JPH06256270A - （ｓ）−プロプラノロールの製造法 - Google Patents
（ｓ）−プロプラノロールの製造法Info
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- JPH06256270A JPH06256270A JP5042916A JP4291693A JPH06256270A JP H06256270 A JPH06256270 A JP H06256270A JP 5042916 A JP5042916 A JP 5042916A JP 4291693 A JP4291693 A JP 4291693A JP H06256270 A JPH06256270 A JP H06256270A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 生理活性β−アミノアルコール類の製造法を
提供する。 【構成】（１）で示される１−ナフチルオキシアセトア
ルデヒドと、Ｒ−ＣＨ2−ＮＯ2［Ｒはアルキル基、水
素、またはＣＨ2ＯＳｉ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3を表す］で
示されるニトロ化合物をランタン（Ｒ）−ビナフトール
錯体からなる触媒の存在下不斉ニトロアルドール反応に
より、（３）もしくは／および（４）で示されるニトロ
アルドールを合成し、該ニトロアルドールをＰｔＯ2触
媒下で還元し、ついでアセトンを反応させることを特徴
とする（５）で示されるβ−アミノアルコールの製造
法。
提供する。 【構成】（１）で示される１−ナフチルオキシアセトア
ルデヒドと、Ｒ−ＣＨ2−ＮＯ2［Ｒはアルキル基、水
素、またはＣＨ2ＯＳｉ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3を表す］で
示されるニトロ化合物をランタン（Ｒ）−ビナフトール
錯体からなる触媒の存在下不斉ニトロアルドール反応に
より、（３）もしくは／および（４）で示されるニトロ
アルドールを合成し、該ニトロアルドールをＰｔＯ2触
媒下で還元し、ついでアセトンを反応させることを特徴
とする（５）で示されるβ−アミノアルコールの製造
法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】生理活性β−アミノアルコール類
の製造法に関する。さらに詳しくは（Ｓ）−プロプラノ
ロールなどの合成法に関する。
の製造法に関する。さらに詳しくは（Ｓ）−プロプラノ
ロールなどの合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性（Ｓ）−プロプラノロールは、
他のβ−遮断薬のように、その（Ｒ）体およびラセミ体
よりも、心臓病に対しより強力なβ−遮断効力を示す。
従って、（Ｓ）−プロプラノロールの多くの合成法が発
表されている。たとえば a) Bevinakatti,H.S.;Banerji,A.A.,J.Org.Chem.,56,53
72,(1991) b) Takahachi,H.;Sakuraba,S.;Takeda,H.;Achiwa,K.,J.
Am.Chem.Soc.,112,5876,(1990) c) Klunder,J.M.;Ko,S.Y.;Sharpless,K.B.,J.Org.Che
m.,51,3710,(1986)などの文献に、（Ｓ）−プロプラノ
ロールの非酵素的不斉合成法が報告されている。
他のβ−遮断薬のように、その（Ｒ）体およびラセミ体
よりも、心臓病に対しより強力なβ−遮断効力を示す。
従って、（Ｓ）−プロプラノロールの多くの合成法が発
表されている。たとえば a) Bevinakatti,H.S.;Banerji,A.A.,J.Org.Chem.,56,53
72,(1991) b) Takahachi,H.;Sakuraba,S.;Takeda,H.;Achiwa,K.,J.
Am.Chem.Soc.,112,5876,(1990) c) Klunder,J.M.;Ko,S.Y.;Sharpless,K.B.,J.Org.Che
m.,51,3710,(1986)などの文献に、（Ｓ）−プロプラノ
ロールの非酵素的不斉合成法が報告されている。
【０００３】一方、ニトロアルドール反応（ヘンリー反
応）は有機合成上、強力な合成手段の一つである。なぜ
なら、ニトロアルドールはβ−アミノアルコールやα−
ヒドロキシカルボニル化合物のような多くの有用誘導体
へ容易に変換できるからである。β−アミノアルコール
は、α／β−抗アドレナリン生理活性物質あるいは拮抗
的阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤、および抗真菌性
あるいは抗菌性ペプチドのような多くの生理活性化合物
の重要な部分構造として発見されている。たとえばβ3
−抗アドレナリン生理活性物質については、 a) Bloom,J.D.;Dutia,M.D.;Johnson,B.D.;Wissner,A.;B
urns,M.G.;Largis,E.E.;Dolan,J.A.;Claus,T.H.,J.Med.
Chem.,35,3081,(1992) b) Howe,R.;Rao,B.S.;Holloway,B.R.;Stribling,D.,J.M
ed.Chem.,35,1751,(1992)に開示され、ＨＩＶプロテア
ーゼ抑制剤についてはAskin,D.;Wallace,M.A.;Vacca,J.
P.;Reamer,R.A.;Volante,R.P.;Shinkai,I.,J.Org.Che
m.,57,2771,(1992)に開示されている。また、拮抗的阻
害剤については、 Ohfune,Y.,Acc.Chem.Res.,25,360,(1
992)に開示されている。この有利性にもかかわらず、ニ
トロアルドール反応は、特に不斉抑制において、最近ま
であまりよく研究されてこなかった。
応）は有機合成上、強力な合成手段の一つである。なぜ
なら、ニトロアルドールはβ−アミノアルコールやα−
ヒドロキシカルボニル化合物のような多くの有用誘導体
へ容易に変換できるからである。β−アミノアルコール
は、α／β−抗アドレナリン生理活性物質あるいは拮抗
的阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤、および抗真菌性
あるいは抗菌性ペプチドのような多くの生理活性化合物
の重要な部分構造として発見されている。たとえばβ3
−抗アドレナリン生理活性物質については、 a) Bloom,J.D.;Dutia,M.D.;Johnson,B.D.;Wissner,A.;B
urns,M.G.;Largis,E.E.;Dolan,J.A.;Claus,T.H.,J.Med.
Chem.,35,3081,(1992) b) Howe,R.;Rao,B.S.;Holloway,B.R.;Stribling,D.,J.M
ed.Chem.,35,1751,(1992)に開示され、ＨＩＶプロテア
ーゼ抑制剤についてはAskin,D.;Wallace,M.A.;Vacca,J.
P.;Reamer,R.A.;Volante,R.P.;Shinkai,I.,J.Org.Che
m.,57,2771,(1992)に開示されている。また、拮抗的阻
害剤については、 Ohfune,Y.,Acc.Chem.Res.,25,360,(1
992)に開示されている。この有利性にもかかわらず、ニ
トロアルドール反応は、特に不斉抑制において、最近ま
であまりよく研究されてこなかった。
【０００４】本発明者らはすでに光学活性ランタンアル
コキシドが不斉ニトロアルドール反応を含む炭素−炭素
結合形成反応に対して有用な触媒であることを J.Am.Ch
em.Soc.,114,4418,(1992)に報告している。
コキシドが不斉ニトロアルドール反応を含む炭素−炭素
結合形成反応に対して有用な触媒であることを J.Am.Ch
em.Soc.,114,4418,(1992)に報告している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的、上記従
来技術の状況のもとにニトロアルドール反応の新規な医
薬への応用を見出すこと、また、β−アミノアルコール
類およびその典型である（Ｓ）−（−）−プロプラノロ
ールの合成法を提供することである。
来技術の状況のもとにニトロアルドール反応の新規な医
薬への応用を見出すこと、また、β−アミノアルコール
類およびその典型である（Ｓ）−（−）−プロプラノロ
ールの合成法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
について鋭意研究の結果、ランタン−（Ｒ）−ビナフト
ール錯体触媒を使用した不斉ニトロアルドール反応を利
用することにより（Ｓ）−（−）−プロプラノロールを
合成することに成功し、本発明のβ−アミノアルコール
の製造法を完成するに至った。
について鋭意研究の結果、ランタン−（Ｒ）−ビナフト
ール錯体触媒を使用した不斉ニトロアルドール反応を利
用することにより（Ｓ）−（−）−プロプラノロールを
合成することに成功し、本発明のβ−アミノアルコール
の製造法を完成するに至った。
【０００７】本発明のβ−アミノアルコールの製造法
は、式
は、式
【化１４】 で示される１−ナフチルオキシアセトアルデヒドと式 Ｒ−ＣＨ2−ＮＯ2 （２） ［ここで、Ｒはアルキル基、水素、またはＣＨ2ＯＳｉ
(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3を表す］で示されるニトロ化合物を
ランタン−（Ｒ）−ビナフトール錯体からなる触媒の存
在下不斉ニトロアルドール反応により、式
(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3を表す］で示されるニトロ化合物を
ランタン−（Ｒ）−ビナフトール錯体からなる触媒の存
在下不斉ニトロアルドール反応により、式
【化１５】 もしくは／および式
【化１６】 で示されるニトロアルドールを合成し、該ニトロアルド
ールをアセトン中ＰｔＯ2触媒下で還元し、式
ールをアセトン中ＰｔＯ2触媒下で還元し、式
【化１７】 で示されるβ−アミノアルコールを合成することからな
る。
る。
【０００８】本発明の（Ｓ）−プロプラノロールの製造
法は、式
法は、式
【化１８】 で示される１−ナフチルオキシアセトアルデヒドとニト
ロメタンとをランタン−（Ｒ）−（＋）−ビナフトール
錯体を触媒として不斉ニトロアルドール反応を行い、式
ロメタンとをランタン−（Ｒ）−（＋）−ビナフトール
錯体を触媒として不斉ニトロアルドール反応を行い、式
【化１９】 で示されるニトロアルドールを合成し、該ニトロアルド
ールをアセトン中ＰｔＯ2触媒下で還元し、式
ールをアセトン中ＰｔＯ2触媒下で還元し、式
【化２０】 で示される（Ｓ）−プロプラノロールを合成することか
らなる。
らなる。
【０００９】本発明のニトロアルドールの製造法は、式
【化２１】 で示される１−ナフチルオキシアセトアルデヒドと、式 Ｒ−ＣＨ2−ＮＯ2 （２） （ここで、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、水素、また
はＣＨ2ＯＳｉ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3を表す）で示される
ニトロ化合物とをランタン−（Ｒ）−（＋）−ビナフト
ール錯体からなる触媒を用いた不斉ニトロアルドール反
応により
はＣＨ2ＯＳｉ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3を表す）で示される
ニトロ化合物とをランタン−（Ｒ）−（＋）−ビナフト
ール錯体からなる触媒を用いた不斉ニトロアルドール反
応により
【化２２】 および
【化２３】 で示されるニトロアルドールを合成することからなる。
【００１０】本発明の製造法における出発物質で式
（１）で示される１−ナフチルオキシアセトアルデヒド
は、通常（Daumas,M.;Vo−Quang,Y.;Vo−Quang,L.;Goff
ic,F.L.,Synthesis,1989,64.）などで示される方法によ
って、α−ナフトールから二段階で合成する。
（１）で示される１−ナフチルオキシアセトアルデヒド
は、通常（Daumas,M.;Vo−Quang,Y.;Vo−Quang,L.;Goff
ic,F.L.,Synthesis,1989,64.）などで示される方法によ
って、α−ナフトールから二段階で合成する。
【００１１】本発明の製造法に用いるニトロ化合物は式 Ｒ−ＣＨ2−ＮＯ2 （ここで、Ｒはアルキル基、水素、ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ基を表す。）アルキル基は炭素数１〜５であ
る。
シリロキシ基を表す。）アルキル基は炭素数１〜５であ
る。
【００１２】本発明の製造法におけるニトロアルドール
反応は、（１）式で示される１−ナフチルオキシアセト
アルデヒドと、前記ニトロ化合物とのランタン（Ｒ）−
ビナフトール錯体から触媒の存在下による反応である。
通常、触媒はアルデヒドに対して１〜１０モル％、テト
ラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという）ジオキサンなど
の溶媒中、温度−８０〜３０℃、０．１〜１００時間反
応を行なう。
反応は、（１）式で示される１−ナフチルオキシアセト
アルデヒドと、前記ニトロ化合物とのランタン（Ｒ）−
ビナフトール錯体から触媒の存在下による反応である。
通常、触媒はアルデヒドに対して１〜１０モル％、テト
ラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという）ジオキサンなど
の溶媒中、温度−８０〜３０℃、０．１〜１００時間反
応を行なう。
【００１３】たとえば、ＬａＣｌ3７Ｈ2Ｏ、ジリチウム
（Ｒ）−（＋）−ビナフトキシド（１モル等量）、ナト
リウムｔ−ブトキシド（１モル等量）、および水（４モ
ル等量）からＴＨＦ中で調製したＬａ−（Ｒ）−ビナフ
トール錯体（１０モル％）の存在下−５０℃で次式の反
応で、８０％の収率で９２％ｅｅのニトロアルドール
（６）が得られる。−２５℃で、この錯体を使用して、
ニトロアルドール（６）は高い立体選択性（８７％ｅ
ｅ）を維持したまま得られる。
（Ｒ）−（＋）−ビナフトキシド（１モル等量）、ナト
リウムｔ−ブトキシド（１モル等量）、および水（４モ
ル等量）からＴＨＦ中で調製したＬａ−（Ｒ）−ビナフ
トール錯体（１０モル％）の存在下−５０℃で次式の反
応で、８０％の収率で９２％ｅｅのニトロアルドール
（６）が得られる。−２５℃で、この錯体を使用して、
ニトロアルドール（６）は高い立体選択性（８７％ｅ
ｅ）を維持したまま得られる。
【化２４】
【００１４】本発明の製造法における反応の不斉ニトロ
アルドール反応に用いるランタン（Ｒ）−ビナフトール
錯体からなる触媒は、本発明者らの先の発明・特願平４
−２８６３７１による不斉合成用触媒を用いる。
アルドール反応に用いるランタン（Ｒ）−ビナフトール
錯体からなる触媒は、本発明者らの先の発明・特願平４
−２８６３７１による不斉合成用触媒を用いる。
【００１５】その不斉合成用触媒は、式（ＩR）
【化２５】 で示される（Ｒ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’
−ビナフチルのジアルカリ金属塩（ただし、式中、Ｍは
Ｌｉ、ＫもしくはＮａである）、ＬａＸ3（ＸはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ3、ＯＳＯ2ＣＦ3もしくはＣＨ3ＣＯ
2である）で示されるランタン化合物、およびＭＯＲも
しくはＭＯＨ（ＭはＬｉ、ＫもしくはＮａであり、Ｒは
イソプロピルもしくはｔ−ブチルである）で示されるア
ルカリ金属アルコキシドもしくは水酸化アルカリ金属か
ら、含水溶媒存在下で調製される。
−ビナフチルのジアルカリ金属塩（ただし、式中、Ｍは
Ｌｉ、ＫもしくはＮａである）、ＬａＸ3（ＸはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ3、ＯＳＯ2ＣＦ3もしくはＣＨ3ＣＯ
2である）で示されるランタン化合物、およびＭＯＲも
しくはＭＯＨ（ＭはＬｉ、ＫもしくはＮａであり、Ｒは
イソプロピルもしくはｔ−ブチルである）で示されるア
ルカリ金属アルコキシドもしくは水酸化アルカリ金属か
ら、含水溶媒存在下で調製される。
【００１６】好ましい態様としては、エーテル系溶媒も
しくは含水エーテル系溶媒中で調製される。また、前記
（Ｒ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチ
ルのジアルカリ金属塩、前記ランタン化合物および前記
アルカリ金属アルコキシドもしくは水酸化アルカリ金属
のモル比が１：１：１から１：１：２の範囲であること
が好ましい。
しくは含水エーテル系溶媒中で調製される。また、前記
（Ｒ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチ
ルのジアルカリ金属塩、前記ランタン化合物および前記
アルカリ金属アルコキシドもしくは水酸化アルカリ金属
のモル比が１：１：１から１：１：２の範囲であること
が好ましい。
【００１７】また、不斉合成用触媒は、式（IIR）
【化２６】 で示される（Ｒ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’
−ビナフチルおよびＬａ（ＯＲ）３（Ｒはイソプロピル
もしくはｔ−ブチルである）で示されるランタンアルコ
キシドから得られる活性種を塩化リチウム、含水溶媒の
存在下で用いることによっても得られる。
−ビナフチルおよびＬａ（ＯＲ）３（Ｒはイソプロピル
もしくはｔ−ブチルである）で示されるランタンアルコ
キシドから得られる活性種を塩化リチウム、含水溶媒の
存在下で用いることによっても得られる。
【００１８】好ましい態様は、ランタンアルコキシドが
エーテル系溶媒に溶液である。また、前記（Ｒ）−２，
２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチルおよび前記
ランタンアルコキシドのモル比は２：１〜１：１の範囲
で用いることができるが３：２が好ましい。
エーテル系溶媒に溶液である。また、前記（Ｒ）−２，
２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチルおよび前記
ランタンアルコキシドのモル比は２：１〜１：１の範囲
で用いることができるが３：２が好ましい。
【００１９】本発明の製造法におけるアルドール化反応
のつぎの反応は、ニトロアルドール化反応で得られたニ
トロアルドールをアセトン中ＰｔＯ2で還元する。正確
にはニトロアルドールをＰｔＯ2触媒下で還元してアミ
ノ基に変換した後、単離することなく還元条件下でアセ
トンを加えてアルチルアミンへ導く。たとえば、次式で
示すように、ニトロアルドール（６）が絶体配置保持で
のニトロ基から相当する一級アミノ基への還元およびそ
れに続いてアルキル化され（Ｓ）−（−）−プロプラノ
ロールが得られる。
のつぎの反応は、ニトロアルドール化反応で得られたニ
トロアルドールをアセトン中ＰｔＯ2で還元する。正確
にはニトロアルドールをＰｔＯ2触媒下で還元してアミ
ノ基に変換した後、単離することなく還元条件下でアセ
トンを加えてアルチルアミンへ導く。たとえば、次式で
示すように、ニトロアルドール（６）が絶体配置保持で
のニトロ基から相当する一級アミノ基への還元およびそ
れに続いてアルキル化され（Ｓ）−（−）−プロプラノ
ロールが得られる。
【化２７】 この還元反応は、触媒をニトロアルドール（６）に対
し、０．１〜１０％、水素雰囲気下、メタノール、酢酸
エチルなど溶媒中、室温下１〜５０時間反応を行う。ア
ルキル化は、上記の還元反応にアセトンをニトロアルド
ール（６）に対して１〜１０当量加えて２〜３０時間反
応を行う。
し、０．１〜１０％、水素雰囲気下、メタノール、酢酸
エチルなど溶媒中、室温下１〜５０時間反応を行う。ア
ルキル化は、上記の還元反応にアセトンをニトロアルド
ール（６）に対して１〜１０当量加えて２〜３０時間反
応を行う。
【００２０】
【実施例】以下、実施例で本発明を説明する。光学純度
はＨＰＬＣ分析（ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳあ
るいはＡＤ）により決定した。
はＨＰＬＣ分析（ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳあ
るいはＡＤ）により決定した。
【００２１】実施例１ （Ｓ）−プロプラノロールを次の手順で合成した。 （１） Ｌａ−（Ｒ）−ビナフトール錯体（以下ランタ
ン触媒ということがある）の調製 窒素雰囲気下、塩化ランタン・七水和物３７１mg（１mm
ol）のＴＨＦ懸濁液９cm3に、（Ｒ）−２，２’−ジヒ
ドロキシ−１，１’−ビナフチルのジリチウム塩２９８
mg（１mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド１９２mg（２
mmol）、ついで水１８０mg（１０mmol）のテトラヒドラ
フラン（以下ＴＨＦと略す）１cm3溶液を順に加え、室
温で３日撹拌し、Ｌａ−（Ｒ）−ビナフトール錯体を調
製した。
ン触媒ということがある）の調製 窒素雰囲気下、塩化ランタン・七水和物３７１mg（１mm
ol）のＴＨＦ懸濁液９cm3に、（Ｒ）−２，２’−ジヒ
ドロキシ−１，１’−ビナフチルのジリチウム塩２９８
mg（１mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド１９２mg（２
mmol）、ついで水１８０mg（１０mmol）のテトラヒドラ
フラン（以下ＴＨＦと略す）１cm3溶液を順に加え、室
温で３日撹拌し、Ｌａ−（Ｒ）−ビナフトール錯体を調
製した。
【００２２】（２） （Ｓ）３−（α−ナフトキシ）ニ
トロプロパン−２−オールの合成 α−ナフトキシアセトアルデヒド（５６mg、０．３mmo
l）とニトロメタン（０．８ミリリットル、１５mmol）
を室温で１．５ミリリットルのＴＨＦに加えた。その溶
液を−５０℃に冷却した後、ランタン−（Ｒ）−ビナフ
トールのＴＨＦ溶液（約０．０５Ｍ）０．６ミリリット
ル（０．０３mmol）を徐々に加えた。この反応混合物を
−５０℃で６０時間撹拌した後、１ミリリットルの１Ｎ
ＨＣｌを加えて反応を停止させた。通常の後処理を行っ
た後、ＣＨ2Ｃｌ2を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、ニトロアルドール（６）と
（Ｒ）−ビナフトールの混合物（７２mg）を得た。望み
の生成物の化学収率はその混合物の1Ｈ−ＮＭＲの積分
から８０％と決定した。その鏡像体過剰率はＨＰＬＣに
より９２％であった。
トロプロパン−２−オールの合成 α−ナフトキシアセトアルデヒド（５６mg、０．３mmo
l）とニトロメタン（０．８ミリリットル、１５mmol）
を室温で１．５ミリリットルのＴＨＦに加えた。その溶
液を−５０℃に冷却した後、ランタン−（Ｒ）−ビナフ
トールのＴＨＦ溶液（約０．０５Ｍ）０．６ミリリット
ル（０．０３mmol）を徐々に加えた。この反応混合物を
−５０℃で６０時間撹拌した後、１ミリリットルの１Ｎ
ＨＣｌを加えて反応を停止させた。通常の後処理を行っ
た後、ＣＨ2Ｃｌ2を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、ニトロアルドール（６）と
（Ｒ）−ビナフトールの混合物（７２mg）を得た。望み
の生成物の化学収率はその混合物の1Ｈ−ＮＭＲの積分
から８０％と決定した。その鏡像体過剰率はＨＰＬＣに
より９２％であった。
【００２３】（３） （Ｓ）−（−）−プロプラノロー
ルの合成 上で得られた混合物〔７２mg中に、０．２４mmolの
（Ｓ）３−（α−ナフトキシ）ニトロプロパン−２−オ
ールを含む〕の５ミリリットルメタノール溶液に酸化白
金（IV）の１０mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気
下、室温で２時間激しく撹拌した。それからアセトン
（１７μｌ、０．２９mmol）を加え、その反応混合物を
更に５０℃で１６時間撹拌した。粗生成物のエーテル溶
液に塩酸のエーテル溶液を加えて、塩酸塩に変換した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ＝２０／１→１０／１）にかけ、６５mgの
（Ｓ）−（−）−プロプラノロール塩酸塩を得た（９０
％）。［α］25 D−２７．９゜（ｃ０．９１、ＥｔＯ
Ｈ）；文献値7C［α］25 D−２５．５゜（ｃ１．０５、
ＥｔＯＨ）。
ルの合成 上で得られた混合物〔７２mg中に、０．２４mmolの
（Ｓ）３−（α−ナフトキシ）ニトロプロパン−２−オ
ールを含む〕の５ミリリットルメタノール溶液に酸化白
金（IV）の１０mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気
下、室温で２時間激しく撹拌した。それからアセトン
（１７μｌ、０．２９mmol）を加え、その反応混合物を
更に５０℃で１６時間撹拌した。粗生成物のエーテル溶
液に塩酸のエーテル溶液を加えて、塩酸塩に変換した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ＝２０／１→１０／１）にかけ、６５mgの
（Ｓ）−（−）−プロプラノロール塩酸塩を得た（９０
％）。［α］25 D−２７．９゜（ｃ０．９１、ＥｔＯ
Ｈ）；文献値7C［α］25 D−２５．５゜（ｃ１．０５、
ＥｔＯＨ）。
【００２４】実施例２ １−ナフトキシアセトアルデヒドとニトロプロパン（３
０モル等量）およびランタン触媒（１０モル％）をＴＨ
Ｆ中、−３０℃で４０時間反応させたところ、次式で示
されるニトロアルドール（ａ），（ｂ）
０モル等量）およびランタン触媒（１０モル％）をＴＨ
Ｆ中、−３０℃で４０時間反応させたところ、次式で示
されるニトロアルドール（ａ），（ｂ）
【化２８】
【化２９】 が２つのジアステレオマーの混合物として得られた。収
率７０％、シン体：アンチ体＝１．７：１であった。鏡
像体過剰率はそれぞれ７８％ｅｅ（シン）および７５％
ｅｅ（アンチ）であった。
率７０％、シン体：アンチ体＝１．７：１であった。鏡
像体過剰率はそれぞれ７８％ｅｅ（シン）および７５％
ｅｅ（アンチ）であった。
【００２５】実施例３ １−ナフトキシアセトアルデヒドとニトロエタン（３０
モル等量）およびランタン触媒（１０モル％）をＴＨＦ
中、−３０℃で４２時間反応させたところ、次式で示さ
れるニトロアルドール（ｃ），（ｄ）が２つのジアアス
テレオマーの混合物として得られた。
モル等量）およびランタン触媒（１０モル％）をＴＨＦ
中、−３０℃で４２時間反応させたところ、次式で示さ
れるニトロアルドール（ｃ），（ｄ）が２つのジアアス
テレオマーの混合物として得られた。
【化３０】
【化３１】 収率は７３％（シン：アンチ＝１．８：１）であり、鏡
像体過剰率はそれぞれ５４％ｅｅ（シン）、６６％ｅｅ
（アンチ）であった。ジアステレオマー過剰率および鏡
像体過剰率共に−４０℃でシン（８２％ｅｅ）／アンチ
（５２％ｅｅ）＝２．７：１であった。
像体過剰率はそれぞれ５４％ｅｅ（シン）、６６％ｅｅ
（アンチ）であった。ジアステレオマー過剰率および鏡
像体過剰率共に−４０℃でシン（８２％ｅｅ）／アンチ
（５２％ｅｅ）＝２．７：１であった。
【００２６】実施例４ １−ナフトキシアセトアルデヒドと２−（ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）ニトロエタン（３０モル等量）およ
びランタン触媒（１０モル％）をＴＨＦ中、−４０℃で
４２時間反応させたところ次式で示されるニトロアルド
ール（ｃ），（ｆ）が２つのジアステレオマーの混合物
として得られた。
メチルシリロキシ）ニトロエタン（３０モル等量）およ
びランタン触媒（１０モル％）をＴＨＦ中、−４０℃で
４２時間反応させたところ次式で示されるニトロアルド
ール（ｃ），（ｆ）が２つのジアステレオマーの混合物
として得られた。
【化３２】
【化３３】 収率６１％（シン：アンチ＝３．３：１）であり、鏡像
体過剰率はそれぞれ６８％ｅｅ（シン）、６４％ｅｅ
（アンチ）であった。
体過剰率はそれぞれ６８％ｅｅ（シン）、６４％ｅｅ
（アンチ）であった。
【００２７】
【発明の効果】生理活性を有するβ−アミノアルコール
類は高血圧、狭心症、不整脈の治療剤、すなわちβ−遮
断薬として広く用いられている。その典型である（Ｓ）
−（−）−プロプラノロールの新規な製造法が提供され
た。従来まったく使われた例がないニトロアルドール反
応をキーステップとして用いているのが本発明の製造法
の特徴であり、従来の（Ｓ）−（−）−プロプラノロー
ルの合成法に比べて小量の不斉源を用いて大量の光学活
性体を供給可能であり、しかも短工程であるなどの利点
がある。
類は高血圧、狭心症、不整脈の治療剤、すなわちβ−遮
断薬として広く用いられている。その典型である（Ｓ）
−（−）−プロプラノロールの新規な製造法が提供され
た。従来まったく使われた例がないニトロアルドール反
応をキーステップとして用いているのが本発明の製造法
の特徴であり、従来の（Ｓ）−（−）−プロプラノロー
ルの合成法に比べて小量の不斉源を用いて大量の光学活
性体を供給可能であり、しかも短工程であるなどの利点
がある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (6)
- 【請求項１】 式 【化１】 で示される１−ナフチルオキシアセトアルデヒドと式 Ｒ−ＣＨ2−ＮＯ2 （２） ［ここで、Ｒはアルキル基、水素、またはＣＨ2ＯＳｉ
(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3を表す］で示されるニトロ化合物を
ランタン−（Ｒ）−ビナフトール錯体からなる触媒の存
在下不斉ニトロアルドール反応により、式 【化２】 もしくは／および式 【化３】 で示されるニトロアルドールを合成し、該ニトロアルド
ールをアセトン中ＰｔＯ2触媒下で還元することを特徴
とする式 【化４】 で示されるβ−アミノアルコールの製造法。 - 【請求項２】 ランタン（Ｒ）−（＋）−ビナフトール
錯体からなる触媒が式（ＩR） 【化５】 で示される（Ｒ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’
−ビナフチルのジアルカリ金属塩（ただし、式中、Ｍは
Ｌｉ、ＫもしくはＮａである）、ＬａＸ3（ＸはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ3、ＯＳＯ2ＣＦ3もしくはＣＨ3ＣＯ
2である）で示されるランタン化合物、およびＭＯＲも
しくはＭＯＨ（ＭはＬｉ、ＫもしくはＮａであり、Ｒは
イソプロピルもしくはｔ−ブチルである）で示されるア
ルカリ金属アルコキシドもしくは水酸化アルカリ金属か
ら、含水溶媒存在下で調製された不斉合成用触媒である
請求項（１）記載の製造法。 - 【請求項３】 式 【化６】 で示される１−ナフチルオキシアセトアルデヒドとニト
ロメタンとをランタン−（Ｒ）−（＋）−ビナフトール
錯体を触媒として不斉ニトロアルドール反応を行ない、
式 【化７】 で示されるニトロアルドールを合成し、該ニトロアルド
ールをアセトン中ＰｔＯ2触媒下で還元することを特徴
とする式 【化８】 で示される（Ｓ）−プロプラノロールの製造法。 - 【請求項４】 ランタン−（Ｒ）−（＋）−ビナフトー
ル錯体からなる触媒が式（ＩR） 【化９】 で示される（Ｒ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’
−ビナフチルのジアルカリ金属塩（ただし、式中、Ｍは
Ｌｉ、ＫもしくはＮａである）、ＬａＸ3（ＸはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ3、ＯＳＯ2ＣＦ3もしくはＣＨ3ＣＯ
2である）で示されるランタン化合物、およびＭＯＲも
しくはＭＯＨ（ＭはＬｉ、ＫもしくはＮａであり、Ｒは
イソプロピルもしくはｔ−ブチルである）で示されるア
ルカリ金属アルコキシドもしくは水酸化アルカリ金属か
ら、含水溶媒存在下で調製された不斉合成用触媒である
請求項（３）記載の製造法。 - 【請求項５】 式 【化１０】 で示される１−ナフチルオキシアセトアルデヒドと、式 Ｒ−ＣＨ2−ＮＯ2 （２） （ここで、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、水素、また
はＣＨ2ＯＳｉ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3を表す）で示される
ニトロ化合物とをランタン−（Ｒ）−（＋）−ビナフト
ール錯体からなる触媒を用いた不斉ニトロアルドール反
応による式 【化１１】 および 【化１２】 で示されるニトロアルドールの製造法。 - 【請求項６】 ランタン−（Ｒ）−（＋）−ビナフトー
ル錯体からなる触媒が式（ＩR） 【化１３】 で示される（Ｒ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’
−ビナフチルのジアルカリ金属塩（ただし、式中、Ｍは
Ｌｉ、ＫもしくはＮａである）、ＬａＸ3（ＸはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ3、ＯＳＯ2ＣＦ3もしくはＣＨ3ＣＯ
2である）で示されるランタン化合物、およびＭＯＲも
しくはＭＯＨ（ＭはＬｉ、ＫもしくはＮａであり、Ｒは
イソプロピルもしくはｔ−ブチルである）で示されるア
ルカリ金属アルコキシドもしくは水酸化アルカリ金属か
ら、含水溶媒存在下で調製された不斉合成用触媒である
請求項（５）記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5042916A JPH06256270A (ja) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | （ｓ）−プロプラノロールの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5042916A JPH06256270A (ja) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | （ｓ）−プロプラノロールの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256270A true JPH06256270A (ja) | 1994-09-13 |
Family
ID=12649349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5042916A Pending JPH06256270A (ja) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | （ｓ）−プロプラノロールの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06256270A (ja) |
-
1993
- 1993-03-03 JP JP5042916A patent/JPH06256270A/ja active Pending
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