CZ2000318A3

CZ2000318A3 - 2-Aminopyridiny obsahující kondensované kruhové substituenty jako inhibitory NOS

Info

Publication number: CZ2000318A3
Application number: CZ2000318A
Authority: CZ
Inventors: John Adams Lowe Iii.
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1998-08-11
Publication date: 2000-08-16

Abstract

2 - áminopyridinové deriváty obecného vzorce I, kde G, R1 a R2 * * * * mají specifický význam, které vykazují účinnostjako inhibitory syntázy oxidu dusnatého (NOS), farmaceutických prostředků kteréje obsahují a použití při léčbě a prevenci centrálního nervového systému a dalších chorob

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká určitých 2-aminopyridinů obsahujících kondenzované kruhové substituenty, které jsou účinné jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého (NOS). Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin a jejich použití pro léčbu nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, septického šoku a jiných poruch.

Dosavadní stav techniky

Existují tři známé formy NOS: Indukovatelná forma (I-NOS) a dvě konstitutivní formy, které jsou označovány jako neuronální NOS (N-NOS) a endotheliální NOS (E-NOS). Každý z těchto enzymů při odpovědi na různé stimuly provádí konverzi argininu na citrulin, která je doprovázena vznikem molekuly oxidu dusnatého (NO). Má se za to, že nadměrná produkce oxidu dusnatého prostřednictvím NOS hraje určitou úlohu v patologii mnoha chorob a stavů u savců. Tak se má například za to, že oxid dusnatý produkovaný I-NOS má určitou roli u chorob, které zahrnují systemickou hypotenzi, jako je toxický šok a . léčení určitými cytokiny. Ukázalo se, že pacienti s rakovinou léčení citokiny, jako interleukinem 1 (IL-1), interleukunem 2 (IL-2) nebo faktorem nekrózy nádorů (TNF) jsou postiženi šokem indukovaným cytokinem a hypotenzi působením oxidu dusnatého, který je produkován makrofágy, tj. indukovatelnou formou NOS (I-NOS) (viz Chemical & Engneering News, 20 prosince, str. 33 (1993)). Inhibitory NOS mohou tento proces zvrátit. Také se má za to, že I-NOS účinkuje v patologii chorob centrálního nervového systému, jako je ischemie. Například se ukázalo, že inhibice I-NOS snižuje škody způsobené cerebrální ischemii u potkanů (viz Am. J. Physiol.

i

- 2 268, str. R 286 (1995)). Potlačení adjuvantní indukované artritis selektivní inhibici I-NOS je popsáno v Eur. J. Pharmacol. 273, str. 15 až 24 (1995).

Oxid dusnatý produkovaný N-NOS je považován za činitele u různých chorob, jako je cerebrální ischemie, bolest a tolerance k opiátům. Tak například inhibice N-NOS snižuje objem infarktu po proximální okluzi střední cerebrální artérie u potkanů viz J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, str. 924 až 929 (1994). Ukázalo se také, že inhibice N-NOS má antinoticeptivní účinky, což dokazuje účinnost v pozdní fázi zkoušky s formalinem indukovaným olizováním zadní tlapky a zkouškou abdominální konstrikce indukované kyselinou octovou, viz Br. J. Pharmacol. 110, str. 219 až 224 (1993) . Dále subkutánní injekce Freundova adjuvantu u krysy indukuje zvýšení v NOS-positivních neuronech v míše, což se projeví ve zvýšení citlivosti na bolest, která může být léčena inhibitory NOS, viz Japanese Journal of Pharmacology, 75, str. 327-335 (1997) Konečně v Neuropsychopharmacol. 13, str. 269 až 293 (1995) se uvádí, že syndrom po odejmutí opiodů u hlodavců je snižován inhibici N-NOS.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

NH₂ kde A znamená kondenzovaný 5-7 členný nasycený nebo nenasycený kruh, kde nula až dva kruhové členy jsou ti

í* heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry s tím, že dva sousední kruhové členy nemohou být oba heteroatomy;

X znamená kyslík nebo vazbu; n je celé číslo od dvou do šesti; a τ 9

R a R představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, tetrahydronaftylovou skupinu nebo aralkylskupinu, kde uvedená arylskupina a arylová část uvedené aralkylové skupiny představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, uvedená arylová skupina, tetrahydronaftalenskupina a arylová část uvedené arylalkylskupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu (například chloru, fluoru, bromu a jodu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo η O

R a Ir dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, azetidinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický zbytek obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou dusíky a zbytek jsou uhlíky, například azabicyklické kruhy vzorce ¢-

(A

R³R⁴N

R¹ nebo R² mohou být také spojeny do skupiny (CH₂)_n za vzniku kruhu se 4 až 7 členy;

kde R² a R^ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naf tyl skupinu, (C^-Cg) alkyl-C (=0) - , HC(=O)-, (Ci-Cg)alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-(C=0) , a

R⁶R⁷NC(=O)-, kde R^ a R⁷ jsou nezávisle vybrány z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, fenyl-(C₁-Cg)alkyl- a naftyl(C^-Cg)alkyl-;

a kde uvedený piperazinový, azetidinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh může být případně substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (dialkyl) aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z o

alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, přičemž fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou případně substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující sloučeniny:

6-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- (4-{2-[(Bezo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-ethoxy}-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-{4-[2 - (6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

3-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-naftalen-l-yloxy]-ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;

6-{4-[2-(4-Fenethyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

6- {4-[2-(3-Amino-pyrrolidin-l-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(l-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(l-Benzyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin,·

6-[4-(Piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(Pyrrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(l-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin- 6

-2-ylamin;

6-[4-(l-Furan-2-ylmethyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(l-Isobutyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(l-Furan-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Morfolin-4-yl-ethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin; 6-[4-(l-Methyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(l-Méthyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(3-Dimethylamino-propoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Piperidin-l-yl-ethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-{4-[2-(3,4“Dihydro-lH-isochinolin-2-yl-ethoxy]-naftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-{4-[2-(4-Dimethylamino-piperidin-l-yl-ethoxy]-naftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-{4-[2-(terč.Butyl-methyl-amino)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-{4-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-{4-[2-(4-Fenyl-piperidin-l-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-{4-[2 -(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(Piperidin-2-ylmethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(1-Methyl-piperidin-2-ylmethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Amino-cyklohexyloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (Piperidin-3-ylmethoxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4-(l-Isobutyl-azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- [4-(l-Furan-2-ylmethyl-azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;

6-[4-(8-Methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yloxy)-naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;

6- [4- (Azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(Azetidin-2-ylmethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[7-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-{7-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-{7-[2-(4-Fenethyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;

6-{7-[2-(4-Isobutyl-piperazin-l-yl)-ethoxy] -indan-4-yl}pyridin-2-ylamin;

6-[7-(2-Morfolin-4-yl-ethoxy)-indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin;

6- [7-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamin; 6-{7-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g] isochinolin-6-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-{7-[2-(4-Meťhyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-{7-[2-(terč.butyl-methyl-amino)-ethoxy]-indan-4-yl}-pyridin-2 -ylamin ,·

6-{7-[2-(4-Dimethylamino-piperidin-l-yl)-ethoxy] -indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin;

6-[8-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[8-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-5-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- [4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naf talen-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- {4- [2- (terc . Butyl-methyl-amino) -ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Diethylamino-ethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-{4 - [2 - (3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl) - ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl} -pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Piperidin-1-yl - ethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- (4- (2-Morfolin-4-yl-ethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-{4-[2 - (7,8-Dihydro-5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] isochinolin-6-yl) -ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

6- {4- [2- (4-Methyl-piperazin-l-yl) -ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin;

6- {4- [2- (4-Dimethylaminopiperidin-l-yl) - ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin ;

6-{4 - [2 - (7,8-Dihydro-5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] isochinolin-6-yl) -ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl} -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (l-Isobutyl-piperidin-3-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- {4- [2- (2-Diethylamino-ethoxy) - ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin;

6- [4- (Piperidin-3-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Amino-cyklohexyloxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (Pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (Dimethylamino-ethoxy) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

·· ·· ·· · ·.

a farmaceuticky přijatelné soli shora uvedených sloučenin.

Dále jsou uvedeny další příklady sloučenin podle vynálezu:

6-[4-(2-Amino-cyklopentyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4-(2-Amino-cyklobutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Amino-cyklopropyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6-[4-(3-Amino-cyklohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -nvri řH n-2-vlamin.·

6-[4-(3-Amino-cyklopentyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6-[4-(3-Amino-cyklobutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6-[4-(4-Amino-cyklohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Amino-cyklopentyloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Amino-cyklobutyloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Amino-cyklopropyl oxy) -naf talen-l-yl] -pyridin-2-ylamin ;

6- [4- (3-Amino-cyklohexyl oxy) -naf talen-l-yl] - pyridin-2-ylamin;

6- [4- (3-Amino-cyklopentyloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin,·

6-[4-(3-Amino-cyklobutyloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6- [4- (4-Amino-cyklohexyl oxy) -naf talen-l-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Amino-cyklopentyloxy) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Amino-cyklobutyloxy) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (2-Amino-cyklopropyl oxy) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (3-Amino-cyklohexyloxy)-indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (3-Amino-cyklopentyloxy) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (3-Amino-cyklobutyloxy) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin;

6- [4- (4-Amino-cyklohexyloxy) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin;

6-[4-Piperidin-3-ylmethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-Pyrrolidinyl-ethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

• '·

- 10 6-[4-(2-Aminocyklohexyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-1-yl]-pyridin-2-ylamin;

6-[4-(2-(4-Dimethylamino-piperidin-l-yl)-ethoxy)-6,7,8,9tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamin; a 6-[4-(2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamin;

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, máleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj.

1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty).

Pod pojmem alkyl se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, jednoduché jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný.

Pod pojmem jeden nebo více substituentů se zde rozumí počet substituentů, který odpovídá jednomu substituentu až maximálně možnému počtu substituentů, který je dán počtem vazebných míst.

Pod pojmem halogen se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jod.

Příklady přednostních sloučenin podle vynálezu zahrnuj í:

(a) sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh A je pyrroio ,Ι

• · · ·· * · · · eee 4 9 9 ee e s s s ee ee

(b)	sloučeniny	obecného	vzorce	I,	kde	kruh A je pyrrido;
(c)	sloučeniny	obecného	vzorce	I,	kde	X je vazba;
(d)	sloučeniny	obecného	vzorce	I,	kde	kruh A je pyrimido;
(e)	sloučeniny	obecného	vzorce	1,	kde	n je 2 nebo 3;
(f)	sloučeniny	obecného	vzorce	I,	kde	X je kyslík;
(g)	sloučeniny	obecného	vzorce	I,	kde	R¹ a R² jsou vybrány
nezávisle z alkylu s 1 až 6 atomy	uhlíku;
(h)	sloučeniny	obecného	vzorce	I,	kde	R¹ a R² netvoří kruh s
dusíkem, ke kterému jsou vázány;
(i)	sloučeniny	obecného	vzorce	I,	kde	R¹ a R² tvoří společně

dusíkem, ke kterému jsou vázány piperazinový, azetidinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh;

(j) sloučeniny, obecného vzorce I, kde R¹ je vybrán z alkylu s až 6 atomy uhlíku a R je vybrán z arylu, tetrahydronaftalenu a aralkylu; a (k) sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh A je thieno nebo thiazolo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, deprese, například velká deprese a dysthymie, Parkinsonova choroba, Alzheimrova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce • fl fl · • ·

I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu.

Předmětem vynálezu je také způsob léčby nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, deprese, například velká deprese a dysthymie, Parkinsonova choroba, Alzheimrova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, při němž se savci podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici syntázy oxidu dusnatého (NOS) u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice NOS u savců včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibici NOS.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro • ft

- 13 léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, deprese, například velká deprese a dysthymie, Parkinsonova choroba, Alzheimrova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, .Huntingtonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také způsob léčby nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, deprese, například velká deprese a dysthymie, Parkinsonova choroba, Alzheimrova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie • · 9 9 · · H tt

11 1 · · · · · · · ' · · · · · · ι .1 9 1

9 9 · 9 9 9 9 1

9 99 9 · 9 9 9 9 99 9 9 9 9 a rakovina u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibioci NOS.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Předmětem vynálezu jsou všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi a dále také farmaceutické prostředky které tyto formy obsahují a způsoby léčby, při nichž se jich wiižívá u - Obecný vzorec I zahrnuje sloučeniny, které jsou totožné se znázorněnými strukturami, přičemž však jev těchto sloučeninách jeden nebo více vodíků, uhlíků nebo jiných atomů nahrazeno jejich isotopy. Takových sloučenin je možno použít jako zkušebních nebo diagnostických prostředků při metabolických nebo farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.

•Následuje podrobnější popis vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech a popsanými v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly A, X, n, R¹, R², R², R⁴, R⁵, R^ a R⁷ a obecný vzorec I mají v reakčních schématech a v následné diskusi výše uvedený význam.

Schéma 1

Na₂CO₃, Pd·

1. MBS, CCi₄

2. Et₄N*CN-, CH₂CI₂

1. HCI, H₂0, EtOH

2. HCI, H₂0 ’

Vil (X = vazba, kruh A = benzo) • 4 49 44 fl· « · « · flflfl fl • '· · · fl · ·

XII • . ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · . · ·· ··:·!

« . · · · · »..-··» · . · ··· ···· e«β ě β « · · ··.· · » ··

Schéma 2 pokračování

1. LiAlH₄, AICI₃

2. NH₂OH HC!

(X - 0, kruh A = benzo) /Tr ’ . r .;/// - ’ -

Schéma 3 «· *· ·· ·· • · 4 4 9 ‘4 4 · • · Ί· « · · · • 4 4 4 4 4 4 9

4 4 4 4 4 4

9 9 9 99 9 4 4 4

χνπ

IB (kruh A = benzo, X = O) • ♦· ·· *· 9 4 4

4 · ·

4 4 4 4 • · 4 4

9 9 94 4 4 9

Schéma 1 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde X je vazba a A je benzo. Schémata 2 a 3 znázorňují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde X je kyslík a kruh A je benzo. Výchozí látky, jichž se používá při postupu podle schémat 1 a 2 jsou dostupné na trhu, známé z dosavadního stavu techniky nebo je lze snadno získat ze známých sloučenin způsoby, které jsou odborníkům zřejmé.

Postupem podle schématu 1 se sloučenina vzorce II ochladí na okolo -70 °C v suchém tetrahydrofuranu (THF) a __j_____x-.,,4-,,n η 4 pUtUtll bC pilUcl i.kJZ.L.kJA. 11 ~ XJU UJ X 4- -L Lii-L CX .

7 r·, v-i ·» 1j- Ί /r r* λ v\/”\ t^- /-\m zpracuje s triethylborátem a nechá se ohřát na teplotu místnosti za vzniku sloučeniny vzorce III.

Sloučenina obecného III reaguje se sloučeninou vzorce IV za vzniku sloučeniny V. Tato reakce se obvykle provádí ve vodném ethanolovém rozpouštědle, v přítomnosti uhličitanu sodného a tetrakisfenylfosfin palladia při teplotě okolo teploty zpětného toku.

Sloučenina VI se může připravit následujícím způsobem. Nejprve sloučenina vzorce V reaguje s N-bromsukcinimidem (NBS) a bis-(l-kyano-l-aza)-cyklohexanem v chloridu uhličitém a zahřívá se při zpětném toku okolo 8 hodin, přičemž se další dávky iniciátoru přidají po okolo 1, 2 a 4 hodinách. Po odpaření rozpouštědla produkt této reakce reaguje s trimethylammoniumkyanidem v methylenchloridu při teplotě okolo teploty místnosti za vzniku sloučeniny vzorce VI.

Saturace roztoku sloučeniny vzorce VI v ethanolu s chlorovodíkem následovaná zahříváním směsi při zpětném toku a potom zahříváním směsi ve vodné kyselině chlorovodíkové poskytuje sloučeninu vzorce VII.

Sloučenina vzorce VII, která se připravila

•	fl		·· ··		• fl	44
flfl	• ·	fl	flfl ·	9	fl	•	♦
	•	•	* ·	9	•	•	•
							fl
•	•	•	• «	•	•	•	•
···	• flfl		99 9999		99	flfl

v předchozím stupni může být převedena na sloučeninu vzorce IA následujícím způsobem. Nejprve reaguje sloučenina vzorce VII s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R²R¹NH a N-ethyl-N-dimethylaminopropylkarbodiimidem (EDAC) v přítomnosti báze. Příklady vhodných bází jsou vybrány z trialkylaminů, uhličitanů alkalických kovů a uhličitanů kovů alkalických zemin. Reakce se typicky provede v rozpouštědle, jako je acetonitril, methylenchlorid nebo N,N-dimethylformamid (DMF) při teplotě okolo teploty místnosti do teploty okolo 100 °C, výhodně při teplotě místnosti. Výhodně se reakce provede v přítomnosti katalyzátoru, jako je N-hydroxysukcinamid nebo hydroxybenzotriazol.

Produkt ze shora uvedené reakce se potom redukuje za použití metod, které jsou velmi dobře známé odborníkům. Například se redukce může provést za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, s nebo bez chloridu hlinitého nebo za použití boran methylsulfidu v tetrahydrofuranu, při teplotě okolo -78 °C do okolo 0 °C, výhodně okolo -70 °C, za získání sloučeniny vzorce IA.

Podle schématu 2 reaguje sloučenina vzorce VIII s tetrabutylamonium tribromidem v 1,2-dichlorethanu při teplotě okolo teploty místnosti. Produkt této reakce se potom zpracuje s benzylbromidem a uhličitanem draselným v rozpouštědle, jako je acetonitril, při teplotě okolo teploty zpětného toku reakční směsi, za vzniku sloučeniny vzorce IX.

Sloučenina vzorce IX se potom převedena

1-benzyloxy-naftalen-4-boronovou kyselinu postupem popsaným shora pro přípravu derivátu kyseliny boronové vzorce III ve schématu 1.

Reakce 1-benzyloxy-naftalen-4-boronové kyseliny se ·· ··»· sloučeninou vzorce X v ethanolovém rozpouštědle.

v přítomnosti uhličitanu sodného a tetrakisfenylpalladia, při teplotě okolo teploty zpětného toku reakční směsi poskytuje sloučeninu vzorce XI.

Sloučenina vzorce XI se může převést na sloučeninu vzorce XIII za použití následujícího postupu. Sloučenina vzorce XI reaguje s mravenčanem amonným a 10 procenty palladia na uhlíku v ethanolovém rozpouštědle při okolo teploty zpětného toku reakční směsi a získá se sloučenina vzorce XI, kde benzyloxyskupina je nahrazena hydroxyskupinou. Sloučenina obecného XII se potom tvoří reakcí shora uvedeného hydroxyderivátu s 2-bromethylacetátem a uhličitanem draselným v acetonitrilu při okolo teploty zpětného toku reakční směsi.

Báziská hydrolýza sloučeniny vzorce XII následovaná reakcí s N-ethyl-N-3-dimethylaminopropylkarbodiimidem (EDAC) a vhodnou sloučeninou mající obecný vzorec R R NH poskytuje žádanou sloučeninu obecného vzorce XIII. Bázická hydrolýza se typicky provede za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve směsi THF, methanolu a vody při teplotě okolo teploty místnosti. Reakce s R^R^NH a EDAC se obvykle provede za použití postupu popsaném shora pro přípravu sloučenin vzorce IA ze sloučenin obecného vzorce VII ve schématu 1.

Sloučenina obecného vzorce XIII se může převést na sloučeninu obecného vzorce IB následovně. Sloučenina obecného vzorce XIII se redukuje za vzniku odpovídající sloučeniny, kde karbonylová skupina je nahrazena methylenovou skupinou a potom se chránící skupina 2,5-dimethylpyrrolylová skupina odstraní. Redukce se může provést za použití způsobů velmi dobře známým odborníkům, například za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu s nebo bez aluminiumchloridu za použití boran methylsulfidu v tetrahydrofuranu při teplotě okolo -78 °C do okolo 0 °C,

V «99 999 • C 99 99 99

9 9 9 4 9 9 4

4 4 9 4 4 9

4 4 4 4 4 4 9

4 4 9 4 4 4

4 44 9 9 4 9 9 4 výhodně okolo -70 °C.

Odstranění 2,5-dimethylpyrrolylové chránící skupiny se může dokončit reakcí s hydroxy1aminem. Tato reakce se obvykle provede v alkoholickém nebo vodném rozpouštědle, při teplotě od okolo teploty místnosti do teploty okolo teploty zpětného toku reakční směsi, výhodně při teplotě zpětného toku, po dobu okolo 8 až okolo 72 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou identické sloučeninám vzorce IB, kde kruh A je jiný než benzo, se mohou připravit analogickým způsobem, vycházeje z vhodné sloučeniny, která je analogem sloučeniny vzorce VIII, kde nesubstituovaný benzenový kruh vzorce VIII je nahrazen jiným kruhem než je benzenový kruh v rámci definice kruhu A.

Podle schématu 3, se známý 1-fluornaftalen XIV brómuje bromem v kyselině octové při teplotě od okolo teploty místnosti do okolo teploty zpětného toku reakční směsi po dobu okolo 1 až okolo 48 hodin a bromid se ochladí na okolo -70 °C v suchém tetrahydrófuranu (THF) a potom se přidá roztok n-butyllithia. Na vzniklý roztok se působí triethylborátem a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti za vzniku sloučeniny XV. Sloučenina vzorce XV reaguje se sloučeninou vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorce XVI. Tato reakce se obvykle provede ve vodném ethanolovém rozpouštědle v přítomnosti uhličitanu sodného a tetrakisfenylfosfinpalladia při teplotě okolo zpětného toku reakční směsi. Na sloučeninu vzorce XVI se potom působí alkoxidem alkalického kovu připraveným ze sloučeniny obecného vzorce HO(CH₂)_nNR¹R²a hydridem sodným v polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid, při teplotě od okolo teploty místnosti do 140 °C po dobu okolo 1 až okolo 48 hodin. Při této reakci vzniká odpovídající sloučenina XVII, u které se potom odstraní 2,5-dimethylpyrrolová chránící skupina reakcí s hydroxylaminhydrochloridem. Tato reakce se obvykle provádí

«.

v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle při teplotě od okolo teploty místnosti do okolo teploty zpětného toku reakční směsi, výhodně při teplotě okolo teploty zpětného toku po dobu 8 až 72 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou identické sloučeninám vzorce IA a IB, ale kdy kruh A je jiný než benzo se mohou připravit analogickým způsobem, vycházeje z vhodných výchozích materiálů, které jsou analogické materiálům vzorců VIII a XIV ve schématech 1, 2 a 3, kde nesubstituovaný benzenový kruh takových výchozích materiálů je nahrazen jiným kruhem než je benzo, který je v rámci definice kruhu A.

Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, které nejsou konkrétně popsány v předcházejících odstavcích, je možno provádět za použití kombinací reakcí uvedených výše, které si odborník v tomto oboru snadno odvodí.

Ve všech výše uvedených nebo diskutovaných nebo znázorněných reakcích tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo 100 kP, s ohledem na účelnost.

Sloučeniny obecného vzorce I (účinné sloučeniny podle vynálezu), které mají bázickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s nej různějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním s alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli účinných bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno

vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.

Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako inhibitory NOS, tj. vykazují schopnost inhibovat enzym NOS u savců a tudíž mohou účinkovat jako terapeutická činidla pro léčbu výše

UA GilOX-GK? U.XGG112 Gll OU.VGU.·

Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Přednost se dává orálnímu podání. Obvykle se tyto sloučeniny podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 250 mg za den ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (tj. jedné až čtyř dávek za den), přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání.

Nej vhodnější denní dávka leží v rozmezí od asi od 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí v závislosti na druhu léčeného živočicha a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být výhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.

Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat : s . :

• · · ftftft «·'· «?

‘4 ft e ««co samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nová terapeutická činidla podle vynálezu se mohou podávat ve formě nej různějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů, apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro oralm podáváni mohou kromě toho případně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových 'dávkových formách přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktózu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvícími přísadami či barvivý a pokud to je zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenózní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními £armaceutrckymr technologremr, ktere jsou dobré známe odborníkům v tomto oboru.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možné podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyráběj i podle standardních farmaceutických technologií.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných literatuře. Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat endotheliální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Pollock a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat indukovatelnou NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt a kol., Proč. Nati. Acad. Sci.

USA 88, str. 365 až 369 (1991) a Garvey a kol., J. Biol.

Chem., 269, str. 26669 až 26676 (1994). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat neuronální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných Bredtem a Synderem, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 682 až 685 (1990).

Příklady provedení vynálezu i·

Příklad 1

6-{4-[2-(4-Fenylethyl-piperazin-1-yl)ethyl]-naftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin

A. N-terč.Butylkarbonyl-6-brom-pyridyl-2-amin

Do 125 ml baňky s kulatým dnem opatřené vstupem N₂ se vloží 0,865 y (5 mmol) 6-brOrú-2rarftinopyridinu, 0,677 mi (5,5 mmol) trimethylacetylchloridu, 15 ml suchého acetonitrilu a 1,045 ml (7,5 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 14 hodin, vlije se do vody a míchá se dokud se netvoří pevná sraženina. Pevná látka se filtruje, promyje se vodou a sušením se získá 1,04 g (81 %) produktu, teploty

tání	87 až 90	°c.
	l-H-NMR	(δ,	cdci₃)	: 1,28 (s, 9H),	7,17	(d, J=8,	1H) ,
7,52	(t, J=8,	1H) ,	8,00	(bs, 1H), 8,19	(d, J=	8, 1H).
	¹³c-nmr	(δ,	cdci₃	) : 27,3, 39,8,	112,2,	123,3,	139,0,
140,5	, 151,6,	177,	1.

ιξ»

B. 4-Methylnaftalen-l-boronová kyselina

Do 125.ml baňky s kulatým dnem opatřené vstupem N₂ se vloží 1,78 g (11,4 mmol) l-brom-4-methylnaftalenu a 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -70 °C a během 5 minut přidá se 5,49 ml (13,7 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu a reakční směs se míchá při -70 °C po dobu 10 minut. Roztok se potom zpracuje 2,34 ml (13,7 mmol) triethylboritanu, míchá se 5 minut při -70 °C, potom se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 40 hodin. Reakční směs se ochladí vodným roztokem chloridu amonného, vlije se do 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se

<ř nad síranem sodným a odpařením se získá bílá pevná látka, která se trituruje s hexanem a získá se 1,9 g produktu (90 %), teploty tání 224 až 228 °C.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,63 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 19,4, 124,5, 125,5, 125,7, 126,0,

128,5, 128,9, 129,9, 131,6, 134,9, 135,3.

C. N-terc.Butylkarbonyl-6-(4-methylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamin i·

Do 100 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 975 mg (3,795 mmol) N-terc.butylkarbonyl-6-brom-pyridyl-2-aminu, 706 mg (3,795 mmol) 4-methylnaftalen-1-boronové kyseliny, 1,61 (15,18 mmol) uhličitanu sodného, mg (0,04 mmol) tetrakistrifenylfosfin palladia, 18 ml ethanolu a 2 ml vody a reakční směs se zahřívá při 80 °C po dobu 13 hodin. TLC ukazuje hlavní skvrnu při Rf = 0,2 v 15% ethylacetátu v hexanu a LCMS ukazuje hlavní pík při P+l =

319. Reakční směs se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi haxanu a ethylacetátu jako eluantu a získá se 1,25 g (cca 100 %) pěny.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,32 (s, 9H), 2,73 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,81 (t, J=8, 1H), 8,00 (d, J=8,

1H), 8,05 (d, J=8, 1H), 8,145 (bs, 1H), 8,31 (d, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 19,7, 27,5, 60,4, 112,1, 121,1,

124,4, 125,8, 126,08, 126,11, 126,16, 126,9, 131,1, 132,9,

135,3, 138,7, 151,3, 157,8, 177,3.

MS (%) 319 (rodičovský+1, 100).

D. N-terc.Butylkarbonyl-6-(4-kyanomethylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamin

Do 100 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a

vstupem N₂ se vloží 1,21 g (3,795 mmol) N-terc.butylkarbonyl-6-(4-methylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylaminu, 810 mg (4,554 mmol) N-bromsukcinimidu, 35 ml chloridu uhličitého a 10 mg bis-(1-kyano-l-azo)-cyklohexanu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku celkem 8 hodin, přičemž další části iniciátoru se přidají po 1, 2 a 4 hodinách. Reakční směs se ochladí, filtruje s chloridem uhličitým a ochladí se. Červený olej (2,5 g) se použije přímo.

¹H-NMR (δ, CDC1₃)	: 1,33	(s,	9H), 5,00	(s,	2H), 7,26
(d, J=7,5, IH), 7,49 (m,	2H) ,	7,63	(m, 2H),	7,84	(t, J=8,
IH) , 8,02 (d, J=8, IH) ,	8,115	(bs,	IH), 8,22	(d,	J=8, IH),
o o c Μ τ_η tr i ττλ j u \ , u — / , -) , xn} . ¹³C-NMR (δ, cdci₃	) : 27,	6, 31	,6, 39,9,	112,6, 121,0,
124,1, 126,6, 126,7, 127	,3, 131,5,	131,7, 134,1,	138,8,

139,5, 151,4, 157,1, 177,35.

MS (%) 397/399 (rodičovský+1, 100) .

Shora uvedený olej se přenese do 35 ml suchého methylenchloridu a zpracuje se 593 mg (3,795 mmol) tetraethylamonium kyanidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 13 hodin. LCMS ukazuje hlavní pík při P+l = 344 a TLC ukazuje hlavní skvrnu při R^ =0,6 v 10% ethylacetátu v methylenchloridu. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu a methylenchloridu jako eluentu a získá se 1,00 g (77 %) pěny.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,32 (s, 9H) , 4,18 (s, 3H) , 7,26 (d, J=7,5, IH) , 7,53 (m, 2H) , 7,63 (m, 2H) , 7,84 (t, J=8,.

IH), 7,92 (d, J=8, IH), 8,04 (d, J=8,5, IH), 8,10 (bs, IH), 8,34 (d, J=8, IH).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,0, 27,5, 39,9, 112,6, 121,0,

122,75, 126,0, 126,7, 126,9, 127,2, 131,2, 131,4, 138,9,

139,1, 151,4, 156,9, 177,35.

MS (%): 344 (rodičovský+1, 100).

E. 6-(4-Karboxymethylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamin

Do 100 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a

1?

'9 ίββ i«í e eee • » vstupem Ν₂ se vloží 1,00 g (2,915 (mmol) N-terc.butylkarbonyl-6-(4-kyanomethylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylaminu a 35 ml ethanolu. Roztok se nasytí HCI a zahřívá se při zpětném toku 14 hodin a přidají se dvě kapky vody a opět se zahřívá při zpětném toku. Reakční směs (LCMS ukazuje P + 1 = 391) se ochladí a odpaří a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se na 1,09 g oleje (96 %), který se použije přímo.

l-H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,21 (t, J=7, 3H) , 1,31 (s, 9H) ,

4,09 (s, 2H), 4,13 (q, J=7, 2H), 7,25 (d, J=7,5, 1H), 7,4-7,6

Z ΤΎΛ A TJ \ \iu, tn/ ,

Z 4—

V /

-i t _t \ η η π η tt) n r\r z λ -Ln./ , O , U Ό

J=8, 1H), 8,13 (bs, 1H), 8,31 (d, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 14,2, 27,5, 39,5, 60,4, 61,0,

112,3, 121,1, 124,2, 126,3, 126,4, 126,8, 127,5, 131,4, 131,7, 132,5, 137,8, 138,7, 151,3, 157,5, 171,4, 177,3.

MS (%): 391 (rodičovský+1, 10Ó).

Shora uvedený olej se přenese do 25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se na 95 až 100 °C po dobu 12 hodin. LCMS ukazuje P + 1 = 279. Reakční směs se ochladí, promyje se etherem a odpaří, nakonec se suší ve vakuu na bílou pevnou látku, a získá se 0,85 g (celkem 93 %) produktu jako hydrochloridová sůl.

MS (%): 279 (rodičovský+1, 100).

F. 6-{4-(4-(2-Fenylethyl)piperazinylkarbonyl)-methylnaftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin

Do 100 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 157 mg (0,50 mmol) 6-(4-karboxymethylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylaminu, 95 mg (0,50 mmol) N-fenethylpiperazinu, 96 mg (0,50 mmol) N-ethyl,

N-3-dimethylaminopropyl-karbodiimidu, 0,230 ml (1,65 mmol) triethylaminu, 10 mg N-hydroxybenzotriazolu, a 7 ml suchého acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin (LCMS ukazuje P+l = 451 a TLC ukazuje Rf = 0,3 v 10% ·· • · · · · · · * · * · ♦ • » · · · ·.'···'' « '· '» · · · · · · · . · • · · » · · · · · · ··· ·«» ·· ···» t · · směsi methanolu a methylenchloridu), potom se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu jako eluantu a získá se 230 mg produktu jako pěna (cca 100 %) .

^l’ ¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,37 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,17 (s,

2H) , 4,73 (bs, 2H, NH₂), 6,46 (d, J=8, 1H), 6,83 (d, J=7,5, ₄. 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 7,98 (d, J=8, 1H) , 8,14 (d, J=8,5,

1H) .

, ¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 33,4, 38,5, 41,8, 46,1, 52,8,

53,2, 60,2, 137,2, 115,2, 123,5, 125,6, 126,1, 126,2, 126,3, 127,0, 128,5, 128,7, 131,6, 132,2, 138,5, 139.9. 157,4.

158,3, 169,7.

MS (%): 451 (rodičovský+1, 100).

G. 6-{4-[2-(4-Fenethyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Do 100 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 200 mg chloridu amonného a 5.ml suchého tetrahydrófuranu. Roztok se Ochladí na 0 °C a přidá se 3,50 ml (3,50 mmol) 1,0 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrófuranu. Míchání pokračuje při teplotě místnosti 20 minut a potom se roztok ochladí na -70 °C a přidá se roztok 225 mg (0,50 mmol) 6-(4-(4-(2-fenylethyl)piperazinylkarbonyl)methylnaftalen-l-yl)-pyridin-2-ylaminu v 7 ml suchého » tetrahydrófuranu. Míchání pokračuje 1 hodinu při -70 °C, potom 2 hodiny při teplotě místnosti (LCMS ukazuje P+l = 473) « a následuje opatrné ochlazení s 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Po 20 minutovém míchání (min.) se rekční směs zpracuje s 6 ml 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se několikrát methylenchloridem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpařením se získá olej, který se převede na hydrochloridovou sůl za použití HCI v etheru a získá se produkt, 175 mg (64 %) jako bílá pevná látka, teploty tání 80 až 105 °C.

--H-NMR (δ, CDC1₃): 2,65 (m, 6H) , 2,76 (m, 4H) , 2,84 (tn, 4H) , 3,33 (m, 2H) , 4,68 (bs, 2H, NH₂) , 6,44 (d, J=8, 1H) , 6,85 (d, J=7, 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,11 (m, 2H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 30,9, 33,7, 53,3, 59,7, 60,6,

106.9, 115,2, 123,9, 125,77, 125,83, 126,1, 126,7, 126,9,

128,4, 128,7, 131,4, 132,3, 136,9, 137,8, 138,0, 140,4,

157.9, 158,2.

MS (%) : 437 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₉H₃₂N₄.Cl.3/2H₂O.1/2(C₄H₁₀0):

C 69,32, H 7,69, N 10,43. Nalezeno: C 69,46, H 7,35, N 10,36.

Λ. -A- 4a

-{2 -[4 - (6-Amino-pyridin-2-yl)-naftalen-1-yl] -ethyl}-3-aza-bicyklo [3.1.0] hex-6-ylamin

Postupuje se jako v příkladu 1, za použití zvláštního stupně k odstranění chránící skupiny použitím trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu, přičemž se odstraní terč.butoxykarbonylová chránící skupina, výtěžek 71 %, teplota tání 250 až 260 °C, jako hydrochloridová sůl.

	1	H-NMR	(δ,	CDC1₃): 1,24 (bs, 2H), 1,36	(bs,	1H)	, 2,43
(m,	2H) ,	2,72	(m,	2H) , 3,1-3,2 (m, 4H) , 4,63	(bs,	2H,	nh₂) ,
6,45	(d,	J=8,	1H)	, 6,83 (d, J=7, 1H), 7,3-7,6	(m,	5H) ,	8,07
(m,	2H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 25,8, 29,7, 32,7, 55,0, 56,7, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,9, 126,6, 126,8, 131,5, 132,2, 137,1, 137,6, 138,0, 157,9, 158,1.

MS (%) : 345 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₂H₂₄N₄.7/4HC1.1/2(C₄H₁₀0):

C 64,74, H 7,47, N 11,61. Nalezeno: C 64,34, H 6,94, N 11,20.

Příklad 3

6-{4- [2- (4-Benzhydryl-piperidin-l-yl) -ethyl] -naf talen-l-yl} -pyridin-2-ylamin ftftft ·' • ftft ft « ftft ft • 'ft ··

Připraven podle příkladu l v 74% výtěžku, teplota tání

225 až 235 °C, jako hydrochloridová sůl.

Ah-NMR (δ, CDC1₃): 1,32 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,07 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 2,70 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 3,55 (d, J=8, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,64 (bs, 2H, NH₂), 6,45 (d, J=8, 1H), 6,85 (d, J=7, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,2-7,6 (m, 14H), 8,10 (m, 2H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 25,7, 31,0, 31,5, 39,7, 54,0, 59,0,

60,1, 68,0, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,8, 126,1, 126,2,

126,7, 126,9, 128,1, 128,6, 131,6, 132,3, 137,1, 137,7,

138,0, 143,9, 157-9. 158.2.

MS (%): rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno prú C₃₅H₃₅N₃.2HC1: C 73,67, H 6,54, N 7,36. Nalezeno: C 73,86, H 6,97, N 7,04.

Příklad 4

6-{4 - [2-(6,7-Dimethoxy-3,4 - dihydro -1H-isochinolin-2-yl) -ethyl]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin ft

Připraven jako v příkladu 1, v 56% výtěžku, teplota tání 172 až 176 °C.

^-H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,87 (m, 6H) , 3,41 (m, 2H) , 3,71 (m, 2H),3,826 (s, 3H), 3,831 (s, 3H), 4,60 (bs, 2H, NH₂), 6,47 (d, J=8, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,84 (d, J=7,5, 1H) , 7,4-7,6 (m, 5H) , 8,12 (m, 2H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 28,7, 31,3, 51,1, 55,7, 55,80,

55,83, 59,3, 106,8, 109,4, 111,3, 115,15, 123,8, 125,67,

125,74, 126,0, 126,5, 126,8,131,5, 132,2, 136,8, 137,7, 138,0, 147,1, 147,4, 157,8, 158,0.

MS (%) : 440 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C_2gH_2gN₃O₂.1/4H₂O: C 75,73, H

6,70, N 9,46. Nalezeno: C 75,66, H 6,54, N 9,17.

Příklad 5

6- {4- [2- (6-Methoxy-l, 3,4,9-tetrahydro-S-karbolin-2-yl) ethyl] naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jako v příkladu 1, v 60% výtěžku, teplota tání 132 až 138 °C.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,81 (m, 2H), 2,91 (m, 4H) , 3,31 (m, 2H) , 3,51 (bs, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 4,61 (bs, 2H, NH₂) ,

6,46 (d, J=8, 1H), 6,75 (dd, J=2,5, 8,7, 1H), 6,84 (d, J=7,

1H) , 6,92 (d, J=2,5, 1H) , 7,08 (d, J=8, 1), 7,36 (d, J=7,

1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 8,08 (d, J=8, 1H), 8,13 (dd, J=l,8, c ίο n~«c ιτη ¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 25,5, 50,2, 51,1, 55,8, 58,7, 67,9,

100,2,	103,9,	107,8, 110,7,	111,3,	115,2,	123,8,
125,8,	126,1,	126,6, 126,8,	127,5,	131,1,	131,6,
132,8,	136,8,	137,6, 138,1,	153,7,	157,7,	158,0.
	MS (%) :	449 (rodičovský+1,	100) .
	Analýza	. vypočteno prc	' ^c29^h28ⁿ4°·^(C	4^H10°):

C 75,83, H

7,33, N 10,72. Nalezeno: C 75,80, H 7,00, N 11,33.

Příklad 6

6- (4- {2- [ (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -ethyl} -naftalen-2-ylamin

Připraven jako v příkladu 1, v 77% výtěžku, teplota * tání 80 až 110 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹C-NMR (δ, CDC1₃): 3,00 (t, J=7, 2H), 3,31 (t, J=7,

*	2H), 3,70	(S, 2H), 4,62 (bs,	2H,	NH₂), 5,90 (S, 2H)	, 6,48 (d,
	J=8, 1H),	6,72 (s, 1H), 6,73	(m,	1H) , 6,81 (m, 1H) ,	6,85 (d,
	J=7, 1H),	7,4-7,6 (m, 5H), 8,	09	(m, 2H).
	13	C-NMR (δ, CDC1₃): 33	,7,	49,7, 53,7, 100,9,	106,9,

108,1, 108,7, 115,2, 121,2, 123,9, 125,76, 125,80, 126,1,

126.5, 126,8, 131,7, 132,3, 134,2, 136,5, 137,8, 138,1,

146.5, 147,7, 157,8, 158,1.

MS (%): 398 (rodičovský+1, 100).

«0 0 0 0 '0 *

0' 0 »'

0' 0 ' ·

Analýza vypočteno pro C₂5H₂₃N₃O2-2HC1.H₂O.l/2(C₄ HiqO): C 61,72, H 6,14, N 8,00. Nalezeno: C 61,81, H 5,97, N 7,56.

Příklad 7

6- {4- [2- (3,4-Dif luorbenzylami.no) -ethyl] -naftalen-l-yl} -pyridin-2-ylamin

Připraven jako v příkladu 1, v 91% výtěžku, teplota

«	tání	70 až 80	°c,	jako hydrochloridová sůl.
		¹H-NMR	(5,	CDC1₃): 2,93 (t, J=7, 2H),	3,315 (t, J=7,
	2H) ,	3,70 (S,	2H)	. 4.76 (bs. 2H. NHn). 6.47 ' * - - ----' ' z ’ '	(d.	J=8, 1H),
	6,81	(d, J=7,	1H)	, 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6	(m,	5H), 8,06 (m,

2H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 32,9, 49,2, 52,2, 107,1, 115,0,

117,1,	123,7,	124,2, 125,9, 126,1,	126,4,	126,7,	131,6,
132,0,	135,8,	137,8, 138,1, 148,1,	148,3,	148,8,	149,0,
150,6,	150,7,	151,3, 151,4, 157,4,	158,1.
	MS (%)	: 390 (rodičovský+1,	100) .

Analýza vypočteno pro C2₄H₂₁N₃F2.3/2HC1.l/2H₂O.(C₄ ^H10°): C 63,78, H 6,40, N 7,97. Nalezeno: C 63,94, H 5,95, N 7,89.

Příklad 8

6-{4-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzylamino)-ethyl]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jako v příkladu 1, v 80% výtěžku, teplota tání 75 až 95 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (5, CDC1₃): 3,02 (t, J=7, 2H), 3,34 (t, J=7,

2H), 3,73 (S, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,795 (s, 3H), 4,655 (bs,

2H, NH₂), 6,46 (d, J=8, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,82 (d, J=7,5,

1H) , 7,4-7,6 (m, 5H) , 8,08 (m, 2H) .

¹³C-NMR (Ó, CDC1₃): 33,5, 49,7, 54,0, 55,9, 60,7,

104,7, 106,9, 115,0, 123,8, 125,4, 125,70, 125,74, 126,1,

126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 135,8, 136,3, 136,6, 137,8, '· ♦

138,0, 153,1, 157,6, 158,1.

MS (%) 444 (rodičovský-*-1, 100)

Analýza vypočteno pro C₂₇H₂gN₃O₃·2HC1.(C^H^qO): C 63,05, H 7,00, N 7,11. Nalezeno: C 63,04, H 6,70, N 6,96.

Příklad 9

6- {4-[2-(3-Chlorbenzylamino)-ethyl]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jako v příkladu 1, za použití prekurzoru

3,4-dichlorbenzylaminu. V tomto případě se redukcí systémem lithium aluminium hydrid/chlorid hlinitý odstraní jeden atom chloru a získá se 3-chlorbenzylová sloučenina. Finální 'produkt se připraví v 73% výtěžku, teploty tání 75 °C, jako hydrochlorídové sůl.

H-NMR	(δ, CDC1₃):	2,99 (t,	J=7, 2H), 3,30	(t	, J=7,
2H), 3,73 (bs,	2H)' 4,675	(bs, 2H,	NH₂), 6,46 (d,	J=	8, 1H),
6,83 (d, J=7,	1H), 7,2-7,	6 (m, 9H),	8,07 (m, 2H).
¹³c-nmr	. (δ, CDC1₃)	:, 33,6, 49	i,7, 68,0, 107,	0,	115,1,
123,9, 125,8,	126,1, 126,	5, 126,8,	128,5, 129,5,	131	,7,
132,2, 136,3,	137,8, 138,	1, 157,7,	158,2.

MS (%): 388 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₄H₂₂N₃C1.HCl.H₂O,1/2(C₄H₁qO): C 65,13, H 6,31, N 8,76. Nalezeno: C 64,84, H 6,25, N 8,35.

Příklad 10

6-(4-{2-[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}-naftalen-l-yl}- . -pyridin-2-ylamin

Připraven jako v příkladu 1, v 44% výtěžku, teplota tání 185 až 205 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 3,00 (d, J=7, 2H), 3,295 (d, J=7, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,68 (bs, 2H, NH₂), 6,13 (bs, 1H), 6,26 (bs, 1H), 6,45 (d, J=8, 1H), 6,83 (d, J=7,5, 1H), 7,3-7,6 (m, • 9 9 9 9

4 '· ' ·

9 » ·· ····

6H), 8,08 (m, 2H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 33,4, 46,1, 49,5, 106,9, 107,0, 110,0, 115,05, 123,8, 125,7, 126,0, 126,4, 126,7, 131,6,

132,1, 136,2, 137,7, 138,0, 141,75, 153,5, 157,6, 158,1.

MS (%): 344 (rodičovský+1, 100).

Anaýza vypočteno pro C₂₂H₂₁N₃O-^H(-l. 3/2H₂O: C 64,23, H 6,25, N 10,21. Nalezeno: C 64,42, H 6,04, N 9,86.

Příklad 11

6-{4-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-ethyl]-naftalen-l-yl}-nvridin-2-vlamin

1Γ J-------- ’ ···

Připraven jako v příkladu 1, za použití boran methylsulfidu na místo systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid amonný ve finálním stupni. Finální produkt se připraví v 68,5¾ výtěžku, teplota tání 145 až 170 °C, jako hydrochloridová

sůl.	l-H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,98 (
2H) ,	3,71 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H,
6,85	(d, J=7,5, 1H), 7,2-7,6 (m,

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 33,6,

123,8,	125,8,	125,	9,	126,2, 126,
129,9,	130,0,	130,	2,	130,7, 131,

, J=7, 2H), 3,295 (t, J=7, NH₂), 6,49 (d, J=8, 1H), 7H), 8,08 (m, 2H).

49,7, 52,7, 107,0, 115,3, _l( 126,9, 127,3, 127,4, ', 132,2, 132,3, 136,2,

138,1, 140,7, 157,8, 158,1.

MS (%): 388 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₄H₂₁N₃C1₂ .HCI. 2H₂O . 1/2 (C^H-^qO) : C 58,71, H 5,87, N 7,90. Nalezeno: C 58,35, H 5,92, N 6,62.

Příklad 12

6- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Odkaz na schéma 2

A. 4-Brom-l-benzyloxy-naftalen:

- 38 • ft

Do 250 ml baňky s kulatým dnem opatřené s přídavnou nálevkou a vstupem N₂ se vloží 2,88 g (20 mmol) l-naftolu a 50 ml 1,2-dichlorethanu a za míchání se během 10 minut přidá po kapkách roztok 9,64 g (20 mmol) tetrabutylamonium tribromidu v 30 ml 1,2-dichlorethanu. Po míchání dalších 10 minut při teplotě místnosti se roztok promyje zředěným vodným roztokem siřičitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Směs produktu a tributylamoniové soli se použije přímo.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 7,22 (d, J=8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50 (dt, J=l,8, 1H) , 8,05 (d, J=8, 1), 8,18 (d, .J=8, .1H) .

^I:3c-NMR (δ, CDC1₃) : 109,8, 111,4,.122,7, 125,3,

126,25, 126,7, 137,4, 129,9, 132,5, 153,0.

Shora uvedený olej se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu a zpracuje se s 3,57 ml (30 mmol) benzylbromidu a 5,53 g (40 mmol) uhličitanu draselného a směs se zahřívá.při zpětném toku 14 hodin. TLC ukazuje hlavní skvrnu při Rg - 0,2 v 5% směsi methylenchlorid/hexan. Reakční směs se ochladí, vlije se do zředěné vodné směsi kyselina chlorovodíková/ethyl acetát, a organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/hexan jako eluantu a získá se 5,8 g (93 %) oleje.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 5,22 (s, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H),

7,4-7,7 (m, 8H), 8,21 (d, J=8, 1H), 8,39 (d, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 70,3, 105,9, 113,6, 122,7, 126,1,

126,9, 127,0, 127,4, 127,9, 128,1, 128,7, 129,5, 132,6,

136,7, 154,3.

MS (%) : 314 (rodičovský+1, 100) .

B. Benzyloxy-naftalen-4-boronová kyselina

Za použití postupu uvedeném v příkladu IA, 5,95 g (19 mmol) se převede 4-brom-1-benzyloxynaftalen se převede na

• · ·· ··
•	•	• · ·	• · · ·
•
•		• · ·	• ♦ · ·
·· ·	• · ·	’·· ···»	·· «·

produkt v 55% -výtěžku jako bílá pevná látka, teplota tání 149 až 152 °C.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 5,18 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,2-7,8 (m, 8H), 8,28 (m, 2H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 69,9, 104,5, 104,7, 122,2, 122,4,

124.8, 125,0, 126,5, 126,6, 127,6, 127,7, 127,9, 128,0,

128.5, 130,9, 132,9, 136,9.

C. 2- (2,5-Dimethylpyrrolyl) -6- (4-benzyloxy-l-naftyl) -pyridin

Připraven jak popsáno v příkladu IB, v cca 100% výtěžku jako olej.

¹H-NMR (δ, CDC1₃).: 2,25 (s, 6H) , 5,29 (s, 2H) , 5,92 (s, 2H) , 6,95 (d, J=8, 1H), 7,21 (d, J=7,5, 1H) , 7,3-7,6 (m, 9H), 7,89 (t, J=8, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 8,45 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,5, 70,1, 104,8, 106,8, 119,7,

122.5, 123,4, 125,2, 125,3, 125,9, 126,4, 126,9, 127,3,

127.9, 128,2, 128,6, 130,5, 132,0, 136,9, 138,0, 151,8,

155,0, 159,1.

MS (%) : 405 (rodičovský+1, 100) .

D. 2- (2,5-Dimethylpyrrolyl) -6- (4-hydroxy-1 -naftyl) -pyridin

Do 125 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 1,53 g (3,795 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-benzyloxy-l-naftyl)-pyridinu, 1,20 g (18,975 mmol) formiátu amonného, 100 mg 10% palladia na uhlíku a 30 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny, po 2. a 3. hodině se přidá další katalyzátor a formiát, směs se ochladí a filtruje přes Celit s ethanolem a methylenchloridem. Filtrát se odpaří a zbytek se přenese do směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpařením se získá světle hnědá pevná látka, 1,21 g (cca 100 %) .

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,105 (s, 6H), 5,775 (s, 2H), 6,66

(d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (d, J=8, 1H), 7,72 (t, J=8, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,8, 106,7, 106,8, 107,6, 119,6, 122,55, 124,5, 124,7, 125,0, 126,5, 128,4, 128,5, 128,7, 132,0, 138,2, 151,5, 153,9, 159,3

MS (%): 315 (rodičovský+1, 100).

ί» ιE. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-karboethoxymethyloxy)-1-naftyl)-pyridin

Do 125 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N_n se vloží 1,19 g (3,795 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-hydroxy-1-naftyl)-pyridinu, 0,505 ml (4,554 mmol) ethylbromacetátu, 1,05 g (7,59.mmol) uhličitanu draselného a 25 ml acetonitrilu. Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, ochladí se (TLC Rf = 0,6 v l/l směsi ethylacetát/hexan), vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako eluantu a získá se 2,05 g (cca 100 %) oleje.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,31 (t, J=7, 3H) , 2,26 (s, 6H) , 4,29 (q, J=7, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,78 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,5-7,6 (m, 5H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,15 (m,.1H), 8,50 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,6, 14,2, 61,4, 65,7, 104,6, 107,0, 119,9, 122,6, 123,6, 125,3, 125,6, 125,8, 127,2, 128,0, 128,6, 131,4, 132,1, 138,3, 151,8, 154,3, 158,9,

168,6.

MS (%): 401 (rodičovský+1, 100)

F. 2- (2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-karboxymethyloxy)-1-naftyl)-pyridin

Do 125 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 1,52 g (3,795 mmol) 2-(2,5-dimethyl- 41

··. ··

pyrrolyl)-6-(4-(2-karboethoxymethyloxy-l-naftyl)-pyridinu, 15 ml tetrahydrofuranu a 478 mg (11,385 mmol) hydrátu hydroxidu litného v 15 ml vody s dalším methanolem k udržení roztoku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin (LCMS p+l = 373), vlije se do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, suší suší se nad síranem sodným a odpařením se získá pevná látka, 1,27 g (90 %) .

1h-NMR (δ, CDC1₃) : 2,20 (s, 6H), 4,74 (s, 2H) , 5,89 (s, 2H), 6,765 (d, J=8, IH), 7,20 (d, J=8, IH) , 7,4-7,6 (m, 4H), 7,885 (t, J=8, IH), 8,04 (m, IH), 8,44 (m, IH).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,3, 65,3, 104,5, 106,9, 120,3,

122,6, 124,0, 125,0, 125,6, 125,7, 127,2, 128,0, 128,7,

130,8, 132,0, 138,6, 151,7, 154,3, 158,9, 170,9.

MS (%): 373 (rodičovský+1, 100).

fe*

G. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-(dimethylaminokarbonyl)methyloxy)-1-naftyl)-pyridin

Připraven jak je popsáno v příkladu ID v cca 100% výtěžku jako olej.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,225 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (s, 3H) , 4,90 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,93 (d, J=8, IH), 7,21 (d, J=8, IH) , 7,4-7,6 (m, 4H), 7,90 (t, J=8, IH) , 8,09 (m, IH), 8,38 (m, IH).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,5, 35,8, 36,8, 67,9, 104,7,

106,8, 119,9, 122,2, 123,5, 125,4, 125,56, 125,63, 127,1,

128,1, 128,6, 131,2, 132,1, 138,2, 151,8, 154,1, 159,0,

167,7.

MS (%): 400 (rodičovský+1, 100).

H. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-(2-dimethylaminoethyl)methyloxy)-1-naftyl)-pyridin

Připraven jak je popsáno v příkladu IE v cca 100% výtěžku jako olej.

• · ·· ·· ··, ·· ·· ·· ♦ · · · · · · · • · · · . · · · · * • « ·♦ * · to ··♦ · .· · to • · · · · to » · to ··· to*· ·· to··· ·.· to· ^XH-NMR (δ, CDC1₃) : 2,24 (s, 6H) , 2,42 (s, 6H) , 2,915 (t, J=6, 2H), 4,30 (t, J=6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,90 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,89 (t, J=8, 1H),

8,13 (m, 1H), 8,37 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,5, 46,2, 58,2, 67,0, 104,3,

106,8, 119,7, 122,5, 123,5, 125,2, 125,3, 123,8, 126,9,

128,3, 138,6, 130,4, 132,0, 138,1, 151,8, 155,3, 159,1.

MS (%) : 386 (rodičovský+1, 100) .

I. 6-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Do 100 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 155 mg (0,403 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(2-(2-dimethylaminoethyl)methyloxy-l-naftyl)-pyridinu, 500 mg hydroxylaminhydrochloridu, 9 ml ethanolu a 1 ml vody. Roztok se zahřívá při zpětném toku 40 hodin (LCMS P+l = 308), ochladí se a vlije se do zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se upraví na pH 12 pomoci 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se několika podíly methylenchloridu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpařením se získá pevná látka, 81 mg (65 %), teplota tání 98 až 106 °C.

^H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,395 (s, 6H) , 2,89 (t, J=6, 2H), 4,27 (t, J=6, 2H), 4,65 (bs, 2H, NH₂), 6,43 (d, J=8, 1H),

6,84 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 46,2, 58,2, 66,9, 104,2, 106,6,

115.2, 122,2, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,2, 131,4,

132.2, 138,0, 154,7, 157,8, 158,2.

MS (%): 308 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₁gH₂₁N₃O.1/4H₂O: C 73,17, H 6,95, N 13,47. Nalezeno: C 73,18, H 7,00, N 13,43.

Příklad 13 ft ft ftft ftft ftft ftft • ft ftft ft··· ftftftft ft · · · ftft ftft ft ♦ · ftft · »'····· • · ftftft ftftftft ··· ··· ·· ftftftft ·>· ··

I. 6-[4-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 69% výtěžku, teplota tání 245 až 255 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,79 (bs, 4H), 2,685 (bs, 2H), 3,035 (t, J=6, 2H) , 4,30 (t, J=6, 2H) , 4,68 (bs, 2H, NH₂) , 6,41 (d, J=8, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m,

1H), 8,31 (m, ¹³C-NMR

106,6, 115,1, 131,4, 132,2, MS (%) :

1H) .

(δ, CDC1₃): 23,6, 54,9, 55,0, 67,8, 104,2,

122,2, 125,0, 125,7, 125,8, 126,6, 127,3, 138,0, 154,7, 157,7, 158,2.

334 (rodičovský+1, 100).

63,30,

Analýza vypočteno pro C₂-j_H₂₃N₃O . 2HC1.1/2 (C^ H₁₀0): C H 6,82, N 9,48. Nalezeno: C 62,23, H 6,41, N 9,56.

Příklad 14

6-(4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-ethoxy}-naftalen-l-yl)-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 75% výtěžku, teplota tání 60 až 80 °C, jako hydrochloridová sůl.

	¹H-NMR	(δ, CDC1₃): 3,12 (t,	J=6	, 2H) ,	3,81 (s, 2H),
4,25	(t, J=6,	2H), 5,91 (s, 2H) , 6	,41	(d, J=	8, 1H), 6,7-6,8
(m,	4H), 6,89	(s, ΙΗ), 7,4-7,5 (m,	4H)	, 8,10	(m, 1H), 8,28
(m,	1H) .
	¹³c-nmr	(δ, CDC1₃): 47,9, 5	3,5,	67,7,	100,9, 104,4,
106,	6, 108,1,	108,7, 115,1, 121,3,	122	,0, 12	5,1, 125,7,
125,	8, 126,7,	127,3, 131,5, 132,2,	134	,1, 13	8,0, 146,6,
147,	8, 154,6,	157,6, 158,3.
	MS (%) :	414 (rodičovský+1,	100)	•
	Alalýza	vypočteno pro C₂₅H₂	3^N3°	₃.HCI .	3/2H₂O: C 62,96,
H 5,	71, N 8,81	. Nalezeno: C 63,17,	H 5	,63, N	8,48.

Příklad 15

6-(4[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethoxy]-naftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 61% výtěžku, teplota tání 130 až 150 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,83 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,105 (t, J=6, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (t, J=6, 2H) , 4,69 (bs, 2H, NH₂) , 6,39 (d, J=8, 1H) , 6,49 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 8,11 (m,

1H), 8,33 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 28,6, 51,6, 55,9, 56,1, 56,8,

67,0, 104,3, 106,6, 109,5, 111,3, 115,1, 122,2, 125,1, 125,7,

125,8, 125,9, 126,4, 126,7, 127,3, 147,2, 147,5, 154,6,

157,6, 158,2.

MS (%) : 456 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C_2gH_2gN₃O₃.2HC1.H₂O: C 61,54, H 6,09, N 7,69. Nalezeno: C 61,77, H 6,04, N 7,35.

Příklad 16

3-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-naftalen-1-yloxy]-ethyl}-3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 63% výtěžku (následuje stupeň s kyselinou trifluoroctvou v methylenchloridu k odstranění terč.butoxykarbonylově chránící skupiny), teplota tání 140 až 155 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,35 (bs, 2H), 1,41 (s, 1H), 2,53 (bs, 2H), 2,93 (t, J=6, 2H), 3,11 (m, 4H), 4,185 (t, J=6,

2H), 4,67 (bs, 2H, NH₂), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,81 (m, 2H),

7,4-7,5 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 25,8, 32,6, 54,0, 55,6, 67,7,

104.2, 106,6, 115,2, 122,2, 125,1, 125,7, 125,9, 126,6,

127.3, 132,1, 138,0, 154,7, 157,7, 158,2.

MS (%): 361 (rodičovský+1, 100). ,

Analýza vypočteno pro C22H24N4O.2HC1.1/2(C₄H₁₀O): C

61,28, H 6,64, N 11,91. Nalezeno C 61,89, H 6,44, N 11,83.

Příklad 17

6-{4-[2-(4-Fenethyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 78% výtěžku, teploty tání 45 až 80 °C jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,5-2,9 (m, 12H), 3,00 (t, J=6, 2H), 4,325 (t, J=6, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,47 (d, J=8, 1H),

6,84 (d, J=8, 1H), 6,85 (d, J=7, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (m, H), 7,46 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) : ,33,53, 53,14, 53,64, 57,135,

60.43, 66,61, 104,26, 106,49, 115,165, 122,10, 125,04,

125.43, 125,61, 125,94, 126,57, 127,15, 128,29, 128,61,

131,41, 132,40, 137,92, 140,23, 154,61, 157,67, 158,03

MS (%): 453 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypoctáno pro C22^4θ3 HCI. 3 / 2 H2 O - (C^ H₁₀O): C 59,77, H 7,30, N 8,45. Nalezeno: C 59,42, H 7,19, N 8,05.

Příklad 18

6-{4-[2-(3-Aminopyrrolidin-l-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12, v 59% výtěžku, teplota tání 70 až 90 °C, jako hydrochloridová sůl.

	¹H-NMR (δ,	CDC1₃): 1,25 (m,	2H) ,	2,5 (m,
1H) ,	2,88 (m, 2H),	3,035 (t, J=6,	2H) ,	4,30 (t,
4,59	(bs, 2H), 6,47 (d, J=8, 1H),	6,85	(m, 2H),
4H) ,	8,09 (m, 1H), ¹³C-NMR (δ,	8,31 (m, 1H). CDC1₃): 35,14,	50,90	, 53,95,
67,60, 104,19, 106	,45, 115,21, 122,12,	125,00,

1H), 2,6 (m, J=6, 2H), 7,4-7,6 (m,

54,71, 64,63, 125,60, ·· ·· 94 99

4 · 9 · · < ♦ • 4 9 4 * · · ·· ··»··· • · · · · · ' * «β eeee ee et

126,54, 126,72, 127,16, 137,92, 142,45, 147,38, 154,66,

156,33, 157,92.

MS (%) : 349 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₄N₄O.2HC1.2 (Ο^Η-^θΟ) . 1/3 (CH₂C1₂) : C 58,92, H 7,87, N 9,37. Nalezeno: C 58,93, H 7,84, N 7,77.

Příklad 19

6- [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 97,5% výtěžku

jako amorfní pevná látka.
2H) ,	¹H-NMR (δ, 3,11 (m, 2H),	CDC1₃): 1,09 (d, J=6,6, 12H), 4,12 (t, J=7, 2H), 4,62 (bs,	3,01 (t, 2H), 6,43	J=7, (d,
J=8,	1H), 6,86 (m,	2H), 7,47 (m, 4H), 8,14 (m,	1H), 8,35	(m,
1H) .
	¹³C-NMR (δ,	CDC1₃): 20,94, 44,49, 49,61,	69,61,

104,27, 106,50, 115,22, 124,97, 125,70, 125,86, 126,59, 127,34, 131,20, 132,17, 137,98, 154,93, 157,90, 158,14.

MS (%) : 3 64 (rodičovský+1, 100) .

HRMS vypočteno pro C₂₃H_3QN₃O: 364,2389. Nalezeno: 364,2383.

Příklad 20

6- [4- (2-Morfolin-4-yl-ethoxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 60% výtěžku jako amorfní pevná látka.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,66 (m, 4H),, 2,96 (t, J=6, 2H) ,

3,74 (m, 4H), 4,32 (t, J=6, 2H) , 4,60 (bs, 2H), 6,48 (d, J=8, 1H) , 6,86 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,30 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 54,10, 57,55, 66,54, 66,94,

104,32, 106,49, 115,19, 122,02, 125,07, 125,61, 125,78,

•	• ··	··	• e	··
··	··	• ·	• ·	•	•	•	•
•		• ·	•	•	•	•	•
							•
• ···	• • •fl	• · ··	• ····	• - ··	•	• ··	•

126,60, 127,13, 131,42, 132,10, 137,97, 154,56, 157,59,

157,93.

MS (%): 350 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro ^21^23^3^2·l/4H₂0: C 72,18, H

6,63, N 12,03. Nalezeno: C 71,62, H 6,67, N 11,69.

Příklad 21

6- [4- (2-Piperidin-l-yl-ethoxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 68% výtěžku jako amorfní pevná látka jako hydrochloridová sůl.

H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,45 (m, 2H) , 1,60 (m, 4H) , 2,58 (m, 4H) , 2,93 (t, J=6, 2H) , 4,30 (t, J=6, 2H), 4,66 (bs, 2H) , 6,38 (d, J=8, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 7,45 (m, 4H), 8,11 (m, 1H) , 8,32 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 24,19, 26,07, 55,08, 57,91, 66,66,

104,33, 106,54, 115,09, 122,22, 125,07, 125,75, 125,86, 126,62, 127,18, 131,46, 132,17, 137,94, 154,71, 157,75,

158,24.

MS (%): 348 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₂H₂₃N₃0.2HC1.3H₂0.1/4 (C^H-^qO) : C 56,04, H 7,26, 8,52. Nalezeno: C 56,20, H 7,11, N 8,27.

Příklad 22

6-{4- [2- (3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -ethoxy] -naftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 26% výtěžku jako amorfní pevná látka jako hydrochloridová sůl.

••H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,96 (m, 4H) , 3,16 (t, J=6, 2H) ,

3,87 (m, 2H) , 4,42 (t, J=6, 2H) , 4,58 (bs, 2H), 6,48 (d, J=8,

1H) , 6,88 (m, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 7,11 (m, 3H), 7,50 (m, 4H) ,

8,12 (m, 1H), 8,36 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) : .28,96, 51,46,

104,34,. 106,45,- 115,21, 122,10, 125,04,

125,84, 126,11,·, 126,52, 126,57, 127,16,

132,13, 133,98, 134,48, 137,92, 154,63, <·

MS (%) ;306 (rodičovský+1, 100) .

' 9β«« □ o o

3.1 3 o 7 O 9

3’ 3--o ó;· € 3 0

56,43,

125,57,

128,61,

157,73,

0 . □ »

3 0. 3

O 3. 3«

O 3 0 3

O 3 β

3» 30 .

3 0 3

3 3 3

3 0 3

0 3 0

56,79, 66,94, 125,64, 131,46, 157,96.

HRMS vypočteno pro C₂gH₂gN₃O: 396,2076. Nalezeno: 396,2080. .

Příklad 23

6- {4-[2-(4-dimethylamino-piperidin-l-yl)-ethoxy] -naftalen-1-yl}pyridin-2-ylamin (» &

Připraven jako v příkladu 12 v 73% výtěžku jako amorfní pevná látka jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,56 (m, 2H); 1,80 (m, 2H) , 2,18 (m, 3Hý, 2,26 (s, 6H), 4,28 (t, J=6, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,28 (t, J=6, 2H) , 4,58 (bs, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 6,83 (m, 2H) , 7,44(m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 28,33, 29,70, 41,61, 53,65, 57,12, 62,11,-66,77, 76,76, 104,33, 106,51, 115,22, 122,15, 125,09,

125,70, 125,85, 126,64, 127,23, 131,49, 132,15, 135,97,

154,65, 157,80, 158,08.

MS (%) 391 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₄H₃qN₄0.3HC1.3H₂0.1/2 (C₄H_1Q0) : C 52,84, H 7,50, N 9,48. Nalezeno: C 52,65, H 7,78, N 9,38.

HRMS vypočteno pro ^C24^H31^N4^<3: 391,2498. Nalezeno: 391,2485.

Příklad 24

6- [4- (l-Benzyl-piperidin-4-yloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

A. 4-Brom-l-fluornaftalen • · ··· ·

Do 50 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 3,75 ml (5,0 g, 34,25 mmol)

1-fluornaftalenu a 10 ml chloridu uhličitého a následuje přidání během 3 minut po kapkách 1,7 ml (5,5 g, 34,375 mmol) bromu. Reakční směs se zahřívá na 50 až 60 °C za vývoje HBr po dobu 2 hodin a potom se ochladí a koncentruje. Zbytek se rozpustí v methanolu a udržuje se přes noc při 0 °C. Po filtraci se studeným methanolem se získá produkt, teploty tání blízké teplotě místnosti jako žlutý olej, 4,62 g (60 %) .

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 7,02 (t, J=8, 1H) , 7,6-7,7 (m, 3H) , 8,10 (d, J=8,5, 1H), 8,20 (d, J=8,5, 1H) .

GCMS (%): 224/226 (rodičovský, Br⁷⁹/Br⁸¹ 100).

B. 4-Fluornaftalen-l-boronová kyselina

Do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené přepážkou a vstupem N₂ se vloží 4,62 g (20,53 mmol)

4-brom-1-fluornaftalenu a 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -70 °C a po kapkách a během minut se přidá 15,4 ml (24,64 mmol) 1,6 M roztoku butyllithia. Reakční směs se míchá při -70 °C po dobu 10 minut, potom se přidá 4,2 ml (3,59 g, 24,64 mmol) triethylborátu a reakční směs se míchá při -70 °C po dobu 20 minuta ohřeje se na teplotu místnosti. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs ochladí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se do ethylacetátu (dvakrát). Spojená organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem a získá ne zcela bílý prášek, 1,97 g (51 %) jako směs monoaryl a diaryl boronových kyselin.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 7,2-7,4- (m, 1H) , 7,5-7,7 (m, 3H) , 8,0-8,5 (m, 1H), 8,5 a 9,2 (m, 1H). v APCI (-) (%): 189 (rodičovský-1, 60).

C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaft-l-yl)pyridin

Do 50 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 404 mg (2,13 mmol) 4-fluornaftalen-1-boronové kyseliny, 534 mg (2,13 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-brompyridinu, 902 mg (8,51 mmol) uhličitanu sodného, 150 mg tetrakistrif enylf osf inu, 10 ml ethanolu a 2 ml vody. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc, vlije se do vody a extrahuje se do ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem, sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylacetátu jako eluantu a získá se 4,72 g (85 %) oleje.

l-H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,25 (s, 6H) , 5,92 (s, 2H) , 7,1-7,2 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 4H) , 7,95 (t, J=8, 1H) , 8,12 (d, J=8,

1Ή), 8,19 (d, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123),96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, 128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34.

MS (%) : 317 (rodičovský+1, 100) .

HRMS vypočteno pro C₂₁H₁qN₂F (rodičovský+1): 317,1454. Nalezeno: 317,1462.

D. 2- (2,5-Dimethylpyrrolyl) -6- (4- ( (N-benzyl) -4-piperidinyloxy)-naft-l-yljpyridin

Do 2 0 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 121 mg (0,633 mmol) 4-hydroxy-N-benzylpiperidinu a 5 ml suchého dimethylformamidu a následuje přidání 32 mg (0,791 mmol) hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se zahřívá na 70 °C, aby se zajistila kompletní tvorba alkoxidu a potom se přidá 100 mg (0,316 mmol) 2-(2,5-dime thyl) pyrrolyl)-6-(4-f luornaf t-l-yl) pyridinu ve 2 ml suchého dimethylf ormamidu a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 10 minut. Reakční směs se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se do ethylacetátu. Spojená organická vrstva se ,1

I, ··· ··· ·· ···· ββ ee

(54 %)	oleje. ¹H-NMR	(δ,	CDC1₃) : 2,04 (m, 2H) ,
(s, 6H)	, 2,44	(m,	2H), 2,79 (m, 2H), 3,5
IH), 5,	91 (s,	2H) ,	6,92 (d, J=8, IH), 7,
(t, J=8	, IH) ,	8,12	(m, IH), 8,39 (m, IH)
	¹³c-nmr	(δ,	CDC1₃): 13,55, 30,69,
105,94,	106,84	, 119,72, 122,68, 123,50,
126,90,	127,08, 128,27, 128,32, 128,67,
130,12,	132,22	, 138,09. 138,40, 151,83,

MS (%) : 488 (rodičovský+1, 100) .

promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluantu a získá se 489 mg

2,10 (m, 2H), 2,25 8 (s, 2H), 4,65 (m,

2-7,6 (m, 7H), 7,90

50,43, 63,19, 72,54, 125,22, 126,69, 129,09, 129,19,

153,75, 159,16.

HRMS vypočteno pro C₃₃H₃₄N₃O (rodičovský+1): 488,2702. Nalezeno: 488,2703.

E. 6-[4-(l-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 I, v 93% výtěžku, teploty tání 265 až 285 °C (rozklad) jako hydrochloridová sůl.

), 2,41 (m, 2H), 2,77 , 6,42 (d, J=8, IH), IH), 8,37 (m, IH).

63,10, 72,53,

125,67, 126,52,

131,24, 132,38,

H-NMR (δ, CDC1₃): 1,9-2,1 (m, 4H (m, 2H), 4,61 (m, IH), 4,68 (bs, 2H, NH) 6,86 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 9H), 8,12 (m, ¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 30,65, 50,37, 106,05, 106,49, 115,08, 122,37, 124,97,

126,70, 126,97, 127,12, 128,16, 129,11,

137,89, 138,35, 153,16, 157,66, 158,16.

MS (%): 410 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₇H₂₇N₃O.2HC1.5/3H₂O: C 63,28, H 6,36, N 8,20. Nalezeno: C 63,18, H 6,40, N 7,88.

Příklad 25

6-[4-(l-Benzyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin52

-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24, v 98% výtěžku, teploty tání 160 až 170 °G jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,15 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,69 (AB , J=13, Dn=20, 2H), 4,74 (bs, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,37 (d, J=8, 1H), 6,72 (d, J=8, 1H), 6,83 (d, J=8, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H),

8,14 (m, 1H), 8,38 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 32,37, 52,84, 60,17, 60,35, 77,0, 105,32, 106,52, 114,95, 122,40, 125,02, 125,70, 126,11,

126.62, 127.03, 127,12, 128.82, 131,33, 132,28, 137,88,

138,70, 153,59, 157,59, 158,26.

MS (%) : 396 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro ^C26^H25^N3°·^2HC1·⁵/^3H2^O: C 62,65, H 6,13, N 8,43. Nalezeno: C 62,73, H 6,06, N 8,40.

Příklad 26

6-[4-(4-Dimethylamino-butoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24, v 71% výtěžku, teploty tání 78 až 90 °C jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,37 (m, 2H), 4,16 (t, J=6, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H),

8,32 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDCl-j) : 24,33, 27,12, 45,31, 104,06, 106,44, 115,11, 122,09, 124,91, 125,57,

126,49, 127,17, 131,12, 132,08, 137,88, 154,86, 158,06.

59,34, 67,90,

125,83,

157,73,

MS (%): 336 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₅N₃O.2HC1.l/2H₂CO₃.5/4H₂0: C 55,91, H 6,66, N 9,10. Nalezeno: C 55,89, H 6,89, N 8,80.

I

-rt

- 53 Příklad 27

6- [4- (Piperidin-4-yloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 88% výtěžku, teploty tání 65 až 75 °C jako volná báze a teploty tání 205 až 220 °C jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,80 (m, 2H), 2,01 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 4,59 (m, 1H), 4,71 (bs, 2H) , 6,38 (d, J=8, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H) , 8,34 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDCln): 32,01, 43,63, 73,20, 106,09,

106,44, 114,95, 122,30, 124,94, 125,66, 126,49, 126,67,

127,05, 131,32, 132,35, 137,84, 153,03, 157,64, 158,19.

MS (%) 320 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₀H₂₁N₃O.3/4(C₄HgO₂) .l/2H₂0: C 70,03, H 7,15, N 10,65. Nalezeno: C 70,30, H 6,77, N 10,99.

Příklad 28

6- [4- (Pyrrolidin-3-yloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 75% výtěžku, teploty tání 60 až 70 °C jako volná báze a teploty tání 180 až 200 °C jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 2,05 (m, 2H) , 2,87 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,73 (bs, 2H) , 4,94 (m,

1H) , 6,37 (d, J=8, 1H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 6,79 (d, J=7, 1H) ,

7,42 (m, 4H) , 8,10 (m, 1H), 8,24 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 33,44, 46,13, 53,62, 76,81, 105,43,

106,47, 114,91, 122,06, 124,98, 125,70, 126,13, 126,54,

127,00, 131,35, 132,23, 137,82, 153,29, 157,56, 158,23.

MS (%): 306 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro C_igH₂₀N₃O: 306,1606. Nalezeno: 306,1608

Příklad 29

6- [4- (l-Isobutyl-piperidin-4-yloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 38% výtěžku, teploty tání 198 až 210 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 0,92 (d, J=7, 6H), 1,81 (m, 1H), 2,01 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 2,16 (d, J=7, 2H) , 2,39 (m, 2H),

2,75 (m, 2H), 4,59 (m, 3H) , 6,46 (d, J=8, 1H) , 6,87 (m, 2H) ,

7,4-7,6 (m, 4H) , 8,09 (m, 1H) , 8,33 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 20,92, 25,59, 30,46, 50,83, 66,81, 72,56, 106,06, 106,42, 115,16, 122,30, 124,92, 125,63,

126,49, 126,70, 127,07, 131,24, 132,33, 137,89, 153,14,

157,76, 158,00.

MS (%): 376 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₄H₂₉N₃O.2HC1.3/2H₂O: C 60,63, H 7,21, N 8,84. Nalezeno: C 60,77, H 7,30, N 8,48.

Příklad 30

6- [4- (l-Furan-2-ylmethyl-piperidin-4-yloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 38% výtěžku, teploty tání 178 až 195 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,07 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,76 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 4,5 (bs, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,21 (m, 1H) , 6,31 (m, 1H) , 6,45 (d, J=8, 1H), 6,85 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 5H), 8,09 (m, 1H) , 8,32 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 30,42, 49,93, 54,93, 72,0, 106,08, 106,44, 108,69, 109,98, 115,16, 122,30, 124,95, 125,61,

126,49, 126,70, 127,05, 131,29, 132,33, 137,89, 142,07,

151,74, 153,06, 157,73, 158,02.

MS (%) 400 (rodičovský+1, 100)

Analýza vypočteno pro C₂₅H₂₅N₃O₂.2HC1.9/4H₂O: C 58,54, •0 7» ··

- 55 Η 6,19, Ν 8,19. Nalezeno: C 58,66, Η 6,13, Ν 8,04.

Příklad 31

6-[4-(l-Isobutyí-pyrrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 45% výtěžku, teploty tání 78 až 85 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 0,94 (d, J=7, 6H), 1,76 (m, 1H),

2,14 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,6-2,9 (m, 3H), 3,10 (m, 1H),

4,59 (bs, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,45 (d, J=8, 1H), 6,75 (d, J=8, 1H), 6,85 (d, J=8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,33 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 20,35, 21,02, 27,31, 32,20, 53,31, 60,50, 64,82, 105,29, 106,42, 115,15, 122,37, 124,92, 125,56,

126,16, 126,56, 127,05, 131,20, 132,21, 137,88, 153,66,

157,73, 158,03.

MS (%): 362 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro C₂₃H₂₈N₃O: 362,2232. Nalezeno: 362,2217.

Příklad 32

6-[4-(l-Furan-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 46% výtěžku, teploty tání 140 až 160 °C, jako hydrochloridová sůl.

	¹H-NMR	(δ,	CDC1₃): 2,15 (m, 1H)	, 2,38	(m, 1H)	, 2,	7-2,9
(m,	3H), 3,21	(m,	1H), 3,72 (AB_q, J=7,	Dn=20,	2H), 4,60	(bs,
2H)	, 5,03 (m,	1H) ,	6,21 (m, 1H), 6,31	(m, 1H)	, 6,44	(d,	J=8,
1H)	, 6,72 (d,	J=8,	1H), 6,84 (d, J=7,	1H), 7,37 (m,	1H) ,	7,44
(m,	4H), 8,10	(m,	1H), 8,32 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 32,34, 51,72, 52,53, 59,80, 76,70, 105,19, 106,47, 107,98, 110,03, 115,12, 122,37, 124,95, • Β · · · ··· · ··· ··· ·♦ ···· ·· ··

125,57, 126,06, 126,59, 127,02, 131,30, 132,21, 137,89,

141,98, 152,21, 153,53, 157,67, 158,05.

MS (%): 386 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro ^C24^H23^N3°2 ’ ^2HC1 ‘ ^9y/4H2^O: C 57,78, H 5,96, N 8,42. Nalezeno: C 57,96, H 5,98, N 8,14.

Příklad 33

6-[4-(l-Methyl-piperidin-4-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 90% výtěžku, teploty tání 179 až 187 °C, jako hydrochloridová sůl.

(m,	¹H-NMR 2H), 2,645	(δ, CDC1₃): 2,00 (m, 4H), 2,26 (s, 3H),	2,33 6,35 (d,
(m,	2H), 4,54	(m, 1H),	4,76 (bs,	2H) ,
J=8,	1H), 6,78	(d,	J=7, 1H),	6,81 (d,	J=8, 1H),	7,41	(m, 4H),
8,09	(m, 1H),	8,33	(m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 30,46, 46,13, 52,35, 71,64,

105,93,	106,51,	114,88,	122,27,	124,95,	125,66,	126,47,
126,59,	127,07,	132,26,	132,32,	137,84,	153,02,	157,47,
158,26.

MS (%) : 334 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₃N₃0.2HC1.H₂0.(C₄H_gO) : C 60,48, H 7,11, N 8,46. Nalezeno: C 60,19, H 7,61, N 9,94.

Příklad 34

6-[4-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 77% výtěžku, teploty tání 138 až 145 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,10 (m, 1H), 2,35 (ra, 1H), 2,395 (s, 3H) , 2,55 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 4,69 (bs, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,70 (d, J=8, 1H) , 6,81 (d, J=8, 1H), 7,43 (m, 4H) , 8,07 (m, 1H), 8,32

(m, 1H).	(δ, CDC1₃): 32,97, 42,10, 55,9,	62,34, 77,39, 126,03,
105,13,	¹³c-nmr 106,51,
115,04,	122,39,	124,94,	125,54,
126,57,	126,99,	131,26,	132,21,	137,88,	153,53,	157,57,
158,15

MS (%) : 320 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂qH₂iN₃O.2HC1.3H₂O: C 53,82, H 6,55, N 9,41. Nalezeno: C 54,02, H 6,45, N 9,13.

Příklad 35

6- [4- (3-Dimethylamino-propoxy) -naf talen-1 -yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 91,5% výtěžku, teploty tání 105 až 120 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,08 (m, 2H), 2,26 (s,6H), 2,54 (t, J=7, 2H) , 4,18 (t, J=6, 2H) , 4,72 (bs, 2H) , 6,40 (d, J=8,

1H) , 6,81 (m, 2H) , 7,45 (m, 4H) , 8,08 (m, 1H) , 8,32 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 27,47, 45,41, 56,52, 66,39,

104.16, 106,47, 115,01, 122,03, 124,91, 125,63, 125,77,

126,47, 127,20, 131,17, 132,08, 137,85, 154;78, 157,63,

158.17.

MS (%) : 322 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂qH₂₃N₃O.2HC1.7/2H₂O: C 52,52,

H 7,05, N 9,19. Nalezeno: C 52,62, H 6,77, N 8,73.

Příklad 36

6- [4- (1-Aza-bicyklo [2.2.2] okt-3-yloxy) -naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 89% výtěžku, teploty tání 220 až 228 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,41 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,71 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 2,78 (m, 3H) , 2,96 (m,

2H) , 3,30 (m, 1H), 4,56 (m, 1H) , 4,71 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8,

1H) , 6,70 (d, J=8, 1H) , 6,81 (d, J=7, 1H), 7,43 (m, 4H) , 8,09 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 19,61, 24,37, 25,15, 46,53,

47,33, 55,73, 73,44, 105,38, 106,47, 114,95, 122,07, 125,01,

125,73, 126,24, 126,54, 127,05, 131,29, 132,33, 137,84,

153,00, 157,56, 158,20.

MS (%): 346 (rodičovský+1, 100).

_é Analýza vypočteno pro C₂₂H₂₃N₃O.2HC1.5/2H₂O: C 57,02,

H 6,52, N 9,07. Nalezeno: C 57,07, H 6,27, N 8,88.

Příklad 37

6-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin

A. 4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-l-benzyloxynaftalen

Do 250 ml baňky s kulatým dnem opatřené přídavnou nálevkou a vstupem N₂ se vloží 2,96 g (20 mmol)

5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-olu a 50 ml 1,2-dichlorethanu a za míchání se přidá po kapkách během 10 minut roztok 9,64 g (20 mmol) tributylamoniumtribromidu v 30 ml

1,2-dichlorethanu. Po míchání dalších 10 minut při teplotě místnosti se roztok promyje vodou, zředí se vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Směs produktu a tributylamoniumbromidu se « použije přímo.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,70 (m, 4H), 2,56 (t, J=6, 2H), * 2,61 (t, J=6, 2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (bs, 1H, OH).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0,

114,7, 126,6, 129,0, 136,7, 154,1.

Shora uvedený olej se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu a zpracuje se 3,57 ml (30 mmol) benzylbromidu a 5,53 g (40 mmol) uhličitanu draselného a zahřívá se při zpětném toku 14 hodin. TLC vykazuje hlavní skvrnu při Rf = 0,3 v 10% methylenchloridu/hexanu (s benzylbromidem při Rf = 0,4).

··

Reakční směs se ochladí, vlije se do směsi zředěné kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu a organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a hexanu jako eluantu a získá se 4,0 g (63 %) produktu jako olej.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H) , 6,62 (d, J=9, IH), 7,3-7,5 (m, 6H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9,

109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2,

X f f ·

B. 5,6,7,8-tetrahydro-l-benzyloxynaftalen-4-boronová kyselina

Připravena jak je popsáno v příkladu 12B jako bílá pevná látka po trituraci s hexanem, teploty tání 199 až 205 °C, v 72% výtěžku.

l-H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,72 (m, 4H) , 2,70 (m, 4H) , 5,005 (s, 2H), 6,66 (m, IH), 7,01 (d, J=8, IH), 7,2-7,4 (m, 5H) ¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8,

125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.

C. 2-(2,5-Dimethylpyrrol)-6-[4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12C v 100% výtěžku jako olej.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H) , 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J=8, IH), 7,21 (d, J=8, IH), 7,32 (d, J=8, IH), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,89 (t, J=8, IH).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9,

69,8, 106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 128,6,

128,7, 132,8, 136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4.

MS (%): 409 (rodičovský+1, 100).

D. 2-(2,5-Dimethylpyrrol) - 6- [4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12D v 100% výtěžku jako nízko tající pevná látka.

¹H-NMR (δ, CDCl-j): 1,67 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 2,16 (s, 6H) , 2,63 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 5,89 (s, 2H) , 6,3 (bs, 1H, OH), 6,51 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H).

-» a r r 1UO,O/

136,6, ¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,3, 22,3, 22,8, 23,3, 28,6,

112.1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9,

138.1, 151,2, 154,4, 160,5.

MS (%): 319 (rodičovský+1, 100).

E . 2- (2,5-Dimethylpyrrol) - 6- [4-karboethoxymethoxy-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12E v 83,5% výtěžku jako olej.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,31 (t, J=7, 3H), 1,71 (m, 2H),

1,83 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H), 4,26 (q, J=7, 2H) , 4,66 (s, 2H) ,

5,90 (s, 2H) , 6,64 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H) , 7,20 (d,

J=8, 1H) , 7,35 (d, J=8, 1H-) , 7,82 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7,

28,7, 61,2, 65,5, 106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7,

128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0.

MS (%) : 405 (rodičovský+1, 100) .

F. 2- (2,5-Dimethylpyrrol) - 6- [4-karboxymethoxy-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12F v 100% výtěžku jako pevná látka, teploty tání 199 až 206 °C.

^XH-NMR (δ, CDC1₃): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 6H) , 2,66 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H) , 5,81 (s,

2H) , 6,58 (d, J=8, 1H) , 7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J=8, 1H) , 7,80 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0, 106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8,

136,6, 138,3, 151,1, 155,9, 160,1, 171,2.

MS (%) : 377 (rodičovský+1, 100) .

G. 2-(2,5-Dimethylpyrrol)-6 - [4-(N,N-dimethylkarboxamido)methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12G v 100% výtěžku

-i skn r»l j .

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,76 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,71 (s, 2H) , 5,86 (S, 2H) , 6,75 (d, J=8, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,16 (d, J=8, 1H) , 7,34 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 13,3, 22,2, 22,8, 23,6, 28,6,

35,7, 36,7, 67,7, 106,5, 107,7, 119,6, 122,9, 126,5, 127,8,

128,6, 133,2, 136,8, 138,0, 151,2, 155,9, 160,2, 168,1.

MS (%) : 404 (rodičovský+1, 100) .

H . 2-(2,5-Dimethylpyrrol)-6-[4-(N,N-dimethylaminoethoxy)methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl] -pyridin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12H v 93% výtěžku jako olej.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16

(s, 6H), 2,36	(s,	6H), 2,36	(s,	6H), 2,73	(t, J=7, 2H)	, 2,78
(m, 4H) , 4,11	(t,	J=7, 2H),	5,88	(s, 2H),	5,88 (s, 2H)	, 6,74
(d, J=8, 1H) ,	7,11	(d, J=8,	1H) ,	7,20 (d,	J=8, 1H), 7,36 (d,
J=8, 1H), 7,81	(t,	J=8, 1H)
¹³c-nmr	(δ,	CDC1₃) :	13,3,	22,3, 22	,9, 23,7, 28,	7,
46,2, 58,4, 66	,6,	106,6, 107,6,	119,5, 122,95, 126,5,	127,7,
128,6, 132,4,	136,	6, 137,9,	151,2, 156,9,	160,35.

MS (%) : 390 (rodičovský+1, 100) .

969 β e β

I. 6-[4-(Ν,N-Dimethylamino-ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 121 v 57% výtěžku jako hydrochloridová sůl,.teploty tání 239 až 242 °C ze směsi methanol/isopropylether.

^H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,64 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 2,33

(s,	6H), 2,67 (m, 4H), 2,74 (t, J=6, 2H), 4,07 (t, J=6, 2H),
4,55	(bs, 2H),	6,36 (d, J=8, 1H),	6,62 (d, J=8,	1H), 6,67 (d,
J=8,	1H), 7,07	(d, J=8, 1H), 7,40	(t, J=8, 1H).
	¹³c-nmr	(δ, CDC1₃): 22,3,	22,8, 23,6, 28	,1, 46,0, 58,2,
C. C Λ 1	ί r\c. η η , -U M f W , J-	m A 114 1 11 C 0 Μ/,*, _l_ J. J- , ,	ne a m r / '-'Z	? .m ř;
156,	3, 157,6,	158,8.
	MS (%) :	312 (rodičovský+1,	100)

Analýza vypočteno pro C_igH₂₅N₃O.2HC1. l/4H₂0: C 58,69,

H 7,13, N 10,81. Nalezeno: C 58,72, H 7,14, N 10,79.

6-[4-(N,N-Dimethylamino-ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin se také může připravit následujícím způsobem:

J. 4-Brom-1-(Ν,N-dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8 -tetrahydro-naftalen

Do 1 1 baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 10,0 g (44 mmol) 4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-naf talen-l-olu (příklad 37A), 19 g (130 mmol) hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu, 30,3 g (220 mmol) práškového uhličitanu draselného a 600 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 60 hodin, přidá se další část chloridu a pokračuje zahřívání při zpětném toku po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu jako eluantu a získá se 8,55 g (65 %) produktu jako hnědý olej.

·· • · ··· · · · »9 « 6 ě β e < e e e e e β e e

NMR (δ, CDC1₃) : 1,72 (m, 4H) , 2,33 (s, 6H) , 2,63 (S, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,73 (t, J=6, 2H) , 4,01 (t, J=6, 2H) ,

6,53 (d, J=8, 1H) , 7,28 (d, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,1, 22,8, 23,7, 30,5, 46,0,

538,2, 66,6, 109,2, 116,4, 128,8, 129,2, 137,2, 155,6.

MS: 298/300 (rodičovský+1).

K. 1-(N,N-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-4-boronová kyselina

Do 1 1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené nřcma 7?mi a vctnncm KT_ co nrl ί fi KR rr (9 R *7 mmnl ] d-hrnm-l —w V— ~ , -X -X \ — . / - —' — —

-(2-dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalenu a 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -70 °C a \ přidá se 13,8 ml (34,4 mmol) 2,5 M roztoku butyllithia v hexanech. Reakční směs se míchá při -70 °C po dobu 1 hodiny, potom se přidá 5,9 ml (34,4 mmol) triethylborátu a reakční směs se míchá při -70 °C po dobu 2 hodin a potom se zahřívá na teplotu místnosti přes noc. Reakční směs se ochladí vodným nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se třikrát s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se trituruje s hexanem a získá se bílá pevná látka, 6,3 g (83,5 %).

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,79 (m, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,68 (m, 2H),2,89 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,74 (d,

J=8, 1H), 8,03 (d, J=8, 1H).

L. 2-(2,5-Dimethylpyrrol)-6-[4-(N,N-dimethylaminoethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin

Do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 6,3 g (23,4 mmol) 1-(N,N-dimethylaminoethoxy) -5,6,7-tetrahydro-naftalen-4-boronové kyseliny, 6,0 g (23,4 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu, 10,1 g (95,6 mmol) uhličitanu sodného, 552 mg tetrakistrifenylfosfin palladia, 200 ml ethanolu a 20 ml vody. Reakční směs se β e β ses zahřívá při zpětném toku 20 hodin, ochladí se a filtruje se. Filtrát se koncentruje, převede se do IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu

Ul za použití směsi methanolu a methylenchloridu jako eluantu a získá se 7,67 g (82 %) produktu jako olej.

l-H-NMR (δ, CDC1₃): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) , 2,16 (S, 16H) , 2,36 (s, 6H) , 2,73 (t, J=7, 2H) , 2,78 (m, 4H) , 4,11 (t, J=7, 2H), 5,88 (s, 2H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 7,11 (d, J=^8, .T—R 7 76 M .T=R 1Π1 7 Rl í ť ,I=R. 1 ΗΊ —' — , —--/ / · / —' — \ — r — ~ i —--/f · z — —- * — / — — i > C-NMR (δ, CDC1₃) : 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7,

46,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119,5, 122,95, 126,5, 127,7,

128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, 160,35.

7D M • / — ^v ν'—,

13,

MS (%): 390 (rodičovský+1, 100) .

Tento materiál se převede na 6-[4-(N,N-dimethylamino-ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin způsobem popsaným v příkladu 371 v 83% výtěžku.

Příklad 38

6-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v přikladu 37, v 58% výtěžku jako hygroskopická pevná látka jako hydrochloridová sůl.

•^H-NMR (δ, CDC1₃): 1,64 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,77 (m, 4H) , 2,62 (m, 4H) , 2,68 (m, 4H) , 2,89 (t, J=6, 2H) , 4,10 (t, J=6, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,37 (d, J=8, 1H), 6,63 (d, J=8, 1H) , 6,65 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H) , 7,40 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,4, 22,9, 23,5, 23,7, 28,2,

54,9, 55,0, 67,4, 106,1, 107,5, 114,4, 126,3, 126,9, 133,5,

136,3, 137,7, 156,4, 157,7, 158,9.

MS (%): 338 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C2i^H27^N3O·2HC1.3H₂O: C 54,31, H ί· aaa eee

7,60, N 9,05. Nalezeno: C 54,00, H 7,83, N 9,19.

Přiklad 39

6-{4-[2-(terč.Butyl-methyl-amino)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37, v 93% výtěžku, teploty tání 65 až 90 °C, jako hydrochloridová sůl.

H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,08 (s, 9H) , 1,64 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H), 2,325 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,79 (t, J=6, 2H), 4,01 »7» Z J

O , J / 1U,

-I TT \ xn;

r λ / j t o

O“± \(_i, u —o ,

IC, d=fc>, ztli , <±,ou ips, zn;

1H) , 6,68 (d, J=8, 1H) , 7,08 (d, J=8, 1H) , 7,41 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,4, 22,89, 23,72, 26,07, 28,24, 36,67, 50,50, 67,89, 106,05, 107,50, 114,52, . 126,21, 126,88, 133,32, 136,19, 137,73, 156,56, 157,65, 158,97.

MS (%): 354 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₂H₃₁N₃O·2HC1.3H₂O: C 55,00, H 8,18, N 8,75. Nalezeno: C 55,29, H 8,25, N 8,57.

Příklad 40

6- [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37, v 83% výtěžku, teploty tání 50 až 60 °C jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,04 (d, J=7, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,69 (m, 4H) , 2,83 (t, J=7, 2H), 3,05 (septet, J=7, 1H), 3,90 (t, J=7, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8,

1H) , 6,65 (d, J=8, 1H), 6,70 (d, J=8, 1H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,42 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 20,79, 22,37, 22,81, 23,63, 28,16, 44,51, 49,42, 69,26, 105,99, 107,53, 114,39., 126,14, 126,79, 133,18, 136,12, 137,67, 156,51, 157,60, 158,88.

MS (%) : 368 (rodičovský+1, 100) .

	• to	··	• to	··
• to	• ·	•	•	• ·	•	•	to	•
•	•	•	•	•	•	•	•	•
								•
•	•	•	•	•	•	•	•	•
«· v	• · «	• β		c c e s	β «			• ·

Analýza vypočteno pro C₂₃H₃₃N₃O.2HC1.5/2H₂O.(C₄HiqO):

C 57,95, H 9,01, N 7,51. Nalezeno: C 57,74, H 8,62, N 7,25.

Příklad 41

6-[4-(2-Diethylamino-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37, v 42% výtěžku, jako hygroskopická pevná látka jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,07 (J=7, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,735 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 2,91 (t, J=6, 2H), 4,05 (t, J=6,

2H), 4,49 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,65 (d, J=8, 1H),

6,69 (d, J=8, 1H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,43 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 11,92, 22,35, 22,80, 23,60, 25,28, 28,11, 47,78, 51,67, 66,62, 105,96, 107,43, 114,43, 126,20,

126,77, 133,39, 136,20, 137,64, 156,43, 157,54, 158,91.

MS (%): 340 (rodičovský+1, 100).

Příklad 42

6-{4-[2-(3,4 -Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je v příkladu 37 v 67% výtěžku jako amorfní pevná látka, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,67 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 3,03 (t, J=6, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,24 (t, J=6, 2H), 4,87 (bs, 2H), 6,37 (d, J=8, 1H), 6,65 (d, J=8, 1H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,43 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,39, 22,81, 23,73, 28,17, 28,82,

32,46, 51,37, 56,38, 56,86, 66,47, 106,29, 107,47, 114,25, 125,56, 126,10, 126,14, 126,53, 126,95, 128,61, 133,25,

133,98, 134,47, 136,30, 137,84, 156,31, 157,79, 158,46.

MS (%): 400 (rodičovský+l, 100).

HRMS vypočteno pro ^c26^H30^N3^O: 400,2383. Nalezeno:

• 0 ··

0 0 0 • 0 0 0

0 0 0 *0

400,2389.

Příklad 43

6- [4- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy] -5,6,7,8 -tetráhydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37, v 93% výtěžku, jako pěna jako hydrochloridová sůl.

(m,	2H) ,	2,51 (m, 4H), 2	,67
Z i_		QTT\ A CO C
( /	U =O ,	z: n / , _t jí j ,	L.L1/
J=8	, 1H)	, 6,67 (d, J=8,	1H) ,

^-H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,42 (m, 2H) , 1,58 (m, 6H) , 1,74 (m, 4H), 2,79 (t, J=6, 2H), 4,10 , 6,34 (d, J-8, 1H) , 6.63 (d,

7,08 (d, J=8, 1H), 7,39 (t, J=8,

1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,43, 22,87, 23,71, 24,18, 26,04, 28,23, 55,04, 58,01, 66,24, 106,05, 107,56, 114,37, 126,26, 126,88, 133,55, 136,26, 137,70, 156,38 , 157,72, 158,90 .

MS (%) : 352 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C22H23N-3O . 2HC1.2H₂O . 1/2 (C₄ ^H10°): C 57,94, H 8,10, N 8,45. Nalezeno: C 58,25, H 7,78, N 8,69.

Příklad 44

6- [4- (2-Morfolin-4-yl-ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37, v 67% výtěžku, jako bílá amorfní pevná látka ^H-NMR (d, CDC1₃) : 1,64 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 2,58 (m, 4H) , 2,68 (m, 4H) , 2,81 (t, J=6, 2H) , 3,71 (m, 4H) , 4,11 (t, J=6, 2H) , 4,45 (bs, 2H) , 6,39 (d, J=8, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,43 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 22,39, 22,85, 23,72, 28,21, 54,16,

57,73, 66,26, 67,03, 106,12, 107,61, 114,53, 126,36, 126,88, 136,39, 137,80, 156,30, 157,57, 158,83.

MS (%) : 354 (rodičovský+1, 100) .

*« ·· ·· ·» · · · · · » 4 9.4 4 4 9 9 ř * · e ·· ·· 4

4 4 9 4 4 4 « fc ft 9 94 4 44 94

Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₇N₃O₂.l/2H₂0: 69»59, H

7,79, N 11,59. Nalezeno: C 69,61, H 7,51, N 11,56.

Příklad 45

6-{4-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g] isochinolin-6-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 82% výtěžku jako bílá, amorfní pevná látka, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR	(d,	CDC1₃): 1,	65 (m, 2H) , 1,	76 .	(m, 2H), 2,	72
(m, 4H), 2,84	(m,	4H), 2,98	(t, J=6, 2H),	3,69 (s, 2H),	4,20
/4- τ z n tt \	A rn	/ v. _ ott\	r- n < / — n tt \	z-	n t-ι / j ~r n	1 TT\
\ u , υ =ό , z.n; ,	f D Z	\xjtj, z.n; ,	o, oo \ s , z.nj ,	O »	O / (U, u =o,	iny
6,47 (s, 1H),	6,55	(s, 1H) ,	6,65 (d, J=8,	1H)	, 6,68 (d,	J=8,
1H), 7,11 (d,	J=8,	1H) , 7,42	(t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 22,44, 22,89, 23,79, 28,25, 29,09,

51.47, 56,57, 56,87, 66,69, 100,59, 106,11, 106,47, 107,57,

108,43, 114,46, 126,31, 126,92, 127,04, 127,51, 133,65, 136,38, 137,76, 145,67, 146,03, 156,35, 157,68, 158,87.

MS (%): 444 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro ^C27^H29^N3°3^{: C 73} «ϋ» ^H 6,59, N

9.47. Nalezeno: C 73,37, H 7,19, N 8,96.

HRMS vypočteno pro C27^H30^N3°3^: 444,2287. Nalezeno: 444,2287.

Příklad 46

6-{4-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 ve 100% výtěžku jako amorfní pevná látka, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,4-2,8 (m, 12H), 2,81 (t, J=6, 2H), 4,09 (t, J=6, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,35 (d, J=8, 1H), 6,63 (m, 2H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,39 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 22,4, 22,9, 23,37, 28,2, 46,1, 53,37, 55,2, 57,3, 66,3, 106,1, 107,6, 114,4, 126,3, 126,9,

133,6, 136,3, 137,7, 156,3, 157,7, 158,9.

MS (%) : 367 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₂H₃qN₄O.3HC1.H₂O.l/2 (C₄ ^H10°):

C 54,29, H 7,59, N 10,55. Nalezeno: C 54,20, H 7,59, N 10,50.

Příklad 47

6- {4- [2- (4-Dimethylamino-piperidin-l-yl) -ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 92% výtěžku jako amorfní pevná látka, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDCl-j): 1,54 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,77 (m, 4H) , 2,12 (m, 3H) , 2,26 (s, 6H) , 2,66 (m, 4H) , 2,80 (t, J=6, 2H) , 3,03 (m, 2H), 4,09 (t, J=6, 2H), 4,48 (bs, 2H) ,

6,37 (d, J=8, 1H), 6,64 (d, J=8, 1H), 6,67 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,41 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 22,32, 22,78, 23,61, 28,27, 41,56, 53,55, 57,15, 62,04, 66,31, 105,96, 107,51, 114,36, 126,23,

126,79, 133,52, 136,22, 137,62, 149,63, 156,25, 157,56,

158,85.

MS (%) : 395 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₄H₃5N₄0: C 395,2807.

Nalezeno: 395,2811

Příklad 48

6- [4- (Piperidin-3-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin

A. 2- (2,5-Dimethylpyrrolyl) -6- [4-N- (4-toluensulfonyl) -piperidin-3 -ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin

Do 125 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 2,0 g (6,3 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl) -6- (4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naf talen-l-yl) -pyridinu, 4,0 g (9,4 mmol) 3- (hydroxymethyl)-piperidin-di-p-toluenΊΟ ··· ··· ·· ···· ·· ·· sulfonátu, 3,5 g (25,2 mmol) uhličitanu draselného a 60 ml suchého dimethylformamidu. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje důkladně vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu a ethylacetátu jako eluantu a získá se 3,1 g (86 %) bílé pevné látky.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,25 (m, 2H), 1,67 (m, 4H) , 1,77

(m,	4H), 2,15	(S, 6H), 2,42	(S, 3H), 2,66	(m, 2H),	2,76	(m,
2H)	, 3,6-3,9	(m, 5H), 5,87	(s, 2H), 6,66	(d, J=8,	IH) ,	7,12
(d,	J=8, IH),	7,18 (d, J=8,	IH), 7,3-7,4	(m, 3H),	7,63	(m,
2H)	, 7,82 (t,	J=8, IH).
	13 n vn\/rr> ia nnm \ .	01 47 99 19. / ----1--1	22,74, 23	,53,	23,97,
26,	44, 28,53,	35,74, 46,60,	49,30, 69,59,	106,48,	107,31,

119,42, 122,83, 126,39, 127,63, 128,55, 129,51, 132,52,

133,17, 136,62, 137,77, 143,34, 151,14, 156,50, 160,11.

MS (%): 570 (rodičovský+1, 100).

B. 6-[4-N-(4-toluensulfonyl)-(piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené chladičem a vstupem N₂ se vloží 3,1 g (5,4 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6- [4-N-(4-toluensulfonyl)-piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridinu, 7,6 g (109 mmol) hydroxylaminhýdrochloridu, 250 ml ethanolu a 25 ml vody. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 dnů, ochladí se a odpaří. Zbytek se přenese do ethylacetátu a 1 N kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se promyje dalším ethylacetátem a pomocí 6 N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na 12 a potom se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a po odpaření se získá 2,87 g (100 %) světle hnědé pěny.

•'H-NMR (δ, CDC1₃): 1,16 (m, IH), 1,6-1,8 (m, 7H),

2,2-2,4 (m, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,7 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H) , 4,51 (bs, 2H), 6,395 (d, J=8, IH), 6,61 (d, J=8, IH), 6,64 • · · · · · · • · · ·· ·· · (d, J=8, 1H), 7,08 (d, J=8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J=8, 1H) , 7,62 (ΠΧ, 2H) .

^l3C-NMR (d, CDC1₃): 21,53, 22,39, 22,85, 23,62, 24,09, 26,52, 28,23, 35,84, 46,70, 49,43, 69,70, 106,19, 107,36,

114.43, 126,35, 126,87, 127,73, 129,61, 133,16, 133,71,

136.44, 137,80, 143,42, 156,18, 157,67, 158,73.

MS (%) : 492 (rodičovský+1, 100) .

C. 6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Do tříhrdlě baňky s kulatým dnem opatřené chladičem, přepážkou a vstupem N₂ se vloží 4,5 g (33,6 mmol) chloridu amonného a 150 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 79 ml (79 mmol) 1,0 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, potom se ochladí na -70 °C a v průběhu 10 minut se přidá roztok 2,77 g (5,6 mmol)

6-[4-N-(4-toluensulfonyl)-(piperidin-3-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylaminu ve 150 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu. Reakční směs se míchá a zahřívá ha teplotu místnosti a potom se zahřívá při zpětném toku 3 dny. Reakční směs se ochladí, přidá se opatrně 1 N kyselina chlorovodíková a potom se upraví pH na 12 pomocí 6 N.roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje několika částmi methylenchloridu a organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje za použití směsi methanol/methylenchlorid/triethylamin jako eluantu a získá se 784 mg (41,5 %) ne zcela bílé pevné látky, která se převede na hydrochloridovou sůl.

	¹H-NMR	(δ, CDC1₃)	: 1,21 (m, 1H),	, 1,46	(m,	1H) ,	1,6-2,0
(m,	8H), 2,4-2	, 6 (m, 2H)	, 2,66 (m, 3H),	, 3,1	(m,	2H) ,	3,76 (m,
2H) ,	4,57 (bs,	2H), 6,35	(d, J=8, 1H),	6,60	(d,	J=8,	1H) ,
6,63	(d, j=8,	1H), 7,39	(t, J=8, 1H).
	¹³c-nmr	(δ, CDC1₃	) : 22,4, 22,9,	23,6,	25,	3, 27	,6,

' A ' ) .

28,2, 36,6, 46,2, 49,3, 70,7, 106,2, 107,3, 114,4, 126,4,

126,8, 133,5, 135,3, 137,8, 156,5, 157,8, 158,7.

MS (%) : 338 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₇N₃O.l/2H₂O: C 72,80, H 8,15,. N 12,13. Nalezeno: C 73,11, H 8,29, N 11,89.

Příklad 49

6- [4- (1 -Methyl-piperidin-3-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 48 reduktivní aminací s formaldehydem v kyselině mravenčí v 84,5% výtěžku jako žlutá amorfní pevná látka jako hydrochloridová sůl.

^-H-NMR. (δ, CDC1₃) : 1,12 (m, 2H), 1,6-2,0 (m, 8H) , 2,18 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,69 (m, 4H) , 2,79 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 3,81 (m, 2H) , 4,44 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H) , 6,65 (m, 2H) , 7,08 (d, J=8, 1H), 7,43 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,32, 22,80, 23,54, 24,83, 26,71, 28,16, 36,45, 46,60, 56,13, 59,30, 70,68, 105,98, 107,24,

114,49, 126,26, 126,74, 127,83, 133,29, 136,16, 137,68,

156,44, 157,49, 158,89 .

MS (%) : 352 (rodičovský+1, 100) .

HRMS vypočteno pro C₂₂H₃qN₃O: 352,2389. Nalezeno: 352,2365.

Příklad 50

6- [4- (l-Isobutyl-piperidin-3-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 48 reduktivní aminací s isobutyraldehydem v 5,7% výtěžku jako světle hnědá amorfní pevná látka jako hydrochloridová sůl.

⁴H-NMR (δ, CDC1₃) : 0,90 (d, J=6, 6H) , 1,19 (m, 1H) ,

1,6-2,0 (m, 10H) , 2,15 (m, 3H) , 2,68 (m, 4H) , 2,83 (m, 1H) ,

2,98 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H),

6,65 (m, 2H), 7,08 (d, J=8, 1H), 7,435 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 20,99, 21,06, 22,42, 22,87, 23,61,

24,44, 25,36, 27,34, 28,22, 35,98, 54,48, 57,44, 67,05,

70,71, 106,19, 107,36, 114,54, 126,33, 126,86, 133,14,

136,24, 137,86, 156,58, 157,59, 158,82.

MS, (%) : 394 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro C₂₅H₃gN₃O: 394,2858. Nalezeno: 394,2893.

Příklad 51

6-{4-[2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)-ethoxy]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 12 v 65% výtěžku jako amorfní pevná látka.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 2,85 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,15 (t, J=6, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,415 (t, J=6, 2H), 4,56 (bs,

2H) , 5,87 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,51 (d, J=8, 1H) , 6,56 (s, 1H), 6,88 (m,2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m,

1H)

13, ’C-NMR (d, CDC1₃): 28,9, 51,4, 566,4, 56,6, 66,8,

100.5, 104,3, 106,4, 106,5, 108,3, 115,3, 122,1, 125,1,

125.6, 125,8, 126,6, 126,8, 127,2, 131,3, 132,1, 138,0,

145.7, 146,0, 154,6, 157,6, 157,8.

MS (%): 440 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro C₂7^H2gN₃O₃: 440,1974. Nalezeno: 440,1971.

Příklad 52

6-[7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37, vycházeje z 1-indanolu, v 57% výtěžku, teplota tání 215 až 218 °C, jako

9 9 9 9 hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃) : 2,00 (quin, J=6, 2H) , 2,32 (s, 6H) ,

2,72 (t, J=6, 2H), 2,86 (t, J=7, 2H) , 3,06 (t, J=7, 2H), 4,10 (t, J=6, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,32 (d, J=8, 1H), 6,71 (d, J=8,

1H), 6,76 (d, J=8, 1H), 7,39 (m, 2H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 25,31, 29,56, 33,78, 46,07, 58,24,

66,46, 106,02, 109,34, 112,88, 127,97, 129,99, 132,66,

137,80, 144,30, 155,24, 157,34, 158,08.

MS (%): 298 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro (3₁₈Η₂₃Ν₃0.2HC1.1/2H₂O: C 56,99,

H 6,91, N 11,08. Nalezeno: C 56,59, H 6,93, N 11,01.

Příklad 53

6- [7- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 63% výtěžku, jako hnědá amorfní pevná látka, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 1,06 (d, J=6, 12H), 2,02 (quin,

J=7, 2H), 2,875 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H) , 6,35 (d, J=8, 1H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 6,80 (d, J=8, 1H) , 7,41 (m, 2H) .

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 20,71, 25,33, 29,56, 33,81, 44,65, 49,86, 68,95, 105,94, 109,31, 112,99, 127,99, 129,76, 132,48,

137,83, 144,27, 155,39, 157,45, 157,94.

MS (%): 354 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₂H₃₁N₃O.2HC1,H₂O.l/2(C₄H₁₀O) :

C 59,87, H 8,37, N 8,73. Nalezeno: C 59,69, H 8,19, N 8,75.

Příklad 54

6- [7- (2-Morfolin-4-yl-ethoxy) -indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 93% výtěžku, jako hnědá amorfní pevná látka.

¹H-NMR (d, CDC1₃) : 2,01 (quin, J=7, 2H) , 2,58 (m, 4H) ,

- 75 • ·

2,79	(t,	J=6,	2H) ,	2,86	(t,	J=7,	2H) ,	3,09	(t, J=7,	2H),3,71
(m,	4H) ,	4,14	(t,	J=6,	2H) ,	4,57	(bs,	2H) ,	6,33 (d,	J=8, 1H),
6,72	(d,	J=8,	1H) ,	6,79	(d,	J=8,	1H) ,	7,40	(m, 2H).
	13	'C-NMR (d,	CDC1	3^{) :}	25,20,	29,í	50, 33,73, 54,	10, 57,66,

66,18, 66,92, 105,89, 109,33, 112,81, 127,91, 130,07, 132,59,

137,71, 144,29, 155,04, 157,26, 157,95.

MS (%) : 340 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C2qH25^3®2^: 70,77, H 7,42, N

12,38. Nalezeno: C 70,49, H 7,58, N 12,02.

Příklad 55

6-{7-[2 -(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin < Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 81% výtěžku j ako pěna.

¹H-NMR	(d, CDC1₃):	2,04 (quin,	J=7,	2H), 2,8-3,0	(m,
8H), 3,11 (t,	J=7, 2H), 3,	70 (s,	2H) ,	4,24	(t, J=6, 2H)	, 4,63
(bs, 2H), 5,86	(S, 2H), 6,	35 (d,	J=8,	1H) ,	6,48 (s, 1H)	. 6,55
(s, 1H), 6,76	(d, J=8, 1H)	, 6,81	(d,	J=8,	1H), 7,4-7,5	(m,

2H) .

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 25,25, 28,83, 29,56, 33,75, 51,24,

56,29, 56,46, 66,49, 100,52, 105,99, 106,39, 108,34, 109,30,

112,86, 126,89, 127,28, 127,98, 129,88, 132,59, 137,82,

144,32, 145,63, 145,99, 155,12, 157,13, 157,87.

MS (%): 430 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro C26^H28^N3°3^: 430,2160. Nalezeno: 430,2131.

Příklad 56

6-{7-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 81% výtěžku, • · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · jako hnědá pevná látka, teploty tání >205 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 2,00 (quin, J=7, 2H), 2,26 (s, 3H),

2,4-2,7 (m, 8H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,08 (t, J=7, 2H), 4,13 (t, J=6, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,34 (d, J=8, 1H) , 6,71 (d, J=8,

1H), 6,79 (d, J=8, 1H), 7,40 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 25,20, 29,46, 33,72, 45,96,

53,55, 55,04, 57,08, 66,24, 105,85, 109,32, 112,86, 127,86, 129,97, 132,61, 137,69, 144,23, 155,08, 157,31, 157,87.

MS (%): 353 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro ^C21^H29^N4^O: 353,2345. Nalezeno:

η Γ” “1 O “1 Λ -I

O □ ú , Z O 1 .

Příklad 57

6-{7-[2-(terč.Butyl-methylamino)-ethoxy]-indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 96% výtěžku, jako pěna při 110 ^PC, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 1,10 (s, 9H), 2,005 (quin, J=7,

2H), 2,34 (S,3H), 2,81 (t,J=7,2H), 2,87 (t, J=7, 2H), 3,07 (t, J=7, 2H), 4,09 (t, J=7, 2H), 4,79 (bs, 2H), 6,34 (d, J=8, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,40 (m, 2H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 14,11, 25,26, 25,89, 29,47, 32,51,

33,65, 36,50, 50,31, 67,47, 106,04, 109,13, 112,84, 128,01,

129,50, 132,33, 137,81, 144,07, 155,34, 156,10, 157,24, 158,05.

MS (%): 340 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro C₂₁H₃₀N₃O: 340,2381. Nalezeno: 340,2389.

Příklad 58

6-{7-[2-(4-Dimethylamino-piperidin-l-yl)-ethoxy] -indan-4-yl}-pyridin-2-ylamin

00 00 00 • · · · · 0 0 t

0 0 0 0 0 0

0 00···· • · 0 0 0 0 0 00 0000 00 00

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 ve 100% výtěžku, jako amorfní pevná látka, jako hydrochloridová sůl.

•^H-NMR (d, CDC1₃) : .1,60 (m, 2H) , 1,82 (m,3H), 2,00 (quin, =7, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,80 (t, J=6,

2H) , 2,85 (t, J=7, 2H) , 3,06 (t, J=7, 2H) , 4,15 (t, J=6, 2H) ,

4,75 (bs, 2H) , 6,35 (d, J=8, 1H), 6,72 (d, J=8, 1H) , 6,76 (d,‘ J=8, 1H), 7,405 (m, 2H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 25,22, 27,83, 29,47, 32,47, 33,63, 41,37, 53,51, 56,96, 61,98, 66,14, 106,04, 109,30, 112,86,

127,99, 129,77, 132,49, 137,81, 144,16, 155,09, 155,91, -irnnn-iconn υ/,ΔΥ,.Ι.υυ,υν.

MS (%): 381 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro C₂₃H₃₃N₄O: 381,2669. Nalezeno: 381,2654.

Příklad 59

6-[7-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-indan-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 72% výtěžku, teploty tání 113 až 117 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃) : 1,77 (m, 4H) , 2,01 (quin, J=7, 2H) , 2,62 (m, 4H) , 2,89 (m, 4H) , 3,08 (t, J=7, 2H), 4,15 (t, J=6, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,34 (d, J=8, 1H), 6,73 (d, J=8, 1H),

6,79 (d, J=8, 1H), 7,40 (m, 4H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 23,53, 25,30, 29,57, 33,78, 54,88, 54,98, 67,37, 105,94, 109,36, 112,99, 127,97, 129,94, 132,65,

137,80, 144,28, 155,27, 157,45, 157,95.

MS (%) : 324 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂qH₂₅N₃O.2HC1.3/2H₂O: C 56,74, H 7,14, N 9,92. Nalezeno: C 56,40, H 7,07, N 9,84.

Příklad 60

6- [7- [2- (N-Benzyl, N-methylamino) -ethoxy) -indan-4-yl] -pyridin- 78

•	•		•to	·'·	• ·		··
• ·	to to	•	•	• - ·	• ·	•	•	•
•		•	•	•	•	•	•	•
								•
•		•	•	•	- ·	•	to	•
• · ·	• toto		• ·	·· · ·	to ·		··

-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 48% výtěžku, teploty tání 110 až 130 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃) : 2,045 (quin, J=7, 2H), 2,37 (s,

3H), 2,87 (t, J=6, 2H), 2,92 (t, J=7, 2H), 3,13 (t, J=7, 2H),

3,65 (s, 2H), 4,16(t, J=6, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,34 (d, J=8, 1H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 6,82 (d, J=8, 1H), 7,2-7,6 (m, 7H) .

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 25,37, 29,67, 33,86, 43,04, 55,84,

62,74, 66,54, 106,04, 109,25, 112,94, 127,07, 128,04, 128,32, 129,06, 129,98, 132,62, 137,84, 139,06, 144,34, 155,34,

157,42, 158,13 .

MS (%): 374 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₄H₂₇N₃O.2HC1: C 64,57, H 6,55, N .9,41. Nalezeno: C 64,52, H 6,88, N 9,38.

Příklad 61

6-[7-[(4-Fenethylpiperazin-l-yl)-ethoxy]-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 41% výtěžku, teploty tání 105 až 130 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 1,995 (quin, J=7, 2H), 2,5-2,9 (m, 16H), 3,08 (t, J=7, 2H), 4,13 (t, J=6, 2H), 4,61 (bs, 2H),

6,30 (d, J=8, 1H), 6,70 (d, J=8, 1H), 6,76 (d, J=8, 1H),

7,2-7,5 (m, 7H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 25,31, 29,57, 33,60, 33,82, 53,20, 53,69, 57,22, 60,55, 66,27, 105,95, 109,35, 112,82, 126,02, 128,00, 128,37, 128,66, 128,69, 130,07, 132,62, 137,76,

140,29, 144,30, 155,17, 157,34, 158,10.

MS (%): 443 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂gH₃₄N₄O.2HC1: C 65,24, H 7,04, N 10,87. Nalezeno: C 65,03, H 7,23, N 10,81.

Příklad 62

·* ·· ·β ·· • ·* · · · · · • · · · · · · • · · «·.·· · • · · · · · · • · <»»« »4 «·

6-[7-[(4-Isobutylpiperazin-l-yl)-ethoxy]-indan-4-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 v 92% výtěžku, teploty tání 170 až 180 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 0,85 (d, J=6, 6H), 1,73 (m, IH),

2,0 (m, 2H), 2,04 (d, J=7, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,60 (m, 4H),

2,79 (t, J=7, 2H), 2,84 (t, J=7, 2H), 3,07 (t, J=7, 2H), 4,13 (t, J=6, 2H), 4,57 (bs, 2H), 6,32 (d, J=8, IH), 6,70 (d, J=8,

IH), 6,76 (d, J=8, IH), 7,38 (m, 2H).

-³C-NMR (a, CDC1₃): 25,16, 25,28, 29,45, 33,69, 53,47,

53,70, 57,16, 66,22, 66,84, 105,82, 109,32, 112,79, 127,88, 129,96, 132,56, 137,65, 144,20, 155,12, 157,33, 157,92.

MS (%): 395 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₄H₃₄N₄0.3HC1.H₂O: C 55,23, H 7,53, N 10,73. Nalezeno: 55,51, H 7,72, N 10,46.

Příklad 63

6-[4-(2-Amino-cyklohexyloxy-1-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 96% výtěžku, teploty tání 218 až 230 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 1,36 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 2H) , 3,05 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,62 (bs, 2H), 6,45 (d, J=8, IH) , 6,84 (d, J=8, IH), 6,93 (d, J=8, IH), 7,4-7,6 (m,

4H), 8,08 (m, IH), 8,32 (m, IH).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 24,30, 24,49, 29,60, 33,36, 54,87,

83,58, 106,14, 106,51, 115,12, 122,07, 125,00, 125,71,

126,50, 126,57, 127,12, 131,32, 132,28, 137,94, 153,86,

157,64, 158,05 .

MS (%) : 334 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₃N₃0.2HC1. l/4H₂0.1/2 (C₄H_g0) : C 60,73, H 6,54, N 9,24. Nalezeno: C 60,63, H 6,58, N 9,10.

*· ·· • ·.

« · · •· ···· ·· 49 • 9 4 4 : :: :

• · 4 4

44

Příklad 64

6-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 38% výtěžku, teploty tání 164 až 185 °C, jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (d, CDC1₃): 1,2-1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 1H),

1,69 (rn, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,71 (bs, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 6,78 (d, J=8,

1H) , 6,82 (d, J=8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,29 ¹³C-NMR (d, CDC1₃): 25,72, 27,81, 36,93, 46,67, 49,84, 71,04, 103,97, 106,55, 115,05, 122,04 , 125,02 , 125,60,

125,73, 126,60, 127,17, 131,17, 132,05, 137,95, 154,79,

157,60, 158,13.

MS (%) : 334 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₃N₃O.2HC1.1/2H₂O.1/4(C₄HgO): C 60,41, H 6,45, N 9,61. Nalezeno: C 60,33, H 6,50, N 9,28.

Příklad 65

6-[4-(l-Isobutyl-azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 57% výtěžku, teploty tání 133 až 148 °C, jako hydrochloridová sůl.

^-H-NMR (d, CDC1₃) : 0,91 (d, J=6, 6H) , 1,65 (septet, J=6, 1H), 2,37 (d, J=7, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,47 (d, J=8, 1H), 6,59 (d, J=8, 1H),

6,84 (d, J=8, 1H) , 7,3-7,5 (m, 4H), 8,09 (m, 1H) , 8,30 (m,

1H) .

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 20,89, 27,19, 62,17, 67,03, 68,54, 104,60, 106,61, 115,26, 122,16, 125,20, 125,66, 125,73,

126,78, 127,05, 131,87, 132,25, 138,04, 152,89, 157,70, 158,04.

• ·

MS (%): 348 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₂H₂₃N₃O.2HC1.l/2H₂O.(C₄HgO): C 60,35, H 7,01, N 8,12. Nalezeno: C 60,50, H 7,05, N 8,00.

Příklad 66

6- [4- (8-Methyl-8-aza-bicyklo [3.2.1] okt-3-yloxy) -naf talen-1-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 93% výtěžku, teploty tání 260 až 275 °C, jako hydrochloridová sůl.

^XH-NMR (d, CDC1₃) : 2,0-2,3 (m, 8H) , 2,305 (S, 3H) .

3,15 (m, 2H) , 4,59 (bs, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,43 (d, J=8, 1H) ,

6,79 (d, J=8, 1H) , 6,84 (d, J=7, 1H) , 7,4-7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃): 25,81, 35,97, 40,52, 59,84, 69,09,

104.46, 106,38, 115,09, 122,16, 125,00, 125,70, 126,31,

126.47, 127,12, 130,74, 132,39, 137,89, 153,06, 157,79, 158,00.

MS (%) : 360 (rodičovský+1, 100) .

Analýza vypočteno pro C₂₃H₂gN₃O . 1/2 (C0₂) (tj . 1/2 karboxylát): C 73,,99, H 6,61, N 11,02. Nalezeno: C 74,00, H

6,65, N 10,85.

Příklad 67

6- [4- (l-Furan-2-ylmethyl-azetidin-3-yloxy) -naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 50% výtěžku,

teploty tání	75 až	90 °C,	jako hydrochloridová sůl.
^XH-NMR	(δ,	CDC1₃):	3,34 (m, 2H) , 3,71 (s, 2H)	, 3,	97
(m, 2H) , 4,58	(bs,	2Hj , 5,	01 (m, 1H), 6,20 (m, 1H),	6,30	(m,
1H), 6,48 (d,	J=8,	1H), 6,	57 (d, J=8, 1H) , 6,84 (d,	J=7,	1H) ,
7,3-7,5 (m, 5H), 8	,09 (m,	1H), 8,30 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 54,99, 61,12, 66,84, 104,54,

ft.

106,57,

126,72,

152,74,

372,1690 .

107,86, 110,06, 115,18, 122,07, 125,15, 126,95, 1.31, 79, 132,16, 138,01, 142,28, 157,49, 157,90. .

MS (%) : 372 (rodičovský+1, 100) .

HRMS vypočteno pro ^C23^H22^N4°2^: 372,1712.

125,63,

151,47,

Nalezeno:

Příklad 68

6- [4- (2- Pyrrolidin-2- ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 48 za použití R-N-terc.BOC-pyrrolidin-2-methanolu, následuje konverze na tosylát a alkylace s 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)piperidinem, odstranění chránící skupiny a získá se hnědá amorfní pevná látka, v 95 % výtěžku jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,63 (m, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, . 1H) , 2,68 (m, 4H), 2,96 (AB, 2H), 3,50 (m, 1H) , 3,90 (m, 2H) , 4,56 (bs, 2H), 6,37 (d, J=8, 1H), 6,63 (d, J=7, 1H) ,

6,67 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,40 (t, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 22,31, 22,77, 23,57, 25,28, 27,91, 28,13, 46,50, 57,42, 70,65, 106,06, 107,50, 114,32, 126,16,

126,80, 133,51, 136,22, 137,67, 156,28, 157,63, 158,72 .

MS (%) : 324 (rodičovský+1, 100) .

HRMS vypočteno pro C₂QH₂gN₃O: 324,2076. Nalezeno: 324,2055.

Příklad 69

6- [4- (1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy) naftalen-l-yl] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 za použití

S-(-)-1-methyl-2-pyrrolidin methanolu a po odstranění chránící skupiny se získá hnědá pevná látka, teploty tání 80 až 95 °C, αθ = -36,47° (c=l, CH₂C1₂).

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,13 (AB, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,83 (m,

2H), 7,46 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 23,00, 28,92, 41,87, 57,79, 64,27, 71,57, 104,06, 106,45, 115,09, 122,07, 124,97, 125,64,

125,73, 126,01, 126,53, 127,20, 131,29, 132,06, 137,89,

154,78, 157,69, 158,07.

MS (%): 334 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₃N₃O.1/3H₂O: C 74,31, H 7,03, N 12,38. Nalezeno: C 74,11, H 7,19, N 12,22.

Příklad 70

6-[4-(2-Amino-cyklohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je uvedeno v příkladu 48 následující čtyřstupňovou sekvencí: 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-pyridin se nejprve alkyluje s 2-chlorcyklohexanonem za použití uhličitanu draselného jako báze a katalytického množství jodidu sodného v dimethylf ormamidu při 80 °C po dobu 24 hodin v 92% výtěžku. Vzniklý keton se konvertuje na oxim methylether za použití hydrochloridu O-methylhydroxylaminu a triethylaminu v methanolu při zpětném toku po dobu 16 hodin v 81% výtěžku. Oxim ether se potom redukuje na amin za použití boran methylsulfidu v tetrahydrofuranu při zpětném toku po dobu 2 dnů a následuje zahřívání v ethanolu při zpětném toku s uhličitanem sodným a fluoridem česným po dobu 16 hodin v 12% výtěžku. U aminu se odstraní chránící skupina hydrochloridem hydroxylaminu při zpětném toku ve vodném ethanolu a získá se žádaný finální produkt v 89% výtěžku jako pevná látka po

- 84 konverzi na hydrochloridovou sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 1,2-1,5 (m, 6H), 1,6-1,9 (m, 6H),

2,70 (m, 4H), 2,94 (m, 1H) , 4,49 (m, 1H), 4,55 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,72 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,43 (t, J=8, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 20,3, 22,4, 22,37, 23,7, 23,9,

27,4, 28,2, 30,9, 52,1, 75,8, 106,1, 108,6, 114,4, 126,8, 127,0, 133,1, 136,5, 137,7, 154,9, 157,6, 158,7.

MS (%): 338 (rodičovský+1, 100).

HRMS vypočteno pro ^C2i^H28^N3^O: 338,2232. Nalezeno:

338,2256. .

Příklad 71

6- [ 4-(Azetidin-2-ylmethoxy) -naf talen-l-yl ] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 za použití L-azetidin-2-karboxylové kyseliny jako prekurzoru k N-terc.BOC-azetidin-2-roethanolu jako reakční složka k přidání k 2-( 2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-f luor-naf t-l-yl) pyridinu a následuje odstranění chránících skupin a získá se 45 % výtěžku jako pevná látka, teploty tání 135 až 150 C.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,33 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 3,4 (bs, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,625 (bs, 2H), 6,45 (d, J=8, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 23,93, 44,25, 57,45, 72,10,

104,39, 106,54, 115,15, 122,00, 125,04, 125,63, 125,73,

126,63, 127,15, 131,50, 132,06, 137,95, 154,59, 157,62,

158,03.

MS (%): 306 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C_igH_lgN₃O.2HC1.3/2H₂O.l/2(C₄HgO): C 56,13, H 6,28, N 9,35. Nalezeno: C 56,24, H 6,52, N 9,05.

Příklad 72

• ·

6-[4-(l-Pyridin-3-ylmethyl-azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 24% výtěžku, teploty tání 150 až 180 °C jako hydrochloidová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 3,29 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,57 (bs, 2H), 5,005 (m, 1H), 6,47 (d, J=8, 1H),

6,56 (d, J=8, 1H), 6,83 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,39 (d, J=8, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,50 (m, 1H) , 8,54 (s, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDCI3): 60,9, 61,4, 66,8, 104,5, 106,6,

115.1, 122,0, 123,4, 125,5, 125,7, 126,7, 126,9, 132,0,

132.2, 133,3, 136,0, 138,0, 148,7, 149,8, 152,7, 157,5,

158,0.

MS (%): 383 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₄H22^N4°· 3HC1.3H₂0.1/3 (C₄HgO) .·

C 53,39, H 5,95, N 9,83. Nalezeno: C 53,22, H 6,18, N 9,43.

Příklad 73

6-[4-(Azetidin-3-ylmethoxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24, kdy se N-BOC azetidin-3-methanol přidá k 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluor-naft-l-yl)pyridinu jako v příkladu 24D a následuje sekvenční odstranění BOC a pyrrolylové chránící skupiny a získá se 75% výtěžek, teploty tání 88 až 110 ’C jako hydrochloridová sůl.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 3,27 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,25 (d, J=6, 2H), 4,63 (bs, 2H), 6,45 (d, J=8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 34,2, 49,8, 69,8, 104,2, 106,5,

115,1, 122,0, 125,0, 125,4, 125,6, 125,7, 126,6, 127,1,

131,4, 132,0, 138,0, 154,7, 157,6, 158,1.

MS (%): 306 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro CigH^gN-jO. 2HC1.21^0.3/2(Ο₄ΗθΟ):

C 57,25, Η 7,00. Ν 8,04. Nalezeno: C 57,47, Η 7,14, Ν 8,21.

Příklad 74

6- [ 4- (l-Pyridin-2-ylmethyl-azetidin-3-yloxy) -naf talen-l-yl ] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 v 24% výtěžku, teploty tání 97 až 120 °C, jako hydrochloridová sůl z tetrahydrofuranu.

³H-NMR (δ, CDC1₃): 3,42 (m, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 4,015 (m, 2H), 4,62 (bs, 2H) , 5,045 (m, 1H), 6,47 (d, J=8, 1H), 6,57 (d, J=8, 1H), 6,82 (d, J=7, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,64 (t, J=8, 1H), 8,07 (m, 1H) , 8,55 (m,lH).

¹³C-NMR (δ, CDClg): 61,62, 64,89, 67,10, 104,52,

106,64, 115,14, 122,09, 122,13, 122,42, 125,18, 125,60,

126,73, 126,92, 131,75, 132,16, 136,58, 138,04, 149,30 , 152,77, 157,41, 157,76, 157,96.

MS (%): 383 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂₄H₂₂N₄O.3HC1.7/4H₂O: C 55,08, Ή 5,49, N 10,70. Nalezeno: C 55,44, H 5,61, N 10,31.

Příklad 75

6- [ 4- (N-Methyl-azetidin-3-yloxy) -naf talen-l-yl ] -pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 za použití formaldehydu v methanolu s kyanborohydridem sodným při teplotě místnosti v 30% výtěžku, teploty tání 240 až 245 °C, jako hydrochloridová sůl z tetrahydrofuranu.

¹H-NMR (δ, CDC1₃): 2,45 (s, 3H), 2,75 (bs, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,96 (m, 1H) , 6,47 (d, J=8, 1H), 6,80 (d, J=7, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H) , 8,03 (m, 1H) , 8,28 (m, 1H) .

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 45,81, 63,07, 66,19, 104,44,

106,84, 115,08, 121,97, 125,23, 125,43, 125,57, 126,76,

126,87, 131,82, 132,15, 138,14, 152,56, 157,13, 158,05.

%

MS (%): 306 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C_igH_igN₃O.2HC1.2H₂O: C 55,08, H 6,08 N 10,14. Nalezeno: C 55,31, H 6,01, N 9,82.

Příklad 76

6-[4-(N-Isopropyl-azetidin-3-yloxy)-naftalen-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 24 jako vedlejší produkt reakce použité pro přípravu příkladu 75, z acetonu v methanolu, v 19% výtěžku, teploty tání 120 až 135 °C, jako hydrochloridová sůl z tetrahydrofuranu.

¹H-NMR (£, CDC1₃): 0,99 (d, J=6, 6H), 2,49 (septet, ,J=6, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,65 (bs, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,48 (d, J=8, 1H), 6,60 (d, J=8, 1H), 6,81 (d, J=6, 1H),

7,4-7,5 (m, 4H), 8,03 (m, 1H), 8,27 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 19,30, 50,44, 58,78, 65,40,

104,52, 106,81, 115,12, 122,00, 125,20, 125,45, 125,56,

126,73, 126,89, 131,78, 132,15, 138,15, 152,66, 157,21, 158,02.

MS (%): 332 (rodičovský+1, 100).

Analýza vypočteno pro C₂fH₂₃N₃O.2HC1.2H₂O: C 57,02, H 6,61 N 9,50. Nalezeno: C 57,04, H 6,51, N 9,29.

Příklad 77

6-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]-pyridin-2-ylamin

Připraven jak je popsáno v příkladu 37 za použití

4-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu jako výchozího materiálu, který se připraví následovně: 8 g (71,4 mmol) 2-hydroxypyronu (Syn. Commun., 5, 461 (1975)) a 20 ml cykloheptenu reaguje v utěsněné zkumavce při 150 °C po dobu 24 hodin za získání l-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzo• ·

cykloheptenu v 49,5% výtěžku a následuje reakce s isopropenylacetátem za získání enolacetátu a působením

2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonu při 90 ’C po dobu 1,5 hodiny (viz J. Med. Chem., 37, 3803 (1994)) se získá 4-acetoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten v 69% výtěžku jako olej. Hydrolýzou s 3,7 ekvivalenty práškového hydroxidu draselného v ethanolu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se získá 44% výtěžek žádaného 4-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu po čištění sloupcovou chromatografií jako pevná bílá látka. Zbývající stupně v sekvenci jsou podle příkladu 48. Finální stupeň poskytuje 89 % výtěžku ve formě amorfní pevné látky jako hydrochloridová sůl z etheru.

^H-NMR (δ, CDC1₃): 1,58 (m, 4H), 1,79 (m, 2H) , 2,34 (s, 6H), 2,75 (m,4H), 2,93 (m, 2H), 4,06 (t, J=6, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,62 (d, J=8, 1H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,41 (d, J=8, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃): 25,51, 27,36, 27,75,31,21, 32,46, 46,03 , 58,35, 67,43, 105,94, 109,95, 114,72, 127,58, 132,85,

133,74, 137,54, 142,88, 155,43, 157,74, 159,32.

MS (%): 326 (rodičovský+1, 100).

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I íť'· i kde A znamená kondenzovaný 5-7 členný nasycený nebo nenasycený kruh, kde nula až dva kruhové členy jsou heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry s tím, že dva sousední kruhové členy nemohou být oba heteroatomy;

X znamená kyslík nebo vazbu; n je celé číslo od dvou do šesti; a

R¹ a R² představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, tetrahydronaftylovou skupinu a aralkylskupinu, v níž arylskupina a arylová část uvedené aralkylové skupiny představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, uvedená arylskupina, tetrahydronaftalenskupina a arylová část uvedené arylalkylskupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu (například chloru, fluoru, bromu a jodu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R¹ a R² dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický zbytek obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou dusíky a zbytek jsou uhlíky;

a kde uvedený piperazinový, azetidinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh může být případně substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylškupiny a fenoxykarbonylskupiny, přičemž fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou případně substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s .1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny;

R¹ a R² mohou být spojeny do skupiny (CH₂)_n za vzniku kruhu se 4 až 7 členy;

a farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde NR^XR² je případně substituovaný piperidinový, azetidinový, piperazinový nebo pyrroliodinový kruh nebo 3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylaminový kruh;

a kde uvedený piperazinový, azetidinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh může být případně substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- až 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylškupiny a fenoxykarbonylskupiny, přičemž fenylové části kteréhokoliv z < · výše uvedených substituentů jsou případně substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny;
3. Sloučenina podle nároku 1, kde NR^R² tvoří azabicyklický kruh mající vzorec ft · · * • · · · • · · · Ue

Λ. v.·· ‘•i kde R³ a R⁴ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, (Cj-CgJalkyl-C^O)-, HC(=O)-, (Cg-Cg)alkoxy-(C=O)-, fenyl-C(=O)-, naftyl-(C=0)-, a R⁶R⁷NC(=O)-, kde R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, fenyl-(Cj-Cg)alkyl- a naftyl(Cj-Cg)alkyl-.
4. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Črohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, deprese, Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, deprese, Alzheimrova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, v množství účinném pro i

OĚ fa·

• · ·· ·· . . ·· *· ···· ···.·· * ♦ · ·· ·.· ··· - 93 - • · · · · ···♦ ··· ··· ·· ···· ·· ··

léčbu nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
5. Způsob léčby nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, deprese, Parkinsonova choroba, Alzheimrova choroba, návyk a závislost na chemických látkách emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom réspiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, vyznačující se t i m, že se savci podá sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu.
6. Farmaceutická kompozice pro inhibici syntázy oxidu dusnatého (NOS) u savců, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Způsob inhibice NOS u savců vyznačující se tím, němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro inhibici NOS.
8. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS,

I

94 neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, deprese, Parkinsonova choroba, Alzheimrova choroba, návyk a závislost na chemických látkách emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, vyznačující se t í.m, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku lv množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Způsob léčby nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, deprese, Parkinsonova choroba, Alzheimrova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro inhibioci NOS.