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Czazolo-îsoquînoléînes et leur préparation.
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L'invention a pour objet de nouveaux composés réponda.."1t.-. à ¯:la' formule générale I annexée, dans laquelle R,RpR2 et R3 représentent chacun,'x"'hydrogène. le fluor, le chlore ou le groupe trifluorométhyle, le noyau phénylique, toute- fois,ne pouvant comporter simultanément 2 groupes trifluoronéthyle en position ortho l'un par RAPPORT à l'autre, R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un reste alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente l'hydrogène ou un reste alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et,
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parmi les substituants R, R;
R, R3' Rh et RS il ne doit¯pas ¯exister plus de 3 substituants ayant une signification autre que l'hydrogène, ainsi que les sels de ces composés.
Les composés de formule 1 qui portent comme substituant en position 5 un groupe alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 4 atomes de carbone ---------------------------- ne sont stables que sous forme de leurs sels, tandis que les composés de formule I qui ne portent pas de substituant en position 5 (R est alors, l'hydrogène) sont également stables sous forme de bases libres.
L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces composés de formule I, procédé selon lequel: a) pour obtenir les chlorhydrates des composés répondant à la formule générale I, on traite par le chlorure de thionyle des composés répondant à la formule générale- Il annexée, dans laquelle les symboles R à R6 ont-les significations indiquées plus haut, b) pour obtenir-des sels mixtes de composés répondant à la formule générale la annexée, dans laquelle R à R5 ont les significations indiquées plus haut, on fait réagir des composés répondant à la formule
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générale IIIa annexée. dans laquelle R à Re ont les significations .
indiquées plus haut, avec le bromure de cyanogène et l'acétate de lithium, de sodium de potassium ou de calcium., dans un solvant inerte,' c) pour obtenir des sels des composés répondant à la formule générale Ib annexée, dans laquelle R à R5 ont lés significations indiquées plus haut et R'6 représente un groupe alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on traite par un acide des composés répondant :
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à la formule gêné- --------'--¯:'¯--¯':¯-----¯':"¯---.,,---------¯...¯----:
-...
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rale It annexée, dans laquelle R à R5 et R'6 ont les signifi- cations indiquées plus haut, d) pour obtenir les composés répondant à la formule générale la et'leurs sels, on traite par une base des composés répondant à la formule générale ic annexée, dans laquelle R à R5 ont les significations indiquées plus haut et A représente le chlore, le brome ou un acétate, et on transforme ensuite éventuellement en leurs sels les composés ainsi obtenus, répondant à la for- mule générale la, e) pour obtenir des sels des composés répondant à la formu- le générale Ib, on traite d'abord par une base, puis par un acide des composés répondant à la formule générale Id annexée, dans laquelle R à R5 et R'6 ont les significations indiquées plus haut.
-On met en oeuvre le procédé de préparation des compo- sés répondant à la formule générale I, décrit au paragraphe a), de préférence en faisant réagir des composés répondant à la formule générale II avec le chlorure de thicnyle dans un solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure chloré, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de car- bone, à des températures comprises entre 35 et 85%de préférence entre 40 et 50 L'utilisation d'un solvant pour cette réaction n'est certes pas indispensable., mais elle offre des avantages.
On met en oeuvre le procédé de préparation des sels mixtes des composés répondant à la formule générale Ia, décrit au paragraphe b),de préférence en traitant des composés répon- dant à la formule générake 111a, dans un solvant organique inerte, de préférence un alcool aliphatique inférieur; comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, à une- température comprise entre 0 et 20 , de préférence entre 5 et la par les acé- tates de lithium, de sodium, de potassium ou de calcium, ainsi que par le bromure de cyanogène,.
On effectue 'le procédé de préparation des sels des composés répondant à la formule générale 1b, décrit au paragraphe c) de préférence en traitant des composés répondant à la formule . générale It, soit dans un solvant organique inerte, comme l'étha- nol, soit sans solvant, à des températures comprises entre 0 et 40 , de préférence cependant à la température ambiante (ertre 15 et 20 ), par un acide minéral, par exemple 1'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou par un acide organique fort, par exemple l'acide méthane--sulfonique.
On exécute le procédé de préparation des composés ré- pondant à la formule générale Ia et de leurs sels, décrit au
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paragraphe d), de préférence en introduisant dans l'eau les .:. composés répondant à la formule générale Io, en alcalinisant
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à la température ambiante le mélange ou la solution ainsi obtenus au moyen d'un solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N, et en traitant éventuellement la base ainsi libérée par un acide approprié (par eaemple l'acide chlorhydrique gazeux), dans un solvant organique inerte (par exemple le t4-
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trahydroi'uranne .
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On met en oeuvre le procédé de préparation des sels
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des composés répondant à la roztrale générale Ib, décrit au
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paragraphe e), de préférence en introduisant dans l'eau les composés répondant à la formule générale Id, en alcalinisent
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à la température ambiante la 1^.ge ou la solution ainsi
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obtenus au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis
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en traitant la base libre aln$1 obtenue, à la température sablante, par le gaz chlorhydrîoue, ce qui donne le chlorhydrate du composé répondant à la ferrie générale Ib.
On isole des mel,2ng2a réactiorncla correspondantes et on purifie, .de Essaiera C2:nu:) les aOmp)3<G.::: ,G<.''.'fs''sii'3'. â la formlle générale 1 et le';2* sols o. a'js r.2-- 1"un des p- où4dés décrits ci-dessus. Les b::'20 libres a:!.m.1. obtC..,ltC3 l:]! "I;"" posés répxnd&<t rorrt.;?,e ¯ posés répondant a la 1'orr:".tle L,,;<¯'::AG .l/P;;:,;,'/:?::n; ev,-;;:uc<.'.::.'-""t,,t . être trans!'or::;6es entité ,;n 1,:;n}:""',J c3.s.
Les cc.^:os: r ;:-!;:1'1:; 2. 13 :?o-:-31c j±s,t#-=le 11 fMlises coss-e substances t,.1 .fÔç,;=>8 Ij:;?'!.28 la j?3d (]f.,,'?:,1't 1 , ruz rasrxphe a), soRt * c.'.¯'.¯! â.' <3t ?<?L2¯ Ce n'Î,15 Tia lr it3 r-',- Co" ,1 'Ir#7::.1'.-"..'=LII3 prtl'3 L:J- la :.-GC'ë3 iZ:::fC:';::':1.
C:1 P'S'ut c:t;-,,:,!::;." :'., o- ujJo5=z 1"e d:,r"''':J't a lu ±C':;"r.113 générale II en faisane 2¯=v ç1:-::1s 4. ai t <j'j;qu': 1x33 et en miiieu acide, les .. W "- 'b 53 j : ' .2r ;. ç5.-4-> raie III a= - =ex4e, dans la1:;11e fi u 3g ont les sir1cclwfiO indiquées plus haut, im îsceya2ate ;13 K3tl ai-iali#o ib r t a:.<3 ' Cü :...r c3 T3'S .::s.: do p!?;s.t util':s'±rs co;':t"';:Q sol:J.";mts \?r0niau<;' :b c=#== irà' apréférence des alcools s;;w:.; ûâs:'''.a', co"';'3 le :.' : nol, l'éthanol ou l'i=?prop;01, et, eorze is?cyanata de L1tX alcalin, de préférence l'isoeyaate de pDt<lS.'3itrn.
Il es n p3 doute préférable d ef m a r ,u ¯r la réaction à une tey .rn4 ,, ¯.>¯ . <=.om;prise entre 20 et z, en présence d'un acide d..."1êra1# CC'Y'::-.:':: par exemple l'acide chlorbydnque, l 'acide sulfbrlque ou 1. t,:.1. phosphorique, mais -il est également possible d 'op6r-ar à c!3 t'C$"" pératures allant de 0 à 35 et d'utiliser aussi d'autres aei3 minéraux ou organiques, capables de libérer i'acide cyanhyè::-:!t..,,':'.11 par exemple l'acide p-41.c>luêne-sulfon:Lque ou l'adide acêt1.
Les composés de formule III,¯ utilisés comme sttbt- - - de départ con4-'ormément à l'invention, sont connus pour la .p1uyt"'t.-
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et peuvent être préparés selon les procèdes décrits -dans. la =j.Jg%%µ;J>J littérature. Ceux qui n'ont encore jamais été décrits peuvent,"ÉiÉ.)ij être préparés selon des procédés connus à partir de substances de départ connues.. ..
é ; 1- . "
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Une méthode générale connue consiste à faire réagir ?
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la 1-Cyano-2-benZoY1-1.2-dihyoqU1nolé!ne (préparée -selon le procédé de J. vleinstock et V. ekellielde, décrit dans "9=;.j/" 1fOrganic Synthesis", Call.eVol 4, page 641) avec un composé àu.-.-l¯1±.
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lithium approprié, à faire réagir le composé lithique en 1 ainsi'.
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formé avec le benzald-5hydc- (ou r:,V0C UJ1 dérivé convenable de celui-
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ci), ce qui donne puis à hydro-
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gêner ce dernier, par exemple ù*à1- l'acide acétique et en présence
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d'un catalyseur au platine, à des températures comprises entre
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25 et 45* et sous une pression d'hydrogène allant de 1 à 5 at-' mosphères. -,i -/.
' Cependa.nt, il est aussi passible d'obtenir les com-1 >' posés de formtle III seloa tSïe da procédé précédent, qui part de composes r6ipiadaz>ù 2:. le..fOi:-mule générale V annesie"-' c.s laq'-.olle R Ùi R on2 ' ;; :#=?,j;1±ìea,2ioi#s inéiqu4sr p3.us hc.u et j,r:-=i#; le,3 co#igo±6s n'*.:.--la3.r'<3s répondant [tl13 flornM'e# ¯ .
%Ô=;,1#.??,e5= VI 11:e: asnKees .fl=.,as léi iue),1.es R à 11",. a.nt les i*- , [9Iif1cntions <0*nI'B3 p'uz Ic}J5;... ..i - s o.:.33s >ù.5ç:=1#<?c;ii±> à la îo#=i,nl.o# gjà##Gz<ér?.e VI sont -:,-<:. =.S:..;t 13..#. j. ===-iJà:F; e 1:a. i;=<1:#e:.;he 11;z.<antilo#;; el il en est c!' ':3 t a 1=#1=#> -r.e-s ..:2(1. ,-''.'",.':'':.'ic3 qMi est eJiir;;>95 ci-d'assatîs.. r"-:'-'''- .# " '?i <'-" c-::"-'jj: u.i=.: #i=- =:¯...F .ii ¯1;iio#1 izl:, .#;==;:i&;;= .]< :=,i#?a le± eca--.'' r..r;: n. ?.#1 r1 :#:r,..:?l..:: .j " .¯=?;> ife ,¯'
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. ¯. 'Â:' "':.1"1'"' soej<.6.mt 1±7;:#=.. '''""3 "" -""-----1t' /'>., .,.:-:g1.-:-.' "tofIr'::-1'h..?,Jl pat: .)'::6.iit:t.::.J' f;:'=:-;-:::-..; f..,0J' ±}:.!.:ts r4t.l";;.0?J.. j,m ,oeé.-,:=:?.-, ;.. --%;-:D: x?# ,. Hp. ?2T''T.?"'-3 <X<µ"''"*iY.6 '5'H* snm.b '' egti =oem3j., jO "à9iik*t±J. il3 li±'>ti. ;"1Y<"1%à J?±"é1f3 ù, . 1± 0X'E9SOEI&fl ins-.- -1..< tiv:1 -:1 ,-...J d.a =zi1> ,.'.,; 4.., . ¯ J2.:,,'.ì!.,.'d,,,,,,, Ge .,;9'. . aK. s;ïr aX"a - qu1. ett-.!bJI' ;.-.;--=:
<x;:>sà Ci-4e±J3±lU5.. ', , .- - ¯ " . ¯ ''-"-# " 1 7tÎ )z ëa bt1et 1.Js t".i"'à;±11<:2 2!} Z!\Dle- 1i±1 r3n tra4.±snt par F+1" '" t ..,,> ci,,¯ l t"",.,..>;t";"""A leo cisj >ilgJJn:2ri># .i> la.'foyB:le'és4r&-.-''.. .VI'd&t?.s''MB fïvt ' ;".:.,."'u.z ¯¯ ,;;1t.., '¯.:'<:-:;-/ ;. ':',! .µ' ' '. ' i 9 >' o " ' i ù
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;. ,, -Dans le procédé de, préparation des composés ruez pondant à la :formule générale 'vil, on utilise comme solvant Y ' : organique inerte, de préférence le benzène'. On effectueavan--- tageusement la réaction à la température' ambiante.
Les composés répondant à la formule générale VII
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* ainsi obten\1.S.;;:'vent être isolés., par exemple par évaporation .de la solution correspondante, puis purifiés, par exemple par chromatographie.
En partant de composée répondant à la formule générale VII, on obtient des composés de formule générale !Il,
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en hydrogénant des composés de formule générale VII dans un solvant organique inerte, par exemple .4 ;ar.o3,, et en présence d'un catalyseur au platine, à des te;ù:,;z:ï:'at',ü'GS comprises entre ¯ 20 et 50
Les composés de formule générale V, utilisés comme substances de départe sont connus en partie; ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés de manière connue $ partir de
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Subst1ces de départ ccnnues.
On p3ut obtenir les composés do fournie générale It (qui ."ont Wt' -,fW.rvs des eos'posês de formule générale Ib) utilisés co 2 BUStro1GS de départ da le procédé du paragraphe cl en fusant réagir des composés rérondsnt à la forrmie générale ]ÌIb, dans laquelle R-RS et R'6 ont-lés significations j¯,=r;4 =:>èq :::-jl1: "f'"'1:;;.. '"c'3 ".'3 1O--i"")r:l'''e f"1 ' s. ws.C3f :jC. I? les .#tats de ,tz.:3m, de sodi"tTI; de potassium ou de calcium.
La réac',-!on , 3 E'' "i'r'?:? s3 T.j''' "'C..':31'ïo dl1S 11 solvant organique inerte, par C3 , :p. 't' dans ;n-1 alcool aliphe:5;iç;.t.'!e inférieur, comme le ït>" c>¯:'1., l'étbu101 eu i 'isOprOp2Ylol; à l;i.le %;e:##J4ral-oee com- prise entre 0 et 20 , mais de préférence comprise entre 5 et 10
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Les cornpoeés de formule générale Titia, utilisés comme substances de départ dans le procédé décrit au paragraphe b), ainsi que les composés de formule générale IIIb, constituent
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des cas particuliers des composés de fOr7JUle générale III et peuvent être préparas de la rnmc. m3-J."1ière que ceux-ci.
Les composés de formuel générale Ic, utilisés comme substances de départ dans le procédé décrit au paragraphe d),sont les produits de la réaction du procédé décrit au paragraphe a),
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Iorsralor :part -de -composée de torriule er.,6rale..ri ne portent pas - de substituant en position 3, ainsi que du procédé.décrit au paragraphe b). ' : , - ... - . 1 ¯ ¯ i .1:
Les composés de formule générale 1d, utilisés comme substances de départ dans¯ le' procédé décrit au paragraphe e), correspondent aux produits, de la réaction du procédé décrit au
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paragraphe a), lorsque, pour l'exécution de celui-ci, on part de composés de formule générale II portant comme substituant en position 3 un groupe alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les sels des composés-de formule générale I, et éventuellement aussi les bases libres se présentent sous forme d'isomères géométriques. La configuration géométrique des divers composés obtenus ou de leurs sels dépend du mode de préparation utilisé. On donnera le nom d'"isoméres A" aux composés obtenus par le procédé du paragraphe b), et à leurs sels; celui d'"isomères B,aux composés obtenus conformément au procédé du paragraphe a) au moyen de substances de départ - répondant à la formule générale II ne portant pas de substituant en posi- tion 3, et à leurs sels ;
celui d''isoméres C" , aux composés ob- tenus par le procédé du paragraphe c), et à leurs sels, celui d'"isomères D", aux composés obtenus par le procédé du paragra- phe a) au moyen de substances de départ de formule générale II portant comme substituant en position 3 un reste alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et à leurs sels. Les configurations des isomères géométriques préparés par les procé- dés des paragraphes d) et e) correspondent à celles des compo- sés de formules générales respectives le et Id, utilisés dans ces procédés comme substances de départ.
Les sels des composés de formule I, et éventuellement aussi les bases libres., peuvent sous chacune des formes isomères, être également optiquement actives ou former un racémique. Le dédoublement des racémiques de formule 1 en leurs formas optiquement actives peut être réali- sé de manière connue.
Les composés répondant à la formula générale 1 dans laquelle R6 représente un groupe alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 4 atomes de carbone ne sont stables que sous torse de leurs sels cristallisés avec des acides organiques ou minéraux appropriés; les composés de formule générale I dans laquelle R6 représente l'hydrogène peuvent par contre être obtenus sous forme de composés basiques, pour la plupart huileux, qui, par' réaction avec des acides organiques ou minéraux appropriés, donnent les sels qui cristallisent bien.
Pour la formation de sels avec les composés de formule I, les-acides suivants ne sont montrés appropriés;comme acides organiques, l'acide succinique l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide maléïque, l'acide méthane-sulfonique, l'acide p-toluéne-sulfonique etc; comme acides minéraux, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.
Les composés répondant à la formule générale I et .
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leurs sels ont des propriétés pharmacodynamiques extr8mement intéressantes. Ils possèdent en particulier une action sur le systéme nerveux central mise en évidencechez les animaux de labora-
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toire par. l'action inhibitrice qu'ils exercentvls-à-viS1de l'hVDo- c!!!!!!e a..'1t ècnresseurs. thermie provoquée par la réserpine. Ils peuvent: donc être utilises/
Pour obtenir le résultat thérapeutique souhaité, il est conseillé d'administrer quotidiennement de 20 à 100 mg des composés de formule générale 1 ou de leurs sels, de préférence- en 2 à 4 fois par jour à des doses allant de 5 à 50 mg ou sous forme de préparations-retard.
Un comprimé aura par exemple la composition suivante.:
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Chlorhydrate de 't-(p-ehlorophé:gl 3-imino-'d.5.6.1b-tétrahydrolH-Oxazololi->µ7isoquinoléme (Isoméxe A ou B) 25 g Gomme adragante - 2 g Lactose 64,5g Poudre d'amidon de mais 5 g Talc 3 g
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Stéarate de magnésium " " ---#. --#.-# - " -- o,5g
Alcoo, SD 30 ) en ouantié requise
Eau distillée ) -
Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de corps actif à. administrer.
Les composés de formule générale 1 et leurs sels, mais plus particulièrement ceux désignés sous le nom d'"iisoméres B", peuvent aussi être utilisés comme frénateurs de l*appétit (anoré- xiants). Les quantités à administrer dans ce cas sont les mêmes que dans le cas où l'on désire obtenir un effet antidépresseur ¯
Les composés de la formule générale 1 et leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit dans des préparations galéniques. Ils sont administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, d'extraits, de suspensions ou de solutions, ou par voie ¯parentérale, par exemple nous forme de solutions injectables, de suspensions ou d'émulsions.
Les composés de formule générale 1 peuvent être administrés sous
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forme de leurs sels et, ceux d'entre eux où est 1h!drogéne également sous forme de bases libres.
Parmi les composés de formule générale I; se sont montrés
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particulièrement intéressants ceux dans lesquels les aubsti tuants - .-. de R à R5 ne représentant pas l'hydrogène sont le chlore ou le fluor, et plus particulièrement ceux dans lesquels R ou R et R1 repré-
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sentent le chlore, et les autres aubs:ituants de R à R5 représentent ".,.. -¯... ,." .... -- .,..-.:; -..- - -.-.""- i"., ".......":¯*' .-... . ---:.'. -':;..;.i;';"¯ ¯, .x,-1,=,;#. -
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Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention, dont ils ne sauraient en aucune manière limiter la portée.
Les températures y sont exprimées en degrés centigrades et sont données corrigées. Les mesures de spectres infrarouges sont effectuées dans le chlorure de méthylène.
- EXEMPLE 1 : .
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LvLl.Catttl.r l - (p-chloro-phényl )-J-imino- 1 . 5. 6. 1 0b-tétrahydroÔ ¯ 3H-oxazolo.3-aisoquinoléine. a) c- (p-chlorophényl )-isoquinolé1Iie-l-méthanol.
Dans un ballon muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant à reflux, d'une ampoule à brome, d'un tube d'admission de gaz et d'un agitateur, on 'introduit 500 ml de tétrahydrofuranne absolu et 26 g (0,10 mole) de 1-cyano-2-benzoyl-1.2-dihydro-isoquinoléine.
On balaie le ballon par un courant d'azote et on refroidit la solution dans un bain/glace, chlorure de sodium/méthanol jusqu'à une température intérieure de -15 . On introduit ensuite goutte à goutte
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¯ en 15 minutes 50 ml d'une solution bimolaire de phényl-lith11Jm dans ' le tétrahydrofuranne. A la solution ainsi obtenue on ajoute, tout
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en agitant, une solution de 14,1 g (0,10 mole) de p-chloro-benzai- ' déhyde dans 75 ml de tétrahydrofuranne, en veillant à ce que la température intérieure ne dépasse pas -10 Une fois l'addition terminée, on agite la solution pendant encore 1 heure à-10 , - puis on l'abandonne pendant 12 heures à la température ambiante
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(20-25").
On ajoute 500 ml de tétrahydrofuranne et on lave la so.. - ; lution obtenue d'abord avec 30 ml d'eau, puis avec 30 ml d'acide ¯ chlorhydrique, 0,5N, et ensuite encore une fois avec 30 ml d'eau.,
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On élimine alors le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on o',::{ dissout la fraction restante, c'est-à-dire le benzoate dooe-(p-1 chlorophényl-isoquinolé1ne..1-méthanolJt dans 500 ml d'éthanol à 95%.
A cette solution on ajoute une solution de 16,2 g Cf,29 mo3.é.) ¯..¯ d'hydroxyde de potassium dans 125 ml d'eau. On chauffe au reflux -.. pendant 16 heures le mélange obtenu, après quoi on l'évapore sous pression réduite. On dissout ce qui reste dans 100 ml d'eau et on
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extrait la solution obtenue par 2CO ml de toluène.
9 ' - , ¯ On sèche l'extrait toluénique sur sulfate de magné- ,]:féi sium anhydre, puis on l'évaporé sous pression réduite. On ob::3ent .. ainsi 1 ra..(p-chlorophénYl)-isqU1nolé1ne..=-méthanolJt. fondant â , < : gg--p3'. - .. ": . ¯ -- - '.-- - . :- '.''--- :¯-.=--; . - -:-', : -:-.. 1 Ôl.l ' .. ¯
En opérant comme décrit à l'exemple 1 sous a), mais en . remplaçant le p.-chloro-benzaldéhyde par ^une quantité équivalente d'un des aldéhydes cités dans la. colonne de gauche, on obtient les
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composés cités dans la colonne de droitq z'=±,i=iÎ"(.>i=à,ùfii-=;1¯]-=gi:,;.g.Îl±. ,'.=i]%?ÉIÔ
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m-trifjuorométhyl-benzaldéhyde j a-(-rifiuorométhy-phéry3-isa- µ quànoléine-1-méthanol fondant à
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<tb>
<tb> ;
97-99
<tb>
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p-fluora-benzaldébyde a-(p-fluoro-phényl)-isoquinoléine- 1-méthanol fondant 85-870 3.4-dichloro-benzaldéhyde rs-3.4-dichlorophény.)-3soruino3éin
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<tb>
<tb> 1-méthanol <SEP> fondant <SEP> à <SEP> 114-116
<tb>
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b) a-(p-chlorophényl)-1.2.3.4-tétrahydrc-isoquînoléine-
1-méthanol.
Sous une pression de 3 atmosphères et à la température ambiante, on hydrogène, dans un récipient d'hydrogénation de Paar,
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un mélange constitué de 14 g*(O,C52 mole) d'oe-(po%chlorophényl)- isoqùholéine-1-méthanol, 1CO ml d'acide acétique et 0,5 g d* oxyde de platine, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé (3 équivalents d'hydrogène, 3 heures). On élimine ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le-filtrat sous pression réduite. A la fraction restante huileuse ainsi obtenue, on ajoute 75 ml d'une -
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solution aqueuse binonnale d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange ainsi formé par 150 ml de chloroforme. On sèche .l'extrait chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous pression réduite.
Après recristallisation de la fraction restante ;
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dans le pentane, on obtient ïYtx-P^ciîarophényi;-...3.-..éra:yd isoquinoléîne-1-méthanol, qui fond à 97-101 En opérant comme décrit à l'exemple 1 sous b), mais en y remplaçant l'oc#(p-chlorophényl)#isoquinoléine-l-méthanol par une quantité équivalente des alcools cités dans la colonne de gauche, on
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obtient les composés cités dans la colonne de droi.te': - - - -..
EMI10.10
a-{m-rïfïuoro-méthy3phényl3- cc-(m-trïf3noxo-méthy phényld . isoquinoléine-1-inéthanol :1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine- .. - , > ' 1-éthanol, fondant à 97,5-99,5 ¯ ¯ . , - ;11"" ¯ ]." ' x-P-f3voraphënyl-ïsaqinolïne-a-p-f3uorophényl)-1.2.3y4-éra v 1-méthanol - :hydro-ïsaquïnoZéine-1 méihano3. :.f .,' , - - 1 .. ¯ . ' ' ' '- ' -f,6i,-clani à ?3-7g .: ;:- . : . - =l . - .; - :.;
, =. , 1 .." ... - f..
#####.:#########.A-<######.#.####### - x-3.4-diohlorophényl-ïso- a-(3.--dïohirophényi-1.2a3.. ¯ - ¯.. quinoàéme-1-méthanol - ..-iétrahydro-fsoquino3.eine-3-méhana3. :-r- ¯ ¯ ,; ,, i ]iJ-l;-- ',il ¯ - *fondant â- 89- ' - ¯ = ', :"i 1 :-.$,=1"1.
".><.:-< ,': ¯fond.nt- 89-99-": ' "' " -""i' , " :, ',l - , - ¯ ¯ ¯ .. - . -"I"
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
c) 1-(p-chlorophényl)-3-3wîno-1.5.6.10b-tétrahydro-3Xoxazolo-'4.3-aisbquinoié3ne.. - On refroidit à 50 une solution de î,3 g (0,C27 mole) d'-(P-chlorahény3j-ï.2.3.4--tétrahydra-3soq .i.noiéire-1-éthanDi et de 4,4 g (0,C534 mole) d'acétate de sodium dans 125 raI de méthanol, après quoi on ajoute goutte à goutte une solution de 2,8 g (0,0267 mole) de bromure de cyanogène dans 15 ml de méthanol.
On agite ensuite pendant 12 heures à la température ambiante (20-25 ) on évapore le solvant et on dissout dans l'eau la fraction restante,
EMI11.2
qui est constituée du sel mixte de la 3-p-ch3oraphényl-3-im.na- 1*5*6,lOb-tétrahydro-3FÙ-oxazolo [4.3-ai isoquinoléine (isomère A).
On règle le pH de la solution ainsi obtenue à 10 par addition d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait l'huile ainsi formée par 75 ml de chlorure de méthylène, on sèche l'extrait de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium anhydre, puis on l'évapore sous pression réduite. On obtient ainsi la l-(p-chloro-
EMI11.3
phény.-3-irino-? .5.6.IOb-tétraiydre-3oxazo.o-.3-a isoquinoléine sous forme d'une huile (isomère A). Après recristallisation dans im mélange pentane/benzène (1 : 1) on obtient à l'état pur la l-(p-
EMI11.4
ch3orephény3-3-ïraino-1.â.6.IQb-tétrahydre-3icxaza3o [4.3-a] iso- quinoléine, qui fond à. 137-18 .
Chlorhydrate.
EMI11.5
On dissout la base huileuse dans le tétrahydrofurannes on fait passer du gaz chlorhydrique à travers la solution ainsi obtenue et on sépare par filtration le précipité qui s'est formé,*
EMI11.6
On obtient le chlorhydrate de '-(p-chlc=aphéni,1)-3=imino-1.5.6.2Qbtétrahydro--3rxazola[4.3-aâsoquino3éine, qui fond à 3b0-18 .
(isomère a), Maléate.
En dissolvant la base huileuse obtenue précédemment dans le tétrahydrofuranne et en la traitant par l'acide maléique,
EMI11.7
on obtient le maléate de 1-(p-ch1.oro-phényl)-3-5mino-l..5.6.J.!:b-té txahydro-3i-oxazolo4.?,.-aisoqn3.no3ine, fondant à 168-{)9 . .
(isomère A).
En opérant crrmme décrit à l'exemple 1 sous c), mais en
EMI11.8
y remplaçant z'a-(p-chioophnyi-3..3.4-ttrahydra-isoquinolé -. 1-méthanol par une quantité équivalente d'un des alcools cités dans la colonne de gauche, on obtient les composés cités dans .la colonne de droite :
EMI11.9
c- m-trif3uoxz--methyiphenyl - -Chlorhydrate de m-rif3ûor- 1.2.3..4..tirahyro-ïsoquinoïéinet mthy3phnyl3-3-imino-l..f.lflb- - ¯ 1-méthanol . - - : étrahyrlro-3ioxazolc.3-aisc- ....
.. : quinoléine. fondant à 186 -190
EMI11.10
.. . - - (isomère ! - -.-
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EMI12.1
a-(p-fluoro-phényl)-l.2.3.4- Chlorhydrate de 1-{p- fluaro-phny3.j.: tétrahydro-isoquinoléinc-1- ; 3-irtinc-1.5.6.1t?b.-tétrahydra-3 méthanol i oxaxoloC.3-aisquina3éine fondant Î à 22?-z3o f (isomère A)
EMI12.2
<tb>
<tb>
<tb>
EMI12.3
c-(3.4-dichlorophenyl)-1.2.3.<- Chlorhydrate de l-(3.4-dichlorctétrahydro*-isoquinoléme-1- : ' pnyij-3-i..so-I..6.101-.ttrahydro méthanol : 3Eocaroio.3-.a3 iso;ino2 fondant à 168-170 (isomère A).
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.
De mér,.e# en op4rant cornne décrit à l'exemple 1 sous e), mais en y renplaçant ix-c?oropny.l-1.2.3.4-ttrahycra-i quinoléine-1.-mttanol par une quantité équivalente d'un des alcools
EMI12.4
<tb>
<tb> cités <SEP> dans <SEP> la <SEP> colonne <SEP> de <SEP> gauche, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> les <SEP> composes <SEP> cités <SEP> dans
<tb> la <SEP> colonne <SEP> de <SEP> droite
<tb>
EMI12.5
y-r.:tty3.-a-plnyl-1.2...- M lo2hVdrate d2 l-phenyl-5-ialns tetrehydro-lsoquinoleine-1.- 9-ué.tiiyl-1 *5 06 l C J-t4# rahj;drc-IIJméthanol oâ^ ov-;i:.,..:'oi m, 'ü,t 1 h 267-2.5 (isom%zo A) 7-chloro-a-phnyl-1.2.3- j Ci;lof=j ,1#é,f<: ds l-p:T!yl-3-ir.Anst4-trahydro-isoquinolêin---l- = ;:o=w f.-->':" B31.fl# méthanol Î o::azo'z±.fo2-a]1=;;oerf..:
l&1.>e> fc.rër-Hi 251-262c (àJorNi# ---&=-==-=-=-----=----===- 7-fluoro-s-phnyl-1.2.3.4- g ùi?oràij?4rat# l-r'nyl-3-:-T tgtrah.idro-isoquinoléine-1- 9-fluorc-l .5-3 . > 1CôJ-.ù.J1z.-.1-1?>-i;:g-F<?? méthanol oxa2olo-4,,C-E3iscQunolJ3 v dant 252--±±>7'3 (izT#bi A).
EMI12.6
EXEMPLE 2 :
EMI12.7
-lCtliQââ.TnY; f.&..m'rs'9'tS a sV eJ.3o-t 6. i4.;c,H--n3'sd, , oxan2o,.a rscquira.éne. a) 1-(p-chlorc--hydroxZenzyl)-1.2.3.4-tétrahydro-isw-. quicu3ire-ê-carûxa^:ee .
A une solution de 5,6 a-p¯caE> :e:3.1..3.:w hydro-isoquinoléine-1-méthanol dans 12 ml de méthanol et 3,5 1 d'acide chlorhydrique concentra on ajoute une solution de 1G g d'isocyanate de potassium dans 4 ml d'eau. On agita le 3. f &1'>2en>a pendant 16 heures à la température sablante (26-25 ), on tl.1'ú:' masse solide qui s'est fOIm2e avec 10 ml de méthanol et 10 ml rs . après quoi on filtre. On obtient ainsi le (.-crioau-tydrc3x.a :.
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EMI13.1
1 2.3.4-tétahydra.-ioçuïnoléine--2-cartioxamide,, fondant:! 67-69" -:-.. b 1 1-tp-chloraphny3.)-3-àmino-I.5.6.1Lb--tétrahydro--3F-= " . oxazalo-[4.3-a-isaquinoiéine. ¯ ' -i"1"13$éJjj A une solution, refroidie au bain de glace, de32,5-=v¯: de 1-(p-chlarg.-ac-hydraxybenzy.)-1.2.3.-tétrahydro-isoruinoléine-2-¯ , carboxamide dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute; toutl'"].") en agitant, une solution de bzz de chlorure de thionyle dans 40 ml]rj/ de chlorure de méthylène. On fait bouillir à reflux pendant 30 !Binu-
EMI13.2
tes la solution obtenue, puis on 1 évapore sous pression réduite.
On
EMI13.3
chauffe la fraction restante avec 100ml d'eau pendant 30 minutes --, j dans un bain de vapeur, G;r3s quoi on refroidit, on sépare par fil-.
EMI13.4
tration le produit solide obtenu et on le recristallise dans un
EMI13.5
mélang chlorure de méthylène/acétone ( ¯: 1). On obti ent ainsi le ¯ chlorhydrate de i p-ezâcTopenI#-3dina-I.5.6IQ'tétrahydzo3F :
OXaZOrsa:VCILI#ila3ipeg fondant à 239-240 , avec décomposition (isomère B).- ' En opérant co>=se ciàcìt à l*ex@t3?le 2 sous a) et h) , mais en '."Tr"-.s.",,-' ;i l'c,¯a-a'3u:':;,¯ i;=8'â o.d'ro<^'ç':;ra'?',':ßydro-isoqf.i..'tas 1I:.;' ¯ 1#ù3.3.i,s<5 dsns Cl -;,.t" une qumti té t1'!l1:i.valen"te cl VJk'1 des alcools c5,'=Fe "L>3 10 -:':'J2.,:::.'lo:;-: de.;? 9É3 on obtient .les eoïMpasës cits dans la ccicnne de droite 3 ----=- '::"<-::r><:- =--=-...;:o.""",--::--:::-- - --- -¯ :=->,--=-#==.#-.---=.----=,.----.-;¯.--.==p-y,-i... :..ï.t"'J3Ldï â isSt....hr'$ii'.r. #s 6 .ao C2à:1'.i .t:arLÛd<¯at:W de "oa6fP--rtw "â"..EU:W.O 1.sa? :¯ wi.'.b'¯-'¯aißâ;:,z :pl:râà fiça:^'.1'..,ît'''-.'ô'ÉN'eÎ ;-Lx'd )3.='t:p r. it:1c::31 c5 c6 < lC;' i.a.y.:c.iic#S. ':Jts'?h t.'r.3'-?H-- -'':& olof 4.3-.d icc<-- ¯ ï=¯ é? .:¯t-7 .ô.,i;=ij.gj¯ 24...2.t5 fjE-.
B) j g ;: s ç j =, Cri .--=...=-=----===.==- - ¯ ;...-#, -= ===¯.==-É a-(>n-±3,roi:c.pii<ôiE;.l).-.i,?>304-, f±1=?.o#fit?jràii'a'2s < lz 1.=>(1#-:ifl:Jo:rt=-=S>±#iy?.k t é.t rà hj?Gro-is?quin?1 4ir=#3,- â'3 :¯.vt.-. :3 o ±? al0""'-7de-*sn ëthcol <.;s:?alc4s3==.='jise'!s.nol:'.L'!'3 o*- '4t.JLCr. à¯2C?211 .,-*-.:1..................",...Jlq"'-''''--'' B) -,,:} \..;±.....
Onc:¯4.....,", .c=-""'J<' .......-. e-",..-............b--.., 1 ""....:r,-a...a-.. ¯ ¯ ..¯-3.s¯....r¯.t.¯.r¯ ¯ ¯-,.¯¯¯¯..¯.¯-.-¯¯¯r¯-. ¯¯¯-,¯..¯¯¯¯¯rs.¯¯¯¯.t¯.r.-r.-=-,x¯¯aer.ï a- ( .3 .4 -di ci fl.:>r< q=h Inyl )-1 *2 . 2 .?1= o (%>1;;>iiv.dtai#ùt t: l-r;${ 3o!:;.hlG(,) ''.±: :::.cs -"'3<'.;,-s"a'.3 :.i.i.50siô xo fl%atJnj=3)-2=imixc=**F..506 à,c3j-.tÔ.i#rg= WÇh3.3CAP i$ 'Stubn.--...
2â,.i rP'¯.. :a^a"û tvy.rc . r 4.A:¯.=-aiil\ ...:.'F'Î ¯¯ '-." . ¯ ' ffT:$t&âI':-2.Ë.I.-(ep'-o'E) = -j-1 - - "Ik - """"I!' --"IIi !!II . arror ' ^.! '.t s dissout 'àtas "p 11?.i#ià ?,a zi>L>fl=i#ilz#,1:,=: iiz 1±1µ: --#3yµ,q '" . ph én,jl)-S-1#"iiis.-# .5-.µ¯-- i±h-1: J":t'rl : ; 1:1=.: =>33F===# : ' a #; ±. àL"S , 2i-1.] et en :lG;l:.:tl$ 3 :;.H 1.;1¯.1.;) r':1^pe>rdr dL - ,:.t..># "v. tri ' t.;; .. '" .=y pa¯ ¯ <-ii-;1,ag>y te, au S'â,3't d:n,;? 3.-'¯ 'a:.:"''.y 'r 'W>¯ =4ïa,â' PL;::'1::'':=r": '1-:: c::.:;l?'1t1 -:: On L'xa.bâ 1 *.'S*'* ain 1. p > .s pmt 3XS+ ¯:'i7t rr ;,..... y. T M:i;::t;7,l.. :>6.(= "-- sèche :l'....I! '.r. sur -'.. àç±siwx , ... Dn ±.ô *1;1;aj -. .,--: ":, sèche j.'&xt?sit sur .
SERSB.3 ars :'1 on. ëvs3\ ",
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
sous pression réduite* On recristallise la fraction restante dans s un mélange pentanËdbenzène (1 : 1). la 1-(p-chlorophénÔl)-3-imino- .
1.5.15 . i4b-tétrahydro-sF-axa¯ aala.3 -a isoquinalé.ne pure ainsi abte- nue fond if 137-138 . - z,, ,- ¯ - ' - Chlorhydrate. ¯ ¯ - ¯¯¯¯ï , - ¯ - On dissout dans le tétrahydrofuranne la base libre obte-'
EMI14.2
nue ci-dessus et on fait passer du gaz chlorhydrique à travers la solution. On sépare par filtration le précipité formé. Le chlorhy-
EMI14.3
drate de 1 (p-ch3.arophny.ij-3-z..i.?a-1.5.b.30b--téirahydro-3loxazo3a (4.3-a)isoquinoléine ainsi obtenu fond à 239-240 (isomère B).
EXEMPLE 3 t l-phényl---iino-1.5..,D'tr hydro-3--oxazolo-[4.3-a issqu3,nolôine.
Cn refroidit à 5" une (':...1.':-..?A"] es 22,5 gaz (O,E52 mole) d'a-phnyl.l..2,.6..ér:hrciic= ;2ü'anol., et 8,5 g .
(O,1C4 s ;â $.: =r' da scda;>m .4ars 1C 1 .±z méthanol, après quoi: on y 3p'è" ..d: afl3"s à "J,:u=;té '!;te solu'i:;iC<i:1 de 55 g (OC52 mole) de , 97r1iia..t3 d3 ;: ,::..-'.: >1:: -;:.,tl-1 '?3 Ka C.:- ;'..:9"tt-::Ënolo !:î agit.? ensuite pendant 12 "7' . a 1.==#,J.J;.- "Ji=## '..:t-3 1"""" ,):;o., on ri ïfl ;' le solvant at. on <4 "..4 J q ¯-:...-ç:;:ï:..":1 Z\...f;::r.";f; - 3éS 1.'Ho ;¯1 .:121i.nis pH 10 la aQlï:.i 5l #:1,>si- ':-bt'.::-3 pza ;' .a:??: d'un.::
solution aqueuse binormale x"8.i.as:F-ô 'ê ,--::;:d'i:::['1 e qui FTo"7cque la formation d'une huile qu'on extrait j>c,1 100 ::1 de #;h?.-J1rn;e de méthylène. en sèche l'extrait de chic cure :le .:y^'..3 sur sulfate de 5%t.FT! anhydre, puis on l'éVêpI)1'0 s;z=># '';$'::'-";"1 'r=,z,'ca :1 obtient la '3'!r'â.-3^ ..rIi'tQ--s,.5. ie..:"t'f:'ca3;'4a' :$t.'f.¯n "J.:f' ca.' S"-k.:âosilr3 sous forae douze huile (i6c-s?;re ,11$ 8pzi d&.s l'infrarouge : 2,96 ; 5, 97 .
EMI14.4
Chlorhydrate.
EMI14.5
OEr :35.rsou.E la base huijL- use dans le tétrahydrofuranne, on fait j;a3 =ù± dt gas chlorhydrique à 'travers la solution obtenue et on iso3.e ,.'ar il3tiç la sel qui 3 précipité. Le chlorhydrate de ...y'; Ïl . --'' -3 %atz ' ¯-> '. 5 - 5 .ICj-t t.. .¯ . hydr w°:aa? 0[4 s 3.-a isoquinoléine ainsi obtenu fond a 222300 (#scz>e A).
HXEMPLE 4 : 1-.(S <* -dF.#hi*rc=rhé=#i=1)->l-Srnno- ' 5 .iflb-éxahydra--3ioxa.#a.lo[:t 3-aoà;cr=gi;inoXôine. a) :-;bi ;.:<¯...ioqi:. lin-I hanol. n-n' zan gallon si. d*un 'ess:o5&t2, d'un réfrigérant à zefiux, d'.:n9 cassis à b'rcs3y d'un tuba d' 2;Íenée de gaz et d'uri c"Ttlas'.v.3 en 5.¯r;;::')tt:J..-t 650 '1 {Té = ;.4:.'s 'z?i': absolu et 65 g (0725 1 012) da '-:ya.e-.V zoy-12-'.:âd-iscquznoléine. On balaie le ballon avaé un o-toii#-nnt .:29azsta 'st on ât='d3.b la solution dans un bain de q.lac$/chlt<}:r.J1.'ê -:::;0 ssdi/3î%ïaBGl Jusqu'à une température intérieure de -35 i' . .. en 33 suie ensuite goutte à goutte en 15 minutes
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- 125 ml (0,25 mole) d'une solution 2,14-molaire de phényl-lithium dans -
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le tétrahydrofurarne.
A la solution ainsi obtenue on ajoute, tout en agitant, une solution de 43,8 g (0,25 mole) de 2.4-dichloro-ben- zaldéhyde dans 300 ml de tétrahydrofuranne, tout en veillant à ce que la température intérieure ne monte pas au-dessus de -10 . Une fois l'addition terminée, on agite la solution pendant encore 1 heure-., à -10 , puis on l'abandonne pendant 12 heures à la température ambiante (20-25 ).
On ajoute alors 500 ml de tétrahydrofuranne et on lave la solution obtenue d'abord avec 75 ml d'eau, avec 75 ml d'une solution o,5 N d'acide chlorhydrique, puis encore une fois avec 75 ml d'eau. On chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on dissout la fraction restante dans 1000 ml d'éthanol à 95%. A la solution obtenue on ajoute une solution de 40,5 g (0,725 mole) d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'eau. On chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures, après quoi on l'évapore sous pres.-- sion réduite. On ajoute à la fracticn restante 250 ml d'eau, puis on extrait à 3 reprises la solution obtenue avec à chaque fois 200 ml de toluène.
On sèche l'extrait toluénique sur sulfate de sodium. On évapore ensuite sous pression réduite et on recristallise la fraction
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restante dans un mélange ëther/pentsn (1 :1). Ce obtient lia-(2.4- àichlorophér yl )=-îs a ;Lzibo..gr=s".-c:. thano 1, fondant à 97-100. b) -,.-dich3.orOp,é2iylj.e?o3a "étrarydr-isoquinoléine- l-méthanol.
On hydrogène, dans un appareil d'hydrogénation de Paar, sous une pression de 3,3 atmosphères et à la température ambiante,
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un i# ?c?a;' cGc;r.t4<u.µ rie 4();q q (0,,1.35 ''!t'J2 ?,,7',¯30?'tg:!nul}¯ isoquinoléine-1-mé',henôl,, 125 ml d'acide acétique et de 1 g d'oxyde de platine, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé (4 heures). On éliminer ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite. A la fraction restante huileuse obtenue on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse binoxmale d'hydroxyde de sodium, après quoi on extrait le mélange par 250 ml
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de chloroforme. On sèche l'extrait ch3orofomi.que sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite.
Après recristallisation de la fraction restante dans un mélange pentane/éther (1 : 1), on
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obtient l'OE-(2.4-dichlorophén>,1)-1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine-1méthanol, fondant à 132-134 à c) 3 .jt-dichlorophényl3¯3..inw-3.5..IQb-tétrah7rdro...3Foxazoic4.3--a3 isequinoié3ne..
On refroidit à 5 une solution de 20 g (onc65 mole) dota- (2.4-dichlorophényl)-l.2.3.4-tétrahyclr-isoquinolé.ine-1-méthanol et 10,7 g (0,13 mole) d'acétate de sodiun dans 500 ml de méthanol, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 6,8 g (0,065 mole) de bromure de cyanogène dans 50 ml de méthanol. Cn agite ensuite pendant
<Desc/Clms Page number 16>
15 heures à la température ambiante (20-25 ), on'chasse le.solvant ; par évaporation et on dissout dans l'eau la fraction restante,- cons--
EMI16.1
tituée du sel mixte de lal-(2.4-dichlorophényl)-3-imino-1.5.6.1obtétrahydro-3H-oxazolo 4.3-a isoquinoléâne.
On alcalinise a pH 10. la solution ainsi obtenue, par addition d'une solution aqueuse bimo- laire d'hydroxyde 'de sodium ce quiprovoque la formation d'une huile qu'on extrait par 150 ml de chlorure de méthylène. On sèche 'l'extrait de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium anhydre, puis on l'évapore sous pression réduite. ON obtient ainsi la 1-(2.4-
EMI16.2
dichlorophényl)-3-imino-1.5.6,1Cb-tétrahydrooH-oxazolo[4.3-aJiso- quinoléine, qui se présente sous forme d'une huile (isomère A).
EMI16.3
Spectre infra-rouge : 2,98 JI; 5,56F . '
Chlorhydrate.
- On dissout la base huileuse dans le tétrahydrofuranne, on fait passer du gaz chlorhydrique à travers la solution obtenue et on sépare par filtration le sel qui a précipité. Le chlorhydrate
EMI16.4
de 1-(2.4-dichlorophényl)-3-irnÔnoe-1.5.6,lOb-tétrahydro-3H-oxazolo 1 [4.3-a] isoquincléine ainsi obtenu fond à 170-176 (isomère A). EXEMPLE 5
EMI16.5
" l-(2,4-dichlorophényl)-3-immo-1.5.À,la>*tétrahydro-3H- ) oxazolo[4.3-alisoquinoléîne. aj 1-(2.4-dichloro-a-hydroxybenzyl)-1.2.3.4-tétrahydoe- - isoquinoléine-2-carboxamide.
A une solution de 7,2 g (0,021 mole) dtg-(2.4-dichisroe ¯ phényl)-1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine-1-méthanol dans 50 ml de ' méthanol, 200 ml d'eau et 2,2 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute une solution de 2 g d'isocyanate de potassium dans 10 ml d'eau. ON agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante (20-25 ), puis on sépare par filtration le produit solide qui?,
EMI16.6
s'est alors foxmé. Le 3-(2.4-dichloro.-.-hydroxybenzyl)-1.2.3.4- : -;" tétrahydro-isoquinoléine-2-carboxamide ainsi obtenu présente les maximums suivants dans l'infrarouge : 2,73 y 2,80 2,85 ; 2,93 ; 3,10 et 6,08 S . - - - . ï b) Chlorhydrate de I-(2.--dïchlorophényl)-3-iminc-L5.6.1-¯ tétrahydz-3F-.oxazolo[4.3-aisaquinoléine..
A une solution, refroidie au bain de glace, de 6,2 gaz (0,018 mole) de 1-(2.4-dichloro-oe-hydroxybenzyl)-12.3.4-tétrahydro- ' isoquinoléine-2-carboxamide dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, sous agitation, une solution de 2,2 g de chlorure de thio- - nyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On fait bouillir au reflux pendant 30 minutes la solution obtenue, puis on l'évapore sous pres- sion réduite. On chauffe au bain de vapeur la fraction restante avec-'
50 ml d'eau pendant 30 minutes, puis on la refroidit et on sépare par filtration le précipité qui s'est formé.
On obtient ainsi le
EMI16.7
.¯ . ,"-..>t --:;
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
chlorhydrate I-(2.4-dichïoraphér.ylj-3-imino-1.5.b.I0b- a cuaJaaa v axazolo[4.3--a isoquinoléine, fondant à 196-199 (isomère B).
EXEMPLE 6 ,-' ' " .-.- - . '- 1, ....: Chlorhydrate de 1-phényl-3-imino-slméthyl-1.5.6,lOb-'- ) - tétrahydro-3H-oxazolo[4.3-aîisoquinoléine. ' '"f' a) 2-benzoyl-1.2-dihydro-3-méthyl-isoquinoléine-1-carboni- trile.
Dans un ballon de 3 litres à quatre tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux, on introduit une solution de 196 g de cyanure
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de potassium dans 1250 ml d'eau, ainsi que 143 g de 3-méthyl-isoquino- léine. On ajoute ensuite goutte à goutte en 2 heures 281 g de chlo- rure de benzoyle, tout en maintenant la température entre 5 et 10 au moyen d'un bain de glace. Au bout d'encore une heure et demie, on obtient un précipité cristallisé.
On sépare ce dernier par filtration et on le lave avec 200 ml d'eau, 300 ml d'acide chlorhydrique binormal et 300 ml d'eau. Apres 3 cristallisations ---------- du produit
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brut dans l'éthanol, on obtient le -benzoyl-1. dihydro-3-méthylisoquinoléine-1-carbonitrilee fondant à I37-138 . ¯ ¯¯ b) Chlorhydrate d'a-phényl-3-méthyl-1.2.3,4-tétrahydro- ¯ /"$ isoquinoléine-1...méthano1;
. .. -
Dans un ballon de 2 litres à quatre tubulures, muni d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant à reflux, d'une adduction d'azote et d'un agitateur mécanique, on dissout 27,4 g de '
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2-benzoyl-1.2-dihydrc-3-méthyl-isoquinolsine-1-cârbonitrile dans- 500 ml de tétrahydrofuranne absolu, tout en maintenant la température, intérieure entre -20 et -10 , On ajoute ensuite goutte à goutte une solution bimolaire (50 ml) de phényl-lithium dans un mélange
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benzéne/éther (70,: 30). A la solution rouge obtenue on ajoute, é9a-'/ lement goutteâ goutte, en 20 minutes, une solution de lO,6 g de .5--: benzaldéhyde dans 75 ml de tétrahydrcfuranne absolu.
On agite le mélange obtenu, d'abord pendant une heure à -10 , puis Jusqu'au lendemain à la température ambiante,, -.Après évaporation, on obtient
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38 g d'une huile que l'on hydrolyse par chauffage à 1 ébulütion 'y reflux jusqu'au lendemain, dans 100 ml d'une solution aqueuse biner- male d'hydroxyde de potassium et 500 ml d'éthanol. On évapore ensui.: te le mélange d'hydrolyse sous pression réduite, jusqu'à environ 200 ml.
Après traitement complémentaire, on obtient 28 g d'une huile que, sans la purifier davantage, on hydrogène dans 90 ml d'acide
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acétique glacial et en présence de 250 mag d'oxyr3e ' " de jplatine. . ¯i: ;a=^, Une fois que. l'absorption d'hydrogène a cessé, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore la solution sous pression rédui-
EMI17.8
te, après quoi on ajoute 100 mil dléthèr: Après addition de 100 mi d'une solution hinormale d'acide chlorhydrique, le produit précipite - : . - < .,,.........¯.¯. ....-: .... ....... .. ---)--0, :. "'''- ... -' ¯...-:::.; -.' r¯¯ f";;.
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à l'état de chlorhydrate. On sépare le produit brut par filtration et on le recristallise dans un mélange éthanol/éther.
On obtient le
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chlorhydrate Éphényl-3-méthyl-1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine-1- méthanol, qui fond à 198-199 , @ En opérant comme décrit à l'exemple 6 sous a) et b) mais en remplaçant le chlorure de benzoyle utilisé dans a) par.une quan-- tité équivalente d'un des chlorures de benzoyle cités dans la colonne de gauche, on obtient les composés cités dans la colonne da droite :
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Chlorure de p-chlorobenzoyle Chlorhydrate cPs-(p-chlorophenyl)- 3-méthyl-1.2.3.+-tétah;dro-iscqùi- j noléine-1-méthanoi, fondant à 2130 ! Chlorure de 3.4-dichloro- Chlorhydrate i'a-i3.4-di chlora- 1 benzoyle - phênyi-3-aéthyi 1 .2.3.4-érahydxr-- isoquinoï.ne-1-mêhanol, fondant
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<tb>
<tb> ;
<SEP> à <SEP> 230-233
<tb>
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On dissout le chlorhydrate d'a-phényl-3-méthyl-l..3.4- tétrahydro-isoquinoléine-1-méthanol dans 100 ml d'ea 1 on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium et du chlorure de méthylène. Après séparation de la couche organique
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et évaporation du solvant, on obtient l'oe-phényl-3-méthyl-1.2.3.4tétrahydro-isoquinoléine--1-méthanol, fondant à 96-98 : c) i- -iny4roxyflany.3-w--mé3y-i..3.:--&Ls..s.ßdaa isoquinoléine-2-carbonitrile.
Dans 70 ml de méthanol absolu on dissout 2,53 g d'a -
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phény..3-méthyl-3..3.4-tézahyd.:a-.saiino7.éine--1 méthano, puis é on ajoute à la solution 1 g d'acétate de sodium anhydre. On refroidit; ensuite par de la glace et on introduit goutte à goutte dans la solution glacée 1,1 g de bromure.de cyanogène dans 30 ml de méthanol absolu. On laisse reposer ensuite la solution pendant 2 heures à la température ambiante'et on chasse le méthanol par évaporation sous ' pression réduite. Apres extraction par le chlorure de méthylène, on obtient 3,8 g de produit brut, fondant à 141 .
Par recristallisation
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dans un mélange chlorure de méthylène/hexane, on obtient le 1-(cthydroxybenzyl)-3-métüyl-1.2.3.4-.tétrahyàro -.saquino? rn=--2-corbvni- . trile, fondant à 344-145 . a-: .. - r ¯ ¯ - ¯ ¯' ,1,; , :..' '-. /: ¯ ¯ ..
En opérant comme décrit à l'exemple 6 sous c)e mais en remplaçant 1 t a-phény.-3-m éth3rl : 3.2.3.4-tétrahyci-isoquïno3ê3n .
1-méthanol par une quantité équivalente "d'un des alcools cités dans.' la colonne de gauche, on obtient les composés cités dans la colonne.-
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de droite -: = :- - :':::<;:s'-i'{i,;::;:.;: ;:;,:..' :..:: :., ,- .: > 1.
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a-(p-chlorophényl)-3-naéthyl- s 3-(p-chloro-hydroxy-benzyl.
3.2.3.-tétrahydr¯o-isoquir.o.Iéïne-.3-méhy3.-1.2.3.4-tétrahydrfl--- ¯ 1-méthanol =3soquino3éine-2-carbonirile, fon-f dant à 151'el a-(3.4-dîchlorophényl)-3- :i-(3.4-dichloro--hydroxy-benzyl)-: méthyl-1.2.3.4-tétrahydro-- = 3-raéthyl-2.2.3.4-téirahydrfl. isoquinoléine-1-méthanol :isoquinoléine-2-carbonitrilei, fon-
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<tb>
<tb> ;dant <SEP> à <SEP> 147-149
<tb>
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d) Chlorhydrate de 1-phényl-3-imino-5-méthyl-1.5.6,lOb- tétrahydro-3H-oxazolo-[4.3-àisoquinoléine.
On cyclise dans l'éthanol, à 25' 1,5 g de l-(a-hydroxybenzyl)-3-néthyl-1..3.4-tétrahydro-isoquinoléine-2-carbonitrIet au moyen de 10 ml d'acide chlorhydrique normal. En séparant par fil-! tration le chlorhydrate qui a précipité on obtient 1,8 g d'un pro- - duit brut fondant à 252 .
Après recristallisation à deux reprises dans un mélange éthanol/éther (l :1) on obtient le chlorhydrate @
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de 1-phényl-3-imino-b-méthyl-1.5..lOb-tétrahydro-3H-oxazola.3-a isoquinoléine, fondant à 267-268
En opérant comme décrit a l'exemple 6 sous d), mais'en
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remplaçant le 1-(a-hydroxybenzy3j-3--néihyl-1.2.3.4-tétrahydro-ïsoa quinoléine-2-carbonitrile par une quantité équivalente d'un des cBrbonitriles cités dans la colonne de gauche, on obtient les compen- sés cités dans la colonne de droite.
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.-(p-ch3oro-u-hydroxybenzyL- ' ehïorophényi-3...ïmin.5 3-méthyi-1.2.3.4-tétrahydro- ;
, riéthyl-î.5.5.ïOb-tétrahyàra-3F . isoquinoléine-2-carbonitrile oxazaïo4.3->aïsoquinoiéïne fondsR
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<tb>
<tb> avec <SEP> emploi <SEP> de <SEP> HBr <SEP> au <SEP> lieu <SEP> ; <SEP> à <SEP> 237-238
<tb> de <SEP> HCl
<tb>
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1-(3.dichlorca-a-hydroxnenzy3}- Chlorhydrate de 1 (3.--à.c33Qra- 3.-méthyl-1.2.3..-iétrahydz- :
phényl)-3-3m.na-5 éthy. 3...lï3b. isoquinoléine-2-carbonitrile ' tétrahydro-3.-ojcaza3o'4.3-aiso. quinoleine fondant à 246-247
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On dissout dans l'eau du chlorhydrate de 3.-phnyla3.- SÇ] i.rnino--5--uéthyl-3,.elOh-tétrahydrcr-3H-oxazo3o-4.3-a33snqu.rmline et on ajoute une solution aqueuse binoimale d'hydroxyde de scrciium ' ., ¯ à la solution obtenue, jusqu'à ce qu'elle soit alcaline (pH 10),, On extrait la base libérée par le chlorure de méthylène on sèche sur sulfate de magnésium anhydre la solution dans le chlorure de méthy- @ .
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lène et on l'évaporé dans le vide.
On recristallisé la fraction res-
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tante dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, et on
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obtient ainsi à l'état pur le 1-(ce-hydroxybenzyl)-3-méthyl-1.2.3.4tétrahydro-isoquinoléine-2-carbonitrile.. qui fond à 144-145,
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D'une manière analogue à celle du procédé décrit au
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paragraphe d) de l' ex#ple 6, en traitant le 1-(a-hyoroxybenzyl).
3.-méthyl-1.2.3.4-tétrahydre-isoquinoline-2-carbani ra é,, ide chlorhydrique dans l'éthanol, on obtient /& <Si5rhydrate de 1-phenyl- 3-imino---rthy 1.5.5, gOb-ttrahydro-3oxazolo4.3-a isoquire? .e, fondant à 267-268 à EXEMPLE 7 2 7-<hloro-oe-phényl-1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine- 1-méthanol.
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a) 1-tenzyl-?-chlorm-3.4-di.hydro-isoquinoléine. %¯ On chauffe à l'ébullition à reflux pendant la nuit 57 91 de N-(p-chlorophénylétliyl)-2-phényl-acétamîde dans 500 al de xylène. en présence de 120 g d'anhydride phosphorique et de 80 g de piexso ponce.
On sépare ensuite par décantation la phase ity161;ique et on dissout la fraction restentz dans un mélange d'eau, ee glace ost ) d'acide chlorhyd=iqu!} concentrée On élimine ensuite la pierre p6..;:a par filtration et on extrait la :'3L5''..'tQ#3 aqueuse Ac ;<ùch2*#-t= m4then*. on .i:¯i:e la ph8e iqu9 on çg2 2 10 le pH c'2 1s fraction aqueuse au moyen da lJ01v clg Goud 2 56 et n j3:; c-! 3 reprises par le dichlor:;'dtha2a t}!:;;:3 Ôvaporéit30n du ::::01"J<-;:"""9 @a- obtient la -benzyl-7-c-. z R-;rd -i. -c ¯ n: brutes Spectre infrarouge : 6,16}\ . b) 1-benzoyl-7-chlorcv. zzahyd3,.auinolinr.
On fait passer da 1'ais' 5 t=cvers "t'"-yea :.>olut."!1 dJ 22 g de 1-benzyl-?-CiTIQTO3.dityd:l.ccurd3.ûn= d9 5C--3 ::.1 cte t#I= ' zéne, puis on évapore la cslution à siccité, cn obtient ainsi 6Q2 g ! d'une huile brune qui, par purification sur gel 1,1 silice, ëno 1.3 i-berzcyl-? ch.Iorc-3.-dlt,drc.icqt'laolca cri$talli9Q, qui fQnd ! à 9-9l . c) 7-chloro-a-ph'1l2.3.-r;a?ydro-isoquinl'lna
EMI20.7
méthanol.
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Sous une pression d'environ 2,8 a:;"res on hd:.xJ= gêne, en présence de 500 es d*Ox7de ds platif!e, 2 g de l"..b::;nze:r;.-:2.= ?--chlora-3.4-rühydro-isoquinolïne en solution dans 50 ml dtét;;1!Ë'L:J! absolu. Lorsque .l'absorption d'hydrogène est terminée, ce* ..:: au bout d'une demi-heure, on élimina le catalyseur par filtrati# ot on évapore le solvant. On obtient ainsi, sous forme d'une huile,,, la 7 chloro-c-phnyl.-1.2.3.4--ah d-iouinli.ac-.i-.rh,ro3 b3t' En opérant comae décrit à l'exemple 7 sous au b) Ctt bzz mais en remplaçant le M-(p-chloro-phnyl4thyl)-phnylcet
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utilisa dans a) par une quantité 'équivalente,dun des Îèêtaimides cités dans la colonne. de gauche, on obtient les composés cites danse
EMI21.2
colonne de droite.
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N-(P-méthylphényléihyl)-.2- . ?-mêthyl-.a-phény3-1,.3.4-téra-phényl-acétamide ¯.¯,.-¯ hydra-isoquinoléine-1-méhano3. . fondant à 101-102 ' ..
W(p-fluoro-phényléthyl)-2- ?-fluoro-a-phényl-1.2.3.4-itra- phényl-acétamide ;- hyârodisoqu.nolciae-1-éthano.l...
[Spectre infrarouge-2,78 3,Ci5,]
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Czazolo-îsoquînoléînes and their preparation.
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The invention relates to novel compounds corresponding to the following general formula I, in which R, RpR2 and R3 each represent, 'x' 'hydrogen. fluorine, chlorine or the trifluoromethyl group, the phenyl ring, however, cannot simultaneously contain 2 trifluoronethyl groups in the ortho position relative to each other, R4 and R5 each represent hydrogen, fluorine, chlorine or a straight chain alkyl residue having 1 to 4 carbon atoms, R represents hydrogen or a straight chain alkyl residue having 1 to 4 carbon atoms, and,
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from the substituents R, R;
R, R3, Rh and RS there must be no more than 3 substituents with a meaning other than hydrogen, as well as the salts of these compounds.
The compounds of formula 1 which bear as a substituent in position 5 a straight chain alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms ------------------------ ---- are only stable in the form of their salts, while the compounds of formula I which do not bear a substituent in position 5 (R is then, hydrogen) are also stable in the form of free bases.
The invention also relates to a process for preparing these compounds of formula I, process according to which: a) in order to obtain the hydrochlorides of the compounds corresponding to the general formula I, compounds corresponding to the general formula are treated with thionyl chloride. It appended, in which the symbols R to R6 have the meanings indicated above, b) to obtain mixed salts of compounds corresponding to the general formula 1 attached, in which R to R5 have the meanings indicated above, one makes react compounds of the formula
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General IIIa annexed. in which R to Re have the meanings.
indicated above, with cyanogen bromide and lithium, sodium, potassium or calcium acetate., in an inert solvent, 'c) to obtain salts of the compounds corresponding to the general formula Ib appended, in which R to R5 have the meanings indicated above and R'6 represents a straight chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, compounds corresponding to:
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to the embarrassed formula- --------'-- ¯: '¯ - ¯': ¯ ----- ¯ ': "¯ ---. ,, -------- -¯ ... ¯ ----:
-...
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rale It appended, in which R to R5 and R'6 have the meanings indicated above, d) to obtain the compounds corresponding to the general formula la and their salts, the compounds corresponding to the formula are treated with a base. general ic annexed, in which R to R5 have the meanings indicated above and A represents chlorine, bromine or an acetate, and the compounds thus obtained are then optionally converted into their salts, corresponding to the general formula la, e ) in order to obtain salts of the compounds corresponding to general formula Ib, compounds corresponding to the appended general formula Id, in which R to R5 and R'6 are treated first with a base and then with an acid. meanings given above.
The process for the preparation of compounds corresponding to general formula I, described in paragraph a), is carried out preferably by reacting compounds corresponding to general formula II with thicnyl chloride in an inert organic solvent, preferably a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, at temperatures between 35 and 85% preferably between 40 and 50 The use of a solvent for this reaction is not certainly not essential., but it offers advantages.
The process for preparing the mixed salts of the compounds corresponding to the general formula Ia, described in paragraph b), is carried out, preferably by treating compounds corresponding to the general formula 111a, in an inert organic solvent, preferably an inert organic solvent. lower aliphatic alcohol; such as methanol, ethanol or isopropanol, at a temperature between 0 and 20, preferably between 5 and 1 a, with acetates of lithium, sodium, potassium or calcium, as well as with bromide cyanogen ,.
The process for preparing the salts of the compounds of the general formula 1b, described in paragraph c), is preferably carried out by treating compounds of the formula. general It, either in an inert organic solvent, such as ethanol, or without solvent, at temperatures between 0 and 40, however preferably at room temperature (ertre 15 and 20), with a mineral acid, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or by a strong organic acid, for example methanesulfonic acid.
The process for the preparation of the compounds corresponding to the general formula Ia and their salts, described in
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EMI4.1
paragraph d), preferably by introducing the.:. compounds of the general formula Io, alkalizing
EMI4.2
at room temperature the mixture or the solution thus obtained by means of an aqueous solution of 2N sodium hydroxide, and by optionally treating the base thus liberated with an appropriate acid (for example gaseous hydrochloric acid), in a solvent inert organic (e.g. t4-
EMI4.3
trahydroi'uranne.
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The process for preparing the salts is carried out
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compounds corresponding to the general rule Ib, described in
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paragraph e), preferably by introducing into water the compounds corresponding to the general formula Id, alkalizing
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at room temperature the 1 ^ .ge or the solution thus
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obtained using a 2N sodium hydroxide solution, then
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by treating the free base aln $ 1 obtained, at sanding temperature, with hydrochloride gas, which gives the hydrochloride of the compound corresponding to the general ferrie Ib.
We isolate the mel, 2ng2a reactiorncla corresponding and we purify, .de Try C2: nu :) aOmp) 3 <G. :::, G <. ''. 'Fs''sii'3'. â the general form 1 and the '; 2 * sols o. a'js r.2-- 1 "one of the p- where4dés described above. The free b :: '20 a:!. m.1. obtC .., ltC3 l:]!" I; "" posed respxnd & <t rorrt.;?, e ¯ posed responding to the 1'orr: ". tle L ,,; <¯ ':: AG .l / P ;;:,;,' /:? :: n; ev , - ;;: uc <. '. :: .'- "" t ,, t. be trans!' or ::; 6th entity,; n 1,:; n}: "" ', J c3.s .
The cc. ^: Os: r;: -!;: 1'1 :; 2. 13:? O -: - 31c j ± s, t # - = le 11 fMlises coss-e substances t, .1 .fÔç,; => 8 Ij:;? '!. 28 la j? 3d (] f. ,, '?:, 1't 1, ruz rasrxphe a), soRt * c.'. ¯'.¯! at.' <3t? <? L2¯ Ce n'Î, 15 Tia lr it3 r - ', - Co ", 1' Ir # 7 ::. 1 '.-" ..' = LII3 prtl'3 L: J- la : .- GC'ë3 iZ ::: fC: '; ::': 1.
C: 1 P'S'ut c: t; - ,,:,! ::;. ": '., O- ujJo5 = z 1" ed:, r "' '': J't a read ± C ': ; "r.113 general II in pheasant 2¯ = v ç1: - :: 1s 4. have t <j'j; qu ': 1x33 and in medium acid, the .. W" -' b 53 j: '. 2r;. Ç5.-4-> line III a = - = ex4e, in la1:; 11e fi u 3g have the sir1cclwfiO indicated above, im îsceya2ate; 13 K3tl ai-iali # o ib rta:. <3 'Cü : ... r c3 T3'S. :: s .: do p!?; st util ': s' ± rs co;': t "';: Q sol: J."; mts \? r0niau <;' : b c = # == irà 'after alcohols s ;; w:.; ûâs:' ''. a ', co "'; '3 le:.' : nol, ethanol or i =? prop; 01, and, eorze isecyanata of alkaline L1tX, preferably pDt <lS.'3itrn isoeyaate.
It is no doubt preferable to ef m a r, u ¯r the reaction to a tey .rn4 ,, ¯.> ¯. <=. om; taken between 20 and z, in the presence of an acid of ... "1êra1 # CC'Y ':: - .:' :: for example chlorbydnque acid, sulfbrlque acid or 1. t,:. 1. phosphoric, but it is also possible to operate at c! 3 t'C $ "" peratures ranging from 0 to 35 and also to use other mineral or organic aei3, capable of release i'acid cyanhyè :: -:! t .. ,, ':'. 11 for example p-41.c> luene-sulfon acid: Lque or acetal adid.
The compounds of formula III, ¯ used as starting sttbt- - - according to the invention, are known for the .p1uyt "'t.-
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EMI5.1
and can be prepared according to the methods described in. la = j.Jg %% µ; J> J literature. Those which have never yet been described can, "EiE.) Ij be prepared by known methods from known starting materials .. ..
é; 1-. "
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A general known method is to react?
EMI5.3
1-Cyano-2-benZoY1-1.2-dihyoqU1nolé! ne (prepared according to the method of J. vleinstock and V. ekellielde, described in "9 = ;. j /" 1fOrganic Synthesis ", Call.eVol 4, page 641 ) with a compound αu.-.- l¯1 ±.
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lithium, to react the lithic compound in 1 thus'.
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formed with benzald-5hydc- (or r :, V0C UJ1 suitable derivative thereof
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ci), which then gives hydro-
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interfere with the latter, for example ù * à1- acetic acid and in the presence
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of a platinum catalyst, at temperatures between
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25 and 45 * and under a hydrogen pressure ranging from 1 to 5 atmospheres. -, i - /.
However, it is also possible to obtain the compounds of formtle III according to the previous process, which starts from compounds r6ipiadaz> ù 2 :. le..fOi: -mule general V annesie "- 'cs laq' -. olle R Ùi R on2 ';;: # = ?, j; 1 ± ìea, 2ioi # s inéiqu4sr p3.us hc.u and j, r: - = i #; le, 3 co # igo ± 6s n '*.: .-- la3.r' <3s responding [tl13 flornM'e # ¯.
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;. ,, -In the process of, preparation of ruez compounds having the following: general formula 'VII, is used as solvent Y': inert organic, preferably benzene '. The reaction is carried out carefully at room temperature.
The compounds corresponding to the general formula VII
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* thus obtained \ 1.S. ;;: 'vent be isolated., for example by evaporation .de the corresponding solution, then purified, for example by chromatography.
Starting from a compound corresponding to general formula VII, one obtains compounds of general formula! II,
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by hydrogenating compounds of general formula VII in an inert organic solvent, for example .4; ar.o3 ,, and in the presence of a platinum catalyst, at te; ù:,; z: ï: 'at', ü'GS between ¯ 20 and 50
The compounds of general formula V used as starting substances are known in part; those which are not can be prepared in known manner $ from
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Starting materials required.
It is possible to obtain the compounds of given general It (which. "Have Wt '-, fW.rvs eos'posés of general formula Ib) used co 2 BUStro1GS starting from the process of paragraph cl by fusing to react round compounds with the general form] ÌIb, in which R-RS and R'6 have the meanings j¯, = r; 4 =:> èq ::: - jl1: "f '"' 1: ;; .. '"c' 3 ".'3 1O - i" ") r: l '' 'ef" 1' s. ws.C3f: jC. I? the. # states of, tz.: 3m, sodi "tTI; potassium or calcium.
The reaction, -! On, 3 E '' "i'r '?:? S3 T.j' ''" 'C ..': 31'io dl1S 11 inert organic solvent, by C3,: p. 't' in; n-1 aliphic alcohol: 5; iç; .t. '! e lower, such as ït> "c> ¯:' 1., etbu101 eu i 'isOprOp2Ylol; à l; i.le %; e: ## J4ral-oee between 0 and 20, but preferably between 5 and 10
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The compounds of general formula Titia, used as starting substances in the process described in paragraph b), as well as the compounds of general formula IIIb, constitute
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special cases of compounds of general fOr7JUle III and can be prepared from rnmc. m3-J. "1st than these.
The compounds of general form Ic, used as starting substances in the process described in paragraph d), are the reaction products of the process described in paragraph a),
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Iorsralor: part -of -compound of torriule er., 6rale..ri do not bear - a substituent in position 3, as well as of the process described in paragraph b). ':, - ... -. 1 ¯ ¯ i .1:
The compounds of general formula 1d, used as starting substances in the process described in paragraph e), correspond to the products of the reaction of the process described in
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paragraph a), when, for the execution of the latter, one starts from compounds of general formula II bearing as substituent in position 3 a straight chain alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
The salts of the compounds of general formula I, and optionally also the free bases, are in the form of geometric isomers. The geometric configuration of the various compounds obtained or of their salts depends on the method of preparation used. The name “isomers A” will be given to the compounds obtained by the process of paragraph b), and to their salts; that of "isomers B, to compounds obtained according to the process of paragraph a) by means of starting substances - corresponding to the general formula II not bearing a substituent in position 3, and their salts;
that of "C isomers", to compounds obtained by the process of paragraph c), and their salts, that of "D isomers", to compounds obtained by the process of paragraph a) by means of substances starting point of general formula II bearing as substituent in position 3 a straight chain alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, and their salts. The configurations of the geometric isomers prepared by the processes of paragraphs d) and e) correspond to those of the compounds of the respective general formulas Ic and Id, used in these processes as starting materials.
The salts of the compounds of formula I, and optionally also the free bases, can in each of the isomeric forms, also be optically active or form a racemate. The resolution of the racemates of formula 1 into their optically active forms can be carried out in known manner.
The compounds corresponding to the general formula 1 in which R6 represents a straight chain alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms are only stable under torsion of their salts crystallized with appropriate organic or inorganic acids; on the other hand, the compounds of general formula I in which R6 represents hydrogen can be obtained in the form of basic compounds, for the most part oily, which, by reaction with suitable organic or mineral acids, give the salts which crystallize well.
For the formation of salts with compounds of formula I, the following acids are not shown to be suitable; such as organic acids, succinic acid, benzoic acid, acetic acid, maleic acid, methanesulfonic acid , p-toluenesulfonic acid etc; such as mineral acids, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
The compounds corresponding to the general formula I and.
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their salts have extremely interesting pharmacodynamic properties. They have in particular an action on the central nervous system evidenced in laboratory animals.
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roof by. the inhibitory action they exert on hVDoc !!!!!! e .. '1t ècnressors. thermal caused by reserpine. They can: therefore be used /
To obtain the desired therapeutic result, it is advisable to administer daily 20 to 100 mg of the compounds of general formula 1 or their salts, preferably 2 to 4 times per day in doses ranging from 5 to 50 mg or in the form of depot preparations.
A tablet will for example have the following composition:
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'T- (p-ehlorophé: gl 3-imino-'d.5.6.1b-tetrahydrolH-Oxazololi-> µ7isoquinolme hydrochloride (Isomex A or B) 25 g Tragacanth - 2 g Lactose 64.5g Powder starch corn 5 g Talc 3 g
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Magnesium stearate "" --- #. - # .- # - "- o, 5g
Alcoo, SD 30) in full required
Distilled water ) -
The weight of the prepared tablets depends on the amount of active body in. administer.
Compounds of general formula I and their salts, but more particularly those referred to as "B-isomers", can also be used as appetite suppressants (anorectants). The amounts to be administered in this case are the same as in the case where an antidepressant effect is desired ¯
The compounds of general formula 1 and their salts can be used as medicaments, either alone or in galenical preparations. They are administered orally, for example in the form of tablets, capsules, extracts, suspensions or solutions, or ¯parenterally, for example in the form of injectable solutions, suspensions or emulsions.
Compounds of general formula 1 can be administered under
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form of their salts and, those of them where is 1 hour! drug also in the form of free bases.
Among the compounds of general formula I; showed themselves
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particularly interesting those in which the aubsti tuants - .-. from R to R5 not representing hydrogen are chlorine or fluorine, and more particularly those in which R or R and R1 represent
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smell of chlorine, and the other aubs: ituants from R to R5 represent "., .. -¯ ...,." .... -., ..-.:; -..- - -.-. "" - i ".," ....... ": ¯ * '.-.... --- :.'. - ':; ..;. i; '; "¯ ¯, .x, -1, =,; #. -
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The aim of the examples which follow is to illustrate the present invention, the scope of which they cannot in any way limit.
The temperatures are expressed in degrees centigrade and are given corrected. The infrared spectra measurements are carried out in methylene chloride.
- EXAMPLE 1:.
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LvLl.Catttl.r l - (p-chloro-phenyl) -J-imino- 1. 5. 6.10b-tetrahydroÔ ¯ 3H-oxazolo.3-aisoquinoline. a) c- (p-chlorophenyl) -isoquinoline-1-methanol.
Into a flask fitted with a thermometer, a reflux condenser, a dropping funnel, a gas inlet tube and a stirrer, 500 ml of absolute tetrahydrofuran and 26 g ( 0.10 mol) of 1-cyano-2-benzoyl-1.2-dihydro-isoquinoline.
The flask is flushed with a stream of nitrogen and the solution is cooled in an ice / sodium chloride / methanol bath to an internal temperature of -15. Then introduced dropwise
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¯ in 15 minutes 50 ml of a bimolar solution of phenyl-lith11Jm in tetrahydrofuran. To the solution thus obtained we add, all
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with stirring, a solution of 14.1 g (0.10 mole) of p-chloro-benzaldehyde in 75 ml of tetrahydrofuran, ensuring that the internal temperature does not exceed -10 After the addition is complete , the solution is stirred for a further 1 hour at -10, - then it is left for 12 hours at room temperature
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(20-25 ").
500 ml of tetrahydrofuran are added and the soil is washed. solution obtained first with 30 ml of water, then with 30 ml of hydrochloric acid, 0.5N, and then again with 30 ml of water.,
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The tetrahydrofuran is then removed under reduced pressure and the remaining fraction is dissolved, that is to say the benzoate dooe- (p-1 chlorophenyl-isoquinolé1ne..1-méthanolJt in 500 ml of ethanol at 95%.
To this solution is added a solution of 16.2 g (Cf, 29 mo3e) ¯..¯ of potassium hydroxide in 125 ml of water. The mixture obtained is heated under reflux for 16 hours, after which it is evaporated off under reduced pressure. We dissolve what remains in 100 ml of water and we
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the solution obtained is extracted with 2CO ml of toluene.
9 '-, ¯ The toluene extract is dried over anhydrous magnesium sulphate,]: féi sium, then evaporated under reduced pressure. We ob :: 3ent .. thus 1 ra .. (p-chlorophenYl) -isqU1nolé1ne .. = - methanolJt. fondant â, <: gg - p3 '. - .. ":. ¯ - - '.-- -.: -'. ''---: ¯ -. = -;. - -: -',: -: - .. 1 Ôl.l '.. ¯
By operating as described in Example 1 under a), but in. replacing the p.-chloro-benzaldehyde by ^ an equivalent amount of one of the aldehydes mentioned in. left column, we get the
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compounds cited in the right columnq z '= ±, i = iÎ "(.> i = to, ùfii - =; 1¯] - = gi:,;. g.Îl ±.,'. = i]%? EIÔ
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m-trifjuoromethyl-benzaldehyde j a - (- rifiuoromethy-péry3-isa- µ quànolin-1-methanol melting at
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<tb>
<tb>;
97-99
<tb>
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p-fluora-benzaldehyde a- (p-fluoro-phenyl) -isoquinoline- 1-methanol melting 85-870 3.4-dichloro-benzaldehyde rs-3.4-dichlorophény.) - 3soruino3ein
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<tb>
<tb> 1-methanol <SEP> melting <SEP> to <SEP> 114-116
<tb>
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b) a- (p-chlorophenyl) -1.2.3.4-tetrahydrc-isoquinoline-
1-methanol.
Under a pressure of 3 atmospheres and at room temperature, it is hydrogenated, in a Paar hydrogenation vessel,
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a mixture consisting of 14 g * (O, C52 mole) of oe- (po% chlorophenyl) - isoqùholein-1-methanol, 1CO ml of acetic acid and 0.5 g of * platinum oxide, until hydrogen absorption has ceased (3 equivalents of hydrogen, 3 hours). The catalyst is then removed by filtration and the filtrate is evaporated under reduced pressure. To the remaining oily fraction thus obtained, 75 ml of a -
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binary aqueous solution of sodium hydroxide and the mixture thus formed is extracted with 150 ml of chloroform. The chloroform extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
After recrystallization of the remaining fraction;
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in pentane, ytx-P ^ ciîarophényi; -... 3 .- .. éra: yd isoquinoleîne-1-methanol, which melts at 97-101, operating as described in Example 1 under b), is obtained. by replacing oc # (p-chlorophenyl) # isoquinoline-l-methanol by an equivalent amount of the alcohols mentioned in the left column, we
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obtains the compounds listed in the right column: - - - - ..
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a- {m-rïfïuoro-méthy3phenyl3- cc- (m-trïf3noxo-méthyphenyld. isoquinoline-1-inethanol: 1.2.3.4-tetrahydro-isoquinoline- .. -,> '1-ethanol, mp 97.5-99 , 5 ¯ ¯., -; 11 "" ¯]. "'XP-f3voraphenyl-ïsaqinolin-ap-f3uorophenyl) -1.2.3y4-éra v 1-methanol -: hydro-isaquïnoZein-1 meihano3.: .F., ', - - 1 .. ¯.' '' '-' -f, 6i, -clani to? 3-7g.:;: -.:. - = l. -.; -:.;
, =. , 1 .. "... - f ..
#####.: #########. A - <######. #. ####### - x-3.4-diohlorophenyl-ïso- a- (3. --dïohirophényi-1.2a3 .. ¯ - ¯ .. quinoam-1-methanol - ..- ietrahydro-fsoquino3.eine-3-mehana3.: -r- ¯ ¯,; ,, i] iJ-1; - ', il ¯ - * fondant â- 89-' - ¯ = ',: "i 1: -. $, = 1" 1.
".> <.: - <, ': ¯background.nt- 89-99-":' "'" - "" i', ":, ', l -, - ¯ ¯ ¯ .. -. -" I "
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c) 1- (p-chlorophenyl) -3-3wîno-1.5.6.10b-tetrahydro-3Xoxazolo-'4.3-aisbquinoié3ne .. - Cooled to 50 a solution of 1.3 g (0.3 C27 mol) of - (P-chlorahény3j-ï.2.3.4 - tetrahydra-3soq .i.noiéire-1-ethanDi and 4.4 g (0, C534 mole) of sodium acetate in 125 raI of methanol, after which one adds dropwise a solution of 2.8 g (0.0267 mol) of cyanogen bromide in 15 ml of methanol.
Then stirred for 12 hours at room temperature (20-25) the solvent is evaporated and the remaining fraction is dissolved in water,
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which consists of the mixed salt of 3-p-ch3oraphenyl-3-im.na-1 * 5 * 6, 10b-tetrahydro-3FÙ-oxazolo [4.3-ai isoquinoline (isomer A).
The pH of the solution thus obtained is adjusted to 10 by the addition of a binormal aqueous solution of sodium hydroxide. The oil thus formed is extracted with 75 ml of methylene chloride, the methylene chloride extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, then evaporated under reduced pressure. This gives 1- (p-chloro-
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pheny.-3-irino-? .5.6.IOb-tetraiydre-3oxazo.o-.3-a isoquinoline as an oil (isomer A). After recrystallization from a pentane / benzene mixture (1: 1), the l- (p-
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ch3orepheny3-3-iraino-1.â.6.IQb-tetrahydre-3icxaza3o [4.3-a] isoquinoline, which melts at. 137-18.
Hydrochloride.
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The oily base is dissolved in tetrahydrofurans, hydrochloric gas is passed through the solution thus obtained and the precipitate which has formed is separated by filtration, *
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This gives the hydrochloride of '- (p-chlc = apheni, 1) -3 = imino-1.5.6.2Qbtetrahydro - 3rxazola [4.3-aasoquino3ein, which melts at 3b0-18.
(a-isomer), Maleate.
By dissolving the oily base obtained previously in tetrahydrofuran and treating it with maleic acid,
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the maleate of 1- (p-ch1.oro-phenyl) -3-5mino-l..5.6.J.! is obtained: b-té txahydro-3i-oxazolo4.?,.-aisoqn3.no3ine, melting at 168 - {) 9. .
(isomer A).
By operating as described in Example 1 under c), but by
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y replacing z'a- (p-chioophnyi-3..3.4-ttrahydra-isoquinolé -. 1-methanol by an equivalent quantity of one of the alcohols mentioned in the left column, one obtains the compounds mentioned in the column of. right:
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c- m-trif3uoxz - methyiphenyl - -M-rif3ûor- 1.2.3..4..tirahyro-isoquinoïéinet mthy3phnyl3-3-imino-l..f.lflb- - ¯ 1-methanol. - -: etrahyrlro-3ioxazolc.3-aisc- ....
..: quinoline. melting at 186 -190
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... - - (isomer! - -.-
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a- (p-fluoro-phenyl) -1.2.3.4- 1- {p-fluaro-phny3.j hydrochloride: tetrahydro-isoquinolinc-1-; 3-irtinc-1.5.6.1t? B.-tetrahydra-3 methanol i oxaxoloC.3-aisquina3ein melting Î at 22? -Z3o f (isomer A)
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<tb>
<tb>
<tb>
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c- (3.4-dichlorophenyl) -1.2.3. <- 1- (3.4-dichlorctetrahydro * -isoquinolme-1- hydrochloride: 'pnyij-3-i..so-I..6.101-.ttrahydro methanol: 3Eocaroio. 3-.a3 iso; ino2 mp 168-170 (isomer A).
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.
From mer, .e # by op4rant cornne described in Example 1 under e), but replacing ix-c? Oropny.l-1.2.3.4-ttrahycra-i quinoline-1.-mttanol by an equivalent amount of a alcohols
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<tb>
<tb> cited <SEP> in <SEP> the <SEP> column <SEP> of the left <SEP>, <SEP> on <SEP> obtains <SEP> the <SEP> compounds <SEP> cited <SEP> in
<tb> the <SEP> column <SEP> of the right <SEP>
<tb>
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yr.:tty3.-a-plnyl-1.2...- M lo2hVdrate d2 l-phenyl-5-ialns tetrehydro-lsoquinoleine-1.- 9-ué.tiiyl-1 * 5 06 l C J-t4 # rahj; drc-IIJmethanol oâ ^ ov-; i:., ..: 'oi m,' ü, t 1 h 267-2.5 (isom% zo A) 7-chloro-a-phnyl-1.2.3- j Ci; lof = j, 1 # é, f <: ds lp: T! yl-3-ir.Anst4-trahydro-isoquinolêin --- l- =;: o = w f .--> ': "B31.fl # methanol Î o :: azo'z ± .fo2-a] 1 = ;; oerf ..:
l & 1.> e> fc.rër-Hi 251-262c (àJorNi # --- & = - == - = - = ----- = ---- === - 7-fluoro-s-phnyl- 1.2.3.4- g ùi? Oràij? 4rat # l-r'nyl-3 -: - T tgtrah.idro-isoquinoline-1- 9-fluorc-l .5-3.> 1CôJ-.ù.J1z.-. 1-1?> - i;: gF <?? methanol oxa2olo-4,, C-E3iscQunolJ3 v dant 252-- ± ±> 7'3 (izT # bi A).
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EXAMPLE 2:
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-lCtliQââ.TnY; f. & .. m'rs'9'tS a sV eJ.3o-t 6. i4.; c, H - n3'sd,, oxan2o, .a rscquira.éne. a) 1- (p-chlorc - hydroxZenzyl) -1.2.3.4-tetrahydro-isw-. quicu3ire-ê-carûxa ^: ee.
To a solution of 5.6 ap¯caE>: e: 3.1..3.: W hydro-isoquinoline-1-methanol in 12 ml of methanol and 3.5 1 of concentrated hydrochloric acid is added a solution of 1G g of potassium isocyanate in 4 ml of water. Stirred on 3.f & 1 '> 2 in> a for 16 hours at sandy temperature (26-25), one tl.1'ú:' solid mass which has cooled with 10 ml of methanol and 10 ml rs. after which we filter. We thus obtain the (.-Crioau-tydrc3x.a:.
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1 2.3.4-tetahydra.-ioçuinoline - 2-cartioxamide ,, flux :! 67-69 "-: - .. b 1 1-tp-chloraphny3.) - 3-àmino-I.5.6.1Lb - tetrahydro - 3F- =". oxazalo- [4.3-α-isaquinolein. ¯ '-i "1" 13 $ éJjj A a solution, cooled in an ice bath, of32,5- = v¯: of 1- (p-chlarg.-ac-hydraxybenzy.) - 1.2.3.-tetrahydro- isoruinoline-2-¯, carboxamide in 200 ml of methylene chloride, one adds; all "].") with stirring, a solution of bzz thionyl chloride in 40 ml] rj / methylene chloride. Boil under reflux for 30!
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your solution obtained, then 1 evaporated under reduced pressure.
We
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heat the remaining fraction with 100ml of water for 30 minutes -, j in a steam bath, G; r3s which is cooled, separated by fil-.
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tration the solid product obtained and recrystallized in a
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methylene chloride / acetone mixture (¯: 1). We thus obtain ¯ hydrochloride of i p-ezâcTopenI # -3dina-I.5.6IQ'tetrahydzo3F:
OXaZOrsa: VCILI # ila3ipeg melting at 239-240, with decomposition (isomer B) .- 'By operating co> = ciàcìt with * ex @ t3? On 2 under a) and h), but in'. "Tr" -.s. ",, - '; i l'c, ¯a-a'3u:':;, ¯ i; = 8'â o.d'ro <^ 'ç':; ra '?', ': ßydro-isoqf.i ..' pile 1I:.; ' ¯ 1 # ù3.3.i, s <5 dsns Cl -;,. T "a qumti ty t1 '! L1: i.valen" te cl VJk'1 of alcohols c5,' = Fe "L> 3 10 - : ':' J2., :::. 'Lo:; -: de.;? 9E3 we get .the eoïMpasës mentioned in the right ccicnne 3 ---- = - ':: "<- :: r> <: - = - = -...;: o." "", - :: - ::: - - --- -¯: = ->, - = - # ==. # -.--- = .---- =,. ---- .-; ¯ .--. == py, -i ...: .. ï.t "'J3Ldï â isSt .... hr' $ ii'.r. #S 6 .ao C2à: 1'.i .t : arLÛd <¯at: W of "oa6fP - rtw" â ".. EU: WO 1.sa? : ¯ wi. '. B'¯-'¯aißâ;:, z: pl: râà fiça: ^'. 1 '.., ît' '' -. 'Ô'ÉN'eÎ; -Lx'd) 3 . = 't: p r. it: 1c :: 31 c5 c6 <lC; ' i.a.y.:c.iic#S. ': Jts'? H t.'r.3' -? H-- - '': & olof 4.3-.d icc <- ¯ ï = ¯ é? .: ¯t-7 .ô., I; = ij.gj¯ 24 ... 2.t5 fjE-.
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SERSB. 3 ars: '1 on. ëvs3 \ ",
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
under reduced pressure. The remaining fraction is recrystallized from pentanedbenzene (1: 1). 1- (p-chlorophenOl) -3-imino-.
1.5.15. i4b-tetrahydro-sF-axā aala.3 -a isoquinalé.ne pure thus abte- nue background if 137-138. - z ,,, - ¯ - '- Hydrochloride. ¯ ¯ - ¯¯¯¯ï, - ¯ - The free base obtained is dissolved in tetrahydrofuran - '
EMI14.2
naked above and hydrogen chloride gas is passed through the solution. The precipitate formed is separated by filtration. Chlorhy-
EMI14.3
Drate of 1 (p-ch3.arophny.ij-3-z..i.? a-1.5.b.30b - téirahydro-3loxazo3a (4.3-a) isoquinoline thus obtained melts at 239-240 (isomer B).
EXAMPLE 3 t 1-Phenyl --- iino-1.5 .., D'tr hydro-3 - oxazolo- [4.3-a issqu3, noloin.
Cn cools to 5 "a (': ... 1.': - ..? A"] es 22.5 gases (O, E52 mole) of a-phnyl.l..2, .6..ér : hrciic =; 2ü'anol., and 8.5 g.
(O, 1C4 s; â $ .: = r 'da scda;> m .4ars 1C 1. ± z methanol, after which: we y 3p'è "..d: afl3" s to "J,: u = ; té '!; te solu'i:; iC <i: 1 of 55 g (OC52 mole) of, 97r1iia..t3 d3;:, :: ..-' .:> 1 :: -;:., tl-1 '? 3 Ka C.:-;' ..: 9 "tt - :: Enolo!: î acts.? then for 12" 7 '. a 1. == #, JJ; .- "Ji = ## '..: t-3 1 "" "",) :; o., we ri ïfl;' the solvent at. we <4 "..4 J q ¯ -: ...- ç:;: ï: ..": 1 Z \ ... f; :: r. "; f; - 3éS 1.'Ho; ¯ 1.: 121i.nis pH 10 la aQlï: .i 5l #: 1,> si- ': -bt'. :: - 3 pza; ' .a: ??: of a. ::
binormal aqueous solution x "8.i.as:F-ô 'ê, - ::;: d'i ::: [' 1 e which FTo" 7cque the formation of an oil which is extracted j> c , 1,100 :: 1 of #; h? .- J1rn; e of methylene. dry the chic cure extract: le.: y ^ '.. 3 on 5% t.FT sulfate! anhydrous, then we evêpI) 1'0 s; z => # ''; $ '::' - ";" 1 'r =, z,' ca: 1 gets the '3'! r'â. -3 ^ ..rIi'tQ - s, .5. ie ..: "t'f: 'ca3;' 4a ': $ t.'f.¯n" J.:f' ca. ' S "-k.:âosilr3 in forae twelve oil (i6c-s?; Re, 11 $ 8pzi d & .s infrared: 2.96; 5.97.
EMI14.4
Hydrochloride.
EMI14.5
Or: 35.rsou.E the base oiled in tetrahydrofuran, we make j; a3 = ù ± dt hydrochloric gas through the solution obtained and iso3.e,. Ar il3tiç the salt which precipitates. The hydrochloride of ... y '; He . - '' -3% atz '¯->'. 5 - 5 .ICj-t .. .¯. hydr w °: aa? 0 [4 s 3.-a isoquinoline thus obtained melts at 222300 (#scz> e A).
HXAMPLE 4: 1 -. (S <* -dF. # Hi * rc = rhe = # i = 1) -> l-Srnno- '5 .iflb-éxahydra - 3ioxa. # A.lo [: t 3- aoà; cr = gi; inoXôine. a): -; bi;.: <¯ ... ioqi :. lin-I hanol. n-n 'zan gallon si. of a 'ess: o5 & t2, of a zefiux condenser, of.: n9 blackcurrant with b'rcs3y of a tuba of 2; Íenée of gas and uri c "Ttlas'. v.3 in 5 .¯r ;; :: ') tt: J ..- t 650' 1 {Té =; .4:. 'S' z? I ': absolute and 65 g (0725 1 012) da' -: ya. e-.V zoy-12 - '.: âd-iscquznoléine. The balloon is swept away with an o-toii # -nnt.: 29azsta' st one ât = 'd3.b the solution in a bath of q.lac $ / chlt <}: r.J1.'ê - :::; 0 ssdi / 3î% ïaBGl Up to an interior temperature of -35 i '. .. in 33 soot then drip in 15 minutes
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- 125 ml (0.25 mol) of a 2.14-molar solution of phenyl-lithium in -
EMI15.1
tetrahydrofurar.
To the solution thus obtained is added, while stirring, a solution of 43.8 g (0.25 mol) of 2.4-dichloro-benzaldehyde in 300 ml of tetrahydrofuran, while ensuring that the internal temperature does not rise. not above -10. After the addition is complete, the solution is stirred for a further 1 hour at -10, then left for 12 hours at room temperature (20-25).
500 ml of tetrahydrofuran are then added and the solution obtained is washed first with 75 ml of water, with 75 ml of a 0.5N solution of hydrochloric acid, and then again with 75 ml of water. The tetrahydrofuran is removed under reduced pressure and the remaining fraction is dissolved in 1000 ml of 95% ethanol. To the solution obtained is added a solution of 40.5 g (0.725 mol) of potassium hydroxide in 250 ml of water. The mixture is heated under reflux for 16 hours, after which it is evaporated under reduced pressure. 250 ml of water are added to the remaining fraction, then the resulting solution is extracted 3 times with 200 ml of toluene each time.
The toluene extract is dried over sodium sulfate. The mixture is then evaporated off under reduced pressure and the fraction is recrystallized.
EMI15.2
remaining in an ether / pentsn mixture (1: 1). This obtains lia- (2.4- aichlorophér yl) = - îs a; Lzibo..gr = s ".- c :. thano 1, melting at 97-100. B) -, .- dich3.orOp, é2iylj.e? o3a "Etrarydr-isoquinoline-1-methanol.
It is hydrogenated, in a Paar hydrogenation apparatus, under a pressure of 3.3 atmospheres and at room temperature,
EMI15.3
an i #? c? a; ' cGc; r.t4 <u.µ rie 4 (); qq (0,, 1.35 ''! t'J2? ,, 7 ', ¯30?' tg:! null} ¯ isoquinoline-1-me ', henôl ,, 125 ml of acetic acid and 1 g of platinum oxide, until the absorption of hydrogen has ceased (4 hours). The catalyst is then removed by filtration and the filtrate is evaporated under pressure. To the remaining oily fraction obtained is added 100 ml of a binoxal aqueous solution of sodium hydroxide, after which the mixture is extracted with 250 ml.
EMI15.4
of chloroform. The ch3orofomi.que extract is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
After recrystallization of the remaining fraction from a pentane / ether mixture (1: 1), it is
EMI15.5
obtains the OE- (2.4-dichlorophen>, 1) -1.2.3.4-tetrahydro-isoquinoline-1methanol, melting at 132-134 at c) 3 .jt-dichlorophenyl3¯3..inw-3.5..IQb-tetrah7rdro. ..3Foxazoic4.3 - a3 isequinoié3ne ..
Cooled to a solution of 20 g (onc65 mole) dota- (2.4-dichlorophenyl) -l.2.3.4-tetrahyclr-isoquinoline-1-methanol and 10.7 g (0.13 mole) of acetate. of sodium in 500 ml of methanol, then a solution of 6.8 g (0.065 mol) of cyanogen bromide in 50 ml of methanol is added dropwise. Cn then shakes for
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15 hours at room temperature (20-25), the solvent is chased; by evaporation and the remaining fraction is dissolved in water, - cons--
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based on the mixed salt of al- (2.4-dichlorophenyl) -3-imino-1.5.6.1obtetrahydro-3H-oxazolo 4.3-a isoquinolean.
The solution thus obtained is basified to pH 10. by addition of a bimolar aqueous solution of sodium hydroxide, which causes the formation of an oil which is extracted with 150 ml of methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, then evaporated under reduced pressure. We thus obtain the 1- (2.4-
EMI16.2
dichlorophenyl) -3-imino-1.5.6,1Cb-tetrahydrooH-oxazolo [4.3-aJisoquinoline, which is in the form of an oil (isomer A).
EMI16.3
Infra-red spectrum: 2.98 JI; 5.56F. '
Hydrochloride.
- The oily base is dissolved in tetrahydrofuran, hydrochloric gas is passed through the solution obtained and the salt which has precipitated is separated by filtration. Hydrochloride
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of 1- (2.4-dichlorophenyl) -3-irnOnoe-1.5.6, 10b-tetrahydro-3H-oxazolo 1 [4.3-a] isoquincline thus obtained melts at 170-176 (isomer A). EXAMPLE 5
EMI16.5
"1- (2,4-dichlorophenyl) -3-immo-1.5.À, la> * tetrahydro-3H-) oxazolo [4.3-alisoquinoline. aj 1- (2.4-dichloro-a-hydroxybenzyl) -1.2.3.4- tetrahydoe- - isoquinoline-2-carboxamide.
Has a solution of 7.2 g (0.021 mol) dtg- (2.4-dichisroe ¯ phenyl) -1.2.3.4-tetrahydro-isoquinoline-1-methanol in 50 ml of methanol, 200 ml of water and 2.2 ml of concentrated hydrochloric acid, a solution of 2 g of potassium isocyanate in 10 ml of water is added. The mixture is stirred for 48 hours at room temperature (20-25), then the solid product which is separated by filtration.
EMI16.6
then foxmed. The 3- (2.4-dichloro.-.- hydroxybenzyl) -1.2.3.4-: -; "tetrahydro-isoquinoline-2-carboxamide thus obtained exhibits the following maximums in the infrared: 2.73 y 2.80 2.85 ; 2.93; 3.10 and 6.08 S. - - -. Ï b) I- (2 .-- dichlorophenyl) -3-iminc-L5.6.1-¯ tetrahydz-3F-.oxazolo hydrochloride [4.3 -aisaquinoline.
To a solution, cooled in an ice bath, of 6.2 gases (0.018 moles) of 1- (2.4-dichloro-oe-hydroxybenzyl) -12.3.4-tetrahydro- 'isoquinoline-2-carboxamide in 150 ml of chloride of methylene, a solution of 2.2 g of thionyl chloride in 10 ml of methylene chloride is added with stirring. The resulting solution is boiled under reflux for 30 minutes, then evaporated under reduced pressure. The remaining fraction is heated in a steam bath with
50 ml of water for 30 minutes, then cooled and the precipitate which formed was filtered off.
We thus obtain the
EMI16.7
.¯. , "- ..> t - :;
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EMI17.1
hydrochloride I- (2.4-dichlorapher.ylj-3-imino-1.5.b.I0b- a cuaJaaa v axazolo [4.3 - a isoquinoline, m.p. 196-199 (isomer B).
EXAMPLE 6, - '' ".-.- -. '- 1, ....: 1-phenyl-3-imino-slmethyl-1.5.6, 10b -'-) - tetrahydro-3H-oxazolo hydrochloride [ 4.3-aisoquinoline. '' "F 'a) 2-benzoyl-1.2-dihydro-3-methyl-isoquinoline-1-carbonitrile.
A solution of 196 g of cyanide is introduced into a 3-liter, four-necked flask fitted with a mechanical stirrer, a dropping funnel, a thermometer and a reflux condenser.
EMI17.2
of potassium in 1250 ml of water, as well as 143 g of 3-methyl-isoquinoline. 281 g of benzoyl chloride are then added dropwise over 2 hours, while maintaining the temperature between 5 and 10 by means of an ice bath. After another hour and a half, a crystalline precipitate is obtained.
The latter is separated by filtration and washed with 200 ml of water, 300 ml of binormal hydrochloric acid and 300 ml of water. After 3 crystallizations ---------- of the product
EMI17.3
crude in ethanol, -benzoyl-1 is obtained. dihydro-3-methylisoquinoline-1-carbonitrilee, mp 137-138. ¯ ¯¯ b) α-Phenyl-3-methyl-1.2.3,4-tetrahydro- ¯ / "$ isoquinoline-1 ... methano1 hydrochloride;
. .. -
In a 2-liter, four-necked flask fitted with a thermometer, a bromine funnel, a reflux condenser, a nitrogen supply and a mechanical stirrer, 27.4 g are dissolved. of '
EMI17.4
2-benzoyl-1.2-dihydrc-3-methyl-isoquinolsine-1-carbonitrile in 500 ml of absolute tetrahydrofuran, while maintaining the internal temperature between -20 and -10, Then a bimolar solution (50 ml) phenyllithium in a mixture
EMI17.5
benzene / ether (70:30). To the red solution obtained, a solution of 10.6 g of .5--: benzaldehyde in 75 ml of absolute tetrahydrcfuran is added dropwise over 20 minutes.
The resulting mixture is stirred, first for one hour at -10, then overnight at room temperature, -. After evaporation, one obtains
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38 g of an oil which is hydrolyzed by heating at boiling and refluxing overnight, in 100 ml of a binary aqueous solution of potassium hydroxide and 500 ml of ethanol. The hydrolysis mixture is evaporated ensui .: te under reduced pressure, to about 200 ml.
After additional treatment, 28 g of an oil is obtained which, without further purification, is hydrogenated in 90 ml of acid.
EMI17.7
glacial acetic and in the presence of 250 mg of platinum oxide. Once the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is removed by filtration and the solution evaporated under reduced pressure
EMI17.8
te, after which 100 ml of ether are added: After addition of 100 ml of an abnormal solution of hydrochloric acid, the product precipitates -:. - <. ,, ......... ¯.¯. ....-: .... ....... .. ---) - 0,:. "'' '- ... -' ¯ ...- :::.; -. ' r¯¯ f ";;.
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in the hydrochloride state. The crude product is separated by filtration and recrystallized from an ethanol / ether mixture.
We get the
EMI18.1
Ephenyl-3-methyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinoline-1-methanol hydrochloride, which melts at 198-199, @ By operating as described in Example 6 under a) and b) but replacing the benzoyl chloride used in a) by an equivalent quantity of one of the benzoyl chlorides mentioned in the left column, we obtain the compounds mentioned in the right column:
EMI18.2
P-Chlorobenzoyl chloride cPs- (p-chlorophenyl) - 3-methyl-1.2.3. + - tetah hydrochloride; dro-iscqùi- j nolin-1-methanol, melting point 2130! 3.4-dichloro-hydrochloride i'a-i3.4-di chlora-1 benzoyl - phênyi-3-aéthyi 1 .2.3.4-érahydxr-- isoquinoï.ne-1-melhanol, flux
EMI18.3
<tb>
<tb>;
<SEP> to <SEP> 230-233
<tb>
EMI18.4
A-phenyl-3-methyl-1..3.4-tetrahydro-isoquinoline-1-methanol hydrochloride is dissolved in 100 ml of water 1 is added 10 ml of a binormal aqueous solution of sodium hydroxide and methylene chloride. After separation of the organic layer
EMI18.5
and evaporation of the solvent to give o-phenyl-3-methyl-1.2.3.4tetrahydro-isoquinoline - 1-methanol, melting point 96-98: c) i- -iny4roxyflany.3-w - mé3y-i ..3.: - & Ls..s.ßdaa isoquinoline-2-carbonitrile.
2.53 g of a - are dissolved in 70 ml of absolute methanol
EMI18.6
pheny..3-methyl-3..3.4-tezahyd .: a-.saiino7.eine - 1 methano, then e was added to the solution 1 g of anhydrous sodium acetate. We cool; then with ice and 1.1 g of cyanogen bromide in 30 ml of absolute methanol are introduced dropwise into the ice-cold solution. The solution is then allowed to stand for 2 hours at room temperature and the methanol is removed by evaporation under reduced pressure. After extraction with methylene chloride, 3.8 g of crude product are obtained, melting at 141.
By recrystallization
EMI18.7
in a mixture of methylene chloride / hexane, one obtains 1- (cthydroxybenzyl) -3-métüyl-1.2.3.4-.tétrahyàro -.saquino? rn = - 2-corbvni-. trile, melting at 344-145. a-: .. - r ¯ ¯ - ¯ ¯ ', 1 ,; ,: .. '' -. /: ¯ ¯ ..
By operating as described in Example 6 under c) e but replacing 1 t a-pheny.-3-m eth3rl: 3.2.3.4-tetrahyci-isoquïno3ê3n.
1-methanol with an equivalent amount "of one of the alcohols mentioned in. ' the left column, we obtain the compounds mentioned in the column.
EMI18.8
right -: =: - -: '::: <;: s'-i' {i,; ::;:.;:;:;,: .. ': .. :::.,, - .:> 1.
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EMI19.1
a- (p-chlorophenyl) -3-naethyl- s 3- (p-chloro-hydroxy-benzyl.
3.2.3.-tetrahydr¯o-isoquir.o.Iéïne-.3-méhy3.-1.2.3.4-tetrahydrfl --- ¯ 1-methanol = 3soquino3ein-2-carboniril, melting at 151'el a- (3.4-dichlorophenyl) -3-: i- (3.4-dichloro - hydroxy-benzyl) -: methyl-1.2.3.4-tetrahydro-- = 3-raethyl-2.2.3.4-téirahydrfl. isoquinoline-1-methanol: isoquinoline-2-carbonitrilei, fond-
EMI19.2
<tb>
<tb>; dant <SEP> to <SEP> 147-149
<tb>
EMI19.3
d) 1-Phenyl-3-imino-5-methyl-1.5.6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo- [4.3-aisoquinoline hydrochloride.
It is cyclized in ethanol, at 25 '1.5 g of 1- (α-hydroxybenzyl) -3-methyl-1..3.4-tetrahydro-isoquinoline-2-carbonitrIet using 10 ml of normal hydrochloric acid. By separating by wire-! Tration of the hydrochloride which precipitated gives 1.8 g of a crude product, melting at 252.
After recrystallization twice from an ethanol / ether mixture (1: 1), the hydrochloride @ is obtained.
EMI19.4
1-phenyl-3-imino-b-methyl-1.5..lOb-tetrahydro-3H-oxazola.3-a isoquinoline, melting point 267-268
By operating as described in Example 6 under d), but
EMI19.5
replacing the 1- (a-hydroxybenzy3j-3 - neihyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoa quinoline-2-carbonitrile by an equivalent quantity of one of the cBrbonitriles mentioned in the left column, we obtain the compensations mentioned in the right column.
EMI19.6
.- (p-ch3oro-u-hydroxybenzyL- 'ehorophenyl-3 ... min.5 3-methyl-1.2.3.4-tetrahydro-;
, riethyl-1.5.5.iOb-tetrahyara-3F. isoquinoline-2-carbonitrile oxazaïo4.3-> aïsoquinoieïne fundR
EMI19.7
<tb>
<tb> with <SEP> job <SEP> from <SEP> HBr <SEP> to <SEP> place <SEP>; <SEP> to <SEP> 237-238
<tb> from <SEP> HCl
<tb>
EMI19.8
1- (3.dichlorca-a-hydroxnenzy3} - Hydrochloride of 1 (3 .-- to.c33Qra- 3.-methyl-1.2.3 ..- ietrahydz-:
phenyl) -3-3m.na-5 ethy. 3 ... lï3b. isoquinoline-2-carbonitrile 'tetrahydro-3.-ojcaza3o'4.3-aiso. quinoleine melting at 246-247
EMI19.9
3.-phnyla3.- SÇ] i.rnino - 5 - uethyl-3, .elOh-tetrahydrcr-3H-oxazo3o-4.3-a33snqu.rmline hydrochloride is dissolved in water and a binoimal aqueous solution is added. of scrciium hydroxide '., ¯ to the solution obtained, until it is alkaline (pH 10) ,, The base released is extracted with methylene chloride and the solution is dried over anhydrous magnesium sulfate. methyl chloride.
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EMI20.1
lene and evaporated in a vacuum.
The res- fraction is recrystallized
EMI20.2
aunt in a mixture of methylene chloride and hexane, and we
EMI20.3
thus obtains in the pure state 1- (ce-hydroxybenzyl) -3-methyl-1.2.3.4tetrahydro-isoquinoline-2-carbonitrile .. which melts at 144-145,
EMI20.4
In a manner analogous to that of the method described in
EMI20.5
paragraph d) of Example 6, dealing with 1- (a-hyoroxybenzyl).
3.-methyl-1.2.3.4-tetrahydre-isoquinoline-2-carbani ra é ,, hydrochloric acid in ethanol, we obtain / & <Si5rhydrate of 1-phenyl-3-imino --- rthy 1.5.5, gOb -ttrahydro-3oxazolo4.3-a isoquire? e, mp 267-268 at EXAMPLE 7 27- <hloro-oe-phenyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinoline-1-methanol.
EMI20.6
a) 1-tenzyl -? - chlorm-3.4-di.hydro-isoquinoline. % ¯ N- (p-chlorophenylethyl) -2-phenyl-acetamid in 500 µl of xylene is heated to boiling at reflux overnight. in the presence of 120 g of phosphorus pentoxide and 80 g of piexso pumice.
The ity161; ic phase is then separated by decantation and the remainder fraction is dissolved in a mixture of water, ice ost) of concentrated hydrochloride acid = iqu!} The stone p6 ..;: a is then removed by filtration and we extract the: '3L5' '..' tQ # 3 aqueous Ac; <ùch2 * # - t = m4then *. we .i: ¯i: e the ph8e iqu9 one çg2 2 10 the pH c'2 1s aqueous fraction by means of lJ01v clg Goud 2 56 and n j3 :; vs-! 3 times with dichlor:; 'dtha2a t}!: ;;: 3 Ôvaporéit30n du :::: 01 "J <- ;:" "" 9 @ a- obtains -benzyl-7-c-. z R-; rd -i. -c ¯ n: raw Infrared spectrum: 6.16} \. b) 1-benzoyl-7-chlorcv. zzahyd3, .auinolinr.
Pass from the ais '5 t = c to "t'" - yea:.> Olut. "! 1 dJ 22 g of 1-benzyl -? - CiTIQTO3.dityd: l.ccurd3.ûn = d9 5C-- 3 ::. 1 side t # I = 'zene, then the cslution is evaporated to dryness, cn thus obtains 6Q2 g! Of a brown oil which, by purification on 1.1 silica gel, ëno 1.3 i-berzcyl-? ch.Iorc-3.-dlt, drc.icqt'laolca cri $ talli9Q, which fQnd! to 9-9l. c) 7-chloro-a-ph'1l2.3.-r; a? ydro-isoquinl'lna
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methanol.
EMI20.8
Under a pressure of about 2.8 a:; "res on hd: .xJ = inconvenience, in the presence of 500 es of plative Oxide! E, 2 g of l" .. b ::; nze: r; .-: 2. =? - chlora-3.4-rühydro-isoquinolïne in solution in 50 ml of tet ;; 1! Ë'L: J! absolute. When the absorption of hydrogen is complete, this * .. :: after half an hour, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off. In this way, in the form of an oil, 7 chloro-c-phnyl.-1.2.3.4 - ah d-iouinli.ac-.i-.rh, ro3 b3t 'is obtained by operating as described in example 7 under b) Ctt bzz but replacing the M- (p-chloro-phnyl4thyl) -phnylcet
<Desc / Clms Page number 21>
EMI21.1
used in a) in an equivalent amount of one of the isetamides listed in the column. on the left, we obtain the compounds cited dance
EMI21.2
right column.
EMI21.3
N- (P-methylphenyleihyl) -. 2-. ? -Methyl-.a-pheny3-1, .3.4-tera-phenyl-acetamide ¯.¯, .- ¯ hydra-isoquinoline-1-methano3. . melting at 101-102 '.
W (p-fluoro-phenylethyl) -2-? -Fluoro-a-phenyl-1.2.3.4-itra-phenyl-acetamide; - hyârodisoqu.nolciae-1-ethano.l ...
[Infrared spectrum -2.78 3, Ci5,]