JP7326623B2 - イソインドリノン誘導体の調製方法、それに用いられる新規な中間体、及びその調製方法 - Google Patents

イソインドリノン誘導体の調製方法、それに用いられる新規な中間体、及びその調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、化学式１で表されるイソインドリノン誘導体の調製方法、それに用いられる新規な中間体、及びその調製方法に関する。
Figure 0007326623000001
 ・・・（１）
近年、高齢者人口の急増に伴い、様々な神経変性疾患（Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）を患っている患者が増えており、それに対する治療や予防への関心が高まっている。神経変性疾患は、神経細胞の機能の低下や喪失による運動障害、記憶障害、認知障害など、様々な症状を引き起こす質病である。神経系疾患を患っている人の脳のみならず、正常な成人の脳でも毎日多数の神経細胞が死んでおり、加齢に伴って死ぬ神経細胞の数は指数関数的に増加する（Ｙｕａｎ ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ．４０７、８０２－８０９、２０００）。
神経変性疾患に属する主な質病としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ルーゲーリック病、ハンチントン病などがあり、現在までその疾患の病因が十分に解明されていない。アルツハイマー病の治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体拮抗薬などが用いられ、パーキンソン病の治療薬としては、Ｌ－ドーパ（ｄｏｐａ）、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤、またはＣＯＭＴ阻害剤などが用いられており、ハンチントン病の治療薬としては、ドーパミンＤ２受容体などが挙げられるが、これらの治療薬は、いずれも神経伝達プロセスを標的としているため、その治療薬を用いた方法は、根本的な治療法ではなく、単に症状を緩和する方法に過ぎない。よって、これらの疾患を根本的に治療することができる新薬が引き続き求められてきた。特許文献１には、神経細胞の死滅を抑制することで、神経変性疾患を治療することができる物質が開示されている。
下記化学式１の化合物は、神経成長因子の産生を促進する活性を示すことにより、神経疾患の治療に有用な新規化合物である。
Figure 0007326623000002
 ・・・（１）
前記化合物は、ヤマブシタケの抽出物から分離したものであり、神経変性疾患を始めとする神経疾患において神経成長因子の成長を促進することにより、前記疾患の根本的な治療薬として活用することができる。しかしながら、現在まで、前記化合物を調製するための方法は未だ知られていない。
このような背景下、本発明者らは、前記化合物の合成について検討した結果、前記化学式１の化合物の調製方法及びそれに用いられる新規な中間体を開発し、本発明を完成させるに至った。
韓国登録特許第１８９６３９８号公報
本発明は、前記化学式１の化合物の合成に用いられる新規な化合物を提供することを目的とする。
本発明は、前記新規な化合物の調製方法を提供することを目的とする。
本発明は、前記新規な化合物を用いた、前記化学式１の化合物の調製方法を提供することを目的とする。
本発明は、下記化学式２～５の化合物を提供する。
Figure 0007326623000003
 ・・・（２）
Figure 0007326623000004
 ・・・（３）
Figure 0007326623000005
 ・・・（４）
Figure 0007326623000006
 ・・・（５）
また、本発明は、化学式２の化合物の調製方法を提供する。
一実施形態において、メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物に対してマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行うことにより、前記化学式２の化合物を調製することができる。例えば、マンニッヒ反応は、メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物を、フェニルエチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させるものであってもよい。
さらに、本発明は、前記化学式３の化合物の調製方法を提供する。
一実施形態において、前記化学式２の化合物を酸と反応させ、次いで塩基と反応させることにより、前記化学式３の化合物を調製することができる。前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも１種であり、前記塩基は、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液であってもよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、前記酸は塩酸であり、前記塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。
さらに、本発明は、前記化学式４の化合物の調製方法を提供する。
一実施形態において、前記化学式３の化合物をアリルハライドと反応させることにより、前記化学式４の化合物を調製することができる。前記アリルハライドは、アリルクロライド、アリルブロマイド、及びアリルヨージドからなる群から選択されてもよく、好ましくは、アリルブロマイドである。
さらに、本発明は、前記化学式５の化合物の調製方法を提供する。
一実施形態において、前記化学式４の化合物に対してクライゼン転位反応（Ｃｌａｉｓｅｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を行うことにより、前記化学式５の化合物を調製することができ、前記反応は、例えば、メシチレン（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）下で行われてもよい。
本発明は、下記化学式１の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0007326623000007
 ・・・（１）
前記化学式１の化合物は、ヤマブシタケの抽出物から最初に分離され、また同定された化合物であり、４－ヒドロキシ－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オンと命名されてもよく、Ｈｅｒｉｃｅｒｉｏｎｏｌ Ａとも呼ばれる。
一実施形態において、（ａ）メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物をフェニルエチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、前記化学式２の化合物を調製するステップと、（ｂ）前記化学式２の化合物を酸と反応させ、次いで塩基と反応させることにより、前記化学式３の化合物を調製するステップとを含み、前記化学式１の化合物を調製することができる。ステップ（ｂ）において、前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも１種であり、前記塩基は、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液であってもよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、前記酸は塩酸であり、前記塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。
別の実施形態において、前記ステップ（ｂ）の後、（ｃ）前記化学式３の化合物をアリルハライドと反応させることにより、化学式４の化合物を調製するステップをさらに含むことで、前記化学式１の化合物を調製することができる。前記アリルハライドは、アリルクロライド、アリルブロマイド、及びアリルヨージドからなる群から選択されてもよく、好ましくは、アリルブロマイドである。
別の実施形態において、前記ステップ（ｃ）の後、（ｄ）前記化学式４の化合物に対してクライゼン転位反応（Ｃｌａｉｓｅｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を行うことにより、前記化学式５の化合物を調製するステップをさらに含むことで、前記化学式１の化合物を調製することができる。その場合、前記クライゼン転位反応は、例えば、メシチレン（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）下で行われてもよい。
別の実施形態において、前記ステップ（ｄ）の後、（ｅ）下記化学式５の化合物のヒドロキシ基に保護基を結合させることにより、下記化学式６の化合物を調製するステップと、（ｆ）下記化学式６の化合物に対して酸化反応を行うことにより、下記化学式７の化合物を調製するステップと、（ｇ）下記化学式７の化合物に対して還元反応を行うことにより、下記化学式８の化合物を調製するステップと、（ｈ）下記化学式８の化合物に対して脱保護反応を行うことにより、前記化学式１の化合物を調製するステップとをさらに含むことで、前記化学式１の化合物を調製することができる。ステップ（ｆ）の酸化反応は、ＯｓＯ4またはＮａＩＯ4の存在下で行われてもよい。ステップ（ｇ）の還元反応は、適切な還元剤、例えば、ＮａＢＨ4の存在下で行われてもよい。
Figure 0007326623000008
 ・・・（６）
Figure 0007326623000009
 ・・・（７）
Figure 0007326623000010
 ・・・（８）
式中、Ｒは、保護基であり、ベンゾイル基、アセチル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、メチルチオメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ピバロイル基、またはβ－メトキシエトキシメチル基を示す。
前記保護基Ｒがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である場合、それぞれ化学式６ａの化合物、化学式７ａの化合物、及び化学式８ａの化合物であってもよい。
Figure 0007326623000011
 ・・・（６ａ）
Figure 0007326623000012
 ・・・（７ａ）
Figure 0007326623000013
 ・・・（８ａ）
前記ステップ（ｅ）のヒドロキシ基に保護基を結合させる反応及び前記ステップ（ｈ）の脱保護反応は、当業界で一般的に用いられる方法を採用してもよい。
本願に用いられた「脱保護反応」なる用語は、反応基であるヒドロキシ基を保護するために、ヒドロキシ基と結合させた保護基を取り除くことでヒドロキシ基を回復させる反応のことである。
一実施形態において、前記（ｅ）のヒドロキシ保護基の結合反応は、ベンゾイル基、アセチル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、メチルチオメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ピバロイル基、またはβ－メトキシエトキシメチル基を用いてもよいが、これらに制限されるものではない。
一実施形態において、前記ステップ（ｈ）の脱保護反応では、例えば、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを用いてもよい。
化学式１の化合物の調製方法は、以下のステップを含んでもよい：
（ａ）メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物をフェニルエチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、化学式２の化合物を調製するステップと、
（ｂ）化学式２の化合物を酸と反応させ、次いで塩基と反応させることにより、化学式３の化合物を調製するステップと、
（ｃ）化学式３の化合物をアリルハライドと反応させることにより、化学式４の化合物を調製するステップと、
（ｄ）化学式４の化合物に対してクライゼン転位反応（Ｃｌａｉｓｅｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を行うことにより、化学式５の化合物を調製するステップと、
（ｅ）化学式５の化合物のヒドロキシ基に保護基を結合させることにより、化学式６の化合物を調製するステップと、
（ｆ）化学式６の化合物に対して酸化反応を行うことにより、化学式７の化合物を調製するステップと、
（ｇ）化学式７の化合物に対して還元反応を行うことにより、化学式８の化合物を調製するステップと、
（ｈ）化学式８の化合物に対して脱保護反応を行うことにより、化学式１の化合物を調製するステップ。
一実施形態において、前記化学式１の化合物は、下記反応式１によって調製されてもよい。
［反応式１］
Figure 0007326623000014
本発明は、新規な化合物及びその調製方法を提供することにより、前記化学式１の化合物を効率よく合成することができる。
また、本発明の新規な化合物を用いた調製方法により合成された前記化学式１の化合物は、神経成長因子の産生を促進することにより、神経疾患の治療薬として有用に利用することができる。
化学式２の化合物の1Ｈ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式３の化合物の1Ｈ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式３の化合物の13Ｃ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式４の化合物の1Ｈ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式４の化合物の13Ｃ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式５の化合物の1Ｈ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式５の化合物の13Ｃ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式６の化合物の1Ｈ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式６の化合物の13Ｃ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式８の化合物の1Ｈ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式８の化合物の13Ｃ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式１の化合物の1Ｈ ＮＭＲの分析結果を示す図である。 化学式１の化合物の13Ｃ ＮＭＲの分析結果を示す図である。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、下記の実施例は説明を目的とするものに過ぎず、本願発明の範囲を限定しようとする意図ではない。
化学式２の化合物の調製
Figure 0007326623000015
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸（４．０ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルエチルアミン（４．０ｍＬ、３３．０３ｍｍｏｌ）を加え、３０％のホルムアルデヒド溶液（４．０ｍＬ）を室温で滴下した。その後、反応混合物を６０℃まで上温させ、３時間にかけて撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣにより確認）、反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をゆっくりと加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄した。それから硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化学式２で表される黄色の油のメチル ７－メトキシ－３－フェネチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－５－カルボキシレート（３．２１ｇ、４５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ ７．３２－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．０８－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．７７（ｍ、２Ｈ）。
化学式３の化合物の調製
Figure 0007326623000016
化学式２で表されるメチル ７－メトキシ－３－フェネチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－５－カルボキシレート（３．２１ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を、室温でエタノールに加え、３時間にかけて還流加熱された反応混合物にＨＣｌを滴下した。出発物質の消失を確認し、その後反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが８に達するまで水酸化ナトリウム水溶液を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間にかけて撹拌した。反応を塩水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ3（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を結合してＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過してから、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することで、目的の化合物である、化学式３で表される白色の固体の４－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（１．５２ｇ、５５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ ７．２７－７．１３（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、）δ １６９．５６、１６１．７３、１５３．１０、１３８．７９、１３４．３１、１２８．４６、１２８．２７、１２６．２１、１２０．７５、１０５．１０、９７．５７、５４．７０、４４．１１、３４．２０。
化学式４の化合物の調製
Figure 0007326623000017
化学式３で表される４－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（１．５０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に炭酸カリウム（２．５ｅｑｕｉｖ）を加え、次にアリルブロマイド（１．２７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で５時間にかけて撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、次にＣＨＣｌ3（３×３０ｍＬ）で洗浄した。結合された有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過してから、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ、２０：１）により粗生成物を精製することで、化学式４で表される白色の固体の４－（アリルオキシ）－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（１．５５ｇ、９１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ ７．３９－７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６－５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１１．９、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．９３－３．７６（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．１Ｈｚ、２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、）δ １６８．５２、１６１．６３、１５４．０９、１３８．７９、１３５．２１、１３２．６５、１２８．８０、１２８．７０、１２６．５８、１２２．４９、１１８．１３、１０３．３３、９８．１１、６９．００、５５．９３、４８．１６、４４．２９、３４．９３。
化学式５の化合物の調製
Figure 0007326623000018
化学式４で表される４－（アリルオキシ）－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（１．５５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、メシチレン（１０ｍＬ）中で１日にかけて還流した。冷却された反応混合物を真空で濃縮し、次にＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解させた。結合された有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、次に濃縮した。溶離剤としてＡｃＯＥｔ及びヘキサン（１：３）の混合物を用い、シリカゲルカラムによって粗生成物を精製したところ、化学式５で表される白色の固体の５－アリル－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（１．２６ｇ、８４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ ７．３１－７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．２、１０．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２－５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８９－３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．５８－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０１－２．８９（ｍ、２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、）δ １６８．９２、１５８．６６、１５０．２５、１３８．７５、１３５．８０、１３２．７０、１２８．７６、１２８．７０、１２６．６０、１２１．０６、１１６．８０、１１６．４８、９７．９３、５６．２４、４８．２３、４４．３５、３４．９６、２７．９６。
化学式６の化合物の調製
Figure 0007326623000019
ＤＭＦ（２５ｍＬ）の中の化学式５で表される５－アリル－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（１．３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び１Ｈイミダゾール（２．５ｅｑｕｉｖ）が溶解されている溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１．２０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間にかけて撹拌した。その後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で洗浄した。結合された有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過してから、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ、２０：１）により粗化合物を精製することで、化学式６で表される白色の固体の５－アリル－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（１．４８ｇ、８４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ ７．２７－７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０７－７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．９５－５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．８、１３．６、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８８－３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．４４－３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、）δ １６８．７２、１５９．４７、１４８．６７、１４４．７８、１３９．１２、１３６．０３、１３２．４８、１２８．７７、１２６．６３、１２４．２４、１２３．２４、１１４．７９、９９．２９、５６．１５、４９．７３、４４．２５、３５．１７、２８．４０、２５．９８、１８．６７、－３．２６。
化学式７の化合物及び化学式８の化合物の調製
Figure 0007326623000020
化学式６で表される５－アリル－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（１．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏ（２４ｍＬ）に溶解し、それから溶液に０．０５ＭのＯｓＯ4アセトン溶液（２．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた暗褐色の溶液を１時間にかけて撹拌し、溶液に水（２４ｍＬ）を加え、次にＮａＩＯ4の微粉末（１．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を５時間にかけて５回に分けて加えた。さらに黄褐色のスラリーを４５分にかけて撹拌し、次にＥｔ2Ｏで希釈して、層を分離した。有機層を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してから、真空で濃縮することで、化学式７で表される粗生成物を得た。
粗生成物をＣＨ3ＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してから、ＮａＢＨ4（１．３６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、１０％ＨＣｌを加えて過剰の水素化物（ｅｘｃｅｓｓ ｈｙｄｒｉｄｅ）をクエンチし、生成された混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。結合された有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ＳｉＯ2プラグ（１．０ｉｎ）によってセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッド上にろ過してから、真空で濃縮することで、化学式８で表される白色の固体の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（４３７ｍｇ、３１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ ７．２８－７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９０－３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．５８－３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９８－２．９３（ｍ、４Ｈ）、０．９９－０．９６（ｍ、９Ｈ）、０．１１－０．０９（ｍ、６Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、）δ １６９．３１、１５９．８５、１４９．２０、１３９．０５、１３１．８４、１２８．２０、１２６．２９、１２４．６０、１２２．１０、９８．３２、９６．２０、６０．１８、５５．１０、５０．０１、４４．０２、３４．３９、２７．５８、２５．１２、１８．１８、－４．５２。
化学式１の化合物の調製
Figure 0007326623000021
ＴＨＦ中の化学式８で表される４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（４３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１．４６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液（１．４６ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を２時間にかけて室温で撹拌し、次にＮＨ4Ｃｌ飽和溶液に加えた。混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、次に結合された有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してから、真空で濃縮することで油を得た。それをＳｉＯ2クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化学式１で表される白色の固体の４－ヒドロキシ－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－２－フェネチルイソインドリン－１－オン（２６１ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ ７．３４－７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１９－７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８６－３．７９（ｍ、５Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、）δ １６９．７２、１５９．３４、１５１．０１、１３８．８０、１３１．４５、１２８．４６、１２８．２９、１２６．２２、１２１．２７、１１８．３３、９６．１７、６１．１４、５５．０１、４８．４４、４４．０６、３４．２４、２６．５７。

Claims (16)

  1. 下記化学式２の化合物：
    Figure 0007326623000022
     ・・・（２）。
  2. 下記化学式３の化合物：
    Figure 0007326623000023
     ・・・（３）。
  3. 下記化学式４の化合物：
    Figure 0007326623000024
     ・・・（４）。
  4. 下記化学式５の化合物：
    Figure 0007326623000025
     ・・・（５）。
  5. メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物をフェニルエチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、下記化学式２の化合物を調製する方法。
    Figure 0007326623000026
     ・・・（２）。
  6. 下記化学式２の化合物を酸と反応させ、次いで塩基と反応させることにより、下記化学式３の化合物を調製する方法。
    Figure 0007326623000027
     ・・・（２）
    Figure 0007326623000028
     ・・・（３）。
  7. 下記化学式３の化合物をアリルハライドと反応させることにより、下記化学式４の化合物を調製する方法。
    Figure 0007326623000029
     ・・・（３）
    Figure 0007326623000030
     ・・・（４）。
  8. 下記化学式４の化合物をメシチレン中で反応させることにより、下記化学式５の化合物を調製する方法。
    Figure 0007326623000031
     ・・・（４）
    Figure 0007326623000032
     ・・・（５）
  9. （ａ）メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物をフェニルエチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、下記化学式２の化合物を調製するステップと、
    （ｂ）下記化学式２の化合物を酸と反応させ、次いで塩基と反応させることにより、下記化学式３の化合物を調製するステップと、を含む、下記化学式１の化合物の調製方法。
    Figure 0007326623000033
     ・・・（１）
    Figure 0007326623000034
     ・・・（２）
    Figure 0007326623000035
     ・・・（３）
  10. （ａ）メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物をフェニルエチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、下記化学式２の化合物を調製するステップと、
    （ｂ）下記化学式２の化合物を酸と反応させ、次いで塩基と反応させることにより、下記化学式３の化合物を調製するステップと、
    （ｃ）下記化学式３の化合物をアリルハライドと反応させることにより、下記化学式４の化合物を調製するステップと、を含む、下記化学式１の化合物の調製方法。
    Figure 0007326623000036
     ・・・（１）
    Figure 0007326623000037
     ・・・（２）
    Figure 0007326623000038
     ・・・（３）
    Figure 0007326623000039
     ・・・（４）
  11. （ａ）メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物をフェニルエチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、下記化学式２の化合物を調製するステップと、
    （ｂ）下記化学式２の化合物を酸と反応させ、次いで塩基と反応させることにより、下記化学式３の化合物を調製するステップと、
    （ｃ）下記化学式３の化合物をアリルハライドと反応させることにより、下記化学式４の化合物を調製するステップと、
    （ｄ）下記化学式４の化合物をメシチレン中で反応させることにより、下記化学式５の化合物を調製するステップと、を含む、下記化学式１の化合物の調製方法。
    Figure 0007326623000040
     ・・・（１）
    Figure 0007326623000041
     ・・・（２）
    Figure 0007326623000042
     ・・・（３）
    Figure 0007326623000043
     ・・・（４）
    Figure 0007326623000044
     ・・・（５）
  12. （ａ）メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシ安息香酸化合物をフェニルエチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、下記化学式２の化合物を調製するステップと、
    （ｂ）下記化学式２の化合物を酸と反応させ、次いで塩基と反応させることにより、下記化学式３の化合物を調製するステップと、
    （ｃ）下記化学式３の化合物をアリルハライドと反応させることにより、下記化学式４の化合物を調製するステップと、
    （ｄ）下記化学式４の化合物をメシチレン中で反応させることにより、下記化学式５の化合物を調製するステップと、
    （ｅ）下記化学式５の化合物のヒドロキシ基に保護基を結合させることにより、下記化学式６の化合物を調製するステップと、
    （ｆ）下記化学式６の化合物に対して酸化反応を行うことにより、下記化学式７の化合物を調製するステップと、
    （ｇ）下記化学式７の化合物に対して還元反応を行うことにより、下記化学式８の化合物を調製するステップと、
    （ｈ）下記化学式８の化合物に対して脱保護反応を行うことにより、下記化学式１の化合物を調製するステップと、を含む、下記化学式１の化合物の調製方法。
    Figure 0007326623000045
     ・・・（１）
    Figure 0007326623000046
     ・・・（２）
    Figure 0007326623000047
     ・・・（３）
    Figure 0007326623000048
     ・・・（４）
    Figure 0007326623000049
     ・・・（５）
    Figure 0007326623000050
     ・・・（６）
    Figure 0007326623000051
     ・・・（７）
    Figure 0007326623000052
     ・・・（８）
    （式中、Ｒは、保護基であり、ベンゾイル基、アセチル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、メチルチオメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ピバロイル基、またはβ－メトキシエトキシメチル基を示す。）
  13. 前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも１種であり、前記塩基が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液であることを特徴とする、請求項６に記載の化学式３の化合物を調製する方法。
  14. ステップ（ｂ）において、前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも１種であり、前記塩基が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液であることを特徴とする、請求項９ないし１２のいずれか一項に記載の化学式１の化合物の調製方法。
  15. アリルハライドが、アリルクロライド、アリルブロマイド、及びアリルヨージドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化学式４の化合物を調製する方法。
  16. ステップ（ｃ）において、アリルハライドが、アリルクロライド、アリルブロマイド、及びアリルヨージドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０ないし１２のいずれか一項に記載の化学式１の化合物の調製方法。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012077030A (ja) 2010-10-01 2012-04-19 Kinki Univ 新規化合物及びβ−セクレターゼ阻害剤
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012077030A (ja) 2010-10-01 2012-04-19 Kinki Univ 新規化合物及びβ−セクレターゼ阻害剤
WO2013157728A1 (ko) 2012-04-19 2013-10-24 대한민국(농촌진흥청장) 치매 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그 제조방법
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mun, Bohyun 他，Total Synthesis of Isohericerin, Isohericenone, and Erinacerin A: Development of a Copper-Catalyzed Methylboronation of Terminal Alkynes，Journal of Organic Chemistry，2017年，82(12),，6349-6357

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