EA003839B1 - 2-аминопиридины, содержащие в качестве заместителей конденсированные кольца, применяемые в качестве ингибиторов nos (no синтазы) - Google Patents

2-аминопиридины, содержащие в качестве заместителей конденсированные кольца, применяемые в качестве ингибиторов nos (no синтазы) Download PDF

Info

Publication number
EA003839B1
EA003839B1 EA200000171A EA200000171A EA003839B1 EA 003839 B1 EA003839 B1 EA 003839B1 EA 200000171 A EA200000171 A EA 200000171A EA 200000171 A EA200000171 A EA 200000171A EA 003839 B1 EA003839 B1 EA 003839B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
alkyl
nmr
pyridin
ylamine
Prior art date
Application number
EA200000171A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000171A1 (ru
Inventor
Джон Адамс Лоуэ III
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200000171A1 publication Critical patent/EA200000171A1/ru
Publication of EA003839B1 publication Critical patent/EA003839B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 2-аминопиридина формулы (I), где G, Rи Rопределены, как указано в описании, которые проявляют активность в качестве ингибиторов синтазы окиси азота (NOS), к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения и предотвращения нарушений центральной нервной системы и других заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым 2-аминопиридинам, содержащим в качестве заместителей конденсированные кольца, которые проявляют активность в качестве ингибиторов синтазы окиси азота (N08), к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению при лечении и предотвращении нарушений центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, септического шока и других нарушений.
Известны три изоформы N08 - индуцибельная форма (Ι-Ν08) и две конститутивные формы, описываемые как нейрональная N08 (N-N08) и эндотелиальная N08 (Ε-Ν08). Каждый из этих трех ферментов участвует в превращении аргинина в цитрулин в ответ на различные стимулы, что приводит к продукции молекулы окиси азота (N0). Считается, что избыток продукции окиси азота (N0) играет определенную роль в патологии ряда нарушений и состояний млекопитающих. Например, N0, продуцируемая с помощью ^N08. как предполагают, имеет значение при заболеваниях, которые сопровождаются системной гипотензией, таких как токсический шок, и при терапии определенными цитокинами. Показано, что больные раком, которых лечат такими цитокинами, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-2 (ИЛ2) или фактор некроза опухолей (ФНО), страдают от шока, индуцированного цитокинами, и от гипотонии, обусловленных продукцией N0 макрофагами, т. е. действием индуцибельной N08 (^N08), см. С11С1шеа1 & Епдшеегшд N0^5, Иес.20, р.33, (1993). Ингибиторы ^N08 могут предотвращать этот процесс. Считается также, что ^N08 имеет значение при патологических состояниях центральной нервной системы, таких как ишемия. Например, показано, что ингибирование ^N08 улучшает исход ишемического повреждения мозга у крыс, см. АшЛ.РйуыоЕ, 268, р.В286 (1995). В ЕигЛ.РйагшасоЦ 273, р.1524 (1995) описано подавление вызванного адъювантом артрита с помощью избирательного торможения ^N08.
NО, продуцируемая N-N08, как предполагается, играет роль при таких заболеваниях, как ишемия мозга, боль и толерантность к опиатам. Например, торможение N-N08 снижает объем некроза после окклюзии проксимальной средней церебральной артерии у крысы, см. ЕСегеЬг.В1оо6 Е1ои Ме1аЬ., 14, р.924-929 (1994). Показано также, что торможение N-N08 эффективно в плане анти-ноцицепции, что оценивается по активности в отношении лизания задней лапы, вызываемого формалином, в поздней фазе и по тестам абдоминальной конструкции, вызываемой уксусной кислотой, см. ВгЛ.Рйагшасо1., 110, р.219-224 (1993). Кроме того, подкожное введение крысе адъюванта Фрейнда вызывает рост NΟ8-позитивных нейронов в спинном мозге, что проявляется в виде увеличенной чувствительности к боли, которую можно лечить ин гибиторами N08, см. 1арапе§е 1оигиа1 о£ Рйагшасо1о§у, 75, р.327-335 (1997). Наконец, синдром отмены опиоидов у грызунов, как описано, снижается при торможении N08, см. №игор8усйорйагшасо1., 13, р.269-293 (1995).
Изобретение относится к соединениям формулы
где кольцо А является 5-7-членным насыщенным или ненасыщенным конденсированным кольцом, в котором от нуля до двух членов кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода и серы, при условии, что два соседних члена кольца оба не могут быть гетероатомами;
X является кислородом или связью;
η представляет собой целое число от двух до шести; и
В1 и В2 независимо выбирают из (С1-С6) алкила, арила, тетра-гидронафталина и аралкила, где указанный арил и арильная часть указанного аралкила представляет собой фенил или нафтил, а алкильная часть является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 6 углеродных атомов и где указанный (С1-С6)алкил, указанный арил, указанный тетрагидронафталин и арильная часть указанного аралкила могут необязательно быть замещенными заместителями от одного до трех, предпочтительно заместителями в количестве от нуля до двух, которые независимо выбирают из галогена (например, хлора, фтора, брома, иода), нитро, гидрокси, циано, амино, (С1-С4)алкокси и (С1-С4)алкиламино;
или В1 и В2 образуют вместе с азотом, к которому они присоединены, пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо или азабициклическое кольцо, содержащее в кольце от 6 до 14 членов, из которых от 1 до 3 являются азотом, а остальные представляют собой углерод, примерами указанных азабициклических колец являются сле дующие
В1 или В2 также могут быть присоединены к (СН2)П группе, образуя кольцо из от 4 до 7 членов;
где В3 и В4 выбирают из водорода, (С1-С6) алкила, фенила, нафтила, (С1-С6) алкил-С(=О)-, НС(=О)-, (С1-С6) алкокси-(С=О)-, фенил-С(=О)-, нафтил-С(=О)- и В6В7ЫС(=О)-, где В6 и В7 независимо выбирают из водорода и (С1-С6) алкила;
В5 выбирают из водорода, (С1-С6)алкила, фенила, нафтила, фенил (С1-С6) алкил- и нафтил (С1-С6) алкил-;
и где указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое и пирролидиновое кольца могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от нуля до двух, которые независимо выбирают из (С1-С6)алкила, амино, (С1-С6) алкиламино, [ди-(С1-С6)алкил] амино, фенила, замещенного 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 4 атомов азота в кольце, бензоила, бензоилметила, бензилкарбонила, фениламинокарбонила, фенилэтила и феноксикарбонила, и где фенильные части любых из упомянутых выше заместителей могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от нуля до двух, которые независимо выбирают из галогена, (С1-С3) алкила, (С1-С3) алкокси, нитро, амино, циано, СЕ3 и ОСЕ3; и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Следующие соединения являются предпочтительными соединениями изобретения:
6-[4-(2-диметиламиноэтокси)нафталин-1ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)нафталин1-ил]пиридин-2-иламин;
6-(4-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил) амино] этокси }нафталин-1 -ил)пиридин-2иламин;
6-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)этокси]нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин;
3-{2-[4-(6-аминопиридин-2-ил)-нафталин1-илокси]-этил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6иламин;
6-{4-[2-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)этокси] нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(3-аминопирролидин-1-ил)этокси] нафталин-1-ил }-пиридин-2-иламин;
6-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -бензилпирролидин-3-илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(пиперидин-4-илокси)нафталин-1-ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(пирролидин-3 -илокси)нафталин-1ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -изобутилпиперидин-4-илокси)нафталин-1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(1 -фуран-2-илметилпиперидин-4илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -изобутилпирролидин-3-илокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -фуран-2-илметилпирролидин-3илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)нафталин-1-ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -метилпиперидин-4-илокси)нафталин-1-ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -метилпирролидин-3-илокси)нафталин-1-ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(3-диметиламинопропокси)нафталин1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)нафталин-1ил] пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(3,4-дигидро -1Н-изохинолин-2-ил) этокси] нафталин-1 -ил}пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этокси]нафталин-1 -ил}пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(трет-бутилметиламино)этокси] нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этокси] нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(7,8-дигидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5д] изохинолин-6-ил)этокси] нафталин-1-ил }пиридин-2-иламин;
6-[4-(пиперидин-2-илметокси)нафталин-1ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -метилпиперидин-2-илметокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -метилпиперидин-3 -илметокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-аминоциклогексилокси)нафталин1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(пиперидин-3 -илметокси)нафталин-1ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -изобутилазетидин-3 -илокси)нафталин-1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(1 -фуран-2-илметилазетидин-3-илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3илокси)-нафталин-1-ил]-пиридин-2-иламин;
6-[4-(азетидин-3-илокси)нафталин-1-ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -метилпирролидин-2-илметокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(азетидин-2-илметокси)нафталин-1ил] пиридин-2-иламин;
6-[7-(2-диметиламиноэтокси)индан-4-ил] пиридин-2-иламин;
6-[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)индан-4ил] пиридин-2-иламин;
6-{7-[2-(бензилметиламино)этокси]индан4-ил } пиридин-2-иламин;
6-{7-[2-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)этокси] индан-4-ил } пиридин-2 -иламин;
6-{7-[2-(4-изобутилпиперазин-1-ил)этокси]индан-4-ил}пиридин-2-иламин;
6-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)индан-4-ил] пиридин-2-иламин;
6-[7-(2-диизопропиламиноэтокси)индан-4ил]пиридин-2-иламин;
6-{7-[2-(7,8-дигидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5д]изохинолин-6-ил)этокси]индан-4-ил}пиридин-2-иламин;
6-{7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] индан-4-ил }-пиридин-2 -иламин;
6-{7-[2-(трет-бутилметиламино )этокси] индан-4-ил } пиридин-2 -иламин;
6-{7-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил) этокси] индан-4 -ил } пиридин-2-иламин;
6-[8-(2-диметиламиноэтокси)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]пиридин2-иламин;
6-[8-(2-пирролидин-1 -илэтокси)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]пиридин2-иламин;
6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-5,6,1,8-тетрагидронафталин-1-ил]-пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1 -ил] пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(трет-бутилметиламино)этокси] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пиридин-2иламин;
6-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1 -ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1 -ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1 -ил] пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(7,8-дигидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5д]изохинолин-6-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}-пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) этокси]
5.6.7.8- тетрагидронафталин-1-ил}пиридин-2иламин;
6-{4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил) этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пиридин-2-иламин;
6-{4-[2-(7,8-дигидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5д]изохинолин-6-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пиридин-2-иламин;
6-[4-(1 -изобутилпиперидин-3-илметокси)
5.6.7.8- тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2иламин;
6-[4-(1-метилпиперидин-3-илметокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2иламин;
6-{4-[2-(2-диэтиламиноэтокси)этокси]
5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил } пиридин-2иламин;
6-[4-(пиперидин-3-илметокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-аминоциклогексилокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(пирролидин-2-илметокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин; и 6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-1-ил] пиридин-2-иламин;
и фармацевтически приемлемые соли представленных выше соединений.
Ниже представлены дополнительные примеры соединений этого изобретения:
6-[4-(2-аминоциклопентилокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-аминоциклобутилокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-аминоциклопропилокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(3-аминоциклогексилокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(3-аминоциклопентилокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(3-аминоциклобутилокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(4-аминоциклогексилокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-аминоциклопентилокси)нафталин1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(2-аминоциклобутилокси)нафталин-1ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-аминоциклопропилокси)нафталин1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(3-аминоциклогексилокси)нафталин1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(3-аминоциклопентилокси)нафталин1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(3 -аминоциклобутилокси)нафталин-1ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(4-аминоциклогексилокси)нафталин1-ил] пиридин-2 -иламин;
6-[4-(2-аминоциклопентилокси)индан-4ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-аминоциклобутилокси)индан-4-ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-аминоциклопропилокси)индан-4ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(3-аминоциклогексилокси)индан-4ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(3-аминоциклопентилокси)индан-4ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(3-аминоциклобутилокси)индан-4-ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(4-аминоциклогексилокси)индан-4ил] пиридин-2-иламин;
6- [4-(пиперидин-3 -илметокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-1-ил]пиридин-2иламин;
6-[4-(2-пирролидинил-этокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-1-ил]пиридин-2иламин;
6-[4-(2-аминоциклогексилокси)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-1-ил] пиридин-2-иламин;
6-[4-(2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил) этокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-1-ил]пиридин-2-иламин и
6-[4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-1-ил] пиридин-2-иламин.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым кислым аддитивным солям соединений формулы I. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей указанных выше основных соединений данного изобретения, представляют собой кислоты, образующие нетоксичные кислые аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Используемый здесь термин алкил, если это специально не указано, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, которые являются линейными, разветвленными или циклическими, или их сочетаниями.
Используемый здесь термин один или более заместителей относится к количеству заместителей, равному от одного до максимального количества возможных заместителей, в зависимости от количества доступных мест для присоединения.
Используемый здесь термин, галоген, если это специально не указано, включает хлор, фтор, бром и иод.
Примеры наиболее специфических соединений настоящего изобретения включают:
(a) соединения формулы I, в которой кольцо А представляет собой пиррольное кольцо;
(b) соединения формулы I, в которой кольцо А представляет собой пиридиновое кольцо;
(c) соединения формулы I, в которой X представляет собой связь;
(б) соединения формулы I, в которой кольцо А представляет собой пиримидиновое кольцо;
(е) соединения формулы I, в которой η равно 2 или 3;
(ί) соединения формулы I, в которой X представляет собой кислород;
(д) соединения формулы I, в которой К1 и
К2 независимо выбирают из (С1-С6)алкила;
(11) соединения формулы I, в которой К1 и К2 не образуют кольцо с азотом, к которому они присоединены;
(ί) соединения формулы I, в которой К1 и К2 образуют вместе с азотом, к которому они присоединены, пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо;
(ί) соединения формулы I, в которой К1 выбирают из (С1-С6)-алкила и К2 выбирают из арила, тетрагидронафталина и аралкила; и (к) соединения формулы I, в которой кольцо А представляет собой тиенильное или тиазольное кольца.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения состояния, выбираемого из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например, астмы), удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионной травмы, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, множественного склероза, слабоумия, связанного со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, нейрональной токсичности, депрессии (например, основного депрессивного расстройства и дистимии), болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, состояния химической зависимости и привыкания (например, зависимостей от наркотиков, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, состояния тревожности, психоза, травмы головы, синдрома респираторного дистресса взрослых (АКЭ8), индуцированных морфином симптомов толерантности и отмены, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилятационной кардиомиопатии, острой травмы спинного мозга, болезни Хантингтона, глаукомы, дегенерации сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включая человека, включающей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в отношении лечения или предотвращения такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предотвращения состояния, выбираемого из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например, астмы), удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионной травмы, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, множественного склероза, слабоумия, связанного со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, нейрональной токсичности, депрессии (например, основного депрессивного расстройства и дистимии), болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, состояния химической зависимости и привыкания (например, зависимостей от наркотиков, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, состояния тревожности, психоза, травмы головы, синдро9 ма респираторного дистресса взрослых (АКЭ8), индуцированных морфином симптомов толерантности и отмены, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилятационной кардиомиопатии, острой травмы спинного мозга, болезни Хантингтона, глаукомы, дегенерации сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в отношении лечения или предотвращения такого состояния.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования синтазы окиси азота (N08) у млекопитающего, включая человека, включающей эффективное в отношении ингибирования N08 количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования N08 у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного в отношении ингибирования N08 количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения состояния, выбираемого из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например астмы), удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионной травмы, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, множественного склероза, слабоумия, связанного со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, нейрональной токсичности, депрессии (например, основного депрессивного расстройства и дистимии), болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, состояния химической зависимости и привыкания (например, зависимостей от наркотиков, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, состояния тревожности, психоза, травмы головы, синдрома респираторного дистресса взрослых (АКЭ8), индуцированных морфином симптомов толерантности и отмены, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилятационной кардиомиопатии, острой травмы спинного мозга, болезни Хантингтона, глаукомы, дегенерации сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включая человека, включающей эффективное в отношении ингибирования N08 количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предотвращения состояния, выбираемого из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например, астмы), удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионной травмы, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, множественного склероза, слабоумия, связанного со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, нейрональной токсичности, депрессии (например, основного депрессивного расстройства, и дистимии), болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, состояния химической зависимости и привыкания (например, зависимостей от наркотиков, алкоголя или никотина), рвоты, эпилепсии, состояния тревожности, психоза, травмы головы, синдрома респираторного дистресса взрослых (АКЭ8), индуцированных морфином симптомов толерантности и отмены, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилятационной кардиомиопатии, острой травмы спинного мозга, болезни Хантингтона, глаукомы, дегенерации сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного в отношении ингибирования N08 количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и таким образом могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы I и к их смесям и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, указанным выше, которые соответственно их содержат или используют.
Указанная выше формула I включает соединения, идентичные описанным выше, но в которых один или более атомов водорода, углерода или других атомов замещены их изотопами. Такие соединения могут применяться для научно-исследовательских и диагностических целей при изучении фармакокинетики метаболизма и тестировании связывания.
Соединения формулы I могут быть получены, как описано в следующих схемах реакций и обсуждении. Если это не указано специально, кольцо А, X, п, К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 и структурная формула I в нижеследующих схемах реакций определены как описано выше.
Схема 1
Схема 3
Схема 2
Схема 2, продолжение
Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, в которой X представляет собой связь, а кольцо А представляет собой бензольное кольцо. Схемы 2 и 3 иллюстрируют способы получения соединений формулы I, в которой X представляет собой кислород, а кольцо А представляет собой бензольное кольцо. Исходными материалами, используемыми в процедурах схем 1 и 2, служат либо имеющиеся в продаже, известные из уровня техники соединения, либо легко получаемые из известных соединений с помощью способов, которые должны быть понятны специалистам.
Что касается схемы 1, то соединение формулы II охлаждают до температуры приблизительно -70°С в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) и затем к нему добавляют раствор Νбутиллития. Полученный раствор затем обрабатывают триэтилборатом и дают нагреться до комнатной температуры для образования соединения формулы III.
Соединение формулы III вступает в реакцию с соединением формулы IV с образованием соединения формулы V. Эту реакцию обычно проводят в водном этанольном растворителе в присутствии карбоната натрия и тетракистрифенилфосфина палладия при температуре, приблизительно равной температуре кипения с обратным холодильником.
Соединение формулы VI может быть образовано следующим путем. Во-первых, соединение формулы V вводят в реакцию с Ν-бромсукцинимидом (ΝΒΓ) и бис-(1-циано-1-аза) циклогексаном в четыреххлористом углероде и кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 8 ч с дополнительным добавлением порций инициатора приблизительно через
1, 2 и 4 ч. После упаривания растворителя продукт этой реакции вводят в реакцию с цианидом триэтиламмония в метиленхлориде при приблизительно комнатной температуре для образования соединения формулы VI.
Насыщение раствора соединения формулы VI в этаноле хлористым водородом с последующим кипячением смеси с обратным холодильником и затем нагреванием в водной соляной кислоте дает соединение формулы VII.
Соединение формулы VII, полученное на предшествующей стадии, может быть превращено в соединение формулы ΣΑ следующим путем. Во-первых, соединение формулы VII вводят в реакцию с подходящим соединением формулы Β2Β1ΝΗ и Ы-этил-М-диметиламинопропилкарбодиимидом (ЕЭАС) в присутствии основания. Примерами подходящих оснований являются такие, которые выбирают из триалкиламинов, карбонатов щелочных металлов и карбонатов щелочно-земельных металлов. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как ацетонитрил, метиленхлорид или Ν,Νдиметилформамид (ДМФ), при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии каталитической добавки, такой как Ν-гидроксисукцинамид или гидроксибензотриазол.
Продукт предшествующей реакции восстанавливают затем с помощью способов, хорошо известных специалистам. Например, восстановление можно провести с помощью алюмогидрида лития в тетрагидрофуране в присутствии или в отсутствие хлористого алюминия, или с помощью метилсульфида борана в тетрагидрофуране при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С, предпочтительно при приблизительно -70°С, для получения желаемого соединения формулы ΣΑ.
Что касается схемы 2, соединение формулы VIII вводят в реакцию с трибромидом тетрабутиламмония в 1,2-дихлорэтане при приблизительно комнатной температуре. Продукт этой реакции затем обрабатывают бромистым бензилом и карбонатом калия в растворителе, таком как ацетонитрил при приблизительно температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником для образования соединения формулы IX.
Соединение формулы IX превращают затем в 1-бензилокси-нафталин-4-борную кислоту с помощью процедуры, описанной выше для получения борнокислого производного формулы III в схеме 1.
Реакция 1-бензилоксинафталин-4-борной кислоты с соединением формулы X в этанольном растворителе в присутствии карбоната натрия и тетракистрифенила палладия при приблизительно температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником дает соединение формулы XI.
Соединение формулы XI может быть превращено в соединение формулы XIII с помощью следующего двухстадийного процесса. Соединение формулы XI вводят в реакцию с муравьинокислым аммонием и десятью процентами палладия на угле в этанольном растворителе при приблизительно температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником для получения соединения, аналогичного соединению, имеющему формулу XI, в котором бензилоксигруппа формулы XI замещена гидроксильной группой. Соединение формулы XII получают затем с помощью взаимодействия указанного выше гидроксильного производного с 2-бромэтилацетатом и карбонатом калия в ацетонитриле при приблизительно температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.
Щелочной гидролиз соединения формулы XII с последующим взаимодействием с Ν-этилΝ-3-диметиламинопропилкарбодиимидом (ЕЭАС) и подходящим соединением, имеющим формулу Β'Β2ΝΗ. дает желаемое соединение формулы XIII. Щелочной гидролиз обычно проводят с помощью гидроокиси щелочного металла или щелочно-земельного металла в смеси ТГФ, метанола и воды при приблизительно комнатной температуре. Реакцию с Β'Ρ2ΝΗ и ЕЭАС обычно проводят с помощью процедуры, описанной выше, для получения соединений формулы ΣΑ из соединений формулы VII на схеме 1.
Соединение формулы XIII может быть превращено в желаемое соединение формулы ΣΒ следующим образом. Соединение формулы XIII восстанавливают с образованием соответствующего соединения, в котором карбонильная группа замещена метиленовой группой, после чего 2,5-диметилпирролильную защитную группу удаляют. Восстановление можно проводить с использованием способов, хорошо известных специалистам, например, с помощью алюмогидрида лития в тетрагидрофуране в присутствии или в отсутствие хлористого алюминия, или с помощью метилсульфида борана в тетрагидрофуране при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С, предпочтительно при приблизительно -70°С.
Удаление 2,5-диметилпирролильной защитной группы может быть выполнено с помощью реакции с гидрохлоридом гидроксиламина. Эту реакцию обычно проводят в спиртовом или водном спиртовом растворителе при температуре от приблизительно комнатной температуры до температуры, приблизительно равной температуре кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение приблизительно от 8 до приблизительно 72 ч.
Соединения формулы I идентичны таковым формулы ΙΒ, за исключением того, что кольцо А отлично от бензольного; могут быть получены аналогичным образом, начиная с соответствующего соединения, которое аналогично таковому формулы VIII, в котором незамещенное бензольное кольцо формулы VIII замещено кольцом, отличным от бензольного, в пределах определения кольца А.
Что касается схемы 3, известный 1фторнафталин (XIV) бромируют бромом в уксусной кислоте при температуре от приблизительно комнатной температуры до температуры, приблизительно равной температуре кипения с обратным холодильником, в течение от приблизительно 1 ч до приблизительно 48 ч и бромид охлаждают до приблизительно -70°С в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) и затем к нему добавляют раствор н-бутиллития. Полученный раствор затем обрабатывают триэтилборатом и дают ему нагреться до комнатной температуры с образованием соединения формулы XV. Соединение формулы XV вводят в реакцию с соединением формулы IV с образованием соединения формулы XVI. Эту реакцию обычно проводят в водном этанольном растворителе в присутствии карбоната натрия и тетракистрифенилфосфина палладия при приблизительно температуре кипения с обратным холодильником. Соединение формулы XVI затем вводят в реакцию с алкоксидом щелочного металла, полученным из соединения формулы НО(СН2)ПХВ1В2 и гидрида натрия в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от комнатной до 140°С в течение приблизительно от 1 до приблизительно 48 ч.
Эта реакция дает соответствующее соединение формулы XVII, которое затем подвергают деблокированию для удаления 2,5-диметилпирролильной защитной группы с помощью реакции с солянокислым гидроксиламином. Эту реакцию обычно проводят в спиртовом или водном спиртовом растворителе при температуре от приблизительно комнатной температуры до температуры, приблизительно равной температуре кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение от приблизительно 8 до приблизительно 72 ч.
Соединения формулы I, идентичные таковым формулы Щ и ΓΒ, за исключением того, что кольцо А отлично от бензольного, могут быть получены аналогичным способом, начиная с соответствующих исходных материалов, которые аналогичны таковым формул VIII и XIV схем 1, 2 и 3, соответственно, в которых незамещенное бензольное кольцо таких исходных материалов замещено кольцом, отличным от бензольного, в пределах определения кольца А.
Получение других соединений формулы I, не описанных в предшествующем экспериментальном разделе, может быть произведено с по мощью комбинации описанных выше реакций, которые должны быть очевидны специалистам.
В каждой из реакций, обсужденных или иллюстрированных выше, давление не является решающим, если это специально не оговорено. Обычно приемлемо давление от приблизительно 0,5 атм до приблизительно 5 атм и, по соображениям удобства, предпочтительно давление окружающей среды, то есть приблизительно 1 атм.
Соединения формулы I (активные соединения данного изобретения), которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий спектр различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике желательно сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически не приемлемой соли и затем просто превратить последнюю назад в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением последнего свободного основания в фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль. Кислые аддитивные соли активных основных соединений данного изобретения легко получить обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством избранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или подходящего органического растворителя, такого как метанол или этанол. После тщательного упаривания растворителя легко получают желаемую твердую соль.
Активные соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли пригодны в качество ингибиторов N08. т.е. они обладают способностью тормозить фермент N08 у млекопитающих и, таким образом, они способны действовать в качестве терапевтических агентов при лечении упомянутых выше нарушений и заболеваний у страдающего ими млекопитающего.
Активные соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться либо пероральным, либо парентеральным, либо местным способами. В целом, эти соединения наиболее желательно вводить в дозах в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг в день в виде одной дозы или дозы, разделенной на части (т.е. от 1 до 4 доз в день), хотя необходимы вариации в зависимости от вида, веса и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и, в особенности, от выбранного способа введения. Однако величина дозы, находящаяся в диапазоне от приблизительно 0,07 мг до приблизительно 21 мг на кг веса тела в день, наиболее желательна для применения. Тем не менее, вариации могут иметь место в зависимости от вида животного, подвергаемого лечению, и индивидуальной реакции на указанное лекарство, а также от типа выбранного фармацевтического состава и периода времени и интервала, с которыми проводят такое введение. В некоторых случаях могут быть более чем адекватны величины доз ниже нижнего предела, указанного выше диапазона, в то время как в других случаях могут быть использованы еще более высокие дозы без появления вредного побочного эффекта, если предлагается, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения на протяжении дня.
Активные соединения изобретения могут вводиться самостоятельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с помощью любого из трех указанных ранее способов введения и такое введение можно проводить в виде одной или множественных доз. Более конкретно, новые терапевтические агенты данного изобретения можно вводить в широком диапазоне различных лекарственных форм, т.е. их можно объединять с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, подушечек, пастилок, плотных леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и т. д. Более того, пероральные фармацевтические композиции могут быть подходящим образом подслащены и/или ароматизированы. В целом, терапевтически эффективные соединения данного изобретения присутствуют в таких лекарственных формах в концентрациях в диапазоне от приблизительно 5,0% до приблизительно 70% по весу.
Для перорального введения могут применяться таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, вторичный кислый фосфат кальция и глицин совместно с различными разрыхляющими агентами, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты совместно со связующими агентами грануляции, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатину и камеди. Кроме того, для целей таблетирования часто очень полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции сходного типа могут также применяться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может быть объединен с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, окрашивающим материалом или красителями и, а также если это желательно, с эмульгирующими и/или суспендирующим агентами, совместно с такими разбавителями, как вода, этанол, пропипенгликоль, глицерин и различные подобные этому, их сочетания.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы активного соединения настоящего изобретения в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы следует подходящим образом забуферивать (предпочтительно, чтобы рН был выше 8), если это необходимо, и жидкий разбавитель следует сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы пригодны для целей внутривенного введения. Масляные растворы пригодны для целей внутрисуставного, внутримышечного и подкожного введения. Получение этих растворов в стерильных условиях может быть легко произведено с помощью стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам.
Кроме того, также возможно местное введение активных соединений настоящего изобретения при лечении воспалительных состояний кожи и это может быть выполнено с помощью кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и тому подобное в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Способность соединений формулы I ингибировать N08 может быть определена с помощью процедур, описанных в литературе. Способность соединений формулы I ингибировать эндотелиальную N08 может быть определена с помощью процедур, описанных 8с1ишб1 с1 а1., ίη ΡΓθθ.Ναΐ1.Αοαά.8οί.υ.8.Α., 88, рр.365-369 (1991) и Ро11ак е1 а1., ίη Ргос.№111.Асаб.8сШ.8А.. 88, рр.10480-10484 (1991). Способность соединений формулы I ингибировать индуцибельную N08 может быть определена с помощью процедур, описанных 8с1ишб1 е1 а1., ίη Ргос.№11.Асаб.8с1 υ.8.Α., 88, рр. 365-369 (1991) и Сагуеу е1 а1. ίη ТВюкСйеш., 269, рр.26669-26676 (1994). Способность соединений формулы I ингибировать нейрональную N08 может быть определена с помощью процедуры, описанной Вгеб1 а об 8пубег ίη Ргос.№111.Асаб.8с1 и.8.А., 87, 682-685 (1990).
Из шестнадцати исследованных соединений формулы I все проявляли Κ'50<10 мкМ в отношении ингибирования либо индуцибельной, либо нейрональной N08.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Следует, однако, понимать, что изобретение не ограничивается конкретными деталями этих примеров. Точки плавления являются нескорректированными. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (' Н-ЯМР) и 13С спектры ядерного магнит ного резонанса были измерены для растворов в дейтериохлороформе (СОС13) или в ΟΌ3ΘΌ, или ΟΌ38ΘΟΌ3 и положения пиков выражены в частях на миллион (м.д.) по отношению к тетракцэтилсилану (ТМС). Форму пиков обозначали следующим образом: с - синглет; д - дуплет; т триплет; кв - квартет; м - мультиплет; уш - уширенный.
Пример 1. 6-{4-[2-(4-Фенетилпиперазин-1ил)этил]нафален-1-ил}пиридин-2-иламин.
A. Ν-трет-Бутилкарбонил-б-бромпиридил2-амин.
В 125 мл круглодонный сосуд с вводом Ν2, добавляли 0,865 г (5 ммоль) 6-бром-2аминопиридина, 0,677 мл (5,5 ммоль) триметилацетилхлорида, 15 мл безводного ацтонитрила и 1,045 мл (7,5 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, вливали в воду и перемешивали до тех пор, пока не образовывался твердый осадок. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили, получая 1,04 г (81%), т.пл.87-90°С.
’Н-ЯМР (δ, СБС13): 1,28 (с, 9Н), 7,17(д, 1=8, 1Н) , 7,52 (т, 1=8, 1Н), 8,00 (уш.с., 1Н), 8,19 (д, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 27,3, 39,8, 112,2, 123,3, 139,0, 140,5, 151,6, 177,1.
B. 4-Метилнафталин-1-борная кислота.
В 125 мл круглодонный сосуд с вводом Ν2 добавляли 1,78 г (11,4 ммоль) 1-бром-4метилнафталин и 20 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждали до -70°С и добавляли 5,49 мл (13,7 ммоль) 2,5М раствора н-бутиллития в гексане в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 10 мин. Раствор затем обрабатывали 2,34 мл (13,7 ммоль) триэтил-бората, перемешивали 5 мин при -70°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 40 ч. Реакцию гасили жидким раствором хлористого аммония, вливали в 0,5н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до белого твердого вещества после растирания с гексаном,
1,9 г (90%), т.пл. 224-228°С.
' Η-ЯМР (δ, СЭС13,): 2,63 (с, 3Н), 7,25 (м, 1Н) , 7,3-7,5 (м, 3Н), 7,75 (м, 1Н) , 7,95 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 19,4, 124,5, 125,5,
125,7, 126,0, 128,5, 128,9, 129,9, 131,6, 134,9,
135,3.
C. №трет-бутилкарбонил-6-(4-метилнафталин-1-ил)пиридин-2-иламин.
В 100 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 975 мг (3,795 ммоль) №трет-бутилкарбонил-6-бромпиридил-2-амина, 706 мг (3,795 ммоль) 4метилнафталин-1-борной кислоты, 1,61 г (15,18 ммоль) карбоната натрия, 50 мг (0,04 ммоль) тетракистрифенилфосфина палладия, 18 мл эта нола и 2 мл воды, и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 13 ч, при ТСХ выявлено основное пятно с отн.подвижностью=0,2 в 15% этилацетате в гексане и при ЖХ-МС (жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии) выявлен основной пик при Р+1=319. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя в качестве элюента гексан/этилацетат для получения 1,25 г (~100%) пены.
'Н-ЯМР (δ, СОС13): 1,32 (с, 9Н), 2,73 (с, 3Н), 7,25(м, 1Н), 7,3-7,5 (м, 4Н), 7,81 (т, 1=8, 1Н), 8,00 (д, 1=8, 1Н), 8,05 (д, 1= 8, 1Н), 8,145 (уш.с., 1Н), 8,31 (д, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 19,7, 27,5, 60,4, 112,1,
121.1, 124,4, 125,8, 126,08, 126,11, 126,16, 126,9,
131.1, 132,9, 135,3, 138,7, 151,3, 157,8, 177,3.
МС (%): 319 (исходное+1, 100).
Ό. №трет-Бутилкарбонил-6-(4-цианометилнафталин-1-ил)пиридин-2-иламин.
В 100 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, и добавляли 1,21 г (3,795 ммоль) №трет-бутилкарбонил-6-(4метилнафталин-1-ил)пиридин-2-иламина, 810 мг (4,554 ммоль) Ν-бром-сукцинимида, 35 мл четыреххлористого углерода и 10 мг бис-(1циано-1-азо)циклогексана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником суммарно в течение 8 ч при добавлении дополнительных порций инициатора через 1, 2 и 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали с четыреххлористым углеродом и выпаривали. Красное масло 2,5 г использовали сразу.
'Н-ЯМР (δ, СОСИ) : 1,33 (с, 9Н), 5,00 (с, 2Н) , 7,26 (д, 1= 7,5, 1Н), 7,49(м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,84 (т, 1=8, 1Н), 8,02 (д, 1=8, 1Н), 8,115 (уш.с., 1Н) , 8,22 (д, 1=8, 1Н), 8,36 (д, 1=7,5, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 27,6, 31,6, 39,9, 112,6, 121,0, 124,1, 126,6, 126,7, 127,3, 131,5, 131,7,
134.1, 138,8, 139,5, 151,4, 157,1, 177,35.
МС (%): 397/399 (исходное+1, 100).
Указанное выше масло вносили в 35 мл безводного метиленхлорида и обрабатывали 593 мг (3,795 ммоль) цианида тетраэтиламмония и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч, при ЖХ-МС основной пик выявлен при Р+1 = 344 и при ТСХ обнаружено основное пятно с отн. подвижностью=0,6 в 10% этилацетате в метиленхлориде. Реакционную смесь выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат в метиленхлориде, для получения 1,00 г (77%) пены.
' Н-ЯМР (δ, СОС13): 1,32 (с, 9Н), 4,18 (с, 3Н), 7,26 (д, 1= 7,5, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,84(т, 1=8, 1Н), 7,92 (д, 1=8, 1Н), 8,04 (д, 1=8,5, 1Н), 8,10 (уш.с., 1Н), 8,34 (д, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 22,0, 27,5, 39,9, 112,6, 121,0, 122,75, 126,0, 126,7, 126,9, 127,2, 131,2,
131.4, 138,9, 139,1, 151,4, 156,9, 177,35.
МС (%): 344 (исходное+1, 100).
Е. 6-(4-Карбоксиметилнафталин-1-ил)пиридин-2-иламин.
В 100 мл круглодонный сосуд, имеющий конденсатор и ввод N2, добавляли 1,00 г (2,915 ммоль) №трет-бутилкарбонил-6-(4-цианометилнафталин-1-ил)пиридин-2-иламин и 35 мл этанола. Раствор насыщали НС1 и кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч, добавляя две капли воды, как только он достигал температуры кипения. Реакционную смесь (ЖХ-МС показала Р+1=391) охлаждали и упаривали, остаток переносили в этилацетат, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до масла, 1,09 г (96%), которое сразу использовали.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,21 (т, 1=7, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 4,09 (с, 2Н), 4,13 (кв, 1=7, 2Н), 7,25 (д, 1=7,5, 1Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 7,82 (т, 1=7,5, 1Н),
7,99 (д, 1=8, 1Н) , 8,06 (д, 1-8, 1Н), 8,13 (уш.с., 1Н), 8,31 (д, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 14,2, 27,5, 39,5, 60,4, 61,0, 112,3, 121,1, 124,2, 126,3, 126,4, 126,8,
127.5, 131,4, 131,7, 132,5, 137,8, 138,7, 151,3,
157.5, 171,4, 177,3.
МС (%): 391 (исходное+1, 100).
Указанное выше масло переносили в 25 мл 6н. соляной кислоты и нагревали при 95-100°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала Р+1=279. Реакционную смесь охлаждали, промывали эфиром и упаривали, окончательно сушили под вакуумом до белого твердого продукта, 0,85 г (93% суммарно), в форме солянокислой соли.
МС (%) : 279 (исходное+1, 100).
Е. 6-(4-(4-(2 -Фенилэтил)пиперазинилкарбонил)метилнафталин-1-ил)пиридин-2-иламин.
В 100 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 157 мг (0,50 ммоль) 6-(4-карбоксиметилнафталин-1ил)пиридин-2-иламина, 95 мг (0,50 ммоль) Νфенэтилпиперазина, 96 мг (0,50 ммоль) Ν-этилΝ-3-диметиламинопропилкарбодиимида, 0,230 мл (1,65 ммоль) триэтиламина, 10 мг Νгидроксибензотриазола и 7 мл безводного ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч (ЖХ-МС показала Р+1 = 451 и при ТСХ выявлена отн.подвижность=0,3 в 10% метаноле/метиленхлориде), затем упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле, применяя в качестве элюента метанол/метиленхлорид для получения продукта в виде пены, 230 мг (~100%).
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 2,37 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,73 (уш.с., 2Н, ΝΉ2), 6,46 (д, 1=8, 1Н), 6,83 (д, 1=7,5, 1Н), 7,1-7,6 (м, 10Н),
7,98 (д, 1=8, 1Н), 8,14 (д, 1=8,5, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 33,4, 38,5, 41,8, 46,1, 52,8, 53,2, 60,2, 137,2, 115,2, 123,5, 125,6, 126,1,
126.2, 126,3, 126,5, 127,0, 128,5, 128,7, 131,6,
132.2, 138,1, 138,5, 139,9, 157,4, 158,3, 169,7.
МС(%): 451 (исходное+1, 100).
С. 6-{4-[2-(4 -Фенэтилпиперазин-1-ил)этил] нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
В 100 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 200 мг хлористого алюминия и 5 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждали до 0°С, и добавляли 3,50 мл (3,50 ммоль) 1,0М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 20 мин, после чего раствор охлаждали до -70°С и добавляли раствор 225 мг (0,50 ммоль) 6-(4-(4-2-(фенилэтил)пиперазинилкарбонил)метилнафталин-1-ил)пиридин-2иламина в 7 мл безводного тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали 1 ч при -70°С и затем 2 ч при комнатной температуре (ЖХ-МС показала Р+1=437), после чего реакцию тщательно гасили 5 мл 1н. соляной кислоты. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь обрабатывали 6 мл 6н. водного раствора гидроокиси натрия и экстрагировали несколькими порциями метиленхлорида. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали для получения масла, которое превращали в солянокислую соль с помощью НС1 в эфире для получения 175 мг (64%) продукта в виде белого твердого вещества с т.пл. 80-105°С.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 2,65 (м, 6Н), 2,76 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 3,33 (м, 2Н), 4,68 (уш.с., 2Н, ΝΉ2 ), 6,44 (д, 1=8, 1Н), 6,85 (д, 1=7, 1Н), 7,1-7,6 (м, 10Н), 8,11 (м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 30,9, 33,7, 53,3, 59,7,
60,6, 106,9, 115,2, 123,9, 125,77, 125,83, 126,1,
126.7, 126,9, 128,4, 128,7, 131,4, 132,3, 136,9,
137.8, 138,0, 140,4, 157,9, 158,2.
МС (%): 437 (исходное+1, 100).
Анал. для С29Н32^-С1-3/2Н2О-1/2 (С4Н10О).
Вычислено: С 69,32; Н 7,69; Ν 10,43;
Найдено: С 69,46; Н 7,35; Ν 10,36.
Пример 2. 3-{2-[4-(6-Аминопиридин-2-ил)нафталин-1-ил]этил }-3-азабицикло [3,1,0] гекс-6иламин.
Получали, как в примере 1, с дополнительной стадией снятия защиты с использованием метиленхлорида для удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы с выходом 71%, т.пл.250-260°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,24 (уш.с., 2Н), 1,36 (уш.с., 1Н) , 2,43 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 3,1-3,2 (м, 4Н), 4,63 (уш.с., 2Н, Р1Н2), 6,45 (д, 1=8, 1Н), 6,83 (д, 1-7, 1Н), 7,3-7,6 (м, 5Н), 8,07 (м, 2Н) .
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 25,8, 29,7, 32,7, 55,0,
56,7, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,9, 126,6,
126.8, 131,5, 132,2, 137,1, 137,6, 138,0, 157,9,
158,1.
МС (%): 345 (исходное+1, 100).
Анал. для θ22Η24Ν4·7/4Η01·(θ4ΗιοΘ).
Вычислено: С 64,74; Н 7,47; N 11,61;
Найдено: С 64,34; Н 6,94; N 11,20.
Пример 3. 6-{4-[2-(4-Дифенилметилпиперидин-1-ил)этил]нафталин-1-ил}пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 1, с выходом 74%, т.пл. 225-235°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, ΟΌΟ13): 1,32 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 2,07 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,70 (м, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,55(д, 1-8, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 4,64 (уш.с., 2Н, ΝΗ2), 6,45 (д, 1=8, 1Η), 6,85 (д, 1=7, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,2-7,6 (м, 14Н), 8,10(м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, ΟΌΟ13): 25,7, 31,0, 31,5, 39,7, 54,0, 59,0, 60,1, 68,0, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7,
125,8, 126,1, 126,2, 126,7, 126,9, 128,1, 128,6,
131,6, 132,3, 137,1, 137,7, 138,0, 143,9, 157,9,
158,2.
МС (%): 498 (исходное+1, 100).
Анал. для С35Н35НУ2НС1.
Вычислено: С 73,67; Н 6,54; N 7,36;
Найдено: С 73,86; Н 6,97; N 7,04.
Пример 4. 6-{4-[2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]нафталин-1ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 1, с выходом 56,5%, т.пл.172-176°С.
Ή-ЯМР (δ, ΟΌΟ13): 2,87 (м, 6Н), 3,41 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 3,826 (с, 3Η), 3,83 (с, 3Η), 4,60 (уш.с., 2Н, N^5 6,47 (д, 1=8, 1Н), 6,56 (с, 1Н),
6.60 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=7,5, 1Η), 7,4-7,6 (м, 5Н),
8,12 (м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 28,7; 31,3; 51,1; 55,7; 55,80; 55,83; 59,3; 106,8; 109,4; 111,3; 115,15; 123,8; 125,67; 125,74; 126,0; 126,5; 126,8; 131,5; 132,2; 136,8; 137,7; 138,0; 147,1; 147,4; 157,8; 158,0.
МС (%): 440 (исходное+1, 100).
Анал. для С28Н2^3О24/4Н2О.
Вычислено: С 75,73; Н 6,70; N 9,46;
Найдено: С 75,66; Н 6,54; N 9,17.
Пример 5. 6-{4-[2-(6-Метоксипиридо[3,4Ь]индол-2-ил)этил]нафталин-1-ил}пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 1, с выходом 60%, т.пл. 132-138°С.
Ή-ЯМР (δ, ΟΌΟ13): 2,81 (м, 2Н), 2,91 (м, 4Н), 3,31 (м, 2Н), 3,51 (уш.с., 2Н), 3,83 (с, 3Η),
4.61 (уш.с., 2Н, ЫИ^, 6,46 (д, 1= 8, 1Н), 6,75 (дд, 1=2,5, 8,7, 1Н), 6,84 (д, 1=7, 1Η), 6,92 (д, 1=2,5, 1Η), 7,08 (д, 1=8, 1Η), 7,36 (д, 1=7, 1Η), 7,4-7,6 (м, 3Η), 8,08 (д, 1=8, 1Н), 8,13 (дд, 1=1,8, 1Н),
8,39 (уш. с., 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 25,5; 50,2; 51,1; 55,8; 58,7; 67,9; 100,2; 103,9; 107,8; 110,7; 111,3; 115,2; 123,8; 125,7; 125,8; 126,1; 126,6; 126,8; 127,5; 131,1; 131,6; 132,1; 132,8; 136,8; 137,6;
138,1; 153,7; 157,7; 158,0. МС (%) : 449 (исходное+1, 100).
Анал. для
Вычислено: С 75,83; Н 7,33; N 10,72;
Найдено: С 75,80; Н 7,00; N 11,33.
Пример 6. 6-(4-{2-[(Бензо[1,3]диоксол-5илметил)амино]этил}нафталин-1-ил)пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 1, с выходом 77%, т.пл. 80-110°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, ΟΌΟ13): 3,00 (т, 1=7, 2Η), 3,31 (т, 1=7, 2Η), 3,70 (с, 2Н), 4,62 (уш.с., 2Н, NΗ2),
5,90 (с, 2Н), 6,48 (д, 1=8, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,81 (км, 1Н), 6,85 (д, 1=7, 1Η), 7,4-7,6 (м, 5Н), 8,09 (м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, ΟΌΟ13): 33,7; 49,7; 53,7; 100,9; 106,9; 108,1; 108,7; 115,2; 121,2; 123,9; 125,76; 125,80; 126,1; 126,5; 126,8; 131,7; 132,3; 134,2; 136,5; 137,8; 138,1; 146,5; 147,7; 157,8; 158,1.
МС (%): 398 (исходное+1, 100).
Анал. для С25Н23^О24НСБН2О· 1/2 (СНюО).
Вычислено: С 61,72; Н 6,14; N 8,00;
Найдено: С 61,81, Н 5,97; N 7,56.
Пример 7. 6-{4-[2-(3,4-Дифторбензиламино)этил]нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 1, с выходом 91%, т.пл. 70-80°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, ΟΌΟ13): 2,93 (т, 1=7, 2Η), 3,315 (т, 1=7, 2Η), 3,70 (с, 2Н), 4,76 (уш.с., 2Н, NН2),
6,47 (д, 1=8, 1Η), 6,81 (д, 1= 7, 1Н), 7,0-7,2 (м, 3Η), 7,4-7,6 (м, 5Н), 8,06 (м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, ΟΌΟ13) : 32,9; 49,2; 52,2; 107,1; 115,0; 117,1; 123,7; 124,2; 125,9; 126,1; 126,4;
126,7; 131,6; 132,0; 135,8; 137,8; 138,1; 148,1;
148,3; 148,8; 149,0; 150,6; 150,7; 151,3; 151,4;
157,4; 158,1.
МС (%): 390 (исходное+1, 100).
Анал. для ¢,^21^^-3/2^1-1/2И2О (С4И10О).
Вычислено: С 63,78; Н 6,40; N 7,97;
Найдено: С 63,94; Н 5,95; N 7,89.
Пример 8. 6-{4-[2-(3,4,5-Триметоксибензиламино)этил]нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 1, с выходом 80%, т.пл.75-95°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 3,02 (т, 1=7, 2Η), 3,34 (т, 1=7, 2Η), 3,73(с, 2Н), 3,78(с, 6Н), 3,795(с, 3Η), 4,655(уш.с., 2Н, NН2), 6,46(д, 1=8, 1Н), 6,49(с, 2Н), 6,82(д, 1=7,5, 1Η), 7,4-7,6(м, 5Н), 8,08(м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 33,5; 49,7; 54,0; 55,9; 60,7; 104,7; 106,9; 115,0; 123,8; 125,4; 125,70; 125,74; 126,1; 126,4; 126,7; 131,6; 132,1; 135,6; 136,3; 136,6; 137,8; 138,0; 153,1; 157,6; 158,1.
МС (%): 444 (исходное+1, 100).
Анал. для С27Н2<№Оу2НС1-(С4Н10О).
Вычислено: С 63,05; Н 7,00; N 7,11;
Найдено: С 63,04; Н 6,70; N 6,96.
Пример 9. 6-{4-[2-(3-Хлорбензиламино) этил]нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 1, с использованием в качестве предшественника 3,4-дихлорбензиламина. В этом случае восстановление алюмогидридом лития/солянокислым алюминием приводило к удалению одного из атомов хлора, что давало 3-хлорбензильное соединение. Конечный продукт получали с 73% выходом, т.пл.60-75°С, в форме солянокислой соли.
1Н-ЯМР (δ, СОС13): 2,99 (т, 1=7, 2Н), 3,30 (т, 1=7, 2Н), 3,73(уш.с., 2Н), 4,675(уш.с., 2Н, ΝΗ2), 6,46(д, 1=8, 1Н), 6,83 (д, 1=7, 1Н), 7,27,6(м, 9Н), 8,07 (м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 33,6; 49,7; 68,0; 107,0; 115,1; 123,9; 125,8; 126,1; 126,5; 126,8; 128,5; 129,5; 131,7; 132,2; 136,3; 137,8; 138,1; 157,7;
158,2.
МС (%): 388 (исходное+1, 100).
Анал. для СЩ^зСЬНСЬЩО-Ш (С4Н10О):
Вычислено: С 65,13; Н 6,31; N 8,76;
Найдено: С 64,84; Н 6,25; N 8,35.
Пример 10. 6-(4-{2-[(Фуранилметил)амино]этил}нафталин-1-ил)пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 1, с выходом 44%, т.пл. 185-205°С, в форме солянокислой соли.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 3,00 (д, 1=7, 2Н), 3,295 (д, 1=7, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,68 (уш.с., 2Н, ΝΉ2),
6,13 (уш.с., 1Н), 6,26 (уш. с., 1Н), 6,45 (д, 1=8, 1Н), 6,83 (д, 1=7,5, 1Н), 7,3-7,6 (м, 6Н), 8,08 (м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13) : 33,4; 46,1; 49,5; 106,9; 107,0; 110,0; 115,05; 123,8; 125,7; 126,0; 126,4;
126,7, 131,6; 132,1; 136,2; 137,7; 138,0; 141,75; 153,5; 157,6; 158,1.
МС (%): 344 (исходное+1, 100).
Анал. для С22Н21№О-НС1-3/2Н2О: Вычислено: С 64,23; Н 6,25; N 10,21;
Найдено: С 64,42; Н 6,04; N 9,86.
Пример 11. 6-{4-[2-(3,4-Дихлорбензиламино)этил]нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 1, с использованием на конечной стадии метилсульфидборана вместо восстановления алюмогидридом лития/солянокислым алюминием. Конечный продукт получен с выходом 68,5%, т.пл. 145-170°С, в форме солянокислой соли.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 2,98 (т, 1=7, 2Н), 3,295 (т, 1=7, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 4,60 (уш.с., 2Н, NН2), 6,49(д, 1=8, 1Н), 6,85(д, 1= 7,5, 1Н), 7,2-7,6(м, 7Н), 8,08(м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 33,6; 49,7; 52,7; 107,0; 115,3; 123,8; 125,8; 125,9; 126,2; 126,5; 126,9; 127,3; 127,4; 129,9; 130,0; 130,2; 130,7; 131,7; 132,2; 132,3; 136,2; 138,1; 140,7; 157,8; 158,1.
МС (%): 388 (исходное+1, 100).
Анал. для СаеНаМСгНа^НО-Ш (С4Н10О).
Вычислено С 58,71; Н 5,87; N 7,90;
Найдено: С 58,35; Н 5,92; N 6,62.
Пример 12. 6-[4-(2-Диметиламиноэтокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Ссылка на схему 2.
A. 4-Бром-1-бензилокси-нафталин.
В 250 мл круглодонный сосуд, имеющий дополнительную горловину для ввода N2, добавляли 2,88 г (20 ммоль) 1-нафтола и 50 мл 1,2дихлорэтана и при перемешивании по каплям в течение 10 мин раствор 9,64 г (20 ммоль) трехбромистого тетрабутиламмония в 30 мл 1,2дихлорэтана. После дополнительного перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре раствор промывали водным раствором бисульфита натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Смесь продукта и солей трибутиламмония использовали непосредственно.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 7,22 (д, 1=8, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,50 (дт, 1=1,8, 1Н), 8,05 (д, 1=8, 1Н),
8,18 (д, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 109,8; 111,4; 122,7; 125,3; 126,25; 126,7; 137,4; 129,9; 132,5; 153,0.
Указанное выше масло растворяли в 100 мл ацетонитрила и обрабатывали 3,57 мл (30 ммоль) бензилбромида и 5,53 г (40 ммоль) карбоната калия при кипячении с обратным холодильником 14 ч. При ТСХ выявлено основное пятно с отн. подвижностью = 0,2 в системе 5% метиленхлорид/гексан. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь разбавленного водного раствора соляной кислоты/этилацетата и органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида/гексана для получения 5,8 г (93%) масла.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 5,22 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=8, 1Н), 7,4-7,7 (м, 8Н), 8,21 (д, 1=8, 1Н), 8,39 (д, 4=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 70,3; 105,9; 113,6; 122,7; 126,1; 126,9; 127,0; 127,4; 127,9; 128,1; 128,7; 129,5; 132,6; 136,7; 154,3.
МС (%): 314 (исходное+1, 100).
B. 1-Бензилокси-нафталин-4-борная кислота.
С помощью процедуры примера 1А 5,95 г (19 ммоль) 4-бром-1-бензилокси-нафталина было превращено в продукт с 55% выходом, в виде белого твердого вещества, т.пл. 149-152°С.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 5,18 (с, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 7,2-7,8 (м, 8Н), 8,28(м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 69,9; 104,5; 104,7; 122,2; 122,4; 124,8; 125,0; 126,5; 126,6; 127,6; 127,7; 127,9; 128,0; 128,5; 130,9; 132,9; 136,9.
C. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-бензилокси-1-нафтил)пиридин.
Получали, как в примере 1В, с выходом ~100% в виде масла.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 2,25 (с, 6Н), 5,29 (с, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,95(д, 1=8, 1Н), 7,21(д, 1=7,5,
1Н), 7,3-7,6 (м, 9Н), 7,89(т, 1=8, 1Н); 8,14(м, 1Н), 8,45(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СВС13): 13,5; 70,1; 104,8; 106,8; 119,7; 122,5; 123,4; 125,2; 125,3; 125,9; 126,4; 126,9; 127,3; 127,9; 128,2; 128,6; 130,5; 132,0; 136,9; 138,0; 151,8; 155,0; 159,1.
МС (%): 405(исходное+1, 100).
Ό. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-гидрокси-1 -нафтил)пиридин.
В 125 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 1,53 г (3,795 ммоль) 2-(2,5-диметилпирролил)-6-(4бензилокси-1-нафтил)пиридина, 1,20 г (18,975 ммоль) муравьинокислого аммония, 100 мг 10% палладия на угле и 30 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 4 ч с дополнительным добавлением катализатора и соли муравьиной кислоты на 2 и 3 ч, после чего охлаждали и фильтровали через целит с использованием этанола и метиленхлорида. Фильтрат упаривали и остаток собирали смесью этилацетат/водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали до коричневатого твердого вещества, 1,21 г (~100%).
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,105 (с, 6Н), 5,775 (с, 2Н), 6,66(д, 1=8, 1Н), 7,04(д, 1=8, 1Н), 7,29(м,
2Н), 7,38(д, 1=8, 1Н), 7,72 (т, 1=8, 1Н), 7,95(м,
1Н), 8,18(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 13,8; 106,7; 106,8; 107,6; 119,6; 122,55; 124,5; 124,7; 125,0; 126,5; 128,4; 128,5; 128,7; 132,0; 138,2; 151,5; 153,9;
159,3.
МС (%): 315 (исходное+1, 100).
Е. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-(2-карбоэтоксиметилокси)-1-нафтил)пиридин.
В 125 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 1,19 г (3,795 ммоль) 2-(2,5-диметилпирролил)-6-(4гидрокси-1-нафтил)пиридина, 0,505 мл (4,554 ммоль) этилбромацетата, 1,05 г (7,59 ммоль) карбоната калия и 25 мл ацетонитрила. Смесь кипятили с обратным холодильником 12 ч, охлаждали (отн. подвижность при ТСХ = 0,6 в смеси 1/1 этилацетат/гексан), выливали в воду и экстрагировали эилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана/этилацетата для получения 2,05 г (~100%) масла.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,31 (т, 1=7, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 4,29 (кв, 1=7, 2Н), 4,82(с, 2Н), 5,94(с, 2Н), 6,78(д, 1=8, 1Н), 7,20 (д, 1=8, 1Н), 7,5-7,6 (м, 5Н), 7,87 (т, 1=8, 1Н), 8,15(м, 1Н), 8,50(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 13,6; 14,2; 61,4; 65,7; 104,6; 107,0; 119,9; 122,6; 123,6; 125,3; 125,6; 125,8; 127,2; 128,0; 128,6; 131,4; 132,1; 138,3; 151,8; 154,3; 158,9; 168,6.
МС (%): 401 (исходное+1, 100).
Е. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-(2-карбоксиметилокси)-1-нафтил)пиридин.
В 125 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 1,52 г (3,795 ммоль) 2-(2,5-диметилпирролил)-6-(4(2-карбоэтоксиметилокси)-1-нафтил)пиридина, 15 мл тетрагидрофурана и 478 мг (11,385 ммоль) гидрата гидроокиси лития в 15 мл воды с добавлением метанола для поддержания раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч (ЖХ-МС Р+1 = 373), выливали в разбавленную водную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали до твердого вещества, 1,27 г (90%).
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,20 (с, 6Н), 4,74 (с, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,765(д, 1=8, 1Н), 7,20(д, 1=8, 1Н), 7,4-7,6(м, 4Н), 7,885(т, 1=8, 1Н), 8,04(м, 1Н), 8,44(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 13,3; 65,3; 104,5; 106,9; 120,3; 122,6; 124,0; 125,0; 125,6; 125,7; 127,2; 128,0; 128,7; 130,8; 132,0; 138,6; 151,7; 154,3; 158,9; 170,9.
МС (%): 373 (исходное+1, 100).
С. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-(2-(диметиламинокарбонил)метилокси)-1-нафтил)пиридин.
Получали, как в примере 1Ό, с выходом ~100% в виде масла.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,225(с, 6Н), 2,97 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 4,90(с, 2Н), 5,89(с, 2Н), 6,93(д, 1=8, 1Н), 7,21(д, 1=8, 1Н), 7,4-7,6(м, 4Н), 7,90 (т, 1=8, 1Н), 8,09(м, 1Н), 8,38(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 13,5; 35,8; 36,8; 67,9; 104,7; 106,8; 119,9; 122,2; 123,5; 125,4; 125,56; 125,63; 127,1; 128,1; 128,6; 131,2; 132,1; 138,2; 151,8; 154,1; 159,0; 167,7.
МС (%): 400 (исходное+1, 100).
H. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-(2-(2диметиламиноэтил)метилокси)-1-нафтил)пиридин.
Получали, как в примере 1Е, с выходом ~100% в виде масла.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,24 (с, 6Н), 2,42 (с, 6Н), 2,915 (т, 1=6, 2Н), 4,30 (т, 1=6, 2Н), 5,91 (с, 2Н) , 6,90 (д, 1=8, 1Н), 7,20 (д, 1=8, 1Н), 7,5-7,7 (м, 4Н), 7,89 (т, 1=8, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,37 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 13,5; 46,2; 58,2; 67,0; 104,3; 106,8; 119,7; 122,5; 123,5; 125,2; 125,3; 123,8; 126,9; 128,3; 138,6; 130,4; 132,0; 138,1; 151,8; 155,3; 159,1.
МС (%) 386 (исходное+1, 100).
I. 6-[4-(2-Диметиламиноэтокси)нафталин1-ил] пиридин-2 -иламин.
В 100 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 155 мг (0,403 ммоль) 2-(2,5-диметилпирролил)-6-(4(2-(2-диметиламиноэтил)метилокси)-1-нафтил) пиридина, 500 мг солянокислого гидроксилами на, 9 мл этанола и 1 мл воды. Раствор нагревали с обратным холодильником 40 ч (ЖХ-МС Р+1 = 308), охлаждали, выливали в разбавленную водную соляную кислоту и промывали этилацетатом. рН водного слоя доводили до 12 6н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировали несколькими порциями метиленхлорида. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали до твердого вещества, 81 мг (65%), т.пл. 98-106°С.
Ή-ЯМР (δ, СВС13): 2,395 (с, 6Н), 2,89 (т, 1=6, 2Н), 4,27 (т, 1=6, 2Н), 4,65 (уш.с., 2Н, ЦН2),
6,43 (д, 1=8, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 4Н),
8,10 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 46,2; 58,2; 66,9; 104,2; 106,6; 115,2; 122,2; 125,1; 125,7; 125,8; 126,7; 127,2; 131,4; 132,2; 138,0; 154,7; 157,8; 158,2.
МС (%): 308 (исходное+1, 100).
Анал. для С19Н21ЫзО-1/4Н2О. Вычислено: С 73,17; Н 6,95; N 13,47; Найдено: С 73,18; Н 7,00; N 13,43.
Пример 13: 6-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)нафталин-1 -ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 69%, т.пл.245-255°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,79 (уш.с., 4Н), 2,685 (уш.с., 2Н), 3,035 (т, 1=6, 2Н), 4,30 (т, 1=6, 2Н),
4,68 (уш.с., 2Н, ΝΗ2), 6,41 (д, 1=8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н) .
13С-ЯМР (δ, СОС13) : 23,6; 54,9; 55,0; 67,8; 104,2; 106,6; 115,1; 122,2; 125,0; 125,7; 125,8; 126,6; 127,3; 131,4; 132,2; 138,0; 154,7; 157,7;
158,2.
МС (%): 334 (исходное+1, 100).
Анал. для СиНиЩО^НСНЦ (С4Н10О). Вычислено: С 63,30; Н 6,82; N 9,48; Найдено: С 62,23; Н 6,41; N 9,56.
Пример 14. 6-(4-{2-[(Бензо[1,3]диоксол-5илметил)амино]этокси}нафталин-1-ил)пиридин2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 75%, т.пл. 60-80°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 3,12 (т, 1=6, 2Н), 3,81(с, 2Н), 4,25(т, 1=6, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 6,41 (д, 1=8, 1Н), 6,7-6,8 (м, 4Н), 6,89 (с, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,28 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 47,9; 53,5; 67,7; 100,9; 104,4; 106,6; 108,1; 108,7; 115,1; 121,3; 122,0; 125,1; 125,7; 125,8; 126,7; 127,3; 131,5; 132,2; 134,1; 138,0; 146,6; 147,8; 154,6; 157,6; 158,3.
МС (%): 414 (исходное+1, 100).
Анал. для С25Н23ЫзОз-НС1-3/2Н2О. Вычислено: С 62,96; Н 5,71; N 8,81; Найдено: С 63,17; Н 5,63; N 8,48. Пример 15. 6-{4-[2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил)этокси]нафталин-1ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 61%, т. пл. 130-150°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,83 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 3,105 (т, 1=6, 2Н), 3,74(с, 2Н), 3,78(с, 3Н), 3,80(с, 3Н), 4,37(т, 1=6, 2Н), 4,69(уш.с., 2Н, ЫН2), 6,39(д, 1=8, 1Н), 6,49(с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,84(м, 2Н), 7,4-7,5(м, 4Н), 8,11(м, 1Н), 8,33(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 28,6; 51,6; 55,9; 56,1; 56,8; 67,0; 104,3; 106,6; 109,5; 111,3; 115,1; 122,2; 125,1; 125,7; 125,8; 125,9; 126,4; 126,7; 127,3; 147,2; 147,5; 154, 6; 157, 6; 158,2. МС (%): 456 (исходное+1, 100).
Анал. для С28Н29^Оз-2НС1-Н2О.
Вычислено: С 61,54; Н 6,09; N 7,69;
Найдено: С 61,77; Н 6,04; N 7,35.
Пример 16. 3-{2-[4-(6-Аминопиридин-2ил)нафталин-1-илокси] этил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 63% (с последующей стадией деблокирования трифторуксусной кислотой в метиленхлориде для удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы), т.пл. 140-155°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,35 (уш.с., 2Н), 1,41 (с, 1Н), 2,53 (уш.с., 2Н), 2,93 (т, 1=6, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 4,185 (т, 1=6, 2Н), 4,67 (уш.с., 2Н, ЦН2), 6,42 (д, 1=8, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н),
8,10 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13) : 25,8, 32,6, 54,0, 55,6,
67.7, 104,2, 106,6, 115,2, 122,2, 125,1, 125,7,
125,9, 126,6, 127,3, 132,1, 133,7, 138,0, 154,7,
157.7, 158,2. МС (%): 361 (исходное+1, 100).
Анал. для С22Н24Ц4О-2НС1-1/2 (СНюО).
Вычислено: С 61,28; Н 6,64; N 11,91;
Найдено: С 61,89; Н 6,44; N 11,83.
Пример 17. 6-{4-[2-(4-Фенэтилпиперазин1-ил)этокси]нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 78%, т.пл.45-80°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,5-2,9 (м, 12Н), 3,00 (т, 1=6, 2Н), 4,325 (т, 1=6, 2Н), 4,62 (уш.с., 2Н),
6,47 (д, 1=8, 1Н), 6,84 (д, 1=8, 1Н), 6,85 (д, 1=7,
1Н), 7,20 (м, 3Н), 7,28 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 33,53; 53,14; 53,64; 57,135; 60,43; 66,61; 104,26; 106,49; 115,165; 122,10; 125,04; 125,43; 125,61; 125,94; 126,57; 127,15; 128,29; 128,61; 131,41; 132,40; 137,92; 140,23; 154,61; 157,67; 158,03.
МС (%): 453 (исходное+1, 100).
Анал. для СЛ^О-ЗНСБЗЯНО-ССНцО).
Вычислено: С 59,77; Н 7,30; N 8,45.
Найдено: С 59,42; Н 7,19; N 8,05.
Пример 18. 6-{4-[2-(3-Аминопирролидин1-ил)этокси]нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 59%, т.пл. 70-90°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,25 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 3,035 (т, 1=6, 2Н),
4,30 (т, 1=6, 2Н), 4,59 (уш.с., 2Н), 6,47 (д, 1=8,
1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,4-7, 6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н),
8,31 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СПС13): 35,14; 50,90; 53,95; 54,71; 64,63; 67,60; 104,19; 106,45; 115,21; 122,12; 125,00; 125,60; 126,54; 126,72; 127,16; 137,92; 142,45; 147,38; 154,66; 156,33; 157,92.
МС(%) : 349 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н24№0-2НС1-2(С4Н100)-1/3 (СН2С12).
Вычислено: С 58,92; Н 7,87; N 9,37.
Найдено: С 58,93; Н 7,84; N 7,77.
Пример 19. 6-[4-(2-Диизопропиламиноэтокси)нафталин-1 -ил] пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 97,5% в форме аморфного твердого вещества.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,09 (д, 1=6,6, 12Н), 3,01 (т, 1=7, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 4,12 (т, 1=7, 2Н),
4,62 (уш.с., 2Н), 6,43(д, 1= 8,1Н), 6,86(м, 2Н),
7,47 (м, 4Н), 8,14 (м, 1Н), 8,35 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 20,94; 44,49; 49,61; 69,61; 104,27; 106,50; 115,22; 124,97; 125,70; 125,86; 126,59; 127,34; 131,20; 132,17; 137,98; 154,93; 157,90; 158,14.
МС (%): 364 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С23Н30Н30:
364,2389.
Найдено: 364,2383.
Пример 20. 6-[4-(2-Морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 60% в виде аморфного твердого вещества.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,66 (м, 4Н), 2,96 (т, 1=6, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 4,32 (т, 1=6, 2Н), 4,60 (уш.с., 2Н), 6,48 (д, 1=8,1Н), 6,86 (м., 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,11 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 54,10; 57,55; 66,54; 66,94; 104,32; 106,49; 115,19; 122,02; 125,07; 125,61; 125,78; 126,60; 127,13; 131,42; 132,10; 137,97; 154,56; 157,59; 157,93.
МС (%): 350 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н23^02-1/4Н20.
Вычислено: С 72,18; Н 6,63; N 12,03;
Найдено: С 71,62; Н 6,67; N 11,69.
Пример 21. 6-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 68% в виде аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,45 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 2,58 (м, 4Н), 2,93 (т, 1=6, 2Н), 4,30 (т, 1=6, 2Н), 4,66 (уш.с., 2Н), 6,38 (д, 1= 8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 8, 11 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 24,19; 26,07; 55,08; 57,91; 66,66; 104,33; 106,54; 115,09; 122,22; 125,07; 125,75; 125,86; 126,62; 127,18; 131,46; 132,17; 137,94; 154,71; 157,75; 158,24. МС (%): 348 (исходное+1, 100) .
Анал. для С22Н25№,О-2НС1-3Н20-1/4 (С4Н10О).
Вычислено: С 56,04; Н 7,26; N 8,52;
Найдено: С 56,20; Н 7,11; N 8,27.
Пример 22. 6-{4-[2-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2-ил)этокси]-нафталин-1-ил}пиридин2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 26%, в виде аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,96 (м, 4Н), 3,16 (т, 1=6, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 4,42 (т, 1=6, 2Н), 4,58 (уш.с., 2Н), 6,48 (д, 1=8, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,50 (м, 4Н), 8,12 (м, 1Н),
8,36 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 28,96; 51,46; 56,43; 56,79; 66,94; 104,34; 106,45; 115,21; 122,10; 125,04; 125,57; 125,64; 125,84; 126,11; 126,52; 126,57; 127,16; 128,61; 131,46; 132,13; 133,98; 134,48; 137,92; 154,63; 157,73; 157,96.
МС (%): 396 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С26Н2&Ы3О:
396,2076. Найдено: 396,2080.
Пример 23. 6-{4-[2-(4-Диметиламинопиперидин-1 -ил)этокси]нафталин-1-ил}пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 73%, в виде аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,56 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 2,18 (м, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 4,28 (т, 1=6, 2Н),
3,10 (м, 2Н), 4,28 (т, 1=6,2Н), 4,58 (уш.с., 2Н),
6,43 (д, 1=8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,44 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 28,33; 29,70; 41,61; 53,65; 57,12; 62,11; 66,77; 76,76; 104,33; 106,51; 115,22; 122,15; 125,09; 125,70; 125,85; 126,64; 127,23; 131,49; 132,15; 137,97; 154,65; 157,80; 158,08.
МС (%): 391 (исходное+1, 100).
Анал. для С24Н30Ы40-3НС1-3Н20-1/2 (С4Н10О).
Вычислено: С 52,84; Н 7,50; N 9,48.
Найдено: С 52,65; Н 7,78; N 9,38.
ПР-МС вычислено для С24Н3!№0:
391,2498. Найдено: 391,2485.
Пример 24. 6-[4-(1-Бензилпиперидин-4илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
А. 4-Бром-1-фторнафталин.
В 50 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом N добавляли 3,75 мл (5,0 г, 34,25 ммоль) 1-фторнафталина и 10 мл четыреххлористого углерода с последующим добавлением по каплям 1,7 мл (5,5 г, 34,375 ммоль) брома в течение 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 50-60°С при мониторинге НВг в течение 2 ч, после чего охлаждали и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле и оставляли на ночь при 0°С. После фильтрации с холодным метанолом получен продукт в виде желтого масла с т.пл., близкой к комнатной температуре, весом 4,62 г (60%).
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 7,02 (т, 1=8, 1Н), 7,67,7 (м, 3Н), 8,10 (д, 1=8,5, 1Н), 8,20(д, 1=8,5, 1Н).
ГХ-МС (%): 224/226 (исходное, Вг79/Вг81 100).
B. 4-Фторнафталин-1-борная кислота.
В 250 мл трехгорлый круглодонный сосуд, снабженный перегородкой и вводом Ν2, добавляли 4,62 г (20,53 ммоль) 4-бром-1-фторнафталина и 100 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждали до -70°С и по каплям добавляли 15,4 мл (24,64 ммоль) 1,6М раствора бутиллития в гексане в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 10 мин, после чего добавляли 4,2 мл (3,59 г, 24,64 ммоль) триэтилбората и реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 20 мин и нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакцию гасили насыщенным водным раствором хлористого аммония, подкисляли 1н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток растирали с гексаном для получения беловатого порошка, 1,97 г (51%), представляющего собой смесь моноарильной и диарильной борной кислоты.
Ή-ЯМР (δ, С11С1;): 7,2-7,4 (м, 1Н), 7,5-7,7 (м, 3Н), 8,0-8,5 (м, 1Н), 8,5 и 9,2 (м, 1Н).
АРСЗ (-) (%): 189 (исходное-1, 60).
C. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-фторнафт-1-ил)пиридин.
В 50 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 404 мг (2,13 ммоль) 4-фторнафталин-1-борной кислоты, 534 мг (2,13 ммоль) 2-(2,5-диметилпирролил)-6-бромпиридина, 902 мг (8,51 ммоль) карбоната натрия, 150 мг тетракистрифенилфосфина, 10 мл этанола и 2 мл воды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой, полученный соединением с экстрактом другой, проведенной в большем масштабе реакции, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана/этилацетата для получения 4,72 г (85%) масла.
Ή-ЯМР (δ, СИСЕ): 2,25(с, 6Н), 5,92 (с, 2Н), 7,1-7,2 (м, 2Н), 7,4-7, 6 (м, 4Н), 7,95 (т, 1=8, 1Н), 8,12(д, 1=8, 1Н), 8,19 (д, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СИСЕ): 13,41; 106,97; 108,82; 109,02; 120,18; 120,78; 120,84; 123,42; 123,81; 123,96; 125,48; 126,20; 127,32; 127,68; 127,76; 128,56; 132,35; 133,90; 138,22; 151,87; 157,82; 158,30; 160,34.
МС(%): 317(исходное+1, 100).
ПР-МС вычислен для СЦН^гЕ (исходное+1) : 317,1454; Найдено: 317/1462.
Ό. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-((№бензил)пиперидинилокси)нафт-1-ил)пиридин.
В 20 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 121 мг (0,633 ммоль) 4-гидрокси-№бензил-пиперидина и 5 мл безводного диметилформамида и затем 32 мг (0,791 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Реакционную смесь нагревали до 70°С для обеспечения полного образования алкоксида и затем добавляли 100 мг (0,316 ммоль) 2-(2,5диметилпирролил)-6-(4-фторнафт-1-ил)пиридина в 2 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой, полученный соединением с экстрактом другой, проведенной в большем масштабе, реакции, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента метанола/метиленхлорида для получения 489 мг (54%) масла.
!Н-ЯМР (δ, С11С1;): 2,04 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,44 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 5,91 (с, 2Н) , 6,92 (д, 1=8, 1Н), 7,2-7,6 (м, 7Н), 7,90 (т, 1=8, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 8,39 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СИСЕ): 13,55; 30,69; 50,43; 63,19; 72,54; 105,94; 106,84; 119,72; 122,68; 123,50; 125,22; 126,69; 126,90; 127,08; 128,27; 128,32; 128,67; 129,09; 129,19; 130,12; 132,22; 138,09; 138,40; 151,83; 153,75; 159,16.
МС (%): 488 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислен для С33Н34^О (исходное+1): 488, 2702. Найдено: 488,2703.
Е. 6-[4-( 1 -Бензилпиперидин-4-илокси) нафталин-1-ил] пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12ф с выходом 93%, т.пл.265-285°С (разл.), в форме солянокислой соли.
!Н-ЯМР (δ, С11С1;): 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,41 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 4,61(м, 1Н), 4,68 (уш.с., 2Н, ΝΉ), 6,42 (д, 1=8, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,2-7,5 (м, 9Н), 8,12 (м, 1Н), 8,37 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОСЕ): 30,65; 50,37; 63,10; 72,53; 106,05; 106,49; 115,08; 122,37; 124,97; 125,67; 126,52; 126,70; 126,97; 127,12; 128,16; 129,11; 131,24; 132,38; 137,89; 138,35; 153,16; 157,66; 158,16.
МС (%): 410 (исходное+1, 100).
Анал. для С27Н27^О-2НС1-5/3Н2О: Вычислено: С 63,28; Н 6,36; N 8,20; Найдено: С 63,18; Н 6,40; N 7,88.
Пример 25. 6-[4-(1-Бензилпирролидин-3илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 98%, т.пл.160-170°С, в форме солянокислой соли.
!Н-ЯМР (δ, СОСЕ): 2,15 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,69 (АВ,, 1=13, Όη=20, 2Н), 4,74 (уш.с., 2Н), 5,00 (м, 1Н), 6,37 (д, 1=8, 1Н), 6,72 (д, 1=8, 1Н), 6,83 (д, 1=8, 1Н), 7,2-7,6 (м, 9Н), 8,14 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭСЕ) : 32,37; 52,84; 60,17; 60,35; 77,0; 105,32; 106,52; 114,95; 122,40; 125,02; 125,70; 126,11; 126,62; 127,03; 127,12; 128,28; 128,82; 131,33; 132,28; 137,88; 138,70; 153,59; 157,59; 158,26.
МС (%): 396 (исходное+1, 100).
Анал. для С26Н2^30-2НС1-5/3Н20.
Вычислено: С 62,65; Н 6,13; N 8,43.
Найдено: С 62,73; Н 6,06; N 8,40.
Пример 26. 6-[4-(4-Диметиламинобутокси)нафталин-1 -ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 71%, т.пл.78-90°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,75(м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,37(м, 2Н), 4,16(т, 1=6, 2Н), 4,63(уш.с., 2Н), 6,43(д, 1=8, 1Н), 6,83(м, 2Н), 7,4-
7,6 (м, 4Н), 8,08(м, 1Н), 8,32(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 24,33; 27,12; 45,31; 59,34; 67,90; 104,06; 106,44; 115,11; 122,09; 124,91; 125,57; 125,83; 126,49; 127,17; 131,12; 132,08; 137,88; 154,86; 157,73; 158,06.
МС (%); 336 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н25№,0-2НС1-1/2 (Н2С03)-5/4 Н20.
Вычислено: С 55,91; Н 6,66; N 9,10.
Найдено: С 55,89; Н 6,89; N 8,80.
Пример 27. 6-[4-(Пиперидин-4-илокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 88%, т.пл. 65-75°С в форме свободного основания и т.пл. 205-220°С в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,80(м, 2Н), 2,01(м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,71 (уш.с., 2Н), 6,38 (д, 1=8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 32,01; 43,63; 73,20; 106,09; 106,44; 114,95; 122,30; 124,94; 125,66; 126,49; 126,67; 127,05; 131,32; 132,35; 137,84; 153,03; 157,64; 158,19.
МС (%) : 320 (исходное+1, 100).
Анал. для С20Н21^О-3/4(С4Н802)-1/2Н20.
Вычислено: С 70,03; Н 7,15; N 10,65.
Найдено: С 70,30; Н 6,77; N 10,99.
Пример 28. 6-[4-(Пирролидин-3-илокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 75%, т.пл. 60-70°С в форме свободного основания и т.пл. 180-200°С в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭСЕ): 2,05 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 4,73 (уш.с., 2Н), 4,94 (м, 1Н), 6,37 (д, 1=8, 1Н), 6,74 (д, 1=8, 1Н), 6,79 (д, 1=7, 1Н), 7,42(м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,24 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 33,44; 46,13; 53,62; 76,81; 105,43; 106,47; 114,91; 122,06; 124,98;
125,70; 126,13; 126,54; 127,00; 131,35; 132,23; 137,82; 153,29; 157,56; 158,23.
МС (%): 306 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С19Н2^30:
306,1606. Найдено: 306,1608.
Пример 29. 6-[4-(1-Изобутилпиперидин-4илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 38%, т.пл.198-210°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 0,92 (д, 1=7, 6Н), 1,81(м, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 2,12(м, 2Н), 2,16(д, 1=7, 2Н), 2,39(м, 2Н), 2,75(м, 2Н), 4,59(м, 3Н), 6,46(д, 1=8, 1Н), 6,87(м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,09(м, 1Н), 8,33(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СБС1;) : 20,92; 25,59; 30,46; 50,83; 66,81; 72,56; 106,06; 106,42; 115,16; 122,30; 124,92; 125,63; 126,49; 126,70; 127,07; 131,24; 132,33; 137,89; 153,14; 157,76; 158,00.
МС (%) : 376 (исходное+1, 100).
Анал. для С24Н29№,0-2НС1-3/2Н20.
Вычислено: С 60,63; Н 7,21; N 8,84.
Найдено: С 60,77; Н 7,30; N 8,48.
Пример 30. 6-[4-(1-Фуран-2-илметилпиперидин-4-илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 38%, т.пл.178-195°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,07(м, 4Н), 2,48 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 4,5 (уш.с., 2Н),
4,62 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=8, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 5Н), 8,09 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СБС1;) : 30,42; 49,93; 54,93; 72,00; 106,08; 106,44; 108,69; 109,98; 115,16; 122,30; 124,95; 125,61; 126,49; 126,70; 127,05; 131,29; 132,33; 137,89; 142,07; 151,74; 153,06; 157,73; 158,02.
МС (%): 400 (исходное+1, 100).
Анал. для С25Н25№,02-2НС1-9/4Н20.
Вычислено: С 58,54; Н 6,19; N 8,19.
Найдено: С 58,66; Н 6,13; N 8,04.
Пример 31. 6-[4-(1-Изобутилпирролидин3-илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 45%, т.пл. 78-85°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СБСЪ): 0,94 (д, 1=7, 6Н), 1,76 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,2-2,4 (м, 3Н), 2,6-2,9 (м, 3Н), 3,10 (м, 1Н), 4,59 (уш.с., 2Н), 5,03 (м, 1Н),
6,45 (д, 1=8, 1Н), 6,75(д, 1=8, 1Н), 6,85(д, 1=8,1Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,33(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СБС1;): 20,35; 21,02; 27,31; 32,20; 53,31; 60,50; 64,82; 105,29; 106,42; 115,15; 122,37; 124,92; 125,56; 126,16; 126,56; 127,05; 131,20; 132,21; 137,88; 153,66; 157,73; 158,03.
МС (%): 362 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С23Н2^3О:
362,2232. Найдено: 362,2217.
Пример 32. 6-[4-(1-Фуран-2-илметилпирролидин-3 -илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 46%, т.пл.140-160°С, в форме солянокислой соли.
Ή ЯМР (δ, СЭС13): 2,15 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,7-2,9 (м, 3Н), 3,21 (м, 1Н), 3,72 (АВф 1=7, Όη=20, 2Н), 4,60 (уш.с., 2Н), 5,03 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 6,44 (д, 1=8, 1Н), 6,72 (д, 1=8, 1Н), 6,84 (д, 1=7, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, ΟΌΟ13): 32,34; 51,72; 52,53; 59,80; 76,70; 105,19; 106,47; 107,98; 110,03; 115,12; 122,37; 124,95; 125,57; 126,06; 126,59; 127,02; 131,30; 132,21; 137,89; 141,98; 152,21; 153,53; 157,67; 158,05.
МС(%): 386 (исходное+1, 100).
Анал. для С24Н23№02-2НС1-9/4Н2О.
Вычислено: С 57,78; Н 5,96; N 8,42.
Найдено: С 57,96; Н 5,98; N 8,14.
Пример 33. 6-[4-(1-Метилпиперидин-4илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 90%, т.пл.179-187°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 2,00 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н), 2,33 (м, 2Н), 2,645 (м, 2Н), 4,54 (м, 1Н), 4,76 (уш.с., 2Н), 6,35 (д, 1=8, 1Н), 6,78 (д, 1=7, 1Н), 6,81 (д, 1=8, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 30,46; 46,13; 52,35; 71,64; 105,93; 106,51; 114,88; 122,27; 124,95; 125,66; 126,47; 126,59; 127,07; 131,26; 132,32; 137,84; 153,02; 157,47; 158,26.
МС (%): 334 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н23Нз0-2НС1-Н20-(С4Н80).
Вычислено: С 60,48; Н 7,11; N 8,46.
Найдено: С 60,19; Н 7,61; N 9,94.
Пример 34. 6-[4-(1-Метилпирролидин-3илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 77%, т.пл.138-145°С, в форме соляно-кислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 2,10 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,395 (с, 3Н), 2,55(м, 1Н), 2,79(м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 4,69 (уш.с., 2Н), 5,01 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=8, 1Н), 6,70 (д, 1=8, 1Н), 6,81 (д, 1=8,1Н), 7,43 (м, 4Н), 8,07 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 32,97; 42,10; 55,09; 62,34; 77,39; 105,13; 106,51; 115,04; 122,39; 124,94; 125,54; 126,03; 126,57; 126,99; 131,26; 132,21; 137,88; 153,53; 157,57; 158,15.
МС(%): 320 (исходное+1, 100).
Анал. для С20Н21Щ0-2НС1-3Н20.
Вычислено: С 53,82; Н 6,55; N 9,41.
Найдено: С 54,02; Н 6,45; N 9,13.
Пример 35. 6-[4-(3-Диметиламинопропокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 91,5%, т.пл.105-120°С, в форме солянокислой соли.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 2,08 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,54 (т, 1=7, 2Н), 4,18 (т, 1=6, 2Н), 4,72 (уш.с., 2Н), 6,40 (д, 1=8, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 8,08 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 27,47; 45,41; 56,52; 66,39; 104,16; 106,47; 115,01; 122,03; 124,91; 125,63; 125,77; 126,47; 127,20; 131,17; 132,08; 137,85; 154,78; 157,63; 158,17.
МС (%): 322 (исходное+1, 100).
Анал. для С20Н23№О-2НС1-7/2Н2О.
Вычислено: С 52,52; Н 7,05; N 9,19; Найдено: С 52,62; Н 6,77; N 8,73.
Пример 36. 6-[4-(1-Азабицикло[2.2.2]окт3-илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 89%, т.пл.220-228°С, в форме солянокислой соли.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 1,41 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,78 (м, 3Н), 2,96 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н),
4,71 (уш.с., 2Н), 6,39 (д, 1=8, 1Н), 6,70 (д, 1= 8, 1Н), 6,81 (д, 1=7, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 8, 09 (м, 1Н),
8,32 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 19,61; 24,37; 25,15; 46,53; 47,33; 55,73; 73,44; 105,38; 106,47; 114,95; 122,07; 125,01; 125,73; 126,24; 126,54; 127,05; 131,29; 132,33; 137,84; 153,00; 157,56; 158,20.
МС (%): 346 (исходное+1, 100).
Анал. для С22Н2№0-2НС1-5/2Н20.
Вычислено: С 57,02; Н 6,52; N 9,07.
Найдено: С 57,07; Н 6,27; N 8,88.
Пример 37. 6-[4-(2-Диметиламиноэтокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2иламин.
А. 4-Бром-5,6,7,8 -тетрагидро -1-бензило ксинафталин.
В 250 мл круглодонный сосуд, снабженный дополнительной горловиной и вводом И2, добавляли 2,96 г (20 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ола и 50 мл 1,2-дихлорэтана и по каплям в течение 10 мин при перемешивании раствор 9,64 г (20 ммоль) трехбромистого трибутиламмония в 30 мл 1,2-дихлорэтана. После перемешивания в течение еще 10 мин при комнатной температуре раствор промывали водой, разбавленным водным раствором бисульфита натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Смесь продукта и бромида трибутиламмония использовали непосредственно.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 1,70(м, 4Н), 2,56 (т, 1=6, 2Н), 2,61 (т, 1=6, 2Н), 7,02(АВ, 2Н), 8,0(уш.с., 1Н, ОН).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 22,2; 22,9; 23,8; 30,5; 114,0; 114,7, 126,6; 129,0; 136,7; 154,1.
Указанное выше масло растворяли в 100 мл ацетонитрила и обрабатывали 3,57 мл (30 ммоль) бромистого бензила и 5,53 г (40 ммоль) карбоната калия при кипячении с обратным хо лодильником 14 ч. При ТСХ выявляется основное пятно с отн.подвижностью = 0,3 в 10% метиленхлориде/гексане (с отн. подвижностью бромистого бензила=0,4). Реакционную смесь охлаждали, выливали в разбавленный водный раствор соляной кислоты/этилацетата и органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента метиленхлорида/гексана для получения 4,0 г (63%) масла.
Ή-ЯМР (δ, СИСЕ): 1,77 (м, 4Н), 2,75 (м, 4Н), 5,045 (с, 2Н), 6,62 (д, 1=9, 1Η), 7,3-7,5 (м, 6Н).
13С-ЯМР (δ, С1)С1;): 22,2; 22,9; 24,0; 30,7; 69,9; 109,8; 116,7; 127,1; 127,9; 128,6; 129,1; 129,3; 137,2; 137,5; 155,6.
Β. 5,6,7,8-Тетрагидро-1-бензилоксинафталин-4-борная кислота.
Получали, как в примере 12В, в виде твердого белого вещества после растирания с гексаном, т.пл. 199-205°С, выход 72%.
Ή-ЯМР (δ, СИСЕ): 1,72 (м, 4Н), 2,70 (м, 4Н), 5,005 (с, 2Н), 6,66 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=8, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н).
13С-ЯМР (δ, СОСЕ): 22,6; 22,9; 23,4; 30,0; 107,8; 125,9; 127,0; 127,6; 128,4; 131,1; 137,5; 140,8; 156,9.
С. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[4-бензилокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридин.
Получали, как в примере 12 С, с выходом 100% в виде масла.
Ή-ЯМР (δ, СОСЕ): 1,81 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 2,93 (м, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 6,02 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=8, 1Η), 7,21 (д, 1=8, 1Н), 7,32(д, 1=8, 1Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 7,89 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОСЕ): 13,5; 22,5; 23,0; 24,0; 28,9; 69,8; 106,8; 108,2; 119,6; 123,1; 126,8; 127,2; 127,8; 127,9; 128,6; 128,7; 132,8; 136,8; 137,6; 138,0; 151,4; 156,8; 160,4.
МС (%): 409 (исходное+1, 100).
Ό. 2-(2,5 - Диметилпирролил)-6-[4-гидро кси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридин.
Получали, как в примере 12Ό, с выходом 100% в виде легкоплавкого твердого вещества.
Ή-ЯМР (δ, СИСЕ): 1,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,63(м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,3 (уш.с., 1Н, ОН), 6,51 (д, 1=8, 1Η), 7,02 (д, 1=8, 1Η), 7,13 (д, 1=8, 1Η), 7,35 (д, 1=8, 1Н), 7,83 (т, 1=8, 1Η).
13С-ЯМР (δ, СОСЕ): 13,3; 22,3; 22,8; 23,3; 28,6; 106,6; 112,1; 119,7; 123,3; 124,2; 127,8; 128,7; 131,9; 136,6; 138,1; 151,2; 154,4; 160,5.
МС (%): 319 (исходное+1, 100).
Ε. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[4-карбоэтоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1ил]пиридин.
Получали, как в примере 12Е, с выходом 83,5% в виде масла.
Ή-ЯМР (δ, СОСЕ): 1,31 (т, 1=7, 3Η), 1,71 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 4,26 (кв, 1=7, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 5,90 (с, 2Н), 6,64 (д, 1=8, 1Η),
7,12 (д, 1=8, 1Η), 7,20 (д, 1=8, 1Η), 7,35 (д, 1=8,
1Η), 7,82 (т, 1=8, 1Η).
13С-ЯМР (δ, СИСЕ) : 13,4; 14,2; 22,3; 22,9; 23,7; 28,7; 61,2; 65,5; 106,7; 107,8; 119,6; 123,0; 126,9; 127,7; 128,5; 133,4; 137,0; 136,1; 151,3; 156,0; 160,1; 169,0.
МС (%): 405 (исходное+1, 100).
Е. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[4-карбоксиэтокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин.
Получали, как в примере 12Е, с выходом 100% в виде твердого вещества, т.пл. 199-206°С.
Ή-ЯМР (δ, С1)СЕ: 1,62 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 2,08 (с, 6Н), 2,66 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 6,58 (д, 1= 8, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=8, 1Η), 7,80 (т, 1=8, 1Η).
13С-ЯМР (δ, С1)СЕ: 12,95; 22,1; 22,6; 23,4; 28,4; 65,0; 106,5; 107,7; 119,9; 123,3; 126,7; 127,4; 128,5; 132,8; 136,6; 138,3; 151,1; 155,9; 160,1; 171,2.
МС(%): 377(исходное+1, 100).
О. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[4-(N,Nдиметилкарбоксамидо)метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин.
Получали, как в примере 120, с выходом 100% в виде масла.
Ή-ЯМР (δ, С1)СЕ: 1,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 2,76 (м, 4Н), 2,96 (с, 3Η), 3,08 (с, 3Η), 4,71 (с, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 6,75 (д, 1=8, 1Η), 7,11 (д, 1=8, 1Η), 7,16 (д, 1=8, 1Η), 7,34 (д, 1=8, 1Η), 7,82 (т, 1=8, 1Η).
13С-ЯМР (δ, С1)СЕ: 13,3; 22,2; 22,8; 23,6; 28,6; 35,7; 36,7; 67,7; 106,5; 107,7; 119,6; 122,9; 126,5; 127,8; 128,6; 133,2; 136,8; 138,0; 151,2; 155,9; 160,2; 168,1.
МС (%): 404 (исходное+1, 100).
H. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[4-(N,Nдиметиламиноэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин.
Получали, как в примере 12Н, с выходом 93% в виде масла.
Ή-ЯМР (δ, С1)СЕ: 1,69 (м, 2Н), 1,78 (м,
2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,36 (с, 6Н), 2,73 (т, 1=7,2Н),
2,78 (м, 4Н), 4,11 (т, 1=7, 2Η), 5,88 (с, 2Н),6,74 (д, 1=8, 1Η), 7,11 (д, 1=8, 1Η), 7,20 (д, 1=8,1Н),
7,36 (д, 1=8, 1Η), 7,81 (т, 1=8, 1Η).
13С-ЯМР (δ, СИСЕ): 13,3; 22,3; 22,9; 23,7; 28,7; 46,2; 58,4; 66,6; 106,6; 107,6; 119,5; 122,95; 126,5; 127,7; 128,6; 132,4; 136,6; 137,9; 151,2; 156,9; 160,35.
МС (%): 390 (исходное+1, 100).
I. 6-[4-(N,N-Диметиламиноэтокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12Σ, с выходом 57% в форме солянокислой соли, т.пл. 239242°С, из метанола/изопропилового эфира.
Ή-ЯМР (δ, С1)СЕ: 1,64 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 2,33 (с, 6Н), 2,67 (м, 4Н), 2,74 (т, 1=6, 2Η),
4,07 (т, 1=6, 2Н), 4,55 (уш.с., 2Н), 6,36 (д, 1=8, 1Н), 6,62 (д, 1=8, 1Н), 6,67 (д, 1=8, 1Н), 7,07 (д, 1=8, 1Н), 7,40 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 22,3; 22,8; 23,6; 28,1; 46,0; 58,2; 66,4; 106,0; 107,4; 114,3; 126,2; 126,8; 133,5; 136,2; 137,6; 156,3; 157,6; 158,8.
МС (%): 312 (исходное+1, 100).
Анал. для С19Н25Ы3О-2НС1-1/4Н2О. Вычислено: С 58,69; Н 7,13; N 10,8. Найдено: С 58,72; Н 7,14; N 10,79. 6-|4-(НШДиметиламиноэтокси)-5.6.7.8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин может быть получен также следующим способом:
1. 4-Бром-1 -[4-(^№диметиламиноэтокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин].
В 1 л круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 10,0 г (44 ммоль) 4-бромо-5,6,7,8-тетрагидронафталин- 1-ола (пример 37А), 19 г (130 ммоль) солянокислого хлористого 2-диметиламиноэтила, 30,3 г (220 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 600 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 60 ч, затем вносили дополнительную порцию хлорида и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента метанола/метиленхлорида для получения 8,55 г (65%) светло-коричневого масла.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,72 (м, 4Н), 2,33 (с, 6Н), 2,63 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,73 (т, 1=6, 2Н), 4,01 (т, 1=6, 2Н), 6,53 (д, 1=8, 1Н), 7,28 (д, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 22,1; 22,8; 23,7; 30,5; 46,0; 538,2; 66,6; 109,2; 116,4; 128,8; 129,2; 137,2; 155,6.
МС: 298/300 (исходное+1).
К. 1-(^№Диметиламиноэтокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-4-борная кислота.
В 1 л 3-горлый круглодонный сосуд, снабженный перегородкой и вводом Ν2, добавляли 8,55 г (28,7 ммоль) 4-бром-1-(2-метиламиноэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталина и 300 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждали до -70°С и добавляли 13,8 мл (34,4 ммоль) 2,5М раствора бутиллития в гексанах. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, после чего добавляли 5,9 мл (34,4 ммоль) триэтилбората и реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водным насыщенным раствором хлористого аммония и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток растирали с гексаном до получения белого твердого вещества, 6,3 г (83,5%).
'Н-ЯМР (δ, СЭС13): 1,79 (м, 4Н), 2,44 (с, 6Н), 2,68 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 6,74 (д, 1=8, 1Н), 8,03 (д, 1=8, 1Н).
Ь. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[4-(^№ диметиламиноэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин.
В 500 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом Ν2, добавляли 6,3 г (23,4 ммоль) 1-(^№диметиламиноэтокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-4-борной кислоты, 6,0 г (23,4 ммоль) 6-бром-2-(2,5-диметилпирролил)пиридина, 10,1 г (95,6 ммоль) карбоната натрия, 552 мг тетракистрифенилфосфинпалладия, 200 мл этанола и 20 мл воды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали, собирали 1н. раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали.
Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента метанола/метиленхлорида для получения 7,67 г (82%) продукта в виде масла.
'Н-ЯМР (δ, СЭС13): 1,69 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,36 (с, 6Н), 2,73 (т, 1=7, 2Н),
2,78 (м, 4Н), 4,11 (т, 1=7, 2Н), 5,88 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=8, 1Н), 7,11 (д, 1=8, 1Н), 7,20 (д, 1=8, 1Н),
7.36 (д, 1=8, 1Н), 7,81 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 13,3; 22,3; 22,9; 23,7; 28,7; 46,2; 58,4; 66,6; 106,6; 107,6; 119,5; 122,95; 126,5; 127,7; 128,6; 132,4; 136,6; 137,9; 151,2; 156,9; 160,35.
МС (%): 390 (исходное+1, 100).
Этот материал затем превращали в 6-[4(^№диметиламиноэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин с помощью способа, представленного в примере 371, с выходом 83%.
Пример 38. 6-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 58%, в виде гигроскопичного твердого вещества в форме солянокислой соли.
'Н-ЯМР (δ, СЭС13): 1,64 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,77 (м, 4Н), 2,62 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н), 2,89 (т, 1=6, 2Н), 4,10 (т, 1=6, 2Н), 4,52 (уш.с., 2Н),
6.37 (д, 1=8, 1Н), 6,63 (д, 1=8, 1Н), 6,65 (д, 1= 8, 1Н), 7,07 (д, 1=8, 1Н), 7,40 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 22,4; 22,9; 23,5; 23,7; 28,2; 54,9; 55,0; 67,4; 106,1; 107,5; 114,4; 126,3; 126,9; 133,5; 136,3; 137,7; 156,4; 157,7; 158,9.
МС(%): 338 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н27^О-2НС1-3Н2О.
Вычислено: С 54,31; Н 7,60; N 9,05.
Найдено: С 54,00; Н 7,83; N 9,19.
Пример 39. 6-{4-[2-(Трет-бутилметиламино)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил} пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 93%, т.пл. 65-90°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,08 (с, 9Н), 1,64 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,325 (с, 3Н), 2,68 (м, 4Н), 2,79 (т, 1=6, 2Н), 4,01 (т, 1=6, 2Н), 4,50 (уш.с., 2Н),
6,37 (д, 1=8, 1Н), 6,64 (д, 1=8, 1Н), 6,68 (д, 1= 8, 1Н), 7,08 (д, 1=8, 1Н), 7,41 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 22,44; 22,89; 23,72; 26,07; 28,24; 36,67; 50,50; 67,89; 106,05; 107,50; 114,52; 126,21; 126,88; 133,32; 136,19; 137,73; 156,56; 157,65; 158,97.
МС (%): 354 (исходное+1, 100).
Анал. для €22431^0-2^1^0.
Вычислено: С 55,00; Н 8,18; N 8,75.
Найдено: С 55,29; Н 8,25; N 8,57.
Пример 40. 6-[4-(2-Диизопропиламиноэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 83%, т.пл. 50-60°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,04 (д, 1=7, 6Н), 1,65 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,69 (м, 4Н), 2,83 (т, 1=7, 2Н), 3,05 (септет, 1=7, 1Н), 3,90 (т, 1=7, 2Н), 4,55 (уш.с., 2Н), 6,38 (д, 1=8, 1Н), 6,65 (д, 1=8, 1Н), 6,70 (д, 1=8, 1Н), 7,09 (д, 1=8, 1Н), 7,42 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 20,79; 22,37; 22,81; 23,63; 28,16; 44,51; 49,42; 69,26; 105,99; 107,53; 114,39; 126,14; 126,79; 133,18; 136,12; 137,67; 156,51; 157,60; 158,88.
МС (%): 368 (исходное+1, 100).
Анал. для Ой^-ЖСИ/гНО·^^).
Вычислено: С 57,95; Н 9,01; N 7,51.
Найдено: С 57,74; Н 8,62; N 7,25.
Пример 41. 6-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]-пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 42% в виде гигроскопического твердого вещества в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,07 (т, 1=7, 6Н), 1,66 (м, 2Н), 1,735 (м, 2Н), 2,6-2,8 (м, 8Н), 2,91 (т, 1=6, 2Н), 4,05 (т, 1=6, 2Н), 4,49 (уш.с., 2Н), 6,39 (д, 1=8, 1Н), 6,65 (д, 1=8, 1Н), 6,69 (д, 1= 8, 1Н), 7,09 (д, 1=8, 1Н), 7,43 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 11,92; 22,35; 22,80; 23,60; 25,28; 28,11; 47,78; 51,67; 66,62; 105,96; 107,43; 114,43; 126,20; 126,77; 133,39; 136,20; 137,64; 156,43; 157,54; 158,91.
МС (%): 340 (исходное+1, 100).
Пример 42. 6-{4-[2-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}-пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 67% в виде аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,67 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 2,73 (м, 4Н), 2,94 (м, 4Н), 3,03 (т, 1=6, 2Н),
3,83 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=6, 2Н), 4,87 (уш.с., 2Н),
6,37 (д, 1=8, 1Н), 6,65 (д, 1-8, 1Н), 6,74 (д, 1= 8, 1Н), 7,0-7,2 (м, 5Н), 7,43 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 22,39; 22,81; 23,73; 28,17; 28,82; 32,46; 51,37; 56,38; 56,86; 66,47; 106,29; 107,47; 114,25; 125,56; 126,10; 126,14; 126,53; 126,95; 128,61; 133,25; 133,98; 134,47; 136,30; 137,84; 156,31; 157,79; 158,46.
МС (%): 400 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С^Нз^^:
400,2383. Найдено: 400,2389.
Пример 43. 6-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 93% в виде пены в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,42 (м, 2Н), 1,58 (м, 6Н), 1,74 (м, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 2,67 (м, 4Н), 2,79 (т, 1=6, 2Н), 4,10 (т, 1=6, 2Н), 4,535 (уш.с., 2Н),
6,34 (д, 1=8, 1Н), 6,63 (д, 1=8, 1Н), 6,67 (д, 1=8, 1Н), 7,08(д, 1=8, 1Н), 7,39 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, С0С1;) : 22,43; 22,87; 23,71; 24,18; 26,04; 28,23; 55,04; 58,01; 66,24; 106,05; 107,56; 114,37; 126,26; 126,88; 133,55; 136,26; 137,70; 156,38; 157,72; 158,90.
МС (%): 352 (исходное+1, 100).
Анал. для С^Н^О^НС^НО-Ш (СНюО).
Вычислено: С 57,94; Н 8,10; N 8,45.
Найдено: С 58,25; Н 7,78; N 8,69.
Пример 44. 6-[4-(2-Морфолин-4-илэтокси) -5,6,7,8-тетрагидронафаталин-1-ил]-пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 67% в виде белого аморфного твердого вещества.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,64(м, 2Н), 1,74(м, 2Н), 2,58(м, 4Н), 2,68(м, 4Н), 2,81 (т, 1=6, 2Н), 3,71(м, 4Н), 4,11 (т, 1=6, 2Н), 4,45(уш.с., 2Н), 6,39(д, 1=8, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 7,09(д, 1=8, 1Н), 7,43(т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 22,39; 22,85; 23,72; 28,21; 54,16; 57,73; 66,26; 67,03; 106,12; 107,61; 114,53; 126,36; 126,88; 136,39; 137,80; 156,30; 157,57; 158,83.
МС (%): 354 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н27N302·1/2Н20.
Вычислено: С 69,59; Н 7,79; N 11,59. Найдено: С 69,61; Н 7,51; N 11,56.
Пример 45. 6-{4-[2-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,3]-диоксоло-[4,5-д]изохинолин-6-ил)этокси] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил } пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 82% в виде белого аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
Ή ЯМР (δ, СОС13): 1,65 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 2,98 (т, 1=6, 2Н),
3,69 (с, 2Н), 4,20 (т, 1=6, 2Н), 4,52 (уш.с., 2Н),
5,86 (с, 2Н), 6,37 (д, 1=8, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,65 (д, 1=8, 1Н), 6,68 (д, 1=8, 1Н), 7,11 (д, 1=8, 1Н), 7,42 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, С1)С1;): 22,44; 22,89; 23,79; 28,25; 29,09; 51,47; 56,57; 56,87; 66,69; 100,59; 106,11; 106,47; 107,57; 108,43; 114,46; 126,31; 126,92; 127,04; 127,51; 133,65; 136,38; 137,76; 145,67; 146,03; 156,35; 157,68; 158,87.
МС (%): 444 (исходное+1, 100).
Анал. для С3-Н39,Х3О3.
Вычислено: С 73,11; Н 6,59; N 9,47.
Найдено: С 73,37; Н 7,19; N 8,96.
ПР-МС вычислено для С2-Н30М,О3:
444,2287. Найдено: 444,2287.
Пример 46. 6-{4-[2-(4-Метилпиперазин-1ил)этокси] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 100% в виде аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
!Н-ЯМР (δ, С1)С1;): 1,62 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,4-2,8 (м, 12Н), 2,81 (т, 1=6, 2Н), 4,09 (т, 1=6, 2Н), 4,50 (уш.с. 2Н), 6,35 (д, 1=8, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=8, 1Н), 7,39 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, : 22,4; 22,9; 23,37; 28,2;
46,1; 53,37; 55,2; 57,3; 66,3; 106,1; 107,6; 114,4; 126,3; 126,9; 133,6; 136,3; 137,7; 156,3; 157,7;
158,9.
МС (%): 367 (исходное+1, 100).
Анал. для С22Н3(Ж>-3НС1-Н2О-1/2^1(0).
Вычислено: С 54,29; Н 7,59; N 10,55.
Найдено: С 54,20; Н 7,59; N 10,50.
Пример 47. 6-{4-[2-(4-Диметилопиперидин-1-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин1ил}пиридин-2-иламин.
Получали как в примере 37 с выходом 92% в виде аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
'Н ЯМР (б, С1)С1;): 1,54 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,77 (м, 4Н), 2,12 (м, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 2,66 (м, 4Н), 2,80 (т, 1=6, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 4,09 (т, 1=6, 2Н), 4,48 (уш.с., 2Н), 6,37 (д, 1=8, 1Н), 6,64 (д, 1=8, 1Н), 6,67 (д, 1=8, 1Н), 7,07 (д, 1=8, 1Н),
7,41 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (б, С1)С1;): 22,32; 22,78; 23,61; 28,27; 41,56; 53,55, 57,15; 62,04; 66,31; 105,96; 107,51; 114,36; 126,23; 126,79; 133,52; 136,22; 137,62; 149,63; 156,25; 157,56; 158,85.
МС (%): 395 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычисл. для С24Н35М|О: С 395,2807. Найдено: 395,2811.
Пример 48. 6-[4-(Пиперидин-3-илметокси)-5,6,7,8-тедрагидронафталин-1-ил]-пиридин2-иламин.
А. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[4-Ы-(4толуолсульфонил)-(пиперидин-3-илметокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]-пиридин.
В 125 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом N2, добавляли 2,0 г (6,3 ммоль) 2-(2,5-диметилпирролил)-6-(4гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил) пиридина, 4,0 г (9,4 ммоль) 3-(гидроксиметил)пиперидин-ди-п-толуолсульфоната, 3,5 г (25,2 моль) карбоната калия и 60 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 14 ч, охлаждали и вливали в воду. Смесь экстрагировали этил-ацетатом и органический слой тщательно промывали водой и насыщенные солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя в качестве элюента гексан/этилацетат для получения 3,1 г (86%) белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (δ, С1)С1;): 1,25 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 1,77 (м, 4Н), 2,15 (с, 6Н), 2,42 (с, 3Н), 2,66 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,6-3,9 (м, 5Н), 5,87 (с, 2Н),
6,66 (д, 1=8, 1Н), 7,12 (д, 1=8, 1Н), 7,18 (д, 1=8, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,63 (м, 2Н), 7,82 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, С1)С1;): 21,43; 22,19; 22,74; 23,53; 23,97; 26,44; 28,53; 35,74; 46,60; 49,30; 69,59; 106,48; 107,31; 119,42; 122,83; 126,39; 127,63; 128,55; 129,51; 132,52; 133,17; 136,62; 137,77; 143,34; 151,14; 156,50; 160,11.
МС (%): 570 (исходное+1, 100).
B. 6-[4-Ы-(4-Толуолсульфонил)(пиперидин-3-илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин1-ил]пиридин-2-иламин.
В 500 мл круглодонный сосуд, снабженный конденсатором и вводом N2, добавляли 3,1 г (5,4 ммоль) 2-(2,5-диметилпирролил)-6-[4-Ы(4-толуолсульфонил)-(пиперидин-3-илметокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин, 7,6 г (109 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, 250 мл этанола и 25 мл воды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 дней, охлаждали и упаривали. Остаток переносили в этилацетат и 1н. соляную кислоту и органический слой промывали дополнительной порцией этилацетата и доводили рН до 12 с помощью 6н. раствора гидроокиси натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали для получения 2,87 г (100%) ярко-коричневой пены.
!Н-ЯМР (δ, С1)С1;): 1,16 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, 7Н), 2,2-2,4 (м, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,7 (м, 4Н), 3,73,9 (м, 4Н), 4,51 (уш.с., 2Н), 6,395 (д, 1=8, 1Н),
6,61 (д, 1=8, 1Н), 6,64 (д, 1=8, 1Н), 7,08 (д, 1=8, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,42 (т, 1=8, 1Н), 7,62 (м, 2Н).
13С-ЯМР (δ, С1)С1;): 21,53; 22,39; 22,85; 23,62; 24,09; 26,52; 28,23; 35,84; 46,70; 49,43; 69,70; 106,19; 107,36; 114,43; 126,35; 126,87; 127,73; 129,61; 133,16; 133,71; 136,44; 137,80; 143,42; 156,18; 157,67; 158,73.
МС (%): 492 (исходное+1, 100).
C. 6-[4-(Пиперидин-3-илметокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
В трехгорлый круглодонный сосуд, снабженный конденсатором, перегородкой и вводом N2, добавляли 4,5 г (33,6 ммоль) хлорида алю миния и 150 мл безводного 1,2-диметоксиэтана. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли 79 мл (79 ммоль) 1,0М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали -70°С, и добавляли раствор 2,77 г (5,6 ммоль) 6[4-Ы-(4-толуолсульфонил)-(пиперидин-3илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламина в 150 мл безводного 1,2диметоксиэтана в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры, затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали, осторожно гасили 1 н. соляной кислотой, затем доводили рН до 12 с помощью 6н. раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагировали несколькими порциями метиленхлорида и органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали, применяя в качестве элюента метанол/метиленхлорид/триэтиламин для получения 784 мг (41,5%) беловатого твердого вещества, которое превращали в солянокислую соль.
' Н-ЯМР (δ, СЭС13): 1,21 (м, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,6-2,0 (м, 8Н), 2,4-2,6 (м, 2Н), 2,66 (м, 3Н),
3,1 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 4,57 (уш.с., 2Н), 6,35 (д, 1=8, 1Н), 6,60 (д, 1=8, 1Н), 6,63 (д, 1=8, 1Н), 7,39 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 22,4; 22,9; 23,6; 25,3; 27,6; 28,2; 36,6; 46,2; 49,3; 70,7; 106,2; 107,3; 114,4; 126,4; 126,8; 133,5; 135,3; 137,8; 156,5; 157,8; 158,7.
МС (%): 338 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н27ЩО-1/2Н2О. Вычислено: С 72,80; Н 8,15; N 12,13. Найдено: С 73,11; Н 8,29; N 11,89.
Пример 49. 6-[4-(1-Метилпиперидин-3илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали из примера 48 путем восстановительного аминирования с формальдегидом в муравьиной кислоте с выходом 84,5% в виде желтого аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
'Н-ЯМР (δ, СОС13): 1,12 (м, 2Н), 1,6-2,0 (м, 8Н), 2,18 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,69 (м, 4Н), 2,79 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,81 (м, 2Н), 4,44 (уш.с., 2Н), 6,40 (д, 1=8, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=8, 1Н), 7,43 (т, 1=8, 1 Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 22,32; 22,80; 23,54; 24,83; 26,71; 28,16; 36,45; 46,60; 56,13; 59,30; 70,68; 105,98; 107,24; 114,49; 126,26; 126,74; 127,83; 133,29; 136,16; 137,68; 156,44; 157,49; 158,89.
МС (%): 352 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычисл. для С22Н30ЩО: 352,2389. Найдено: 352,2365.
Пример 50. 6-[4-(1-Изобутилпиперидин-3илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридин-2-иламин.
Получали из примера 48 путем восстановительного аминирования с изобутиральдегидом с выходом 5,7% в виде яркого желтокоричневого аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
'Н-ЯМР (δ, СОС13): 0,90 (д, 1=6, 6Н), 1,19 (м, 1Н), 1,6-2,0 (м, 10Н), 2,15 (м, 3Н), 2,68 (м, 4Н), 2,83 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 4,54 (уш.с., 2Н) , 6,41 (д, 1=8, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=8, 1Н), 7,435 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 20,99; 21,06; 22,42; 22,87; 23,61; 24,44; 25,36; 27,34; 28,22; 35,98; 54,48; 57,44; 67,05; 70,71; 106,19; 107,36; 114,54; 126,33; 126,86; 133,14; 136,24; 137,86; 156,58; 157,59; 158,82.
МС (%): 394 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычисл. для С25Н3&Ы3О: С 394,2858. Найдено: 394, 2893.
Пример 51. 6-{4-[2-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,3]-диоксоло-[4,5-д]изохинолин-6-ил)этокси] нафталин-1-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 12, с выходом 65% в виде аморфного твердого вещества.
'Н-ЯМР (б, СОС13): 2,85 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,15 (т, 1=6, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 4,415 (т, 1=6, 2Н), 4,56 (уш.с., 2Н), 5,87 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 6,51 (д, 1=8, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 7,4-
7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н).
13С-ЯМР (б, СОС13): 28,9; 51,4; 56,4; 56,6; 66,8; 100,5; 104,3; 106,4; 106,5; 108,3; 115,3; 122,1; 125,1; 125,6; 125,8; 126,6; 126,8; 127,2; 131,3; 132,1; 138,0; 145,7; 146,0; 154,6; 157,6;
157,8.
МС (%): 440 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С27Н2&Ы3О3:
440,1974. Найдено: 440,1971.
Пример 52. 6-[7-(2-Диметилаиминоэтокси)индан-4-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, начиная с 1инданола, с выходом 57%, т.пл. 215-218°С, в форме солянокислой соли.
'Н-ЯМР (б, СНС1;): 2,00 (пентет, 1=6, 2Н),
2,32 (с, 6Н), 2,72 (т, 1=6, 2Н), 2,86 (т, 1=7, 2Н), 3,06 (т, 1=7, 2Н), 4,10 (т, 1=6, 2Н), 4,63 (уш.с., 2Н), 6,32 (д, 1=8, 1Н), 6,71 (д, 1=8, 1Н), 6,76 (д, 1=8, 1Н), 7,39 (м, 2Н).
13С-ЯМР (б, СОС13): 25,31; 29,56; 33,78; 46,07; 58,24; 66,46; 106,02; 109,34; 112,88; 127,97; 129,99; 132,66; 137,80; 144,30; 155,24; 157,34; 158,08.
МС (%): 298 (исходное+1, 100).
Анал. для С18Н23№,О-2НС1-1/2Н2О.
Вычислено: С 56,99; Н 6,91; N 11,08. Найдено: С 56,59; Н 6,93; N 11,01.
Пример 53. 6-[7-(2-Диизопропиламиноэтокси)-индан-4-ил]-пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 63% в виде желто-коричневого аморфного твердого вещества, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (й, СОС13): 1,06 (д, 1=6, 12Н), 2,02 (пентет, 1=7, 2Н), 2,875 (м, 4Н), 3,10 (м, 4Н),
3,98 (м, 2Н), 4,52 (уш. с., 2Н), 6,35 (д, 1=8, 1Н),
6,74 (д, 1=8, 1Н), 6,80 (д, 1=8, 1Н), 7,41 (м, 2Н) .
13С-ЯМР (й, СОС13): 20,71; 25,33; 29,56; 33,81; 44,65; 49,86; 68,95; 105,94; 109,31; 112,99; 127,99; 129,76; 132,48; 137,83; 144,27; 155,39; 157,45; 157,94.
МС (%): 354 (исходное+1, 100).
Анал. для С22Н31М3О-2НС1-Н2О-1/2(С4Н10О).
Вычислено: С 59,87; Н 8,37; N 8,73.
Найдено: С 59,69; Н 8,19; N 8,75.
Пример 54. 6-[7-(2-Морфолин-4-илэтокси) индан-4-ил] пиридин-2 -иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 93% в виде желто-коричневого аморфного твердого вещества.
Ή-ЯМР (й, С.ПС13,): 2,01 (пентет, 1=7, 2Н), 2,58(м, 4Н), 2,79 (т, 1=6, 2Н), 2,86(т, 1=7, 2Н),
3,09(т, 1=7, 2Н), 3,71(м, 4Н), 4,14(т, 1=6, 2Н),
4,57(уш.с., 2Н), 6,33 (д, 1=8, 1Н), 6,72(д, 1=8, 1Н), 6,79(д, 1=8, 1Н), 7,40(м, 2Н).
13С-ЯМР (й, СОС13): 25,20; 29,50; 33,73; 54,10; 57,56; 66,18; 66,92; 105,89; 109,33; 112,81; 127,91; 130,07; 132,59; 137,71; 144,29; 155,04; 157,26; 157,95. МС(%): 340 (исходное+1, 100).
Анал. для С20Н25^О2.
Вычислено: С 70,77; Н 7,42; N 12,38.
Найдено: С 70,49; Н 7,58; N 12,02.
Пример 55. 6-{7-[2-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,3] -диоксоло-[4,5-д] изохинолин-6-ил)этокси]индан-4-ил } пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 81% в виде пены.
Ή-ЯМР (й, С.ПС13): 2,04 (пентет, 1=7, 2Н), 2,8-3,0 (м, 8Н), 3,11 (т, 1=7, 2Н), 3,70 (с, 2Н),
4,24 (т, 1=6, 2Н), 4,63 (уш.с., 2Н), 5,86 (с, 2Н),
6,35 (д, 1=8, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=8, 1Н), 6,81 (д, 1=8, 1Н), 7,4-7,5 (м, 2Н).
13С-ЯМР (й, СОС13): 25,25; 28,83; 29,56; 33,75; 51,24; 56,29; 56,46; 66,49; 100,52; 105,99; 106,39; 108,34; 109,30; 112,86; 126,89; 127,28; 127,98; 129,88; 132,59; 137,82; 144,32; 145,63; 145,99; 155,12; 157,13; 157,87.
МС (%): 430 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С26Н2^3О3:
430,2160. Найдено: 430,2131.
Пример 56. 6-{7-[2-(4-Метилпиперазин-1ил)-этокси]индан-4-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 81% в виде желто-коричневого твердого вещества, т.пл. >205°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (й, СЭС13): 2,00 (пентет, 1=7, 2Н),
2,26 (с, 3Н), 2,4-2,7 (м, 8Н), 2,8-2,9 (м, 4Н), 3,08 (т, 1=7, 2Н), 4,13 (т, 1=6, 2Н), 4,49 (уш.с., 2Н), 6,34 (д, 1=8, 1Н), 6,71 (д, 1=8, 1Н), 6,79 (д, 1=8, 1Н), 7,40 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (й, СОС13): 25,20; 29,46; 33,72; 45,96; 53,55; 55,04; 57,08; 66,24; 105,85; 109,32;
112,86; 127,86; 129,97; 132,61; 137,69; 144,23; 155,08; 157,31; 157,87.
МС (%): 353 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С2|Н;9,М|О:
353,2345. Найдено: 353,2341.
Пример 57. 6-{7-[2-(Трет-бутилметиламино)этокси]индан-4-ил}пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 96% в виде желто-коричневого твердого вещества, т.пл. пены 110°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (й, СОС13): 1,10 (с, 9Н), 2,005 (пентет, 1=7, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,81 (т, 1=7, 2Н),
2,87 (т, 1=7, 2Н), 3,07 (т, 1=7,2Н), 4,09 (т, 1=7, 2Н), 4,79 (уш.с., 2Н), 6,34 (д, 1=8, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н).
13С-ЯМР (й, СОС13): 14,11; 25,26; 25,89; 29,47; 32,51; 33,65; 36,50; 50,31; 67,47; 106,04; 109,13; 112,84; 128,01; 129,50; 132,33; 137,81; 144,07; 155,34; 156,10; 157,24; 158,05.
МС (%): 340 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С21Н30Н3О:
340,2381. Найдено: 340,2389.
Пример 58. 6-{7-[2-(4-Диметиламинопиперидин-1-ил)этокси]индан-4-ил}пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 100% в виде аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (й, СОС13): 1,60 (м, 2Н), 1,82 (м, 3Н), 2,00 (пентет, 1=7, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 2,80 (т, 1=6, 2Н), 2,85 (т, 1=7, 2Н), 3,06 (т, 1=7, 2Н), 4,15 (т, 1=6, 2Н), 4,75 (уш.с., 2Н), 6,35 (д, 1=8, 1Н), 6,72 (д, 1-8, 1Н), 6,76 (д, 1=8, 1Н), 7,405 (м, 2Н).
13С-ЯМР (й, СПС13) : 25,22; 27,83; 29,47; 32,47; 33,63; 41,37; 53,51; 56,96; 61,98; 66,14; 106,04; 109,30; 112,86; 127,99; 129,77; 132,49; 137,81; 144,16; 155,09; 155,91; 157,20; 158,00.
МС (%): 381 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычислено для С23Н33^О:
381,2669. Найдено: 381,2654.
Пример 59. 6-[7-(2-Пирролидин-1-илэтокси)-индан-4-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 72%, т.пл.113-117°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (й, С.ПС13): 1,77(м, 4Н), 2,01(идш, 1=7, 2Н), 2,62 (м, 4Н), 2,89 (м, 4Н), 3,08 (т, 1=7, 2Н), 4,15 (т, 1=6, 2Н), 4,52 (уш.с., 2Н), 6,34 (д, 1=8, 1Н), 6,73(д, 1=8, 1Н), 6,79 (д, 1=8, 1Н), 7,40 (м, 4Н).
13С-ЯМР (й, СПС13) : 23,53; 25,30; 29,57; 33,78; 54,88; 54,98; 67,37; 105,94; 109,36; 112,99; 127,97; 129,94; 132,65; 137,80; 144,28; 155,27; 157,45; 157,95.
МС (%): 324 (исходное+1, 100).
Анал. для С2()Н25^О-2НС1-3/2Н2О.
Вычислено: С 56,74; Н 7,14; N 9,92.
Найдено: С 56,40; Н 7,07; N 9,84.
Пример 60. 6-[7-[2-(№Бензил-Л-метиламино)этокси]индан-4-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 48%, т.пл.110-130°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (б, СЭС13): 2,045(пентет, 1=7, 2Н),
2,37 (с, 3Н), 2,87 (т, 1=6, 2Н), 2,92 (т, 1=7, 2Н),
3,13 (т, 1=7, 2Н), 3,65(с, 2Н), 4,16(т, 1=6, 2Н), 4,65(уш.с., 2Н), 6,34 (д, 1=8, 1Н), 6,74 (д, 1=8, 1Н), 6,82(д, 1=8, 1Н), 7,2-7,6 (м, 7Н).
13С-ЯМР (б, СЭС13): 25,37; 29,67; 33,86; 43,04; 55,84; 62,74; 66,54; 106,04; 109,25; 112,94; 127,07; 128,04; 128,32; 129,06; 129,98; 132,62; 137,84; 139,06; 144,34; 155,34; 157,42; 158,13.
МС (%): 374 (исходное+1, 100).
Анал. для С24Н27^О-2НС1.
Вычислено: С 64,57; Н 6,55; Ν 9,41.
Найдено: С 64,52; Н 6,88; Ν 9,38.
Пример 61. 6-[7-[(4-Фенэтилпиперазин-1ил)этокси]индан-4-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 41%, т.пл.105-130°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (б, СЭС13): 1,995 (пентет, 1=7, 2Н), 2,5-2,9 (м, 16Н), 3,08 (т, 1=7, 2Н), 4,13 (т, 1=6, 2Н), 4,61 (уш.с., 2Н), 6,30 (д, 1=8, 1Н), 6,70 (д, 1=8, 1Н), 6,76 (д, 1=8, 1Н), 7,2-7,5 (м, 7Н).
13С-ЯМР (б, СЭС13): 25,31; 29,57; 33,60; 33,82; 53,20; 53,69; 57,22; 60,55; 66,27,7; 105,95; 109,35; 112,82; 126,02; 128,00; 128,37; 128,66; 128,69; 130,07; 132,62; 137,76; 140,29; 144,30; 155,17; 157,34; 158,10.
МС (%): 443 (исходное+1, 100).
Анал. для С28НзА4О-2НС1.
Вычислено: С 65,24; Н 7,04; Ν 10,87.
Найдено: С 65,03; Н 7,23; Ν 10,81.
Пример 62. 6-[7-[(4-Изобутилпиперазин-1ил)этокси]индан-4-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 37, с выходом 92%, т.пл.170-190°С, в форме солянокислой соли.
Ή ЯМР (б, СЭС13): 0,85 (д, 1=6, 6Н), 1,73 (м, 1Н), 2,0 (м, 2Н), 2,04 (д, 1=7, 2Н), 2,40 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 2,79 (т, 1=7, 2Н), 2,84 (т, 1=7, 2Н), 3,07 (т, 1=7, 2Н), 4,13 (т, 1=6, 2Н), 4,57 (уш.с., 2Н), 6,32 (д, 1=8, 1Н), 6,70 (д, 1=8, 1Н),
6,76 (д, 1=8, 1Н), 7,38 (м, 2Н).
13С-ЯМР (б, СЭС13): 25,16; 25,28; 29,45; 33,69; 53,47; 53,70; 57,16; 66,22; 66,84; 105,82; 109,32; 112,79; 127,88; 129,96; 132,56; 137,65; 144,20; 155,12; 157,33; 157,92.
МС (%): 395 (исходное+1, 100).
Анал. для С24Нэ4^О-3НС1-Н2О.
Вычислено: С 55,23; Н 7,53; Ν 10,73.
Найдено: С 55,51; Н 7,72; Ν 10,46.
Пример 63. 6-[4-(2-Аминоциклогексилокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 96%, т.пл.218-230°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (б, СЭС13): 1,36 (м, 4Н), 1,76 (м, 2Н), 2,0-2,4 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н),
4,62 (уш.с., 2Н), 6,45 (д, 1=8, 1Н), 6,84 (д, 1=8,
1Н), 6,93 (д, 1=8, 1Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,08 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
13С-ЯМР (б, СЭС13): 24,30; 24,49; 29,60; 33,36; 54,87; 83,58; 106,14; 106,51; 115,12; 122,07; 125,00; 125,71; 126,50; 126,57; 127,12; 131,32; 132,28; 137,94; 153,86; 157,64; 158,05.
МС(%): 334 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н2з№,О-2НС1-1/4Н2О-1/2 (С4Н8О).
Вычислено: С 60,73; Н 6,54; Ν 9,24.
Найдено: С 60,63; Н 6,58; Ν 9,10.
Пример 64. 6-[4-(Пиперидин-3-илметокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 38%, т.пл.164-185°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (б, СЭС13): 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н) , 2,07 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,8-3,0 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 4,71 (уш.с., 2Н),
6,43 (д, 1=8, 1Н), 6,78 (д, 1=8, 1Н), 6,82 (д, 1=8, 1Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,08 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н).
13С-ЯМР (б, СЭС13): 25,72; 27,81; 36,93; 46,67; 49,84; 71,04; 103,97; 106,55; 115,05; 122,04; 125,02; 125,60; 125,73; 126,60; 127,17; 131,17; 132,05; 137,95; 154,79; 157,60; 158,13.
МС (%): 334 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н2э№О-2НС1-1/2Н2О-1/4 (С4Н8О):
Вычислено: С 60,41; Н 6,45; Ν 9,61.
Найдено: С 60,33; Н 6,50; Ν 9,28.
Ппример 65. 6-[4-(1-Изобутилазетидин-3илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 57%, т.пл.133-148°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (б, СЭС13): 0,91 (д, 1=6, 6Н), 1,65 (септет, 1=6, 1Н), 2,37 (д, 1=7, 2Н), 3,18 (м, 2Н),
3,98 (м, 2Н), 4,56 (уш.с., 2Н), 5,01 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=8, 1Н), 6,59 (д, 1=8, 1Н), 6,84 (д, 1=8, 1Н), 7,3-7,5 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н).
13С-ЯМР (б, СЭС13): 20,89; 27,19; 62,17; 67,03; 68,54; 104,60; 106,61; 115,26; 122,16; 125,20; 125,66; 125,73; 126,78; 127,05; 131,87; 132,25; 138,04; 152,89; 157,70; 158,04.
МС(%): 348 (исходное+1, 100).
Анал. для С22Н25№О-2НС1-1/2Н2О-(С4Н8О).
Вычислено: С 60,35; Н 7,01; Ν 8,12.
Найдено: С 60,50; Н 7,05; Ν 8,00.
Пример 66. 6-[4-(8-Метил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3 -илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 93%, т.пл.260-275°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (б, СЭС13): 2,0-2,3 (м, 8Н), 2,305 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 4,59 (уш.с., 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,43 (д, 1=8, 1Н), 6,79 (д, 1=8, 1Н), 6,84 (д, 1=7, 1Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н).
13С-ЯМР (й, СЭС13): 25,81; 35,97; 40,52; 59,84; 69,09; 104,46; 106,38; 115,09; 122,16; 125,00; 125,70; 126,31; 1.26,47; 127,12; 130,74; 132,39; 137,89; 153,06; 157,79; 158,00.
МС (%): 360 (исходное+1, 100).
Анал. для С2;11.\';О· 1/2 (СО2) (т.е. 1/2 карбоксилата).
Вычислено: С 73,99; Н 6,61; N 11,02.
Найдено: С 74,00; Н 6,65; N 10,85.
Пример 67. 6-[4-(1-Фуран-2-илметилазетидин-3-илокси)нафталин-1 -ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 50%, т.пл.75-90°С, в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 3,34 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 4,58 (уш.с., 2Н), 5,01 (м, 1Н),
6,20 (м, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=8, 1Н), 6,57 (д, 1=8, 1Н), 6,84 (д, 1=7, 1Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 8,09 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 54,99; 61,12; 66,84; 104,54; 106,57; 107,86; 110,06; 115,18; 122,07; 125,15; 125,63; 126,72; 126,95; 131,79; 132,16; 138,01; 142,28; 151,47; 152,74; 157,49; 157,90.
МС(%): 372 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычисл. для С23Н22^О2: 372,1712.
Найдено: 372,1690.
Пример 68. 6-[4-(Пирролидин-2-илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]-пиридин2-иламин.
Получали, как в примере 48, применяя К№1-ВОС-пирролидин-2-метанол, с последующим превращением в тозилат и алкилированием 2-(2,5-диметилпирролил)-6-(4-гидрокси-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил)пиридином и с последующим деблокированием для получения желто-коричневого аморфного твердого вещества с выходом 95% в форме солянокислой соли.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,63(м, 3Н), 1,74 (м, 4Н), 1,90 (м, 1Н), 2,68 (м, 4Н), 2,96 (АВ, 2Н),
3,50 (м, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 4,56 (уш.с., 2Н), 6,37 (д, 1=8, 1Н), 6,63 (д, 1=7, 1Н), 6,67 (д, 1=8, 1Н), 7,07 (д, 1=8, 1Н), 7,40 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 22,31; 22,77; 23,57; 25,28; 27,91; 28,13; 46,50; 57,42; 70,65; 106,06; 107,50; 114,32; 126,16; 126,80; 133,51; 136,22; 137,67; 156,28; 157,63; 158,72.
МС (%): 324 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычисл. для С21НУЦ3О: 324,2076. Найдено: 324,2055.
Пример 69. 6-[4-(1-Метилпирролидин-2илметокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, применяя 8-(-)-1-метил-2-пирролидинметанол для получения после деблокирования желто-коричневого твердого вещества с выходом 88%, т.пл. 8095°С, ас=-36,47° (с=1, СН2С12).
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,8 (м, 2Н), 1,9 (м, 1Н),
2,12 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 4,13 (АВ, 2Н), 4,63 (уш.с., 2Н),
6,41 (д, 1=8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 23,00; 28,92; 41,87; 57,79; 64,27; 71,57; 104,06; 106,45; 115,09; 122,07; 124,97; 125,64; 125,73; 126,01; 126,53; 127,20; 131,29; 132,06; 137,89; 154,78; 157,69; 158,07.
МС (%): 334 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н2з^О4/3Н2О. Вычислено: С 74,31; Н 7,03; N 12,38. Найдено: С 74,11; Н 7,19; N 12,22.
Пример 70. 6-[4-(2-Аминоциклогексилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]-пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 48, путем следующих четырех последовательных стадий: 2(2,5-диметилпирролил)-6-[4-гидрокси-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил] пиридин сначала алкилировали 2-хлорциклогексаноном, применяя в качестве основания карбонат калия и каталитическое количество иодида натрия в диметилформамиде при 80°С в течение 24 ч, с выходом 92%. Полученный кетон превращали в оксимметиловый эфир, применяя гидрохлорид Ометилгидроксиламина и триэтиламин в метаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч с выходом 81%. Эфир оксима затем восстанавливали до амина, применяя метилсульфид борана в тетрагидрофуране при кипячении с обратным холодильником в течение 2 дней, за которым следовало кипячение с обратным холодильником в этаноле с карбонатом натрия и фторидом цезия в течение 16 ч с выходом 12%. Амин затем деблокировали гидрохлоридом гидроксиламина при кипячении с обратным холодильником в водном этаноле для получения желаемого конечного продукта с выходом 89% в виде желто-коричневого твердого вещества после превращения в солянокислую соль.
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,2-1,5 (м, 6Н), 1,6-1,9 (м, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 2,94 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н),
4,55 (уш.с., 2Н), 6,39 (д, 1= 8, 1Н), 6,65 (д, 1=8, 1Н), 6,72 (д, 1=8, 1Н), 7,07 (д, 1=8, 1Н), 7,43 (т, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СЭС13): 20,3; 22,4; 22,37; 23,7; 23,9; 27,4; 28,2; 30,9; 52,1; 75,8; 106,1; 108,6; 114,4; 126,8; 127,0; 133,1; 136,5; 137,7; 154,9; 157,6; 158,7.
МС (%): 338 (исходное+1, 100).
ПР-МС вычисл. для С21Н2^3О: 338,2232. Найдено: 338,2256.
Пример 71. 6-[4-(Азетидин-2-илметокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, применяя Ьазетидин-2-карбоновую кислоту в качестве предшественника №1-ВОС-азетидин-2-метанола, применяемого в качестве реагента для добавления к 2-(2,5-диметилпирролил)-6-(4-фторнафталин-1-ил)пиридину с последующим удалением защитных групп для получения твердого вещества с выходом 45%, т.пл. 135-150°С.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 2,33 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 3,4 (уш.с., 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н),
4,20 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,625 (уш.с., 2Н), 6,45 (д, 1=8, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31(м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 23,93; 44,25; 57,45; 72,10; 104,39; 106,54; 115,15; 122,00; 125,04; 125,63; 125,73; 126,63; 127,15; 131,50; 132,06; 137,95; 154,59; 157,62; 158,03.
МС(%): 306 (исходное+1, 100).
Анал. для С19Н19NзО·2НС1·3/2Н2О·1/2 (С4Н8О).
Вычислено: С 56,13; Н 6,28; N 9,35.
Найдено: С 56,24; Н 6,52; N 9,05.
Пример 72. 6-[4-(1-Пиридин-3-илметилазетидин-3 -илокси)-нафталин-1-ил]пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 24%, т.пл.150-180°С, в форме солянокислой соли.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 3,29 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,57 (уш.с., 2Н), 5,005 (м, 1Н),
6,47 (д, 1=8, 1Н), 6,56 (д, 1=8, 1Н), 6,83 (д, 1=7, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=8, 1Н), 7,5-7,6 (м, 4Н), 7,63(м, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 60,9; 51,4; 66,8; 104,5; 106,6; 115,1; 122,0; 123,4; 125,5; 125,7; 126,7; 126,9; 132,0; 132,2; 133,3; 136,0; 138,0; 148,7; 149,8; 152,7; 157,5; 158,0.
МС (%): 383 (исходное+1, 100).
Анал. 0,^22^0-3^1^20- 1/3(С4НвО).
Вычислено: С 53,39; Н 5,95; N 9,83. Найдено: С 53,22; Н 6,18; N 9,43.
Пример 73. 6-[4-(Азетидин-3-илметокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, в котором N ВОС-азетидин-3-метанол добавляли к 2-(2,5диметилпирролил)-6-(4-фторнафт-1-ил)пиридину, как в примере 24Ό, затем следовало последовательное удаление ВОС и пирролильных защитных групп с конечным этапом, дающим выход 75%, т.пл.88-110°С, в форме соляно-кислой соли.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 3,27 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 4,25 (д, 1=6, 2Н), 4,63 (уш.с., 2Н), 6,45 (д, 1=8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 34,2; 49,8; 69,8; 104,2; 106,5; 115,1; 122,0; 125,0; 125,4; 125,6; 125,7; 126,6; 127,1; 131,4; 132,0; 138,0; 154,7; 157,6;
158,1.
МС (%): 306 (исходное+1, 100).
Анал. для С19Н19№О-2НС1-2Н2О-3/2 (С4Н8О).
Вычислено: С 57,25; Н 7,00; N 8,04.
Найдено: С 57,47; Н 7,14; N 8,21.
Пример 74. 6-[4-(1-Пиридин-2-илметилазетидин-3 -илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2иламин.
Получали, как в примере 24, с выходом 24%, т.пл. 97-120°С, в форме солянокислой соли из тетрагидрофурана.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 3,42 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,015 (м, 2Н), 4,62 (уш.с., 2Н), 5,045 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=8, 1Н), 6,57 (д, 1=8, 1Н), 6,82 (д, 1=7, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,64 (т, 1=8, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 61,62; 64,89; 67,10; 104,52; 106,64; 115,14; 122,09; 122,13; 122,42; 125,18; 125,60; 126,73; 126,92; 131,75; 132,16; 136,58; 138,04; 149,30; 152,77; 157,41; 157,76; 157,96.
МС (%): 383 (исходное+1, 100).
Анал. для С24Н22№О-3НС1-7/4Н2О.
Вычислено: С 55,08; Н 5,49; N 10,70.
Найдено: С 55,44; Н 5,61; N 10,31.
Пример 75. 6-[4-Щ-Метилазетидин-3-илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, используя формальдегид в метаноле с цианоборгидридом при комнатной температуре, с выходом 30%, т.пл. 240-255°С, в форме солянокислой соли из тетрагидрофурана.
!Н-ЯМР (δ, СОС13): 2,45 (с, 3Н), 2,75 (уш.с., 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=8, 1Н), 6,55 (д, 1=8, 1Н), 6,80 (д, 1=7, 1Н), 7,3-7,5 (м, 4Н), 8,03 (м, 1Н), 8,28 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 45,81; 63,07; 66,19; 104,44; 106,84; 115,08; 121,97; 125,23; 125,43; 125,57; 126,76; 126,87; 131,82; 132,15; 138,14; 152,56; 157,13; 158,05.
МС (%): 306 (исходное+1, 100).
Анал. для СЩ^зО^НСЮЩО.
Вычислено: С 55,08; Н 6,08; N 10,14.
Найдено: С 55,34; Н 6,01; N 9,82.
Пример 76. 6-[4-Щ-Изопропилазетидин-3илокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.
Получали, как в примере 24, в качестве побочного продукта реакции, использованной для получения продукта примера 75, из ацетона в метаноле, с выходом 19%, т.пл. 120-135°С, в форме солянокислой соли из тетрагидрофурана.
!Н-ЯМР (δ, СБС1з)): 0,99 (д, 1=6, 6Н), 2,49 (септет, 1=6, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 3,96(м, 2Н), 4,65 (уш.с., 2Н), 4,97 (м, 1Н) 6,48 (д, 1=8, 1Н), 6,60 (д, 1=8, 1Н), 6,81 (д, 1=6, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 8,03 (м, 1Н), 8,27 (м, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 19,30; 50,44; 58,78; 65,40; 104,52; 106,81; 115,12; 122,00; 125,20; 125,45; 125,56; 126,73; 126,89; 131,78; 132,15; 138,15; 152,66; 157,21; 158,02.
МС (%): 332 (исходное+1, 100).
Анал. для С21Н23№О-2НС1-2Н2О.
Вычислено: С 57,02; Н 6,61; N 9,50.
Найдено: С 57,04; Н 6,51; N 9,29.
Пример 77. 6-[4-(2-Диметиламиноэтокси)6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-1-ил] пиридин-2-иламин.
5Ί
Получали, как в примере 37, с использованием в качестве исходного материала 4гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклопентена, который получали следующим образом: в запаяной пробирке вводили в реакцию 8 г (71,4 ммоль) 2-гидроксипирона (8уп. Соттип., 5, 461, (1975)) и 20 мл циклогептена при 150°С в течение 24 ч для получения 1-оксо-3,4,6,7,8,9гексагидро-5Н-бензоциклогептена с выходом 49,5%, с последующей реакцией с изопропенилацетатом для получения енолацетата и обработкой 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном при 90°С в течение 1,5 ч (см. 1. Меб.СНет.. 37, 3803 (1994)) для получения 4-ацетокси6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептена с выходом 69% в виде масла.
Гидролиз с использованием 3,7 эквивалентов порошкообразной гидроокиси калия в этаноле при комнатной температуре в течение 2 ч дал 44% выход желаемого 4-гидрокси-6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензоциклогептена после очистки колоночной хроматографией в виде белого твердого вещества. Остальные стадии последовательности соответствовали примеру 48. Последняя стадия, проведенная с 89% выходом, дала продукт в виде аморфного твердого вещества в форме солянокислой соли из эфира.
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 1,58 (м, 4Н), 1,79 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 2,75 (м, 4Н), 2,93 (м, 2Н), 4,06 (т, 1=6, 2Н), 4,48 (уш.с., 2Н), 6,39 (д, 1=8, 1Н),
6,62 (д, 1=8, 1Н), 6,74 (д, 1=8, 1Н), 7,10 (д, 1=8, 1Н), 7,41 (д, 1=8, 1Н).
13С-ЯМР (δ, СОС13): 25,51; 27,36; 27,75; 31,21; 32,46; 46,03; 58,35; 67,43; 105,94; 109,95; 114,72; 127,58; 132,85; 133,74; 137,54; 142,88; 155,43; 157,74; 159,32.
МС (%): 326 (исходное+1, 100).

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где кольцо А является 5-7-членным насыщенным или ненасыщенным конденсированным кольцом,
    X является кислородом или связью;
    η представляет собой целое число от 2 до 6 и
    К1 и К2 независимо выбирают из водорода (С1-С6)алкила, арила, тетрагидронафталина и аралкила, где указанный арил и арильная часть указанного аралкила представляет собой фенил или нафтил, а алкильная часть является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 6 углеродных атомов и где указанный (С4-С6)алкил, указанный арил, указанный тетрагидронафталин и арильная часть указанного аралкила могут необязательно быть замещенными заместителями в количестве от 1 до 3, которые независимо выбирают из галогена, выбранного из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, иода, нитро, гидрокси, циано, амино, (С1-С4) алкокси и (С1-С4 )алкиламино;
    или К1 и К2 образуют вместе с азотом, к которому они присоединены, пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо или азабициклическое кольцо, содержащее в кольце от 6 до 14 членов, из которых от 1 до 3 являются азотом, а остальные представляют собой углерод;
    и где указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое и пирролидиновое кольца могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, которые независимо выбирают из (С1-С6)алкила, амино, (С4-С6)алкиламино, [ди-(С1-С6)алкил]амино, 5-6-членных гетероциклических колец, замещенных фенилом, содержащих от 1 до 4 атомов азота бензоила, бензоилметила, бензилкарбонила, фениламинокарбонила, фенилэтила и феноксикарбонила, и где фенильные части любых из упомянутых выше заместителей могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, которые независимо выбирают из галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси, нитро, амино, циано, СЕ3 и ОСЕ3;
    К1 или К2 могут также быть присоединены к (СН2)п-группе, образуя 4-7-членное кольцо;
    и фармацевтически приемлемая соль таких соединений.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором ΝΒ/К2 представляет собой необязательно замещенное пиперидиновое, азетидиновое, пиперазиновое или пирролидиновое кольцо или 3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-иламинное кольцо;
    и где указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое и пирролидиновое кольца могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от 0 до 2, которые независимо выбирают из (С1-С6)алкила, амино, (С1-С6) алкиламино, [ди-(С1-С6)алкил]амино, фенилзамещенных 5-6-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 4 атомов азота в кольцах, бензоила, бензоилметила, бензилкарбонила, фениламинокарбонила, фенилэтила и феноксикарбонила, и где фенильные части любых из упомянутых выше заместителей могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от 0 до 2, которые независимо выбирают из галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси, нитро, амино, циано, СЕ3 и ОСЕ3.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором ΝΒ.^2 образует азабициклическое кольцо, имеющее формулу
    ΝΚ3Η4 где В3 и В4 выбирают из водорода, (С1-С6) алкила, фенила, нафтила, (С1-С6)алкил-С(=О)-, НС(=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-, фенил-С(=О)-, нафтил-С(=О)- и Β'βΉΟ’ (=О)-, где В6 и В7 независимо выбирают из водорода и (С1-С6)алкила; и
    В5 выбирают из водорода, (С)-С6)алкила, фенила, нафтила, фенил- (С1-С6)алкил- и нафтил (С1-С6)алкил-.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения состояния, выбираемого из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионной травмы, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, депрессии, болезни Паркинсона, множественного склероза, слабоумия, связанного со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, нейрональной токсичности, болезни Альцгеймера, состояния химической зависимости и привыкания, рвоты, эпилепсии, состояния тревожности, психоза, травмы головы, синдрома респираторного дистресса взрослых (ЛВО8), индуцированных морфином симптомов толерантности и отмены, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилятационной кардиомиопатии, острой травмы спинного мозга, болезни Хантингтона, глаукомы, дегенерации сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включающая эффективное количество в отношении лечения или предотвращения такого состояния соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Способ лечения или предотвращения состояния, выбираемого из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионной травмы, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, множественного склероза, слабоумия, связанного со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, нейрональной токсичности, депрессии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, состояния химической зависимости и привыкания, рвоты, эпилепсии, состояния тревожности, психоза, травмы головы, синдрома респираторного дистресса взрослых (ЛВО8), индуцированных морфином симптомов толерантности и отмены, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилятационной кардиомиопатии, острой травмы спинного мозга, болезни Хантингтона, глаукомы, дегенерации сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества в отношении лечения или предотвращения такого состояния, соединения по п.1.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для ингибирования синтазы окиси азота ^О8) у млекопитающего по п.1, включающая эффективное в отношении ингибирования NО8 количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Способ ингибирования NО8 у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного в отношении ингибирования NО8 количества соединения по п.1.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения состояния, выбираемого из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионной травмы, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, множественного склероза, слабоумия, связанного со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, нейрональной токсичности, депрессии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, состояния химической зависимости и привыкания, рвоты, эпилепсии, состояния тревожности, психоза, травмы головы, синдрома респираторного дистресса взрослых (ЛВО8), индуцированных морфином симптомов толерантности и отмены, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилятационной кардиомиопатии, острой травмы спинного мозга, болезни Хантингтона, глаукомы, дегенерации сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включающая эффективное в отношении ингибирования NО8 количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Способ лечения или предотвращения состояния, выбираемого из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионной травмы, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, множественного склероза, слабоумия, связанного со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, нейрональной токсичности, депрессии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, состояния химической зависимости и привыкания, рвоты, эпилепсии, состояния тревожности, психоза, травмы головы, синдрома респираторного дистресса взрослых (АКЭ8), индуцированных морфином симптомов толе рантности и отмены, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилятационной кардиомиопатии, острой травмы спинного мозга, болезни Хантингтона, глаукомы, дегенерации сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного в отношении ингибирования N08 количества соединения по п.1.
EA200000171A 1997-08-27 1998-08-11 2-аминопиридины, содержащие в качестве заместителей конденсированные кольца, применяемые в качестве ингибиторов nos (no синтазы) EA003839B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5709497P 1997-08-27 1997-08-27
PCT/IB1998/001229 WO1999010339A1 (en) 1997-08-27 1998-08-11 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000171A1 EA200000171A1 (ru) 2000-10-30
EA003839B1 true EA003839B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=22008463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000171A EA003839B1 (ru) 1997-08-27 1998-08-11 2-аминопиридины, содержащие в качестве заместителей конденсированные кольца, применяемые в качестве ингибиторов nos (no синтазы)

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP1007520B1 (ru)
JP (1) JP3411271B2 (ru)
KR (1) KR100367277B1 (ru)
CN (1) CN1268133A (ru)
AP (1) AP1213A (ru)
AR (1) AR014110A1 (ru)
AT (1) ATE248161T1 (ru)
AU (1) AU8458898A (ru)
BG (1) BG104138A (ru)
BR (1) BR9811555A (ru)
CA (1) CA2296313C (ru)
CO (1) CO4970728A1 (ru)
DE (1) DE69817584T2 (ru)
DK (1) DK1007520T3 (ru)
DZ (1) DZ2594A1 (ru)
EA (1) EA003839B1 (ru)
ES (1) ES2203976T3 (ru)
GT (1) GT199800128A (ru)
HN (1) HN1998000118A (ru)
HR (1) HRP980470A2 (ru)
HU (1) HUP0003700A3 (ru)
ID (1) ID24087A (ru)
IL (1) IL133958A0 (ru)
IS (1) IS5344A (ru)
MA (1) MA26537A1 (ru)
NO (1) NO20000958L (ru)
NZ (1) NZ502281A (ru)
OA (1) OA11288A (ru)
PA (1) PA8456901A1 (ru)
PE (1) PE106599A1 (ru)
PL (1) PL338987A1 (ru)
PT (1) PT1007520E (ru)
SK (1) SK1402000A3 (ru)
TN (1) TNSN98154A1 (ru)
TR (1) TR200000535T2 (ru)
UA (1) UA55461C2 (ru)
UY (1) UY25158A1 (ru)
WO (1) WO1999010339A1 (ru)
YU (1) YU10900A (ru)
ZA (1) ZA987726B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
IL138899A0 (en) 1998-04-10 2001-11-25 Japan Tobacco Inc Amidene derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ES2235475T3 (es) * 1998-06-03 2005-07-01 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
EE200100084A (xx) * 1998-08-11 2002-08-15 Pfizer Products Inc. NOS inhibiitorite uued farmatseutilised kasutusv�imalused
KR20010114213A (ko) 1999-02-25 2001-12-31 실버스타인 아써 에이. 접합 고리 치환기를 함유한 2-아미노피리딘
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004149D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
FR2805818B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
NZ524741A (en) * 2000-08-16 2005-01-28 Upjohn Co Heterocyclic amines, phenylazacycloalkanes, cabergoline and aromatic bicyclic amines for the treatment of alcohol, nicotine and drug addiction
AU2002342244B2 (en) 2001-05-15 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
CA2490152C (en) 2002-07-03 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
RU2323217C2 (ru) * 2002-08-14 2008-04-27 Ньюросерч А/С Новые хинуклидиновые производные и их применение
PL375779A1 (en) 2002-08-30 2005-12-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists
CN100577660C (zh) 2002-09-12 2010-01-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂用于治疗糖尿病的n-取代-1h-吲哚-5-丙酸化合物
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
PL377320A1 (pl) 2002-11-25 2006-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne indolilowe
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20080194547A1 (en) * 2004-07-09 2008-08-14 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
JP2008523058A (ja) * 2004-12-10 2008-07-03 アボット・ラボラトリーズ 縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2009029592A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
DE102008054141A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
DE102009033371A1 (de) 2009-07-16 2011-05-12 Merck Patent Gmbh Materialien für elektronische Vorrichtungen
WO2014138460A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Northwestern University 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
US9951014B2 (en) 2014-11-04 2018-04-24 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
CN106478376A (zh) * 2016-10-08 2017-03-08 贵州大学 一种4‑氟萘‑1‑醇的制备工艺
CN114560779A (zh) * 2022-01-25 2022-05-31 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH08311028A (ja) * 1995-05-17 1996-11-26 Japan Tobacco Inc ２−アミノピリジン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH09132529A (ja) * 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
CA2296313C (en) 2004-11-02
IS5344A (is) 2000-01-14
CN1268133A (zh) 2000-09-27
JP2001514176A (ja) 2001-09-11
SK1402000A3 (en) 2000-07-11
NO20000958D0 (no) 2000-02-25
DE69817584T2 (de) 2004-04-01
TNSN98154A1 (fr) 2005-03-15
IL133958A0 (en) 2001-04-30
ID24087A (id) 2000-07-06
HUP0003700A2 (hu) 2001-10-28
EP1007520A1 (en) 2000-06-14
KR100367277B1 (ko) 2003-01-09
PE106599A1 (es) 1999-11-02
NZ502281A (en) 2002-09-27
DE69817584D1 (de) 2003-10-02
PT1007520E (pt) 2003-12-31
KR20010022433A (ko) 2001-03-15
CO4970728A1 (es) 2000-11-07
PL338987A1 (en) 2000-12-04
UA55461C2 (ru) 2003-04-15
CA2296313A1 (en) 1999-03-04
ATE248161T1 (de) 2003-09-15
DK1007520T3 (da) 2003-11-24
AU8458898A (en) 1999-03-16
DZ2594A1 (fr) 2003-02-22
JP3411271B2 (ja) 2003-05-26
TR200000535T2 (tr) 2000-11-21
UY25158A1 (es) 2000-12-29
NO20000958L (no) 2000-04-14
ES2203976T3 (es) 2004-04-16
BR9811555A (pt) 2000-09-12
AP9801330A0 (en) 1998-09-30
YU10900A (sh) 2002-12-10
OA11288A (en) 2003-08-22
GT199800128A (es) 2000-02-01
HUP0003700A3 (en) 2002-09-30
HN1998000118A (es) 1999-02-09
ZA987726B (en) 2000-02-28
WO1999010339A1 (en) 1999-03-04
EP1007520B1 (en) 2003-08-27
MA26537A1 (fr) 2004-12-20
BG104138A (en) 2000-11-30
HRP980470A2 (en) 1999-06-30
EA200000171A1 (ru) 2000-10-30
AP1213A (en) 2003-10-07
AR014110A1 (es) 2001-02-07
PA8456901A1 (es) 2000-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003839B1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие в качестве заместителей конденсированные кольца, применяемые в качестве ингибиторов nos (no синтазы)
EA002907B1 (ru) Производные 6-фенилпиридил-2-амина, полезные в качестве ингибиторов nos
OA10873A (en) 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives
US20040176353A1 (en) Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
JP5540099B2 (ja) ５−ｈｔ４受容体リガンドとしての１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン化合物
EA003941B1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
US8557819B2 (en) Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics
US7012078B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
JPS5967284A (ja) インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体
EA007074B1 (ru) 2-амино-6-(2,4,5-замещенный фенил)пиридины для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азота
MXPA00002030A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého
MXPA00011836A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
CZ2000318A3 (cs) 2-Aminopyridiny obsahující kondensované kruhové substituenty jako inhibitory NOS
WO1996036604A1 (en) 4-ARYLCYCLOHEPTA[c]PYRROLE ANALGESICS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU