CS242871B2 - Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation - Google Patents
Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS242871B2 CS242871B2 CS816764A CS676481A CS242871B2 CS 242871 B2 CS242871 B2 CS 242871B2 CS 816764 A CS816764 A CS 816764A CS 676481 A CS676481 A CS 676481A CS 242871 B2 CS242871 B2 CS 242871B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alk
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 claims 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 69
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 abstract description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- -1 2-hydroxy-4- (substituted) phenyl Chemical group 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 94
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 82
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 19
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 12
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 10
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CNC=N1 HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- KGLUZIQMSJLXSM-UPVQGACJSA-N (3s,5s)-3-hydroxy-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)C1 KGLUZIQMSJLXSM-UPVQGACJSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 4
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150032584 oxy-4 gene Proteins 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- VLTXQYXCLAGELC-QMTHXVAHSA-N (3r,4r)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCCC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=C(O)C=C1O VLTXQYXCLAGELC-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- CSKRNXIGXFCIGF-UBFJJUSYSA-N (3r,4r)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one;ethene Chemical group C=C.OCCC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CSKRNXIGXFCIGF-UBFJJUSYSA-N 0.000 description 2
- CSGDMWRFODEWKN-UFHPHHKVSA-N (3r,4s)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CSGDMWRFODEWKN-UFHPHHKVSA-N 0.000 description 2
- KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N (3r,4s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=C KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 101150108928 CCC1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 2
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 2
- TWLRXQFUSQUXSC-KYZUINATSA-N OCCC[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound OCCC[C@H]1CC[C@H](O)CC1 TWLRXQFUSQUXSC-KYZUINATSA-N 0.000 description 2
- QKPFGUJMNAMMPD-LJGSYFOKSA-N O[C@@H]1CC[C@H](CC1)C=O Chemical compound O[C@@H]1CC[C@H](CC1)C=O QKPFGUJMNAMMPD-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYZQPSLPZSTBHD-UHFFFAOYSA-N cycloheptane-1,1-diol Chemical class OC1(O)CCCCCC1 CYZQPSLPZSTBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007934 α,β-unsaturated carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- BRKJLAOCMCFZDJ-IGYGKHONSA-N (3r,4r)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(3-hydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CC(=O)CC2)C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BRKJLAOCMCFZDJ-IGYGKHONSA-N 0.000 description 1
- KSLKAYCVVRBWJL-UFHPHHKVSA-N (3r,4r)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCCC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KSLKAYCVVRBWJL-UFHPHHKVSA-N 0.000 description 1
- RBTNRRLKDCTPGA-XMSQKQJNSA-N (3r,4r)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CCC(=O)C1 RBTNRRLKDCTPGA-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- QODVVXBOLIZYRN-UBFJJUSYSA-N (3r,4s)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one;ethene Chemical group C=C.C=CC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QODVVXBOLIZYRN-UBFJJUSYSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZGPRZYZKBQPBQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCCCC1 GZGPRZYZKBQPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEASQHQQGOXTKG-LJQANCHMSA-N 1-bromo-2-phenylmethoxy-4-[(2r)-5-phenylpentan-2-yl]oxybenzene Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 CEASQHQQGOXTKG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCCCC1 DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrotoluene Chemical group CC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNBHRXUOOAYNS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.OCCOCCO LQNBHRXUOOAYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phenylcyclohexan-1-one Chemical class NCC1C(CCCC1C1=CC=CC=C1)=O ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical class O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQDZXPLGDCMLEH-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CCC1CCCC(=O)C1 AQDZXPLGDCMLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODBGHUVYYWBRL-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound NCC1CCC(O)CC1 AODBGHUVYYWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRZISGVNOKTQU-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound OCC1CCC(O)CC1 VGRZISGVNOKTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPFGUJMNAMMPD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound OC1CCC(C=O)CC1 QKPFGUJMNAMMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCVYYZJFBZNPQ-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=CCC1CCC(=O)C=C1 NXCVYYZJFBZNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPSWWJCFLZMBGB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,5-diethyl-1-prop-2-enylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=C(Cl)N(CC=C)C(=O)N(CC)C1=O GPSWWJCFLZMBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100025420 Arabidopsis thaliana XI-C gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBQLTVRMBTDDA-KYZUINATSA-N C(=O)(OC)CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)O Chemical compound C(=O)(OC)CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)O HOBQLTVRMBTDDA-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- HNRPVCPNNCOEDZ-KYZUINATSA-N C(C=C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O Chemical compound C(C=C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O HNRPVCPNNCOEDZ-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical class C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYDPCHFXGWZQK-UHFFFAOYSA-N C12=CC=C(O)C=C2OC2(OC)CC1C(CCCO)CC2 Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2(OC)CC1C(CCCO)CC2 DWYDPCHFXGWZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUMTGPJQXDDNS-UHFFFAOYSA-N C=C.C(C)P(CC)CC Chemical group C=C.C(C)P(CC)CC VRUMTGPJQXDDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100175010 Caenorhabditis elegans gbf-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000016726 Coat Protein Complex I Human genes 0.000 description 1
- 108010092897 Coat Protein Complex I Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWIQSJKSYQJHX-UHFFFAOYSA-N [phenoxy(phenyl)methyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C)OC1=CC=CC=C1 USWIQSJKSYQJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- JXYRIQRQKAUQIY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane Chemical compound CC(O)=O.C1CCOC1 JXYRIQRQKAUQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phosphoric acid Chemical compound CC(O)=O.OP(O)(O)=O IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N chrysin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- DZCLVBQEPZQZNN-UHFFFAOYSA-N copper;phenol Chemical class [Cu].OC1=CC=CC=C1 DZCLVBQEPZQZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNEVGNCIZWZKLR-UHFFFAOYSA-N copper;phenol Chemical compound [Cu].OC1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1 MNEVGNCIZWZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical compound O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQVRYUUAWKSGC-TVNLMDKXSA-N ethene;(3r,4r)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical group C=C.OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CCC(=O)C1 RWQVRYUUAWKSGC-TVNLMDKXSA-N 0.000 description 1
- SCVOCRFEULKPBN-KSAOKVCISA-N ethene;(3r,4s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical group C=C.C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=C SCVOCRFEULKPBN-KSAOKVCISA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIHPBHYDCOPKZ-UHFFFAOYSA-N n-fluoro-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)F PIIHPBHYDCOPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940105570 ornex Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006389 polyphenyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- ALTAAUJNHYWOGS-LJGSYFOKSA-N trans-4-Hydroxycyclohexylacetic acid Chemical compound O[C@H]1CC[C@H](CC(O)=O)CC1 ALTAAUJNHYWOGS-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/46—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových 3-(2-hydroxy-4-/substituovaných/fenyl)-4/nebo 5-/substituovaných/cykloalkanolů a jejich derivátů a meziproduktů, uvedené látky jsou účinné jakožto analgetické prostředky a jako prostředky proti zvracení.
Nehledě na současnou dostupnost četných analgetických prostředků se stále hledají nové a zlepšené prostředky pro omezování širokého oboru bolestí a obtíží, které by byly spojeny s minimálními vedlejšími účinky. Nejběžněji používaný prostředek, aspirin, nemá praktického významu proti velkým bolestem a je známo, že má různé, nežádoucí, vedlejší účinky.)(Jiné analgetické prostředky, jako je meperidin, kodein a morfin vykazují zvykovou závislost na jejich podávání. Potřeba zlepšeného a účinného analgetického prostředku je proto naprosto jasná.)
Sloučeniny, použitelné jako analgetické prostředky, jako uklidňovací prostředky, sedativa, prostředky proti úzkosti a/nebo prostředky proti křečím, jako diuretika a prostředky proti průjmům jsou popsány v belgickém patentovém spise číslo 870 404 a 870 402 , které byly oba uděleny 12. března 1979. Belgický patentový spis číslo 870 404 popisuje 3-(2-hydroxy-4-/substituované/fenyl)cykloalkanony a cykloalkanoly, které mohou mít v poloze 4 cykloalkanononového nebo cykloalkanolového zbytku jakožto substituent alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu; nebo mohou mít v poloze 5 alkylový substituent. Belgický patentový spis číslo 870 402 popisuje určité fenoly substituované v poloze 2 acyklickými substituenty, zvláště popisuje^ 2-/hydroxyalkyl-4-/substituované/fenoly a 2-/oxyalkyl/-4-/substituované/fenoly.
Americký patentový spis, zveřejněný 27. dubna 1971, číslo 3 576 887 popisuje řadu 1-/1'-hydroxy/alkyl-2-/ohydroxyfenyl/cyklohexanů, které mají vlastnosti potlačující centrální nervový systém.
Současně podávaná přihláška vynálezu, D.P.C. /Ph/ 6 248, o názvu Farmakologicky účinné 4-(2-hydroxy-4-/substituované/fenyl)naftalen-2-/ΙΗ/ony a 4-(2-hydroxy-4-/substituované/fenyl)naftalen-2-oly, jejich deriváty a meziprodukty”, popisuje řadu 4-(2-hydroxy-4-/substituovaných/fenyl)naftalen 2-/lH/-onů a 4-(2-hydroxy-4-/substituovaných/fenyl)naftalen-2-/l-H/“Olů vhodných jakožto prostředky ovlivňující centrální nervovou soustavu a vhodných jakožto prostředky proti zvracení.
Americký patentový spis Číslo 3 974 157 popisuje 2-fenylcyklohexanony, které mohou mít na fenylovém jádru až dva substituenty z oboru zahrnujícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, jakožto meziprodukty pro přípravu l-/aminoalkyl/-2-feny1cyklohexanolu, který je vhodný jako analgetický prostředek, jako lokální anesterikum a jako prostředek proti arytmii.
V referátovém časopise Chemical Abstracts 85, 176952f (1976) se odkazuje na četné 3-fenyl- a 3-fenylalkylcyklohexanony jakožto meziprodukty pro přípravu 2-aminometyl-3-fenylcyklohexanonů nebo 2-aminometyl-3-fenylalkylceklohexanonů, které mají analgetické a sedativní působení a může se jich používat rovněž jako přísad antidepresantních a jako přísad proti křečím.
Vynález se naproti tomu týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I
které jsou přepravitelné ze sloučenin obecného vzorce II
(II) kde znamená
R hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R^ atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, s celé Číslo 1 nebo 2,
Y skupinu obecného vzorce
-CH/R3/CH2 nebo vzorce
-ch/r2/ch/r2/ kde znamená
R2 hydroxylovou skupinu nebe skupinou X substituovanou alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku,
R2 atom vodíku nebo metylovou skupinu,
R3 hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo skupinou X substituovanou alkylovou
skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, | přičemž X znamená skupinu obecného vzorce | |
-0Rg, -NRgR?, -C00R?, | -C0NR?Rg | |
nebo oxoskupinu, | ||
kde | znamená | |
R6 | atom vodíku, alkylovou skupinu | s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu |
R? a Rg vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy X znamená skupinu obecného vzorce
-NRgR?, -COOR? nebo -CONR?Rg .
je tato skupina na koncovém atomu uhlíku skupiny symbolu R2 nebo R3 a jestliže Rg znamená acetylovou skupinu, znamená R? atom vodíku,
W atom vodíku, pyridylovou skupinu . . nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamená
Z alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce /alkx/m -0- /alk2/n kde znamená /alk|/ a /alk2/ vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku a man nulu nebo číslo 1 za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk2/ je alespoň 5 a nejvýše 13 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, a v případě, kdy W neznamená atom vodíku, znamená z alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce /alk^/^ -0- ζα±κη/ kde znamená /alk^/ a /alk2/ vždy alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk2/ je alespoň 3 a nejvýše 8 a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1. .
V každém obecném vzorci I a II má skupina symbolu Y proměnlivou polohu v cykloalkylovém podílu v tom smyslu, že je vždy substituentem v poloze 4 a každé R2 a je vždy substituentem v poloze 5.
Jak shora uvedeno, týká se vynález rovněž způsobu přípravy farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, popřípadě II, které obsahují jednu nebo několik zásaditých skupin. Zpravidla takové sloučeniny, ve kterých W znamená pyridylovou skupinu a/nebo skupinu ORj znamená zásaditý esterový podíl, R2 aminoalkylovou skupinu a R aminoskupinu, jsou vhodné pro přípravu takových adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají více než jednu zásaditou skupinu, jsou ostatně vhodné pro přípravu polyadičních solí s kyselinami.
Jakožto typické příklady takových farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, dusičnan; dále soli s organickými kyselinami, jako jsou citrát, acetát, sulfosalicytát, tartrát, glykolát, malonát, malát, maleát, pamoát, salicylát, stearát, ftalát, sukcinát, glukonát, 2-hydroxy-3-naftoát, laktát, mandlát a metansulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R. znamená atom ' vodíku jsou v roztoku v rovnovážné formě se svými hemiketalovými formami. Ketoformy a hemiketalové formy sloučenin obecného vzorce II jsou rovněž zahrnuty v tomto vynálezu. ·
Sloučeniny obecného vzorce I a II obsahují asymetrické centrum v poloze 3, .4, 5 v cykloalkylovém podílu a mohou obsahovat ještě další přídavné'asymetrické centrum v podílu/-Z-W/fenylového jádra. Sloučeniny obecného vzorce I obsahují ostatně asymetrické centrum v poloze I, jestliže má R jiný význam než atom vodíku. Vztah cis mezi substituentem v poloze 1 cykloalkylového podílu a fenolového kruhu nebo substituovaného fenolového kruhu v poloze 3 sloučenin obecného vzorce I je výhodnější a vztah trans mezi substituenty v poloze 3a4a3a5na cykloalkylovém podílu je výhodnější, jelikož se v těchto případech dosahuje kvantitativně většího biologického působení. Z téhož důvodu se také dává přednost vztahu trans substituentů v poloze 3, 4 a 3, 5 u sloučenin obecného vzorce II.
Ve shora uvedených vzorcích jsou vyznačeny racemické sloučeniny. Vzorce I a II jsou považovány však za obecné a zahrnují racemické modifikace sloučenin, připravovaných způsobem podle vynálezu, diastereomerní směsi, čisté enanciomery a diastereomery. Užitečnost racemické směsi, diastereomerní směsi a čistých enanciomerů a diastereomerů še stanovuje biologickým hodnocením, které je následně popsáno.
Se zřetelem na svoji větší biologickou účinnost se zřetelem na jiné popsané sloučejsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I a II, kde každé R znamená hydroxyskupinu acetamidoskupinu, R^ atom vodíku, R^ atom vodíku nebo metylovou skupinu, každé R3 vždy hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkylovou niny nebo
R, a skupinu nebo dialkylaminoalkylovou skupinu a Z a W mají dále uvedený význam:
alkylenová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku alkylenová skupina se 4 až atomy uhlíku atom vodíku skupina obecného vzorce
nebo pyridylová skupina
-/alk./_ -0- /alk,/ m z n
0,1 skupina obecného vzorce
W1 nebo pyridylová skupina přičemž každé /alkj/ a /alk,/ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ a /alk2/ je alespoň 5 a nejvýše 7,
-/alk./ - O- /alk,/ 1 m z n
0,1 atom vodíku
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II kde znamená
R, a R vždy atom vodíku,
Z skupinu vzorce Ο/ΟΗ.'/,/^Η,/^ a
W atom vodíku,
Z alkylenovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku a
W fenylovou skupil,
Z -O-alkylenovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a
W atom vodku,, —0—alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku a fenylovou skuinu,, v obecném vzorci I je hydroxyskupina /cis a trans forma/;
uj -hydroxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo cv-metoxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu: hydroxyalkylovou nebo metoxyalkyLovou j^J^upíuu.
I
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I а II, kde R, R, 2 a W mají snora uvedený význam pro výhodné sloučeniny; R3 znamená 3-hydroxypropylovou skupinu nebo 3-metoxypropylovou skupinu a Rr znamená hydroxymetylovou skupinu. 1-forma sloučenin obecného vzorce I a II je výhodnější než d-forma.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde Y znamená skupinu obecného vzorce
-CH^^CH^/- · se připravují ze vhodného 2-Zrom-5-7Z-W--uUzSituoljného/ftěolu řadou reakcí, které zahrnují jako první stupeň chránění fenolické skupiny. Vhodnými jsou chránící skupiny, které nennaušuuí následné reakce a které se m^lhou odssranňt za podmínek, které nevedou k nežádoucím reakcím na jňných místech případných sloučenin nebo produktů z nich připravovaných.
Jakožto příkaady takových chránících skupin se uváddjí skupiny chránící fenolické skupiny, popsané v pubbikaci Haslam, kapitola 4 Protective Groups in Organic Cbhrnissry /Chránncí skupiny v organické chemii/, J. F. M. McOmíe, Plenům Press, Londýn a New York (1973). Jakožto výhodné se uváddjí skupina meeylová, etylová, tttjahySropyranylová, benzylová nebo s^sti^ovaná benzylová skupina, přčeemž subzSitbtěty jsou nappíklad skupina aikylová s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, jako chloru, bromu, fluoru, nebo jodu, a a^oxyg^pina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Éterové chránící nebo blokovací skupiny se mohou odstrjnět pouuitím bromovodíkové kyseliny v kyselině octové nebo pouuitím vodné 48% kyseliny bromovodíkové. Reakce se provádí při zvýšené teplotě a popřípadě při teplotě zpětného toku. Jestliže však Z znamená skupinu -^^^^-0-^^2^,- musí se pouuít kyseein, jako je kyselina polyfosforečná nebo trffuoroccoová k přeedjjtí rozštěpení éterové vazby. K odstranění chráničích éterových skupin, jako je skupina meeylová nebo skupina etylová, se může pouužt jňných reageencí, jako je jodovodíková kyšeeina, pyriSiěrySrocCrooiS nebo pyriděnhySroZrs>miS. Jessiiže jsou chránícími skupinami skupina benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, mohou se odstranět katalytčckou hydrogenolýzou.
Vhodnými katalyzátory jsou palladuum nebo platina, zvláště na ulTí. Nebo se tyto chránící skupiny mohou odsSranět so^ol^^ou za poojžtí trfuioroccoové kyseliny.
Daaší stupeň zahrnuje zpracování ě-Zubyllirinei v rozpoušbědle inertním při reakci a při teplotě místnossi.
Přesná chemická struktura chránící skupiny nemá při způsobu podle vynálezu rozhodsjícího významu, jelikož její význam spočívá toliko ve scropnnsSi zpracován:! shora uvedeným způsobem. Volba a iSentifijace vhodné chránící skupiny je pro pracovníka v oboru snadná a bez obbíží.
Vhodnost a účinnost skupiny například hydroxylovou skupinu chránící skupiny, se stanoví za řθojítí takové skupiny v objasňovaném sledu reakcí. Má to však být skupina, která se snadno odstraní za opětného uvolnění hydroxylové skupiny. Výhodnými chránícími skupinami hydroxylové skupiny jsou skupina metylová, tetjahySropyranylová a benzylová skupina, jelikož se mohou snadno sdstranět.
Chráněný 2-brom-5-/Z-W--tUzSituovann/ftnol se pak* nechává reagovat s hořčíkem v rozpouštědle při reakci inertním a obecně v příoomncosi promoooru, jako je například měččná sůl, nappíklad chlorid, bromid a jodid mědný, k promotování l^-adice, se vhodným
4- R2'-^2-cyk0oakten-lsětem /jako např. 4-R2~··2-cykSohextn-lonnem, kde R2' znamená alkenylovou skupinu nebo azylovou skupinu substiboovanou X, kde X' znamená skupinu X nebo její prekursor, nappíklad -0-benzylovou skupinu jako prekursor hydroxylové skupiny nebo skupiny vzorce
-CH/OCH3/2 nebo -HCOCH2CH2O jako prekursor skupiny -CHO.
Jako inertní vhodná rozpouštědla se uvádějí např. cyklické a acyklické étery, jako tetrahydrofuran, dioxan, dimetyléter etylenglykolu /diglyme/.
Grignardovo činidlo se vytváří o sobě známým způsobem, např. udržováním na teplotě zpětného toku směsi jednoho molárního podílu reakčního činidla a dvou molárních podílů hořčíku v rozpouštědle při reakci inertním, jako je například tetrahydrofuran. Vzniklá směs se pak ochladí na teplotu přibližně 0 °C až -20 °C. Množství použitého jodidu mědnéh° nemá rozhodující význam a může se v širokých mezích měnit. Molární podíly přibližně 0,2 až 0,02 moly na mol bromového reakčního činidla poskytují uspokojivé výtěžky cykloalkanonu, přičemž je fenolická hydroxyskupina chráněna (obecný vzorec II, Rr znamená chránící skupinu).
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I a II mohou připravovat tak, že se nechává reagovat derivát mědi vhodného 3-/Z-W-substituovaného/fenolu, jehož hydroxyskupina je vhodným způsobem chráněna, se vhodným v poloze 4 nebo 5 substituovaným cykloalk-2-en-1-onem v rozpouštědle inertním při reakci při nízké teplotě, například při teplotě pod -20 °C. Vhodnými chránícími skupinami jsou stejné skupiny, jako shora uvedeno, s tou výjimkou, že by se benzylová nebo substituovaná benzylová skupina odstranila v průběhu přípravy prekursoru lithiového derivátu 3-/Z-W/fenolu mědi. Obzvláště vhodnou chránící skupinou pro tento způsob přípravy je tetrahydropyranylová skupina. Tato tetrahydropyranylová skupina se snadno zavede do fenolové reakční složky, je stálá za podmínek následujících reakcí, při kterých se chráněná sloučenina uplatňuje jako meziprodukt a snadno se odstraní hydrolýzou.
Derivát mědi 3-/Z-W-substituovaného/fenolu se připraví z lithiového derivátu tohoto fenolu zpracováním lithiového derivátu 1-xylenem mědi. Podléhá 1,4-adici na konjugovaný CxC-C-O systém cykloalk-2-en-l-onového reakčního činidla na rozdíl od charakteristické I,2-adice odpovídajícího lithiového derivátu.
Tento alternativní 1,4-adiční stupeň vede ostatně k téže sloučenině, jako shora popsaná Grignardova reakce. Obecně poskytuje lepší výtěžky sloučenin obecného vzorce I a II.
Připomíná se, Že při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, hydroxyskupinu, Y skupinu vzorce kde každé R a R1 znamená
-CH2CHR2-,
R2 skupinu vzorce /сн2/3он a Z-W 1,1-dimetylheptylovou skupinu, se ve zvláštním příkladném sledu (příklad 72 až
77) používá meziproduktů, kde Z-W skupinou je 1,i-di.netyl-2-heptenylová skupina a v posledním stupni se provádí hydrogenace na 1,1-dimetylheptylovou skupinu. Ostatně se redukce 1,l-dimetyl-2-heptenylové skupiny může provádět v kterémkoliv stupni reakčního sledu a popřípadě se může provádět v posledním stupni.
Chráněný cykloalkanon se pak zpracovává vhodným reakčním činidlem k případnému odstranění chránící skupiny. Benzylová skupina se zpravidla odstraňuje shora popsaným způsobem. Jestliže je chránící skupinou skupina alkylová, jako například skupina metylová nebo skupina etylová, odstraňuje se shora pospanými způsoby například zpracováním pyridinhydrochloridem. Tetrahydropyranylová skupina se odstraňuje kyselým reakčním činidlem.
Jestliže není dostupný vhodný 4-R2'-2-cykloalken-l-on, nebo jestliže není snadno připravitelný o sobě známými způsoby, používá se jako meziproduktů pro všechny ostatní sloučeniny obecného vzorce I а II sloučenin obecného vzorce II, kde H2 je oxosubstituováná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a zvláště R2 znamená formylovou skupinu.
Jestliže R2~ znamená alkenylovou skupinu, cykloalkanony obecného vzorce II, takto připravené, jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu odpovídajících cykloalkanonů, kde R2 znamená shora definovanou substituovanou alkylovou skupinu.
Cykloalkanolové sloučeniny obecného vzorce I se připravují z chráněných cykloalkanonů redukcí. Jakožto redukční činidlo v tomto stupni je vhodný borohydrid sodíku, jelikož nejen poskytuje dostatečné výtěžky žádaného produktu, ale také udržuje chránící skupinu na fenolické hydroskupině a reaguje dostatečně pomalu s hydroxylickými rozpouštědly, jako jsou metanol, etanol, voda, čímž umožňuje jejich použití jako rozpouštědel. Obecně se používá teplot -40 °C až +30 °C. Nižší teploty, dokonce kolem -70 °C se mohou rovněž použít ke zvýšení selektivity redukce. Při vyšších teplotách docháží к reakci borohydridu sodného s hydroxylickým rozpouštědlem. Jestliže jsou Žádoucí vyšší teploty, nebo jestliže je pro danou redukci zapotřebí vyšších teplot, používá se jako rozpouštědel isopropylalkoholu nebo dimetyléteru dietylenglykolu. Někdy je výhodné použít jako redukčního činidla tri-sekbutylborhydridu draselného, jelikož podporuje stereoselektivní vytváření trans-1,3-fenylcykloalkanolu. Redukce se provádí v suchém tetrahydrofuranu při teplotě pod -50 °C za použití ekvimolárního množství ketonové sloučeniny jako redukčního prostředku.
Může se také použít redukčních prostředků, jako je borohydrid lithný, diisobutylaluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, musí se však použít bezvodých rozpouštědel nebo rozpouštědel nehydroxylového charakteru, jako jsou 1,2-dimetoxyetan, tetrahydrofuran, dietyléter, dimetyléter etylenglykolu.
Cykloalkanoly obecného vzorce I, kde OR^ znamená hydroxyskupinu, se ostatně mohou získat přímo katalytickou redukcí chráněného cykloalkanonů v přítomnosti palladia na uhlí nebo katalytickou redukcí nebo chemickou redukcí nechráněného cykloalkanonů /obecného vzorce II, kde OR^^ znamená hydroxylovou skupinu/ za použití shora uvedených redukčních činidel.
V současné době se dává přednost přípravě nechráněného cykloalkanolu obecného vzorce I, kde ORi znamená tedy hydroxylovou skupinu, redukcí benzylovou skupinou chráněného cykloalkanonů, kde tedy 0R1 znamená benzyloxyskupinu, shora popsaným způsobem, jelikož je tím umožněno stereochemické řízení redukce za vytvoření cis-hydroxyepimeru jakožto hlavního reakčního produktu a tak se usnadní oddělení a čištění epimerních alkoholů.
Sloučeniny, ve kterých R2~ znamená alkenylovou skupinu, se převádějí na odpovídající hydroxyalkylové deriváty hydroborační oxidací za použití borovodíku v tetrahydrofuranu nebo v dietylenglykoldimetyléteru /diglyme/ při teplotě 0 až 50 °C. Boranový meziprodukt se neizoluje, nýbrž se přímo oxiduje alkalickým peroxidem vodíku na alkohol. Takto vyrobené alkoholy odpovídají anti-Markovnikovově adici prvků vody na dvojnou vazbu.
Hydroxyalkylové deriváty se také mohou připravovat oxymerkurací-demerkurací za použití acetátu rtuřnatého ve vodě, následovanou redukcí např. borohydridem sodným, hydroxyrtuřnatého derivátu, vytvořeného jako meziprodukt. Tato reakce se provádí za teploty okolí za použití prostředí vodný acetát rtuťnatý-tetrahydrofuran.
Meziprodukt se neodděluje, nýbrž se redukuje in šitu alkoholem. К adici dochází na opačné straně se zřetelem na hydroboračně-oxidační reakci; jmenovitě Markovnikovova adice, při které se prvky vody adují na dvojnou vazbu opačným způsobem než v případě hydroboračně-oxidační reakci vede к sekundárním alkoholům.
Alkoholů se používá jakožto meziproduktů pro výrobu odpovídájících aldehydů a ketonů, oxoalkylových sloučenin, oxidací vhodným oxidačním činidZem, jako je například pyridiniumchlorochromát. Získané oxosloučeniny opět představvjí meziprodukty pro prodloužení řetězce r2 nebo Rr alkylových skupin majících oxvskupinu zavedením rozvětvení do této alkylové skupiny. Wittigvva reakce, po^žívalcí vhodného ylidu, je obdivuhodně vhodná pro tento účel.
Nappíklad reakce vxoalkylvvé skupiny s t.rieeyyVfovfOjiumetyldeem převádí oxoskupinu na metylenovou skupinu /-CH2/. Hyddobovačnn-oxidační reakce vede k primárnímu nebo sekundárnímu alkoholu, které jsou samy užitečnými meeiprodukty.
Sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R2 nebo R^ znamená vxv substijvovanou alkylovou skupinu, se zpravidla přípravnuí oxidací vdpooíddjících sloučenin, kde Rr' nebo R^ znamennaí alkenylovou skupinu mající o jeden atom uhlíku více než skupina symbolu R2 nebo R3. Jakožto oxidační prostředek se hodí natrjueeeeajvdistan a katalytické m^c^osst^íí oxidu vsmičelého ve vodném tetaahydrvfuranu nebo dioxanu při teplotě vkolí,. jelikož docbáx.í k mn:im^ln:í oxidaci nad aldehydový stupeň. Avšak přes poměrně mírné podmínky oxidace ve srovnání např. s oxidací systémem metl a vdist an svdný-eancinCstac draselný, dochází k určité oxidaci na vdpovíddjící kyselinu a na vdpovíddjící hydroxy^ton v některých případech. ·
Mohou se také připravovat Griinardovou reakcí vhodného 4-/acetal nebo tetaHem subssituovaného alkyl/-2-cykloakken-l-onu vhodným 2-Sroe-5-/Z-W-substiUuovanýe/fenolee shora popsaným způsobem. Acetalvvá nebo k^alová skupina se pak převádí zpracováním kyselinou např. einenáЫ kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, na oxvskupinu.
Výhodným způsobem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a II, kde Z-W znamená skupinu vzorce
-O-/alk../ -W m
je selektivní alkylace vhodného 3“/2,4-dilydrvxyfencl/4-/R2'-suSsttjvívanélv/2-cyklvalkac-1-onu v rozpouštědle inertním za r^eakčních podmínek dále popsaným způsobem.
3-/2,4-diSencilovyfeecll-4-/R2'-sjSsttjvovaný/-cykVoaiaanvc se pak, v případě, že k transformaci na skupině R2', debeenzluje vodíkem v ořítoencsSi palladia na uhlí vdpovíddjj.cí 3-/2,4-dilydrvxz-4-/R2'-sjSstijvovacý/cyklvalkac a pak se převádí na nedošlo na ketal.
Převádění na ketal se provádí o sobě známými způsoby pro kataaizaci, jako je reakce 3-/2,4/dilydrvxyfncyl/cykVoakaanvcu s alkoholem, zvláště s alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnossi kyseHny, jako je kyselina sírová, p-touuensufVonvvá kyselina, chlorovodík za podmínek odstraňování vody vznčkaaící jako vedleiš! produkt. Při výhodném způsobu se reakce 3-/2,4-dilydrvxyflcyl/cyкVoaкacnocu provádí s ortomravenčí kyselčnvu ve formě esteru v roztoku v alkoholu vdpooíddaícíhv alkoholovému pUlu esteru vrtomravenčí ^^^€^1ícy. Jako výhodné reakční složky se uváddjí t^rmetyl^-^vr^-^c^-Vamái a spolu s koncentrovanou kyselinou sírovou, bezvodým chlorovvdkkee nebo s C^Ii^i^í.dem amonným jakvžtv s katalyzáto^m.
Takto produkovaný ketal se pak alkyluje rea^<^:í se vhodným alkylačním Činidlem, jako je capoíklad sloučenina obecného vzorce
kde Z a W mail shora uvedený význam a kde.X znamená skupinu volenou ze souboru zahrnujícHv atom chloru, atom bromu, m^e^s^y-o:^:ys!^,^]^:Ínu /CH3SO2O/ a tvsylvxyskupinu vzorce
/p-C^-C^-SO^O v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Alkylovaný ketal se pak dekatalizuje zpracováním vodnou kyselinou o sobě známým způsobem.
Takto připravený 3- £2-hydroxy-4~/-0-/alk2/~W“substituovaný/fenyl]-4-/R2”-substituovaný/cykloalkanon se pak převádí na odpovídající cykloalkanol shora popsaným způsobem.
Jestliže se má provádět transformace na skupině R2' jakožto prekursoru skupiny R2, například převedení alkenylové skupiny na hydroxyalkylovou skupinu, nebo převedení skupiny vzorce -CH/OCH3/2 na skupinu -CHO, provádí se taková transformace.před odstraněním chránící, například benzylové skupiny. Například v případě, kdy znamená alkenylovou skupinu, hydratuje se tato skupina hydroboračněoxidační reakci shora popsanou bud přímou konverzí z 3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/2-propenyl/cykloalkanonu nebo nejdříve konverzí ketonu na ketal, následovanou hydratací propenylově skupiny a pak dekatalizaci.
Sloučeniny obecného vzorce I a II, kde znamená R2 oxosubstituovanou alkylovou skupinu jsou meziprodukty pro přípravu oxo substituovaných alkylových derivátů s prodlouženým řetězcem Wittigovou reakcí. Při typickém způsobu se například nechává reagovat vhodný 2-/1,3-dioxolan-2-yl/alkyltrifenylfosfoniumbromid při teplotě přibližně 10 až přibližně 80 °C s dimxylátem_.sodným v dimetylsulfoxidu, čímž se in šitu získá odpovídající yii-d. К t.akto připravenému ylidu se pak přidá vhodné činidlo, jako například 3-/2-benzyloxy-4-/Z-W-substituovaný/fenyl-4-/2-oxoetyl/cykloalkanonetylenketal ve vhodném rozpouštědle, ..alko je dimetylsulfoxid při teplotě přibližně 10 až 80 °C. Produkt, 3-/2-benzyloxy-4-/Z-W-substituovaný/fenyl/-4-/a^-oxoalk-2-enyl/cykloalkanon-bis-etylenketal, se získá o sobě známými způsoby, jako je extrakce a sloupcová chromatografie na silikagelu. Při této Wittigově reakci se oxo skupina cykloalkanonového podílu chrání konverzí na ketal.
Popřípadě se produkt podrobí kyselé hydrolýze k opětovné generaci oxoskupin. Jestliže se však produkt podrobuje dalším reakcím, je výhodné ponechat chránící skupiny na bisetylenketalu produktu.
Redukce chránící, co -oxoalkenylové skupiny /R 2/ takto připravených sloučenin v přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru, například palladia na uhlí při katalytické hydrolýze vede k odpovídající chráněné /cu-oxoalkylové/ sloučenině. Zpracování redukovaného produktu vodnou kyselinou /například kyselinou chlorovodíkovou/ popsaným způsobem vede k OJ -oxoalkylovému derivátu obecného vzorce II, kde R2 znamená ou-oxoalkylovou skupinu. Redukce borohydridem sodným vede ke sloučenině obecného vzorce I, kde R2 znamená ou-hydroxyalkylovou skupinu a R znamená hydroxyskupinu. -hydroxyalkylová skupina se může převádět na éterovou skupinu Williamsonovou syntézou, která znamená převádění alkoholu na alkoxid alkalického kovu následované alkylací uvedeného alkoxidu alkylhalogenidem nebo alkylsulfátem.
Vytváření sekundární alkoholové skupiny v R2 je snadno možné Grignardovou reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce II, jejíž 1-oxo skupina je chráněna jakožto alkylenketal a jejíž R2 znamená oxoalkylovou skupinu.
Sloučeniny, kde R2 znamená karboalkoxy substituovanou alkylovou skupinu, se připravují Wittigovou reakcí za použití vhodných chráněných sloučenin obecného vzorce II, kde R2 je oxosubstituovaná alkylová skupina: např. aldehydová nebo ketonová skupina, a trialkylfosfonacetátu, jako je např. trimetylfosfonacetát nebo trietylfosfonacetát.
Reakce se provádí v rozpouštědle, které je za reakce inertní, jako je dietyléter nebo tetrahydrofuran, při teplotě okolí za použití jednoho molu aldehydového činidla na dva moly trialkylfosfonacetátu.
je hydrid sodný, v nadbytku 10 % molových se připravený ester alfa, beta-nenasycené kyseliny hydrogenací v přítomnooti palladia na uhlí,
Používá se akceptoru protonu, jako zřetelem na t-rádHy!.osfonnacetát. 'Takto se pak redukuje, nappíklad katalytickou čími se získá žádaný karboalkoxyalkylový derivát.
Nebo se tyto sloučeniny připravuj pouuitío karboojkosχmítyleynrifeěylfstforaět místo traaHyfosfocnacetátu. V takových případech se reakce provádí v rozpouštědle, inertním za chlorů při riakčních podmínek, jako je např. ailtlLéier, tytralyeroftraě nebo ооУуЛупt^epLot^ě přLbJ.iži^ě 20 ai 80 °C.
Obecně se používá akceptoru protonu, jako je nappíklad ě-butyllilhtuo nebo fenylΙ^^υο. Takto připravený ester alfa, beta nenasycené karboxylové kyseliny se redukuje, jak shora popsáno, čími se získá sloučenina obecného vzorce I, kde Rr znamená karbalkoxyalkylo^u skupinu.
Hydrolýzou a výhodněji karboxyalkylová sloučenina.
zmýdelněním, následovanými okyselením se získá odpovídající
R2 znamená karbamoolalkylovou skupinu nebo substitoovanou se připravují podobným způsobem za p^t^uiití vhodného ka^aec^Sloučeniny, ve kterých karba^^alkylovou skupinu, oeeyleeěrifeěllVotVoraět v rozpouštědle, které je inertní za reakcních podmínek, jako je nappíklad οβί^ε^^ο!:^, při teplotě zpětného toku, čími se získá amid alfa, beta-nenasycené karboxylové kyseliny, který se pak redukuje vodíkem v ořítoonovti palladia na uHÍ, čími se získá vdpovídajíií karbamíslaakylsvý derivát. Volbou vhodného oxooakylového derivátu sloučeniny obecného vzorce I, se připraví karbalkvxyalkllvíé a karbamoo!“ alkylové deriváty s různou délkou řetězce.
Nebo se uvedené karba^y^lkylové deriváty připravuj amověVýzvt vdppvíddaících karbalkvxyalkylvíýcl derivátů vhodným a^Lnem obecného vzorce
HNRyRg kde Ry a Rg shora uvedený význam, v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek.
Teplota reakce závisí na esterovém nebo aminovém reakčnío činidle a je od teploty místnc^si ai do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. V určitých případech je výhodné pouuit zatavených trubic a zvýšených teplot, nappíklad teploty zpětného toku rozpouštědla. Vhodné podmínky pro tuto reakci se ostatně snadno stanoví jednoduchou zkouškou. Vhodnými rozpouštědly pro tuto jsou voda, alkoholy s 1 ai 4 atomy uhHku a nadbytek použitého aminu.
používá nadbytku reakce se proKromě toho se karbamoolalkylvvé deriváty připravuj z vdpovíddjícícl karboxyalkylových derivátů konverzí těchto derivátů na chloridu kyseliny reakcí s thivěylclloraleo, s oxidem fotfoeečnýo nebo s chloridem fosfor^ttrn. Reakce s tlisěll·clSoraУeo je výhodná, jelikož jsou íedaelší produkty plynné a snadno se odetraňu/í. Obecně se tlivěylillvriet, který slouží jako rozpouštědlo L jako reakční složka a vádí při ty^o^ 20 až 100 °C. Acylacd vho^ého aminu obecného vzorce
HNRyRg způsobem: nebo ve vhodném rozpou^ědí-d, např. ve vodě, se provádí Schotten-Btomaěnovým se provádí v nevodných systémech, jako je například tltralleroftraě, dioxan, oedylynchlorid, v přítoonossi terciárního aminu /například ^ΙθΙυaaornu, N-metylaailinu/. V ka^ém případě se používá te^ot 0 ai ^ri-b^ž^ 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I a II, kde Y znamená tkupiěu obecného vzorce
-CH./P.3/CH2se připravují shora popsanou Grignardovou reakcí ze vhodných 5-[2-benzyloxy-4-/Z-W-substituovaných/fenyl]-2-cykloalken-l-onů, jejicliž příprava je popsána v belgickém patentovém spise číslo 870 404, zveřejněném 12 března 1979. Nukleofilní adice prvků HON na 2-cykloalken-l-onové sloučeniny jejich reakcí s vodným kyanidem sodným nebo s vodným kyanidem draselným poskytuje odpovídající trans-3-[2-benzyloxy-4-/z-w-substituované/fenyl]-5-kyano-cyklalkanony, které jsou hodnotnými meziprodukty. Redukce oxoskupiny cykloalkanonového podílu borohydridem sodným vede k odpovídající trans-cis hydroxysloučenině. Ta se převádí na odpovídající trans-trans sloučeninu udržováním na teplotě zpětného toku v terc.-butanolovém roztoku v přítomnosti terc.-butoxidu draselného.
Stereoisomerní cis-3-[2-benzyloxy-4-/Z-W-substituované/fenyl]-cis-5-kyanocykloalkanoly se připraví oxidací trans-trans stereoisomerů za použití například Jonesova reakčního činidla, následovanou redukcí borohydridem sodným takto produkovaného cis-3-[2-benzyloxy-4-/Z-W-substituovaného/fenyl]-5-kya]^ocykl(^<alkai^onu.
Každý ze shora uvedených 5-kyanocykloalkanolových derivátů je také hodnotným meziproduktem. Kyanoskupina se snadno převádí redukcí diisobutylaluminiumhydridem /DIBAL-H/ na odpovídající formylový derivát. Při tomto způsobu se nechává reagovat kyanoderivát s diisobutylaluminiumhydridem v množství dvou ekvivalentů v toluenu při nízké teplotě, například při teplotě 0 až -65 °C, načež se reakční produkt zpracovává zředěnou kyselinou, například minerální kyselinou, jako je kyselina sírová. Formylový derivát se získá obvyklými způsoby, jako je extrakce éterem a odpaření rozpouštědla. Redukce formylového derivátu, např. borhydridem sodným, vede k odpovídajícímu hydroxymetylovému derivátu. Při shora uvedených reakcích se používá benzyléterového derivátu 3-/2-hydroxy-4-/Z-W-substituovaného/fenyl/-5-kyanocykloalkanolu jakožto reakčního činidla, aby se předešlo reakcím na fenylové hydroxylové skupině. Chránící benzylová skupina se pak odstraní shora popsanými způsoby.
5-hydroxymetylové a 5-formylově deriváty jsou meziprodukty pro přípravu jiných hodnotných sloučenin shora popsanými reakcemi se zřetelem na konverzi hydroxyalkylové a oxoalkylové skupiny ve významu symbolu R2·
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují ze sloučenin obecného vzorce II nejdříve konverzí oxoskupiny na hydrazonovou skupinu nebo na semikarbazanovou skupinu a pak rozkladem tohoto hydrazonu nebo sernikarbazonu alkalií, jako hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným za vzniku odpovídajícího uhlovodíkového derivátu. Způsob se vhodně provádí zahříváním směsi vhodné cykloalkanonové sloučeniny a hydrazinhydrátu v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako je etylenglykol nebo trietylenglykol při teplotě 1°0 °C. Pak se přidá pevný hydroxid draselný nebo pevný hydroxid sodný a teplota směsi se zvýší na 150 až 20 0 °^ pak se směs oc^ach, otyseH se a produkt se získá o sobě známými způsoby, například extrakcí éterem.
Sloučeniny, kde R2 nebo R3 znamená aminoskupinou substituovanou alkylovou skupinu se připravují z odpovídajících sloučenin, kde R2 a R3 znamenají oxoskupinou substituovanou alkylovou skupinu. Jedním ze způsobů je převádění vhodné oxosloučeniny obecného vzorce I nebo II na odpovídající oxim nebo oximový derivát, například alkyléter nebo acetylový derivát. Následuje redukce oximu nebo jeho derivátu na žádaný amin. Ostatně jestliže se jako reakční složky použije sloučeniny obecného vzorce II, musí se oxoskupina chránit, aby se předešlo reakci na tomto místě, pokud je zavedení aminoskupiny v tomto místě také žádoucí. Ketalová skupina je výhodnou chránící skupinou, protože se takové sloučeniny snadno připravují a taková skupina se poměrně snadno odstraňuje pro opětnou přípravu oxoskupiny.
Oximy obecného vzorce I a II, kde znamená nebo Rg oxosubstituovanou alkylovou skupinu se připravuj reakcí takových sloučenin s hydroxylaminhydrochloridem v roztoku metanolu a vody při teplotě místnosSi. Při praktickém provedení se dává přednost poutití nadbytku hydroxylaminu až do trojáSoobikls nadbytku. Za takových podmínek přípravy žádaného oximového derivátu je reakce ukončena za 1 až 2 hodiny. Produkt se izoluje přidáním reakční smmsi do vody, následovaným převedením reakce na zásaditou až do hodnoty pH 9,5 a extrakcí rozpouštědlem s vodou, jako je etylacetát.
Oxim nebo oximový derivát se pak katalyticky redukuje za postití například Raneyova niklu, palladia na uhlí nebo oxidu platiny za počátečního tlaku vodíku 0,2 až 0,3 MPa za teploty okol v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ltltiomatomirltomlyirieeo v reakčním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran při teplotě zpětného toku.
Ještě dalším způsobem přípravy je Gaarielova syntéza, při které se italimii draslíku nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce I nebo II, kde R2 nebo Rg znamená halogena^ylovou, například brommakylovou nebo jsialCylovst skupinu a hydrolyzuje se vzniklý ftaiimidový derivát zásadou, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo hydrazin. Halogennakylsvá sloučenina obecného vzorce I nebo II se připraví reakcí sdppsídilíií hydroxysloučeniny se vhodným halogenidem fosforu nebo s halogenovodíkem.
Výhodným způsobem přípravy takových aminooloučenin je kondenzace vhodné sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde R2 nebo'Rg znamená oxssktpinot substiUuovlnot alkylovou skupinu, s amooiovou sooí nižší alkanoové kyseliny a následná redukce in šitu vzniklého iminu. PPi tomto způsobu se kromě amooiových sooí nižší alkanoové kyseliny muže také pouužt amoonových sooí anorganických kyselin.
V praxi se zpracovává roztok vhodné oxoalkylové sloučeniny v nižším alkanolu, jako je metanno, amoniovou sooí alkanoové kyseliny, jako kyseliny octové a pak se reakční směs ochladí a zpracovává se kyanoborhydrideo sodným jakožto rea^ním či^ni^db^m. Reakce se nechává probíhat při teplotě místnoosi po nákc^o^ hodin a pak se po hydrolýze reakční produkt izoluje.
Jakkooiv je zapotřebí stlilisooeriiкýil podilů ketonu a amoniumoaкanoátu, je výhodné pouuít až desetinásobného nadbytku aInooiumolкanoátt k zajištění rychlého vytvoření iminu. Je také výhodné provádět redukci při teplotě místnoosi a používá dvou molů kyanoborhydridu sodného na mol reagu^ího ketonu, aby byl výtěžek konečného produktu maaimmání. Reakce je ukončena za 2 až 3 hodiny.
Redukce iminu se může provádět s jinými redukčními prostředky, jako jsou p^lUdúm na uhlí. Při prakt^kém provádění se roztok vhodného ketonu v nižším alkanolu, jako je г^рНШС meeanol nebo isopropanol, zpracovává amooitmolkanoátem, jako je acetát v přítomnossi 10%· palladia na uHí a vzniklá suspenze se protřepává v prostředí vodíku při t^lo^ př^l^iré 25 až 50 °C až do abso^ování tlsrltickéls mnn^ví vodíku. Je výhodné používat lOnásobného nadbytku amooitmoakanoátt k zajiStSní dokonalého proběhnut:! reakce v rozumné době. Mnnožsví katalyzátoru se může ošsíí od 10 do 50 % vztaženo na hmotnost výchozího ketonu.
Počáteční tlak vodíku nemá rozhod^ícího významu a tlak 0,1 až 5,0 MPa je výhodný ke zkrácení «akční doby. Za po^^žtí shora uvedených podmínek je reakční doba 2 až 6 hodin. Po ukončení redukční aminační reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaaí do sucha.
Aninooloučeniny připravené shora uvedeným, způsoby se izoluj za vyuužtí přednosů jejích zásadité povahy, která tmoSňuje oddělení vedlejších produktů ^zásaditého charakteru a ^akčních složek.
Obecně se vodný roztok produktu extrahuje za postupně vzrůstající hodnoty pH, takže nezásadité materiály se odstraní při nižších hodnotách pH a produkt při hodnotě pH přibližně 9. Extrakční rozpouštědla, například etylacetát, dietyléter se zpět promyjí solankou a vodou, vysuší se a odpařením se získá produkt.
Další výhodný způsob je založen na tom, že se nechává reagovat vhodná sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R2 nebo Rg znamená oj -hydroxysubstituovanou alkylovou , skupinu s ekvimolárním množstvím ftalimidu, trifenylfosfinu a dietylazodikarboxylátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená aminoskupinu, se podle vynálezu připravují podobným způsobem ze sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Jestliže R2 nebo Rg znamenají oxosubstituovanou alkylovou skupinu a je žádoucí zavést aminoskupinu do polohy 1 cykloalkylového podílu, musí se uvedená oxoskupina chránit vytvořením například ketalu. Jestliže se mají aminoskupiny zavádět současně do polohy 1 cykloalkylového podílu a do R2 nebo R., používá se shora popsaného způsobu avšak s dvounásobkem molárního množství reakčních složek na mol oxoskupinu obsahující reakční složky.
Moioalkylaminoskupiiou a dialkylamiioskupiiou substituované alkylové deriváty /R2, Rj/ sloučenin obecného vzorce I a II se připravují redukční alkylací odpovídajících aminoalkylových derivátů vhodných aldehydem nebo ketonem v přítomnosti redukčního prostředku, jako je molekulární vodík a katalyzátoru, jako například palladia nebo Raneyova niklu, nebo vodík ve stavu zrodu ze směsi kovu a kyseliny. Jestliže se mají připravit monometylaminoderiváty nebo dimetylaminoderivátyu používá se Leuckartovy reakce, při které se jako redukčního prostředku používá kyseliny mravenčí nebo některého jejího derivátu, jako například mravenčanu amonného.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R hydroxyskupinu, R2 skupinu vzorce /CH2/gOH, -ZW skupinu vzorce
-c/ch3/2/ch2/5ch3 a R! skupinu benzylovou /CgHg/ se mohou rozdělit na diastereomery A a B reakcí s d-mandlovou kyselinou a s p-toluensulfonovou kyselinou v benzenu za azeotropického odstraňování vody. Hydrolýza esterů bis-d-mandlátu diastereomerů A a B, například použitím uhličitanu draselného v systému metanol - voda, vede k enanciomerům A a B.
Podobným způsobem se reakcí enanciomerů B s 1-^andlovou kyselinou a s p-toluensulfonovou kyselinou v benzenu za azeotropického odstraňování vody získá diastereomer A bis-l-mandlátového derivátu. Hydrolýzou shora popsaným způsobem se získá enanciomer B. Odstraněním chránící benzylové skupiny se získají odpovídající enanciomerní alkoholy.
Podobně se benzyléter shora uvedené sloučeniny, kde R2 znamená skupinu vzorce /СН2/з-О-С?Н? dělí na své diastereomery a enanciomery. Jiné sloučeniny obecného vzorce I se rovněž mohou rozdělit podobným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R2 a R. znamenají alkylovou skupinu substituovanou skupinami obecných vzorců
-SRg, -S/O/Rg nebo -S/O^Rg jsou také účinné jakožto prostředky ovlivňující centrální nervový systém a jako prostředky proti zvracení a používá se jich stejným způsobem jako již popsaných sloučenin obecného vzorce I a II. Sloučeniny obecného vzorce I a II, kde substituentem alkylové skupiny je skupina obecného vzorce -SR^ th^ylchloridem vzorce SOC12 se připravují z odpooídajících alkoholů halogenací např. a reakcí takto získaného chloridu se sloučeninou obecného vzorce HSRg v přítomnosti zásad;/. Oddací alkylové skupiny substituované skupinou vzorce -SRg- jedním nebo dvěma ekvivalenty peroxidu vodíku nebo persxoSkssliny, nappíklad m-chlorperoxobenzoové kyseliny se získá sdpooíídaící sulfoxíd nebo sulfon.
Acylové deriváty sloučenin obecného vzorce I a II, kde R^ znamená hydmKyskupinu a každé R, R2 nebo R^ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo hydroKya^ylovou nebo aminoalkylovst skupinu, se ^^^pra^i^ují acylací vhodnou alkanoovou kyselinou v příSomnosSi kondenzačního prostředku, jako je nappíklad dicyklohexylkarbodiimid, nebo reakcí s chloridem vhodné alkanoové kyseliny, nebo reakcí s anhydridem vhodné alkanoové kyseliny v příSomnosti zásady, jako je nappíklad pyridin. Podle reaattvity acylovatelných skupin R,R’p R^ma- R^, které znamenají nebo které obsahují hydroxylovou skupinu, je na prvním místě primární alkoholická hydroxyskupina, pak fenolová hydroxytkuoina a sekundární hydrsxyskuuOna.”
Estery sloučenin obecného vzorce I a II, kde R znamená hydroxyskupinu, CR^ hydroxyskupinu a R2 nebo R 3 neobsaahúí žádnou ccy lovc^lmu skupinu, se připravil jí acylací shora popsaným způsobem. Sloučeniny obecného vzorce I a II, kde se acyluje pouze skupina R, se získají mírnou hydrolýzou sdppoídijícího diacylového deriváty, přičemž se využívá snadnněší hydrolýzy fenolické acylové skupiny.
Annagetické vlastnost:.! sloučenin obecného vzorce I, II, připaavovaných způsobem podle vynálezu, se stanoví zkouškami založenými na stimulu zachycu^cm škodlivé podněty. Připomíná se, že sloučeniny obecného vzorce I a II, kde Rr znamená benzylovou skupinu, nejsou farmakoSsgicty účinné pro popsané účely, jsou však vhodné jako merZprnntkty pro sloučeniny obecného vzorce I a II, kde Rr znamená atom vodíku.
Zkoušky založené na stimulu zachycujcm tepelné škodlivé podněty a/ Annagetická zkouška myši na horké destičce
PPi tomto způsobu se používá zkoušky podle Woolfa a MacDonnada, popsané v časopise J. Pharmmcol. Exp. Ther. 80, 300 až 307, 1944. Řízeným tepelným stimueem se působí na myší packu na hlinkové destičce o tSotšťor 3,175 mm. 250waatová infračervená vyhřívací žárovka se umíísí pod spodek hlinkové destičky. Tepelný regulátor, spojený s termistoeem na povrchu destičky, programuje udržování konstantní teploty povrchu deesičky 57 °1.
Každá myš sé spuutí do skleněného válce o průměru 165 mm, spookvaaícího na horké destičce a začne se měřit čas, jakmile se packa myši dotkne destičky. Myš se pozoruje půl hodiny a 2 hodiny po ošetření zkoušenou sloučeninou s přihlédnutím k prvnímu trhnutí jednou nebo oběma zadními pcckcmi nebo až uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Moofin má hodnotu ΜΜϋ = 4 až 5,6 mg/kg /s.c./. /MMÚ znamená vždy m^c^xmáái^^í možný účinek./ b/ Anaagetická zkouška myyi na švihnutí ocasem
Používá se mooňfikované zkoušky podle o Ámour a Smitha, popsané v časopise J. Phcrmccol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941, za vynužtí řízeného působení intenzivního tepla na myší ocas. Každá myš se umlíSÍ na patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec se upraví tak, aby ocas ležel v celé ploše na zastíněné vyhřívací žárovce. Na začátku zkoušky se odtáhne hliníková destička přikrývající vyhřívack žárovku a Štěrbinou se nechává procházet světelný paprsek, přičemž ohnisko je na myším occsu. Zároveň se zapne časoiměič. Zjišťuje se náhlé trhnutí ocasem. Neooetřená myš reaguje zpravidla v průběhu 3 až 4 sekund po vystavení působení tepla žárovky. Koncový bod chránění je 10 sekund. Každá myš se zkouší vždy půl hodiny c 2 hodiny po ošetření monfolneemrC zkoušenou látkou. Mosrin má hodnotu MMÚ rovnou 3,2 cž 5,6 mg/kg /s.c./.
c/ Zkouška založená na ponoření ocasu
Používá se modifikovaného způsobu, který popsal Benbasset a kol. v časopise Arch, int. Pharmmacáyn., 122, str. 434, 1959. Sameček bílé myši Chaales River CD-1, o hmotnosti 19 až 21 g, se zváží a označí se pro iyenntfikaci. Zpraaiyia se používá pěti oyší pro ošetření touže látkou a kontrolního zvířete. Neédříve se každá zkoušená látka podává v m^n^ožst^rí 56 mg/kg intrareriSoneálnt nebo subkutánt ve formě 10 ol/kg. Před ošetřením každou účinnou látkou a p^l hodiny a 2 hodiny po jejím podání se každá myš urníísí do válce. Každý válec je opatřen otvory pro přiměřené větrání a je uzavřen nylonovou zátkou, .
kterou se každé ooši protáhne ocas. Válec se udržuje ve vzpřímené poloze a ocas se dokonale ronotí vrání lázně o instantní terlttt 56 °C. Koncovým boclem každé zkouš^ je energické trhnutí nebo škubnuuí ocasem, spojené s oooorickou odezvou. V některých přípnčlech může být koncový bod méně výrazný pro podání účinné látky. K předjití nežádoucího poškození tkánt se každá zkouška ukončí v průběhu 10 sekund a ocas se vyjme z lázně. Odezva se zaznamenává v sekundách k n^el^l.i.žší půl sekundě. Souběžně s vybranými jedinci se zkouší nosič a standard známé účiunosti. Jessiiže se akkivita zkoušené účinné látky nevrátí na základní hodnoty při zkoušce po dvou hodinách, stanoví se odezva za 4 hodiny a za 6 hodin. Poslední oOření se provádí za 24 hodin, pokud se stále ještě pozoruje účinnost na konci zkoušeného dne.
Zkouška založená na stimulu zachycujícího škodlivé chemické podněty
Pooiačení svíjení vyvolaného fenylbenzochónoneo
Skupina pěti myší СэгтоМУ Farms CF-1 se předběžně ošeeří subkutáně nebo orálně solankou, oDo^nem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě subkutáního ošetření za 20 v případě orálního podání za 50 minut se ošeeří každá skupina ίutrarertSonsánnío vstřkknutm feuylbenztcУiutuu: je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce. МуШ se rozztují za 5 oinut se zřeteeeo na to, zdMi se svvjejí nebo’uestijeeí od chvíle uplynutí 5 oinut po vstřiknutí fenyllenztchinoub. Zaznamenává se hodnota po ošetření účinnou látkou blokuuící.svíjení.
Zkouška založená na stimulu zachycuuícío škodlivé taakové podněty
Vliv Haffnerova způsobu sevření ocasu
Mooifikované ^í^erovy zkoušky, popsané v publikaci ExpreioeeUtels Průfung SchmoezstilSnnlsr /Expeeioeenáání zkouška prostředků tišících loSesSt/, Deutsch. Med. Wssch., 55, str. 731 až 732, 1929, se používá ke zjištění vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. PPi této zkoušce se p°uužvvjí Hlí samci krysy Chhrles River /Sprague -Dawley/ CD. Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny, hodinu, 2 a 3 hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm JtУus НорНм^ svorka na kořenu krysího ocasu. Koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměřené příčině loSesti, přieeož se toto napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se odstraní za 30 sekund, jest^že se již nepozoruje žádná odezva a doba projevení odezvy se zaznamenává v sekundách. МоМю je účinný v dávce 17,8 og/kg /i.p./.
Zkouška založená na stimulu zrchynujícío Š^c^č^div^é elektrické podněty
Zkouška cs^\^i^U^b:í - odskočení
Používá se oo0lfikovrué zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise PsychophyrImrctogiα,
12, str. 278 až 285, 1968 pro stanovení prahu falesť-i. Samoi bílé krysy Charles River /Sprague - Dawley/ CD, o Уmottntti 175 až 200 g, se pouužvaaí při této zkoušce. Před podáním účinné látky se packa každé krysy ponzo! do 20% roztoku glycerin - solanka.
Krysy se umístí do komory a působí se na jejich packu jednosekundovými šoky, které jsou se vyvíjejí se vzrůstající intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA.
na každou hodiny, 4
Pozoruje se chování každé krysy se zřetelem na a) couvnutí, b) zakvičení a c) čení nebo rychlý pohyb dopředu po navození elektrického šoku. Řadou šoků zvyšující intenzity se působí za půl hodiny, za 2 odskose krysu těsně před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a hodiny a za 24 hodiny po ošetření zkoušenou účinnou látkou.
zkoušek se zaznamenávají jako procento maximálního účinku /% MMO/. Procento maximálního možného účinku každé skupiny se statisticky s procentem maximálního možného účinku standardních hodnot před podáním účinných Procento maximálního možného účinku se vypočítá ze vztahu:
Výsledky shora uvedených možného porovnává látek.
doba započetí zkoušky - kontrolní doba % mmO x 100 doba ukončení zkoušky ' - kontrolní doba
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se v případě použití jako analgetik pro orální nebo parenterální podání používají zpravidla ve formě přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodný nosič, volený se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na běžnou farmaceutickou praxi. Například se účinná látka, připravená způsobem podle vynálezu, může podávat ve formě tablet, pilulek prášků nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou například škrob, mléčný cukr a určité typy hlinek. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které mohou obsahovat chuťové a barvicí přísady. Pro orální podání účinných látek, připravených způsobem podle vynálezu, jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahující 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky. Ve většině případů jsou takové dávky vhodné.
CO t£>
O fa
E-<
m ή in o o
rH tD tO
O
tDID
OJ00 rHΓ-
1П ТГ O rH tD O rH OJ rH ř
tO o
co o to in OJ o o co in r- O -H in co in j oj
O OJ to to in in Λ Mi
CO in r- to m to to to in in in
CO o co o to rH
CO | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | ro | co |
rH | rH | rH | rH | rH | r—J | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | ||||
a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to |
O · ’ | 0 | 0 | O | O | o | 0 | O | O | O | υ | υ | u | O | υ | υ | U | υ | U |
. Oi | OJ | Ol | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ, | OJ | OJ | ot | Ol | Ol | Ol |
co | co | co | CO | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | ro |
X | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
O | 0 | 0 | 0 | o | 0 | u | 0 | υ | 0 | u | 0 | u | 0 | υ | 0 | O | u | U |
O | 0 | 0 | 0 | o | o | u | o | u | u | u | u | u | υ | u | 0 | 0 | o | U |
4tí Λί o •H и
0) tn rH «ti d d
X | a | a | X | X | X | X | a | a | я | я | я | я | я | я | я | я | я | я | |
CQ | o | o | O | O | O | O | o | o | o | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | о | о | о |
> O c d 4J U) яяяяя к яяяя я я ’ яя я, a
N
d
д: | d | лг | co | |||||
rH | a | |||||||
a | a | -a | a | a | a | u | ||
3 | 0 | c | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
OJ | ro | co | co | in | co | |||
a | ||||||||
0 | OJ | Ol | OJ | Ol | Ol | Ol | Ol | |
d | OJ | a | a | a | a | a | a | a |
OJ | a | u | u | o | o | u | o | o |
Ен X | u | — | — | ** | — | — |
a s rH oj o
a | X 8 0 | co X O O U | Ol X O U | ·—! U Ol X Z | u X OJ co X | co | |||
X U Z | f a u X | ||||||||
0 | 0 | OJ | Ol | OJ | Ol | OJ | u | co | 0 |
a | 0 | a | X | ||||||
u | u | OJ | 0J | OJ | z | OJ | z | Ol | u |
OJ | OJ | X | X | X | OJ | X | Ol | a | OJ |
a | X | 0 | u | U | X | O | X | CJ | X |
0 | O | U | u | o |
»-з Рч
Рч Н
О СО гН О
О to СМ г-1 m о см г- см о
СО in Я о
СП | СП | СП | СП | сп | сп | СП | СП | со | СП | СП | СП | |||
г—1 | Г—1 | «—1 | ||||||||||||
К | Я | И | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | СП | со | см | |
ю | из | <0 | <о | <о | 40 | 10 | LO | 4© | <о | <0 | Я | |||
О | о | О | о | и | О | О | О | О | и | и | Я Я | я | О | |
см | см | см | см | см | см | СМ | см | см | см | см | ✓z <о | Я, ~ | ||
'ли | \ и | % · | ||||||||||||
СП | СП | СП | СП | сп | СП | СП | СП | СП | СП | СП | Ί | X t | 'и | |
я | к | Я | Я | я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | ZU | S 1 | ||
5 | ω | и | и | и | и | о | и | о | и | О | О | го | | cnv i | со О |
1 | Я О | я о | Я 1 | |||||||||||
N | и | О | и | и | и | и | и | и | и | и | и | и 1 | U 1 | и |
ω | •—1 | гЧ | i—1 | см | см | см | см | см | см | т—1 | г—1 т-Ч | см |
pokračování
V tabulce se používá těchto zkratek:
PBQ feny^enzochinonem vyvolané svíjení
TF mrsknutí
HP zkouška na horké desce*
RTC míra sevření ocasu
FJ uskočení
Shora popsanými způsoby se stanovuje analgetické působení některých sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu. Zkoušejí se sloučeniny tohoto obec-
ného vzorce: | A R3 | в | |||
OH | c/ch3/2c6h13 | ||||
Tabulka | II | ||||
MMÚ50 (mg/kg) | |||||
R3 | A | B | PBQ | RTC | |
HO|P- | H | OH | 5,60 | ||
HO ////// | H | OH | 13,90 | 39,20 | |
HO ////// | OH | H | 5,80 | >56 | |
NC | H | OH | 7,20 | ||
HOCH2** | H | OH | 1,21 | 3,34 | |
NC | -------- o | 2,87 |
PBQ znamená fenylbenzochinonem vyvolané svíjení
RTC znamená míru sevření ocasu
Účinnost sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, proti zvracení se stanoví u nsastetizovaných, neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, str. 437 až 440, 1979.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, jsou účinné proti zvracení při orálním nebo parenterálním podání ve formě farmaceutických přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodné nosiče, vybrané se zřetelem na způsob podávání i se zřetelem na farmaceutickou praxi. Například se mohou podávat ve formě tabletek, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emulzí, sirupu a elixírů, které mohou obsahovat chuEové látky a barviva. Pro podání terapeutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu, obsahují tablety nebo kapsle přibližně 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky: takové přípravky jsou vhodné pro většinu použití.
Lékař určuje dávky, které jsou nejvhodnější pro jednotlivé pacienty a řídí se jeho věkem, hmotností a odezvou a způsobem podání. Obecně je však počáteční analgetická dávka pro dospělé přibližně 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo v rozdělených dávkách. V mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Výhodnými orálními dávkami jsou přibližně 1,0 až přibližně 300 mg/den. Přednost se dává dávkám přibližně 1,0 až 50 mg/den. Výhodnou parenterální dávkou je přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/den; přednost se dává dávce přibližně 0,1 až přibližně 20 mg/den.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, včetně jednotkových dávkovačích forem, které obsahují shora popsané účinné látky, připravené způsobem podle vynálezu, vhodných pro analgetické a jiné použití, jak je popsáno. Dávkovači formou může být jednotlivá dávka nebo několik dávek, к dosažení denního množství pro příslušné účely.
Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se může použít pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parenterální podání. Kapsle, obsahující účinnou látku obecného vzorce I, se připravují smíšením hmotnostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce I s 9 díly excipientu, jako jsou škrob nebo mléčný cukr a pak plněním směsí do želatinových kapslí, aby každá taková želatinová kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, pojidla nebo mazadla, a to tak, aby každá tableta obsahovala přibližně 0,1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu.
Příklad 1
Trans-3-[2-benzyloxy-4-/l,l-dimetylheptyl/-fenyl]-4-/2-propenyl/cyklohexanon
Roztok 73,0 g /0,188 molu/ l-brom-2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/benzenu /BrZ'/ v 350 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidává do 9,0 g /0,375 molu/ kovového hořčíku o velikosti částic odpovídající 70 až 80 mesh /0,21-0,18 mm/. Po minutách počáteční periody se rychlost přidávání nastaví tak, aby se právě udržovala teplota zpětného toku. Po ukončení přidávání se reakční směs dále míchá po dobu jedné a půl hodiny za ochlazování na teplotu 25 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu -20 °C a přidá se 1,78 g /9,38 mmolu/ jodidu mědnatého. Vzniklá směs se míchá po dobu 5 minut a pak se po kapkách přidává roztok 25,5 g /0,188 molu/ 4-/2-propenyl/2-cyklohexen-l-onu /enon/ ve 30 ml tetrahydrofuranu za udržování reakční teploty přibližně -18 °C. Přidají se 1,78 g /9,38 mmolové/ přídavné podíly jodidu mědnatého po přidání 1/3 a 2/3 enonového reakčního činidla.
Pak se reakční směs míchá po dobu 5 minut při teplotě -20 °C a pak se vnese do 1 000 ml ledově studeného nenasyceného roztoku chloridu amonného. Rychle ochlazená směs se extrahuje 1 000 ml éteru a organický extrakt se dvakrát promyje 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, jednou 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografii na 1 kg silikagelu za eluování 20% systému éter - hexan, čímž se získá 58,3 g /70 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /СНС13/ 1 712, 1 645, 1 613 a 1 575 cm1.
MS /m/е/ 446 /M+/, 360, 354 a 91.
TMS
PMR £ 0,82 /m, terminální metyl/, 1,23 /s, gem dimetyl/, 4,7 až 5,1 /m, vinyl Н/,
CDC13
5,02 /s, benzylický methin/, 5,3 až 6,1 /m, vinylický Н/, 6,79 /d, J = = 2 Hz, Ar, Н/, 6,82 /dd, J = 8 a 2 Hz, АгН/ a 7,0 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Podobným způsobem se získají následující sloučeniny ze vhodného 4-/R2-substituovaného -2-cykloalken-l-onu /enon/ místo shora popsaného enonu a vhodného množství kovového hořčíku, jodidu mědného a l-brom-2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/benzenu /BrR°/:
\ cn + 40
S cn
O LD cn *J* r4 in o>
\ mcn + m 04«-Ч
S rn rocn o cn σ> σ> СО гЧ OJ гЧ м1 cn cn
о | |||||
СП | ч | ч | |||
о* | 1Л | 1П | 04 | ||
’З’ | Ю | «-Ч | |||
СП | чу | СП | СП | ''ч | |
<ύ | |||||
тг | + | СП | со | О' | |
ш | 40 | rv | СП | гЧ | |
<Л | чу | СП | сп | 04 |
σ> о со
О О 40
Г 40 1Л (л \
СП 00 ТП
- ф
OJ О гЧ гЧ <л О гО'
СП
О о
1Л о
СП 04
СП
О о
Ш
Я
СО
СП и
I о ю гЧ ш сх
я | |||
и к | oj | 04 | |
Я | я | ||
οι | О | и | гп |
я | OJ | II | Я |
я | и | ||
04 | о | о | |
Я | 04 | ||
и | Я | я | |
U | и |
со Я
о) U Я οι О Я О
Příklad 2
Cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl·/fenyl]-trans-4-/2-propenyl/cyklohexanol a trans, cis isomer
Do roztoku o teplotě 0 °C 14,3 g /32,1 mmolů/ trans-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/ fenyl]-4-/2-propenyl/cyklohexanonu v 50 ml metanolu se přidá 1,22 g /32,1 mmolů/ borohydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 300 ml éteru. Organický extrakt se dvakrát promyje 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu eluovaného systémem 2:1 pentan:éter, čímž se postupně elucí získá 1,9 g /13 %/ trans, cisisomeru připravované sloučeniny ve formě oleje, 2,9 g /19 %/. směsi isomerů a,7,3 g /51 %/ připravované sloučeniny ve formě oleje.
Cis-3, trans-4 isomer:
IR /СНС13/ 3 571, 3 401, 1 639, 1 610 a 1 572 cm1.
MS /m/е/ 448 /М+/, 406, 363 a 91.
TMS
PMR (í 0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 2,90 /m, benzylický
CDC13 methin/, 3,73 /m, karbinolový methin/, 4,6 až 5,1 /m, vinylický Н/, 5,02 /s, benzylický metylen/, 5,3 až 6,3 /m, vinylický Н/, 6,75 /d, J = 2Hz, ArH/ 6,75 /dd, J = 8 a 2Hz, АгН/, 6,99 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,25 /bs, Ph/.
Trans-3, cis-4 isomer:
IČ /СНС13/ 3 559, 3 401, 1 639, 1 608 a 1 567 cm“1. MS/m/e/ 448 /М+/, 433, 430, 363, 406 a 91.
TMS
PMR cf 0,82 /m, terminální metyl/, 1,25 /s, gem dimetyl/, 3,30 /m, benzylický
CDC13 methin/, 4,12 /m, karbinolový methin/, 4,6 až 5,0 /m, vinylický Н/, 5,06 /s, benzylický metylen/, 5,2 až 6,1 /m, vinylický Н/, 6,82 /d, J = 2 Hz, ArH/, 6,82 /dd, J = 8 a 2 Hz, ArH/ 7,07 (d, J = 8Hz, ArH/ a 7,38 /bs, Ph/.
Shora uvedeným způsobem se připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce ze vhodných 3-[benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]-4-/2-R2-substituovaných/cykloalkanonů a ze stechiometrického množství borhydridu sodného, to znamená, že se používá 1 gatomu na obsaženou oxoskupinu:
V tabulce znamená R° 3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenylový] podíl.
β | 1 гЧ | о | ||||||||||||||||||||||
г—1 | •H | β | >1 | 1 | <- | СП | ||||||||||||||||||
>1 | 45 | •H | o | -Μ | d | 44 | •н | 1 | *--4 | |||||||||||||||
4J | 44 | 45 | Φ | Ф | 43 | о | •Η | β | Γ- | |||||||||||||||
Φ | 0) | -P | <0 | β | Ε | ·> | со | E | ^-ч | м | Ε | φ | ||||||||||||
e | <—1 | 6 | <D | •Η | <Μ | 00 | <—1 | d | Ш | μ | г-4 | d | ||||||||||||
E | >N | ЧЧ | '>1 | II | Ό | СП | M | '>1 | 44 | φ | о | >. | σ. | |||||||||||
Ή | -P | >< | d | φ | 44 | II | β | м | rbí | >Ν | 44 | о | 44 | σ\ | ^4 | |||||||||
с | φ | 44 | H | r-1 | 0 | Π | r- | >-Ч | ф | и | d | Φ | ЕЙ | |||||||||||
Ή | e | O | o | rH | о | Ή | Ή | Γ- | *d | Е | •н | б | 1Л | Ε | ко | Μ | ||||||||
Мб | Ή | •i4 | c | v | гЧ | ο | d | β | •гЧ | гН | *-ч | m | Ε | |||||||||||
tí | Ό | <-4 | •H | LD | Μ | >1 | ·. | Ό | \ | •Η | Ό | ’u | \ | к | >1 | - | ||||||||
•r4 | řs | 43 | а | N | Ό | Ό | Γ— | sc | E | N | о | ~-4 | 44 | |||||||||||
ε | e | N | d | <Н | β | \ | n | Е | β | V© | ο | β | и | К | N | |||||||||
СП | kl | φ | β | d | *d | Φ | Φ | Ф | Ф | •Η | •гЧ | μ | № | |||||||||||
гЧ | ω | tr> | Q) | 44 | o | β | 43 | СМ | СМ | μ | tn | л | СП | ~-4 | <0 | Чч | гЧ | « | ||||||
ω | и | 44 | X) | «ч | со | 00 | Д | β | Ф | >1 | со | --4 | ||||||||||||
X | Q | Ш | Ε | $4 | N | Ή | >Ν | гЧ | N | « | ||||||||||||||
Ε~< | U | ч | w | E | Μ | ω | <0 | <0 | < | tc | И | ε | ω | б | ~-ч | 45 | d | 0 | β | Ε | II | 45 | ||
£ | >N | φ | 45 | --, | β | 44 | Φ | --4 | α< | |||||||||||||||
*-ч | d | 4-· | 4 | 4 | 4 | 00 | Pj | •<ч | Φ | rH | Ή | 43 | Г) | |||||||||||
o | CT\ | ιη | --Ч. | N | rH | т—1 | ш | 45 | Ε | β | Ο | |||||||||||||
PS | CO | CM | <M | o | <o | ο | β | Д | К | II | 00 | СМ | 00 | 4-· | гЧ | m | r-4 | 00 | (Л | |||||
X | Ε | 4 | φ | »4 | E | ч | к | *. | Ф | 0 | Ά) | U) | - | Tj | 43 | |||||||||
СЧ | o | Г-Ч | СП | *3* | — | 1Л | гЧ | rfj | CM | »3 | о | гЧ | СМ | Е | β | d | β | '-Ч | <0 |
см г<0 гсП cn ш СП см Г <о г* *3· СП СП
сп | ||||
гЧ | ||||
и | ||||
® | СП | 00 | <0 | ш |
О г-ч | <—1 | ш | CM | 00 |
'-Ч 1 | ď | ω | <о | ш |
Л Е н υ | СП | rH | г-Ч |
Г- <0 СП СМ <0 Ш СМ00
СП LD <0Ш ω н нн
44 | |||
Ф | |||
нч | tr> | <#» | |
хи | г^ | ||
44 | σ\ | <0 | ф |
4 | rH | гЧ | |
> | О | *-ч | 0 |
m (*>
•m σ\ см φ « in rH см Ο ω
•ď υ
ω β d Μ
24287'
гЧ | 0 | t) | |||||||||
>1 | Д | ||||||||||
р | •<ч | U1 | |||||||||
Ф | ц. | л | ч | Ό | Л | N | |||||
g | \ | Р | 1Л | х | ч. | Р5 | |||||
г—| | d | — | |||||||||
Ή | >< | Λί | ч | см | см | СМ | Д | ||||
а | Р | 4П | а | со | Ф | ||||||
н | ф | и | ч | О | д | ч | * | II | гЧ | ||
мц | е | •и | & | - | •и | Гч | ГЧ | >Ί | |||
С | •<ч | г-Ч | \ | U4 | Д | Р | |||||
•н | Ό | >« | Р | ч | d | ф | |||||
е | N | Ш | ч | ф | \ | + | Е | ||||
м | £ | Д | ю | X. | Е | Ж | X | Ч | |||
го | ф | Ф | Ф | ч | д | к | Ж | VX | |||
) | гЧ О | Р | tr> | Л | СО | •н Д | < | м С | U0 | Λί и | |
4 | Р | и | «ч | ||||||||
4 | О | ω | Е | X | ф | -<ч | Е | ·* | со | гЧ | |
ч | \ | а Ή | Ё | гЧ >1 | X | tM ж | . | 0 Д | |||
СМ | см | 1Л | Д | N | ш | ~ч^ | 0 | ||||
« | 00 | см | СО | Р | > | Д | оо | 00 | ж | Λ! | |
s: | ф | 0 | Ф | Д | гЧ | ||||||
л | о | r-i | СМ | Е | гЧ | Л | 40 | К | А< | d |
Reakční složka Produkt
Д<cn φ
>ιμ m<#ρ му co-η
Р coφ
- ύο г-ι > о —О см (X
СП
Γ- M*
4- 40 g и m o o co \ Г- 04 •f 40
SJ co co
CM ÍX} 04 СО cn
1Г) M m tn m n cm
CM CM 04 in Μ ιϊΊ
T 4* co
Н 1С со
Г- СМ Ч
U0 «З1 40
U*1 г~
СМ СО
СО Г- СМ <О ’З’ 40
580 343 , 259
ПО ГО <4 Ч
СО СО гЧ тЧ
СП о со о
-го ф г—I О
Сп
X
О сК>
Г--г-1
Г' (Лф ч 00гЧ о \О <л С Ф м ω •н о
X о
U4
О ’—< О 00 4м ч
Ч о О ч^
И Д (0 м Р (О с d м Р ω д <0 и
О Ч О О 04 ч СМ О ω а d р р
ГС о см
СМ гЧ
I
Produkt | ||
R2 | Výtěžek IR/CHC1 / -1 cm | MS/m/e/ |
TMS
PMR $
CDC13
ch2-ch-ch3 | trans | 0,621 | trans | cis | 0,096 g | 466 /M+/ | ||||
1 | /1,33 mM/ | /15 %/ | 451, 448 | |||||||
OH | olej | 381, 358, | 91 | |||||||
Diastereomer A | cis | trans | 0,425 g | 3 | 623, | 466 /M+/, | ||||
/69 %/ | 1 | 618, | 451, 448, | |||||||
olej | 1 | 580 | 381, | 358 | ||||||
274, | 214, | 91 | ||||||||
trans | 0,895 | trans | cis | 0,079 g | 466 /М+/, | |||||
/1,92 | /9 %/ | 451, 448, | ||||||||
mM/ | olej | 381, | 358, | |||||||
273, | 213, | 91 | ||||||||
cis | trans | 0,555 g | 3 | 636 | 466 /М+/, | |||||
/62 %/ | 3 | 484, | 451, 448, | |||||||
olej | 1 | 626, | 381, | 91 |
582 /m, ArH/, 7,05 /d, J = 8 Hz, ArH/, 7,28 /s PhH/ a 7,38 /m, PhH/,
Reakční složka Produkt
(N ω c to
P
CN U ® CN Q Я \ O
£ | I >1 N β φ | 1 0 C 1 ·<-4 | d | 1 Φ Ε | II | II bj | CM О | ип | |||||
Ή | Φ | Λ | ιη | >1 | Λ | 'Φ | ►э | πί | Г' | * | СП | ||
β | σ | CM | •Ρ | Ρ | 00 | Д! | τ) | ||||||
ι—4 | Φ | αί | СП | Ο | \ | * | Я | С- | |||||
κΰ | £ | η | £ | Д4 | -Η | τι | C4 | μ | |||||
β | ω | μ* | 1—4 | со | я | < | <ΰ | ||||||
•Η | >1 | Р | |||||||||||
£ | 00 | N | £ | - | N | СМ | 40 | < | *· | ||||
μ | Ш | <4 | β | Κ | β | 00 | N | я | |||||
Φ | СМ | CM | ·γ4 | β | Φ | Я | я | ||||||
-ρ | я | ω | ιη | •4 | Д | 40 | N | л | |||||
Г—< | ·. | 4-> | 4© | Я | Я | Я | 00 | ||||||
φ | li | -Ρ | μ | X | |||||||||
£ | г-4 | £ | m | φ | ω | см | II | ω | х: | ||||
1—. | >1 | Г) | е | >1 | \ | Оч | |||||||
f-Ч | 4J | >> | β | d | ♦Ό | ||||||||
СМ | > | Φ | Λί | Γ4 | φ | N | СП | ||||||
00 | -Ρ | £ | υ | -Ρ | β | > | ο | r—i | Я | 00 | см | СП | |
φ | •Η | Ή | XI | Φ | 0 | >1 | Ό | * | X) | ||||
ο | £ | Я | г—4 | г-Ч | r-4 | Ш | -Ρ | Г .' | II | Г' |
Příklad 3
Cis-3- [2~benzyloxy-/l,^dimetylheptyl/fenyl]trans-4-hydroxymetylcyklohexanol
Způsobem podle příkladu 2 st redukuje 1,0 g /2,29 mmOy/ cis/3/[2-bennylooyi/-/l,1/dimenylheptyl]fenyl/tran/-/oxoometylcykloheyanolu, čímž se připaavovaná sloučenina získá ve formě oleje v kvaanitativním výtěžku.
IR /CHCC3/ 3 -00, 1 605 r 1 562 co_1.
MS /m'e/ -38 /M+/, -20, 353, 330, 312, 299 r 91 t TMS
PMR o 0,82 /m, terminální meeyl/, 1,23 /s, gem dimeeyl/, 3,25 /m, hydroxyCDCCj oeeylen/, 3,65 /m, krrbinolový mei^er^n, 5,08 /s, bennylický oeeylen/,
6,90 /o, ArC/, 7,12 /d, J = 8 Cz, ArC/ r 7,39 /s, Phh.
Příklad 4
Trlnns/3[2-beenylooy-4-/l,1-dioentlhepttllfnnyl]-4//--eyydooxyntyl/ykkOheУxanonntylnnketrl
Způsobem podle příkladu 2 se redukuje 1,00 g /2,03 modu/ trans-3-22-benzyloxy-4-/1,1-dimenylheptyl/fnnyl]-4/22oχooetyl/ckklheyχanonetylenkenalu, čímž se připaavovaná sloučenina získá ve formě oleje v k^<^r^njrt^atrv^ríím výtěžku.
TMS
PMR J 0,82 /m, terminální metll/, 1,11 /s, gem d^eetl/, 3,50 /bt, J = 6 Hz,
CDC1 J alkohooický 3,91 /s, et^en/, 5,02 /s, bennyli.cký oeeylen/, 6,8 až
7,1 /o, ArC/ a 7,33 /m, PhH/.
Příklad 5
Cis-3- f2-beenyУ.loyl4-/l, 1-dimentlhepttl/fnnyl]ttrns/-/-33-yyroyyyprOtyl/yykOhhyyrnol
Co ooehhnicky oíchan^o roztoku 2,0 g /-,-6 rnioW cis-3-22-benzyloyxy4-/1,1-(31°^1heptyl/fnnyl]trnn--/-/2tpoteeny//yklOheeyanolu v 20 ml tetrařTy^rofuranu o teplot 0 °C se přidá 9 ml /8,92 mnooů/ borrntPtrahydrofuranového komplexu /1M v tetrahydrofuranu/. Reakční směs se nechá ohřát na te^o^ 25 °C a pak se míchá-po dobu 30 minut při ^p^m 25 °C. Reakční směs se ochladí na tepotu 0 °C a oxiduje se přidáním 1 ml vod^ 2,66 ml /5,3- mmou/ 2N roztoku hydroxidu sodného a 0,92 ml /10,7 imnoou/ 30% peroxidu vodíku.
Reakční směs se nechá ohřát na tepotu 25 °C oíchá se 35 minut a přidá se do 2°0 ml nasyceného roztoku sodného a 200 ol éteru. Éterový extrakt se promyje dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se /v diza vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromoroorarfí na -0 g eluuje-se éterem, čímž se získá ve formě oleje 2,0 g /96%/ žádané sloučeniny.
IR /CCC13/ 3 623, 3 ^, 1 623 a 1 580 cm-1.
MS /°/e/ -66 /M+/ -^, 381 363, 358, 357 a 91.
r TMS
PMR O 0,82 /o, terminální оПу1/, 1,2- /s, gem ^озПу1/, 2,90 /о, bennzyický
CDC1 oeeyhn/, 3,2 až 3,9 /o, karbinolový oeehin a оПу^У.ш^/', 5,08 /s, bennzlický ооРуУрп/, 6,86 /d, J = 2 Cz, ArC, 6,86 /dd, J = 8 a 2 ’Cz, ArC/ a 7,05 /d, J = 8 Cz, ArC/.
Podobným způsobem se připraví nássedující sloučeniny ze vhodných ^akčních složek.
Ъ^нз/г/сн^снз
'>1 | I | 0 | X | Φ | 00 | |||||||||||||||||||||
Λ4 | O | I | II | I | Λ4 | Χχ | ε | II | co | |||||||||||||||||
rH | O | rH | CO | O | φ | —1 | rH | tú | c | X | ||||||||||||||||
vd | — | •rH | μ | 0 | o> | L-H | ε | X | Μΰ | Xx | d | •Η | c | >1 | X | <0 | Γ- | |||||||||
β | LO | »—1 | rH | 'x-x | x: | X | X | S | d | c | γο | ι-Η | c | XI | Φ | Λ4 | ε | |||||||||
•H | CM | >x | tA | 0 | co | Ln | '>< | X | •Η | CM | Φ | μ | rH | υ | X | d | ||||||||||
ε | X | μ | N | r~ | v. | X | Ό | X | X | ε | X | μ | ε | rH | φ | >1 | •Η | Τ5 | ||||||||
СО | μ | rH | φ | c | 'í· | H | X | X | υ | ο | X | X | Β | μ | ι-Η | Φ | >1 | ε | μ | ι—1 | ΐη | Χχ | Χχ | |||
г—1 | d) | S | Φ | X | rd | X | X | Η | о | Β | XI | φ | ε | μ | Φ | >1 | co | Β | ||||||||
<л | о | μ | •H | X) | m | G | a | CO | μ | CH | μ | •Η | Γ | Φ | '>< | Ν | CM | μ | ||||||||
S | Q | — | Ί3 | X | Φ | Φ | >1 | ω | Ο | < | X | Ό | X | ε | Λί | X | c | ιο | Ο | Λί | • | |||||
Η | о | rH | N | rH | L—1 | Ν | rH | co | υ | w | Φ | |||||||||||||||
ч | ε | g | g | *Χχ | B | >1 | >1 | c | X | X | X | 6 | ε | >1 | ε | '>1 | Η | Λ· | XI | X | Γ- | X | Β | |||
χ | μ | φ | X | c | μ | μ | Φ | X | Ν | X | X | μ | φ | MM | Λί | Η | Χχ | Χχ | Χχ | Ν | Λ | |||||
0) | tn | •rl | X | Φ | Φ | XI | c | X | β | Φ | t3> | d | U | >Α | c | X | Β | Λ | ||||||||
« | LO | g | 00 | XL | c | φ | X | CM | CO | ε | •Η | Ν | CM | LO | φ | Χχ | ||||||||||
S | 00 | x | o | μ | II | » | * | Η | Β | co | «Φ | 00 | X | OL | Η | c | 00 | ο | rH | Β | 00 | χ | ||||
04 | X | M | LQ | x | Φ | '>1 | w | LQ | >1 | μ | X | χ | Ή | ω | X | 0 | Φ | X | X | >1 | μ | ε | ||||
o | β | co | Φ | 1-3 | > | X- | X | μ | < | II | X | Ο | c | X | CM | χ: | X | co | ΐη | μ | II |
X | ||
μ | ΓΟ | |
>ί | rH | |
Ό | ||
Ό | Β | |
0 | и | |
μ | χ | L |
04 | ε | |
К Η | o |
Λ*
0) >N >Ф μ
I rd μ •H μ o φ «—I
O
Ή
Й > Η μ
CM
Pí в о см
В О см К О гм tP
CM В
CM CM
LT) cn СО [r- fcj lO
О rH X О LO li) Lfl 1Л Ч1
CO rH rH rH rH
O ή*
Ln
Ol co
CM
LO rH cn oo co o
CM 00 ιο m
CO —I H
1 | ТО φ | |||
d | гЧ | |||
μ | 0 | |||
•H | X | |||
μ | Μ | σ» | dP | |
c | Й | •π | ||
d | > | cn | x | Q |
> | Η | LO | rH | |
л: | μ | CM | — | O |
в | b | |||
о | , o | |||
сч | CM | |||
В | b | |||
и | o | |||
см | co | |||
В | X | |||
и | CM | |||
см | В | |||
В | L> | |||
о | X | X | X | |
s | Ti | |||
O | CM | rH | ||
r- | co | co | X | |
X | ||||
χτ | OL | CO | ||
X |
d >tM o <-4 ω
X.
z В
CM
Reakční složka Produkt TMS
0)
1=
04 | |
гЧ и я | |
и | «-Ч |
\ | 1 ε |
я н | о |
OJ я
СП
OJ я
ε ф | С 1 | ω | 00 со | 1 \ | я | ||||||||||||
Ή | Сп | Ф | 0 | с | 1 | <0 | ф | Й | л | ||||||||
С | ε | Г-Н | гЧ | ф | н | 04 | ε | •и | AÍ | ч | я | ||||||
Г-Н | ч | >1 | 0 | OJ | гЧ | чй | ч | ч | *4 | л | υ | ε | |||||
'Í0 | ω | Р | й | о | >4 | ф | й | ω | 04 | >1 | ε | Р | И | ·. | |||
а | 00 | ф | Ή | Р | •Н | \ | ф | гЧ | ω | ||||||||
•н | чГ | ε | л | Ш | ф | ε | ч | и | ε | >1 | ш | ||||||
е | 00 | Р | ε | я | Р | о | \ | •И | OJ | N | со | ||||||
ΟΙ | 04 | '>1 | (d | ч | Р | ф | 04 | <—I | гЧ | о | >1 | Й | ч | 00 | |||
ф | ч | А! | А( | \ | >1 | <ς | • | Р | ч | >4 | 0 | ч | > | Ф | 40 | 04 | |
Р | «—4 | ч | 0 | С | AÍ | гЧ | Р | л | 0 | Л | ч | ч | |||||
\ | •и | Ή | О | Я | ф | о | i—1 | 'чч | о· | ||||||||
ч | ч | <—1 | i—1 | ε | Л | -И | ε | Л | ε | ч | ε | AÍ | ч | 0 | Ч | й | |
g | >4 | 0 | Р | 1—4 | ''ч | Я | \ | •И | гЧ | ч | а | ω | ф | «5 | |||
\ | -н | Р | Л | Ф | >4 | г—4 | ίϋ | а | •<ч | \ | гЧ | ||||||
ф | 0 | о | ε | N | О | ч | о | >1 | ф | Л | О' | >1 | X | ||||
04 | Р | ε | Л | о- | Й | 04 | ω | 00 | Р | ε | *. | г-4 | Р | о | Р | Я | |
ч | Ф | •н | гЧ | ч | '>4 | ф | ч | Л | ч | Ф | ф | ε | >4 | (ϋ | ч | ф | Р |
О | 6 | ίΰ | 04 | > | л | ю | о | ε | СП | Р | Л | ш | ε |
Q4 •r~>
Q> Г- φ ч 04 r—i •ч \ 0 cn <*>
•Γ4
OJ Ol φ
- CO <-H
M* 0 tn <*0 rΓ 4D ·. 00 o
о со о
OJ я и
OJ я и
OJ я и II
Я oj я
°ч я
/enanciomer А/ olej 395, 377
372, 371
287, 233 91 /а/ /Ь/ (Л
OJ
OJ
E-ι
СО i“d g
CM
I
1 | >1 N CS | Ή ω | 1 и •rd | ε | |||
Φ | Φ | fd | |||||
g | Λ | >1 | 03 | ||||
•rd | N | un | |||||
'tí | G | 10 | co | ||||
e | β | Φ | к | ||||
g | g | *-ч | Λ | * | r- | ||
0) | •rd | ||||||
tP | 00 | Λ | o | О | G | d | |
Γ— | 4J | ω | Φ | ||||
Φ | XT | rH | \ | ||||
U) | CN | g | >1 | X | |||
—M. | >N | CN | •J | μ | |||
» | >* | d | !—I | Φ | < | • | |
CN | 44 | V | β | ||||
CN | rH | □ | CN | in | a | ||
>1 | •H | '>1 | ε | Λ | |||
rH | +J | H | cv | <0 | 44 | --X | № |
ιη
LT) | Γ- | rH | (Ό | ||
Φ | Γ- | Γ- | co | ||
co | οο | m | CN | ||
ε | |||||
—я | |||||
ο | + | ιη | (Ν | Γ- | |
ω | co | g | σι | Γ- | ΟΟ |
S | ν* | ro | ro | CN |
ιη L0 C0 | rH Γ- | 00 ιη | η Γ— | Γιη | |||
-я. | СО | XT | co | CN | CN | U | |
d | |||||||
-χ. | |||||||
ιο | +_ | Ο | ιη | Γ- | CN | ||
τ—1 | ιη | £ | ΧΓ | ιη | ιη | Γ- | rH |
03 | ιη | —- | ιη | Ν' | co | CN | 03 |
•U
Ό 0 μ
CM
* * t-d 03 οCN
Γ 00 ο10 ιη СО 10 ιη
C0 СО гЧ г—1
Τ'— σ\ Lf) oo
44 | Cn | ο | ||||||
Φ | φ | со | ||||||
>Ν | <ο | «*> | 0* | |||||
>Φ | 00 | η | 03 | •η | ||||
4J | ιρ | Φ | φ | Ο Γ | Φ | II | ||
00 | гЧ | - 03 | гЧ | |||||
> | ο | 0 | CN | 0 | 00 | |||
Ο | ||||||||
00 | ||||||||
’Τ | ||||||||
X | ||||||||
X | в | ΟΝ | ||||||
Ο | ο | 00 | ||||||
ΟΝ | οΝ | υ | ||||||
X | в | |||||||
Ο | ο | Ο | ||||||
ΟΝ | ΟΝ | μ | ||||||
X | в | СМ | ||||||
и | υ | |||||||
ον | ΟΝ | ο | ||||||
ΟΝ | X | X | α | |||||
ο | ο | φ | ||||||
-μ | ||||||||
-- | >□ | |||||||
ο | ||||||||
g | СМ | |||||||
оз | ||||||||
ΟΝ | σ | ?> | ||||||
00 | r- | оо | ||||||
ζρ | ||||||||
ο | rH | + | о | |||||
£ | СП | |||||||
00 | ||||||||
<о | ||||||||
ω | ш | |||||||
£ | ш | |||||||
в | II | |||||||
го | ||||||||
CN | d | Ο | ||||||
CN | β | μ | CN | |||||
« | ο | J | ιη | |||||
CN | U | II | Λί | a | ||||
II | a | φ | oo | |||||
Β | ο | CM ς> | co | |||||
ο | ι | ω γ- | υ | |||||
CN | CN | ιη | ||||||
d | Β | a | Μΰ * | 0 | ||||
44 | U | ο | > Ο | μ | ||||
>Ν | 0 <Ν | & | ||||||
0 | •J ' | |||||||
<—1 | 0 II | 0 | ||||||
W | “-я | g | C | |||||
CQ | Λ ο | φ | ||||||
Μ | 0 | μ | ||||||
G | μ | 'd | >υ | |||||
>□ | Φ | ο- | > ιη | 0 | ||||
44 | ε | Β | •rl ΟΝ | CM | ||||
d | 0 | ο- | гИ | >1 | ||||
φ | в | •Η | υ | 4J | > | |||
Ρί | °4 | ο Д d | °\ | •rl О X | + £ | |||
/ | с | ζ | Φ о | |||||
гГ | φ | ζ | и 00 | |||||
/ | ζ | О в | ω | |||||
в | X | ω о q > о~| > И | § в | |||||
lL | ||||||||
\ -X. | ||||||||
d Λ | υ | |||||||
ω | ΟΝ | гЧ |
Příklad 6
Cis-3-[4-/l,1~dimetylheptyl/-2-hydroxyfenyl]-Ъгап5-4~/3-Ьу0гохургору1/сук1оНехапо1
Směs 2,0 g /4,29 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenylJ-trans-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanolu a 300 mg 5% Pd/C/50% vody v 10 ml etanolu se míchá za tlaku 0,1 MPa plynného vodíku po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje křemelinou a filtrát se odpaří za sníženého tlaku za vzniku pevné látky. Překrystalováním surového pevného produktu z diisopropyléteru se získá 1,41 g /94 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 132 až 133 °C, /diisopropyléter/.
IR /KBr/ 3 448, 3 226, 1 626 a 1 592 cm-1.
MS /rn/е/ 376 /M+/, 358, 304, 291 a 273.
PMR /CDCl^, D2°, Dg—DMSO/ cT 0,63 /m, terminální metyl/, 1,23 /s, gem dimetyl/, 3,39 /t, J = = 6 Hz, karbinolový metylen/, 3,64 /m, karbinolový methin/, 6,85 / /m, ArH/ a 6,91 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Analýza: C24H40O3: vypočteno: C 76,55 H 10,11 nalezeno: C 76,55 H 10,44.
Podobným způsobem se získají reakčních činidel /Význam R2 je stejný v
následující sloučeniny ze vhodných benzyléterových
С4 λ N β
>4 | OC | CO | X | Ψη | '>1 | 00 | X | φ | X | X | ||||||||||||||
O | μ | μ | 00 | N | > | > | ο | rH | Λ | а | β | |||||||||||||
* | m | Φ | <k | in | X | W | X | o | 0 | 0 | χ | Χχ | •Η | |||||||||||
x. | r- | g | X. | m | CN | 40 | χ | 00 | γΗ | Η | X | χ | 35 | |||||||||||
r-1 | co | cn | rH | CO | 00 | rH | 0 | Ο | X | S | ο | μ | ||||||||||||
* | g | M | >1 | cn | x | X | CN | Λ | G | Φ | rH | X | Φ | |||||||||||
μ | CN | > | χ | μ | 4J | m | X | II | 4-> | ο | >1 | •Ν* | g | |||||||||||
0 | x | x | 0 | Φ | x | c | o | Φ | X | X | 34 | Λ | X | μ | ο | |||||||||
g | xx. | g | rH | 00 | g | X | X | •<4 | b | CO | a | X | G | rH | Μ | W | Φ | 00 | >Ν | Φ | ||||
rH | •rl | 0 | x | x | rH | X | Λ | £ | —1 | •rl | Φ | Φ | μ | g | X | Φ | ||||||||
M | >< | Λ | X? | co. | N | M | >1 | a | μ | X | Q | Ή | >< | 45 | 34 | CN | β | |||||||
C | μ | μ | 0 | β | μ | o | Φ | Ό | 1 | 15 | μ | μ | X | Μ | CN | Φ | ||||||||
>—1 | 0) | Φ | 34 | rH | φ | rH | a | X | CD | rH | Φ | Φ | Ν | Μ | β | rH | ||||||||
Μβ | a | g | rH | x | 00 | Φ | g | >1 | Q | wú | g | a | Μ | a | μ | rH | X | <η | >1 | |||||
c | •rH | Φ | β | C | •H | μ | '>· | 00 | β | •H | X | < | Ηβ | «-Η | μ | |||||||||
Μ | •r4 | >1 | Φ | II | •H | Ό | φ | > | o | + | •r| | TJ | >1 | C0 | β | >1 | X | Φ | ||||||
rH | g | Λ4 | rH | g | e | 0 | g | 34 | 00 | ο | •Η | μ | Χχ | g | ||||||||||
U | C | e | 0 | N | >4 | b | μ | a | rH | > | m | μ | a | υ | 11 | X | 00 | Ν | 6 | Φ | β | |||
Q | 0) | φ | •H | μ | φ | φ | >1 | 0 | rH | Φ | φ | •Η | m | 31 | μ | g | •Η | '>! | ||||||
O | μ | tF | rH | Φ | μ | tF | X | c | (0 | u | μ | tF | r-1 | b | C0 | φ | •Η | Λ | 34 | |||||
>4 | CO | Ό | 0 | •rH | Q | >1 | X | 00 | μ | Ό | μ | υ | ||||||||||||
N | X | M | X) | X. | υ | Ν | X | X | Φ | ·ι4 | ||||||||||||||
g | ω | g | II | ccn | a | Ό | M | a | tn | β | +3 | β | X | II | X | g | g | rH | ||||||
X | X | Φ | OJ | X. | X | >1 | Φ | μ | X. | X | Φ | Φ | β | € | Φ | 0 | ||||||||
Λ | b | O | 35 | X | X | Λ | rH | •Η | b | X | tF | ’ίμ | Λ | |||||||||||
« | CN | r- | o | o | rH | X | m | co | ο | >f | 45 | 34 | 0 | |||||||||||
s | 00 | <N | o | r- | 00 | CN | co | CN | <0 | 43 | μ | 00 | υ | 34 | ||||||||||
Λ | X | x | g | μ | X | X | X | a | a | a | μ | X | X | a | κ | Φ | φ | τ3 | χ | W | •Η | r-4 | ||
o | rH | X | Χχ | M· | Φ | o | rH | X | Χχ | < | o | Ή | X | Π | a | g | χ | Ο | Χχ | ι—1 | Φ |
II b
6,70 /m, ArH/ a 6,92 /d, = 8 Hz, ArH/.
I '>1
'>1 > | 00 | ||
> 0 | o | ||
ъ | 0 rd | к | + |
X | — 0 | X | M |
rd | 0 C | rd | |
>1 | x: •r | d | O |
4J | 0 Λ | Q | |
Φ | λ μ | O | |
g | -ч d | ® | X |
« Λ | μ | ||
vi | < | • | |
tí | X | ||
rd | n e | a | |
xů | X X | e | μ |
C | X |
4^
OJ | >1 | 1 | Ol | in | >1 1 | |||
04 | N | O | O | 04 | N 0 | |||
·. | C | C | - | ·. | ъ | C c | ||
rd | Φ | •<d | O | X | •P | rd | Φ -rl | |
Λ | Λ | * | 00 | X* | Λ Д | |||
*. | P | X | «1 | 4 | 4 | μ | ||
X | К | d | « | LO | X | O | X | - d |
rd | g | 44 | O | a | in | rd | g * | |
>1 | X | μ | >1 | X | ||||
P | * | ·. | X | σ» | •P |
β d
in rO)
О’
W μ
Mí C o rrd >.
o LO íO
O|
Ol
M · 04 β χΰ C
X rd >1
O Γoo
•rl m
Ctí s
rd | g | LO | in | к | g | P | X | * | N | O | g | P | X | ||||
o | μ | II | ъ | 00 | N | M | £ | C | X | II | 8 | N | a | P | 2 | C | |
Q | φ | 00 | a | • | Φ | g | •rd | C | a | o | φ | g | •H | ||||
O | P | •3 | LO | X. | •P | •rd | X! | •rl | h) | 00 | P | •r| | x: | ||||
u. | OO | O | ti | •P | •C | 00 | * | P | |||||||||
X | ω | φ | P | II | N | φ | |||||||||||
5 | •P | c | X | II | s | g | g | g | Φ | 43 | II | a | g | g | g | ||
X | φ | C | Q | X | Φ | g | X | »-3 | X | Φ | |||||||
rd | •rd | •5 | 1 | tn | 1-5 | 04 | σ> | K>t | |||||||||
f*0 | O | >1 | Λ | LO | 04 | A4 | '>1 | in | «e | Γ- | 44 | ||||||
00 | in | •P | P | «e | Q | 00 | <e | υ | > | LO | Ό | «e | II | ΟΟ | - | U | |
«e | >. | Φ | Φ | 43 | ω | •rd | 0 | Ό | Ό | «e | W | •H | |||||
o | oo | g | g | -x | + | O | X | rd | rd | LO | X | X | •-3 | o | X | r-i |
X Φ | X + | |
X | s | |
g | ||
P | X | |
44 | •'T | |
3 | ω | o |
4J | S | m· |
0 | ||
μ | ||
0, |
co rd и В rd СО СО ΓX oo rH x m co 40 un (O CO rd rd
X
X
05
X
4D + x s
CO X
'T co
OJ CO co on m
X
X m 04 co 04 co
1Л in o 00 00
M· co cooo
CO 40 rd4D un 04 40m
CO CO rH rd
o | |||
X | μ | ||
<*> | >H | P | |
>N | P | Φ | |
04 | d | Φ | Oj |
40 | E | 43 | |
X | 04 | X | •rd |
00 | P | ||
tP | •—1 | 0 | |
U | rd | ||
rd | 0 | X! | |
04 | U | ||
04 | P | o | C |
Φ | |||
O | P | rd | rd |
10) Lf)
O
CO
04 04 co X 04
X XT co
O 0440
X<-» co co00 rH СО ’З CO041
X CO 04 0400
Ш СО X 40104
CO CO rd rdrd
M G > •rd
X | P | |
P | d | |
Φ | P | |
P | •rd | |
41) | P | |
g | C | •rn |
P | d | Φ |
Φ | > | rd |
rd | 44 | 0 |
X
O
40
CO 00’З·
X04
00X
626, 298, 287, lový methin/, 4,00 /s, hydroxy578 273, 2:31, mety lei/, 6^,830 /m, ArH/ a 7,08
213 /d, J = 8 Hz, ArH/
00 rd rd dP
X tP rH CO o
oo
В °\
к o
ту | >1 | 0 | о | 1 | Ш | |||||||||||||||||
OI | N | гЧ | о | 04 | 0 | 40 | >N | |||||||||||||||
ч | 0 | 0 | Ай | X | 00 | Φ | ||||||||||||||||
^ч | Ф | С | «х | гЧ | гЧ | X | 04 | tn | 1Л | 04 | OJ | |||||||||||
л | •Н | ф | Р | о | со | гЧ | o | Ol | ГХ | |||||||||||||
ч | л | Л | ч | * | ту | ч | * | 4© | к | о | Ю | 4 | * | |||||||||
X | 4ч | Хч | X. | СО | 40 | X | ΟΙ | ту | 40 | |||||||||||||
•-Ч | 0 | Ф | Хч | гЧ | 6 | ч | X. | гЧ | СО | Ф | <-ч | * | СП | |||||||||
X | X | К | >1 | Хч | ε | Я | >1 | * | >ч | СО | ||||||||||||
р | 4ч | Р | Хч | р | Р | X | -X | ”х | Р | X | X | |||||||||||
Ф | со | ч | < | Ф | о | 5 | ф | X | Й | Й | я | Ф | * | X | Й | Й | ||||||
6 | СО | Е | Е | ГХ | со | ε | Й | ф | •н | И | ε | X | Й | Ф | •н | |||||||
X | Гх | •н | гЧ | Л | С | Г-Ч | •<4 | т-Ч | Д | |||||||||||||
м | OJ | Е | м | СО | ч | N | s4 | л | >1 | Р | • | Ή | >1 | Д | >1 | Р | ||||||
с | о | X | Чч. | Й | 40 | Я | Й | Р | Р | ф | * | X | Й | Р | P | P | ||||||
т-Ч | Ч | Гх | я | *х | Т-Ч | гЧ | ф | ф | ε | ε | Я | н | ф | Ф | Ф | ε | ||||||
Чв | X | 40 | Р | о | 'Ф | Хч | ч | со | *ф | ε | ε | ~х | μ | чв | ε | E | ε | |||||
Й | гЧ | со | Гх | и) | Й | <-ч | Хч | Й | »1 | Й | •тЧ | >1 | ||||||||||
со | •Н | >4 | £ | •н | >1 | Й | II | •<ч | '>ч | > | 1Л | •Н | Ό | '>> | '>1 | > | ||||||
т-Ч | Е | Р | ч | 40 | ч | Q | Е | Р | ф | ε | Ай | > | 0 | г» | ч | ε | A! | > | 0 | • | ||
о | р | ф | а | N | 1 | С | ф | гЧ | •i | μ | υ | 0 | гЧ | N | μ | ε | 0 | 0 | гЧ | X | ||
Q | ф | Ё | •н | ч | Я | 40 | ф | ε | >1 | φ | •и | гЧ | 0 | 40 | Я | φ | φ | •H | r4 | 0 | Я | |
и | Р | •и | д | X | Q | Р | •н | Р | Р | гЧ | 0 | Й | Р | tn | r4 | 0 | Й | μ | ||||
Ό | л | й | со | Ф | ТЭ | >1 | Д | •Н | * | 00 | >1 | Д | •Η | < | ||||||||
ф | •<ч | + | ε | X | N | 0 | л | X. | N | 0 | Л | |||||||||||
Е | Е | 6 | д | II | Е | ε | ε | Й | AÍ | и | Я | II | ε | гл | Й | Ай | μ | * | ||||
*х | Ф | Р | СО | Хч | ф | со | X | Ф | гЧ | ф | О | X. | X | Ф | r4 | Ф | ε | |||||
tn | 4>ι | ф | ►э | гЧ | О' | V | 04 | Л | ф | Ай | »-э | Л | Ф | Ай | X | |||||||
я | СО | Ай | Е | и | 04 | 0 | Ol | О | OJ | |||||||||||||
£ | 00 | и | Q | СО | гЧ | 40 | 00 | (Л | со | Ol | OJ | |||||||||||
Я | (0 | •н | '>1 | и | (Л | 0 | * | ε | ε | ε | Л | Ό | * | * | ε | ε | ε | * | ||||
о | X | т-Ч | > | X | X | О | X | л | Ф | о | X | 'х | X | X | о | X. | x | 'х | гх |
Reakční složka Produkt
R2 g Výtěžek IR /CHCI,/ MS /m/е/ co o» r4CO r-i 04 OJOJ <c f oo tnx > Sin >Д co x co ojx.
Р | и О ГХ | ||
tr | Р | 00 | X |
со | Хч | ж | μ |
04 | 00 | ф | ф |
о | Р | ||
гх | Ш | XI) | |
о | 04 | со | Хч |
Хч | |||
X ξ | |||
о | и (X | ||
04 | Ю | ||
•-Ч | OJ | ||
о | о | ||
'х |
/ т' o 04 m co г*· m oi co co 40 ту cn m m oj oj г-н <-ч «н
СП 04 ч Ч ч гЧ ГХ 1Л О' СО(Х
СП О <Л СО тУ
СО ГО OJ OJ гЧ
OJ со * * гЧ 1Л (X гЧ 1Л
О Ш 40 со го ГО 04 >—I гЧ ч X + оо £ СП \
О ГО СП СП 00 (хх»
Гх О Г' О ту сои
СП СП OJ OJ гЧ I-ЧX.
О + 04 (X 40 гЧ \ £ OJ 00 ту <О Ό
СО X со OJ ΟΙ ι-Ч Хч
О + oj (X СП гх Хч £ гх со сп ту Ό со Хч m oj oj ^ч х гЧ СП гЧ 40(X [X СП О 04ГХ
Ш СП ГХ 401Л
СП СП т-Ч гЧ<ч тУ т-Ч о 1Л
СП т-Ч т-Ч ГХ
1Л СО 40 Ш
СО СО т-Ч т-Ч
СО 40 СО OJ СО 04 О ГХ СО 40 40 Ш
П4 гЧ гЧ гЧ
Гх
о
1Л ю о
<40
СО
О
U0 о
Ж ту ЛЗ ту
X (XX
Шс ·Ф ·· UР ·О С
Рф ч » о я ,4 Р 40 Хч
Хч о
т-Ч 04 О
О 04
Хч i
ГХ ГХ тТ 04
Хч i
Ш 04 fx ту СО
о
II
ГЛ ГЧ
i
Ol | 1 -Η | ε | 1Л OJ | οι οι | •Η XJ | ||||||||
X | хэ | ·. | X | Μ | |||||||||
r-( | μ | OJ | >Ν | гЧ | -χ | (—< | (tí | -χ | |||||
<tí | -X | ítí | ас | Λί | X | ||||||||
X | χ | μ | |||||||||||
\ | 1Л | 00 | < | -*χ | X | • | |||||||
r4 | «-4 | -Χχ | r-4 | ε | -X | ||||||||
>1 | Ε | LD | 40 | >4 | χ | Я | >1 | χ | Я | ||||
•P | \ | -Ρ | £ | Μ | Ρ | β | ρ | ||||||
Φ | >Ν | ítí | φ | -χ | φ | m | |||||||
ε | 00 | ítí | £ | ιη | ε | OJ | |||||||
00 | m | ||||||||||||
Ή | m | Ο | C | Ή | χ | N | '«4 | Μ· | 00 | N | |||
α | χ | •Η | α | 40 | X | X | я | ||||||
r-4 | ъ. | ιη | χ: | <—1 | >—Ι | χ | 40 | ||||||
4tí | \ | «Ρ | vtí | -χ | 00 | 4tí | -χ^ | 00 | |||||
r4 | Φ | C | r-4 | Й | Η | ||||||||
m | •H | >1 | e | •Η | >1 | II | Η | >1 | II | ||||
r4 | £ | 4-» | β | • | β | -P | ε | Ρ | α | ||||
cn | O | M | φ | •Η | >< | Μ | Φ | •η | 0 | φ | •Η | ||
g | Q | 0) | ε | Χί | > | к | Φ | £ | φ | β | Χ3 | ||
ь | O | -P | •Η | Ρ | Ο | Ρ | 4J | •Η | Ρ | ·ι4 | Ρ | ||
TJ | Φ | r-4 | 43 | τι | 43 | Φ | τι | ||||||
4 | β | ε | £ | ítí Ρ> | £ | £ | β | β | β | ||||
φ | Φ | ε | -χ | Φ | 40 | Φ | '>1 | 00 | |||||
tJ4 | > | Λ4 | tn | ο | σ» | > | ο | ||||||
X | OJ | 0 | •«4 | m | X | οι | 0 | X | |||||
g | co | <-4 | ε | OJ | 00 | Γ— | со | r4 | Γ— | ||||
cu | ъ | СЛ | 0 | φ | * | * | (Л | * | ω | 0 | |||
θ | '— | tí | л | Γ- | Ο | -X | «0 | ο | -χ. | tí | rtí |
o m 01-г-н r— o- m r-φ rn oo m’Ф m oj oi«-i
m o- r-ч \ o in 40 43 m oi г-ч
LD »
Ol *o c—· r— m r—\ m oo m чч m oj oi r-ι\ * * -»
4- Ш Г— r-4»
C4 g o m 4043 m \ m oi i—r\ o
m ·—i oj oj
04- oo m ’Τ S oi rn —rn oj •H
\ m »—<
4- Ή g m rn гЧ in oo oo oj m rn rn rn oi
-X. | |||||||||||||||
m | |||||||||||||||
г4 | |||||||||||||||
Ο | |||||||||||||||
я | |||||||||||||||
и | 00 | οι | οι | OJ | ''χ | (П | СП | οι | OJ | 00 | Γ- | rn | οι | ||
-χ r-4 | ο | οι | 40 | tr | <η | Γ- | 40 | --Χ | ο | ιο | 40 | ||||
1 | ιη | m | 40 | 1П | '— | ιη | οι | 40 | ιη | СЛ | ιη | οι | 40 | ιη | -X. |
« ε | tn | ||||||||||||||
η ϋ | <η | m | rH | ’—ί | <η | <η | r—i | <-* | m | m | «-< | <—( | -X |
—X | ||||||
<Μ> | <*> | |||||
χΓ | >Ν | Ο | ||||
Γ— | <0 | 00 | ||||
-χ. | —. | |||||
Λί | Ο | |||||
φ | σ> | СП | Π | σ* | ||
>Ν | ití | |||||
►Φ | \ο | ·· | Ο | Ρ | . Γ- | |
Ρ | 40 | 0 | Д | 4Г | •ΓΊ | |
>1 | φ | ’ί’ | Φ | |||
> | ΟΙ | η | r-4 | |||
ο | -Ρ | σ> | Ο | Ο |
0Р | 1 | 0Р | |||||
>N | м | dP | |||||
СП | ítí | ф | гЧ | ||||
Р | 04 | 0 | 04 | 0 | |||
о | 4U | гЧ | 00 | i | |||
о | '— | Λί | \ | X | |||
σ>· | Г—( | σ> | со | W | |||
о | с | 04 | |||||
ю | ·· | 0 | (в | Ol | 'ф | XD | |
00 | • | -Р | 40 | С | 00 | С | |
m | «Р | OJ | с | <η | > | OJ | > |
о | ф | Ф | Ф | ||||
о | Р | гЧ | 04 | О | 04 | г-4 | 04 |
o oo o o
o σ> o oj r-И OJ
O o IT)
O
o
σ>
m
Я | я | |
О | о | |
Ol | OJ | |
я | Я | |
ω | о | |
ítí | OJ | OJ |
я | Я | |
>Ν | о | О |
0 | οι | OJ |
r4 OJ | Я | Я |
(О Я | и | о |
я | ||
о | о | |
z | z | |
О | II | II |
Я | я | я |
ω | и | и |
<0 OJ
4 | *φ | 4 | |||
χ | β | X | |||
μ | >Ν | X | |||
>1 | <0 | Μ | |||
Ρ | > | < | |||
Φ | Νΰ | ||||
6 | N | - | |||
•Η | X | Ε | |||
Ό | ÍM | χ | |||
β | * | 00 | X | ||
Φ | μ | ||||
m | >Ν | <0 | < | ||
Λ | |||||
m | X | N | |||
χ | Μ· | X | X | ||
4 | Ο | ||||
со | CN | CN | 00 | ||
μ | CN | ||||
И | Ο | ъ | 4 | ω | II |
£ | Q | г—1 | X | Λ | |
Ε-« | Ο | со | χ | •ό | |
4 | X | ||||
4 | χ. 6 | υ ο | ιη ο | Ό | |
X | X | χ» | |||
ιη | |||||
К | ιη | Ο | (Ν | ||
£ | ΟΟ | CN | * | Ο | |
X | X. | ||||
ο | m | Ε | > |
ο ομ <οΓ*
C0 CNrH ' κ X «.>
Ο + CN CN Ch S Γχ fx СО X <0 CN
X +
S —
o co
CO tx CN
X kO •ΓΊ ГX co in co rH o\ CN
(0 V©CN
M· CN CN04
Tf CN <0U0
СО СО «4 гЧ
>Ί | ||||
β Φ Ч-l φ X гЧ μ ό | ||||
> 0 Ρ χ | ||||
Λ φ < 45 μ μ >1 Φ | ||||
00 | 04 | CO | ρ ε Φ 0 | |
ο | 04 | CN | β ·η | |
ι© | μ | •μ υ | ||
CN | CN | cn | Ό β | |
<· | 4 | ч | i d | |
rH | «X> | O | rH c | |
CD | σι | * Φ | a | |
CO | co | co | ι—I | o |
X s | CO | |||
I | —-Ί 1—1 | X | ||
1 0 | CN | |||
CO | X | << | c | S |
O | cn | co | i d | u |
2 | O | O | >ι X | X |
m | CN | X Φ | ||
co | co | 0 Λ | d | |
00 | W | X | — 0 | c |
CN | CN | in | >· rH | |
CN | CN | CN | N 44 | β |
u | U | o | β >ι | χΰ |
0 0 | > | |||
43 X | 0 | |||
0 | 0 | 0 | I rH | rH |
P | P | μ | CN >ι | >I |
0« | C4 | & i—i a | N | |
I 0 | β | |||
co P | <D | |||
0 | 0 | 0 ' | Ol | Λ |
β | β | c | 1 >I | 0) |
CD | 0 | 0 | Cit X | Ό |
P | P | P | •h 0 | |
KJ | XJ | X) | d μ | Φ |
0 | 0 | 0 | >I | чо |
CC | Ol | & | II N | |
>I | >I | >I | β | CN |
> | > | > | d Φ 44 43 | X |
>N 1 | ||||
0 | 00 | |||
X | μ x | co | ||
+ | X | X | ω ι |
X | s X | 2 X | M β >u | 1 W β | Ό d μ |
ω | O) | ω | 44 | d | 44 |
Š | Š | a | d | μ | M |
X | S | X | ω | P | >P |
X | X | X | X | 1 | Λ |
OP M
co m X | >N d | > •h P | |||
44 | CN | X | d | ||
Φ | Cn | [X | c | 44 | |
>>N | d | Ή | |||
>Φ | tx | ·· | o | 44 | 44 |
P | σι | • | o | c | β |
>I | rH | P | Φ | d | |
> | • | *3· | A | > | |
O | p | X | X | 44 |
X X X X
-гЧ -m 44 x X X x tr >N
H CN ω pí >υ
•ч
У1
о x
О ^31
1Л 00 o o
m un x
CN a
u
CN
CN a
l O i m co a X <0
CN O a cn x o a 44
Φ | φ I) | ||||||
X | co | co | 04 | > | >I | ||
<D | f—1 | X | CN | Φ | 44 | ||
04 | ю | 04 | rH | •γί | 0 | ||
CN | (N | CN | CO | Ή | |||
ч | ч | 4 | 4 | P | E | ||
40 | <0 | 00 | o | 44 | Φ | ||
X | X | 00 | 04 | 3 | 45 | ||
CO | cn | co | m | Ό | U | ||
0 | |||||||
P | 44 | φ | |||||
0. | d | ο | |||||
cn | «3« | co | co | >ω | Η | ||
O | O | o | O | Φ | > | β | |
o | I0 | o | CN | >tN | d | Λ | |
XT | co | sr | d | ||||
a | a | a | a | «- | >Φ | 44 | |
N- | co | in | ino | O | Ή | ε | |
CN | CN | CN | CN CO | . CO | •i—1 | Ρ | > |
U | O | U | U rH | co | d | 0 | |
Ό | m | '>ι | |||||
0 | 0 | 0 | 0 N* | cn | χΰ | β | |
P | P | P | P CN | CN | rH | Ή | Φ |
cu | cu | £X | £U 1 | + | 44 | β | Τ5 |
0 | ρ | Φ | |||||
0 | o | 0 | O II | II | Ό | φ | > |
β | β | β | β | ε | 3 | ||
Φ | Φ | Φ | Φ u | >1 | 0 | ||
44 | 44 | 44 | P 0 | u | 44 | 44 | 44 |
Ю | >u | >u | >0 | 0 | 0 | β | 44 |
0 | 0 | 0 | 0 m | β | d | 3 | |
& | Λ | & | Λ<Ν | m | Ό | 44 | Ό |
>I | >I | >I | >Ί | CN | 0 | 0 | |
> | > | > | > - | Λ | > | Ρ | |
a | <4 | А | |||||
X | X | X | x O | a | Ή | Φ | |
+ + - | h + cn | o | β | >Ρ | 0 | ||
s | s | S | S x | cn | rH | Ή | 44 |
X, | X | X | N O | a | xd | ε | d |
O Q | P | ·Γ-> | |||||
- | *. | к | * ** Q | ι 1 | P | 411 | |
ω | ω | ω | ω «—i | r—1 | 44 | 44 | Μ |
Σ | £ | £ | a u | Φ | г—1 | > | |
X | X | X | X 0 | X | a | φ | φ |
X | X | X | X k-l | lTj | ω | ί> | •χ |
IR /СНС13/ 1 650, 1 61
MS /m/n/ 504 /M+1 r TMS
PMR p
CDPd 3
Příklad 7
Trans-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-4-/2- propeny 1 /cyklohexanonetylenketal
Směs 17,0 g /38,1 ranmxu/ trays-3-(2-bnnyyloxyl44/l,1-dimenylhhpУyl/fnyyl]-4-l2-ρropnnyl/cykXohexanoyu, 47,2 g /0,762 moXu/ ntylenglykolu a 250 mg monnOhUrátu y-t^ol^u^nn^i^].fonové kysetiny ve 200 ml benzenu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin za yoouití Deaa-Starkova odlučovače. Reakční směs se ochladí a vnese se do 20 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, 100 ml éteru a 100 ml pentanu. Organický extrakt se dvakrát prom^:jp vidy 200 ml poddly vody, dvakrát vidy 200 ml yoddly nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odyaří se /v rigepStni/, čími se v kvaaУitativním výtěžku získá iádaná slxučpeiea.
IR /CHCI../ 1 656, 1 626 a 1 587 cm“1.
MS /m/p/ 490 /M+/ 475, 450, 449, -448, 446, 407, 405, 399, 383 a 91.
r TMS
PMR v 0,82 lm, Шг^-Л!-! mpe^/, 1,22 ls, gem Г^рРу-Л 3,1 /m, benyyl·ický
CDC13 mettiy/, 3,90 ls, ttyltykkttl/, 4,6 ai 5,0 a 5,2 ai 6,0 /m, viyylický C/, 5,07 ls, benyylický mmtylnn/, 6,81 /d, J = 2 Cz, ArC/, 6,81 /dclm, J = 8 a 2 Hz, ArC/ a 7,02 ld, J = 8 Hz, ArC/.
Podo^ým způsobem st 4,5 g 19,8 mrnou/ trays-3“[2-bρn-y-oxy-44/1,1-dimpny-hipУy-/fnуу1] 44-22yrχppeyyl/ckknipyyaУУn>yu přnvádí v kvaa^tatiwním výtiě^u na trays-3-22-bnyzyloxy--4-1,1-dimentlhipytl1fnУyl]-4-22yrxoptyyl/cyknohpptayχnynylnakknaa, vt formě oleje.
3, 1 550, 1 504 a 1 460 crn-1. .
0,80 /m, tnrmiyályí мПу^-./, 1,22 /s, gem d^metty/, 3,20 /m, benyy-ický methía/, 3,80 1bs, рЬ-1р-/, 4,6 ai 6,0 /m, ^р^-^^/, 5,07 ls, Ьр-:^:-lccký mmtylny6,85 /m, А^Л 7,02 /^ J - 8 Cz, ArC/, a 7,38 /m, PhH/.
Podobným yřílcladom sp připraví náslpdující sloučpniny zp | |
realcčních činidpl: | |
1------------------1 0 0 | Г-© |
{rl | 0 |
г | Ю1 |
Ř2 | ^z-w |
vhodných cykloa lktanonových
s | *2 | V | z-w |
1 | -^-Cb^Cl·^ | C^ | C/C^^/C^/^^ . |
2 | -CH2-CH=CH2 | И | OCH/C^/CC^C^ |
-CH2-CH=CH2
CICH3I2ICH2I5CH3
Příklade
Trans-3- [4-/1,l-dimetylheptyl/-2-hydroxyfenyl] -4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanon
Směs 4,0 g /9,56 mmolu/ trans-3-[4-/1,l-dimetylheptyl/-2-hydroxyfenyl]-4-/3-hydroxy^ propyl/cyklohexanonetylenketalu, 50 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a 100 ml tetrahydrofuranu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 250 ml éteru. Éterový extrakt se oddělí a promyje se jednou 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, jednou 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olej /v digestoři/. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu eluovaného 80 % systému éter-hexan, čímž se získá 2,93 g /82 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /СНС13/ 3 521, 3 333, 1 709, 1 616 a 1 567 cm'1.
MS /m/е/ 374 /М+/, 356, 289, 273, 247, 203 а 161.
PMR
TMS
CDC13
0,82 /m, terminální metyl/, 1,28 /s, gem dimetyl/, 3,76 /m, alkoholický metylen/, 6,8 /m, АгН/ a 6,99 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Podobným způsobem se ze vhodných ketalů získají následující sloučeniny:
0R1 č/ch3/2/ch2/5ch3
Ф сл ol
Оч σι i
c
LOl Π3 OJ X
- C o φ
CL o p 04 φ
- X
O 'φ
II c*o
X 40 CÚ 40 c
Φ X c Φ CL P Φ X 'Φ <o
со со | |||||
- | 40 | - | ÍX) | со | |
-.. | О | 40 | X | Ю) | |
X | ч | ||||
Со | ио | - | со | 03 | |
X | |||||
Ф | С | II | ф | ||
Е | Ф | ||||
X | Г-Ч | X | |||
Ή | Со | >; | X | ||
С | -Р | Р | X | ||
Г-Н | ф | ф | CL | О | |
oj | Е | Е | \ | X | |
С | •Н | о | |||
•Н | XJ | '>1 | со | Ф | |
Е | о | X | ч | ||
Р | Е | и | ·. | N | |
ф | ф | •и | о- | X | |
X | Ср | I-----1 | 40 | ||
>Г | Ч | СО | СП | ||
N | |||||
Е | ф | С, | X | г- | II |
ф | Р | ||||
д | < | ч | *х | ||
с~4 | СЭ | ||||
00 | oj | ч | ч | X | ч |
ф | Е | Р | 4_» | ||
о | <-1 |
>Ν Ф | ф | ||
у | Γ- | с ф | О) |
!-----( | о | ||
Со | ΟΗ | ч | |
X | X | ю | |
Ф | Ч | ф | |
Е | Е | ч | |
ЧН | Со | '>ч | с |
с | X | X | -Н |
i—1 | ф | и | X |
'fd | Е | Ή | X |
£ | •н | »—1 | ф |
н | 0 | Е | |
Е Р | Е | X 0 | '>1 |
ф | Ф | X | X |
X | СП | Г-Н | о |
ф | •н 1 | ||
Е | Ф | ч | >1 |
\ | Е | N | |
о | С Ф | ||
00 | 0-1 | 40 | Л |
о | Г-Ч | со | ф |
σ>
4C·
Reakční složka Produkt
X (D >N >ф x
tn
0-1 + CO CO S 40 r\ CO 04
О Ю>03 (Ol 40 L03<—I •4* oO cO03
CO o co
UT Γ40 ΓΟΗ 00
Ш co r—i i <—i ri
Ф o
n Ф r—I o
o co o o
X CH
x
C >
•H
X oj
X •H P
C -n
Φ Φ > x ЛС о i
О Ol
О 03 •З* 40 с о
<—< m ю co rг- oj оз x cm 40 40 L(0
СО
СЛ х
ф
О о
Ш х со со
X О
0-1
X О
О1 X О
X
О
X X о — о
I
X о
СО X о
X и-I
X и
ΟΧ го
ΟΧ оо о X и
I
X
OJ
X и
X о
ОН
X о
СХ) X о
OJ X о
Р | ||
Ο- | φ Е 0 φ | Ο- |
Χ | Р | Χ |
ί- | φ | Γ- |
ο | X | Ο |
φ φ Η Q |
ΟΧ ο-
Příklad r TMS PMR O
CDC1Tra^^-3-[22-^enzyyDxy--4/ 1 , ^djmetylheptyl/ peeylJ - 4-/2-oxoe ty1 /cyklohexanonety lenketal
Směs 17,0 g /34,7 шток/ yraes-3-2-btnzy loxy-4-/4,1-dime^^hp^ / ífw1]-4-/2-ргоре ey 1/cyeXohexaeoxiety 1 eeketalu, 44,5 g /0,208 ornoXu/ oePapppjodáiu sodného a 176 mg /0,69 ornou/ oxidu osoičelého v 340 ol t^etLaí^t^i^dr^oí^v^i^e^eu a 100 ol vody se míchá při teplotě místnooti po dobu 3,5 hodin. Reakční soěs se pak přivdá do 1 000 ol 15% siřiciannu sodného a 1 000 ol éteru. Organická fáze se odddlí, dvakrát se prooyje vždy 500 ol nasyceného roztoku hydroggeeUličitaeu sodného, vysuší se síraneo hořnčnatýo a odpaří se /v digestoř/.
Zbytek se čistí sloupcovou clrxmmkoχrakfí na 400 g siiekagtlu eluovaného 33 až 75 % systéou étnr-pptrxPeuo-éttr ya vzniku 10,0 g /59 %/ žádané sloučeniny ve forol oltjt.
IR /СИС1-/ 1 7-0, 1 621 a 1 577 0°1.
MS /o/n/ 492 /M+/, 464, 448, 407 , 401, 357, 339, 332 , -^ -17, 271 a 91.
0,83 /o, ynroieální otty/, 1,23 Zs, geo dLOti^1íí, 3,2 /o, eenzyyický oetihn/, 3,94 /s, ntylnnkentk/, 5,10 /s, eenzyUcký oetylnn/, 6,85 /dd, J-8 a 2 ' Hz, АгИ/, 6,95 /d, J = 2 Hz, Ar//, 7,07 /d, J · 8 Hz, Ar// a 9,57 /i, J = 1,5 Hz, CHOO.
Daaší tlucí se získá 5,53 g sois. dvou sloučenin. Tato sols se rozpučí v 500 ol éteru a prxoyjn se či.yřoi podíly po 250 ol IN roztoku hydroxidu sodného. Éterová fáze se vysuší síraneo hořečnatýo a se /v iigenStxří, číož se yíeká 2,7 g oleje. . Tento olej se dále čistí sloupcovou clroIOkoχgakfí na 100 q silěaagtlu eluovaného 50 % systéou éУnr-tneУke, číož se získá 2,16 g /12 %/ irkns-3-[2-eetzy1oxy1-/l, l-doePyl·letty1/fenyll-4-/3-hydroyy-2-oyotrxpy1/cyklxlpyknoxety J.nnkekalu ve forol oleje.
Tento zásacUtý extrakt se okysstí ledově studenou 6N chlorovodíkovou kv-selinou a extrahuje se 500 ol éteru. Éterový extrakt se prooyje? dvakrát vždy 200 nd vody, jednou 100 ol. nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší sn .'ίι-αποπι hořečnatýrn a od^.iří se, Číož se získá 2,4 g oleje, který se čistí sloupcovou clrxюkoχgaafí na 100 g silkaagelu, eluovaného 33 % tyttéou ttylkctkáy-ptetkn/ číož se získá 1,51 g /9 %/ ti^aes-l-^l-^bnezyloxy-4 - /1, l-dioet.y^eípyl / fp.nyJ.] -4- / 2-kareoxyoepyl /' r1!!·· Hn-xa íKo^ee/pet^^kc и alu ,
Trans--- [2-ennzy.l oxy-4- / 1 ,1 . -di oeP.vlhept.y 1! Гетч] -4 ·- / 3-eidi oxy -2 -cmpropy / · c k i ohexanonn!ylenketaa:
IR /СИС1-/ 3 484, 1 724, J 613 a 1 575 co“1.
MS /o/n/ 522 /M+/, 491 448, 432, 407 , 358 , 9% 91 a 86.
0,82 /tnroinální metyl/, 1,22 /s, geo diopyl/, 2,17 /o, oetv 1en & na keton/, 2,88 /i, J = 5 Hz, OH/, 3,82 /d, pieP^k^i^1ií 3,90//, 3,90 /s, tpylen/, 5,08 /s, eenny1iceý oetyltn/, 6,83 /o, Ar//, 7,02 /d, J = 8 Hz, Ar// a 7,40 /o, PhH/.
Trans-l-^-^nz^dox^4- /1, ^-dlo^pi/llPp^tLyl/fney1--4/2-kkreox1oettVl/cyeχh^cχ^keon etylenketaa:
!^R /СИС1-/ - 6-6 až 2 27- /širo^7, 1 724, 1 621 a 1 582 co 1.
MS /o/p/ r,0 8 /M+/, 449, 424, 41 8, 408, .402, 99 , 91 a 86.
PMR cT
CDChl
TMS
PMR O 0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 3,2 /m, benzylický
CDCl·^ metnin/, 3,93 /s, etylen/, 5,10 /s, benzylický metylen/,
6,85 /m, ArH/, 7,10 /d, J- 8 Hz/, АгН/ a 7,41 /m, PhH/.
Podobně oxidaci 2,60 g /5,80 mmolu/' cis-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/feny1] trans-4~/2-propenyl/cyklohexanolu se získá 1,4 g /54 %/ cis-3-[2-benzy1оху-4~/1,1-dimetylheptyl/fenyl] trans-4-/2-oxoety1/cyklohexanolu; 409 mg /15 %/ cis-3-^2-benzyloxy-4-/l, 1 -dimetylhepty1/ fenyl] trans-4- / 3-hydroxy-2-oxopropyl /cyklohexanulu a 120 mg /4,9 W cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,l-dlmetylhepty1/feny 1]trans-4-/karboxymetyl/cyklohexanolu.
2.-oxoetylová sloučenina:
IR /СНС13/ 3 610, 3 425, 1 623 a 1 582 cm'1.
MS /m/е/ 450 /M+/, 422, 405, 365, 359, 342 a 91.
TMS
PMR S 0,82 /m, terminální metyl/, 1,23 /s, gem dimetyl/, 3,00 /m, benzylický methin/,
CDC1 /m, karbinolový methin/, 5,09 /s, benzylický metylen/, 6,88 /d, J = 3 = 2 Hz, ArH/, 6,88 /dd, J - 8 a 2 Hz, ArH/, 7,10 /d, J - 8 Hz, ArH/, 7,40 /s, PhH/ a 9,53 /t, J = 1,5 Hz, СНО/.
- hydroxyketon:
IR /СНС13/ 3 448, 1 721, 1 618 a 1 580 cm1.
MS /m/е/ 480 /M^/, 466, 450, 449, 406 a 91.
TMS
PMR 0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 3,75 /in, karbinolový
CDmi methin/, 3,86 /bs, hydroxynietylen/, 5,08 /s, benzylický metylen/, 6,95 3 /m, ArH/, 7,05 /d, Л = 8 Hz. АгН/ a 7,38 /s, PhH/.
Kyselina:
Rf = 0,32 /0,25 mm, šilikagel-éter/
Podobným z puso bein 3,4-trans , 4 , 5-trans - 3 - [ 2 - nemzy Loxy-4-/1, i - d j me ty Lhepty i / feny 1] - 5-niet у 1-4-/2-propeny 1 / cyk tohexanone t у ) euke l a i se oxiduje na odpovídající. v- / i-oxoe-τ vl , cyklohexanonový derivát. r|,aké se připravují, odpovídající 4-/3-hydroxy-2-oxopropyl/a 4-/2-karboxymety1/cyklohexanonové deriváty.
Příklad 10
Trans-3 - [*2-benz у foxy- 4-/1 , 1 - d ime ty lhepty 1 / feny ;.J - 4- 5-oxopen t- 2 - eny i / cyk lohexanon - b.i a--ety1enketal
Do roztoku o «eplote 15 °C 4,05 mmolu dimsylátu sodného v 6 ml, dímetylsulfoxidu se přidá 1,61 g /4,05 mmolu/ 2-/1,3-dioxelan-2-y1/etyItri feny 1fosfoniumbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a pak se přidá roztok 1,0 g /2,03 mmolu/ trans-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylhepty1/feny 1]-4 - ;2-oxoety 1/cyklohexanonetylenketal v 1 ml dimetylsulfoxidu. Reakšní směs se míchá po dobu 10 minut a pak se přidá do směsi 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 200 ml éteru za míchání. Éterová fáze se oddělí a promuje se d.akrát .‘‘OD ml nasyceného roztoku 'blorř-lu sodného, vysusí ce síranem hořočn.nt.ým a ór-hpaíí ?e za '•uniku oie^o.
4
242371
Surový produkt se čistí sloupcovou (.'hrornatooralíí na 60 g silikagelu eluované.ho
3 0 | '2 syslímu | éter-pcntan, čímž se | získá ve formo oleje 359 :mg/3 1. | '/ žádanc | 1 sloučeniny |
IR | /CHCI-,/ J . | 500 a 1 563 cn 1. | |||
MS | /ш/Н 576 | /M* / . | |||
„ TMS | |||||
PMR | cf | 0,82 /m, ^rminální | ο&^-1/, 1,24 /s, geo dimeeyl/, | 2,25 /o, | meeylen/, |
3,2 /m, bonnc/Hcký mcetin/, 3,85 /m, otyleny/, 4,80 /t, J - 5 Hz, ^oKolanmeehín/, 5,08 /s, b^i^z^zíický mcreylen/, 5,42 /o, olefický II/, 6,85 /o, Ar//, 7,0 9 /d, J - 8 liz, ArH/ a 7,4 /o, PhII/.
Podobným způsobem se převádí. l^l-trans, 4,5“trtns-3-|j/-btnzl]oyl---/ 1,1-dimeeylhep ty.1 / fen^l] -5--metty 1-4-/2-oyoety1 /cyk J xiexatnomeylkettl a cis-3- | 2·-benmylooyl44-R/-/ 1-mety 1-4-femllbutxxy/femy 1] -4-trtms-/2-oyot·tllCl·kkl-eeptanonttyterlkt tal na odpoxídrtící 4-/5-oχyottt-·/“-tml/“bis--ty lenkiet 1..
Pří k 1 ad 11
Trtns-3-[2-benmyloxyl--/ 1 , 1-dum 1:υ1Ιορ6ιΊ / fenyyj /4-/5-oyopenty1/cyilohtxanolnbbs-etlltmketa 1
Směs 520 mg/0,902 mmoJ.u/ é-ans-l-^i-henzy .оху'1---1,1-Hrne Ιξ.!1^^1 1 fenyl-4-/5-oxoperιm-2~enny/clilxiexanmombbs-etylGniettlu a 100 mg 5% Pd/C/50% vody v 15 ml etanolu se míchá za tlaku vodíku 0,1 MPa až do absorbování jednoho ekvivalentu vodíku. Reakční směs se pak fittruje iřemetinou a odpaří se za získání žádané sloučeniny ve kvannitativním výtěžku ve formě oleje.
TMS
PMR C 0,8° /1° t^ermLm^lmí 10070 1,32 /s, geo díoetyl/, 3,9 /p cУllemy/, 4,78 /o, rioyoltmImeУin/, 5,08 /s, bennyyický meeylen/, 6,85 /o, ArH/, 7,08 CDC13 /& j = 8 /^^, ArH/ a 7,42 PhH/ .
DeCitttiztcí způsobem podle případu 8 se získá odpolídaaící 5-oxopttmyl/cykloaitanom ve formo oleje.
TMS
PMR c 0,82 z0, 'terminální meeyl./, 1,23 ^, geo 5,06 ^, benzyyický met^y.ei^/', 6,88 /ni, ArH/, 7,03 /d, J ~ 8 Hz, ArH/, 7,36 /bs, PhH/, a 9,58 CD(C13 /^ J - 2 CHO/.
Ossatní produkty podle případu 10 se redukuj a deeitytizurí podobným způsobem na jjíc. 5-oxopenmylietony.
Příklad 12
Trans-3 - [^-^een^.oo^44 M Д - cUme tyLhepty1 / ^nylj^-^-hydrox^rop^^yklhhey anonety len^ta!
DiasУtrcomtrl A a B do roztoku o teplotě 0 °C 1,72 ml /5,0° mmoTi/ metyloagnesíumjočli^/ 2,9 M v 5 ol éteru/ se přidá roztok 2,0 g /4,06 in^mou/ Уrtns-3-[2-btnzzlolyl/-/1,/-rimoeyl-tpty//feпу1]-4-/2-oyottyí/cyk l.ohtytnonn· ty/enki‘t.tlr v 5 ol éteru. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a pak se přidí do 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a do 250 ml éteru. OOganický extrakt se promyje 250 mJ masycemé-o rozt^oku chloridu sodného, vysuší se síaanem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový Hej se čistí vysokotlakovou kapalinovou ο-γο08to^r^č^af.í na čtyřech 60 co x 9,5 mm sloupcích z Polatilu B /hrn^a silink/elu společnou^ Waaers
Associates, Milford, Mass., U.S.A./ eluovaných 60 % systému éter-hexan za postupného získání 746 mg /36 %/ diastereomeru A žádané sloučeniny a 935 mg /45 %/ diastereomeru В žádané sloučeniny.
Diastereomer A:
IR /СНС13/ 3 571, 3 472, 1 613 a 1 575 cm1.
MS /m/е/ 508 /M+/.
TMS
PMR 0,85 /гл, postranní metyl/, 1,06 /d, J = 6 Hz, metyl/, 1,26 /s, dimetyl/,
3,0 /m, benzylický methin/, 3,7 /ni, karbinolový methin/, 3,98 /s, etylen/, CDC13 5,02 /s, benzylický metylen/, 6,81 /d, J = 2 Hz, ArH/, 6,81 /dd, J = 8 a
Hz, ArH/, 7,08 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,37 /m, PhH/,
Diastereomer B:
IR /CHCiy 3 610, 3 460, 1 618 a 1 575 cm1.
MS /m/е/ 508 /M+/.
TMS
PMR J 0,85 /m, postranní metyl/, 0,99 /d, J = 6 Hz, metyl/, 1,27 /s, gem dimetyl/,
CDC1 3/1 /m' benzylický methin/, 3,55 /m, karbinolový methin/, 6,82 /m, ArH/, 3 7,04 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,35 /m,PhH/.
Příklad 13
Trans-3-(benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]-cis-4-/2-propeny1/суkloheptanol
Do roztoku o teplotě zpětného toku 3,0 g /0,078 9 molu/ borohydridu sodného v 50 ml isopropanolu se přidá roztok 5,0 g /0,011 molu/ trans-3-[j2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylhepty1/fenyl]-4-/2-propenyl/cykloheptanonu v 50 ml isopropanolu v průběhu jeden a půl hodiny. Reakční směs se dále zahřívá po dobu jedné hodiny, ochladí se a pak vnese do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rychle ochlazená směs se extrahuje dvakrát vždy 800 ml nasyceného éteru, extrakty se spojí, suší se síranem horečnatým a odpaří se /v digestoři/ na olej. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 500 g silikagelu eluovaného 15 % systému éter-hexan, čímž se postupným eluováním získá 1,78 g /36 %/ žádané sloučeniny, 0,55 g /11 %/ směsi a 1,84 g /36 %/ cis-trans-4-isomeru žádané sloučeniny ve formě oleje.
Cis, trans isomer:
IR /СНС13/ 3 333, 1 626, 1 600 a 1 563 cm1.
MS /m/е/ 462 /М+/ a 91.
TMS
PMR ď 0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 2,70 /m, benzylický
CDC1 methin/, 3,70 /m, karbinolový methin/, 4,5 až 5,0 a 5,1 až 6,0 /m, olefinický/, 3 5,03 /s, benzylický metylen/, 6,75 /m, ArH/, 7,02 /d, J = 8 Hz/ a 7,34 /s, PhH/.
Žádaná sloučenina:
IR /СНС13/ 3 571, 1 642, 1 613 a 1 575 cm1.
MS /m/е/ 462 /М+/ a 91.
TMS
PMR cT 0,80 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 4,6 až 5,0 a 5,2 až , 6,0 /m, olefinický Н/, 5,02 /s, benzylický metylen/, 6,88 /m, ArH/,
7,03 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,30 /bs, PLH/
Příklad 14
Cis-3-f2-benzyloxy--4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/2-propenyl/cykloheptyl d-mandlát
Diastereomer A a B
Směs 2,2 g /4,76 mnmOu/ cit-3-//-btaazlořyl--//,1-ěioettlhhe-yl/ftaal]trras---//--to-tnal/cyklohe-taaoll, 869 mg /5,72 mmOu/ d-maadlové kyseeiny a 110 mg /0,579 mmOu/ monaOeldátu --toluensufronové kyseliny v 40 ml benzenu se udržuje na tep/otě zpětného toku po dobu 7 hodin, Voda se o^s^tttaní v soxhletově extrakton vyplněném syntetCkkým ktystalCkkým hlantOkktemičiaatem /oořekuláraí síto/ např. společnooti Lindě Company nebo Davison Chemical Company. Reakční směs se míchá -ři te-lotě 25 °C po dobu 9 hodin a pak se vnese do 300 ml nasyceného roztoku hydrogeealeičitaal sodného a 300 ml éteru.
Éterová fáze se oddělí a promyje se jednou 300 ml nasyceného roztoku hydrogeeahlečitrnu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaaí se /v digestoři/ za vzniku oleje.
Surový olej se čistí sloupcovou chromaroogarfí na tiliragt/.l eluovaném 15 % systému éter-hexan, čímž se postupnou elucí získá 1,08 g /38 % ěiatteeeoottl A žádané sloučeniny, 0,233 g /8 %/ směsi a 1,12 g ěiatteeeomtru B žádané sloučeniny ve formě oleje.
Diastereomer A:
Teplota tání: 86 až 90 °C /metannU
HRMS /m/e/ 596,388 3 /M+/, v^^G^ pro C^H^O^ 596,385 2/, 444, 359, 354, 313, 269 a 91.
TMS
PMR ď 0,82 /m, terminální metl//, 1,22 /s, gem dímet^y/, 2,90 /m, benaylickk aethena, 3,45 /m, ester met^hi^//, 4,5 až 6,0 /m, řltfiaickk a mandátový H, CDCI3 5,06 /s, benaylétermetylena, 6,90 /m, ArH/ a 7,38 /m, PhH/.
CH3OH, 25 °C
O] = +4,42°
Dintttreomtr B:
596,385 2/, 354, 269, 107 a 91.
HRMS /m/e/ 596,385 5 /m+/ vypočteno pro ^θΗ^Ο^:
- TMS PMR d | 0,82 /m, | terminální meetl/, 1,21 |
CDC13 | methan, | 3,40 /m, ester me^hn/, |
6,80 /m, | ArH/ a 7,25 /m, PhH/. |
/s, gem Ιϊοθ^Ι/, 2,80 /m, benayУickk
4,5 až 6,0 /m, řltfiaickk a maandátovk H/,
CH OH, | 25 °C |
= +53,34° | |
D |
Příklad 15
Cit·/3-[/-benaylořyy/-/1,1-dimetylheetyl/ftayl]-trant---/4-přoptay//cyklohtptrnař,
Enanciomer A
Směs 1,25 g /2,09 ranoou/ cis-3- [/-benazlořyl/--1,l-diImtylheetyl/ftnal/^^^-4^2-
--to-enal/cyklohe-tyl-d-mradlátl, diatt<?tcootrl A, a 577 mg /4,18 mmmou lhličiraal draselného v 20 ml metanolu, 5 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody se míchá při teplotě 25 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se přidá do systému 300 ml vody a 250 ml éteru, éterový extrakt se jednou promyje 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. na 75 g silikagelu dané sloučeniny ve eluovaného 33 % formě oleje.
HRMS /m/е/ 462,348 /М vypočteno
CHQOH, 25
Ol 3 °c
-20,18°
Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií systému éter-hexan, čímž se získá 650 mg /67 %/ žápro C32H46C>2: 462,349 0/,377, 313, 269, 233, 227 a 91
Podobným způsobem se 1,25 g /2,09 mmolu/ cis-3-[7-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] trans-4-/2-propenyl/cykloheptyl-d-mandlátu, diastereomer B, převádí na 383 mg /40 %/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyj]-trans-4-/2-propenyl/cykloheptanolu, enantiomer В ve formě oleje:
HRMS /m/е/ 462,354 3 /M+, vypočteno pro C32 H46O2: 462,349 0/, 377, 313, 269, 233, 227 a 91.
ch3oh, [oc]
D °C = +16,06°
Příklad 16
Cis-3-[2-hydroxy-4-/1,1-dimetylheptyl/feny1] -trans-4-/2-aminoetyl/cyklohexanolhydrochlorid
Směs 1,00 g /2,77 mmolu/ cis-3-[2-hydroxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]trans-4-/2-oxoetyl/cyklohexanolu, 2,31 g /30,0 mmolu/ octanu amonného a 177 mg /2,77 mmolu/ kyanoborhydridu sodného v 10 ml metanolu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Hodnota pH reakční směsi se upraví na menší než 2 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a metanol зе odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve 200 vody a 20 ml metanolu a roztok se promyje dvakrát vždy 200 ml éteru. Vodná fáze se oddělí a hodnota pH se upraví na zásaditou /vyšší než 10/ koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného nasyceným chloridem sodným a extrahuje se 200 ml éteru. Éterová fáze se odstraní, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se /v digestoři/ za vzniku oleje. Olej se rozpustí v dichlormetanu a přidá se nadbytek éterového chlorovodíku za vzniku olejové sraženiny, která vykrystaluje z roztoku éter-etylacetát-etanol /1-1-1/ po ochlazení za vzniku 136 mg /12 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 218 až 220 °C /éter, etylacetát, etanol/
HRMS /m/е/ 361,299 3 /M+, vypočteno pro G 23H39NO2: 361,297 1/, 276, 259 a 241.
Příklad 17
Cis-3- L2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/feny 1] trans-4-oxometylcyklohexanol
Směs 14,4 g /29,9 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/feny1]trans-4-dimetoxymetylcyklohexanolu, 150 ml, 1,4-dioxanu a 150 ml 2N chlorovodíkové kyseliny se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se do dvou litrů nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodný, rychle ochlazený, podíl se dvakrát extrahuje vždy 300 ml éteru a spojené éterové extrakty se promyjí jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce, čímž se ve formě oleje získá žádaná sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
IR /СНС13/ 3 546, 3 401, 1 715, 1 607 a 1 572 cm1.
MS /m/е/ 436 /M+/ 352, 345, 328, 310, 299, 259 a 91.
TMS
PMR ď
0,82 /m, terminální metylů 1,22 /s, gem dimetylV, 2,75 /m, benzylický шеЪЫпЛ
CDC1 3
3,65
7,06 /m< karbinolový methin/, 5,01 /s, benzylický metylen/, /сЪ J = 8 ^, ArH/ a 7,36 ^, PhH/.
6,83 /m, ArH/,
Podobně 6,3 g /13,07 mmolů/ trans-3-[2“benzyloxy-4-/l,l-dimetylheptyl/fenyl]-cis~4dimetoxymetylcyklohexanolu /obsahující něco cis-3, trans-4 isomerů/ se převádí na 2,05 g /36 %/ trans-3- [2-beпzyloxy-4-/l, 1-dimetylheptyl/fenyl]-cis-4-oxometylcyklohexanolu a 2,2 g /39 %/ cis-3, trans-4 isomerů. Rozdělení se provádí sloupcovou chromatografií na 120 g silikagelu eluovaného 66 % systému éter-hexan.
Trans, cis isomer:
TMS
PMR J
CDC13
IR /CHClj/ 1 7^ 1 607 a 1 557 cm1.
MS /m/e/ 436 /M+/, 418, 35b 328 a 91
0,86 /m, terminální metyl/, 1,28 /s, gem dimetyl/, 2,7 /m, benzylický methin/, 4,22 /m, karbinolový methin/, 5,13 /s, benzylický metylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,15 /d, J = 8 Hz, ArH/, 7,42 /bs, PhH/, a 9,42 /d, J = 3 Hz, CHO/.
Příklad 18
Cis-3-^2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/feny 1J trans-4-oxometylcyklohexanoloxim
Směs 1,5 g /3,44 mmolů/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/feny lJtrans-4-oxometylcyklohexanolu a 358 mg /5,15 mmolů/ hydroxylaminhydrochloridu v 10 ml pyridinu se míchá při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se vnese do · jednoho litru 10% chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se 250 ml éteru, éterový extrakt se promyje 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, ného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se niny ve formě oleje.
200 ml nasyceného za získání 1,40 g roztoku chloridu sod/90 %/ žádané sloučeIR /CHClj/ 3
MS /m/e/ 451
TMS
PMR C
533, 3 300, 1 612 a 1 572 cm’ /M+/,
433 a 91.
CDC1 3
0,86
5,08
PhH/.
/s, ^, gem ^metylb terminální me^lb 1,28 benzylický metylen/, 6,39 /m, 1H/, 6,7 až
2,5
7,2 až 4,0 /^, 3ИЛ /m, ArH/ a 7,40
Podobným způsobem trans-3-£2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/feny1]-cis-4-oxometylcyklohexanoloxim se připraví ve výtěžku 89 % /1,84 g/ ve formě oleje z 2,00 g /4,59 mmolů/ trans-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] -cis-4-oxometylcyklohexan^olu^.
IR/CHC13/ 3 ^, 3 225, 1 600 a 1 562 cm_1.
MS /m/e/ 451 /M+/ 433, 4^ 362, 348 a 91.
PMR
TMS a
0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 4,13 /m, karbinolový
CDC1 3 methin/, 5,08 /s, benzylický metylen/, ArH/ a 7,40 /^ PhH/.
6,85 /m, ArH/,
7,08 /d, J = 8 Hz,
Příklad 19 Cis-3- [2-benzyloxy-4-/l , 1-dimetylheptyl/feny1] trans-4-/2-karbometoxyetenyl/cyklohexanol
Do suspenze o tejHofo 25 °C 242 mg /10,1 mmoL·/ hydridu sodíku v 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimetylformamidu se po kapkách přidá roztok 1,83 g /10 mmolů/ metyldimetylfosfonacetátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 5 minut a pak se po kapkách přidá roztok 2,0 g /4,58 mmofo/ cίs—3—[2—benzy1oxy—4—/1,l-dimety1hepty1/feny1]—trans-4-oxometylcyklohexanolu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá ještě po dobu 15 minut a pak se vnese do 700 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rychle ochlazená reakční směs se extrahuje 250 ml éteru, extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří se za vžniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu eluovaného 50% systémem éter-pentan, čímž se získá 1,28 g /58 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHClj/ 3 389, 1 70^ 1 650, 1 610 a 1 557 cm'1.
MS /rn/e/ 492 /M+/, 407, 383, 323 a 91.
0,83 /m, terminální metyl/, 1,25 /s, gem dimetyl/, 3,10 /m, benzylický methin/, 3,62 /s, metylester/, 3,62 /m, karbinolový methin/, 5,05 /s, benzylický metylen/, 5,57 /d, J = 16 Hz, olefinický H/, 6,85 /m, ArH/, 7,05 /d, J = 8 Hz/, ArH/ a 7,40 /s, PhH/.
r TMS pmr C
CDCl^
Př í k 1 a d 20
Cis-3- [2-benzyloxy-4-/l,1-d^^etylheptyl/fenyl]trans-4-/2—karbamoy1eteny1/cyk1ohexano1/
Směs 3,0 g /6,88 mmolů/ cis-3~£2-benzy1oxy-4-/1,1—dimety1hepty1/feny1]—trans-4 -oxometylcyklohexanolu a 2,43 g /7,58 mmolů/ karbamoylmetylentrifenylfosforanu v 40 ml dichlormetanu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakční směs se zkoncentruje a přidá se éter, aby se dosáhlo vykrystalování trifenylfosfinoxidu. Zbytek se čistí nejdříve sloupcovou chromatografií na 120 g silikagelu eluovaného éterem a pak na 111 g neutrálního oxiduhlinitého eluovaného 0 až 100 % systému etylacetátéter za vzniku 2,0 g /61 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHClj/ 3 533, 1 678, 1 612 a 1 587 cm-1.
MS /m/e/ 477 /M+/ 460, 386, 368 a 307.
TMS
PMR J 0,84 /n^, termináfoi mety1/, č22 /s, gem dimetyl/, 3,05 /m, benzylický ' methin/,
3,70 /m, karbinolový methin/, 5,08 /s, benzylický metylen/, 5,50 /d, J = 16 Hz, CDC13 ^fin^ký^ 6,95 /m, ArH^ 7,07 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,42 /^ PhH/.
Příklad 21
Cis-3- [2-hydroxy-4-/1, ^dimety^he^^fen^^ trans-4 — /2-karbometoxyety1/cyk1ohexano1
Směs 1,28 g /2,60 mmolů/ cis-3-[2-benzy1oxy—4-/1,1-dimety1hepty1/feny1]trans—4-/2-karbometoxyetenyl/cyklohexanolu a 640 mg 5 % Pd/C/50 % voda ve 20 ml metanolu se míchá za tlaku 0,1 MPa vodíku po dobu 75 minut. Reakční směs se zfiltruje křemelinou a filtrát se odpaří. Zbytek se opět smíchá se 640 mg čerstvého systému 5 % Pd/C/50 % vody ve 200 ml metanolu a míchá se za tlaku 0,1 MPa yvdííku po dobu 30 minut, pak se zfiltruje a odpaří jako shora uvedeno. Zbylý olej se překrystaluje ze systému éterpentan, čímž se získá 540 mg /51 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 81 až 83 °C /éter-pentan/
IR /CHC13/ 3 52č 3 289, 1 724, 1 612 a 1 574 cm1.
MS /rn/e/ 404 /M+/ 386, 355, 332 a 319.
TMS
PMR C 0^2 tm, terminální mety1/, 1,22 /s, gem dimety1/, 2,65 /m, benzylický methin/, CDCC 3
3,46 /s, metylester/, 3,6 /m, karbinolový methin/, 5,7 /široké ОН/, 6,75 /m, АгН/ a 7,03 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Analýza pro C25H4QO4:
vypočteno: C 74,22 H 9,*97 nalezeno: C 73,85 H 9,64.
Podobně cis-3-[2-hydroxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl] trans-4-/2-karbamoyletyl/cyklphexanol se připraví v 39 % /630 mg/ výtěžku z 2,00 g /4,19 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]trans-4-/2-karbamoyletenyl/cyklohexanolu.
Teplota tání: 152 až 153 °C /etylacetát/
IR/KBr/ 3 267, 3 095, 1 661, 1 618 a 1 575 cm“1. MS /m/е/ 389 /М+/, 372, 371, 354, 353, 286, 287 a 269.
γ-TMS
PMR /CDCl^ + Dg-DMSO/ O 0,83 /m, terminální metyl/, 1,25 /s, gem dimetyl/, 3,0 /m, benzylický methin/, 3,70 /m, karbinolový methin/, 6,75 /m, АгН/ a 7,03 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Analýza pro C24H39NO3: vypočteno: C 73,99 H 10,09 N3,60, nalezeno: C 74,10 H 10,11 N 3,52.
Příklad 22
Cis-3- [2-hydroxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenylJtrans-4-/2-karboxyetyl/cyklohexanol
Směs 1,01 g /2,50 mmolu cis-3-[2-hydroxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl] trans-4-/2-karbometoxyetyl/cyklohexanolu, 25 ml 6N roztoku hydroxidu sodného a 25 ml dioxanu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 40 minut a pak se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí se 6N chlorovodíkovou kyselinou. Rychle ochlazená reakční směs se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného a několikrát se extrahuje éterem a dichlormetanem. Spojený organický extrakt se odpaří a zbytek se překrystaluje z etylacetátu, čímž se získá 314 mg /32 %/ žádané sloučeniny:
Teplota tání: 194 až 195 °C /etylacetát/
IR /КВг/ 3367, 3 125, 1 694, 1 612 a 1 575 cm1.
HRMS /m/е/ 390, 2 758 /M+, vypočteno pro C24H3gO4: 390,276 0/, 305, 287, 269.
ZTMS
PMR /CDC13, D6rDMSO/ O 0,82 /m, terminální metyl/, 1,23 /s, gem dimetyl/, 3,50 /m, karbinolmethin/, 6,78 /m, АгН/ a 7,04 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Příklad 23
Cis-3-^2-hydroxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] trans-4-/3-aminopropyl/cyklohexanol
Do suspenze o teplotě 0 °C 500 mg /13,1 mmolu/ lithium-aluminium-hydridu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 460 mg /1,18 mmolu/ cis-3-C2-hydroxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]trans-4-/2-karbamoyletyl/cyklohexanolu v 14 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu jedné hodiny a při teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a rychle se ochladí přidáním 30 % roztoku vinanu sodnodraselného.
hořečnatým a získá 390 mg se na olej. Krystalizaci zbytku ze systému éter-etylacetát se žádané sloučeniny.
Rychle ochlazená reakční směs se extrahuje etylacetátem^, extrakt se vysuší síranem odpaří /88 %/
Teplota: 13S * 7 až 138 °C.
MS /m/e/ 375
PMR /CDClj /M+/, 358 a 340.
+ D^DMSO/cf™8 * * 0,80 /m^ terminální шр^1Л 1,22 /s, gem dimetyh/, 3,34 /bs, vyměnitelný OH/, 3,75 /m, karbinolový methin/, 6,75 /m, ArH/ a 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Podobně se připraví následující sloučeniny:
Cis-3- [2-hydroxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl] trans-4-aminometylcyklohexanol ve výtěžku % /819 mg/ z 1,99 g /5,51 mmolu/ cis-3-[2-hydroxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-oxometylcyklohexanoloximu.
Teplota tání: 104 až 106
IR /KBr/ 3 205, 1602 °C /etylacetát-pentan/ a 1 572 cm“1.
HRMS /m/e/ 347,285 3 /M+, vypočteno pro ^22Η37ΝΟ2: 347,281 5/, 245, 227.
2’
Trans-3-[2-hydroxy-4-/1,1-dimet.ylheptyl/fenyl]cis-4-aminometylcyklohexanol ve výtěžku 44 % /427 mg/ z 1,01 g /2,80 mmolu/ trans-3-[2-hydro:^;y-4-/ll ydime.t^hep^ 1/fenyl]-cis-4-oxometylcyklohexanoloximu.
Teplota tánL· 121 až 124 °C /(áter-hexan/ MS /m/e/ 347 /M+/, 330, 312, 245 a 227.
Příklad 24
Cis-3-[2-hydroxy-4-/1,l-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/3-dimetylaminopropyl/cyklohexanolhydrochlorid Směs 340 mg /0,906 mmolu/ cis-3-[2-hydroxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/3-aminopropyl/cyklohexanolu, 268 yil 37% formaldehydu a 137 yul kyseliny mravenčí se udržuje na teplote 100 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochl.adí a přidá se do éteru a do nasyceného rozteku hydrogenuhličitanu sodného. Éterový extakt se suší stanem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografii na 8 g silikagelu eluovaného 50 % systému metanol-dichlormetan, čímž se získá 78 mg /21 %/ volné zásady žádané sloučeniny ve formě skla.
PMR 0
TMS
CDC1 3
0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 2,19 /s, N-metyly/, 3,7 /m, karbinolový methin/, 5,55 /široký, OH/, 6,75 /m, ArH/ a 6,98 /d, J = 8 ^, ArH/.
HRMS /т/e/ 403,344 7 /M+, 100 %, vypočteno pro C^H^NO^ 403,343 9/.
Shora uvedená volná zásada se rozpustí v systému éter-etanol a přidá se éterový chlorovodík. Roztok se pak odpaří a zbytek se překrystaluje ze systému éter-dichlormetan, čímž se získá 71,8 mg /18 %/ žádané sloučeniny
Teplota tání: 170 až 175 °C Mer-dichlormetan/.
Shora uvedeným způsobem se získají tyto sloučeniny:
Cis-3-[2-hydroxy-4-/1, ^d^e^^ep^HfenyrlJ trans-4-N,N-dimetylaminometylcyklohexanolhydrochlorid ve výtěžku 25 % /30 mg/ z 100 mg /0,288 mmolu/
Cis-3- [ž-hydroxy-^H^-dhmetylhe^^feny lJ-trans-4-aminometylcyklohexanolu.
Teplota tánU: 202 až 203 °C /éter-dichlormetan/ MS /m/e/ 375 /M+/
Volná zásada:
PMR /CDClj/ 0,82 /m, terminální metyl/, 1,30 /s, gem dimetyl/, 2,28 /s, N,N-dimetyl/,
3,75 /m, karbinolový methi//', 6,9 /m, ArH/ a 7,12 /d, J = 8 Hz, ArH/.
HRMS /ш/e/ 375,314 0 /M+ vypočteno pro ^Η^: 375,312 7/. ,
Trans-3-[2-hydroxy-4-/l,l-dimetylheptyl/fenyl]cis-4-N,N-dimetylaminometylcyklohexanolhydrochlorid ve výtěžku 25 % /198 mg/ z 672 mg /1,94 mmolu/ trans-3-[2-hydroxy-4-/l,l -dimetylheptyl/fenyl]-cis^-aminometylcyklohexanolu.
Teplota tání: 176 až 178 °C.
TMS PMR /CDCl 3 / fT 0,82 /m, terminální metyl/, 1,25 /пь gem dimetyl a mety^n^
CDC1 4,26 /m, karbinolový methin/ a 6,6 až 7,2 /m, ArH/.
Volná zásada:
IR /CHCl3/ 3 333, 1 607 a 1 563 cm-1.
MS /rn/e/ 375 /M+/, 330 a 245.
Příklad 25
Trans-1- [2-hydroxy-4-/l, 1-dimetylheptyl/fenyl] -2-/3-hydroxypropyl/cyklc^h^e^x^a^n
Směs 1,9 g /5,08 mmoly/ trans-3-£2-hydroxy-4-/l,1-dirnetylheptyl/fenyl]-2-/3-hydroxypropyl/cyklohexanonu a 10,2 ml hydrazinhydrátu v 20 ml etylenglykolu se udržuje na teplotě l00 °C po dobu jedné hodiny. Reakění směs se ochladí na teplotu 60 °C a přidá se 4,05 g /72,3 mmoly/ pevného hydroxidu draselného. Vzniklá směs se udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 200 °C, pak se ochladí a vnese se do 500 ш1 iN chlorovodíkové kyseliny a 300 ml éteru.
Éterový extrakt se promyje 300 m1 nasyceného roztoku chloridu sodného, 300 m1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku /v digestoři/ za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu, eluuje se 70 % systému éter-hexan, čímž se získá 406 mg /22 %/ žádané sloučeniny.
IR /Chci3/ 3 509 3 279, 1 6 0 5, 1 595 a 1 570 cm1.
MS /m/e/ 360 /М+/, 335, 142, 125, 257, 233, 2^ 147 a 1411.
0,82 /m, ttemi.nální metyl/, 1,25 /s, gem dimetyl/, 2,58 /m. benzylický methin/, 3
3,46 //b, t t t 1h, hydroxyrnetylen/, 5,0 /široýý, 0/,, 6,6t /d, J = 2 z,,
ArH/, 6,79 J = 8 a 2 Hz/ a 7,02 J = 8 HZ/ ArH/.
TMS
PMR ď
CDC1 6
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
P říkl a
Cis-3-[2-benzyloxy-44/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-72-propenyl/-l-benzyloxycyklohexan
Do suspenze 214 mg 18,92 molu/ Oydridu sodného v 10 ml dimetyflormamidu sn přidá rrnt^ry 2,0 g 14,46 mmru/ yis^^^^ny^i^^-M/^diontyl^ptyl.lfžny^J-trays-4-^-porpnnyllyyklohnoaeolu v 10 ol dimetyflormamidu.
Reakční směs sn míchá po dobu 5 hodin a pak sn přidá 0,6 ml 14,9 molu/ benzylboomidu . Reakční směs sn míchá po dobu dalších 18 hodin a přidá sn do 500 ml roztoku chloridu sodeéeo a 500 ml ttnru. Organický nytrakt sn vysuší síranem easχyneéeo ^řnčnatým a rdpaaí sn na vzniku ahnin, ktnrý sn čisti sIoupcovou yeroImaorraffí na 100 g silkaagnlu nhuovaného llnjn.
% systému éУto-htУřУ, čímž sn získá 2,0 g /83 %1 žádané sIouč^íz- vn formě
IR 1C^CC31
HRMS 1m/p/
6^ 1 600 a 1 567 cm'
538,382 3 1M , v^očtnno por C^H^^: 538,379 8/, 453z 299, 255 a 91
TMS
PMR O
CDC13
0,83 1o, ttrriyályí οθΡ^/, 1,24 1s, gnm d^menty/, 2,85 a 3,40 1m, etnrové
4,50 a 5,05 1s, bnnyyXicУé mptyltny/, 4,6 až 5,0 a 5,2 až 6,1 /n, víz-]^^ СЛ 6,9 ^, Ar/Λ 7,28 a 7,34 1bs, PhH/.
Příklad
Cis-3-^4-/1,^сЗгр^^р^у^-^-^^ггу^руу!] tI^řns-4'Λ-mPtryχtrrt:-χ.1clřyl(^e^pyře^l.
Do suspnnnn 172 mg 17 ^οποΙΙϊ/ hydridu sodného 15 ol dímetχllormřoidu sn přidá 2,0 g 13,60 mnmru/ c^^^^^nzy 1оух-44/11-01грРу ^h^^/fEnny!] ^rans-4-/3-hχdrlУχpropt-/-1-bpezχloyycyklohtyřnu v 15 ml díoetχllormřmidu. Reakční směs sn pak udržujn na t^nplrtě 40 až 50 °C po drbu tří h^xdd z pak sn A^uiad-í na yntΊlyu 25 °C
17,0 molu/ dímny^-sι^].fát^u. Vzyi-klá směs sn oícM po dobu 18 a pak sn vnnsn do 250 ml nřsχcpeéeo rrntrku chloridu sodného C po dobu tří hodie, pak sn ochlad na tnjriltu 25 °C a přidá sn 0,663 ol při tn^rtě 0 °C ml étnru.
hrdin a 250 vzniku llnjn. Surový llnj sn čisti sl^l^upcovou yhroImřOlrařfí na 75 g sília^gnl^u ni urvaného 20 % systému étnr-hnoan, číož sn z^^ 500 mg 124 %/ yis-3-[4-11,]-dimetyleeptyl1-2-eχdroxy-enyχ]-trřУS-4-13-renoyyptoptX1cχklohtУřerlu vn formě llnjn.
Organický nytrakt sn vysuší síranem eořpčeřtým a rdpaaí sn na
TMS
PMR O
CDC1 3
0,83 1m, tnrriyályí оПу^С|1, 1,23 1s, gnm ό^βη^/, 3,20 1s, OCC/4, 2,6 až 4,0 /т/, 4,54 a 5,06 1s, btyzn-íyké metylnyy/, 6,85 1o, ArC' a 7,28 'm, PhH/.
DePbPznXací | 50 | |0 mg |
Teplota tání: 72 | až | 74 ' |
MS 1o/n1 390,310 | 0 | 'M^ |
PMR 1CDCC31 + °, | 85 | 1m , |
5, | 05 | 1bs, |
10,874 m^oru1 produktu prdln příkladu 6 sn získá žádaná shoučteieř.
°C ^pnían1 v^očteno poo C25^2*0^ 390,312 3, 372, 286, 272 a 147.
1,22 's, gnm ^ο^-/, 3,20 2,4 až 4,2 1návřžný m/,
0Н/, 6,8 1o, ArC/ a 7,02 1d, J = 8 /z, ArC/.
Píkl a d 28
Trřny-3-[2-bnnzn-oyy-4-1R/-/ 1·metχ1-4-fneylbutryyXfnyylJ -4/72-plopteylУcyklenPpřayre
Za použití způsobu podle příkladu 1, 23 g /54,1 mmolu/ /R/-l-brom-2-benzyloxy-4-/l-metyl-4-fenylbutoxy/benzenu a 7,5 g /50,0 mmolu/ 4-/2-propenyl/-2-cyklohepten-l-onu poskytuje 8,14 g /30 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
25°
LJ = -10,61° /C = 1,077 CHCI-/
D J
HRMS /m/е/ 496,296 4 /M+, vypočteno pro c 34H40O3: 496,296 7Л 405, 259, 241 a 91.
rTMS
PMR d 1,22 /d, J = 6 Hz, metyl/, 4,33 /m, postranní methin/, 4,6 až 5,0 a 5,2 až
CDClj 6,0 /m, vinylický H/, 5,00 /s, benzylický metylen/, 6,45 /m, ArH/, 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/, 7,24 /s, PhH/ a 7,42 /s, PhH/.
Příklad 29
Cis-3-[2-benzyloxy-4-/R/-/l-metyl-4-fenylbutoxy/fenyl] -4-trans-/2-propenyl/cykloheptanol a isomerní alkohol
Způsobem podle příkladu 2, 8,14 g /16,5 mmolu/ trans-3-[2-benzyloxy-4-/R/-/l-metyl-4-fenylbutoxy/fenyl]-4-/2- propenyl/cykloheptanonu poskytuje post.upně elucí 3,14 g /39 %/ trans-3, cis-4 isomeru a 3,23 g /40 %/ žádané sloučeniny.
Trans-3, cis-4 isomer:
25° ‘ [o*] = -10,40° /C = 1,058 CHC13/
D
IR /CHC13/ 3 508, 3 448, 1 626 a 1 600 cm1.
HRMS /m/e/ 498,312 0 /M+, vypočteno pro C3<H42°3: 498,312 3/ a 91.
1,22 /d, J = 6 Hz, metyl/, 2,6 '/m, benzylický metylen/, 3,2 /m, benzylický methin/, 4,0 /m, karbinolový methin/, 4,25 /m, postranní methin/, 4,6 až 5,0 a 5,2 až 6,0 /m, vinylický H/, 5,02 /s, benzylický metylen/, 6,4 /m, ArH/, 7,20 a 7,38 /s, PhH/.
Cis-3, Trans-4 isomer:
r , 25° (Oj = -9,97° /C = 1,471 CHCI-/ ·,
IR /CHC13/ 3 508, 3 448, 1 626 a 1 600 cm-1.
HRMS /m/e/ 498,310 4 /M+ vypočteno pro C^H^O^ 498,312 3/, 261,. 243 a 91.
TMS
PMR X 1,22 /d, J = 6 Hz, metyl/, 2,55 /m, benzylický metylen a methin/, 3,65
CDC1 karb4nolový methin/, 4,20 /m, postranní methin/, 4,6 až 5,0 a 5,2 až 3 6,0 /m, vinylický ИД 5,02 /s, benzylický metylen^ 6,4 /m, ArH/, 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/, 7,2 a 7,38 /s, PhH/.
f TMS PMR d
CDClj
Příklad 30
Cis-3- [2-benzyloxy-4-/R/-/1-mety1-4-/enylbutoxy//enyl] -4-trans-/3-hydroxypropyl/cykloheptanol
Způsobem podle příkladu 5, 1,03 g /2,07 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/R/-/l-metyl-4-fenylbutoxy/fenyl]-4-trans-/2-propenyl/cykloheptanolu poskytuje 1,08 g /100 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /1НС13/
571 3 389,> 1 600 j 1 574 сж“1
25° w
D
-9,83 R /С = 1,051 CHC13/
HRMS /m/e/
TMS
PMR </
516,321 6 /m+ vypočteno pm
516,322 8/.
CDCy3 /d, J = 6 Hz, meeyl/, 2,7 /m, /m, karЬinnlsvý me^hn/, 4,35
1,22
3,85
6,45 /m, ArH/, 7,02 /d, J = 8 Hz, ArH/ b^nn^z^yický metylen/, 3,42 /bt, 1H2OH/, /m, postranní me^hn/, 5,00 /s, b^r^nz^yický
7,25 c 7,42 /s, PhH/.
Příklad 1is-3-f2-hyynrsχy44/R/·/ / 1·-mety Ь-4- ftnylЬjtsxy/ftnyl]-4-trns---eyidsoxyorsoyl/cyksohtotansl
Způsobem podle oříkaant 6, 1,0 g /1,93 mmou/ ois-3-[2-Ьenzylsxy-4-/R/-/1-iieyl---ftnylЬttsxy/ftnyl] —l-tans--/3-Уnrsxxyprsoyl/yyкSehtotanslt poskytuje 500 mg /61 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
25°
M
D снсу 3/
-7,53° /С = 0,68
IR 3 /CHC13/
HRMS /m/e/
508, 3 333,
426,275 8 /M+
600 c 1 vyčteno
587 cm“1.
pm C^H38©4 426,276 0Л 280, 262, 123 c 91.
r TMS
PMR d
CDCI3
1,22 /d, J
CH2CH/, 3,8 /m, karЬinslsvý me^hn/, 4,15 /m, postranní me^hn/, 6,35 /m, ArH/, 6,95 /d, J = 8 Hz, ArH/ c 7,19 /s, PhH/.
Hz, meety/, 2,58 /m, bennzyický met^yei^n, 3,40 /t, J = 7 Hz,
Příklad
1is-3- [2-bennzlosχy4-// , l~diietyyyetOyy/ftnyl'] - trant---/2-orsoerlnl/-yfftiliniSoytkSeeeotan °C 1,0>0 g /2,16 mmdu/ trant-3-f2-Ьtnzzlosχy--/ 1,l-niietylhetOtУ/mg /3,24 mírnou/ nietylazsml éteru.
chloridu
Do smměi o t^lotě 2 5 frnyl]-cS----/--rsorθnyl/yyкSehrotanslt, 476 mg /3,24 mnmSu/ ftaliiiit c 846 triterylSssfnnt v 1,0 ml acoeosntrilt se pnInmlt přidává 0,51 ml /3,24 mmou/ nitarЬsxylátt. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin c pck se rozpustí v 250 Éterová fáze se promyje jednou 250 ml vody, jednou 250 ml nasyceného roztoku sodného, vysuší se síranem hořečnatým c odpaří se zc vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou cernImtonrraí nc 200 g tiytaagelt, eluuje se 10 % systému éter-hexan, čímž se získá 820 mg /64 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHC13/ 1 761, 1 695, 1 625, 1 603 p 1 563.
HRMS /m/e/ 51379 9 /M+ v^očteno pm C^H^NC^
591,370 0Л 506, 353 j 91.
řTMS
PMR 0
CDC13
0,8
4,4
5,2 /m, terminální meety/, 1,20 /s, /bm, meet^/, 4,5 cž r,0 /m, vinylický H/, 5,03 /s, až 6,0 /m, íinylictý H, 6,78 /m, ArH/, 7,02 /d, J
7,65 /m, ArH c PhH/.
gem dLmet^y>/, 2,98 /m, bennzyický me^hn/, benz^Hcký mey^I-ei^/;
= 8 Hz, ArH/, 7,33 c
Příklad
C.s-3“ [г-Ьет^с^“4-/]., 1--niiertyher0χy/frnyy]-trns----/2-psorenχ//-j-iInisoytkSereptaa Roztok 1,0 g /1,68 mnmL·/ ois-3-[2-Ьenzyysxyy4-/1,1-diieeyyyettyy/fennlJ-trans-4-/2-OrsoθrnУ/-yffaaiiniSoytkSereptant c 0,834 ml /1,68 mmou/ eydraziaeydrátt v 2 ml etan^u se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 minut za vzniku sraženiny. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a pevná látka se promyje 20Q ml éteru. Filtrát se promyje jednou 100 ml nasyceného chloridu sodného, jednou 100 ml 50% 2N roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 770 mg /99 %/ žádané sloučeniny > ve formě oleje.
IR/CHC13/ 3 125, 1 695, 1 632, 1 600 a 1 562 cm-1.
HRMS /rn/е/ 461,360 7 /M+, vypočteno pro C^H^NO: 461,364 6/, 420, 370, 354 a 91.
TMS
PMR a 0,8 /m, terminální metyl/, 1,24 /s, gem dimetyl/, 2,9 /m, 2H/, 4,6 až
CDC13 5,0 /na, vinylický H/, 5,04 /s, benzylický metylen/, 5,2 až 6,1 /m, vinylický H/, 6,85 /m, ArH/, 7,07 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,4 /m, PhH/.
Způsobem podle příkladu 32 a podle tohoto příkladu se připraví cis-3-[2-benzyloxy-4-/1, l-dílme^ty^eptyl/^ny^L^trans^-^-propenyV-^ai^nocyklo^xan z trans-3-[2-benzyloxy -4-/1, 1-dimetylheptyl/fenyl] -c^-^^-propenyl/cyk^ohexanolu.
Příklad 34
С^-3-2-Ььп2^оху-4-/1,1-dimetylheptyl/fen^y^l] -trans-4-/2-propenyl/-l-acetaminocykloheptan Směs 500 mg /1,08 mmolů/ cis^-^-benzy^xy-4-/l^-^mety^e^yVfeny^-trans-4-/2-propenyl/-l-aminocykloheptanu, 131 mg /1,08 mmolů/ 4-N,N-dimetylaminopyridinu a 0,101 ml /1,08 mmolů/ acetanhydridu v 5 ml dichlormetanu se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se přidá do 100 ml áteru a promyje se dvakrát vždy 100 ml IN chlorovodíkovou kyselinou a dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá ve formě oleje 485 mg . /89 %/ žádané sloučeniny.
IR /CHC13/ 3 385 1 655 1 602 a 1 562 cm“1.
HRMS /m/e/ 503,379 3 /M\ vypočteno pro C^H^NO2 503,375 15 415 415 353 a 95
TMS
PMR < 0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 1,86 /s, COCHj/, 2,95
CDC1 /m' benzylický methin/, 4,02 /bm, CHN/, 4,6 až 5,0 /m, vinylický H/, 5,08 3 /s, benzylický metylen/, 5,3 až 6,0 /m, vinylický H/, 6,85 /m, ArH/, 7,03 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,38 /m, ArH/.
Příklad 35
Cis-3-[2-benzyloxy-4-/51-dimetylheptyl/fenyl] -trans-4-/3-hydroxypropyl/-l-acetamidocykloheptan
Použitím způsobu podle příkladu 5, 1,7 g 3,37 mmolů/ c^-^fc-tenzyhoxy-4-/!,1-^ metylheptyl fenyl]-trans-4-/2-propenyl/-l-acetamidocykloheptanu se získá 962 mg /55 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHOŘ/ 3 448, 1 655 1 ' 600 a 1 562 cm-1.
HRMS /m/е/ 525 381 3 /M+ vypočteno pro C^H^NO-j: 521,385 6/, 4^ 371 a 91.
TMS .
PMR ý 0,8 /m, terminální metyl/, 1,20 /s, gem dimetyl/, 2,85 /m, benzylický methin/,
3,35 /m, CH2OH/, 4,0 /m, CHN/, 5,05 /s, benzylický metylen/, 5,38 /bd, CDC13 NH/, 6,8 /m, ArHX 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,39 /^ PhH/.
TMS
PMR d
CDC13
Příklad 36
Cis-3-[4-/l., l-dmetnlysrtnl/-2-hylrtxnfsuyl]trauts-4-/Зynydooxnrrtryl/ll-cetaaoiltcnkltУeptru
Z^sobeo podle při^ačlu 6 960 mg /1,84 noioL·/ cis-3-[2-lenzynosχn--/1 ,1·/УioeSylУepryl/Seunl/-αruts-4“/У-hydoonrrtrpyll-jcetatamitcnklSyeepαarш poskytuje 630 mg /79 %/ žádané tltbčeniun ve formě oleje.
IR /CHHC3/ 3 644, 3 389, 3 279, 1 652, 1 600 a 1 562 crn’1.
HRMS to/e/ 431,342 0 /M+, ayrtčteno pro C^H^NO3 431,338 ^', 346. 287, 257. 161 147 a 133.
0,8 /o, teroináluí metyl/, 1,20 /s, gem dioeetš/, 1,85 /s, COOCH/, 2,82 /o, lennznický oeetУn/, 3,42 /m, CH-OH/, 4,0 /m, CHN/, 5,6 /bd, NH/, 6,75 /o, ArH/ a 6,98 /d, J = 8 Hz, ArH/. '
Způsobem podle příkaadu 34, 35 a podle tohoto rříkαaУb se připraví cis-3-44-/1,1-lioetylУsptnl/-2-Уydrtxnfsunl]·-truts-/У-hydtonrrorpyl/-jcetatamitcnklShSexau z cis-34^-/^iso^ ^^0^^,1-dimStnУysPyn/feuyl] -taans-/2-ptrpsuyl/-j-amUtcnkkSyhexaub.
PPíkljč 37
C.s-/^/[--le^2^Zn|Эč^yn[-[1,1-/(čimStnУysPtn/fsunl]-tauts-[-33-nyrooxyprtrnl-CcykSoУexauol-bis-d-oandlát
Směs 31,3 g /67,2 ornou/ cis-3-(2-lenuynotyn--/1,1-dimeynlysryn/fsnun]-trans-4-/3-УnУrtxnrroryl/c'nkSoУsxauolu, -5,5 g /168 mírnou/ d-mandlové kyseliny a 1,0 g /5,26 mnoou/ ooooOhnlyátu r_t·tUususulSontaé kyseliny v 500 ol benzenu se udržuje ua teplotě zpětného toku po dobu 11 hodiu. Voda se odstraní soxyietovýo extraktceyo vyplněným 200 g oooekulárního síta 3 A. Reakční směs se ochladí, vuese se do jednoho litru nasyceného roztoku УydrogesuUУičitauu sodného a’extrahuje se čtyřikrát vždy 500 ml poddly éteru.
Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnrtýo a odpaří se za vzniku oleje. Surový oleí se čistí sloupcovou cУrtmoaotraafí ua 2 kg siliaagelu eluovaného 40 až 50 % systému éter-hexan, čímž se za eluce získá 18 g /37 %/ Ιϊ^Ιθιθοοι^ A a g /43 %/ Уirttereooeru B žádané sloučeniny.
Diasterecmer A
Teplota tání: 111 až 112,5 °C /metanné/
25°
E0*] = +20,19 /C = 1,107 5 % chloroform-oe tanoH
D
PMR /CDCC 3/ J*0,84 ^, teroináZLní 0^1^ 1,-5 ^, gem ^οβ^Λ 2,8 ben^l^ý oeetýn/, 3,45 /o,/ 4,0 /o/, 4,6 až 5,2 /o/, 5,05 /s, bennzšický οθΙυ^ιι/, 6,88 /m, ArH/, 7,-7 a 7,34 /s, PhH/.
Analýza pro *47Η5θθγ: vypočteno: C 76,81 H 7,95, ualezeuo: C 76,49 H 7,,7(5.
Podobným způsobem za p^l^užLií tdpotadyαícíУt stscУitoeSrickéУt rθčldlu d-mandlové kyseliny a οο^η^η^Α^ r[tobususblSonč)aé iyseSinn, 9,0 g /16 mírnou/ cis/-3--2-bsuznltxn--/1,1-(čioeStnУepPz1/f snn1[-αrans“4з/ 3-buzzySxnzprornL/CnkkSyhexantlu po snýtuje rtttur>nt elucí 4,1 g /37 %/ diastereomeru A a 4,2 g /38 %/ diastereomeru В cis-3-[benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/3-benzyloxypropyl/-l-d-mandloyloxycyklohexanu ve formě pevné látky.
Diastereomer A:
Teplota tání: 56 až 58 °C • 25° [<*] = 0,292° /С = 1,25 CH3OH/ d
Г TMS
PMR » 0,80 /m, terminální metyl/, 1,20 /s, gem dimetyl/, 2,9 /m/, 3,0 až 3,6 cpcl3 /m/, 4,30 /s, benzylický metylen/, 4,5 až 5,1 /m/, 5,00 /s, benzylický metylen/, 6,78 /m, ArH/, 6,98 /d, J = 8 Hz, ArH/, 7,17 /s, PhH/ a 7,30 /s, PhH/.
Diastereomer B:
Teplota tání: 65 až 69 °C r«i25° L J = +40,95° /С = 1,21 CH70H/
D J
TMS
PMR cí 0,80 /m, terminální metyl/, 1,20 /s, gem dimetyl/, 2,8 /m/, 3,0 až 3,5 /m/, 4,26 /s, benzylický metylen/, 4,4 až 5,1 /m/, 4,95 /s, benzylický CDC13 metylen/, 6,70 /m, ArH/, 6,87 /d, J = 8 Hz/, 7,12 /s, PhH/, a' 7,20 /s, PhH/.
Příklad 38
Enanciomer A cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanolu
Směs 18 g /24,5 mmolu/ diastereomeru A cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,l-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanol-bis-d-mandlátu a 13,5 g /98,1 mmolu/ uhličitanu draselného v 250 ml metanolu, 175 ml tetrahydrofuranu a 35 ml vody se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se přidá do jednoho litru nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se dvakrát vždy 500 ml podíly éteru. Spojený organický extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří se na kvantitativní výtěžek žádané sloučeniny ve formě oleje.
-34,51° /С = 1,083 metanol/
r TMS PMR d | 0,82 /m, terminální metanol/, 1,25 /s, gem dimetyl/, 2,90 /m, benzylický |
CDC13 | methin/, 3,40 /bt, CH2OH/, 3,7 /m, karbinolový methin/, 5,06 /s, benzylický metylen/, 6,82 /d, J = 2 Hz, ArH/, 6,82 /dd, J = 8 a 2 Hz, ArH/, 7,00 /d, J = 8 Hz, АгН/ a 7,32 /s, PhH/. |
Shora popsaným způsobem 4,00 g /5,79 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,l-dimetylheptyl/fenylj-trans-4-/3-benzyloxypropyl/-l-d-mandloyloxycyklohexan, diastereomer A, poskytuje kvantitativní výtěžek cis-3-[2-benzyloxy-4-/Ť>l-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/3-benzyloxypropyl/cyklohexanolu, enanciomer A ve formě oleje.
25° t?*] = -24,92° /С = 1,23 CHjOH/
D
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
2-2871
TMS
PMR cT 0,82 ^, ^roinální mety1! 1,22 ^, geo ^mety1! 2,9 ^, tennylický oselen/.
CDC13
3,23 /bt, J = 6 Cz, oceilen/, 3,7 /0, kabinolový тетёи/, -,35 a 5,00 ^, benzylůcké metyleny! 6,82 /0, А^Л 7,02 J = 8 ^, ArC Λ 7,19 a
7,35 /s, PhH/.
Příklad 39 E^ř^r^n^:iom^r В cis-3-[2-bnnnz1ooy1/-/l, 1-dioety1heety1lfnny]l]-trnns-4-/33-hylroyytropt1lcyklohexanolu
a) Za použtí způsobu podle 38, 21 g /28,6 mmoou/ diastereooeru В cis-3- [2-bennylooy-4-//, l-lioetylhnptyl3tenyl]-'trοn----33-1dtOyχytrotyl/cykOoheyrnnO-bis-l-manndátu poskytuje 13 g /98 %/ žádané sloučeniny ve foroě oleje.
25° [W = +26,30 /C = 1,051 CH^/
C
b) Za poiužtí způsobu podle tříklalU 37,13 g /27,8 rnmou/ žádané sloučeniny a
10,6 g /69,7 irnoou/ 1-mandlové kyseliny poskytuje 8 g /39 %/ liastepeooptu A cis-3[2-bbenylooy-4-//,1-dioeny1heety1/fnοyl] -traοs/4-33-hyltoyypropt1/cyklohenyrnl-bes-/-oanňllátu.
Teplota yání: 1°6 až l07,5 °C /'οο^ηο^
TMS
PMR O 0,83 /terminální оПу1>/, 1,25 /s, gem Umeetl/, 2,85 /o, benzi^-ický oeehhn/,
CCC1 3/-0 /0/, -,0 /0/, ¢,7.až '5,1 /o/, 5,07 /s, benny1ický
Analýza pro ^7^8°75 vypočteno: C 76,81 C 7,95, ' nalezeno: C 76,69 C 7,86.
c) Za pouití způsobu podle příkladu 38, 8,0 g /10,9 nníioou/ diastereooeru A cis-3[-beenylooy-l-//,1-dioety1heety1lfnny1j-trοnΞ-4-3/ehydroyytropt1/cykloeeeyrnl-bii-/-oanndátu poskytuje -,7 g /93 %/ žádané sloučeniny.
25υ w C | = +3-,170 | /C = 1,15 C^OC/ |
TMS | ||
PMR O | 0,86 /0, | terminální oetyl/, 1,28 /s, gem ИосПу1/, 2,82 /o, ben^lí-oký |
CDCI3 | οβ^^η/, | 3,-2 /bt, ОН^ОН/, 3,7 /0, krreinoloiý oeeyhn/, 5,10 /s, benzy- |
lccký oeeylen/, 6,9 /o, ArC/, 7,10 /d, J = 8 Cz, ArC/ a 7,-0 /s, PhH/. |
Příklad -0
Cis-3- [4-/1 , 1-dimeny1lleety1l-2-eydroxχfenn1l]-trrns-4-/3-hyltoyytropyl/cykloeeyannO, pnanciooer A ‘
Za poletí způsob podle ^íkkdu 6 g ^l5 rnnoou/ pnrnciooeru A cis-3-[2-
-benny1ooy-4-//,1-dioeny1heety1/fnnyl]ytrοn/4--33-Уltoyytpooty//cklOheexrοolu poskytuje
8,5 g /93 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 65 ' až 72 °C /hexan-dichlormetan/
25°
COC] - -39,24° /C = 1,00 CH,0H/
D .
HRMS /m/e/ 37^ 2 938 /m\ vypočteno pro ^^^°3 376,296 7/, 304, 27^ 255, ÍL99, 147 a 121.
- TMS PMR a 0,83 /m, terminální metyl/, 1,23 /s, gem dimetyl/, 2,83 /m, benzylický methin/,
3,58 /bt, CH-OH/, 3,7 /m, karbinolový methin/, 6,9 /m, ArH/ a 7,00 /d, rnri 2 °u°x3 J = 8 Hz, ArH/.
Příklad 41
Cis-3- [4-/1,1-dimetylheptyl/-2-hydroxyfenylj-trans-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanol, enanciomer B
Za použití způsobu podle příkladu 6, 4,7 g /10,1 mmolu/ enenciomeru B cis-3-[2 -benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanolu poskytuje
3,5 g /92 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
25°
W '= +36,47° /C = 0,947 CH _ OH/ D J
HRMS /m/e/ 376,294 2 /m\ vypočteno pr° C^H^O.^ 376,296 7/, 358, 29^ 273 a 147.
PMR /CDClj/ J 0,82 /s, terminální metylA 1,2 gem ^π^υ1Λ 2,7 /m, benzylický met^nA
3,41 /bt, J = 7 Hz, karbinolový metylen/, 3,78 /m, karbinolový methin/, 6,77 /m, ArH/ a 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Příklad 42
Trans-3- [2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenylj -cis-5-kyanocyklohexanol
Za použití způsobu podle příkladu 2 se redukuje 3,02 g /7,00 mmolu/ trans-3-f2 -benzyloxy-4-/l,1-dirnetylheptyl/fenyl]-5-kyanocyklohexanonu na 2,66 g /88 %/ připravované sloučeniny.
Teplota tání: 94 až 102 °C /pentan/ /R/CHC13/ 3 413, 2 222, 1.612 a 1 575 cm“1.
* MS /m/e/ 433 /М+/.
Příklad 43
Cis-3“[2“benzyloxy“4-/1, l.-dimetylheptyl/ fenylj“5“kyanocyklohexanon
Do roztoku o teplotě 0 °C 1,43 g /3,30 mmo!.u/ trans“3“[2“benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-5-kyanocyklohexanolu ve 25 m1 acetonu se přidá 2,37 m1 /6^ mmolu/ Jonesova činidla. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě 0 °C a pak se rychle ochladí přidáním 1 ml isopropanolu. Ochlazená reakční směs se vnese do 700 ml masyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se 300 m1 éteru. Éterový extrakt se suší stanem hořečnatým a odpaří se za vzniku 1,31 g /92 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHC13/ 2 247, 1 733, 1 623 a 1 584 cm-1.
MS /га/е/ 431 /М+Л 416, 404, 362, 347, 340 а 91.
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
TMS PMR ď | 0,83 /o, terminální шсПу1/, 1,24 /s, gem ^оПу^1//, -,0 ai 3,7 /0/, 5,10 /s, benny^ický oeeylen/, 6,95 /m, ArH/, 7,0- /d, J = 8 Hz/ a 7,38 /s. |
CDC13 | ArH/. |
P Píkl a d | 44 |
Cis-3-^^-^-^е^пп/1оху-^^-4/'/ f l-dimetylheptyl/fenyll -cis55-kyanocyklohexanol
Za poožití způsobu podle příkladu 2 poskytuje 1,11 g /2,58 rnoOu/ cis----2-benzyloxy-^n^-dimety^ept^l^nnyl]-^Jcyaooikkl-hteyanoyu 949 mg /84 %/ iádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHC13/ 3 571, 3 389, 2 232, 1 612 a 1 574 cm_1.
- TMS PMR O | 0,83 /m, terminální mettU, 1,-5 /s, gem dime-tV, 3,70 /o, karbinolový |
CDC1 3 | oettěn/, 5,10 /s, bennzyický oeeylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,09 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,41 /s, PhH/. |
Příklad
Cis-3- [4-/1, l-dioetyehtpty//-e-1lddхxyf ny1y-]-51anano1kkle>tуaynoy
Za poouití způsobu podle příkaadu 6 se převede 200 mg /0,46- mírnou/ cis-3-·--:2-btyzylхxy-4-/1,1-diomtyahtptyaftynya] -51aynхc1kaXheyyanχyu na
133 mg /84 %/ iádané sloučeniny.
Teplota -tiání: 111 až 112 °C /étпr-teyrхχпuméttпr.
IR /CHC13/ 3 -71, 3 300, 2 237, 1 724, 1 626 y 1 -77 cm 1
MS /m/e/ 341 /M+/ 256, 239
229.
Analýza pro C--H31NO-:
vypočteno: C 77,38 nalezeno: C 76,89
H 9,15
H 9,05
N 4,10
N 4,14.
Příklad 46 c!^-3-[4-/1 ,l-dimtt1lhtptyl/---h1drхxyfenn1l] -ois-5kyyanooyklxeexanxl
Za pxouití způsobu podle příkaadu 6 poskytuje 235 mg /0,54- mnmou/ cis-3--2-benzyloxy^-M^-dime-ty^e^^/fen^J-cis^k^anoc^^olieyanolu 74,5 mg/40 %/ iádané sloučeniny.
Teplota tání: I65 °C /dichχoroпtay-pпtrхпeuoeter/
IR /KBr/ 3 -25, 2 232, 1 618 a 1 582 cm-1
MS /^/ 343 /M+/, -99, -^, 241 У1.Ц3 cm_1
PMR /CDC13, Dg-DMSO/ 0,83 /m, terminální οθ^Ι/, 1,2- /s, gem dioety1/, 3,65 /m, karbinolový meethn/, 6,77 /m, ArH/ a 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Analýza pro C--H33NO-:
vypočteno: С 76,92 Η 9,68 N 4,08 nalezeno: С 76,51 Η 9,23 N 3,95.
Příklad 47
3-[3-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] -trans-5-hydroxycyklohexanon
Do roztoku 1,47 g /3,5 mmolu/ trans isomerů 7-oxabicyklo|4.1.0]-4-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]-2-heptanonu v 20 ml 10% vodného tetrahydrofuranu se přidá 220 mg amalgamu hliníku /připraveného omýváním 1 cm proužku hliníkové fólie vždy 15 sekund v 2N roztoku hydroxidu sodného, ve vodě, v 0,5% roztoku chloridu rtulnatého, ve vodě, v 2N roztoku hydroxidu sodného, ve vodě, v 0,5% roztoku chloridu rtulnatého, ve vodě, v etanolu a v éteru/. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě 25 °C a pak se zfiltruje křemelinou. Filtrát se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozpustí v éteru, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na dvou silikagelových listech o rozměru 20 cm x 20 cm x 2 mm, eluovaných éterem, čímž se získá 1,25 g /84 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 95 °C /pentan/.
IR /СНС13/ 3 636, 3 448, 1 724, 1 626 a 1 587 cm“1.
MS /m/е/ 422 /M+/, 404, 337, 331, 319, 313 a 91.
TMS
PMR 0,85 /m, terminální metyl/, 1,25 /s, gem dimetyl/, 2,15 /m/, 2,3 až 2,8
CDC1 3,9 /m, benzylický methin/, 4,5 /m, karbinolový methin/, 5,12 /s, 3 benzylický metylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,08 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,40 /bs, PhH/.
Podobným způsobem redukcí cis- a trans-isomerů 8-oxabicyklo[5.1.0]-4-|^2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]-2-cyklooktanonu se získají odpovídající cis- a trans 5-hydroxyderiváty.
P ř í к 1 a d 4.8
Cis-3- [2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl] -trans-5-cyklohexan-l,5-diol a trans-3-cis-5 isomer г TMS PMR d
CDC1,
Za použití způsobu podle příkladu 2,629 mg/1,49 mmolu/ 3-f2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-5-hydroxycyklohexanonu /příklad 54/ poskytuje 237 mg /38 %/ trans-3 cis-5 isomer a 385 mg /61 %/ trans-5 isomerů žádané sloučeniny.
Cis-5 isomer:
HRMS /m/е/ 424,300 2 /M+, vypočteno pro c 28H40°3: 424'292 7/
0,83 /m, terminální metyl/, 1,26 /s, gem dimetyl/, 4,25 /m, karbinolový methin/, 5,13 /s, benzylický metylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,12 /d, J = 8 Hz/ a 7,41 /m, PhH/.
Trans-5 isomer:
HRMS /m/е/ 424,299 2 /M+, vypočteno pro C28H40°3: 424'292 11' 339, 231' 213 a 91·
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
TMS
PMR O 0,83 /m, terminální metyl/, 1,25 /s, gem dimetyl/, 3,0 až 4,4 /m, ЗН/,
5,10 /s, benzylický metylen/, 6,88 /d, J = 2 Hz, ArH/, 6,88 /dd, J = 8 a CDC13 2 Hz, ArH/, 7,10 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,40 /m, PhH/.
Příklad 49
Cis-3-^2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-cis-5-cyklohexan-l,5-diol a cis-3-trans-5isomer
Za použití způsobu podle příkladu 2, 203 mg /0,481 mmolu/ 3-^2- benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]-cis-5-hydroxycyklohexanonu /příklad 54/ se redukuje na 25 mg /12 %/ cis-3 trans-5 isomeru žádané sloučeniny a na 132 mg /65 %/ žádané sloučeniny.
Cis-3-cis-5 isomer:
HRMS 424,297 4 /M+, vypočteno pro C28H4o°3: 424,292 7/, 339, 298, 231 a 91.
Zbylé sloučeniny podle příkladu 54 se redukují na odpovídající cykloheptandioly podobným způsobem.
Příklad 50
Cis-3-[4-/l,l-dimetylheptyl/-2-hydroxyfenyl]-cis-5-cyklohexan-l,5-diol
Způsobem podle příkladu 6, 132 mg /0,311 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,l-dimetylheptyl/fenylj-cis-5-cyklohexan-l,5-diolu se převádí na 72 mg /69 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání 128 °C /éter-pentan/
HRMS /m/е/ 334,251 7 /M+, vypočteno pro C21H34O3: 334,248 3/, 298, 249, 231 a 213.
0,83 /t, terminální metyl/, 1,24 /s, gem dimetyl/, 2,94 /m, benzylický methin/, 3,35 a 3,11 /bs, ОН/, 3,47 až 3,97 /m, karbinolové methiny/, 6,72 /m, ArH/ a 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Cis-3-[4-/1,l-dimetylheptyl/-2-hydroxyfenyl/trans-5-cyklohexan-l,5-diol
Způsobem podle příkladu 6, 385 mg /0,908 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/ feny1]-trans-5-cyklohexan-l,5-diolu poskytuje 162 mg /53 %/ žádané sloučeniny
Teplota tání 170 °C /dichlormetan/
HRMS /m/е/ 334,251 3 /M+, vypočteno pro C^H^Ojí 334,248 3/, 298, 249, 231 a 213.
PMR /100 MHz, CDClj, Dg-DMSO/ X 0,81 /m, terminální metyl/, 1,23 /s, gem dimetyl/, 3,38 /m, benzylick benzylický methin/, 3,9 až 4,3 /m, karbinolové methiny/,
6,74 /m, ArH/ a 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Příklad 52
Trans-3-[4-/1,l-dimetylheptyl/-2-hydroxyfenylJ-cis-5-cyklohexan-l,5-diol
TMS
PMR ď
CDC13
Příklad
Způsobem podle příkladu 6, 237 mg /0,558 mmolů/ trans-3-^2-benzyloxy-4-/l,l-dimetylheptyl/fenyl]-cis-5-cyklohexan-l, 5-diolu poskytuje 107 mg /57 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání 126 až 127 °C /éter-pentan/
HRMS /m/е/ 334,250 3 /M+, vypočteno pro C21H34O3: 334,248 3/, 316, 298, 249 a 231.
PMR /100 MHz, CDC13, Dg-DMSO/ J*0,83 /m, terminální metyl/, 1,24 /s, gem dimetyl/, 3,82 /m, benzylický methin/, 4,29 /m, karbinolové methiny/, 6,88 /m, ArH/, a 7,06 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Podobným způsobem se debenzylují cykloheptandioly podle příkladu 56.
Příklad 53
Trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/2-propenyl/cyklohexanon
Způsobem podle příkladu 1, 23 g /62,3 mmolů/ 2,4-dibenzyloxybrombenzenu a 7,2 g /53 mmolů/ 4-/2-propenyl/-2-cyklohexanonu poskytuje 8,56 g /38 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 104 až 106 °C /diisopropyle'ter/
HRMS /m/е/ 426,220 3 /M+ vypočteno pro C29H3QO3: 426,218 7/, 335, 181 a 91.
Analýza pro С29Нзо°3: vypočteno: C 81,66 H 7,09, nalezeno: C 81,53 H 6,85.
Příklad 54
Trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/2-propenyl/cyklohexanetylenketal
Směs 5,0 g /11,73 mmolů/ trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/2-propenyl/cyklohexanonu,
6,5 ml /117 mmolů/ etylenglykolu a 223 mg /1,17 mmolů/ p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml benzenu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Voda se odstraní v soxhletově extraktoru vyplněném molekulárním sítem.
Reakční směs se ochladí a vnese se do 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml éteru, éterová fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Triturováním se systémem diisopropyléter-hexan se získá 5,31 g /96 %/ Žádané sloučeniny.
Teplota tání 112 až 113 °C.
HRMS /m/е/ 470,252 0 /M+, vypočteno pro C31H34O4: 470,244 8/, 387, 379, 303,181 a 91.
Analýza pro сз1Нз4°4: vypočteno: C 79,12 H 7,28 nalezeno: C 79,13 H 7,02
Příklad 55
Trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanonetylenketal
Způsobem podle příkladu 5, 5,00 g /10,6 mmolu/ trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/2-propenyl/cyklohexanonetylenketalu poskytuje kvantitativní výtěžek žádané sloučeniny ve formě oleje. Produkt se používá při způsobu podle příkladu 80 bez čištění.
Příklad 56
Trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanon
Směs 5,17 g /10,6 mmolu/ trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanonetylenketalu, 50 ml 1N chlorovodíkové kyseliny a 100 ml tetrahydrofuranu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, částečně se odpaří na rotační odparce a pak se zředí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 300 ml éteru. Éterový extrakt se promyje 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z diisopropyléteru, čímž se získá 4,32 g /92 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 110 až 117 °C.
Analýza pro C29H32°4: vypočteno: C 78,35 H 7,26 nalezeno: C 78,17 H 7,15.
Příklad 57
Trans-3-/2,4-dihydroxyfenyl/-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanon
Způsobem podle příkladu 6, 3,9 g /8,78 mmolu/ trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/3-hydroxyfenyl/cyklohexanonu poskytuje 2,12 g /91 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje
HRMS /m/е/ 264,134 5 /M+ vypočteno pro C15H2o04; 264,135 6/, 178, 163, 161, 155, 136 a 123.
Příklad 58
3,4-dihydro-2-metoxy-7-hydroxy-2,4-propan-2H-l-benzopyran-9-propanol
Roztok 1,5 g /5,68 mmolu/ trans-3-/2,4-dihydroxyfenyl/-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanonu ve 40 ml metanolu, 6 ml trimetylortoformátu a 7 kapek koncentrované kyseliny sírové se míchá při teplotě 0 °C po dobu 45 minut. Reakční směs se rychle ochladí přidáním nadbytku pevného hydrogenuhličitanu sodného a pak se odpaří na rotační odparce. Zbytek se zředí 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml éteru. Éterový extrakt se usuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 150 g silikagelu eluovaném v 15 ml frakcích éterem, čímž se získá 1,29 g /82 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
PMR /CDC13 + D6-DMSO/ cfl,88 /m/, 2,85 /m/, 3,35 /s, metoxy/, 3,45 /m, metylen/, 6,22 /d, J = 2 HZ, ArH/, 6,22 /dd, J = 8 J2 Hz, ArH/ a 6,75 /d, J = 8 Hz, ArH/.
HRMS /m/е/ 278,151 4 /M+, vypočteno pro C16H22O4: 278,151 2/, 246, 192, 177 a 161.
Příklad 59 d-3,4-dihydro-2-metoxy-7-f/2-oktyl/oxy] -2,4-propan-2H-l-benzopyran-9-propanol
Směs 700 mg /2,52 mmolu/ 3,4-dihydro-2-metoxy-7-hydroxy-2,4-propan-2H-l-benzopyran242871 66
-9-propanolu, 786 mg /3,78 mmolů/ 1,2 -okťylmetansulfonátu a 1,38 g /10 mmolů/ bezvodého uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu se udržuje na teplotě 80 °C po dobu hodin a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 hod. Reakční směs se vnese se
300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 300 ml éteru, éterový extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu eluovaného 10 ml frakcích éterem za výtěžku 711 mg /72 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
PMR /CDCl^/ X 0,88 /m, terminální metyl/, 1,28 /d, J = 6 Hz, metyl/, 2,95 /m/, 3,40 /s, metoxy/, 3,70 /m, metylen/, 4,22 /m, methin/, 6,35 /m, АгН/ a 6,82 /d, J = 8 Hz, ArH/.
HRMS /m/е/ 390,276 9 /M+, vypočteno pro C24H3gO4: 390, 2 760/, 304, 289, 273, 192, 191,
177 a 161.
20 °c
W = +3,17° /С = 1,29 metanol/
D
Příklad 60 d-trans-3-[2-hydroxy-4-/2-oktyloxy/fenyl]-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanon
Směs 711 mg/1,82 mmolů/ d-3,4-dihydro-2-metoxy-7-[/2-oktyl/oxy]-2,4-propan-2H-l-benzopyran-9-propanolu, 25 ml tetrahydrofuranu a 15 ml 1N chlorovodíkové kyseliny se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné a půl hodiny. Reakční směs se ochladí a zředí se 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 200 ml éteru. Éterový extrakt se promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá ve kvantitativním výtěžku žádaná sloučenina ve formě oleje.
HRMS /m/е/ 376,259 2 /M+, vypočteno pro C23H3gO4: 376,260 4/, 290, 275, 264, 179, 178, 177, 164, 163 a 161.
Příklad 61 d-cis-3-[2-hydroxy-4-/2-oktyloxy/fenyl] -trans-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanol a trans-3, cis-4 isomer
Způsob podle příkaldu 2, 684 mg /1,82 mmolů/ d-trans-3-] 2-hydroxy-4-/2-oktyloxy/fenyl]-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanonu poskytuje při postupné eluci s 50 % systému éter-dichlormetan, 420 mg /61 %/ žádané sloučeniny a 75 mg /11 %/ trans-3, cis-4 isomeru ve formě oleje.
Cis-3, trans-4 °C = +4,26° /с = 1,01 metanol/
D
HRMS /m/е/ 378,276 2 /M+, vypočteno pro C23H3gO4: 378,276 0/, 266, 248, 147 a 123.
Trans-3, cis-4
HRMS /m/е/ 378,278 9 /М+, vypočteno pro C23H3gO4: 378,276 0/, 266, 248 a 123.
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
Příklad 62
1-3,4-dihydro-2-metoxy-7-[72-oktyl/oxy] -2,4-propan-2H-l-benzopyran-9-propanol
Způsobem podle příkladu 66, 700 mg /2,52 mmoly/ 3,4-dihydro-2-metoxy-7-hydroxy-2,4-propano-2H-l-benzopyran-9-propanolu a 786 mg /3,78 mmolu/ d-2-oktylmetansulfonátu poskytuje 742 mg /75 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
PMR /CDC13/ 6 0,88 /m, metyl/, 1,29 /d, J = 6 Hz, metyl/, 2,92 /m, methin/, 3,38 /s, metoxy/, 3,7 /m, metylen/, 4,25 /m, methin/, 6,3 /m, ArH/ a 6,80 /d, J = 8 Hz, ArH/.
-20 °C =-1,7 6° /с = 1,33 metanol/
D
HRMS /m/е/ 390,276 3 /M+, vypočteno pro C 24H38°4: 390' 2 769/' 304' 289' 278' 273' 246'
192, 191, 177 a 175.
Příklad 63 l-trans-3-[2-hydroxy-4-/2-oktyloxy/fenyl]-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanon
Způsobem podle příkladu 64, 742 mg /1,90 mmolu/ 1-3,4-dihydro-2-metoxy-7-[/2-oktyl/oxyJ2,4-propano-2H-l-benzopyran-9-propanolu poskytuje ve kvantitativním výtěžku žádanou sloučeninu ve formě oleje.
HRMS /m/е/ 376,262 4 /M+, vypočteno pro с 2знзбО4*· 376,259 2/, 264, 179 , 178 a 177.
Příklad 64 l-cis-3- [2-hydroxy-4-/2-oktyloxy/fenyl]-trans-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanol a trans-3, cis-4 isomer
Způsobem podle příkladu 5, 714 mg /1,90 mmolu/ l-trans-3-^2-hydroxy-4-/2-oktyloxy/fenyl]- 4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanonu poskytuje 483 mg /67 % / žádané sloučeniny a 101 mg /14 %/ trans-3, cis-4 isomeru ve formě oleje. Cis-3, trans-4.
°C 0 [oc] = -5,21 /с = 1,13 metanol/
D
HRMS /m/е/ 378,277 5 /M+, vypočteno pro С23Н38ОД: 378,276 0, 266, 249, 248, 147 a 123.
Trans-3, cis-4
HRMS /m/е/ 378,276 7 /M+, vypočteno pro C23H3gO4: 378,276 0/, 266, 248, 189, 149, 147 a 123. Příklad 65
Trans-4-/2-propenyl/-3-[^2-/tetrahydropyranyl-2-oxy/-4-/l,l-dimetyl/-cis-2-heptenyl/fenyl]cyklohexanon
Do roztoku o teplotě 0 °C 2,0 g /6,62 mmolu/ l,l-dimetyl-l-[3-/tetrahydropyranyl-2-oxy/fenyl]-cis-2-heptanu a 844 mg /7,28 mmolu/ tetrametyletylendiaminu v 10 ml éteru se pomalu přidá 3,17 ml /7,28 mmolu/ m-butyllithia /v hexanu/. Vzniklý roztok se míchá po dobu 5 minut při teplotě 0 °C a pak při teplotě zpětného toku po dobu 70 minut. Vzniklá směs se pak ochladí na teplotu -78 °C.
Do roztoku o teplotě 0 °C 597 mg /7,28 mmolu/ 1-hexanu v 10 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá 3,17 ml /7,28 mmolu/ m-butyllithia /v hexanu/. Vzniklý roztok se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a pak se pomalu přidává do suspenze o teplotě 0 °C 1,38 g /7,28 mmolu jodidu mědného v 10 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá žlutá suspenze se míchá po dobu 30 nůnut při teplotě 0 °C a pak se p°malu přidá do shora připraveného roztok aryllithiového reatóního činila o teplotě -78 °C. Vzniklá žlutá směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -78 °C a pak se po kapkách přidá 900 mg /6,62 mmolu/ 4-/2-propenyl/cyklohex-2-en-l-onu. V míchání se pokračuje po l0 minut a pak se reakční směs umted do chladicí Шпё o teplotě -40 °C a nectó se ohřát na teplotu -2° °C v průběhu 20 minut. Do reakční směsi se rychle vnese 200 ml studeného nasyceného roztoku chloridu amonného, jehož hodnota pH se upraví nasyceným hydroxidem amonným na 10. Rychle ochlazená reakční směs se extrahuje 300 ml éteru.
éterový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu eluovaného v 15 ml podílech 20 % systému éter-hexan, přičemž se z frakcí 40 až 63 získá 2,36 g /82 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHCl3/ 1 709, 1 641, 1 610 a 1 571 cm-1.
HRMS /m/e/ 354, 2 569 /P+ -3η 80. vypočteno pro α^Η^: 354,255 0/, 27^ 271, 161, 137 a 85 /100 %/.
PMR /CDClj/ J 0,69 /m, term^ální CHg/, 1,41 gem dimetyl/, 0,8 až 4,2 /serie тЛ
4,7 až 5,6 /m, olefinická H a THP methin/, 5,62 /d, J = 12 Hz, vinylický H/ a 6,7 až 7,3 /m, ArH/.
Příklad 66
Trans-4-/2-propenyl/-cis-3-[2-/tetrahydropyranyl-2-oxy/-4-/1,1-dinetyl-cis-2-hepteny1/fenyl] cyklohexanol a cis-^ trans-3 isomer
Do roztoku o teplotě -78 °C 20,0 g /45,7 nnolu trans-4-/2-propenyl/-3-[2-/tetrahydropyranyl-2-oxy/-4-/l,l“dimetyl-cis-2-heptenyl/fenyl] cyklohexanolu ve 200 m1 met.anolu se přidá najednou 5,20 g /137 mmolu/ borohydridu sodného. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě -78 °C a pak se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Reakční směs se rycWe ochladí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se zkoncentruje na rotační odparce. Zbytek se zředí 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 500 ml éteru.
éterový extrakt se promyje jednou 250 π1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 1 kg silikagelu eluovaného 30 % systému éter-hexan, čímž se postupně elucí získá 2,20 g /11 %/ cis-4, trans-3 isomeru, 0,74 g /4 %/ směsi a 17,0 g /85 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
Žádaná sloučenina:
IR ZCHCl3/ 3 59^ 3 464, 1 640, 1 610 a 1 571 cm-1.
HRMS /п/e/ 356,270 9 /P+ -C^HgO vypojeno pro C^H^2 356,270 6/, 297, 273, 255, 124 a 85 /100.%/.
PMR /CDClg/ S 0,70 /m, terminální CHg/, 1,42 /s, gen dimetyl/, 2,8 /bm, benzylický nethin/, 3,4 až 4,1 /m, karbinolový methin a OC^/, 4,6 až 5,5 /m, vinylický H a THP nethin/, 5,60 /d, J = 11 Hz, vinylický H/ a 6,8 až 7,2 /m, ArH/.
Příklad 67
Trans-4-/З-hydroxypropyl/-cis-3-[2-tetrahydropyranyl-2-oxy-4-/1,l-dimetyl-cis-2-heptenyl/fenyl]cyklohexanol
Do roztoku o teplotě -5 °C 13,3 g /0,030 2 molu/ trans-4-/2-propenyl/-cis-3-^2-/tetrahydropyranyl-2—oxy/-4-/1,1-dimetyl-cis-2-heptenyl/fenyl] cyklohexanolu ve 100 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá za míchání 35,1 ml /0,035 1 molu/ borantetrahydrofuranu /1М v tetrahydrofuranu/.
Po 30 minutách se přidá dalších 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se dále míchá 30 minut, pak se rychle ochladí přidáním 40 ml /0,12 molu/ 3N hydroxidu sodného a oxiduje se přidáním 10 ml /0,112 molu/ 30 % peroxidu vodíku. Po 20minutovém míchání se reakční směs přidá do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 500 ml éteru. Vodná fáze se extrahuje dalším 250 ml podílem éteru a spojené éterové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografii na 1 kg silikagelu eluovaného 80 % systému éter-hexan až 3 % systému metanol-éter, čímž se postupně elucí získá 600 mg /5 %/ nezreagované výchozí látky, 7,45 g /54 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje, 1,32 g /12 %/ trans-4-/3-hydroxypropyl/-cis-3-[22-hydroxy-4-/l,l-dimetyl-cis-2-heptenyl/fenyl]cyklohexanolu /fenolický produkt/ a 1,78 g /13 %/ trans-4-/3-hydroxypropy1/-cis-3-[2-/tetrahydropyraný1-2-oxy/-4-/1,1-dimety1-3-hydroxyheptyl/fenyl]cyklohexanolu /Triol-THP/.
Žádaná sloučenina:
HRMS /m/е/ 374,283 1 /P+ -C5HgO, vypočteno pro C24H3gO3: 374,281 1/, 356, 242, 151 a 85.
PMR /CDC13/ S 0,72 /m, terminální CH3/, 1,40 /s, gem dimétyl/, 2,8 /m, benzylický methin/, 3,47 /m, CH2OH/, 3,2 až 4,2 /m, karbinolový methin a -CH2O-/, 4,9 až 5,5 /vinylický H a THP methin/, 5,62 /d, J = 11 Hz, vinylický Н/ a 6,9 až 7,2 /m, ArH/.
Fenolický produkt:
HRMS /m/е/ 374,283 9 /M+, vypočteno pro C24H38°3: 374'281 1/, 356, 341, 299, 273 a 270.
Triol-THP:
HRMS /m/е/ 392,294 9 /P+ -C5HgO, vypočteno pro C24H40°4: 392,291 6/, 374, 292, 274, 165 a 85 /100 %/.
Příklad 68
Trans-4-/3-d-mandloyloxy/-cis-3-Q2-hydroxy-4-/1,l-dimetylcis-2-heptenyl/fenyl] -1-d-mandloyloxycyklohexan
Směs 6,00 g /13,1 mmolu/ trans-4-/3-hydroxypropyl/cis-3-f2-tetrahydropyranyl-2-oxy-4-/l,l-dimetyl-cis-2-heptenyl/fenyl]cyklohexanolu, 9,96 g /65,5 mmolu/ d-mandlové kyseliny a 498 mg /2,62 mmolu/ monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 250 ml benzenu se udržuje na teplotě zpětného toku. Voda se odstraní prostřednictvím molekulárního síta ЗА umístěného v soxhletově extraktoru. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 160 minut, přičemž se další podíly monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny přidávají za 40, 80 a 120 minut.
Reakční směs se ochladí a vnese se do 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml éteru.
Vodná fáze se extrahuje dalším podílem 250 ml éteru a spojený éterový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 800 g silikagelu eluovaného 55 % systému éter-hexan, čímž se postupnou elucí získá 2,25 g /27 %/ diastereomeru A žádané sloučeniny, 2,0 g /24 %/ směsi a 4,0 g /48 %/ mírně nečistého diastereomeru В žádané sloučeniny ve formě oleje.
Diastereomer A:
Л СНП0Н л
20° [ОС] = +31,62 °C /С = 1,85/
D
PMR /CDCl^/ <T 0,68 /m, terminální CH^/, 1,37 /s, gem dimetyl/, 3,4 /bd, J = 6 Hz, ОН/, 3,93 /bt, J = 6 Hz, -CH2O-/, 4,75 /ш, ОН/, 5,02 /m, СНОН/, 5,0 až 5,7 /m, vinylický Н/, 6,6 až 6,9 /m, ArH/, 7,23 a 7,26 /s, PhH/.
Příklad 69 /-/-Trans-4-/3-hydroxypropyl/ -cis-3- [2-hydroxy-4-/1,l-dimetyl-cis-2-heptenyl/fenyl] cyklohexanol
Směs 3,10 g /4,82 mmolů/ diastereomeru A trans-4-/3-d-mandloyloxy/-cis-3-[2-hydroxy-4-/1,l-dimetyl-cis-2-heptenyl/fenylj-1-d-mandloyloxycyklohexanu, 5,32 g /38,6 mmolů/ uhličitanu draselného 40 ml metanolu, 40 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody se míchá při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozpustí ve 250 ml éteru a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje dvěma dalšími 150 ml podíly éteru, kombinovaný ěterový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje.
Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 150 g silikagelu eluovaného éterem za vzniku 1,3 g /72 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 95 aŽ 97 °C /diisopropyléter-hexan/ ch3oh °C [pC] « -56,32 °C
D
HRMS /m/е/ 3/74,281 9 /M+, vypočteno pro C24H3gO3: 374,281 1/, 356, 213, 187, 161, 147,
124, 121 a .93.
PMR /250 mHz, CDC13/ £ 0,73 /m, terminální metyl/, 1,39 /s, gem dimetyl/, 2,03 /m, CH2-vinylický/, 2,72 /m, benzylický methin/, 3,47 /m, CH2OH/, 3,74 /m, СНОН/, 5,07 /bs, ОН/, 5,22 a 5,27 /dt, J = 11,51 a 7,31 Hz, vinylický Н/, 5,61 /dt, J = 11,51 a 1,6 Hz, vinylický Н/, 6,73 /d, J = 1,64 Hz, ArH/, 6,91 /dd, J = 8,22 a 1,82 Hz, ArH/ a 7,02 /d, J = 8,04 Hz, ArH/.
Příklad 70 /-/Trans-4-/3-hydroxypropyl/-cis-3- ^2-hydroxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl]cyklohexanol
Směs 50,0 mg /0,134 mmolů/ /-/-trans-4-/3-hydroxypropyl/-cis-3-[2-hydroxy-4-/l,l-dimetyl-cis-2-heptenyl/fenyl]cyklohexanolu a 50 mg 10% palladia na uhlí v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá za tlaku 0,1 MPa vodíku po dobu 30 minut. Reakční směs se zfiltruje křemelinou s tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří za výtěžku 47,9 mg /95 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
сн3он °C [(?:]
D
P říká a
Trans-3, í-t^j^ans·4,5-3- ^-bbyn^L^^/1, l-aiíeetlhly0tl/fynll]-5-oetyl-4-/2-prooeny 1/cyklohexanon
Způsobem podle příkaadu 1, 7,5 g /50 meou/ traěS-5-íeУyl-4-/2-prspynyl/ilklslyχ-2-Уě/L^-oěu a 24,3 g /62,5 meou/ l-benzy loxy-^-brorn-S-// ,/-eioetyllУOtyl/Уenzyět poskytuje 13,0 g /57 %/ iádané t1oučyěiěy ve foroě oleje.
IR /O^CC1/ | 1 709, 1 639, 1 609 a 1 568 co1. |
HRMS /о/у/ | 460,335 3 /M+ íypočtУěs pro ¢^44°^ 460,333 0/, 375, 370, 369 a 91 /100 %. |
PMR /Ο^/ | <*0,82 terminální 1^c/, 1,26 /s, gio ^oelyl/, 4,5 ai 5,1 v^jický H/ 5,00 /s, bynžylmíeylynž , 5,3 ai 5,8 /vinylcc^ H/, 6,6 ai 7,1 /o, ArH/ a 7,25 /bs, PhH/. |
Podobným způsobem trans-3,4-trans-4,5-3-[/-beyžzl<]syl44//, /-dioediУhiyOyl/fennlj -5-оеУу1-4-/2-psopyěllilkkSlУepaanoě si připraví z traěs-5-oeУyl-4-/2-orooУěyl/ilкlolУOt/ -//Уě-1-Oěu.
Píka a d 72
Cis-3- [2-benžzlooyl/4// , ^dimelirihuDlj/^ ιΙ] -с^-5-оуу^-Уг jěs-4-//-propУěy//iyklshyχaěol g /18 %/ /46 %/
Způsobem podle příkaadu 2, 6,0 g /13,0 rnmoou/ trans^M-trans, 4,5-3-22-^t^ynzyloxy/4 //,1-eLmУi^li¢^y)0t^]./d^ěy]----o^Уi^l’/4/2/ρ-o^o^yěnzUc^к]S^c^yeaě^oěu poskztuji 1,1 cLs^, transů, trans-S isooeru iádané t1stčyěiěy 1,077 kg /17 %/ soíěi a 2,79 iádané t1suČУěiěy vy formě oleje.
1is-4, trans-3, trans-B 1^оег:
HRMS /°/y/ 462,350 1 /m\ v^očíižo pro C32H46°2: 363 348 6/, 377, 269, 227 a /100 %/.
/o,
H/,
PMR /CCC13/ á 0,82 /o, terminální oeltl/, 0,95 /d, J = 6 Hz, oeltl/, 1,23 /s, gem aLíílil/,
3,5 /o, be^zl^cký oeltiin/, 4,13 /m, karbiěs]sít oIí^íl^ž, 4,6 az 5,0 vinlliiкt H/, 5,05 /s, benny Hcký oeltiin/, 5,2 ai 6,1 /m, vinylic^ 6,85 /o, ArH/, 7,05 /d, J.= 8 Hz, ArH/ a 7,38 /bs, PhH/.
Žádaná tlsučyěiěa:
596, 3 463 1 639, 1 609 a 1 570 co
HRMS /o/e/
462,349 9 /M+ vypsčiУěo pro 13^46°^ 462,350 1/, ^, 353 269, 227 a /100 %/.
PMR /CDC13/ cT 0,83 /o, ^roinální ИзЛ 1,25 /^ gem ^oelj/, 3,2 /m, benn^ický oe·!!^/, 3,62 /bm, karbi^^vý оеУПп/, 4,5 ai 5,0 /m, H, 5,02 /s, be^zl^cký oeltiin/, 5,3 ai 6,1 /m, vinylic^ H, 6,82 /m, ArH/, 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,35 /bs, PhH/.
Shora uvedeným způsobem trans/3,4-traěs-4,5-3-[2-beУžylooyy44//,/-diíeetlhiyOylLfy- |
nyl -5-oУil-traěs-4-/2-propyěyaicykSllУepaaěOě si připraví z odpoovdaaícío způsobem sutstituovaného iykasiep0-2-yn-]--snt
Příklad 73
Trrns-3,4-trans-4,5-3- [2-benzyloxy-44/ 1 , 1-dimetylheptyl / fenyl]-5-meť.yl-4-/2-propenyl./cyklo·hexanonetylenketal
Směs 7,0 g /15,/ moXu/ trans-3,4-traes-4,5-3-[/-beteyloxy-44//,1-dimetylhht-Jyllftnyl] /5-ootyl-4/-/2-jpx-penyl/ykkrhtexaexeu, 8,47 ml. /152 omoXu/ ttylteglykxlu n 289 mg /1,52 mrnoXu/ moxenylldáУu —/t^nUi^t^nsul.X^r^r^v^é kysctiny se udržuje nn te-lxtě zpětného trku pn dxbu 2,5 hodin. Vxdn st xdstraeí v sxxhleУxvě extraktxru vyplněném οο^^ΙΑ^Ο sítem 3A. Reakční směs st xchladí n vnese st dx 250 ml ensycteéhx rxyt^xku hyd^geenuiiči/ trnnu sxdeéhx n 250 ml éteru.
Eterxvý extrnkt se vysuší síranem hxřečeatým n xdpaří se zn vzniku xleje. Surxvý prxdukt se čistí sl^x^upcxvxu /hrxmoaxχeaafí nn 300 g sLlin^eel^u eluovaxém 20 % systému éter-hiey^, čímž se získá 5,2 g /68 %/ žádnné slxučeniny ve fxrmě xleje.
IR /CHCI3/ 1 638 , 1 608 n 1 569 cm1.
HRMS /m/e/ 504,357 9 /M+ vypxčУeex prx CC^H^gO^: 504,359 1/, 419, 413, 407 n 91 /100 %/.
PMR /CDC1g d 0,82 termináM οθ^ΙΛ 0,99 ZA, J = 6 Hz, 1,25 gem di- оУу1|/, 3,4 /o, beneyli/iý meetínZ, 3,90 /s, tayltnkktar/, 4,4 nž 5,0 /m, viellici.ý H/, 5,03 /s, h^r^z^y^yický me^len/, 5,3 nž 6,2 /o, vío—Lický H, 6,80 /o, ArH/, 7,00 /d, J = 8 Hz, ArH/ n 7,35 /bs, PhH/.
Eyylenkebnl trms-dč-trms^,5-3 /j-beeeylcxyl/4/1, 1-diImtylhittyl/fenel] -5-meay1-4-/2-pxcpenyl/Уikrhtppannonu se připrnví pxdxbným ypůsxbem z xdppχVddaícíix cyklxhtptaoxou, . ·
Píkn d 74
Cis-3-[4-ll,l-dimtУyiht-Уll/2/-hydrχyyfenny]-cis-5~mttylcykrxhtyanxl
Dx rχyУxku x tepLxté 0 °C 900 mg /1,95 mmmL·/ čs-čZ-ienzy ^ху-4--Pčdimeč l iep-yllftnylJ/cis-5-mtУy/-arens-42/--χrpte-yl/yikritexaexlu ve 2 ml éteru se přidá 5,1 ml /11,7 mmmxu/ о-ЬьУу-И^хг /v hexanu/.
Reakční směs se míčá px dxbu 10 čdin při tepIxté 25 °C n pxax>m se vnese dx 200 ml éteru n 200 ml easycteéhn rxzaxku ch].xrL^č^u nmxnného. Eaerxvý extrnkt se vysuší síranem hnřtčeaaým n m^pani se zn vzniku xleje. Tenix xlej se nechá vy]^i^;^!^ttnLL^2^xvnt z ^nnu, čímž se získá 495 mg /68 %/ žádnné slxučeniny.
Teplxtn tání 149 nž 150 °C
IR /CHHC-j/ 3 455, 3 253, 1 643, 1 617 n 1 583 cm1.
HRMS /We 372,305 0 /M+ ^xčfonx prx C^H^O2 372,301 8/, 312, 288 , 287 /100 i/, 272, 269, 227, 187, 161, 147 n 135.
Andlýzn prx ^^40^:
vypnčУeex C 80,59 H 10,82 naltytex C 80,35 H 10,81
D^^lxjnzy cis~3- ' 2-H?n cz1ox у - 4 -/1, l/liIelyl.hletyl/flncl]/cis/5-eelyl-trjCΞ-4-//2-orvplcyl/c-k/vleptano I u sn [Jtovádí podobným způsobem.
Příklad 75
Ois-3 - [ž-benzу 1 vxy-4-/1,1^<^ϊ^1υlhizptl /fzanlj-trjZi/--/3-lydrvxypoovol//Cíi-5-ezZyl0-^.011x101
Způsobem podle p^říkaadu 5, 900 mg /1,95 mrmlu/ cís-3-[2-Szazilovуl/4/1,1-dieeZylHeiptl/finnl]/Cís-5mlУll-tjazs/4//2-orooezyl/c-kloheуacvlj sn převádí ve kvaaCiУatívníe výtěžku na žádanou sloučeninu ve formě oleje:
HRMS /m/l /100 %/.
480,357 4 /M+, vyčteno prv 480,359 1/, 462, 395, 377, 287 a 91
Tímto způsobem cís-3-[2/Sl^zzlolуl44//tl-dimely-hiityl/fenn1/-cís-S-mely1-trans--//2~prooecyl/c-kloleotacvl sn přivádí na <ldpolíddjící 3-lydroxyorvoyllíý dezivát.
Příklad 76
Ois-3- [4-/1,/-dieztlllzotl]/-2-lldrlУlfznzl]/rjacs/--//3-hldrlУlprovol/-cis-5-eeZylc-klvlixanol
Způsobem podle případu 6, 936 mg /1,95 m^el/^/' Cís-3-[2-Szczylιlxуl--/1,1-diezZуlHeiptl/fzny 1]-taacs--/-/3-hydrvу-orvoУl/~cS--/mltyl-ykllhz!Уacvlj poskytuji 602 mg /79 %/ žádané sloučeniny.
Tzplvta těi | 159 až 160 °C /dí is^riioyié ter-zt^acetát,/ |
IR /KBr/ 3 533 , 3 367 , 3 211, l 1 617 a 1 585 cm 1.
HRMS /m/z/ 390,310 0 /M+, vypočteno prv 0^^0.^, 290,312 3/, 372, 304 , 288, 287, 272, 257, 227, 219 a 187.
Analýza prv O25H42°3: vypočteno: 0 76,87 H 10,84 nalezino: 0 76,60 H 10,66.
Podobně cís-3-[2-Senzzlovуl/4/1,1-dieeZylhll0yllfzcyl]-taans-4-33-h-drlу-oropol/-cis-5-eztylcl·klvlzotacol sn dzbezlzilujl na (ldpolíddjící fenol.
P říkl a d 77
Trans-3,4-trjcs--,5-3-[2-Szazzlovу-/4/1,1-dieeZtlhlzOyllfzcyl]---/2-h-dtlУ-proρol/-5-ezZylc-klvllxaaclceZуlenCkZуa. '
Do směl o te^vtě 25 °C 3,28 g /10,3 mmhů mezlckuiaczUtu v 50 ml 50% vodn^o tetralydrvfuranu sn přidá 5,2 g /10,3 immlu/ Уracs-3,--Уracs--,5-3-Γ2-bslzylolу-44//,1-díezZyllzp0yl/Zzn-l-55-mzly:L4/-/0-prozclyl/c:kllllуaarlvcltyhzckztalu v 25 ml tetralydtifuranu. Dalších 25 ml vody sn přidá do pomocného roztoku a míchá se. Přídavných 1,5 g /4,7 mimlu/ mztkuiacztáУu sn přidá za 2 hodiny a za 24 hodiny.
Rpakční směs st mícM celkem 64 ^dio při teplot 25 °C a pak st rt^kujt přidá-ío 20 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml 0,5M roztoku bcrhydridu sodného v 3N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá po dobu dalších 30 minut a pak st vnese do 250 ol éteru a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Éterový extrakt st vysuší síranem hořečnatým a odpaaí st za vzniku oleje. Surový produkt st čistí sloupcovou chrooatografií na 300 g siHaagelu pluovaného 50 % systému éter-hexan, čími st získá 1,5 g /30 %/ iádané sloučn-i-y ve formě oleje.
HRMS /m/p/ 522,371 2 /M\ vypюčtρyo pro ^4^004 522,369 61, 431, 407, 372, 113 a 91 /100 %/.
pMR /CDC13/ X 0,75 ^, tnrm.-i^í.yí mept-/, 0,92 /d J = 6 ^, C~5 mety-.1, 1,24 1s, gem dimett-/, 3,35 /bm, karbioolové a ben-z-ické meetin-l, 3,90 1bs, pt-LeyklPyfL, 5,03 /s, benyy-iclý mnt^lpe/ a 6,6 ai 7,5 /m, ArC/.
Trans-3,4-Ьгпоо-4,5-3- [2-beeozl<lox-hI^-I , 1-dimeeylhipУy-Lfnyyl]-4-/2-ilyrrχyypУoχylL-5-mePylcyklxipptaeon-ey lnnketal se rovoši připraví tímto způsobem z odpyoVdrfícího 4-/^propeny l/cykXoinpУa-xnetyln-ketflu.
Příklad 78
Trans-3 , 4-t;l^a-s-4,5-3-[2-bnyyyloxyl---1,1-dimeeylhintyl/fenylL-5-mety1-4-- 2-xxoχyrχy-Lcyklohex ауоo-Ру-enкkta1
Do směísi o te^otě 25 °C 1,5 g 12,87 moL·/ Уrfos-3,4-yrfos-4,5-3-l2-bP-zylnxy-4-/1,1-dimpPzlhietyl/fenylL --“/2-iydroxyχyχχy-1-5-metylcyknohpya-xneeyl·n-ketalu a 2,35 g /28,7 mimOu/ octanu sodného vt 20 ml riciXoropPa-u st přidá 1,93 g /9 mmOu/ pyridyyiunc!ilxxxchrxoátu. Rkakčyí směs st míchá po dobu tří hodie při УeplxУs 25 °C a pak st vnese do 250 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 250 ml éteru. Orgayický extrakt st vysuší sírayem hořečnatým a odpaaí se, čími se v kvarioitatv-ním výtěiku získá iádaná sloučnoioa ve formě oleje.
pMR /CDD^/ J^O,85 /m, оРу-.^//, 1,23 /s, gem ггоПу^-.1, 1,80 (^, 2,23 /bs,
3,3 /m, benozlický mePtín/, 3,93 /s, ptyLpoklpyfL, 5,05 ls, bpyoz-ický opPzlP-1 a 6,7 ai 7,6 /m, ArC/.
Podobným způsobem poskytuje oxidace Уrfos-3,4-Уraes-4/5“3-Γ2-bePozlony-4-/1,1^imePy^eptsyl/^eyl- --|2/ -i^ц^rc^rxxpзn^]ЭlL//ckL^nie^ytn^r5oePty;Lρeketflu odppovírfící ^^-oxo yropyl1cykloipρtfyoxepyleyekeyf.
Příklad 79
Trans-3,4-У^2^поо-4,5-3 - [2-beyozloxyl---1, 1-dimeet-hipУylLfeyyll-5-meeyl-4-/2-mePyl-2-proppyyl1cykloipχaooy-PylpyketУl
Do smměi o te^oté I5 °C 5,74 mnmou yr± pyyyloos f^on^mme^ličlu v 6 ml ^metylsulíroxičlu st přidá roztok 1,5 g /2,^^7 mírnou/ Уrfos-3,4-Уrfos-4,5-3-[2-beeoylIxy-4-/1,1-ГгррРуliepУyl/eeoyl-55~Inptyl-4-/2-ooprxУpyl/nkkniPyaaoxoptylPoketflu v 6 ml tetraiyrrofuraгlu a reakfoí směs ot míchá po ^bu jpčloé a půl bodi-у při ^^o^ I5 ai 25 °C. pak oe přidá do 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 200 ml éteru. Éterový extrakt ot promyje jednou 200 ol oaoyceného roztoku chloridu sodného, vysuší oe síraypo hořečnatým a odpaří oe za vzniku oleje. Čistí st slo^upcovou cirompaongafií oa 50 g silifageLu nluovaoého 20 % systému éter-hexan, čími se získá 1,17 g /79 % / iádané sloučp-iey vt formě oleje.
·
HRMS /о/1/ 518,370 6 285 a 91 /100 %/.
, + /M vypočteno pro С-5Н50О-: 518,374 7/, 462, 427,
407, 372, 371,
PMR /CDCI3/
cT 1,25 | / s, gem iimelyl/ |
3,89 | / s, 1уу111П^с1у11 , |
6,85 | /m, ArH/, 7,10 /d |
1,43 /bs, vicylický о1у1,', 3,3
4,40 /m, vicylický Н/, 5,02 /s,
J = 8 Hz, ArH/ a 7,4 /m, PhH/.
/m, ^псуИ^ meehin/, ГсмуИ^ meylcin', Trans-3, --trans- - ,5-3-12-rlncylooil4-/l, 1-i]imttll^llptl / fecy l]-5—mdy! —4 — /2 —oioprop^/iyklsllptanosneylenkelal se převádí podobným způsobem na sdpřsVdijíií 4-/2-inelyl-2-propennl ^уС^^р ta nonety lenikty i .
Příklad 80
Trans-3,4-trans-4,5-3-.2-Г11Пу loxy^-/!, 1 -С1оо1^1Ь11^1/^1су1] “5 —melyl—4-/2—propencl/— cyklohexocюi
Směs 1,1 g /2,12 mmoou/ etyl^e^ck^ ital^u žádané sloučeniny, 20 ml tltaalydrsfuranu a 20 ml IN chlorovodíkové kyseliny se udržuji na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin a pak se míchá při te^o^ 25 °C po dobu 16 hodin. Reakční smés se jrřid do ného roztoku chloridu sodného a 250 ml éteru.
250 ml nasycet _
Éterový extrakt s promyjí 250 ml nasyceného roztoku ^годбиШс rtanu vysuší se síranem horečnatým a odpaaí se, čímž se ve ^зоНУ-оУ-гупо výtěžku ná sloučenina ve formě oleje. .
sodného, získá žádaHRMS /mh/ 474,352 4 /m+ v^oíčteno pro C33H-gO2/: 474,3-8 6/ , -18, 383, 327 , 273 a 91 /100 t/.
Deldalizaci trans-3, - -t^l^j^ns-- , 5-3-[’2-Г1пуу loxy-4—/ 1,1-dioeltlhllřyУl fiií^J,]-^5-^m^l^:^l---/2-oetyl-2-poořenylicykSohlřtaiSietylenCdllt se provádí podobným způsobem.
Příklad 81
Cis-3-[З-Гшуlooi~4-/1, 1 -iimeetHeptl/feny 1] -iis-5-oeeyl-taans—4-/2-oetyl-2-řrsřennl/cyklo^imc)! a jeho axiální isomer
Způsobem podíl 13, 1,00 g /2,12 mimou/ Уг^-3,4—Уг1сп-4,5-3-- |
— /1,1-ϋoeeylhllřyl/feiyl]iiSs-5~rlelyl-lnan--/2/2-etУyl-ř-sřoenyyilcy0loeionnoit poskytuje
248 mg /25 % trais-3, iis—4, trans—-5 is^s^merů žádané sloučeniny a 720 g /71 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
Trans--, iis--, trans—5 is^om^r:
HRMS /m/e/ 476,366 4 /M+ vypočyeno pro c3-^8^: 476,364 2/, 420 , З35, 330, 312, 311, a 283.
329,/100 %
Žádaná sloučenina:
HRMS /m/e/ 476,364 6 /M v^očteno pro £3^4^1 476,364 2Л -20, 330, 329 a 91 /100 %.
Podobně yj^acs—- , 4 — t^i^ans-4,5-3- Q-brlcylosiy — 4 —1, 1—iioelyllletřl/ /eiclI-cis-S-metyl-trarls-4-/2-olty — “ — řpořpecyliУkkSllepaaisn se převádí na cis-3—_2-Ьг1суlooy-44//,1 — .
— iioieyllllřyl/ieiylJ -i:Ls-^5^m^ttyl-ttan^f--‘í//-m^lt^y-22řpπ^J^lnyl_i^l^c;s^l^lřtan^s. a na od]^c^\^j^С^1:£о£ axiální ieeivát.
Příklad 82
Cit-3--[2-Zeezzlooy-4-// , 1-diienyllrePyllfnnnl|]-tjaět-473-rySrsxy-2-IηinyllPOOpl//-cit-5-mctylcyklohexanol
Způsobem podle případu 5, 710 mg /1,49 mmoou/ cit-3-f2-Zeěvylsxy-4-/1,1-Simeeylreptyl/feěyl]ccts-5-metylrjěass-42/i-tetyl-2-srotěnyl/ckkSreeχjěolb poskytuje 322 mg /44 %/ dijsteteootru A a 356 mg /48 %/ dijsteteootru B žádané sloučeniny ve formě oleje. Dijttereooer A:
HRMS /о/п/ 494,376 9 /M+ vy^čteno pro 494,374 75 3^ 301 a 91 /100 %/.
Diastereomer B:
HRMS /m/e/ 494,379 0 /M+ vypočteno pro ^^03: 494,374 7/ a 91 Л°0 %/.
Podobným způsobem se zbylé alkeny^^ deriváty podle 88 hydda au ují na odpolíSající jlkoroS-.
Příklad 83 '
Cis-3- [4-/1, l-Sloetylrnřtyl/-2-hySrsxyfeěya] -transů- / 3-r-rroyy---minya]эprχřl/-cis-5-oetylcykaohexanoa
Dijtttrexoer A
Způsobem podle případu 6, 320 mg /0,648 ornou/ dijtteteootau A cis-3-[2-benzyloxy-5/ 1, ^dioe^ah^tX/ fee^j-trans-4-/3-hydroxy-2-1051^^^1/^ts55-oetyccykoohtχjnslb poskytuje 221 mg /84 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 139 až 141 °C /ritsořrxř-léter-heyan/
IR /CHC13/ 3 588, 3 405 1 616 a 1 579 co'1.
HRMS /°'п/ 404,324 7 /M+ ^očt^ pro C^H^O^ 405 327 95 386 , 303, ^, 187, 161 a 147 /100 %/.
Analýza pro ^6^403:
vypočteno: C 77,17 H 10,96 ' nalezeno: C 77,41 H 10,77.
Diatttreootr B
Způsobem podle řříkjarb 6, 350 mg /0,709 олтЛи/ dijtteteootru B cit-3--2-beěvylχy--4-/1,1-rioentahrePta/feě-l]ajěsS44/3/r-rdooxy-2-oet-lřaoř-l/cits-/mmetyC-kkSrheyanolu poskytuje 255 mg /89 %/ žádané sloučeniny.
Teplota tání 118 až 120 °C /ritsořroř-léter-heyan/ .
HRMS /5/ 404,323 7 /M+ v^očteno pro C^H^CR: 404, 3 279/, 386, 318 , 301 /I00 %/,
233, 187, 167 a 147.
Analýza pro C2gH 44O3:
vypočteno: nalezeno; | (' 7 7,17 II Ι Π,Ή, ' C 7 7 , Ή II I í>, /b |
Tímto způsobem ·< obalní beii/z lát-ery podLe příkladu 82 převádějí na odpovídající nuly.
Příklad 84
Cis-3-l2-hyěroxy-4 -/1,1-diniety lhoptyl/ feny lj -taans-4-hyěroxycyklohexanol
Redukcí borohydrddem sodným 3-|2-hydrvxy-4-//,1-ěimettlh-ttyl/ftnnl]-4-hydroxycyklohexanonu ypůso^t^t^m podle příkladu 2 se získá žádaná sloučenina.
Pottobne r^ulcd 3~( 2-hy^dc^xyy-4/J , 1 ^mety^eptyVfenyl] -4-hydroxycyk ^heptanonu se získá o^dpvídělící alkohol.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy 3-[2--yděovyy44/substituvíanýýC//enyl]-4/nebo 5/-substituovaných/су^иПиш^ obecného vzorce IH < R °Ri 'z - W /I/ kde znamená R1 hydro-zilovou atom vodíku, uhlíku, celé číslo 1 skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkanvylvvvu skupinu s 1 až 5 atomy nebo 2, skupinu vzorce-CH/R3/CH2 nebo vzorce-ch/r2/ch/r2 kde znamenáR2 R2 R3 přčcemž h^idroxylovou skupinu nebo skupinou X substiUvovanvu alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, atom vodíku nebo mohylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo skupinou X substiuoovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,X znamená skupinu obecného vzorce-ORg, -NRgR?, -COORy -CONR?Rg nebo oxoskupinu, kde znamená R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu, a Rg vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy X znamená skupinu obecného vzorce-NR.R^, -COOR-, nebo -C0NRORo6 7 7 7 8 je tato skupina na koncovém atomu uhlíku skupiny symbolu R2 nebo R3 a jestliže R6 znamená acetylovou skupinu, znamená R? atom vodíku,W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamenáZ alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu /alki/n, -θ’ /alk2Zn kde znamená /alk^/ a /alk2/ vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku a man · nulu nebo číslo 1 za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk2/ je alespoň 5 a nejvýše 13 a že -alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, a v případě, kdy W neznamená atom vodíku, znamenáZ alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce /aiki/щ -0- /alk2/n kde znamená /alk^/ a /alk2/ vždy alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a man nulu nebo Číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku /alk^/ plus /alk2/ je alespoň 3 a nejvýše 8 a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II /II/ kde s, Y, Rg Z a W mají inertním při reakci, při shora uvedený význam, borohydridem sodným v rozpouštědle teplotě -70 °C až +30 °C a popř.ípadě před reakcí neto po redukci se provádí alespoň jedna z následujících operací, hydratuje se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R, nebo Rg znamená teplotě 0 až 50 °C v rozpouštědle inertn alkenylovou skupinu hydroborační oxidací při
- 2a ponzití octanu rtulnatcho v m při reakci, inudním rozpouštědle při teplotě okolí následovanou redukcí hydroxyrtunného nmezproduktu borohydrátem sodným, oxiduje se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde Rg nebo Rg znamená alkenylovou skupinu a katalytikýým mnoožtvím oxidu osmičelého v tnert^nm rozpouštědle meeajodistanem sodným při teplotě (экс!!, sloučenina obecného vzorce I, kde Rg nebo Rg s yHtem v totrt^nm rozpouštěje při ^plotě znamená oxoalkylovou10 až 80 °C skupinu se podrobuje reakci ietktatizujt se sloučenina obecného vzorce II reakcí s alkohoeem v příoomnooti inertního katalyzátoru za podmínek, kdy se odstraňuje voda jako veddejší produkt k^alový derivát sloučeniny obecného vzorce II se podrobuje reakci s ylíeem v iotrtnm
rozpouštědle, , při teplotě 10 až 80 °C, acyluje se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde Rg znamená atom vodíku, reakcí s alkylačním či^ni^de^m v inertním rozpouštědle, odstraňuje se chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde Rg znamená benzylovou skupinu hydrogenolyzou v přítomnoosi palladia v inertním rozpouutědie, při teplotě okooí, aLkyluje se sloučenina obecného skupinu a Rg benzylovou skupinu nebo Rg znamená alkoxyalkylovou při teplotě okoU připravuje se vzorce I nebo II, kde Rg nebo Rg znamená hydroxyalkylovou za vzniku ^^ссо^у obecného vzorce I nebo II, kde Rg skupinu, Wlttm^í^ooovou reakcí v přítomnoji zásady, farmaceuticky vhodná adiční sůl· s kyselinou sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde X znamená skupinu vzorce -NR^R^ reakcí s vhodnou kyselinou v inertním rozpouštědle.farmace л^^у2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I /1/ kde znamená kde znamená hydroxyovoou vodíku, uhlíku, celé číslo 1 skupňnu nebo akaanoyooxyskupnnu s 1 až 5 aoomy benzyHovou skupnnu nebo akaanoyovvou skupinu s uhlíku,1 až 5 aťm^y nebo 2 skupnnu obecného vzocce nebo obecného vzorceCH/RgCCHgCHgCHRg skupinu X tubstiUuovaatu alkylovou skupinu hydroxylovou skupinu nebo s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, kyanosktpiot nebo skupinou X tubstitoovaal)t alkyoovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kde znamenáX skupinu obecného vzorceOR&, -NRgR?, “COOR7, -CONR^Rg nebo oxoskupinu kde znamenáRg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku acetylovou skupinu,R^ a Rg vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy X znamená skupinu obecného vzorce-NRgR?r -COOR? nebo -CONR?R8 je tato skupina na koncovém atomu uhlíku skupiny symbolu R 2 nebo jestliže R^ znamená acetylovou skupinu, znamená R? atom vodíku,W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde znamená atom vodíku nebo atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamenáZ alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu -/alk^/j^ -O- /alk2/n kde znamená /alk^/ a /alk2/ vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku a man nulu nebo číslo 1 za podmínky, že suma atomů uhlíku /alk^/ plus /alk2/ není menší než 5 nebo větší než 13 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, a v případě, kdy W neznamená atom vodíku, znamenáZ alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu /alk^/^ -O- /alk2/n kde znamená /alk^/ a /alk2/ vždy alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a man nulu nebo Číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk2/ není menší než 3 nebo větší než 3 a Že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II /II/ kde s, Rp Z a W mají shora uvedený význam, borohydridem sodným v inertním rozpouštědle, při teplotě -70 °C až +30 °C a popřípadě před redukcí nebo po redukci se provádí alespoň jedna z následujících operací hydratuje se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R2 nebo Rg znamená alkenylovou skupinu hydroborační oxidací při teplotě 0 až 50 °C v rozpouštědle inertním při reakci, nebo organomerkurací-demerkurací za použití octanu rtuťnatého v inertním rozpouštědle, při teplotě okolí, následovanou redukcí hydroxyrtutného meziproduktu borohydrátem sodným, oxiduje se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R2 nebo Rg znamená alkenylovou skupinu metajodistanem sodným a katalytickým množstvím oxidu osmičelého v inertním rozpouštědle při teplotě okolí, sloučenina obecného vzorce I, kde R2 nebo Rg znamená oxoalkylovou skupinu se podrobuje reakci s ylidem v inertním rozpouštědle, při teplotě 10 až 80 °C, ketalizuje se sloučenina obecného vzorce II reakcí s alkoholem v přítomnosti kyselého katalyzátoru za podmínek, kdy se odstraňuje voda jakožto vedlejší produkt, ketalový derivát sloučeniny obecného vzorce II se podrobuje reakci s ylidem v inertním rozpouštědle, při teplotě 10 až 80 °C, acyluje se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R^ znamená atom vodíku, reakcí s alkylačním činidlem v inertním rozpouštědle, odstraňuje se chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde znamená benzylovou skupinu hydrogenolýzou v přítomnosti palladia v inertním rozpouštědle, při teplotě okolí, alkyluje se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R2 nebo Rg znamená hydroxyalkylovou skupinu a R^ znamená benzylovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde R2 nebo Rg znamená alkoxyalkylovou skupinu Williamsonovou reakcí v přítomnosti zásady, při teplotě okolí připravuje se farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde X znamená skupinu obecného vzorce -NR^R? reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou v inertním rozpouštědle.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS83488A CS242880B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu |
CS84662A CS243480B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů |
CS83487A CS242879B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18879580A | 1980-09-19 | 1980-09-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS676481A2 CS676481A2 (en) | 1985-08-15 |
CS242871B2 true CS242871B2 (en) | 1986-05-15 |
Family
ID=22694556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS816764A CS242871B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0048572B1 (cs) |
JP (1) | JPS5782331A (cs) |
KR (1) | KR860000299B1 (cs) |
AR (1) | AR229873A1 (cs) |
AT (1) | ATE28323T1 (cs) |
AU (1) | AU526412B2 (cs) |
CA (1) | CA1170656A (cs) |
CS (1) | CS242871B2 (cs) |
DD (2) | DD210253A5 (cs) |
DE (1) | DE3176311D1 (cs) |
DK (1) | DK415381A (cs) |
ES (3) | ES505624A0 (cs) |
FI (1) | FI75144C (cs) |
GR (1) | GR75351B (cs) |
HU (2) | HU195944B (cs) |
IE (1) | IE52713B1 (cs) |
IL (1) | IL63870A (cs) |
IN (1) | IN162851B (cs) |
NO (1) | NO813185L (cs) |
NZ (1) | NZ198387A (cs) |
PH (1) | PH18140A (cs) |
PL (3) | PL233021A1 (cs) |
PT (1) | PT73701B (cs) |
SU (2) | SU1378780A3 (cs) |
YU (1) | YU226081A (cs) |
ZA (1) | ZA816492B (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8330099D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Cycloalkane derivatives |
GB8405112D0 (en) * | 1984-02-28 | 1984-04-04 | Akzo Nv | Anti-arrhythmic amino-alcohols |
IL75480A0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-10-31 | Yissum Res Dev Co | Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10004926A1 (de) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1137M (fr) * | 1966-02-08 | 1962-02-19 | Laboratoires Valda | Applications thérapeutiques de cyclohexyl-phénols. |
US3576882A (en) * | 1966-12-27 | 1971-04-27 | Monsanto Co | Production of thioethers and ethers from fluorine aryl compounds |
GB1464695A (en) * | 1974-06-24 | 1977-02-16 | Smithkline Corp | Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof |
SE431085B (sv) * | 1977-09-13 | 1984-01-16 | Pfizer | 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal |
US4283569A (en) * | 1977-09-13 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives |
-
1981
- 1981-08-07 IN IN501/DEL/81A patent/IN162851B/en unknown
- 1981-09-10 DE DE8181304139T patent/DE3176311D1/de not_active Expired
- 1981-09-10 AT AT81304139T patent/ATE28323T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-10 EP EP81304139A patent/EP0048572B1/en not_active Expired
- 1981-09-13 SU SU813343300A patent/SU1378780A3/ru active
- 1981-09-14 PL PL23302181A patent/PL233021A1/xx unknown
- 1981-09-14 PL PL1981238378A patent/PL137360B1/pl unknown
- 1981-09-14 HU HU812651A patent/HU195944B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 CS CS816764A patent/CS242871B2/cs unknown
- 1981-09-14 PL PL1981238377A patent/PL138850B1/pl unknown
- 1981-09-14 HU HU855056A patent/HU196353B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-15 AR AR286770A patent/AR229873A1/es active
- 1981-09-16 GR GR66071A patent/GR75351B/el unknown
- 1981-09-17 CA CA000386091A patent/CA1170656A/en not_active Expired
- 1981-09-17 NZ NZ198387A patent/NZ198387A/en unknown
- 1981-09-17 IL IL63870A patent/IL63870A/xx unknown
- 1981-09-17 PH PH26221A patent/PH18140A/en unknown
- 1981-09-17 IE IE2161/81A patent/IE52713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 PT PT73701A patent/PT73701B/pt unknown
- 1981-09-18 JP JP56147724A patent/JPS5782331A/ja active Granted
- 1981-09-18 ES ES505624A patent/ES505624A0/es active Granted
- 1981-09-18 NO NO813185A patent/NO813185L/no unknown
- 1981-09-18 DD DD81248693A patent/DD210253A5/de unknown
- 1981-09-18 AU AU75475/81A patent/AU526412B2/en not_active Ceased
- 1981-09-18 DK DK415381A patent/DK415381A/da unknown
- 1981-09-18 ZA ZA816492A patent/ZA816492B/xx unknown
- 1981-09-18 YU YU02260/81A patent/YU226081A/xx unknown
- 1981-09-18 KR KR1019810003501A patent/KR860000299B1/ko not_active Expired
- 1981-09-18 FI FI812928A patent/FI75144C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 DD DD81233405A patent/DD202367A5/de unknown
-
1982
- 1982-07-30 ES ES514603A patent/ES8305673A1/es not_active Expired
- 1982-07-30 ES ES514604A patent/ES8306086A1/es not_active Expired
- 1982-08-19 SU SU823478902A patent/SU1181535A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111032034B (zh) | 螺环化合物及其制造和使用方法 | |
US20040214870A1 (en) | Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof | |
US20040167188A1 (en) | Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof | |
US20080306036A1 (en) | Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Modulators | |
EP2203412A1 (en) | Monoacylglycerol lipase inhibitors for modulation of cannabinoid activity | |
SK284689B6 (sk) | Benzopyrano[3,4-f]chinolínová zlúčenina a liečivo s jej obsahom | |
JPH10510554A (ja) | 置換されたベンジルアミノピペリジン化合物 | |
US4371720A (en) | 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives | |
TW200808808A (en) | Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof | |
EP1692127B1 (en) | Triphenylethylene compounds as selective estrogen receptor modulators | |
CA2620275A1 (en) | Non-steroidal antiandrogens | |
JPS6125714B2 (cs) | ||
Maehr et al. | A new approach to 4-substituted indoles | |
US20190276464A1 (en) | Novel Pharmaceutical Intermediates and Methods for Preparing the Same | |
KR850000273B1 (ko) | 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법 | |
CS242871B2 (en) | Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation | |
JP2955057B2 (ja) | 新規なα−マンノシダーゼ及びフコシダーゼ阻害剤 | |
CN109776523A (zh) | 杂环化合物及其在医药上的应用 | |
JPH0559117B2 (cs) | ||
EP0049953B1 (en) | 4-(substituted phenyl)-naphthalen-2(1h)-ones and 2-ols, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0027948B1 (en) | Tetrahydro-fluorene compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
GB1601991A (en) | Pyrido (2,1-b) quinazoline derivatives | |
WO1999065911A1 (en) | OCTAHYDROPYRROLO-[3,4-c]CARBAZOLES USEFUL AS ANALGESIC AGENTS | |
JP7326623B2 (ja) | イソインドリノン誘導体の調製方法、それに用いられる新規な中間体、及びその調製方法 | |
US4921994A (en) | Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof |