CN115836059A - 异吲哚啉酮衍生物的制备方法、该方法所使用的新型中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由化学式1表示的异吲哚啉酮衍生物的制备方法、该方法所使用的新型中间体及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及由化学式1表示的异吲哚啉酮衍生物的制备方法、该方法所使用的新型中间体及其制备方法。
化学式1
背景技术
近来，在老人人口的激增的同时，神经退行性疾病(Neurodegenerative Disease)患者也随之增加，对于该疾病的预防及治疗的关注也日益增加。神经退行性疾病是因神经细胞的功能减少或消失而诱发运动障碍、记忆障碍、认知障碍等多种症状的疾病。不仅是在神经系统疾病中，在正常成人的大脑中每天都有大量的神经细胞凋亡，随着老化，神经细胞凋亡的数量呈几何级增加(Yuan and Yankner，Nature.407，802-809，2000)。
属于神经退行性疾病的主要疾病有阿尔茨海默病、帕金森病、卢伽雷氏病、亨廷顿病等，这些疾病的发病机制至今尚未完全明了。阿尔茨海默病的治疗剂使用乙酰胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA，N-methyl-D-aspartate)受体拮抗剂等，帕金森病的治疗剂使用左旋多巴(L-dopa)、多巴胺激动剂、B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂等，亨廷顿病的治疗剂使用多巴胺D2受体等，但上述治疗剂都以神经传递过程为目标，利用上述治疗剂的方法只不过是在缓解症状，而非从根本上治疗疾病。因此，持续需要能够从根本上治疗疾病的新型药物。韩国授权专利第1896398号公开了能够通过抑制神经细胞凋亡来治疗神经退行性疾病的物质。
下述化学式1的化合物显出促进神经生长因子的生成的活性，是对神经疾病的治疗有用的新型化合物。
化学式1
上述化合物为从猴头菇的提取物中分离的化合物，在包括神经退行性疾病在内的神经疾病中可以通过促进神经生长因子的生长来用作上述疾病的根本性的治疗剂。但至今尚不知有关上述化合物的制备方法。
在这样的背景下，本发明人对上述化合物的合成进行研究的结果，开发出上述化学式1的化合物的制备方法及该方法所使用的新型中间体，从而完成本发明。
现有技术文献
专利文献
韩国授权专利第1896398号
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供用于合成上述化学式1的化合物的新型化合物。
本发明的目的在于，提供上述新型化合物的制备方法。
本发明的目的在于，提供利用上述新型化合物来制备上述化学式1的化合物的方法。
技术方案
本发明提供下述化学式2至化学式5的化合物。
化学式2
化学式3
化学式4
化学式5
并且，本发明提供上述化学式2的化合物的制备方法。
在一实施方式中，可以通过对3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物进行曼尼希(Mannich)反应来制备上述化学式2的化合物。例如，曼尼希反应可以为使上述3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物与苯乙胺及甲醛反应。
并且，本发明提供上述化学式3的化合物的制备方法。
在一实施方式中，可以在使上述化学式2的化合物与酸反应后，与碱反应来制备上述化学式3的化合物。上述酸可以为选自由盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、磺酸及对甲苯磺酸组成的组中的一种以上，上述碱可以为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，但不限定于此。优选地，上述酸为盐酸，上述碱为氢氧化钠水溶液。
并且，本发明提供上述化学式4的化合物的制备方法。
在一实施方式中，可以使上述化学式3的化合物与烯丙基卤反应来制备上述化学式4的化合物。上述烯丙基卤可以选自由烯丙基氯、烯丙基溴及烯丙基碘组成的组中，优选为烯丙基溴。
并且，本发明提供上述化学式5的化合物的制备方法。
在一实施方式中，可以通过对上述化学式4的化合物进行克莱森重排反应(Claisen rearrangement)来制备上述化学式5的化合物，例如，上述反应可以在均三甲苯(mesitylene)下进行。
本发明提供下述化学式1的化合物的制备方法。
化学式1
上述化学式1的化合物为从猴头菇萃取物中分离并鉴定的化合物，可以命名为4-羟基-5-(2-羟乙基)-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮，也称为Hericerionol A。
在一实施方式中，可以通过下述步骤制备上述化学式1的化合物：步骤(a)，使3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物与苯乙胺及甲醛反应来制备上述化学式2的化合物；以及步骤(b)，使上述化学式2的化合物与酸反应后，与碱反应来制备上述化学式3的化合物。在步骤(b)中，上述酸可以为选自由盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、磺酸及对甲苯磺酸组成的组中的一种以上，上述碱可以为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，但不限定于此。优选地，上述酸为盐酸，上述碱为氢氧化钠水溶液。
在再一实施方式中，还可以在上述步骤(b)之后包括步骤(c)来制备上述化学式1的化合物，上述步骤(c)为使上述化学式3的化合物与烯丙基卤反应来制备上述化学式4的化合物的步骤。上述烯丙基卤可以选自由烯丙基氯、烯丙基溴及烯丙基碘组成的组中，优选为烯丙基溴。
在还有一实施方式中，还可以在上述步骤(c)之后包括步骤(d)来制备上述化学式1的化合物，上述步骤(d)为对上述化学式4的化合物进行克莱森重排反应(Claisenrearrangement)来制备上述化学式5的化合物的步骤。在此情况下，例如，上述克莱森重排反应可以在均三甲苯下进行。
在另一实施方式中，还可以在上述步骤(d)之后包括如下步骤来制备上述化学式1的化合物，即，包括：步骤(e)，通过向上述化学式5的化合物的羟基附着保护基来制备下述化学式6的化合物；步骤(f)，对下述化学式6的化合物进行氧化反应来制备下述化学式7的化合物；步骤(g)，对下述化学式7的化合物进行还原反应来制备下述化学式8的化合物；以及步骤(h)，对下述化学式8的化合物进行脱保护反应来制备上述化学式1的化合物。步骤(f)的氧化反应可以在存在OsO4或NaIO4的条件下进行。步骤(g)的还原反应可以在存在适当的还原剂，例如在存在NaBH4的条件下进行。
化学式6
化学式7
化学式8
在上述化学式中，R作为保护基，表示苯甲酰基、乙酰基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲硫基甲基、叔丁基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酰基或β-甲氧基乙氧基甲基。
在上述保护基R为叔丁基二甲基甲硅烷基的情况下，可以分别为化学式6的化合物、化学式7a的化合物及化学式8a的化合物。
化学式6a
化学式7a
化学式8a
上述步骤(e)的向羟基附着保护基的反应及上述步骤(h)的脱保护反应可以使用本发明所属技术领域中通常使用的方法。
本申请中使用的术语“脱保护反应”是指通过去除为了保护作为反应基团的羟基而与羟基结合的保护基来使羟基恢复的反应。
在一实施方式中，上述步骤(e)的羟基保护基的附着反应可以使用苯甲酰基、乙酰基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲硫基甲基、叔丁基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酰基或β-甲氧基乙氧基甲基，但不限定于此。
例如，在一实施方式中，上述步骤(h)的脱保护反应可以使用四正丁基氟化铵。
化学式1的化合物的制备方法可以包括如下步骤：步骤(a)，使3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物与苯乙胺及甲醛反应来制备化学式2的化合物；步骤(b)，使化学式2的化合物与酸反应后，与碱反应来制备化学式3的化合物；步骤(c)，使下述化学式3的化合物与烯丙基卤反应来制备下述化学式4的化合物；步骤(d)：对化学式4的化合物进行克莱森重排反应来制备化学式5的化合物；步骤(e)，通过在化学式5的化合物的羟基附着保护基来制备化学式6的化合物；步骤(f)，对化学式6的化合物进行氧化反应来制备化学式7的化合物；步骤(g)，对化学式7的化合物进行还原反应来制备化学式8的化合物；以及步骤(h)，对化学式8的化合物进行脱保护反应来制备化学式1的化合物。
在一实施方式中，上述化学式1的化合物可以通过下述反应式1来制备。
反应式1
发明的效果
本发明可以通过提供新型化合物及其制备方法来有效合成上述化学式1的化合物。
并且，通过本发明的利用新型化合物的制备方法合成的上述化学式1的化合物可以促进神经生长因子的生成来有用地用作神经疾病的治疗剂。
附图说明
图1示出化学式2的化合物的1H核磁共振(NMR)的分析结果。
图2a及图2b示出化学式3的化合物的1H核磁共振及13C核磁共振的分析结果。
图3a及图3b示出化学式4的化合物的1H核磁共振及13C核磁共振的分析结果。
图4a及图4b示出化学式5的化合物的1H核磁共振及13C核磁共振的分析结果。
图5a及图5b示出化学式6的化合物的1H核磁共振及13C核磁共振的分析结果。
图6a及图6b示出化学式8的化合物的1H核磁共振及13C核磁共振的分析结果。
图7a及图7b示出化学式1的化合物的1H核磁共振及13C核磁共振的分析结果。
具体实施方式
以下，通过实施例更为详细地说明本发明，但下述实施例仅用于说明的目的，而非限定本发明的范围。
实施例1
制备化学式2的化合物
向包含3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4.0g，21.98mmol)的甲醇溶液(10ml)加入苯乙胺(4.0mL，33.03mmol)，在室温下滴加30％的甲醛溶液(4.0mL)。然后，将上述反应混合物升温至60℃后，搅拌3小时。反应结束后(通过薄层色谱法(TLC)确认)，将上述反应混合物冷却至室温，慢慢加入碳酸氢钠饱和水溶液来淬灭。使用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水层三次，使用盐水洗涤结合的有机层后，使用硫酸钠进行干燥，干燥蒸发后通过色谱柱层析纯化来获得由化学式2表示的黄色油状的7-甲氧基-3-苯乙基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-5-羧酸甲酯(3.21g，45％)。
1H NMR(400MHz，)δ7.32-7.23(m，2H)，7.19(d，J＝7.3Hz，3H)，7.13(s，1H)，7.07(s，1H)，4.85(s，2H)，4.00(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.08-2.95(m，2H)，2.93-2.77(m，2H)。
实施例2
制备化学式3的化合物
在室温下将由化学式2表示的7-甲氧基-3-苯乙基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-5-羧酸甲脂(3.21g，9.82mmol)加入乙醇中，向回流加热3小时的上述反应混合物滴加HCl。确认起始物质消失后，将上述反应混合物冷却至0℃后加入氢氧化钠水溶液至pH8为止，然后在室温下搅拌上述反应混合物2小时。使用盐水(30mL)淬灭上述反应后，使用CHCl3(3×30mL)洗涤。结合有机层来使用MgSO4干燥，过滤后进行浓缩。使用色谱柱层析纯化粗生成物来获得由化学式3表示的白色固体的4-羟基-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(1.52g，55％)。
1H NMR(400MHz，)δ7.27-7.13(m，5H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.1Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.81(dd，J＝9.3，5.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.96(t，J＝7.3Hz，2H).13CNMR(101MHz,)δ169.56，161.73，153.10，138.79，134.31，128.46，128.27，126.21，120.75，105.10，97.57，54.70，44.11，34.20。
实施例3
制备化学式4的化合物
向由化学式3表示的4-羟基-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(1.50g，5.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入碳酸钾(2.5equiv)后，在室温下滴加烯丙基溴(1.27g，10.60mmol)。在室温下搅拌上述反应混合物5小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液(30mL)使上述反应淬灭(quench)后，使用CHCl3(3×30mL)洗涤。使用MgSO4干燥结合的有机层，过滤后进行浓缩。通过硅胶色谱柱层析(己烷/乙醚(Et2O)，20∶1)纯化粗生成物来获得由化学式4表示的白色固体的4-(烯丙氧基)-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(1.55g，91％)。
1H NMR(400MHz，)δ7.39-7.14(m，5H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，6.54(d，J＝2.0Hz，1H)，6.06-5.90(m，1H)，5.33(ddd，J＝13.9，11.9，1.4Hz，2H)，4.54(dt，J＝5.3，1.5Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.93-3.76(m，5H)，2.96(dd，J＝14.3，7.1Hz，2H).13C NMR(101MHz，)δ168.52，161.63，154.09，138.79，135.21，132.65，128.80，128.70，126.58，122.49，118.13，103.33，98.11，69.00，55.93，48.16，44.29，34.93.
实施例4
制备化学式5的化合物
使由化学式4表示的4-(烯丙氧基)-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(1.55g，4.8mmol)在均三甲苯(10mL)中回流一天。在真空中浓缩冷却的反应混合物后，溶解于乙酸乙酯(AcOEt)(30mL)中。使用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤结合的有机层。使用MgSO4干燥有机层后进行浓缩。使用乙酸乙酯及己烷的混合物(1∶3)作为洗脱剂通过硅胶色谱柱纯化粗生成物，结果得到由化学式5表示的白色固体的5-烯丙基-4-羟基-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(1.26g，84％)。
1H NMR(400MHz，)δ7.31-7.15(m，5H)，6.97(s，1H)，5.95(ddt，J＝16.2，10.1，6.1Hz，1H)，5.22-5.04(m，2H)，4.18(s，2H)，3.89-3.80(m，5H)，3.58-3.46(m，2H)，3.01-2.89(m，2H).13C NMR(101MHz，)δ168.92，158.66，150.25，138.75，135.80，132.70，128.76，128.70，126.60，121.06，116.80，116.48，97.93，56.24，48.23，44.35，34.96，27.96.
实施例5
制备化学式6的化合物
向N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中溶解有由化学式5表示的5-烯丙基-4-羟基-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(1.3g，4.02mmol)及1H咪唑(2.5equiv)的溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.20g，8.04mmol)。在室温下搅拌上述反应混合物2小时。然后，加入NaHCO3饱和水溶液来使上述反应淬灭，使用CH2Cl2(3×30mL)洗涤。使用MgSO4干燥结合的有机层，过滤后进行浓缩。通过硅胶色谱柱层析(己烷/乙醚，20∶1)纯化粗生成物来获得由化学式6表示的白色固体的5-烯丙基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(1.48g，84％)。
1H NMR(400MHz，)δ7.27-7.21(m，5H)，7.07-7.02(m，1H)，5.95-5.79(m，1H)，4.90(ddd，J＝18.8，13.6，1.8Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.88-3.83(m，5H)，3.44-3.34(m，2H)，2.97(t，J＝7.0Hz，2H)，0.96(s，9H)，0.09(s，6H).13C NMR(101MHz，)δ168.72，159.47，148.67，144.78，139.12，136.03，132.48，128.77，126.63，124.24，123.24，114.79，99.29，56.15，49.73，44.25，35.17，28.40，25.98，18.67，-3.26.
实施例6
制备化学式7的化合物及化学式8的化合物
将由化学式6表示的5-烯丙基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(1.4g，1.20mmol)溶解于乙醚(24mL)后，向上述溶液加入0.05M的OsO4丙酮溶液(2.5equiv)。将生成的浓褐色溶液搅拌1小时，向上述溶液加入水(24mL)后在5小时内分5次加入微细粉末的NaIO4(1.28g，6.0mmol)。追加搅拌黄褐色的浆料45分钟后，使用乙醚稀释来分层。使用饱和盐水洗涤有机层后，使用Na2SO4进行干燥，过滤后在真空中浓缩来获得由化学式7表示的粗生成物。
将上述粗生成物溶解于CH3OH(6.0mL)冷却至0℃后，使用NaBH4(1.36g，3.60mmol)进行处理。30分钟后加入10％的HCl来淬灭过量的氢化物(excess hydride)，使用乙醚萃取生成的混合物。使用饱和盐水洗涤结合的有机萃取物，使用Na2SO4干燥后，在硅藻土(Celite)垫上通过SiO2塞(1.0in.)过滤后在真空中浓缩来获得由化学式8表示的白色固体的4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-羟乙基)-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(437mg，31％)。
1H NMR(400MHz，)δ7.28-7.10(m，5H)，6.99(s，1H)，4.86(s，2H)，4.00(s，2H)，3.90-3.80(m，5H)，3.58-3.50(m，2H)，2.98-2.93(m，4H)，0.99-0.96(m，9H)，0.11-0.09(m，6H).13C NMR(101MHz，)δ169.31，159.85，149.20，139.05，131.84，128.20，126.29，124.60，122.10，98.32，96.20，60.18，55.10，50.01，44.02，34.39，27.58，25.12，18.18，-4.52.
实施例7
制备化学式1的化合物
在0℃的温度下向四氢呋喃(THF)中溶解有由化学式8表示的4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-羟乙基)-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(430mg，0.97mmol)的溶液滴加四氢呋喃中溶解有四正丁基氟化铵(1.46mmol)的1.0M的溶液(1.46mL)。在室温下搅拌上述溶液2小时后，加入NH4Cl饱和溶液。使用乙醚萃取上述混合物后，使用Na2SO4干燥结合的有机层，过滤后在真空中浓缩获得油，使用SiO2层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化其来获得由化学式1表示的浅白色固体的4-羟基-5-(2-羟乙基)-6-甲氧基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮(261mg)。
1H NMR(400MHz，)δ7.34-7.19(m，5H)，7.19-7.14(m，1H)，6.85(s，1H)，4.15(s，2H)，3.86-3.79(m，5H)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.96(td，J＝7.1，1.8Hz，4H).13C NMR(101MHz，)δ169.72，159.34，151.01，138.80，131.45，128.46，128.29，126.22，121.27，118.33，96.17，61.14，55.01，48.44，44.06，34.24，26.57。
Claims (16)
1.一种化合物，其特征在于，由下述化学式2表示：
化学式2：
2.一种化合物，其特征在于，由下述化学式3表示：
化学式3：
3.一种化合物，其特征在于，由下述化学式4表示：
化学式4：
4.一种化合物，其特征在于，由下述化学式5表示：
化学式5：
5.一种化学式2的化合物的制备方法，其特征在于，通过使3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物与苯乙胺及甲醛反应来制备下述化学式2的化合物：
化学式2：
6.一种化学式3的化合物的制备方法，其特征在于，使下述化学式2的化合物与酸反应后，与碱反应来制备下述化学式3的化合物：
化学式2：
化学式3：
7.一种化学式4的化合物的制备方法，其特征在于，使下述化学式3的化合物与烯丙基卤反应来制备下述化学式4的化合物：
化学式3：
化学式4：
8.一种化学式5的化合物的制备方法，其特征在于，使下述化学式4的化合物在均三甲苯中反应来制备下述化学式5的化合物：
化学式4：
化学式5：
9.一种化合物的制备方法，上述化合物由下述化学式1表示，其特征在于，
包括：
步骤(a)，使3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物与苯乙胺及甲醛反应来制备下述化学式2的化合物；以及
步骤(b)，使下述化学式2的化合物与酸反应后，与碱反应来制备下述化学式3的化合物，
化学式1：
化学式2：
化学式3：
10.一种化合物的制备方法，上述化合物由下述化学式1表示，其特征在于，
包括：
步骤(a)，使3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物与苯乙胺及甲醛反应来制备下述化学式2的化合物；
步骤(b)，使下述化学式2的化合物与酸反应后，与碱反应来制备下述化学式3的化合物；以及
步骤(c)，使下述化学式3的化合物与烯丙基卤反应来制备下述化学式4的化合物，
化学式1：
化学式2：
化学式3：
化学式4：
11.一种化合物的制备方法，上述化合物由下述化学式1表示，其特征在于，
包括：
步骤(a)，使3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物与苯乙胺及甲醛反应来制备下述化学式2的化合物；
步骤(b)，使下述化学式2的化合物与酸反应后，与碱反应来制备下述化学式3的化合物；
步骤(c)，使下述化学式3的化合物与烯丙基卤反应来制备下述化学式4的化合物；以及
步骤(d)：使下述化学式4的化合物在均三甲苯中反应来制备下述化学式5的化合物，
化学式1：
化学式2：
化学式3：
化学式4：
化学式5：
12.一种化合物的制备方法，上述化合物由下述化学式1表示，其特征在于，
包括：
步骤(a)，使3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯化合物与苯乙胺及甲醛反应来制备下述化学式2的化合物；
步骤(b)，使下述化学式2的化合物与酸反应后，与碱反应来制备下述化学式3的化合物；
步骤(c)，使下述化学式3的化合物与烯丙基卤反应来制备下述化学式4的化合物；
步骤(d)：使下述化学式4的化合物在均三甲苯中反应来制备下述化学式5的化合物；
步骤(e)，通过在下述化学式5的化合物的羟基附着保护基来制备下述化学式6的化合物；
步骤(f)，对下述化学式6的化合物进行氧化反应来制备下述化学式7的化合物；
步骤(g)，对下述化学式7的化合物进行还原反应来制备下述化学式8的化合物；以及
步骤(h)，对下述化学式8的化合物进行脱保护反应来制备下述化学式1的化合物，
化学式1：
化学式2：
化学式3：
化学式4：
化学式5：
化学式6：
化学式7：
化学式8：
在上述化学式中，R作为保护基，表示苯甲酰基、乙酰基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲硫基甲基、叔丁基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酰基或β-甲氧基乙氧基甲基。
13.根据权利要求6所述的化学式3的化合物的制备方法，其特征在于，上述酸为选自由盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、磺酸及对甲苯磺酸组成的组中的一种以上，上述碱为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
14.根据权利要求9至12中任一项所述的化合物的制备方法，上述化合物由化学式1表示，其特征在于，在步骤(b)中，上述酸为选自由盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、磺酸及对甲苯磺酸组成的组中的一种以上，上述碱为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
15.根据权利要求7所述的化学式4的化合物的制备方法，其特征在于，烯丙基卤选自由烯丙基氯、烯丙基溴及烯丙基碘组成的组中。
16.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物的制备方法，上述化合物由化学式1表示，其特征在于，在步骤(c)中，烯丙基卤选自由烯丙基氯、烯丙基溴及烯丙基碘组成的组中。
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