CS238609B2 - Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines - Google Patents

Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines Download PDF

Info

Publication number
CS238609B2
CS238609B2 CS807314A CS731480A CS238609B2 CS 238609 B2 CS238609 B2 CS 238609B2 CS 807314 A CS807314 A CS 807314A CS 731480 A CS731480 A CS 731480A CS 238609 B2 CS238609 B2 CS 238609B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cis
formula
tetrahydro
solution
phenyl
Prior art date
Application number
CS807314A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard Mc Kowan Walch
Charles A Harbert
Billie K Koe
Allen R Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS238609(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS818298A priority Critical patent/CS238618B2/cs
Priority to CS818297A priority patent/CS238617B2/cs
Publication of CS238609B2 publication Critical patent/CS238609B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cis-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminů.
Látky, užívané k léčbě mentální deprese a apatie spadají obvykle do tří kategorií:
1) blokátory příjmu norepincfrinu na synapsích,
2) inhibitory monoaminooxidázy a
3) látky, stimulující psychomotorickou činnost.
Serotonin, stejně jako norepinefrin je důležitou chemickou látkou, která se účastní přenosu nervových impulsů v mozku. Látky tohoto typu se uvolňují na specifických místech presynaptických buněk a jsou přijímány na specifických místech postsynaptických buněk. Jejich účinek je pak ukončen metabolismem nebo příjmem těchto látek do presynaptických buněk. V současné době byla antidepresivní účinnost dvou nových látek, zimilidinu a fluvoxaminu připisována jejich schopnosti selektivně blokovat příjem serotoninu, který je srovnatelný s blokádou norepinefrinu. V poslední době se uznává názor, že sloučeniny, které jsou schopné blokovat příjem serotoninu před synapsemi v mozku a tím i vyrovnávat abnormální účinky serotoninu na postsynaptických receptorech budou další velkou skupinou antidepresivních látek.
V US patentech č. 4 029 731 a 4 045 488 se popisuje rada 4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-aminů a substituovaných aminů, které je možno použít jako antidepresivní látky.
Trans-isomery těchto sloučenin mají daleko větší antidepresivní účinnost než odpovídající cis-isomerní formy. Nejvýhodnější látkou, popsanou ve svrchu uvedených spisech je enantiomer trans- (IR) -N-methyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu a jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, které mají vynikající účinek pokud jde o blokování příjmu norepinefrinu na synapsin.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že některé cis-isomerní deriváty 4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydr-o-l-naftalenaminu jsou cenné jako antidepresivní látky.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů cis-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenaminů obecného vzorce I
kde
Rz znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
Z znamená substituovaný fenyl obecného vzorce
kde
X a Y znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo trifluormethylovou skupinu za předpokladu, že alespoň jeden z těchto substituentů má odlišný význam od atomu vodíku a
W znamená atom vodíku, chloru nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že
a) se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II
kde
W, X a Y mají svrchu uvedený význam s aminem vzorce
H2NR2 kde
Rz má svrchu uvedený význam za přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
Í///J kde
W, X a Y mají svrchu uvedený význam,
b) výsledná sloučenina obecného vzorce III se redukuje za vzniku směsi volných cisnebo trans-isomerů obecného vzorce I,
c) cis-isomer obecného vzorce I se ze směsi izoluje a
d) v případě potřeby se cis-isomer obecného vzorce I převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Pod pojmem „cis-isomer“ se rozumí relativní orientace skupin NHR2 a Z na cyklohexenovém kruhu, znamená to, že jsou obě 0rientovány na téže straně kruhu. Protože uhlíkové atomy 1 a 4 na obecném vzorci I jsou asymetricky substituovány, bude mít každý cis-isomer dva opticky aktivní enantiomery, které budou označovány vzhledem к uhlíkovému atomu v poloze 1 jako enantiomery cis (IR) a cis-(lS). Výhodnou sloučeninou je enantiomer cis- (1S)-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamm a jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových antidepresivních sloučenin 0becného vzorce I, které je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které obsahují účinné množství sloučenin obecného vzorce I, nutné к potlačení mentální deprese spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto prostředky je možno užít к potlačení mentální deprese u osob, které tímto stavem trpí tak, že se jim prostřednictvím tohoto prostředku podá účinné množství sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mají antidepresivní účinek a snižují chuť к jídlu u savců včetně člověka. Alespoň podstatná část tohoto účinku je způsobena schopností těchto látek blokovat příjem serotoninu (5-hydroxytryptaminu) na synapsích. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu způsobují zanedbatelnou inhibici monoaminooxidázy a mají nepatrný anticholi nergní účinek a nepatrně působí psychomotorickou stimulaci. Vlivy na srdeční a cévní systém jsou minimální.
Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelné“ adiční soli s kyselinami se rozumí takové soli, které jsou netoxické v používaných dávkách. Soli, přijatelná z farmaceutického hlediska se z volných baží, vyrobených způsobem podle vynálezu připravují tak, že se tyto báze uvedou v reakci s různými anorganickými nebo organickými kyselinami, které tvoří netoxické adiční soli jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodídy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, glukonáty a sacharáty.
Větší část farmaceutické účinnosti cis-isomerních sloučenin obecného vzorce I je vázána na (lS)-enantiomerní soli těchto látek. Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I tedy zahrnuje (lS)-enantiomer racemické směsi (1S)- a (IR )-enant;omerů těchto sloučenm. Tato výhodná skupina sloučenin bude dále nazývána skupina A.
Výhodnou skupinou sloučenin skupiny A jsou ty látky, v nichž R? znamená methyl a Z se volí ze skupiny 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl,
3,4-dichlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-trifluormethyl-4-chlorfenyl.
Tyto sloučeniny působí blokádu příjmu na synapsin, která je vysoce selektivní pro serctonin ve srovnání s norepinefrinem. Jde o velmi závažný farmakologický účinek, protože se obecně uznává, že selektivní blokáda příjmu serotoninu na synapsin je příznivá při léčbě některých typů mentálních depresí.
Dalšími výhodnými sloučeninami skupiny A jsou ty látky, v nichž R2 znamená methyl, W znamená atom vodíku a Z se volí ze skupiny 3,4-dichlorfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl a 3-trifluormethyl-4-chlorfenyl. Tyto sloučeniny mají vysoce žádoucí komlhnaci velmi dobré blokády příjmu serotoninu a vysokou selektivitu.
Zvláště cenné jsou následující sloučeniny, a to v (IS)-enantmmerní formě nebo v (lS)? (IR) racemické formě, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska:
cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorf enyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N-methyl-4-(4-bromfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenamin, cis-N-methyl-4-(4-chlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N-methyl-4- (3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamiii.
Důležitou sloučeninou je také (IR)-enantiomer cis-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl) -1,2,-
3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, který neočekávaně dobře blokuje příjem norepinefrinu a serotoninu.
Svrchu uvedeným způsobem se získají směsi cis-isomeru a trans-isomeru. Tyto isomery je možno od sebe oddělit způsoby, které jsou běžně známé, například frakční krystalizací nebo chromatografií. Trans-isomerní sloučeniny jsou podrobněji popsány v současně podané patentové přihlášce s názvem Deriváty trans-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamlny s antidepresivním účinkem.
Dělení racemických směsí cis-isomerních sloučenin na enantiomery, (1S)- a (IR)- je možno provádět tak, že se roztok racemátu ve formě volné báze zpracovává působením opticky aktivní kyseliny, která sráží uvedenou látku, například působením kyseliny D- (—)-mandlové, L- ( -h )-mandlové, ( 4-) -10-kafrsulfonové nebo (— )-10-kafrsulfonové, přičemž méně rozpustná diastereomerní sůl se pak izoluje jako krystalická sraženina.
Adiční soli volných sloučenin obecného vzorce I v racemické nebo opticky aktivní formě s kyselinami je možno připravit běžným způsobem, například tak, že se volný am'11 smísí ve vhodném rozpouštědle s příslušnou kyselinou a vzniklá sůl se získá odpařením nebo vysrážením za přidání rozpouštědla, v němž se sůl nerozpouští. Hydrochloridy je možno snadno získat tak, že se nechá roztokem volného aminu v organickém rozpouštědle procházet chlorovodík.
Účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu jako antidepresivních látek s přihlédnutím к dalším farmakologickým vlastnostem byla zkoumána
1) schopností těchto látek ovlivnit snahu myší dostat se z válce, naplněného vodou (Porsoltův test),
2) schopností těchto látek způsobit potenciaci chování, které bylo u myší vyvoláno podáním 5-hydroxytryptofanu,
3) schopností těchto lelek antagoriizovat účinnost p-chlovamfetauf nu vc formě hydrochloridu na hladinu serotoninu v mozku krys in vivo,
4) schopností blokovat příjem serotoninu, norepinefrinu a dopaminu na synapsin krysího mozku in vitro, způsobem popsaným v publikaci Кое, B. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3), str. 649 až 661 (1976),
5) schopností zabránit poklesu tělesné teploty u myší in vivo po podání reserpinu, jak bylo popsáno v US patentu č. 4 029 731.
Jak již bylo uvedeno cis-isomerní sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou velmi vhodné pro přímé použití jako antidepresivní látky. Je možno je použít perorálně nebo parenterálně, aniž by přitom došlo ke vzniku vedlejších účinků u osob, jímž jsou tyto látky podávány. Antidepresivní látky, vyrobené způsobem podle vynálezu se obvykle podávají v dávkách 0,3 až 10 mg na kg tělesné váhy a den, i když může dojít k odchylkám, které jsou způsobeny podmínkami, v nichž se nachází léčená osoba nebo cestou podání.
V souvislosti, s použitím sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu při depresích je nutno zdůraznit, že tyto látky je možno podávat jako takové nebo ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči a to v jediné dávce denně nebo· v několika dílčích dávkách. Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na celou řadu různých lékových forem, je například možno je zpracovat spolu s běžnými farmaceutickými nosiči na tablety, kapsle, bonbóny, prášky, spraye, vodné suspenze, injekční roztoky, elixíry, sirupy a podobně. Nosičem může být pevné ředidlo nebo plnidlo, sterilní vodné prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla a podobně. Prostředky,, určené pro perorální podání mohou také obsahovat sladidla, a/nebo chuťové látky, které jsou pro tyto účely běžně užívány. Obecně je možno říci, že ve farmaceutických prostředcích se účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu, nacházejí v koncentraci 0,5 až 90 hmotnostních °/o, zejména v množství, které jo dostatečné k zajištění požadované dávky. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mohou existovat v různých polymorfních formách a také v různých krystalických formách.
Pro perorální podání jsou velmi vhodné tablety, které obsahují různé nosiče, například citronan sodný, uhličitan vápenatý nebo fosforečnan vápenatý a další látky, například škrob, s výhodou bramborový . nebo tapiokový škrob, alginovou kyselinu a některé komplexní sloučeniny, dále pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, sacharózu, želatinu a akáciovou pryž. Tableta může obsahovat i kluzné látky například stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Pevné směsi podobného typu je možno také plnit do· kapslí z měkké nebo tvrdé želaťny. Výhodným materiálem v této souvislosti je také mléčný cukr a vysokemolekularní polyethylenglykoly. V případě, že mají být perorálně podány vodné suspenze a/nebo elixíry, mísí se účinná látka s různými sladidly a chuťovými látkami, barvivý a popřípadě emulgátory, a/nebo činidly, která napomáhají vzniku suspenze. Ředidly může být voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a nejrůznější směsi svrchu uvedených látek.
Pro parenterální podání je možno užít roztoku sloučeniny, vyrobených způsobem podle vynálezu v sezamovém nebo arašídovém ole ji nebo ve směsi vody a propylenglykolu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Je také možno užít sterilní vodné roztoky ve vodě rozpustných adičních solí s netoxickýml anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto vodné roztoky, které mohou popřípadě obsahovat pufr a kapalné ředidlo, se s výhodou nejprve mísí s pufrem, zejména chloridem sodným nebo glukózou. Tyto látky zajistí isotonicitu roztoku. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro nitrožilní, nitrosvalové, podkožní nebo intraperitoneální podání. Je zřejmé, že používaná sterilní vodná prostředí je možno běžně získat.
Typická pevná směs se získá tím, že se smísí v uvedeném hmotnostním poměru následující složky:
Složka Hmotnostní díly cis-jl.S ]-N-methyl-4- [ 3,4-dichlorfenyl] -1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminhydrochlorid50 citronan sodný25 alginová kyselina10 polyvrnylpyrrolidon10 stearan hořečnatý5
Po důkladném promísení se z výsledné směsi vyrábějí tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky. Stejným způsobem je možno připravit tablety s obsahem 5, 10, 25 a 50 mg účinné látky tak, že se v každém z těchto případů užije příslušné množství naftalenaminové soli.
Další typická pevná směs pro· farmaceutické použití se připraví tak, že se spolu smísí následující složky v uvedeném hmotnostním poměru:
Složka Hmotnostní díly cis- [ 1S) -N-methyl-4- (3,4-dich lcrfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-nafialenaminhydrochlorid50 uhPčitan vápenatý20 polyethylenglykol, průměrná molekulová hmotnost 400030
Směs se důkladně promísí na dokonale homogenní práškovaný produkt. Pak se tento produkt plní do želatinových kapslí tak, že každá z těchto kapslí obsahuje 50 mg účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Cis-{1S) [IR]-N-methyl-4-(a^-dichloríenyl ]-1,2,3,4-tetrahydrotltnaftalenaminhydt rochlorid
A] 3/1-diehlorbenzofenon
219 g, 1,64 molu bezvodého· chloridu hlini tého se po částech přidá v průběhu 35 až 40 minut za stálého míchání к roztoku 313,5 gramů, 1,50 molů 3,4-dichlorbonzoylchloridu v 1,125 litru benzenu a 75 ml dichlormethanu, přičemž směs se udržuje na teplotě 3 až 5 °C. Reakční směs se pak udržuje na teplotě 0 až 5 °C ještě další hodinu a pak se vlije do 2,5 Vtrů směsi vody a ledové drti a výsledná směs se míchá až do rozložení komplexu. Pak se oddělí vodná a organická vrstva, vodní vrstva se promyje ethylacetátem a ethylacetát, užitý к promytí se smísí s organickou vrstvou. Výsledný organický roztok se piomyje dvakrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se aktivní uhlí a výsledná směs se odpaří ve vakuu, čímž se získá špinavě bílá pevná lát* ka, která so nechá překrystalovat ze směsi horkého ethylacetátu a pentanu (400 ml). Tímto způsobem se ve výtěžku 41 % získá
156,8 g výsledného produktu o teplotě tání 100 až 102 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
02.21 % C, 3,21 % H, 28,25 % Cl;
nalezeno:
62,17 % C, 3,46 % H, 28,06 % Cl.
B) Kyselina 3-ethoxykarbonyl-4-(3,4-d:chlorfcnyl) -4-f eny 1-3-butenová
Roztok 398 g, 1,58 molu 3,4-dichlorbenzofenonu v 1500 ml terc.butylalkoholu se postupně smísí s 169 g, 1,5 moly terc.butoxidu draslíku a 402 ml, 2,4 moly diethylsukcinátu. Dojde к mírné exotermní reakci a v roztoku, který byl na počátku čirý, se usadí pevný podíl. Reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, po zahřátí se změní na bílou suspenzi, která se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 16 hodin. Pak se reakční směs zchladí a vlije se do 2 litrů směsi vody a ledové drti. Výsledná směs se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát 1 litrem ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se slijí a extrahují se třikrát 1 litrem hydroxidu amonného o koncentraci 1 N. Zásadité extrakty se slijí, promyjí se 2 litry ethylacetátu, zchladí se na 0 až 5 °C, okyselí pomalu na pH nižší než 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a znovu extrahují čtyřikrát 2 litry ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se slijí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu na světle žlutý olej. Ve výtěžku 80 % se získá 477 g oleje, který je nepatrně znečištěn diethylsukcinátem. Analytický vzorek se nechá překrystalovat z petroletheru a má teplotu tání 128 až 130 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
60.17 % C, 4,26 % H, 18,70 % Cl: nalezeno:
60,37 % C, 4,35 % H, 18,61 % Cl.
C) 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenyl-3-
-butenová kyselina
Suspenze 227 g, 0,60 molu 3-ethoxykarbony 1-4- (3,4-di chlorfenyl) -4-fenyl-3-butenové kyseliny ve směsi 48% vodné kyseliny bromovodíkové a ledové kyseliny octové v poměru 1 : 1, celkové množství směsi 1,80 litru se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 36 hodin a pak se zchladí na teplotu místnosti. Z reakční směsi se vyloučí pryžovitý produkt, který se oddělí slitím od vodné vrstvy a pak rozpustí ve 2 litrech ethylacetátu. Výsledný organický roztok se extrahuje dvakrát 2 litry 10% vodného roztoku hydroxidu amonného. Extrakty se slijí, zchladí na teplotu 0 až 5 °C, pomalu se okyselí na pH nižší než 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují čtyřikrát 1 litrem ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se slijí, promyjí vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu na 120 g světle hnědé olejovité kapaliny, která se nechá krystalovat z hexanu. Ve výtěžku 50 % se získá 91,4 g výsledného produktu o teplotě tání 115 až 120 °C. Analytický vzorek svrchu uvedené sloučeniny se nechá překrystalovat z horké směsi ethylacetátu a hexanu.
Elementární analýza:
vypočteno:
62,58 % C, 3,94 % II, 23,10 % Cl;
nalezeno:
62,66 % C, 4,02 % II, 23,22 % Cl.
D) Kyselina 4-(3,4-diclilorfenyl)-4-fenylbutanová
Roztok 223 g, 0,73 molu kyseliny 4-(3,4dichlorfenyl)-4-fenyl-3-butenové ve 2 litrech ethylacetátu se hydrogenuje při použití 8 g 5% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru za atmosférického tlaku při teplotě místnosti tak dlouho až se vodík již nespotřebovává, to jest přibližně 24 hodin. Katalyzátor se oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu na světle hnědý olej s obsahem stop rozpouštědla. Výtěžek je 100 %. Analytický vzorek této látky po překrystalování z hexanu má teplotu tání 118 až 120 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
62.17 % C, 4,57 % H, 22,94 % Cl;
η □ 1 О *7 О ΓΊ ΓΊ *
62,08 % С, 4,50 % Н, 23,16 % С1.
E) 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalenon
Roztok 228 g, 0,74 molu kyseliny 4(3,4dichlorfenyl)-4-fenylbutanové v 1,2 litrech toluenu se smísí s 66 ml, 0,90 moly thionylchloridu a výsledný roztok se zahřívá 75 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, unikající kyselina chlorovodíková se zachycuje. Reakční roztok se pak odpaří ve vakuu, čímž se získá 230 g světle hnědého oleje. Tento olej se rozpustí ve 360 ml sirouhlíku a vzniklý roztok se přidá za energického míchání к suspenzi 1,5 kg (12,5 mol) chloridu hlinitého v 1,20 litrech sirouhlíku, přičemž teplota směsi se v průběhu přidávání udržuje na nižší hodnotě než 8 °C. Vznikne hnědá hmota. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti a pak se pomalu vlije do ledové drti. Dojde к bouřlivé reakci. Výsledná suspenze se extrahuje dvakrát 4 litry ethylacetátu. Extrakty se slijí, promyjí se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu na odparek, který se nechá krystalizovat z 500 ml hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 48 % získá 104,1 g produktu o teplotě tání 99 až 101 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
66,00 % C, 4,16 % H;
nalezeno:
66,06 % C, 4,23 % H.
F) Výsledný produkt ve formě cis-racemátu
Roztok 50 g, 0,17 molu 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)naftalenonu v 800 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 52 ml, 1,20 molu methylaminu, kondenzovaného při 0 °C. К výslednému roztoku se po kapkách přidá 10 ml, 0,087 molu chloridu titaničitého, dojde к bouřlivé reakci a reakční směs se míchá v průběhu přidávání při teplotě nižší než 10 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 17 hodin při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře a pak se zfiltruje. Pevný podíl se důkladně promyje tetrahydrofuranem, filtráty se slijí a odpaří ve vakuu na objem 600 ml к odstranění přebytku methylaminu. Dalším odpařením dosucha a rozetřením s hexanem se získá Schiffova báze tání 145 až 146 °C.
Koncentrát s obsahem Schiffovy báze se hydrogenuje 2 hodiny při použití 5,0 g 10% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru za atmosférického tlaku při teplotě místnosti. V průběhu 2 hodin se přestane spo třebovávat vodík. Po odstranění katalyzátoru filtrací se reakční směs odpaří ve vakuu na odparek, který se rozpustí v 1 litru bezvorého etheru a výsledným roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík, čímž se získá bílá sraženina.
Tato sraženina, se smísí s výsledným produktem, který byl získán obdobným způsobem z 0,15 molu 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,3-dihydro-l-(2H)naftalenonu. Získá se hydrochlorid, který obsahuje přibližně 70 % cis-racemátu a 30 % trans-racemátu N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochloridu. Tato sůl se rozpustí ve 2 litrech horkého methanolu. Přidá se 1200 ml etheru a směs se chladí přes noc, čímž dojde к vysrážení 47 g výsledné látky o teplotě tání 290 až 291 °C. Supernantant se odpaří dosucha ve vakuu a získaný odparek se rozetře a acetonem. Odparek sestává přibližně z 90 % cis-racemátu a 10 % trans-racemátu a nechá se překrystalovat ze směsi methanolu a etheru v poměru 1 : 1. čímž se získá dalších 20 g výsledné látky o teplotě tání 289 až 290 °C. Ve výtěžku 68 procent se z výchozího naftalenonu získá celkem 67 g výsledného produktu.
Elementární analýza:
vypočteno:
59,58 % C, 5,29 % H, 4,09 % N.
31,04 % Cl:
nalezeno:
59,79 % C, 5,40 % H, 4,16 % N.
30,83 % CD
Příklad 2
Cis- (1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrodichloríd '67,1 g cis- (1S) (IR) -N-methyl-4- (3,4-dichlorf enyl ) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenaminhydrochloridu se dělí mezi 20% vodný roztok hydroxidu sodného a ethylacetátu, čímž se získá roztok 60,2 g 0,197 molu cis-racemátu ve formě volné báze v ethylacetátu. Tento roztok se rozpustí v 600 ml absolutního ethanolu a výsledný roztok se smísí s 29,94 g 0,197 moly kyseliny D-( —)-mandlové. Výsledná směs se zahřívá na parní lázni к úplnému rozpuštění a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, čímž dojde к vyloučení bílé krystalické pevné látky. Tato pevná látka se oddělí filtrací, promyje se etherem a usuší se na vzduchu, čímž se získá 38,7 g produktu o teplotě tání 188 až 189 °C. Tento1 produkt se nechá prekrystalovat z horkého absolutního ethanolu, čímž se získá 32,6 g produktu o teplotě tání 190 až 191 °C. Dalších 4,4 g produktu o teplotě tání 190 až 191 °C se získá tak, že se matečný louh odpaří dosucha ve vakuu a odparek
3 8 6 О Я se nechá krystalizovat ze 150 ml vroucího ethanolu.
Jednotlivé podíly soli kyseliny mandlové se smísí a uvedou v suspenzi ve 2 litrech ethylacetátu. К ethylacetátové suspenzi se přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného, čímž se získá amin jako volná báze. Výsledný ethylacetátový roztok se pak vysuší, zředí se 2 litry etheru a roztokem se nechá procházet přebytek plynného chlorovodíku, čímž se získá želatinovitá suspenze, v níž se pres noc vytvoří krystalická sraženina.
Takto získaný krystalický hydrochlorid se oddělí filtrací, promyje se etherem a usuší se na vzduchu. Ve výtěžku 39 % se tímto způsobem získá 25,96 g výsledného produktu o teplotě tání 243 až 245 °C.
Optická otáčivost [α]η23=: +37,9° (СНзОН, c = 2).
Elementární analýza:
vypočteno:
59,58 % C, 5,29 % H, 4,09 % N, 31,04 % Cl;
nalezeno:
59,42 % C, 5,24 % H, 4,05 % N,
30,84 % Cl.
Příklad 3
Cis- (IR) -N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl) 14
-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenammhydiOclilorid
Postupuje se obdobným způsobem jako v pLkladu 2 s tím rozdílem, že se užije jako selektivního srážecího činidla kyselina L-( + )-mandlová místo kyseliny D-(—-J-mandlové. Tímto způsobem se získá svrchu uvedený výsledný produkt o teplotě tání 243 až 245 °C.
Optická otáčivost [ a ]D 23 ~ —37,25° (methanol).
Elementární analýza:
vypočteno:
59,58 % C, 5,29 % H, 4,09 % N;
nalezeno:
58,43 % C, 5,57 % H, 3,91 %.
Příklady 4 až 6
Cis-N-methyl-4-(4-chlorf enyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid
Způsobem podle příkladů 1 až 3 se získají z běžně dodávaného 4-chlorbenzofenonu výsledné látky, které se rozdělí na následující enantiomerní formy:
СО со
CD
СО
Ή со
<4 I
СО I со
то д £5 PU ю
СП Tt»
со со со
см сч см
Ж ж ж
СО СО Д
IS- см см
со со со
см см см
'СО ω
ф ф
ю со
Příklad 7
Cis-(1S) (IR)-N-methyl-4-[fluorfenyl]-1,2,3,4-tetrahyddo-l-naftalenammhydrochlorid
A) Kyselina 3-ethoxykarbonyl-4-(4-fluorfenyl ] -4-fenyl-3-butenová
Roztok 42 g, 0,21 molu obchodně dodávaného 4-flucrbenzofenonu, 43,6 g 0,25 molu diethylsukcmátu a 23,7 g, 0,21 molu terc.butoxidu draslíku, ve 250 ml terč.butanolu se míchá 6 hodn na teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se míchá dalších 16 hodin · při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí 200 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N. odpaří ve vakuu k odstranění terč.butanolu a extrahuje dvakrát 25 ml etheru. Etherové extrakty se slijí a extrahují dvakrát 350 ml 10% vodného roztoku hydroxidu amonného. Vodné extrakty se slijí, promyjí se dvakrát 200 ml etheru, znovu se okyselí kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 6 N a znovu extrahují dvakrát 40 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří dosucha ve vakuu, čímž se získá olejovitá kapalina, která po rozpuštění ve 100 ml hexanu krystalizuje. Tímto způsobem se ve výtěžku 70 % získá 48 g výsledného produktu o teplotě tání 98 až 99 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
69,50 % C, 5,22 % H, 5,78 % F;
nalezeno:
69,34 % C, 5,36 % H, 6,09 % F.
B) Kyselina 4-(-f luorf enyl)-4-fenyl-3-butenová g, 0,143 molu kyseliny 3-ethoxykarbonyh -4-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-3-butenové se přidá ke směsi 1000 ml ledové kyseliny octové a 500 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové výsledná směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a koncentrát se extrahuje třikrát 500 ml etheru. Etherové extrakty se slijí a extrahují se pětkrát 200 ml 4% vodného roztoku hydroxidu amonného. Vodné extrakty se slijí a okyselí kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 6 N na pH 6,5 a pak se znovu extrahuje třikrát 250 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která stáním tuhne. Rozetřením s hexanem se získá ve výtěžku. 47 % celkem 15 g výsledného produktu o teplotě tání 98 až 100 °C.
Elementární analýza:
vypočteno;
74,99 % C, 5,11 % H, 7,41 % F;
nalezeno:
74,69 % C, 5,40 % II, 7,17 % F.
C) Kyselina 4-(4-f luorf enyl)-4-f tmy 1butanová
Roztok 15 g, 0,068 molu kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-3-butenové ve 200 ml ethanolu se hydrogenuje při použití 1,0 g 10% paládia na aktivní uhlí jako katalyzátoru po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a tlaku 0,35 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi etheru a petroletheru. Ve výtěžku 70 % se tímto způsobem získá 10,6 g výsledné látky o teplotě tání 75 až 75,5 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
74,40 % C, 5,85 % H, 7,36 % F;
nalezeno:
74,62 % C, 5,87 % H, 7,15 % F.
D) 4- 4-fluorfenyl) -a-tetralon g, 0,019 molu kyseliny 4-(441 uorfenyl)-4-fenylbutanové se smísí se 20 ml bezvodé kyseliny fluorovodíkové a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 100 ml vody a extrahuje 200 ml etheru. Etherový extrakt se promyje nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného v celkovém množství 50 ml, pak 50 ml vody, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou látku, která se nechá překrystalovat z vroucího hexanu. Ve výtěžku 69 ,% se tímto způsobem získá 3,2 g výsledného, produktu o teplotě tání 74 až 75 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
79,98 % C, 5,45 % H;
nalezeno:
80,00 % C, , 5,66 % H.
E) Výsledný produkt (cis-racemát)
Roztok 3,0 g, 0,012 molu -a-tetralonu se zchladí na 10 °C a při této teplotě se přidá 2,0 g 0,064 molu methylaminu a pak po kapkách 1,73 g, 0,009 molu chloridu ťtaničitého. Reakční směs se míchá hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá surový pevný 1-imin. Surový imin se rozpustí v 50 ml methanolu, methanolový roztok se smísí s 1,0 g, 0,026 molu borohydridu sodíku a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří dosucha na olejovitou pevnou látku, která se rozpustí ve 200 ml etheru. Etherový roztok se promyje třikrát 50 ml vody, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou . kapalinu. Tato kapalina se chromatografujo na silikagelu, užije se směsi etihylacetátu, hexanu a diethylaminu v objemovém poměru 16 : 16 : 0,3, čímž se od sebe oddělí cis-isomer a trans-ísomer. Nejprve se vymývá cis-isomer a přivádí se na hydrochlorid tak, že se získané frakce probublávají plynným chlorovodíkem. Hydrochlorid se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se ve výtěžku 11 % získá 380 miligramů výsledné látky o teplotě tání 281 až 283 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
69,98 % C, 6,56 % H, 4,80 % N;
nalezeno:
69,79 % C, 6,48 % H, 4,78 % N.
Příklady 8 až 14
Obdobným způsobem jako v příkladech 2, 3 a 7 je možno získat následující cis-isomerní sloučeniny z příslušně substituovaných benzofenonů, v některých případech byly tyto látky rozděleny na enantiomerní formy.
ю о ю гН о ю
Οχ Γ-J со со ю со СП
CM CM о см см см см
ж ж см ж ж Ж см
д 'ψ д ю ж д д о д со д 00 ж д
Οχ ОС? Ох со ю см оО
CM см о см см см см см см
Výchozí benzofenony pro příklady 8 až 14 je možno připravit obdobným způsobem jako dále uvedený 4-trifluormethylbenzofenon.
Л) 4-triflimrmethylbenzofenon ml, U,26 molu fenylmagnosiumbromidu o koncentraci 2,91 M se přidá po kapkách v průběhu 45 minut к roztoku 40 g, 0,23 molu 4-trifluormethylbenzonitrilu ve 40 ml eťlieru a výsledná směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zchladí ve směsi vody a ledové drti a pomalu se přidá 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, načež se přidá ještě 100 ml kyselliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Etherová vrstva se odstraní a vodné vrstva se extrahuje dvakrát 200 ml etheru. Všechny tři etherové vrstvy se slijí, promyjí se dvakrát 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N, pak se promyjí dvakrát 200 ml vody, vysuší se síranem horečnatým, přidá se aktivní uhlí, směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která se nechá krystalizovat z 200 ml horkého hexanu. Ve výtěžku 62 % se získá 36 g výsledného produktu o teplotě tání 107 až 108 °C. Analytický vzorek této látky má po překrystalování z hexanu teplotu tání 116 až 118 °C.
Příklad 15
Cis- (1S ] (IR)-N-methyl-4-(4-chlorfenyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid
Obdobným způsobem jako v příkladu 7 A až С a E je možno získat výslednou látku ve formě cis-racemátu z obchodně dodávaného 4,4‘-dichlorbenzofenonu, teplota tání 300 až 301 °C.
Elementární analýza: vypočteno:
59,58 % C, 5,09 % H, 4,09 % N;
nalezeno:
59,64 % C, 5,06 % H, 4,13 % N.
Místo stupně 7 D se užije následující postup:
D) 4- (4-chlorfenyl) -7-chlor-a-teralon
3,5 g, 0,0113 molu kyseliny 4,4-di(4-chlorfenyl) butanové se smísí s 80 g kyseliny polyfosforečné a výsledná směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 120 °C. Pak se reakční směs vlije do ledové drti a produkt se extrahuje třikrát 150 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, promyjí se třikrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitaiui sodného, 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 67 % získá 2,2 g výsledného tetralonu o teplotě tání 106 až 107 °C.
Příklad 16
Cis- (1S) (IR)-.N-methyl-4- (4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenhydrochlorid
Obdobným způsobem jako v příkladu 7 A, В a E v příkladu 15 D je možno získat výslednou látku ve formě cis-racemátu z komerčně dodávaného 4-brcmbenzofenonu. Teplota tání je 274 až 275 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
57,89 % C, 5,43 % H, 3,97 % N;
nalezeno:
57,48 % C, 5,29 % H, 3,95 % N.
Místo stupně 7 C se užije následující postup:
C) Kyselina 4-(4-bromf enyl)-4-fenylbutanová
Roztok 5,0 g, 0,0157 molu kyseliny 4-(4-bromfenyl)-4-fenyl-3-butenové v 50 ml ledové kyseliny octové se smísí s 22,5 ml vodné kyseliny jodovodíkové o koncentraci 56,9 % a se 4,5 g červeného fosforu a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Po této době se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zředí se 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje 250 ml methylenchloridu. Získaný extrakt se promyje dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu na požadovaný derivát kyseliny butanové, který se užije pro další stupeň bez předchozího čištění. Ve výtěžku 99 % se získá celkem 5 g olejovité kapaliny.
Příklad 17
Cis- (1S) (IR)-N-methyl-4- (4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid
A) 1-hydroxy-l- (4-methoxyf enyl) tetralin
Roztok 25 g, 0,134 molu 4-bromanisolu ve 100 ml tetrahydrofuranu se připraví a nechá stát. 3,24 g, 0,123 molu hořčíku se uvede ve styk s malým množstvím tohoto roztoku a zahřívá až do začátku reakce, přibližně na 55 °C. Pak se po kapkách přidá zbytek roztoku a po skončeném přidávání se výsledná směs míchá 2 hodiny při teplotě 55 stupňů Celsia. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá roztok 17,92 g, 0,123 molu 1-tetralonu Ve 1000 mililitrech tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se výsledná směs míchá při teplotě místnosti ještě 16 hodin. Pak se к reakční směsi přidá 200 ml etheru, 200 ml vody a 100 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného. Etherová vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije v dalším stupni bez předchozího čištění. Ve výtěžku 58 % se získá celkem 18 g této kapaliny.
B) 1- (4-methoxyf enyl) -3,4-dihydronaftalen
Roztok 18 g, 0,071 molu l-hydroxy-l-(4-methoxyfenyljtetralinu ve 250 ml toluenu se smísí s 5 g kyseliny p-toluenové a výsledný roztok se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 16 hodin, přičemž se voda úplně odstraňuje pomocí Dean-Starkova přístroje. Reakční směs se pak zchladí na tepplotu místnosti a postupně se promyje 100 mililitrů 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým -a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a toluenu v různém poměru jako rozpouštědla, čím se ve výtěžku 67 % získá 12 g výsledného produktu ve formě olejovité kapaliny.
C) l-(4-methoxyfenyl)tetralin g, 0,051 molu l-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydronaftalenu se přidá ke směsi 1,0 g 10% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a 250 ml methanolu a hydrogenace se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije v následujícím stupni bez předchozího čištění. Ve výtěžku 92,5 procenta se získá celkem 11,2 g této kapaliny.
D) 4-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -1-tetralon
11,2 g, 0,047 molu l-(4-methoxyfenyl)tetralinu se rozpustí v roztoku 36,7 g manganistanu draselného v 1,6 litrech acetonu a 33 miliitrech vody a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, přidá se ještě 36,7 g manganistanu draselného a pak se reakční směs míchá dalších 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Tento postup se provádí celkem třikrát. Po třetím cyklu 16 hodin reakční doby se reakční směs zfiltruje, přidá se aktivní uhlí, směs se znovu zfiltruje a odpaří ve vakuu dosucha. Získaný odparek se smísí s 200 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, zfiltruje, znovu promyje 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 23 % se získá 3,9 g produktu.
E) N-methyl-4-hy droxy-4- (4-methoxyfenyl j -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamm
Roztok 3,9 g, 0,0138 molu 4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-l-tetralinu ve 4.0 ml tetrahydrofuranu se zchladí na 0 °C a ke zchlazenému roztoku se přidá 5 ml methylaminu a pak po kapkách 1 ml chloridu titaničitého. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se rozpustí ve 20 mililitrech absolutního ethanolu. К ethanolovému roztoku se přidá 1,0 g, 0,264 molu borohydridu sodíku a směs se ještě hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu na odparek, který se smísí se 125 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 125 ml vody, pak se promyje ještě 125 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije bez předchozího čištění v následujícím stupni. Ve výtěžku 83 % se získá 3,4 g produktu jako směs isomeru cis a trans.
F) N-methyl-4-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-1-naftalenaminhydrocihlorid
Roztok 1,9 g, 0,0069 molu N-methyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminu ve formě směsi isomeru cis a trans v 50 ml etheru se nechá probublávat plynným chlorovodíkem. Pak se roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka, která se nechá překrystalovat z ethylacetátu. Ve výtěžku 72 % se tímto způsobem získá 1,5 g výsledného produktu o teplotě tání 221 až 222 °C.
G) Výsledná látka (cis-racemát)
1,5 g, 0,0049 molu N-methyl-4-(4-methoxyfenyl ) -1,2-dihydro-l-naftalenaminhydrochloridu se smísí s 30 ml ethanolu a 250 mg 10% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje 4 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,31 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří ve vakuu na odparek, který se chromatografuje na silikagelu, sloupec se vymývá ethylacetátem s obsahem 1 % hydroxidu amonného к oddělení cis-isomeru a transisomeru. Cis-isomer se převede na hydrochlorid, který se nechá překrystalovat ze směsi chloroformu a etheru. Ve výtěžku 15 % se získá 221 mg produktu o teplotě tání 224 až 226 °C.
238609
23 24
Elementární analýza: Příklady 1 8 a 1 9
vypočte no: 71,15 % C, 7,29 % II, 4,61 % N; Obdobným způsobem jako v příkladu 17 je možno získat ve formě cis-racemátů následující sloučeniny z 2-bromanisolu a 3-
nalezeno: -bromanisolu:
70,61 % С, 7,52 % II, 4, 64 % N.
<ú C
CD O CD co
CO CD
A A
O CD г-i CM CT CD co LD ID <^T xfí
О Ю CO co t< A
NHCHi.HCl
ω
Ό <U
2
S <2
Рн >O σ> oj ai гч σΓ θ' CD П-
см со
CD r-1 rH
Příklad 20
Cis- (1S) (IR ] -N-methyl-4- (2,4-dichlorfenyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid
Způsobem podle příkladu 15 je možno získat výsledný produkt ve formě cis-racemátu o teplotě tání 288 až 289 °C z 2,4-dichlorbenzofenonu.
Příklad 21
Cis- (1S) (IR] -N-methyl-4- (4-chlorfenylj -7-πlethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid
Obdobným způsobem jako v příkladu 17 A, D až F je možno získat svrchu uvedený výsledný produkt ve formě cis-racemátu z obchodně dodávaného 4-bromchlΌrbenztnu a 6-muthoxy-l-tetralonu. Stupně B a C z příkladu 17 se vynechají a místo stupně 17 G se užije následující postup:
G] Výsledná . látka (cis-racemát)
Roztok 1,6 g, 4,8 mmolu N-methyl-4-(4-chlorfenyl] -7-metho x y-l,2-dih ydro-l-naftaltnaminhydrochloridu ve směsi ethanolu a tetr.ahydrofur.anu se za přítomnosti. 1,0 g platinového katalyzátoru sytí plynným chlorovodíkem a pak se hydrogenuje 2 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MPa. Izolovaný reakční produkt se převede na volnou. bázi a chromatografuje se na sloupci silikagelu, který- se vymývá ethylacetátem s obsahem 1 '% hydroxidu amonného k rozdělení na cis-isomer a trans-lsomer. Cis-isomer se převede na hydrochlorid, který se nechá krystalovat z ethylacetátu. Ve výtěžku 19 % se získá 300 mg produktu o teplotě tání 276 až 277 °C.
Eelernuntárm analýza:
vypočteno:
63,91 % C, 6,26 % H, 4,14 % N;
nalezeno:
63,60 % C, 6,40 % H, 3,99 % N.
P ř í kl a d y 2 2 a 2 3
Způsobem podle příkladu 17 je možno z 2-fluor-4-bromanisolu a 2-fluor-5-bromanisolu připravit následující sloučeniny ve formě cis-racemátů a jejich adiční soli s kyselinami:
Příklad Sloučenina
Cis-(IS) (lR)-N-methyl-
-4- (3-f luor-4-methoxyfenyi ] -112,3,4-tetrahydL,o-l-naftaienamin
Příklad Sloučenina
Cis-(IS) (IR)-N-methyl-
-4- (3-meehoxy-4-f luorfenyl ] -1,2,3.4-teteahydro-l-naftaienamin
Příklad 24
Blokáda synaptosomálního příjmu serotoninu (5HT), dopaminu (DA) a norepinefrinu (NEj in vitro působením cis-(1S]-N-methyl-4-(3,4enyl ] -1,2,3,4-tetrahyddo-l-naftalenaminhydrochlorídu
Krysí samci kmene Sprague-Dawley CD hmotnosti 180 až 220 g (Charles Rivier Laboratories, lne., Wilmíngton, Mass. ] byli použiti k odebrání surové synaptosomální frakce krysího corpus striatum (pro 5HT a DAJ nebo hypothalamu (pro příjem NE] tak, že tkáň byla v množství 25 ml/g vlhké váhy homogenizovaná v ledové sacharóze o koncentraci 0,32 M s obsahem 1 mg/ml glukózy, 0,0001 M EDTA a tris(hydroxymerhyl}aminomethanu do pH 7,4. Homogenát se odstředí při 1000 g po dobu 10 minut při teplotě 0 až 4 °C, usazenina se odloží a supernatant se odstředí při 17 000 g po dobu 20 minut při teplotě 0 až 4 °C. Usazenia se znovu uvede v suspenzi v ledové sacharóze o koncentraci 0,32 M při pH 7,4 v koncentraci 10 ml/g pro- tkán z corpus striatum a 5 ml/g pro tkáň z hypothalamu (vlhká hmotnost]. Inkubační pufr se připraví z následujících složek: 26 mmolů tгís(hydгoxymerhyi jaminomethanu, upraveného na pH 7,4 kyselinou chlorovodíkovou, obsahující 124 mmolu NaCl, 4,5 mmolu KC1, 1,2 mmolu KH2PO4, 1,3 mmolu MgClž . . 6H2O, 0,001 mmolu kyseliny -askorbové,
0,0125 mmolu nialamirhyrrochloriru a 2,8 mmolu CaC12. Vždy dvojité řady tkáňové suspenze o objemu 0,1 ml byly inkubovány 10 minut při. teplotě 37 °C s 0,02 ml roztoku, který obsahoval známé množství zkoumané látky a 1,0 ml inkubačního pufru, který mimoto obsahoval ještě 1 mg/ml glukózy a 0,0001 mmolu značeného monoaminu (14C-5HT, 14C-DA nebo 3H-NE). Po Inkubaci se směs zfiltruje přes filtr Millipor. 1 s otvory 0,45 mikrometru a filtry se promyjí inkubačním pufrem. Zfiltrované materiály se rozpustí v 1,0 ml 2-methoxyethanolu a radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilací, přičemž příjem při teplotě 0 °C je slepou zkouškou. Příjem se vypočítává jako pikomoly 5HT, DA nebo NE na 1 mg bílkoviny, která se stanoví měřením Folinovým fenolovým reakčním činidlem. Stanoví se koncentrace IC50 pro každou ze zkoumaných látek. Tato koncentrace se vyjadřuje v mikromolech na 1 litr, stanovení se provádí v 1 ml inkubační směsi. Jde o 50% inhibici ve srovnání s kontrolním roztokem, který je prostý zkoumané látky. Koncentrace se stanoví z procenta inhibice v závislosti na koncentraci na semilogaritmic238609
kém papíru, její hodnota je 0,060 mikromolů pro 5HT, 1,3 mikromilu pro DA a 0,54 mikromolu pro NE. Poměr ICso pro 5HT к IC50 pro NE je 0,11.
Příklady 25 až 48
Způsobem podle příkladu 24 byla stanovena blokáda synaptosomálního příjmu pro dále uvedené sloučeniny:
Příklad číslo
Sloučenina z příkladu číslo
25 1 0,074
26 3 0,46
27 4 0,26
28 5 0,46
29 6 2,1
30 7 1,7
31 8 0,82
32 9 1,1
33 10 2,2
34 11 0,25
35 12 0,22
36 13 0,35
37 14 1,3
38 15 0,30
39 16 0,19
4.0 17 0,70
41 18 4,2
42 19 7,6
43 20 0,5
44 21 0,19
45 22 0,19
46 23 0,35
47 24 0,24
47 a 24a 0,07
48 srovnávací příkladb 3,5
Vysvětlivky к tabulce:
a)
H vysoká účinnost
M středně silný účinek
L nízká účinnost
Pro 5HT a DA je vysoká účinnost tehdy, když IC50 je nižší než 1 mikromol, při středním účinku je IC50 1 až 5 mikromolů, při nízkém účinku je IC50 vyšší než 5 mikromolů. V případě NE je vysoká účinnost při IC50 nižším než 0,1 mikromolů, střední účinnost při IC50 v rozmezí 0,1 až 0,5 mikromolů a nízký účinek při IC50 vyšší než 0,5 mikromolů.
b)
Cis-(1S) (IR)-N-methyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydriochlorid podle US patentu č. 4 029 731.
P ř í к 1 a d 4 9
Potenciace chování, vyvolaného 5-hydroxyIC50 (mikromoly/lltr)a IC50 (5HT)
Corpus Striatum Hypothalamus IC50 (NE)
5HT DA NE
0,52 0,72 0,10
0,32 9,30 1,5
1,4 1,4 0,19
3,5 5,0 0,092
1,5 1,2 1,7
4,7 2,3 0,74
7,8 9,8 0,084
6,4 9,4 0,12
5,6 12 0,18
2,5 2,5 0,10
1,5 4,3 0,051
6,8 3,6 0,10
0,55 2,4 0,54
1,3 2,2 0,14
1,6 1,4 0,14
4,2 3,0 0,23
11 2,3 1,8
5,0 1,4 5,4
1,7 0,31 1,61
0,44 0,47 0,49
7,0 0,89 9,21
12 14 9,925
5,6 1,2 9,29
2,0 0,40 9,175
5,1 1,9 1,8
tryptofanem in vivo působením cis-(lS)-N-m.ethyl-4- (3,4-di chlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochloridem
Skupině 10 myších samců kmene Sw:ss-Webster CD o hmotnosti 17 až 21 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byla na lačno perorálně podána určitá dávka zkoumané látky a pak v dávce 100 mg/kg hmot-rošti intraperitoneálně 5-hydroxytryptoían (5HTP) po 1 hodině. Tato dávka 5HTP sama o sobě nezpůsobuje vyjádřené změny v chování, avšak způsobuje třes u myší, kterým byly podány látky, blokující příjem sarotoninu. Myši byly pozorovány na přítomnost těchto příznaků ,,slepým pozorovatelem“ po dobu 10 až 20 minut po podání 5HTP. Byla stanovena dávka ED50, která je v případě třesu 1,0 mg/kg.
Příklady 5 1 a ž 6 5
Způsobem, popsaným v příkladu 49 byla stanovena in vivo pro dále uvedené sloučeniny potenciace třesu, který byl vyvolán 5-li ydr oxytryptof anem.
Příklad číslo
Sloučenina z příkladu číslo
EDso (mg/kg perorálně)
51 1 3,2 až 5,6
52 3 b
53 4 10 až 32
54 5 a
55 6 a
56 7 b
57 8 10 až 32
58 9 < 32
59 10 b
60 11 10 až 32
61 12 1,0 až 3,2
62 13 3,2 až 10
63 14 b
64 18 b
65 srovnávací b
příklad c a — třes nebyl pozorován v nejvyšší podané dávce 10 mg/kg b — třes nebyl pozorován v nejvyšší podané dávce mg/kg · c — cis-(lS) (^)-.^-110^1-4-^171-1,2,3,4-tetrahydro-naftalenaminhydrochlorid podle US patentu č. 4 029 731.
Příklad 66
Schopnost cis- (1S )-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydr o-l-naftalena^minhydrochloridu zabránit u myší in vivo· hypoterm;i, vyvolané reserpinem
Myší samci kmene Swiss-Webster CD o hmotnosti 17 až 21 g [Charles River) byli umístěni do místnosti při teplotě 20 °C. Myši byly jednotlivě rozděleny do komůrek z plastmké hmoty s lepenkovým dnem. Všem myším byl podán pokožně reserpin v dávce 2 mg/kg a myši byly chovány při teplotě 20 stupňů Celsia dalších 18 hodin. Pak byla měřena rektální teplota a hned potom byly myši rozděleny do skupin po pěti. Každé skupině byl podán peroálně buď fyziologický roztok, nebo zkoumaná látka v dávce 10 mg/ /kg a po 2 hodinách byly opět měřeny rektální teploty. Průměrná rektální teplota (+S.D.) u 5 myší, jímž byla podána svrchu uvedená zkoumaná látka, byla po 2 hodinách 20,3 + 0,3 °C, průměrná teplota u kontrolních myší byla v téže1 době 20,4 + 1,2 °C. Tento nález je v souhlase s dalším zjištěním, že schopnost zabránit hypotermii po reserpinu souvisí s inhibicí příjmu norepinefrinu, avšak nikoliv s inhibicí příjmu serotoninu.
P ř í k 1 · a d 6 7
Schopnost cis- [ 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl }-1,2,3,4-tetrhУddro-l-mattalenaminhddrochloridu antagonizovat vyčerpání seroto ninu v krysím mozku in vivo, vyvolanému podáním para-chloramfetaminu (PCA)
Látky, blokující příjem serotoninu antagonizují v závislosti na velikosti podané dávky působením PCA, což je sloučenina, která vyžaduje ke svému účinku příjem 5HT v · neuronu. Krysím samcům kmene Sprague-Dawley CD o hmotnosti 180 až 220 g (Charles River) rozděleným do· skupiny po pěti byly současně podány dvě podkožní injekce. Šlo o různou dávku zkoumané látky a 6,6 mg/kg PCA nebo o vodu a 6,6 mg/kg PCA nebo o vodu a vodu (kontroly). Po 4 hodinách byly krysy dekapitovány a celý mozek byl zkoumán na obsah serotoninu metodou Bogdanskiho. Homogenaty mozku v ·0,1 N kyseliny chlorovodíkové byly alkalizovány boritanovým pufrem a extrahovány butanolem. Rozpouštědlo pak bylo extrahováno 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vodné extrakty byly pak okyseleny kyselinou chlorovodíkovou a vnitřní fluorescence serotoninu byla měřena spektrofotofluormetrem. EDso, to jest dávka, antagonizující na 50 % účinek PCA byla stanovena graficky na semilogaritmickém papíru a má hodnotu 0,2 mg/kg.
P ř í k 1 · a d 6 8
Schopnost cis-(lS--N-mcthyl-4-(3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahyddo--lHaftalenam; nhydrochloridu ovlivnit chování myší při ' modifikovaném Porsoltově testu
Bylo už;to modifikace způsobu, který byl popsán v publikaci Porsolt a další, · Arch. lnt. Pharmacodyn., 229, str. 327 až 336 (1977). · Myší samci kmene Swiss-Webster CD o· hmotnosti 25 až 30 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmmgton, Mass.) byli chováni v běžných laboratorních podmínkách alespoň týden před pokusem. Skupinám po 10 myších byla podkožně podána zkoumaná látka nebo pouze rozpouštědlo, a to 5 % Emulphoru, 5 % ethanolu, 90 % fyziologického roztoku chloridu sodného. Po 1 hodině byly myši jednotlivě uloženy do kádinek o obsahu 1 litr s obsahem 7 cm vody o teplotě 25 °C. 2 minuty po ponoření bylo možno u každé myši pozorovat každých 30 sekund příznaky imobility, to jest nehybného plavání na vodě. Bylo provedeno 10 pozorování pro každou myš, tato pozorování byla hodnocena násle dujícím způsobeni: 0 = zvíře sc hýbe, plave, pokouší se uniknout, 1 = zvíře se nepohybuje. Byl stanven průměrný stupeň imobility pro každou skupinu 10 myší. Tyto údaje byly převedeny na % MPE (maximální možný účinek), který je definován následujícím vztahem:
průměr ukontrol — průměr u pokusných zvířat průměr u kontrol % MPE Pro různé dávky uvedené látky byly získány následující hodnoty:
Dávka (mg/kg) % MPE
0,10 7,9
0,32 24
1,00 17
3,20 41
m n — 57
17,8 57
32,0 66
X 100 %
Ze svrchu uvedených údajů bylo možno stanovit % MPEóo, to jest dávku, která způsobuje 50% snížení imobility vzhledem ke kontrolním zvířatům, stanovení bylo provedeno lineární regresí analýzou, zjištěná hodnota je 7,6 mg/kg.
Příklady 69 až 75
Způsobem, popsaným v příkladu 68 bylo možno pozorovat ovlivnění chováni myší ve svrchu uvedeném testu pro dále uvedené sloučeniny:
Příklad číslo Sloučenina z příkladu číslo МРЕбО (mg/kg)
69 1 4,5
70 3 19
71 7 138
72 11 42a
73 18 > 32
< 74 22 b
75 srovnávací příklad c d
a — % MPE se pohybovalo v rozmezí 45 až
10, tento pokles bylo možno prokázat při změně dávky 32 mg/kg na 56 mg/kg, jde tedy o zřejmé předávkování. Z tohoto důvodu nejsou hodnoty, získané nad dávkou 32 mg/kg zahrnuty do výpočtu MPE50.
b — ani v dávce 56 mg/kg nebylo možno pozorovat při srovnání s kontrolními zvířaty žádné ovlivnění imobility.
c — cís-(lS) (IR)-N-methyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminhydiOchlorid podle US patentu č. 4 029 731.
d — Při nejvyšší použité dávce 32, mg/kg nebylo možno při srovnání s kontrolními zvířaty prokázat žádný účinek na imobilitu.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů cis-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminů obecného vzorce I kde
    R2 znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Z znamená substituovaný fenyl obecného vzorce kde
    X o Y znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo trifluorniethylovou skupinu za předpokladu, že alespoň jeden z těchto substituentů má odlišný význam od atomu vodíku a
    W znamená atom vodíku, chloru nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adíčních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že kde
    W, X a Y mají shora uvedený význam s aminem vzorce
    H2NR2 kde
    R2 má shora uvedený význam za přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
    W, X a Y mají shora uvedený význam,
    b) výsledná sloučenina obecného vzorce III se redukuje za vzniku směsi volných cis- a trans-isomerů obecného vzorce I,
    c) cis-isomer obecného vzorce se ze směsi izoluje a
    d) v případě potřeby se cis-isoiner obecného vzorce I převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl reakcí s kyselinou.
    a] se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II
CS807314A 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines CS238609B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS238609B2 true CS238609B2 (en) 1985-12-16

Family

ID=22221931

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
CS913542A CS354291A3 (en) 1979-11-01 1991-11-22 Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
CS913542A CS354291A3 (en) 1979-11-01 1991-11-22 Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (cs)
EP (1) EP0030081B1 (cs)
JP (1) JPS605584B2 (cs)
KR (2) KR840002001B1 (cs)
AT (1) ATE2668T1 (cs)
AU (1) AU517357B2 (cs)
BA (2) BA97149B1 (cs)
BG (1) BG60333B2 (cs)
CA (1) CA1130815A (cs)
CS (4) CS238609B2 (cs)
DD (2) DD155615A5 (cs)
DE (2) DE3062225D1 (cs)
DK (1) DK153390C (cs)
EG (1) EG15527A (cs)
ES (2) ES496443A0 (cs)
FI (1) FI68806C (cs)
GR (1) GR70781B (cs)
HK (1) HK82284A (cs)
HR (2) HRP930199B1 (cs)
HU (1) HU182224B (cs)
IE (1) IE50395B1 (cs)
IL (1) IL61374A (cs)
IN (2) IN159643B (cs)
LU (1) LU88330I2 (cs)
LV (2) LV5457A3 (cs)
MX (1) MX5980E (cs)
MY (1) MY8500326A (cs)
NL (1) NL940018I1 (cs)
NO (2) NO148996C (cs)
NZ (1) NZ195407A (cs)
PH (1) PH17319A (cs)
PT (1) PT72004B (cs)
SG (1) SG56584G (cs)
SI (2) SI8012798A8 (cs)
SU (2) SU1014467A3 (cs)
UA (2) UA6301A1 (cs)
YU (2) YU41951B (cs)
ZA (1) ZA806726B (cs)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
EP0415612B1 (en) * 1989-08-30 1993-11-10 Pfizer Inc. Use of sertraline for the treatment of chemical dependencies
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
ATE159706T1 (de) * 1993-11-30 1997-11-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von chiralen tetralonen
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
WO1996041633A1 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
EP0759299B1 (en) * 1995-08-16 2000-04-26 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
BR9810403A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Pfizer Sais da sertralina e formas de dosagem de liberação sustentada da sertralina
EP0928784B1 (en) * 1997-12-11 2002-06-12 TORCAN CHEMICAL Ltd Sertraline polymorph having improved water solubility
IN191358B (cs) * 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
CA2323629A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
DE69903992T2 (de) 1998-04-15 2003-08-21 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclische Carboxamide
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
IN182588B (cs) * 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
DE69912978T2 (de) * 1998-10-13 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Oral anzuwendendes sertralinhaltiges konzentrat
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
AU1031500A (en) * 1998-11-03 2000-05-22 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
EP1637516A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Sertraline hydrochloride polymorphs
US6500987B1 (en) 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
ATE315544T1 (de) * 1998-11-27 2006-02-15 Teva Pharma Sertralin hydrochlorid form v
AU2315400A (en) * 1999-03-01 2000-09-21 Middleton, Donald Stuart 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
US6593496B1 (en) 1999-06-09 2003-07-15 Pfizer Inc Process for preparing sertraline from chiral tetralone
IL147451A0 (en) * 1999-07-29 2002-08-14 Ciba Sc Holding Ag Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
US6495721B1 (en) 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (cs) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
TWI260315B (en) * 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
MXPA02004854A (es) * 1999-11-16 2002-08-30 Ciba Sc Holding Ag Proceso para la preparacion de cetiminas.
WO2001036377A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of ketimines
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
ATE354358T1 (de) 1999-12-21 2007-03-15 Teva Pharma Neue sertralinhydrochlorid polymorphe, verfahren zur herstellung und zur verwendung und diese enthaltende zusammensetzungen
WO2001047498A2 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
IN187170B (cs) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
CA2402656A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing(+)-cis-sertraline
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
IN192343B (cs) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
DE60119047D1 (de) * 2000-08-31 2006-06-01 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
EP1397343A1 (en) * 2001-05-31 2004-03-17 Orion Corporation Fermion Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
CA2448499A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
WO2003031407A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Serenix Pharmaceuticals, Llc β-LACTAMYL VASOPRESSIN VlaANTAGONISTS
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US6897340B2 (en) * 2002-04-29 2005-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of polymorphic form II of sertraline hydrochloride
AU2003254475A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cipla Limited Sertraline
BR0316032A (pt) * 2002-11-07 2005-09-27 Torrent Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação da forma polimórfica do cloridrato de sertralina
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
WO2004092110A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts
JP2007502329A (ja) * 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
JP2007528857A (ja) * 2003-07-11 2007-10-18 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態
US7189876B2 (en) * 2003-07-15 2007-03-13 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
WO2005012224A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-10 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Sertraline hydrochloride form ii and methods for the preparation thereof
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
EP1660432A2 (en) * 2003-09-05 2006-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Limited A recycling process for preparing sertraline
JP2007505095A (ja) * 2003-09-12 2007-03-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー うつ病及び不安障害の治療のためのアルファ−２−デルタリガンド及びｓｓｒｉ及び／又はｓｎｒｉを含む組み合わせ
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
PT1668014E (pt) * 2003-09-17 2009-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos fundidos como moduladores do receptor de serotonina
JP4791970B2 (ja) * 2003-11-04 2011-10-12 シプラ・リミテッド 選択的セロトニン再取込み阻害剤の多形体の製造方法
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
WO2005117911A2 (en) * 2004-05-06 2005-12-15 Cydex, Inc. Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
TW200640836A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Teva Pharma Processes for preparing sertraline
US9597314B2 (en) 2005-03-22 2017-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2605554A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
BRPI0610785A2 (pt) * 2005-04-22 2016-09-13 Wyeth Corp polimorfo cristalino, processo para preparar o mesmo, forma cristalina, composição, e, métodos para tratar uma doença, distúrbios, e uma condição
CA2604759A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
AR056980A1 (es) 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
WO2006116165A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
US20070260090A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-08 Hetero Drugs Limited Highly Steroselective Synthesis of Sertraline
EP1893559A2 (en) * 2005-06-09 2008-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
EP1896002A4 (en) * 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
US20070015138A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
RU2466991C2 (ru) * 2005-07-19 2012-11-20 Эйзеван Фармасьютиклз, Инк. β-ЛАКТАМИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ ФЕНИЛАЛАНИНА, ЦИСТЕИНА И СЕРИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ВАЗОПРЕССИНА
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2006335174B2 (en) * 2006-01-06 2012-09-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
EP1858838A1 (en) * 2006-01-23 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070225279A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment of depression
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7518019B2 (en) * 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
EP2029517A2 (en) * 2006-06-13 2009-03-04 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
WO2008034032A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
EP2125017A2 (en) * 2007-01-11 2009-12-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
WO2011163231A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
JP2013535425A (ja) 2010-07-01 2013-09-12 アゼヴァン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 心的外傷後ストレス障害を治療する方法
MX2013010598A (es) 2011-03-17 2014-01-08 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de inhibidor de recaptacion de serotonina selectivo.
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
EA026941B1 (ru) * 2012-10-18 2017-06-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
AU2015237253B2 (en) 2014-03-28 2019-11-14 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
US10266481B2 (en) 2014-06-20 2019-04-23 Council Of Scientific & Industrial Research Organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
JP6695323B2 (ja) * 2014-08-11 2020-05-20 ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体
EP3180342B1 (en) * 2014-08-11 2019-06-26 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
JP6667093B2 (ja) * 2014-08-11 2020-03-18 ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体
EP3180345B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
EP4166237A1 (en) 2015-09-21 2023-04-19 S.C. Johnson & Son, Inc. System for mixing and dispensing
TW201919625A (zh) 2017-09-15 2019-06-01 美商愛治凡製藥公司 用於治療腦損傷之組合物及方法
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis
GB2630572A (en) 2023-05-29 2024-12-04 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet of sertraline and its process of preparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI68806B (fi) 1985-07-31
DK395280A (da) 1981-05-02
SG56584G (en) 1985-03-08
CS238618B2 (en) 1985-12-16
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01
FI803398L (fi) 1981-05-02
DK153390B (da) 1988-07-11
DE19775012I2 (de) 2001-02-08
PH17319A (en) 1984-07-20
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
IN159643B (cs) 1987-05-30
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
US4536518A (en) 1985-08-20
CS354291A3 (en) 1992-12-16
IE802259L (en) 1981-05-01
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
GR70781B (cs) 1983-03-23
YU67283A (en) 1983-10-31
NO148996B (no) 1983-10-17
AU6389780A (en) 1981-05-07
MX5980E (es) 1984-09-12
NO803258L (no) 1981-05-04
YU42846B (en) 1988-12-31
KR830004202A (ko) 1983-07-06
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
ES506892A0 (es) 1982-09-01
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
JPS5686137A (en) 1981-07-13
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
IE50395B1 (en) 1986-04-16
PT72004B (en) 1981-08-31
FI68806C (fi) 1985-11-11
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
ZA806726B (en) 1981-10-28
CS238617B2 (en) 1985-12-16
AU517357B2 (en) 1981-07-23
NO148996C (no) 1984-01-25
DK153390C (da) 1988-12-05
YU41951B (en) 1988-02-29
DD203045A5 (de) 1983-10-12
HK82284A (en) 1984-11-09
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23
SI8012798A8 (sl) 1994-12-31
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
EG15527A (en) 1987-04-30
MY8500326A (en) 1985-12-31
IL61374A0 (en) 1980-12-31
ES496443A0 (es) 1982-01-16
DD155615A5 (de) 1982-06-23
BG60333B2 (bg) 1994-11-30
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
YU279880A (en) 1983-09-30
IN159644B (cs) 1987-05-30
HU182224B (en) 1983-12-28
CA1130815A (en) 1982-08-31
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
IL61374A (en) 1983-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS238609B2 (en) Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
EP0028901B1 (en) Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine and pharmaceutical compositions thereof
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
US5801201A (en) 1-phenyl-2-dimenthylaminomethyl-cyclohexan-1-ol compounds as pharmaceutical active ingredients
JP2776919B2 (ja) フルオキセチン類似体
DK166018B (da) N-oe2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-n-methyl-n-propynylamin, isomere og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
CS225850B2 (en) Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines
NO169960B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 1h-imidazoler og deres ikke-toksiske, farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter
DK166878B (da) Fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser
KR840002020B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
JPS62108869A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質
EP0065908B1 (fr) ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments
JPS624250A (ja) ベンズ三置換−２−アミノテトラリン
PL129248B1 (en) Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine
PL130600B1 (en) Process for preparing novel cis-isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamine
BE535964A (cs)