255 mg 33 (88%) címben megnevezett vegyületet állítunk eló.
Olvadáspont: 139-141 °C (diizopropil-éter-hexán)
IR (CHCI3): 3588, 3407, 1616 és 1579 35 cm1
HRMS, m/e: 404,3247 (M+; CíeHuOs összegképlet alapján számított: 404,3279),
386, 301, 233, 187, 161 4 és 147 (100%).
Elemanalízis C26H44O3 összegképlet alapján:
° H 45 számított 77,17%, 10,96%;
talált 77,41%, 10,77%.
B diasztereomer 50
Az 5. példa eljárását alkalmazva 350 mg (0,709 millimól) cisz-3-(2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-fenil]- transz-4-(3-hidroxi-2-raetil-propil)-cisz-5-metil-ciklohexanol B diaszteromerből (a 63. példa terméke) 255 mg 55 (89%) címben megnevezett vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont: -éter-hexán) 118-120 °C (diizopropil-
HRMS, m/e: 404,3237 (M% a
C26H44O3 összegképlet
alapján számított:
404,3279), 386, 318, 301
(100%), 233, 187, 167 és 147.
Elemanalízis C26H44O3 összegképlet alapC H számított 77,17 10,96 talált 77,40 10,76.
A fenti eljárás segítségével a 63. példa többi benzil-éterét a megfelelő fenolokká alakítjuk át.

Claims (2)

1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol X jelentése dimetoxicsoport vagy ORs általános képletű csoport, és Re jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy R2 jelentése hidrogénatom, és Ra jelentése cianocsoport, metilcsoport vagy hidroxilcsoport, de, ha Rs jelentése hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, R3 egyidejűleg metilcsoportot is jelenthet, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Ri, s, W, Z és Y jelentése a fenti, azonban R2 2-6 szénatomos alkenilcsoportot is jelenthet és a hidroxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek, inért oldószerben, -70 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk, és a kapott vegyületet, ahol R2 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, először boránnal és tetrahidrofuránnal, majd bidrogén-peroxiddal reagáltatjuk, vagy ozmium-tetroxiddal és nátrium-metaperjodáttal reagáltatjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése hidroxil- vagy mandeloiloxi-csoport,
Ri jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, s értéke 2,
Y jelentése -CH2-CH(2)~ általános képletű csoport,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése fenilcsoport, és
Z jelentése 0-(3-7 szénatomos)-alkil-csoport, vagy
W jelentése hidrogénatom, és
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Ri jelentése hidrogénatom, vagy benzilcsoport,
X jelentése -CH2 -CH(R2)- általános képletű csoport,
R2 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport,
W jelentése fenilcsoport,
Z jelentése 0-(3-7 szénatomos)alkil-csoport, inért oldószerben, -70 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk és a kapott vegyületet először boránnal és Letrahidroí uránnal, majd hidrogén-peroxiddai 1«agá Itatjuk, és kívánt esetben egy az- a) vagy a b) eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Ri jelentése benzilcsoport, palládiumkatalizátor jelenlétében, inért oldószerben, szobahőmérsékleten hidrogenolizáljuk, vagy az a) eljárással kapott
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése dimetoxicsoport hidrogén-kloriddal forraljuk visszafolyatás alkalmazásával dioxánban, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -COOH csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom először tri•netit-foszfono-acetáttal reagáltatjuk, majd hidrogénezzük és a kapott vegyületet nátrium-hidroxiddal forraljuk, ezt követően savval kezeljük, vagy iii) olyan (I) általános képleLű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -CONHa csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom, először kar bamo il-me lilén-trifenil-foszforánnal reagálhatjuk, majd hidrogénezzük, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -NH2 csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése -C0NH2 csoport, lítium-alumínium-hidriddel kezeljük, vagy ugyancsak
v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -NH2 csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom, ammónium-acetáltal és nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk, vagy vi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -N(CHa)2 csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése -NHí csoport, formaldehiddel és hangyasavval reagáltatjuk, vagy vii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -ORs általános képletű csoport, és Re jelentése hidrogénatom, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom, nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk, vagy viii) olyan (I) általános képletű vegyületet előállítására, ahol Ri jelentése hidrogénatom, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Ri jelentése benzilcsoport, butil-litiummal kezeljük hexánban, vagy
-4387 ix) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -ROo általános képletű csoport, R6 jelentése metilcsoport és Rí jelentése hidrogénatom R jelentése hidroxilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése OR6 általános képletű csoport, és Rs jelentése hidrogénatom, Rí jelentése benzilcsoport, R jelentése benziloxicsoport, Rí jelentése benzilcsoport, R jelentése benziloxicsoport, nátrium-hidriddel és dimetil-szulfáttul reagáltatjuk, vagy
x) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol X és R jelentése mandeloil-oxi-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X és R jelentése hidroxilcsoport, Rí jelentése egy lehasítható hidroxil-védőcsoport, mandulasavval reagáltatjuk, vagy xi) olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ra jelentése hidroxi-metil-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Ra jelentése cianocsoport, először diizobutil-aluniinium-hidriddel, majd nátrium-bór-hidriddel reag'áltatjuk, vagy xii) olyan (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sói előállítására, a kapott olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése -NHa vagy -N(CHa)j csoport egy savval gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, és a kapott izomerkeveréket a tiszta izomerekre vagy az enantiomereket az antipódokra szétválasztjuk és adott esetben a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk.
(Elsőbbsége: 1981. 09. 14.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol s értéke 1,
R jelentése hidroxil-, mandeloil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
Y jelentése -CH(Ra)- CH(Rz)- általános képletű csoport, melyben R3 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése X csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -NH2, -COOH, -CONH2, N(CH3)2, —O(CHs)2 csoport, oxigénatom vagy ORs általános kópletű csoport, ahol
Rt jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport vagy mandeloilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az -NH2, -N(CHs)2, -COOH, -CONH2, -(OCHsh csoport az R2 szubsztituens láncvégi szénatomjához kapcsolódik, vagy
R2 jelentése hidrogénatom, és Rs jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport, vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített metilcsoport, és amennyiben
W jelentése hidrogénatom,
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy -0-(6-10 szénatomos)alkil-csoport, vagy ha
W jelentése fenilcsoport, akkor
Z jelentése -0-(3-7 szénalomos)alkil-csoport, vagy s értéke 2,
R jelentése hidroxil- vagy mandeloiloxi-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
Y jelentése -CH2-CH(z)- általános képletű csoport,
Rz jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése fenilcsoport, és
Z jelentése 0-(3-7 szénatomos)-alkil-csoport, vagy
W jelentése hidrogénalom, és
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport, és az olyan (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sói, ahol X jelentése -NH2 vagy -NÍCHab csoport, valamint az izomerek és enantiomerek keverékének és a tiszta izomerek és enantiomerek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben egy az a) vagy a b) eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése benzilcsoport, palládiumkatalizátor jelenlétében, inért oldószerben, szobahőmérsékleten hidrogenolizáljuk, vagy az a) eljárással kapott
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése dimetoxicsoport hidrogdn-kloriddal forraljuk visszafolyatás alkalmazásával dioxánban, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -COOH csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom először trimetil-foszfono-acetáttal reagáltatjuk, majd hidrogénezzük és a kapott vegyületet nátrium-hidroxiddal forraljuk, ezt követően savval kezeljük, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -C.ONH2 csoport, a kapott (1) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom, először kar bamoil-metilén- trifenil-foszf őrá nnal reagáltatjuk, majd hidrogénezzük, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -NH2 csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jele.ntése -CONH2 csoport, lítium-aluminiuni-hidriddel kezeljük, vagy ugyancsak
v) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -NH2 csoport, a kapott (I) általános képlelű vegyüle45
-4487 ix) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -IíOc általános képletű csoport, Rí jelentése nietilcsoport és Rí jelentése hidrogénatom R jelentése hidroxilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyüietet, ahol X jelentése ORe általános képletű csoport, és Re jelentése hidrogénatom, Rí jelentése benzilcsoport, R jelentése benziloxicsoport, Rí jelentése benzilcsoport, R jelentése benziloxicsoport, nátrium-hidriddel és dimetil-szulfáttal reagáltatjuk, vagy
x) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és R jelentése mnndeloil-oxi-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyüietet, ahol X és R jelentése hidroxilcsoport, Rí jelentése egy lehasitható hidroxil-védőcsoport, mandulasavval reagáltatjuk, vagy xi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidroxi-metil-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyüietet, ahol R3 jelentése cianocsoport, először diizobutil-alumínium-hidriddel, majd nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk, vagy xii) olyan (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sói előállítására, a kapott olyan (I) általános képletű vegyüietet, ahol X jelentése -NHi vagy -NfCHsh csoport egy savval gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, és a kapott izomerkeveréket a tiszta izomerekre vagy az enantiomereket az antipódokra szétválasztjuk és adott esetben a védőcsoporto(ka)t lehasitjuk.
(Elsőbbsége: 1981. 09. 14.)
1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -NH2, -COOH, -CONH2, NfCHah, -(OCHah csoport, oxigénatom vagy ORe általános képletű csoport, ahol
Re jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport vagy mándeloilcsöpört, azzal a megkötéssel, hogy az -NH2, -N(CH3)2, -COOH, -CONH2, -O(CH3)2 csoport az R2 szubsztituens láncvégi szénatomjához kapcsolódik; vagy
R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport, vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített metilcsoport, de ha R2 jelentése hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, R3 egyidejűleg metilcsoportot is jelenthet, és amennyiben
W jelentése hidrogénatom,
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy -0-(6-10 szénatomos)alkil-csoport, vagy ha
W jelentése fenilcsoport, akkor
Z jelentése -O-(3-7 szénatomos)alkil-csoport, vagy s értéke 2,
R jelentése hidroxil- vagy mandeloiloxi-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
Y jelentése -CHí-CHL)- általános képletű csoport,
Rí jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése fenilcsoport, és
Z jelentése 0-(3-7 szénatomos)-alkil-csoport, vagy
W jelentése hidrogénatom, és
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport, és az olyan (I) általános képletű vegyületek
-4285 gyógyászatban alkalmazható Ravaddíc.iós sói, ahol X jelentése -NH2 vagy -N(Clb)2 csoport, valamint az izomerek és enantiomerek keverékének ée a tiszta izomerek és enantiomerek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése hidroxil-csoport,
Ri jelentése a tárgyi kör szerinti, s értéke 1,
W jelentése hidrogénatom és
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy -0-(6-10 szénatomosjalkilcsoport,
Y jelentése -CH(Ra) -CH(R2) általános képletű csoport, melyben
Ra jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése X csoporttal helyettesített
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben s értéke 1,
R jelentése hidroxil-, mandeloil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
Y jelentése -CH(R3)- CH(Rj)- általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése X csoporttal helyettesített
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol s értéke 1,
R jelentése hidroxil-, mandeloil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
Y jelentése -CH(R3)~ CH(R2)~ általános képletű csoport, melyben R3 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése X csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -NH2, -COOH, -CONH2, N(CH3)2, -O(CH3)2 csoport, oxigénatom vagy ORg általános képletű csoport, ahol
Rs jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport vagy mandeloilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az -NIh, -N(CIl3)2, -COOH, -CONH2, -(OCHah csoport az R2 szubsztituens láncvégi szénatomjához kapcsolódik, vagy
R2 jelentése hidrogénatom, és Ra jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport, vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített metilcsoport., és amennyiben
W jelentése hidrogénatom,
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy -0-(6-10 szénatomos)alkil-csoport, vagy ha
W jelentése fenilcsoport, akkor
Z jelentése -0-(3-7 szénatomos)alkil-csoροι-t, vagy s értéke 2,
R jelentése hidroxil- vagy mandeloiloxi-c.Foport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
Y jelentése -CH2-CH{2)~ általános képletű esc port,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése fenilcsoport, és
Z jelentése 0-(3-7 szónatomos)-alkil-csopoi t, vagy
W jelentése hidrogénatom, és
Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport, és az olyan (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sói, ahol X jelentése -NHj vagy -NfCHsb csoport, valamint az izomerek és enantiomerek keverékének és a tiszta izomerek és enantiomerek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben egy az λ) vagy a b) eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyüietet, ahol Rí jelentése benzilcsoport, palládiurakatalizátor jelenlétében, inért oldószerben, szobahőmérsékleten hidrogenolizáljuk, vagy az a) eljárással kapott
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, a kapott (i) általános képletű vegyüietet, ahol X jelentése dimetoxicsoport hidrogén-kloriddal forraljuk visszafolyatás alkalmazásával dioxánban, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -COOH csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom először trimetil-foszfono-acetáttal reagáltatjuk, majd hidrogénezzük és a kapott vegyüietet nátrium-hidrcxiddal forraljuk, ezt követően savval kezeljük, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -CONH2 csoport, a kapott (1) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom, először karbamoil-metilén-trifenil-foszforánnal reagóltatjuk, majd hidrogénezzük, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -NH2 csoport, a kapott (1) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése -CONH2 csoport, lítium-alumínium-hidriddel kezeljük, vagy ugyancsak
v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -NHí csoport, a kapott (I) általános képletű vegyüle-
HU812651A 1980-09-19 1981-09-14 Process for producing novel 2-hydroxy-4- and/or 5-(substituted)-phenyl-cycloalcanes HU195944B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18879580A 1980-09-19 1980-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU195944B true HU195944B (en) 1988-08-29

Family

ID=22694556

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812651A HU195944B (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for producing novel 2-hydroxy-4- and/or 5-(substituted)-phenyl-cycloalcanes
HU855056A HU196353B (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for producing new phenyl-4,5-disubstituted-cycloalkanone derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU855056A HU196353B (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for producing new phenyl-4,5-disubstituted-cycloalkanone derivatives

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0048572B1 (hu)
JP (1) JPS5782331A (hu)
KR (1) KR860000299B1 (hu)
AR (1) AR229873A1 (hu)
AT (1) ATE28323T1 (hu)
AU (1) AU526412B2 (hu)
CA (1) CA1170656A (hu)
CS (1) CS242871B2 (hu)
DD (2) DD202367A5 (hu)
DE (1) DE3176311D1 (hu)
DK (1) DK415381A (hu)
ES (3) ES505624A0 (hu)
FI (1) FI75144C (hu)
GR (1) GR75351B (hu)
HU (2) HU195944B (hu)
IE (1) IE52713B1 (hu)
IL (1) IL63870A (hu)
IN (1) IN162851B (hu)
NO (1) NO813185L (hu)
NZ (1) NZ198387A (hu)
PH (1) PH18140A (hu)
PL (3) PL137360B1 (hu)
PT (1) PT73701B (hu)
SU (2) SU1378780A3 (hu)
YU (1) YU226081A (hu)
ZA (1) ZA816492B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
IL75480A0 (en) * 1985-06-11 1985-10-31 Yissum Res Dev Co Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10004926A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1137M (fr) * 1966-02-08 1962-02-19 Laboratoires Valda Applications thérapeutiques de cyclohexyl-phénols.
US3576882A (en) * 1966-12-27 1971-04-27 Monsanto Co Production of thioethers and ethers from fluorine aryl compounds
GB1464695A (en) * 1974-06-24 1977-02-16 Smithkline Corp Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal

Also Published As

Publication number Publication date
IL63870A (en) 1985-03-31
IE812161L (en) 1982-03-19
PT73701A (en) 1981-10-01
PT73701B (en) 1983-10-19
ES8306695A1 (es) 1983-06-01
IE52713B1 (en) 1988-02-03
AU7547581A (en) 1982-05-20
IL63870A0 (en) 1981-12-31
DK415381A (da) 1982-04-22
CS242871B2 (en) 1986-05-15
JPS6230968B2 (hu) 1987-07-06
ES505624A0 (es) 1983-06-01
AU526412B2 (en) 1983-01-06
SU1378780A3 (ru) 1988-02-28
PH18140A (en) 1985-04-03
DE3176311D1 (en) 1987-08-20
YU226081A (en) 1984-06-30
EP0048572A3 (en) 1982-12-08
ES8305673A1 (es) 1983-04-16
EP0048572A2 (en) 1982-03-31
ES514603A0 (es) 1983-04-16
PL138850B1 (en) 1986-11-29
ES514604A0 (es) 1983-05-01
AR229873A1 (es) 1983-12-30
KR830007591A (ko) 1983-11-04
CA1170656A (en) 1984-07-10
NO813185L (no) 1982-03-22
EP0048572B1 (en) 1987-07-15
FI812928L (fi) 1982-03-20
DD202367A5 (de) 1983-09-14
IN162851B (hu) 1988-07-16
ZA816492B (en) 1982-09-29
KR860000299B1 (ko) 1986-03-31
NZ198387A (en) 1985-03-20
FI75144B (fi) 1988-01-29
DD210253A5 (de) 1984-06-06
FI75144C (fi) 1988-05-09
HU196353B (en) 1988-11-28
PL137360B1 (en) 1986-05-31
SU1181535A3 (ru) 1985-09-23
PL238378A1 (en) 1983-04-11
ATE28323T1 (de) 1987-08-15
PL233021A1 (en) 1983-01-31
ES8306086A1 (es) 1983-05-01
CS676481A2 (en) 1985-08-15
GR75351B (hu) 1984-07-13
PL238377A1 (en) 1983-04-11
JPS5782331A (en) 1982-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE49909B1 (en) Secondary amines,their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4316043A (en) [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4317922A (en) [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
Naqvi et al. The Rearrangement of Cyclohexene Oxides with Magnesium Bromide Etherate1-3
EP0623122A1 (en) BENZOPYRAN AND ANTAGONISTS OF LTB 4? RELATED.
NO792840L (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater
JPS6125714B2 (hu)
US5081311A (en) Preparation of muscone, intermediates for this preparation and preparation of said intermediates
HU182190B (en) Process for producing new substituted benzene derivatives
HU195944B (en) Process for producing novel 2-hydroxy-4- and/or 5-(substituted)-phenyl-cycloalcanes
JPS5916881A (ja) 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン
DD140454A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-eckige klammer auf 2-hydroxy-4-(substituierte)-phenyl eckige klammer zu cycloalkanone
US4062878A (en) Preparation of novel keto-esters
EP0027948B1 (en) Tetrahydro-fluorene compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4831059A (en) Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4921994A (en) Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
KR102324058B1 (ko) 이소인돌리논 유도체의 제조 방법, 이에 사용되는 신규한 중간체 및 이의 제조 방법
EP2373606B1 (en) Processes for epimerizing cyclohexenyl ketones with subsequent aldol condensation to produce fragrance compounds
EP0008163B1 (en) A process for preparing cis-2-aryl-3-aminomethyl-bicyclo (2,2,2) octanes and the compounds 2-aryl-3-aminomethylidene-bicyclo (2,2,2) octanes
Stille et al. Rearrangement Reactions of 2-Halo-1-methyl-1-tetralols1
US3557182A (en) Process for producing cyanocyclohexanols
CA1183538A (en) 3-[2-hydroxy-4-(substituted) phenyl-4(or-5)- substituted cycloalkanones]
US8093432B2 (en) Processes for epimerizing cyclohexenyl ketones with subsequent aldol condensation to produce fragrance compounds
Bartelt Stereoselective transformations of oxygen-bearing ring compounds
Wolinsky et al. Isomerization of carvone tribromides. Hydrohalide-catalyzed elimination and readdition

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee