DK153390B

DK153390B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalen-amin-derivater i racemisk form eller som optisk aktive (1s)-enantiomere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK153390B
Application number: DK395280AA
Authority: DK
Inventors: Willard Mckowan Welch; Charles Armon Harbert; Billie Kenneth Koe; Allen Richard Kraska
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-11-01
Filing date: 1980-09-18
Publication date: 1988-07-11
Also published as: EG15527A; HU182224B; NO148996B; SG56584G; KR840002001B1; YU41951B; NZ195407A; PT72004A; JPS5686137A; PT72004B; FI68806C; GR70781B; NO803258L; YU42846B; IE802259L; NL940018I1; BA97149B1; KR840002000B1; SI8310672A8; DD203045A5

Description

i

DK 153390 B

Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cis-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-napht~ halenamin-derivater med den i krav l's indledning angivne almene formel I i racemisk form eller som optisk aktive 3 (lS)-enantiomere eller farmaceutisk acceptable syreaddi tionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Lægemidler til behandling af mentale depressioner og apati er almindeligvis faldet inden for i det mindste 10 en af tre kategorier: (1) blokkere af synaptosomal optagelse af norephinephrin; (2) monoaminoxidasehæmmere; (3) psychomotoriske stimulanter.

Serotonin vides ligesom norepinephrin at være en vigtig 15 kemisk overfører, der deltager i transmissionen af nerve impulser i hjernen. Disse overførere frigøres på særlige steder på præ-synaptiske celler og modtages for at fuldende transmissionen af impulsen på specielle steder på post-synaptiske celler. Deres virkning afsluttes heref-20 ter ved metabolisme eller ved optagelse i de præ-synap tiske celler. Man har for nylig antaget, at den anti-de-pressive virkning af to nye lægemidler, zimelidin og fluvoxamin, skyldes deres evne til selektivt at blokere optagelsen af serotonin (i forhold til norepinephrinblo-25 kåde). Det er således inden for den medicinske kemi al mindeligt blevet antaget, at lægemidler, der er i stand til at blokere den præ-synaptosomale optagelse af serotonin i hjernen, hvorved serotonin-anomaliteterne ved de tilstødende post-synaptiske receptorpladser Undres, vil 30 udgøre en yderligere stor kategori af antidepressivt virkende midler.

DK 153390 B

2 USA patentskrifterne nr. 4 029 731 og 4 045 488 omhandler en række 4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenaminer med formlen ,2 hvori R^ betyder hydrogen eller alkyl, og bl.a, betyder 5 hydrogen eller alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, der anvendes som antidepressive midler. Det er anført at disse forbindelsers biologiske aktivitet hovedsageligt findes i trans-formen og dette bekræftes af biologiske prøvningsdata og af kravenes omfang i de to patentskrifter.

10 Man måtte herudfra forvente, at en eventuel antidepressiv aktivitet hos de i 4-phenylgruppen substituerede derivater af de ovennævnte forbindelser også måtte findes hovedsageligt i trans-formen.

Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte cis-15 isomere 4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenaminderi- vater med formlen I er værdifulde antidepressive midler til forskel fra de nærmest beslægtede kendte cis-forbindelser,, som er usubstitueret i 4-phenylgruppen. Endvidere har det ifølge opfindelsen vist sig, at af de cis-isomere 20 forbindelser med formlen X er det især de optisk aktive (IS)-enantiomere og de racemiske former, der udviser nyttig antidepressiv aktivitet.

Udtrykket "cis-isomere" henfører til den relative orientering af 1-NR^R2~ og 4-phenyl-grupperne på cyclohexen-

DK 153390 B

3 ringen (dvs. de er begge beliggende på samme side af ringen). Fordi både 1- og 4-carbonatomerne i formel I er asymmetrisk substitueret, har hver cis-forbindelse to optisk aktive enantiomere former betegnet (i forhold til 1-carbon-5 atomet) som cis-(lR)- og cis-(lS)-enantiomeren). Den fore trukne udførelsesform er enantiomeren cis-(lS)-N-methyl- 4-((3,4-dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

De omhandlede forbindelser udviser antidepressiv og an-10 oretisk virkning in vivo hos pattedyr, herunder hos men nesker. I det mindste en væsentlig del af denne virkning stammer fra deres evne til at blokere den synaptosomale optagelse af serotonin (5-hydroxytryptamin). De omhandlede forbindelser udviser ubetydelige monoaminoxidasehæm-15 mende, anticholinergisk og psychomotorisk stimulerende virkninger. Virkningerne på det cardiovasculære system er ubetydelige.

Ved "farmaceutisk acceptable" syreadditionssalte skal forstås sådanne salte, der er ikke-toxiske i de administre-20 rede doser. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede fri baser fremstilles ved simpel behandling af de frie baser med forskellige mineral- og organiske syrer, der danner ikke-toxiske syreadditionssalte, som f.eks. hydrochlorid-, hydrobromid-, hydroiodid-, sulfat-, bisul-25 fat-, phosphat-, sur phosphat-, acetat-, lactat-, maleat-, fumarat-, citrat-, surt citrat-, tartrat-, bitartrat-, succinat-, gluconat- og saccharatsaltene.

Den farmaceutiske virkning af de cis-isomere forbindelser med formlen I findes overvejende hos de (lS)-enantio-30 mere former heraf. Derfor angår opfindelsen fremstillingen af de (1S)-enantiomere og de racemiske blandinger af (1S) — og (IR )-enanti ornere af forbindelserne.

DK 153390 B

4

En foretrukken gruppe af forbindelserne består.af dem, hvori er hydrogen eller methyl, er methyl, og den substituerede 4-phenylgruppe er 3-chlorphenyl, 4-chlor-phenyl, 3-trifluormethylphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 5 3,4-dichlorphenyl, 3-bromphenyl, 4-bromphenyl, 4-methoxy- phenyl og 3-trifluormethyl-4-chlorphenyl.

Disse forbindelser udviser synaptosomal-optagelses-bloke-rende virkning, der er yderst selektiv for serotonin i forhold til norepinephrin. Dette er en vigtig farmakolo-10 gisk egenskab, fordi det f.eks. antages, at den selekti ve blokade af synaptosomal optagelse af serotonin er fordelagtig ved behandlingen af visse typer mental depression.

En anden foretrukken undergruppe består af de forbindelser blandt de ovennævnte hvori W er hydrogen, og den substitu-15 erede 4-phenylgruppe er 3,4-dichlorphenyl, 3-trifluorme- thylphenyl, 4-chlorpheny1, 4-bromphenyl og 3-trifluorme-ethyl-4-chlorphenyl. Disse forbindelser er i besiddelse af en højst ønskværdig kombination af glimrende serotonin-optagelsesblokerende virkning med udmærket selektivitet.

20 Særligt værdifulde er følgende forbindelser i enten de (IS)-enantiomere eller (IS)(IR)-racemiske former og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte:

Cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l- naphthalenamin; 25 Cis-N-methyl-4-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-napht- halenamin;

Cis-N-methyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naph -thalenamin;

DK 153390 B

5

Cis-N-methy1-4-(3-tri fluormethyl-phenyl)-l,2,3,4-tetrahy-dro-l-naphthalenamin;

Cis-N-methyl-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin; 5 Cis-N,N-dimethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthalenamin;

Cis-N,N-dimethy1-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin;

Cis-N,N-dimethyl-4-(3-tri f1uormethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetra-10 bydro-l-naphthalenamin, og

Cis-N-methyl-4-(4-chlorphenyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin.

Udgangsmaterialerne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er kendte af fag-13 falk. Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ud fra det passende substituerede benzophenon-udgangsmateria-le via følgende reaktionsskema, der også inkluderer variant (a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 6

DK 153390B

w~0v/° hØl/ VT rCOOCH2CH3 ^Y\C00CH,CH.

»—COOC^CH^ -5

H W

Y X Y X

HBr

Y

/C°0H yCOOH

o w-4- I w-t- jj f s JJ L il i k il i i}soci9 vy Γ""ΐ w~f- | J 2)aici; i . L-Lj

w*^- I I

Λ * Λ A

w w w Y x Y A Y x +

NiU BHR~ b2nr2 t.,py 'n fV^· νγ qqK vy (Blanding af _4 v cis- og trans- **** racemater)

A X

DK 153390 B

7

Det første trin i den ovenfor anførte syntese er en base-katalyseret Stobbe-kondensation af den substituerede benzo-phenon med diethylsuccinat. Det næste trin er en hydrolyse og decarboxylering, f.eks. med HBr. Den fremstillede 4,4-5 diarylbut-3-en-syre reduceres f.eks. med hydrogen over en katalysator eller med HI og rødt phosphor, hvorved man får en 4,4-diarylbutansyre. Det næste trin er en ringslutning, hvorved man får en substitueret tetralon i nærværelse af f.eks. HF, polyphosphorsyre elelr thionylchlorid efter-10 fulgt af AlCl^. Den substituerede tetralon kondenseres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med den udvalgte primære amin H2NR2 i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. TiCl^, til opnåelse af en 1-imin, der herefter reduceres til 1-alkyl-aminen (blanding af cis og transracemater), f.eks. ved kata-15 lytisk hydrogenering eller med et metalhydridkompleks.

De forbindelser, hvori R-^ er alkyl, og hverken X eller Y er alkoxy, kan også fremstilles ved det ovenfor angivne reaktionsskema. Kondensation af den substituerede tetralon med den udvalgte sekundære amin NHRj^ i nærværelse 20 af en syrekatalysator, f.eks. TiCl^, giver en 3,4-dihydro- 1-dialkylaminforbindelse, der herefter reduceres til 1,2,- 3,4-tetrahydro-l-dialkylamin (blanding af cis- og trans-racemater), f.eks. med natriumborhydrid i nærværelse af eddikesyre. 1 2 3 4 5 6

Visse af de substituerede benzophenon-udgangsmaterialer 2 er kommercielt tilgængelige, herunder 4-chlorbenzophenon, 3 4,41-dichlorbenzophenon, 4-fluorbenzophenon og 4-brombenzo- 4 phenon. De, der ikke er kommercielt tilgængelige, kan frem 5 stilles ved hjælp af forskellige kendte fremgangsmåder, 6 som f.eks. omsætning af et substitueret benzoylchlorid med benzen i nærværelse af AlCl-j, eller ved omsætning af en (eventuelt substitueret) phenylmagnesiumbromid med en substitueret benzonitril.

DK 153390 B

8

De udgangsforbindelser med formlen \l, hvori er hydrogen, herunder de, hvor X eller Y eller begge er alkoxy, kan fremstilles ud fra 1-tetralon eller et substitueret derivat heraf via følgende reaktionsskema, der inkluderer variant (b) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen:

MgBr

/YN /\ «/VN

S“UL j + U ——> —ti)

O Y X I XOH

w

Y i X

I syre *~£k) -CD *~^X) xnY\Y VY/

J 'GE <-S224— λ IJU

f\ 2 A" Λ

γ' X Y/ X Y X

* »R0 NHR-, J!2 ^ I 2

TiC14 _ -‘-f j| ''l _Kl, KX I ] YXk u w y x y x i syre i t 9

DK 153390B

NflR2 NHR2 (Blanding af ^ 00 cis- og trans-

racemater) JT

Y x y \r

Det første trin i den ovenfor beskrevne syntese er en omsætning af tetralonen med et udvalgt Grignard-reagens efterfulgt af hydrolyse. Den fremstillede forbindelse dehy-dratiseres med syre, efterfulgt af hydrogenering, hvorved 5 man får en 1-(substitueret phenyl)-tetralinforbindelse (eventuelt substitueret med W). Denne forbindelse oxideres med kaliumpermanganat i nærværelse af vand, hvorved man får et 4-hydroxy-l-tetralon-derivat. Denne substituerede tetralon kondenseres med den udvalgte primære amin 10 i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. TiCl^, hvorved man får en 1-imin, der herefter reduceres til en 1-alkyl-amin, f.eks. med et metalhydridkompleks. Den fremstillede 4-hydroxy-l-alkylamin dehydratiseres med syre til en forbindelse med formlen V, og denne hydrogeneres ved fremgangsmåden 15 ifølge opfindelsen, hvorved man får 1,2,3,4-tetrahydro-l-alkyl- amin-forbindelsen (en blanding af cis- og trans-racemater). I visse tilfælde kan det andet (dehycfratiserings) og det tredje (hydrogenerings) trin i syntesen ovenfor udelades.

De udgangsforbindelser, hvori er alkyl, kan også fremstil-20 les ved reaktionsskemaet anqivet umiddelbart ovenfor. Konden sation af 4-hydroxy-l-tetralon-derivatet med den udvalgte sekundære amin HNR^R2 i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. TiCl^, giver en 3,4-dihydro-4-ary1-4-hydroxy-l-dialkylnaphthalenaminforbindelse, der herefter reduceres 25 til 1,2,3,4-tetrahydro-4-aryl-4-hydroxy-l-dialkylnaph- thalenaminen, f.eks. med natriumborhydrid i nærværelse af eddikesyre. Resten af syntesen er uforandret.

10

DK 153390B

Visse af de eventuelt substituerede tetralonudgangsmateri-aler er kommercielt tilgængelige, herunder 1-tetralon. Ik-ke-tilgængelige udgangsmaterialer kan fremstilles ved synteser, der er velkendte af fagfolk.

5 Produkterne fremstillet ved syntesemetoderne ovenfor er blandinger af cis- og trans-isomere. Disse isomere kan adskilles ved velkendte metoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller kromatografi. De trans-isomere forbindelser er mere detaljeret beskrevet i dansk fremlæggel-10 sesskrift nr. 149 308.

Adskillelse af de omhandlede cis-isomere forbindelser i de (IS)- og (IR)-enantiomere opnås ved at behandle en opløsning af den frie cis-racemat-base med en optisk aktiv selektivt udfældende syre, som f.eks. D-(-)-mandelsyre, 15 L-(+)-mandelsyre, (+)-10-kamfersulfonsyre eller (-)-10- kamfersulfonsyre, hvorved den mindst opløselige diastereo-mere saltform herefter isoleres som et krystallinsk bundfald.

Syreadditionssaltene af de frie baser med formlen I (i 20 enten den racemiske eller optisk aktive form) kan frem stilles ved almindelige fremgangsmåder, som f.eks. ved at blande aminbasen i et passende opløsningsmiddel med den udvalgte syre og udvinde saltet ved afdampning eller ved udfældning efter tilsætning af et ikke-opløsningsmid-25 del for saltet. Hydrochloridsalte kan let fremstilles ved at lede hydrogenchlorid gennem en opløsning af aminbasen i et organisk opløsningsmiddel.

Virkningen af de omhandlede forbindelser som antidepres-santer og hermed beslægtede farmakologiske egenskaber 30 bestemtes ved at undersøge (1) deres evne til at påvirke mus' anstrengelser for at undslippe fra en svømmetank (Porsolt-prøvningen for mus' "adfærdsopgivelse");

DK 153390 B

11 (2) deres evne til at potentiere 5-hydroxytryptophan-indu-cerede adfærdssymptomer hos mus in vivo, (3) deres evne til at modvirke den serotonin-udtømmende virkning af p-chloramphetamin-hydrochlorid i rottehjernen in vivo, (4) 3 deres evne til at blokere synaptosomale rottehjernecellers optagelse af serotonin, norepinephrin og dopamin in vitro ved metoden beskrevet af Koe, B. i Hournal of Pharmacology og Experimental Therapeutics, 199 (3), ρ· 649-661 (1976), og (5) deres evne til at modvirke reser-10 pinhypothermi hos mus in vivo (se US patentskrift nr.

4 029 731).

Som tidligere omtalt kan de omhandlede cis-isomere forbindelser let tilpasses til terapeutisk anvendelse som anti-depressive midler. De omhandlede cis-isomere forbindelser 15 kan indgives som antidepressive midler enten peroralt el ler parenteralt uden at forårsage nogen signifikante uønskede farmakologiske bivirkninger hos den behandlede. Sædvanligvis indgives de antidepressive forbindelser i doser, der ligger fra ca. 0,3 mg til ca. 10 mg pr. kg legemsvægt 20 pr. dag, skønt variationer nødvendigvis vil forekomme, af hængigt af patientens tilstand og indgivningsmåden.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere, EKSEMPEL 1 23 Cis-(lS)_(lR)-N-methyl-4-(314-dichlorphenyl)-l1213i4-_ tetrahydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid A) 3,4-dichlorbenzophenon

Vandfrit AlCl^ (219 g, 1,64 mol) sættes portionsvis i løbet af 35-40 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-30 chlorbenzoylchlorid (313,5 g, 1,50 mol) i benzen (1,125 liter) og dichlormethan (75 ml), idet blandingen holdes 12

DK 153390B

ved 3-5 °C under tilsætningen. Reaktionsblandingen holdes ved 5 °C i yderligere 1 time, hvorefter den udhældes i 2,5 liter is/vand og omrøres, indtil komplekset er dekompone-ret. Det organiske og vandige lag adskilles herefter, og 5 det organiske lag slås sammen med en ethylacetatvaskning af det vandige lag. Den fremkomne organiske opløsning vaskes to gange med vand og en gang med mættet saltopløsning, tørres (vandfrit MgSO^), og det behandles med aktivkul og inddampes under vakuum, hvorved man får et snavset-hvidt 10 fast stof, der omkrystalliseres ved 400 ml varmt ethylacetat- pentan (156,8 g, 41% udbytte, smeltepunkt 100-102 °C, elementæranalyse beregnet: 62,61% C, 3,21% H, 28,25% Cl; fundet: 62,17% C, 3,46% H, 28,06 Cl).

B) 3-ethoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbut-3-15 ensyre_

En opløsning af 3,4-dichlorbenzophenon (398 g, 1,58 mol) i t-butylalkohol (1500 ml) behandledes først med kalium-t-butoxid (169 g, 1,5 mol) og dernæst med diethylsuccinat (402 ml, 2,4 mol). Der skete en mildt exotherm reaktion, 20 og den oprindeligt klare opløsning størknende til en fast masse. Reaktionsblandingen blev langsomt opvarmet til tilbagesvalingstemperatur , ved hvilken temperatur den kunne omrøres som en hvid suspension, og den omrørtes derpå med tilbagesvaling under nitrogen i ca. 16 timer. Herefter afkøledes 25 reaktionsblandingen og udhældtes i 2 liter is/vand.

Den fremkomne blanding syrnedes med 10% HC1, og der ekstra-heredes med ethylacetat (3x1 liter). Det forenede ethyl-acetatekstrakt ekstraheredes med IN NH^OH (3x1 liter), og det forenede vandige basiske ekstrakt vaskedes med 30 ethylacetat (2 liter), afkøledes til 0-5 °C og syrnedes langsomt til en pH-værdi under 1,0 med koncentreret HC1, og der ekstraheredes med ethylacetat (4x2 liter). Den forenede ethylacetatekstrakt tørredes (MgSO^), og der inddampedes under vakuum til en svagt gul olie, som var let

DK 153390 B

13 forurenet med diethylsuccinat (477 g, 80/¾ udbytte). En analytisk prøve omkrystalliseredes med petroleumsether (smeltepunkt (128-130 °C; elementæranalyse beregnet: 60,17¾ C, 4,26¾ H, 18,70¾ Cl:, fundet: 60,37¾ C, 4,33 H, 18,61¾ Cl).

5 C) 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-pheny-but-3-ensyre

En suspension af 3-ethoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbut-3-ensyre (227 g, 0,60 mol) i 48¾ vandig HBr-is-eddikesyre (1:1, 1,80 liter) omrørtes ved tilbagesvaling 1 36 timer, hvorefter man afkølede til stuetemperatur.

10 Der udskilte en gummi fra reaktionsblandingen, der iso- leredes ved afdekantering af det vandige lag, hvorefter der opløstes i ethylacetat (2 liter). Den fremkomne organiske opløsning ekstraheredes med 10¾ vandig NH^OH (2 x 2 liter), de forenede ekstrakter afkøledes til 0-3 °C, syr- 15 nedes langsomt til en pH-værdi under 1,0 med koncentreret HC1 og ekstraheredes med ethylacetat (4x1 liter). De forenede ethylacetatekstrakter vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes under vakuum til en lys brun olie (120 g), der omkrystalliseredes med hexan (91,4 g, 50¾ 20 udbytte, smeltepunkt 115-120 °C). En analytisk prøve af forbindelsen omkrystalliseredes med vand ethylacetat-hexan (elementæranalyse beregnet: 62,58¾ C, 3,94¾ H, 23,10¾ Cl; fundet: 62,66% C, 4,02¾ H, 23,22¾ Cl).

D) 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre 25 En opløsning af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbut-3-ensyre (223 g, 0,73 mol) i ethylacetat (2 liter) hydrogeneredes over 8 gram 5¾ Pd/C katalysator ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur, indtil hydrogenoptagelsen ophørte (ca.

24 timer). Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet ind-30 dampedes i vakuum til en lys brun olie, der indeholdt spor af opløsningsmiddel (ca. 100¾ udbytte). En analytisk prøve af titelforbindelsen omkrystalliseredes med hexan 14

DK 153390B

(smeltepunkt 118-120 °C, elementæranalyse beregnet: 62,17% C, 4,57% H, 22,94& Cl; fundet: 62,08% C, 4,56% H, 23,16% Cl).

E) 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalenon

En opløsning af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre 5 (228 g, 0,74 mol) i toluen (1,2 liter) behandledes med thionylchlorid (66 ml, 0,90 mol), og den fremkomne opløsning opvarmedes med tilbagesvaling i 75 minutter, idet man sørgede for at opfange HCl-gas fragivet fra den med tilbagesvaling kogende reaktionsopløsning. Reaktionsopløs-10 ningen inddampedes herefter i vakuum til ca. 230 g i form af en'lys brun olie. Olien opløstes i carbondisulfid (360 ml), og den fremkomne opløsning sattes til en kraftigt om-rørt suspension af AlCl^ (1,5 kg, 12,5 mol) i carbondisulfid (1,20 liter), idet blandingen holdtes under 8 °C under 15 tilsætningen, hvorved der dannedes en brun masse. Efter tilsætningen var afsluttet, omrørtes reaktionsblandingen i ca. 16 timer ved stuetemperatur, og udhældtes på is (kraftig reaktion). Den fremkomne opslæmning ekstraheredes med ethylacetat (2x4 liter). Det forenede ekstrakt vas-20 kedes med vand, vaskedes med mættet vandig natriumbicarbo- natopløsning og tørredes, hvorefter der inddampedes i vakuum til en remanens, der omkrystalliseredes med hexan (500 ml), hvorved man fik titel forbindelsen (104,1 g, 48% udbytte, smeltepunkt 99-101 °C; elementæranalyse beregnet: 25 66,0% C, 4,15% H; fundet: 66,05% C, 4,23% H).

F) Titelforbindelsen (cis-racemat)

En opløsning af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalenon (50 g, 0,17 mol) i tetrahydrofuran (800 ml9 afkøledes til 0 til 5 °C, og der behandledes med 52 ml 30 (1,20 mol) methylamin (kondenseret ved 0 °C). Titantetra- chlorid (10 ml, 0,087 mol) tilsattes dråbevis til den fremkomne opløsning (kraftig reaktion), idet man holdt reaktions blandingen under 10 °C under tilsætningen. Efter til-

DK 153390 B

15 sætningen var afsluttet, omrørtes reaktionsblandingen i 17 timer ved stuetemperatur under nitrogen, hvorefter der filtreredes. De faste stoffer vaskedes grundigt med te-trahydrofuran, og de forenede filtrater koncentreredes un-5 der vakuum til 600 ml for at fjerne overskud af ethylamin.

Yderligere inddampning af en prøve til tørring og tritu-rering med hexan gav den Shiffske base (smeltepunkt 145-146 °C).

Det Schiffske base-holdige koncentrat hydrogeneredes i 2 10 timer over 5,0 g 10% Pd/C katalysator ved atmosfæretryk og stuetemperatur. Hydrogenoptagelsen ophørte i løbet af en 2 timers reaktionsperiode. Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering, inddampedes reaktionsblandingen i vakuum til en remanens. Remanensen opløstes i vandfri 15 ether (1 liter), og den fremkomne opløsning behandledes med gasformig hydrogenchlorid, hvorved man fik et hvidt bundfald.

Bundfaldet sloges sammen med produktet fra en anden kørsel, der gik ud fra 0,15 mol 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-20 dihydro-1-(2H)-naphthalenon. Det forenede HCl-salt, der indeholdt ca. 70% cis-racemat og 30% transracemat af N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-napht-halenamin-hydrochlorid, opløstes i varmmethanol (2 liter).

Efter tilsætning af ether (1200 ml) og afkøling natten 2 5 over udfældede titel forbindelsen (47 g, smeltepunkt 290- 291 °C). Den supernatante væske inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen tritureredes med acetone. Den tri-turerede remanens (ca. 90% cis-racemat, 10% trans-racemat) omkrystalliseredes med methanol: ether (1:1), hvorved man 30 fik yderligere 20 g af titelforbindelsen (smeltepunkt 289- 290 °C). Totaludbytte (67 g) fra naphthalenonen var 68% (elementæranalyse beregnet: 59,58% C, 5,29% H, 4,09% N, 31,04% Cl; fundet: 59,79% C, 5,40% H, 4,16% N, 30,83% Cl).

DK 153390 B

16 EKSEMPEL 2

Cis-(lS)3N-methyl-4-(3,4-dichlQrphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro- l-naphthalenamin-hydrochlorid_ 67,1 g cis-(lS) (IR)-N-methyl-4-(3,4-dichlorpheny1)-1,2 , -5 3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid udrystedes mellem 20¾ vandig NaOH og ethylacetat, hvorved man fik en opløsning af den cis-racemat frie base (60,2 g, 0,197 mol) i ethylacetat. Denne opløsning opløstes i absolut ethanol (600 ml), og den fremkomne opløsning behandledes med D(-)-10 mandelsyre (29,94 g, 0,197 mol). Den fremkomne blanding opvarmedes på et dampbad for at få fuldstændig opløsning, og henstod natten over ved stuetemperatur, hvorved man fik et krystallinsk faststof. Det faste stof fraskiltes ved filtrering, vaskedes med ether og lufttørredes (38,7 g, smel-15 tepunkt 188-189 °C), hvorefter man omkrystalliserede med varm absolut ethanol (32,6 g, smeltepunkt 190-191 °C). Et yderligere udbytte (4,4 g, smeltepunkt 190-191 °C) opnåedes ved inddampning af modervæskerne under vakuum til faste remanenser, efterfulgt af omkrystallisation af remanen-20 serne med kogende ethanol (150 ml).

Hele mængden af mandelatsalt opslæmmedes i ethylacetat (ca. 2 liter). Ethylacetatsuepsnsionen behandledes med 10¾ vandig NaOH-opløsning, hvorved man omdannede aminen til den frie base. Den fremstillede ethylacetat-opløsning tør-25 redes herefter, fortyndedes med ether (2 liter), hvoref ter man behandlede med overskud af gasformig hydrogenchlo-rid til opnåelse af gelatines suspension, der krystalliserer ved henstand natten.over. Det krystallinske HCl-salt adskiltes ved filtrering, der vaskedes med ether og luft-30 tørredes [25,96 g, 39¾ udbytte, smeltepunkt 243-245 °C].

[a]p3 = 37,9° (CH30H, C = 2).

DK 153390 B

17

Elementæranalyse beregnet: C 59,58 - H 5,29 - N 4,09 - Cl 31,04 fudnet: C 59,42 - H 5,24 - N 4,05 - Cl 30,84.

EKSEMPEL 3-4 ^^5l!i!lm5t!]yil^-^Ic^-*-2EP!2?ny^"ii^i^i^-^etrabydro-l-napht- halenamin-hydrochlorid På samme måde som beskrevet i eksempel 1 og 2 fremtilledes ovennævnte forbindelse ud fra det kommercielt tilgængelige 4-chlorbenzophenon, og man fraskilte den (lS)-enantiomere f orm: 18

DK 153390B

i—I

!S CO

*· I

dP

CM

+> E co

d) - I

T3 CO

(U S ω 3

j* £ S

rcl U - i c vo

(3 CO

g Λ !3 -in ( g # ^

iH

s!

& ‘ CD

8.

ω ^

ffl CM

u - i

CD

CO

I—I I—I I—1

m O U

g s m

O rH iH

m y o 3, % % ø aT1 w"* Η Γ- t''

0 HH

S O O

H

ro O O

cm P S σ\

1—1 CD O

si oo 1-11 + -p Μ σ\ ^ Έ co ro

B ^ CM CM

OiO

aro i i -

-P

Η Γ- CM

<D co co

(§ CM CM

0 -P W

H rtj H

t l§ &

H

<D P

I i ιό <r |j ”

DK 153390 B

19 EKSEMPEL 5 l-naphthalenamih;-hydrochlorid_ A) 3-ethoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-but-3-ensyre 5 En opløsning af kommercielt tilgængeligt 4-fluorbenzophe- non (42 g, 0,21 mol), diethylsuccinat (43,6 g, 0,25 mol) og kalium-t-butoxid (23,7 g, 0,21 mol) i t-butanol (250 ml) omrørtes med tilbagesvaling i 6 timer, hvorefter man yderligere omrørte ved stuetemperatur i 16 timer. Herefter syr-10 nedes reaktionsblandingen med 6N saltsyre (200 ml), der inddampedes i vakuum for at fjerne t-butanolen, hvorefter man ekstraherede med ether (2 x 250 ml), de forenede ethereks-trakter ekstraheredes med 10% vandig ammoniumhydroxid (2 x 200 ml), syrnedes atter til 6n saltsyre og ekstraheredes 15 igenmed ether (2 x 400 ml). De forenede etherekstrakter tørredes (MgSO^), der filtreredes og inddampedes i vakuum til en olie, der udkrystalliserede ved opløsning i hexan (100 ml) efterfulgt af skrabning af kolben for at påbegynde udkrystallisationen (48 g, 70% udbytte, smeltepunkt 98-20 99 °C).

Elementæranalyse:

Beregnet: 69,50% C - 5,22% H - 5,78% F.

Fundet: 69,34% C - 5,36% H - 6,09% F.

B) 4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbut-3-ensyre 25 3-ethoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbut-3-ensyre (47 g, 0,143 mol) sattes til en blanding af iseddikesyre (1000 ml) og 48% vandig hydrogenbromidsyre (500 ml), og den fremstillede blanding omrørtes med tilbagesvaling i 16 timer. Herefter koncentreredes reaktionsblandingen i 30 vakuum, og koncentratet ekstraheredes med ether (3 x 500

DK 153390 B

20 ml). De forenede etherekstrakter ekstraheredes med 4% vandig ammoniumhydroxid (5 x 200 ml). Det forenede vandige ekstrakt syrnedes med 6N saltsyre til en pH-værdi på 6,5, og der ekstraheredes atter med ether (3 x 250 ml). Det for-5 enede etherekstrakt tørredes (MgSO^), der filtreredes og inddampedes under vakuum til en olie, der størknede ved henstand. Triturering med hexan gav 15 g af ovennævnte forbindelse (47% udbytte,'smeltepunkt 98-100 °C).

Elementæranalyse: 10 Beregnet: 74,99% C - 5,11% H - 7,41% F.

Fundet: 74,69% C - 5,40% H - 7,17% F.

C) 4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbutansyre

En opløsning af 4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbut-3-ensyre 815 g, 0,068 mol) i ethanol (200 ml) hydrogeneredes over 15 1,0 g 10% Pd/C-katalysator i 2 timer ved stuetemperatur og ca. 3,45 x 10 N/m l·^· Reaktionsblandingen filtreredes herefter og inddampedes under vakuum, hvorved man fik et fast stof, der udkrystalliserede fra en ether/petrole-umsetherblanding (10,6 g, 70% udbytte, smeltepunkt 75 -20 75,5 °C).

Elementæranalyse:

Beregnet: 74,40% C - 5,85% H - 7,36% F.

Fundet: 74,62% C - 5,87% H - 7,15% F.

D) 4-(4-fluorphenyl)-alfa-tetralon 25 4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbutansyre (5 g, 0,019 mol) be handledes med vandfrit flussyre (20 ml), og den fremstillede blandin,g omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand (100 ml), og der 21

DK 153390B

ekstraheredes med ether (200 ml). Etherekstrakten vaskedes med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning (50 ml), dernæst med vand (50 ml) og tørredes (MgSO^). Der filtreredes og inddampedes under vakuum, hvorved man fik et fast stof, 5 der omkrystalliseredes med kogende hexan (3, 2 g, 69¾ ud bytte, smeltepunkt 74-75 °C).

Elementæranalyse:

Beregnet: 79,98¾ C - 5,45¾ H Fundet: 80,00¾ C - 5,66¾ H.

10 E) Titelforbindelsen (cis-racemat)

En opløsning af 4-(4-fluorphenyl)-alfa-tetralon (3,9 g, 0,012 mol) i toluen (50 ml) afkøledes til 10 °C, og der behandledes ved denne temperatur med methylamin (2,0 g, 0,064 mol) og herefter med titantetrachlorid (dråbevis 15 tilsætning, 1,73 g, 0,009 mol). Herefter omrørtes reaktionsblandingen i 16 timer ved stuetemperatur, der filtreredes og inddampedes under vakuum, hvorved man fik det rå 1-imin faste stof. Den rå imin opløstes i methanol (50 ml), og methanolopløsningen behandledes med natriumbor-20 hydrid (1,0 g, 0,026 mol), hvorefter den fremkomne blan ding omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Herefter inddampedes reaktionsblandingen under vakuum til et olie-agtigt fast stof, der opløstes i ether (200 ml). Ether-opløsningen vaskedes med vand (3 x 50 ml), tørredes 25 (MgSO^), der filtreredes, og inddampedes under vakuum til en olie. Olien kromatograferedes på silicagel, idet man anvendte en ethylacetat/hexan/diethylamin (16/16/0,3) opløsningsmiddelblanding til eluering, for at man derved kunne adskille de cis- og trans-isomere. Den cis-isomere 30 elueredes først og omdannedes til hydrochloridsaltet ved at behandle den eluerede fraktion med gasformigt hydrogen-chlorid. Dette hydrochloridsalt omkrystalliseredes med en

DK 153390 B

22 blanding af methanol og ether, hvorved man fik 380 mg af titelforbindelsen (cis.racemat, 11¾ udbytte, smeltepunkt 281-282 °C).

Elementæranalyse:

3 Beregnet: 69,98¾ C - 6,56¾ H - 4,80¾ N

Fundet: 69,79¾ C - 6,48¾ H - 4,78¾ N.

EKSEMPEL 6-10 På samme måde som beskrevet i eksemplerne 2 og 5 fremstilledes følgende cis-isomer-forbindelser ud fra de tilsva-10 rende substituerede benzophenoner, og i visse tilfælde fra skiltes den (IS)-enantiomere form:

23 DK 153390 B

cn Γ"

fø 1 1 * I I

H c ω — oo dr?! ω <#P _ O H CO = w g *. I « >· I ir ^ ro ° 4-> h

φ -P

>3 00 0\ r~ r; q in m cn « 3 ϋ! - i *· *> i ™ 0) £ in m ^ c ω ω >i H oo oo CN 03 to σι oh , r3 ^ cn 1 ro o h

Cj cd co in -h I ^ » s ^ ro i h«i ^ 1 ^

Η H

W -P

d? o o cn ro ^ H H in fe *· i *> *> I p +j ^ n o φ

§l O O CO

φ CO o 00 ω

^ ix! > I * - I P

^ in in ί* >, «3< <3* h h CN CN CN <1) O *> I * * 1 "Ό cn cn o c cd co m £

E

Η I

O ^

Η Η H i—I K I

S * i ^ ^ ^ 3 °cn d v s / V/\_w S % % % sS s ° S —( / \\ / ^ ni hrt hrt tr< ffi*|S P- S \ / \\ // *00 *co *00 æn °3 h==\ sou ϋ οκο ω (ν Λ V V Η _ CO γΗ Ν——c Ο Ο Ο Ο 03 CNQ g 00 00 ,Η biocN ο ο r·' =

·—> 43 cn cn cn CD

Φ + + ω co ^ -P P*

Ό CL

-p C

S · Φ -P

q in o Η ·3* o >

3 —» h co in m rjJ

8tf 7 7 7 7 7 *.* P — m h h » ω cd å-sf oo o cn oo p ε Γ' o co m cn CN CN CN CN CN ^ £

C CO

P OP

Φ Cp O +j -P +>

.9 1 1 cd OP

4_) B C/D B S W CO P- 1qh q q h £ r- as ss

CD <D

cn cn pc o.

x b & b u d i i i—1 0}

ro ro ro I

xkk b b b 'T-ω "w' ·Η W · @ f" æ ^ ° <b

DK 153390 B

24

Det udvalgte substituerede benzophenon-udgangsmateriale fra eksemplerne 6-10 fremstilledes sådan som vist nedenfor for trifluormethylbenzophenon: A) Trifluormethyl-benzophenon 5 2,91 M phenylmagnesiumbromid (90 ml, 0,26 mol) sattes drå bevis i løbet af 45 minutter til en opløsning af 4-trifluor-methylbenzonitril (40 g, 0,23 mol) i ether (400 ml), og den fremkomne blanding omrørtes 3 dage ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes herefter i is-vand-bad, be-10 hendledes langsomt med mættet vandig ammoniumchloridopløs- ning (150 ml) og herefter med IN HC1 (100 ml). Etherlaget fjernedes, og det vandige lag ekstraheredes med ether (2 x 200 ml). De tre etherlag sloges sammen, der vaskedes med IN HC1 (2 x 100 ml), dernæst med vand (2 x 200 ml), hvor-15 efter man tørrede (MgSO^), og der behandledes med aktivkul, filtreredes og inddapmedes i vakuum, hvorved man fik et fast stof, der herefter omkrystalliseredes med 200 ml varm hexan (36 g, 62¾ udbytte, smeltepunkt 107-108 °C). En analytisk prøve omkrystalliseredes med hexan (smeltepunkt 20 116-118 °C).

EKSEMPEL 11

Cis -(IS)_(1R)-N;-methyl-43(4-chlorphenyl)-7-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin=hydrochlorid_ På samme måde som beskrevet i eksempel 5 A-C og E fremstil-25 ledes ovennævnte forbindelse (cis-racemat) ud fra kommer cielt tilgængeligt 4,4'-dichlorbenzophenon (smeltepunkt 300-301 °C).

Elementæranalyse:

Beregnet: 59,68¾ C - 5,29¾ H - 4,09¾ N 30 Fundet: 59,64¾ C - 5,065 H - 4,13¾ N.

DK 153390 B

25 I stedet for trin 7D anvendts følgende fremgangsmåde: D) 4-(4-chlorphenyl)-7-chlor-alfa-tetralon 4,4-di(4-chlorphenyl)butansyre (3,5 g, 0,113 -mol) behandledes med polyphosphorsyre (80 g), og den fremkomne blan-5 ding behandledes i 4 timer ved 120 °C. Herefter udhældtes reaktionsblandingen på knust is, og forbindelsen ekstrahe-redes med ether (3 x 150 ml). De forenede etherekstrakter vaskedes med mættet vandig natriumbicarbonat (3 x 100 ml), dernæst med vand (100 ml), der tørredes (MgSO^), filtrere-10 des og inddampedes i vakuum, hvorved man fik den ønskede tetralon (2,2 g, 67% udbytte, smeltepunkt 106-107 °C).

EKSEMPEL 12

Cis-(lS)(lR)-N-methyl-4-(4-bromphenyl)-l,213I4-tetrahydro- På samme måde som beskrevet i eksempel 5 A, B og E og eksempel 11 D fremstilledes ovennævnte forbindelse (cis-racematet) ud fra kommercielt tilgængeligt 4-brombenzo-phenon (smeltepunkt 274-275 °C). 1 2 3 4 5 6

Elementæranalyse: 2

Beregnet: 57,89% C - 5,43% H - 3,97% N

3

Fundet: 57,48% C - 5,29% H - 3,95% N.

4 I stedet for trin 5 C anvendtes følgende fremgangsmåde: 5 C) 4-(4-bromphenyl)-4-phenylbutansyre 6

En opløsning af 4-(4-brompheny1)-4-phenylbut-3-ensyre (5,0 g, 0,0157 mol) i iseddikesyre (50 ml) behandledes med 56,9% vandig hydrogeniodidsyre (22,5 ml) og rødt phos-phos (4,5 g), og den fremkomne blanding kogtes med tilbage- 26

DK 153390B

svaling i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøledes herefter til stuetemperatur, der fortyndedes med mættet vandig na-triumchloridopløsning (250 ml), hvorefter man ekstrahere-des med methylenchlorid (250 ml). Ekstrakten vaskedes med 5 mættet vandig natriumchloridopløsning (2 x 100 ml), tør redes (MgSO^) og inddampedes under vakuum, hvorved man fik det ønskede butansyrederivat, der anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning (5 g, olie, ca. 99¾ udbytte).

EKSEMPEL 13 10 Cis-(^lS)(lR)-N-msthyl-4-(4-methoxyphenyl2-l12i314-tetra-_ lenamin —hydroehlorid A) l-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)tetralin

Der fremstilledes en opløsning af 4-brom-anisol (25 g, 0,154 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Magnesium (3,24 g, 15 0,123 mol) blev behandlet med en lille portion af denne opløsning og opvarmet, indtil en reaktion påbegyndtes (55 °C). Resten af opløsningen tilsattes dråbevis, og efter at tilsætnignen var afsluttet, omrørtes blandingen i 2 timer ved 55 °C. Reaktionsblandingen afkøledes herefter 20 til stuetemperatur, og en opløsning af 1-tetralon (19,72 g, 0,123 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsattes langsomt. Omrøringne fortsattes ved stuetemperatur i 16 timer, efter at tilsætningen var fuldendt. Ether (200 ml) og vand (200 ml) sattes herefter til reaktionsblandingen, hvoref-25 ter man tilsatte 10¾ vandig ammoniumchloridopløsning (100 ml). Etherlaget blev skilt fra og tørret (MgSO^), hvorefter det blev filtreret og inddampet i vakuum til en olie, der anvendtes uden yderligere rensning i det næste trin (18 g, 58¾ udbytte).

30 B) l-(4-methoxyphenyl)-5,4-dihydro-naphthalen

En opløsning af 1-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)tetralin

DK 153390 B

27 (18 g, 0,071 mol) i toluen (250 ml) behandledes med para-toiuensulfonsyre (5 mg), og den fremkomne oplæsning omrør-tes under tilbagesvaling i 16 timer, idet man ffuldstændigt fjernede vandet ved hjælp af en Dean-Stark-fælde. Herefter 5 afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, der vas kedes først med 10% vandig natriumbicarbonat (100 ml), dernæst med vand (100 ml) og endelig med vandig natriumchlo-ridopløsning (100 ml), hvorefter man tørrede (MgSO^) og inddampede under vakuum til en olie, der rensedes ved hjælp 10 af silicagel-kromatografi (eluering med en hexan-toluen gradient), hvorved man fik 12 g af ovennævnte forbindelse (67% udbytte, olie).· C) 1-(4-methoxyphenyl)tetralin 1-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-naphthalen (12 g, 0,051 15 mol) sattes til en blanding af 10% Pd på carbonktalysa- tor (1,0 g) og ethanol (250 ml), og der hydrogeneredes i 4 timer ved stuetemperatur og ca. 345 kPa H2· Herefter filtreredes reaktionsblandingen, og der inddampedes under vakuum til en olie, der anvendtes i det næste trin 20 uden yderligere rensning (11,2 g, 92,5% udbytte).

D) 4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-tetralon 1-(4-methoxyphenyl)tetralin (11,2 g, 0,047 mol) opløstes i en opløsning af natriumpermanganat (36,7 g) i acetone (1,6 liter) og vand (33 ml), og den fremstillede opløs-25 ning omrørtes med tilbagesvaling i 16 timer. Herefter fil treredes reaktionsblandingen, og der behandledes atter med kaliumpermanganat (36,7 g) og omrørtes med tilbagesvaling i yderligere 16 timer. Denne proces fortsattes, indtil i alt tre reaiktionscykler var gennemløbet. Efter 30 den tredje 16 timers periode filtreredes reaktionsblan dingen, der behandledes med aktiv-carbon og filtreredes, - hvorefter man inddampede under vakuum til en remanens.

DK 153390 B

28

Remanensen opløstes i ethylacetat (200 ml), og ethylacetat-opløsningen vaskedes med mættet vandig natriumchlaridopløs-ning (200 ml), der filtreredes og vaskedes atter med mættet vandig natriumchloridopløsning (200 ml), tørredes 5 (mgSO^), filtreredes og inddampedes i vakuum til et fast stof, der omkrystalliseredes med en blanding af ethylacetat og hexan (3,9 g, 23¾ udbytte).

E) N-methyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l,2,3,4-tetra-hydro-l-naphthalenamin 10 En opløsning af 4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl-l-tetralon (3,9 g, 0,0138 mol) i tetrahydrofuran ((40 ml) afkøledes til 0 °C, og den afkølede opløsning behandledes med methyl-amin (5 ml) efterfulgt af dråbevis tilsætning af titante-trachlorid (1 ml). Den fremkomne blanding omrørtes i 16 15 timer ved stuetemperatur, der filtreredes og inddampedes under vakuum til en olie, der opløstes i absolut ethanol (20 ml). Ethanolopløsningen behandledes med natriumbor-hydrid (1,0 g, 0,0264 mol), og der omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Herefter inddampedes reaktionsblandingen 20 under vakuum til en remanens, og remanensen optoges i et hylacetat (125 ml). Ethylacetatopløsningen vaskedes med vand (125 ml), der vaskedes med en mættet vandig natriumchloridopløsning (125 ml), tørredes (MgSO^) og filtreredes, hvorefter man inddampede i vakuum til en olie, der anvend-25 tes i det næste trin uden yderligere rensning (3,4 g, 83¾ udbytte, en blanding af cis- og trans-isomere).

F) N-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-l-naphthalen- amin-hydrochlorid_

En opløsning af N-methyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -30 1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin (1,9 g, 0,0069 mol, en blanding af cis- og trans-isomere) i ether (50 ml) behandledes med gasformigt hydrogenchlorid. Herefter inddampedes opløsningen under vakuum, hvorved man fik et fast

DK 153390 B

29 hvidt stof, der omkrystalliseredes med ethylacetat (1,5 g, 12% udbytte, smeltepunkt 221-222 °C).

G) Titelforbindelsen (cis-racematet) N-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-l-naphthalenamin-5 hydrochlorid (1,5 g, 0,0049 mol) blandedes med ethanol (30 ml) og 10¾ palladium-på-carbonkatalysator (250 mg), og der hydrogeneredes i 4 timer ved stuetemperatur og ca.

310 kPa l··^· Reaktionsblandingen filtreredes herefter og inddampedes i vakuum til en remanens. Remanensen kroma-10 tograferedes på silicagel (eluering med ethylacetat inde holdende 1¾ ammoniumhydroxid) for at adskille de cis- og trans-isomere. Den cis-isomere omdannedes til hydrochlorid-saltet, der omkrystalliseredes med en blanding af chloroform og ether (221 mg, 15¾ udbytte, smeltepunkt 224-226 °C).

15 Elementæranalyse:

Beregnet: 71,15¾ C - 7,29¾ H - 4,61¾ N Fundet: 70,61¾ C - 7,52¾ H - 4,64¾ N.

EKSEMPEL 14 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilledes 20 cis-(lS)(lR)-N-methyl-4-(3-methoxyphenyl)-l,2,3,4-tetra- hydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid ud fra 3-brom-anisol. Smeltepunkt 226-227 QC.

Elementæranalyse:

Beregnet for c^gH21°^ · HC1.1/4 H^O: 25 70,12¾ C - 7,35¾ H - 4,54¾ N.

Fundet: 70,29¾ C - 7,67¾ H - 4,60¾ N.

DK 153390 B

30 EKSEMPEL 15

Cis-(IS)(IR)-N=methyl-4=(4-chlorphenyl)-7-methoxy-l,2^3^4- tetrahydro-1-naphthalenamin-hydrochlorid På samme måde som beskrevet som i eksempel 13 A og D-F 5 fremstilledes ovennævnte forbindelse (cis-racematet) ud fra kommercielt tilgængeligt 4-bromchlorbenzen og 6-me-thoxy-l-tetralon. Trinnene B og C fra eksempel 13 blev udeladt. Følgende fremgangsmåde anvendtes i stedet for trin 13 G: 10 G) Titelforbindelsen (cis-racematet)

En opløsning af N-methyl-4-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-l,2-dihydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid (1,6 g, 4,8 mmol) i ethanol:tetrahydrofuran behandledes med Pt02~katalysator 81,0 g), mættedes med gasformigt HC1 og hydrogeneredes i 15 2 timer ved stuetemperatur og ca. 3,45 x 10 N/m Det isolerede reaktionsprodukt omdannedes til den frie base, og der kromatograferedes på silicagel (eluering med ethyl-acetat indeholdende 1¾ ammoniumhydroxid) for at adskille cis- og trans-isomere. Den cis-isomere omdannedes til hy-20 drochloridsaltet, der omkrystalliseredes med ethylacetat (300 g, 19% udbytte, smeltepunkt 276-277 °C).

Elementæranalyse:

Beregnet: 63,91¾ C - 6,26% H - 4,14¾ N Fundet: 63,60¾ C - 6,40¾ H - 3,99¾ N.

25 EKSEMPEL 16

Cis- (IS) (IR )“N ».N-dimethy 1-4- (3- tri f luorme t hyl phenyl )-1^2, -3^4—tetrahydro—1 — naphthalenamin—maJ.eafc_ På samme måde som beskrevet i eksempel 5 A-D fremstilledes titelforbindelsen (cis-racematet) ud fra 3-trifluormethyl-

DK 153390B

51 benzophenon (smeltepunkt 120-121 °C, 1/4 mol H^O pr. mol af titelforbindelsen).

Elementæranalyse:

Beregnet: 62,19% C - 5,61% H - 3,18¾ N 5 Fundet: 62,79¾ C - 5,49¾ H - 3,11¾ N.

I stedet for trin 5 E anvendtes følgende fremgangsmåde: E) Titelforbindelsen (eis-racematet)

En opløsning af 4-(3-trifluormethylphenyl)-alfa-tetralon (3,0 g, 0,01 mol) i toluen (50 ml) behandledes under af-10 køling i et isbad med diemthylamin (3 ml, 0,045 mol) efter fulgt af titantetrachlorid (dråbevis tilsætning, 1,2 ml, 0,011 mol). Reaktionsblandingen omrørtes herefter i 16 timer ved stuetemperatur, der filtreredes og inddampedes under vakuum, hvorved man fik det rå 3,4-dihydro-l-dime-15 thylamino-4-arylnaphthalen som et fast stof. Den rå enamin sattes til en blanding af iseddikesyre (5 ml), natriumbor-ahydrid (1,3 g, 0,034 mol) og tetrahydrofuran (50 ml), og den fremkomne blanding omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes herefter under vakuum 20 til et olieagtigt fast stof, der behandledes med vand (100 ml) og ekstraheredes med ether (200 ml). Etherekstrakten tørredes (MgSO^), der filtreredes og inddampedes under vakuum til en olie. Olien kromatograferedes på silicagel, idet man anvendte 0,5¾ diethylamin/hexan som opløsnings-25 middelblanding til eluering, hvorved cis- og trans-isome- rene adskiltes. Cis-isomeren elueredes først.

De eluerede fraktioner inddampedes under vakuum, opløstes adskillige gange med methanol og inddampedes atter under vakuum til en olie (0,99 g). Olien opløstes i methanol 30 (15 ml), og methanolopløsningen behandledes med malein- syte (0,36 g, 0,003 mol), opvarmedes for at opløse syren,

DK 153390 B

32 hvorefter man inddampede i vakuum til et halvfast stof, der omkrystalliseredes ved opløsning i ethylacetat efterfulgt af tilsætning af ether (0,80 g, 18¾ udbytte).

EKSEMPEL 17-19 5 På samme måde som beskrevet i eksempel 16 fremstilledes følgende forbindelser (cis-racemater) ud fra de tilsvarende substituerede benzophenoner.

DK 153390 B

33 in CM ro 3 cm o in *. ** ** ro p· ro o\°

P CM

43 U< CO CO CM

J3 CM l> CO

g _ » ™ g o\o ro ^ ro r-1 ω 43 co in t'- cd td m t~~ m m co m

(D P CTi >P

m p< ro oo O " “ *· ro 'i* P1 co co m ί

ω H

CM ^ Ej hh / td ca ro / r—I · ro

Sy-1 /-V ff) P< O O

/\ // Λ g O cm W

g _/ Y-( V—- !* 0 Cd ^ ffi

/ \ ^ ro Η H

\ / 'q O

\ — / ^ &Γ S?1 &TJ

σι oo oq

i—i I—li—I

o o o c—s ou

4J

Έ CD CO CM

3 pi CM O

Pi rp ip CM

Φ

-P 1 I I

Jp< in cn

p< CM OC

r-H ip rp ro &ip rp u o X! cd Cd u

i—I

φ M

& S

S § f*» 03 oc I B ^ Μ p

DK 153390 B

34 EKSEMPEL 20-21 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilledes følgende forbindelser (cis-racemater) ud fra henholdsvis 2-fluor-4-brom-anisol og 2-fluor-5-brom-anisol: 5 EKSEMPEL Forbindelse 20 Cis-(lS)(lR)-N-methyl-4-(3-fluor-4-methoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid; smeltepunkt 238,3-240,3 °C.

21 Cis-(lS)(lR)-N-methyl-4-(3-methoxy-4-fluor- 10 phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin- hydrochlorid; smeltepunkt 240-242 °C.

BIOLOGISK PRØVNING I

Blokade_8f_synaptosornal_opt;agelse af serotonin_(5HT)L__ dopamin (DA)_og norepinephrin (NE) in_vitro med de ifølge 15 fremstillede forbindelser

Sprague-Dau/ley CD-hanrotter, der vejede 180-220 g (Charles River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass.) anvendtes til denne metode. En rå synaptosomal fraktion af rotte-corpus-striatum- (til 5HT- og DA-optagelse) eller hypothalamus-20 (til NE-optagelse) væv blev fremstillet ved at homogeni sere vævet (25 ml/g vådt) i iskold 0,32 M saccharoseopløs-ning indeholdende 1 mg/ml glucose, 0,0001 M EDTA og tris-(hydroxymethyl)aminomethan til pH 7,4. Homogenatet blev centrifugeret ved 1000 x G i 10 minutter ved 0-4 °C, pil-25 len blev smidt væk, og supernatanten centrifugeret ved 17000 x G i 20 minutter ved 0-4 °C. Det fremkomne bundfald blev genopslæmmet i iskold 0,32 M saccharoseopløsning (pH 7,4) i en mængde på 10 ml pr. g oprindeligt væv (vådt) for corpus striatum og 5 ml pr. g oprindeligt væv (vådt) for 30 hypothalamus. Der fremstilledes en inkubationsbuffer:

DK 153390 B

35 26 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan indstillet til pH 7,4 med HC1, indeholdende 124 mM NaCl, 4,5 mM KC1, 1,2 mM 1^2^0^, 1,3 mM MgCl^, όΗ^Ο, 0,001 mM ascorbinsyxe, 0,0125 mM nialamidhydrochlorid og 2,8 mM CaC^. To prøver på hver 5 0,1 ml af vævsuspensionen inkuberedes i 10 minutter ved 37 °C med 0,02 ml af en opløsning indeholdende en kendt mængde af prøveforbindelsen og 1,0 ml inkubationsbuffer indeholdende yderligere 1 mg/ml glucose og 0,0001 mM mærket monoamin (^^C-5HT, ^C-DA eller ^G-NE). Efter inkubering 10 blev blandingerne filtreret gennem 0,45^um "millipore"-fil tre, og filtrene vasket med inkubationsbufferen. De filtrerede materialer blev opløst i 1,0 ml 2-methoxyethanol og analyseret for radioaktivitet ved hjælp af væske-scin-tillationstælling (optagelse ved 0 °C taget som bestrålings-15 nulpunkt). Optagelsen beregnedes som picomol 5HT, DA eller NE pr. mg protein (proteinet bestemtes ved måling med Fo-lins phenolreagens). IC^g, den koncentration af prøvefor-bindelsen (udtrykt som mikromol pr. liter i ca. 1 ml inku-beringsblanding), der inhiberede optagelsen med 50¾ i for-20 hold til den, der var beregnet ud fra kontrolaliquoter uden prøveforbindelse, blev bedømt ud fra kurver over procent optagelsesinhibering i forhold til koncentrationen på semilog-papir. Resultaterne er anført i den nedenstående tabel.

36

DK 153390B

g ICcn (mikromol/liter) Tr crut'i

Forbindelse - 1C50 t5HT) fremstillet Corpus Striatum Hypothalamus γΓ / iir- \ i eks. nr._5 HT_DA_NE_50_ 5 2. 0,074 0,52 0,72 0,10 2 0,060 1,3 0,54 0,11 3 0,26 1,4 1,4 0,19 4 0,46 3,5 5,0 0,092 5 1,7 4,7 2,3 0,74 10 6 0,82 7,8 9,8 0,084 7 1,1 6,4 9,4 0,12 8 0,25 2,5 2,5 0,10 9 0,22 1,5 4,3 0,051 10 0,35 6,8 3,6 0,10 15 11 0,30 1,3 2,2 0,14 12 0,19 1,6 1,4 0,14 13 0,70 4,2 3,0 0,23 14 0,76 5,0 1,4 0,54 15 0,19 0,44 0,47 0,40 20 16 0,19 7,0 0,89 0,21 17 0,35 12 14 0,025 18 0,24 5,6 1,2 0,20 19 0,007 2,0 0,40 0,175

Sammenlig- ^ 25 ningseksempel 3,5 5,1 1,9 1,8 a- H = høj aktivitet M = moderat aktivitet L = lav aktivitet.

for 5HT- og SA-optagelsesblokade: 30 H, mindre end 1 mikromolær M, 1-5 mikromolær L, mere end 5 mikromolær

For NE-optagelsesblokade: H, IC^Q mindre end 0,1 mikromolær 35 M, IC50 0,1-0,5 mikromolær L, IC50 mere end 0,5 mikromolær.

DK 153390 B

37 b - Cis-(IS)(lR)-N-methyl-4~phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid (DS patentskrift nr.

4 029 731),

BIOLOGISK PRØVNING II

5 ^tentiering af_5-hydroxyt£yptophan-inducerede_adfærdssymp- tomer_in vivo_med_de_ifølge_opfindelsen_fremst.illede_for-bindelser

Grupper på 10 fastede Swiss-Webster CD-hanmus, der vejede 17-21 g (Charles River Laboratories, Inc,; Wilmington, 10 Mass.), indgaves forskellige perorale doser af prøvefor bindelsen og 100 mg/kg legemsvægt intraperitoneale doser af 5-hydroxytryptophan (5HTP) en time senere. Denne dosis af 5HTP forårsager ikke i sig selv nogen klar virkning på adfærden, men den forårsager et syndron, som inkluderer 15 rystelser, hos mus behandlet med serotoninoptagelsesblok- kere. Musene bedømtes for forekomsten af dette symptom af en "blindet observatør" 10-20 minutter efter 5HTP-behand-lingen. En ED^g-værdi (oralt dosisniveau, ved hvilket symptomet udløstes) blev bestemt for rystelser. Resultaterne 20 er anført i den nedenstående tabel:

DK 153390 B

38

Forbindelse fremstillet ED^g ^9/^9 _ oral) i eksempel nr.______________ 1 3,2 - 3,6 2 1,0 3 3 10-32 4 a 5 b 6 10-32 7 <32 10 8 10 - 32 9 1,0 - 3,2 10 3,2 - 10 16 3,2 - 10 17 32 - 56 15 Sammenligningseksempel b a- Ingen observerede rystelser ved 10 mg/kg, den højeste undersøgte dosis.

b - Ingen observerede rystelser ved 32 mg/kg, den højeste undersøgte dosis.

20 c - Cis-(lS)(lR)-N-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l- naphthalenamin-hydrochlorid (US patentskrift nr.

4 029 731).

BIOLOGISK PRØVNING III

Cis -(IS )-N=methy 1-4-(3^-dichlor phenyl )-1,2 ,3^4-tetrahydro-25 1-naphthalenamin-hydrochlorid's evne til at Q}odvirke_re—_ serpin-induceret hyP9thermi_hos_mus_in_vivo_

Et antal Swiss-Webster CD-hanmus (17-21 g - Charles River) anbragtes i et værelse med stuetemperatur, 20 °C. Musene var hver for sig anbragt i plastikkamre med papbund. Alle 30 mus injiceredes med reserpin subkutant i en mængde på 2 mg/kg legemsvægt og holdtes ved 20 °C i 18 timer. Herefter

DK 153390 B

39 måltes musenes rektaltemperatur, og umiddelbart efter anbragtes musene i to grupper med fem i hver for at undersø ges. Hver gruppe fik peroralt indgivet enten saltvand (kontroller) eller prøveforbindelsen (10 mg/kg legemsvægt), og 5 den fremkomne rektaltemperatur måltes 2 timer senere. Mid- delrektaltemperaturen (- standardafgivelse) hos de fem mus, der var behandlet med forsøgs forbindelse, var 20,3 - 0,3 °C i 2 timer efter i forhold til middelværdien hos 20 mus i kontrolgruppen på 20,4 - 1,2 °C efter 2 timer. Disse fund 10 er i overensstemmelse med andre indikationer inden for fag området, at modvirkningen af reserpinhypothermi er korre-leret med inhiberingen af norepinephrinoptagelse, men ikke med inhiberingen af serotoninoptagelse.

BIOLOGISK PRØVNING IV

15 ^isiilSllN-methyl-A-OjA-dichlorphenylJ-l^^j^-tetrahydro-

ElDpP^i:!]?EeGamiG~!]y!i!Eochloridis_5vne_til_at_modvirl<e_para-chloramphetamin_(PCA)-induceret_udtømning_af_serotonin_fra rottehjerner in vivo

Serotoninoptagelsesblokkere viser en dosis-afhængig anta-20 gonisme af den s'erotonin-udtømmende virkning af PCA, et lægemiddel, der kræver 5HT-optagelse i 5HT-neuronerne for at udøve virkning. Sprague-Dawley CD-hanrotter (180-220 g - Charles River) i grupper på fem fik to samtidige subcu-tane injektioner: enten forsøgsforbindelsen (i forskellige 25 doser) + 6,6 mg/kg legemsvægt PCA, vand + 6,6 mg/kg legems vægt PCA eller vand + vand (kontroller). Rotterne aflivedes ved dekapitation fire timer senere, og hele hjernen undersøgtes for serotoninindhold ved hjælp af Bogdanski-metoden. Homogenater af hjernen i 0,1 N HC1 indstilledes 30 til alkalisk reaktion mad boratpuffer, og der ekstraheredes med butanol. Herefter ekstraheredes opløsningsmiddelfasen med 0,1 N HC1. De vandige ekstrakter syrnedes med koncentreret HC1, og den indre fluorescens af serotonin måltes i 40

DK 153390B

et spektrofotofluorometer. ED^g, dvs. den dosis, der giver en 50% ændring af PCA-induceret serotonin-udtømning, bestemtes grafisk på semilogpapir, og viste sig at være 0,2 mg/kg legemsvægt.

5 BIOLOGISK PRØVNING V

Reduktion_af adfærds-opgivelse in_vivo (modificeret Por-solt-metode)_med_de_ifølge opfindelsen fremstillede_forbindelser

Der anvendtes en modifikation af den procedure, der er be-10 skrevet af Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 229, side 327-336 (1977). Et antal Svi/iss-Webster CD-hanmus, der vejede 25-30 g (Charles River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass.) anbragtes under standard-laboratoriebetingelser mindst én uge inden forsøget. Grupper på ti mus fik 15 subcutant indsprøjtet enten en forud given dosis af prøve-forbindelsen eller medium (5% "Emulphor"; 5¾ ethanol: 90% normal saltvand). En time senere anbragtes musene hver for sig i 1 liters bægerglas indeholdende 7 cm 25 °C varmt vand. Idet man begyndte 2 minutter efter neddykningen, ob-20 serveredes hver mus i 30 sekunder for ubevægelighed, hvilket karakteriseredes ved, at den flød ubevægelig i vandet.

Man udførte i alt ti observationer, idet man bedømte som "0 = dyret bevæger sig, svømmer, prøver på at undslippe" eller "1 = dyret er ubevægeligt". Antallet af positive ob-25 servationer for hver mus gjordes op totalt, og en middel-ubevægelighedskarakter beregnedes for gruppen på ti. Til dosis-respons-analyse omregnedes disse data til % MPE (maksimal mulig effekt) værdier, der defineredes som: o, MDir Kontrolqennemsnit - prøveqennemsnit . nn 0/ ^ λ /0 111 t. — «/li «· X 1UU /0 30 Kontrolgennemsnit Følgende % MPE-værdier opnåedes for forskellige doser af forbindelsen fra eksempel 2: 41

DK 153390B

Dosis (mq/kq) % MPE

0,10 7,9 0,32 24 1,00 17 5 3,20 41 10.0 57 17,8 57 32.0 66

Ud fra de ovenfor angivne data bestemtes en % MPE^g-værdi, 10 dvs- den dosis, der giver en 50¾ reduktion i ubevægelighed i forhold til kontrollen, ved lineær regressionsanalyse, og den fandtes at være 7,6 mg/kg legemsvægt for denne forbindelse .

På samme måde bestemtes reduktionen af adfærdsopgivelse 15 in vivo for en række andre forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og for en sammenlignings-forbindelse. Resultaterne er sammenfattet i den nedenstående tabel:

Forbindelse 20 fremstillet ΜΡΕ,-g (rog/kg) i eks. nr._ _ 1 4,5 2 7,6 5 138 25 8 42a 16 b

Sammenligningseksempel d a- %MPE faldt fra 45 ved 32,0 mg/kg til 10 ved 56,0 mg/kg, hvilket afspejlede en tilsyneladende overdosering. % MPE 30 data for doseringer over 32,0 mg/kg er ikke indbefattet i beregningen af MPE,-g.

b- Ingen observeret virkning på ubevægelighed (i forhold til kontrollen) ved dosis 56,0 mg/kg.

DK 153390 B

42 ' c - Cis-(IS)(lR)-N-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid (U5 patentskrift nr.

4 029 731).

d - Ingen observeret virkning på ubevægelighed (i forhold 5 til kontrollen) ved dosis 32,0 mg/kg.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cis-4-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-derivater med den almene formel NR-, R« οό , Qi. Y 5. racemisk form eller som optisk aktive (IS)-enantiomere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori betyder 'hydrogen eller n-alkyl med 1-3 carbonatomer, betyder ·η—-aå!kyl med 1-3 carbonatomer, og

10 W, K og Y hver for sig betyder hydrogen, floor, chlor, brom, trifluormethyl eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, idet mindst én af X og Y er forskellig fra hydrogen, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen: 0 DK 153390 B 11 Y hvori W, X og Y har den ovenstående betydning, idet dog X og Y ikke kan være alkoxy med 1-3 carbonatomer, kondenseres med en amin med formlen HNR-j^. hvori og R2 har den ovenstående betydning i nærværelse af en sur katalysa-5 tor til opnåelse af, dersom R^ er hydrogen, en forbindel se med formlen: f2 Wrr. in eller, dersom R^ er n-alkyl, en forbindelse med formlen: nr1r2 wy^A T IV Y DK 153390 B i hvilke formler J?2, W, X og Y har den ovenstående be tydning, idet dog X og Y ikke kan være alkoxy med 1-3 car-bonatomer, hvorpå den fremstillede forbindelse med formlen III eller IV reduceres til opnåelse af en blanding af cis-5 og trans-isomere baser med formlen I, eller (b) en forbindelse med formlen: N R i R £ ΥΊτι kAA v Y hvori R^, R2, W, X og Y har den ovenstående betydning, hydrogeneres til opnåelse af en blanding af cis- og trans-isomere baser med formlen I, 10 hvorefter der fra den under (a) eller (b) dannede blanding fraskilles en (IS)(IR)-racemisk cis-isomer base med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og der, om ønsket, fra denne (IS)(IR)-racemiske base eller saltet deraf fraskilles et farmaceutisk acceptabelt syre-15 additionssalt af en (IS)-enantiomer cis-isomer base med formlen I.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er hydrogen eller methyl, R2 er methyl, og Φ, fy er 3-chlorphenyl, 4-chlorphenyl4-methoxyphenyl, 3-tri-20 fluormethylphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 3,4-dichlor- phenyl, 3-bromphenyl, 4-bromphenyl eller 3-trifluorjnethy 1- 4-chlorphenyl. DK 153390 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at W er hydrogen.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at <x Y 5 er valgt blandt 3,4-dichlorphenyl, 3-trifluormethylphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl og 3 trifluormethyl-4-chlor-phenyl.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at er hydrogen.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at W er hydrogen, ag ά γ»« Y er 3,4-dichlorphenyl.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at W er hydrogen, og Λ Y 25 er 3-trifluormethylphenyl. DK 153390 B

8. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at er methyl, og v* Y er 3,4-dichlorphenyl,