CS238617B2 - Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines - Google Patents

Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines Download PDF

Info

Publication number
CS238617B2
CS238617B2 CS818297A CS829781A CS238617B2 CS 238617 B2 CS238617 B2 CS 238617B2 CS 818297 A CS818297 A CS 818297A CS 829781 A CS829781 A CS 829781A CS 238617 B2 CS238617 B2 CS 238617B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cis
formula
acid
phenyl
mixture
Prior art date
Application number
CS818297A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard Mckowan Welch
Charles A Harbert
Billie K Koe
Allen R Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS238617(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS818297A priority Critical patent/CS238617B2/cs
Publication of CS238617B2 publication Critical patent/CS238617B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Ri znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
X a Y znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z těchto zbytků má odlišný význam od atomu vodíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Pod pojmem „cis-isomer“ se rozumí relativní orientace skupin NR1R2 a
X (II)
na cyklohexenovém kruhu, znamená to, že jsou obě orientovány na téže straně kruhu. Protože uhlíkové atomy 1 a 4 na obecném vzorci I jsou asymetricky substituovány, bude mít každý cis-isomer dva opticky aktivní enantiomery, které budou označovány vzhledem к uhlíkovému atomu v poloze 1 jako enantiomery cis(lH) a cis-(lS).
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových derivátů cis-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminů obecného vzorce i
kde
Ri znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
X a Y znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trifluormetihylovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z těchto substituentů má odlišný význam od atomu vodíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že
a) se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II kde
X a Y mají svrchu uvedený význam s aminem vzorce
HNR1R2 kde
Ri a R2 mají svrchu uvedený význam za přítomnosti kyselého katalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
kde
Ri, R2 X a Y mají shora uvedený význam,
b) výsledná sloučenina obecného vzorce IV se redukuje za vzniku směsi volných cis- nebo trans-isomerů obecného vzorce I,
c) cis-isomer obecného vzorce I se ze směsi izoluje a
d) v případě potřeby se cis-isomer obecného vzorce I převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají antidepresivní účinek a snižují chuť к jídlu u savců včetně člověka. Alespoň podstatná část tohoto účinku je způsobena schopností těchto látek blokovat příjam serotoninu (5-hydroxytryptaminu) na synapsích. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu způsobují zanedbatelnou inhibici monoaminooxidázy a mají neptarný anticholinergní účinek a nepatrně působí psychomotoric238617 kou stimulaci. Vlivy na srdeční a cévní systém jsou minimální.
Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelné“ adiční soli s kyselinami se rozumí takové soli, které jsou netoxické v používaných dávkách. Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska se z volných bází, vyrobených způsobem podle vynálezu připravují tak, že se tyto báze uvedou v reakci s různými anorganickými nebo organickými kyselinami, které tvoří netoxické adiční soli jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogensulfáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, glukonáty a sacharáty.
Větší část farmaceutické účinnosti cis-isomerních sloučenin obecného vzorce I je vázána na (lS)-enantiomerní soli těchto látek. Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I tedy zahrnuje (lS)-enantiomer racemické směsi (1S)- a (lHj-enantiomerů těchto sloučenin. Tato výhodná skupina sloučenin bude dále nazývána skupina A.
Výhodnou skupinou sloučenin skupiny A jsou ty látky, v nichž Ri znamená methyl, R2
se volí ze skupiny 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,
3- trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl,
3,4-dichlorfenyl, 3-bromfenyl-4-bromfenyl,
4- methoxyfenyl a 3-trifluormethyl-4-chlorfenyl.
Tyto sloučeniny působí blokádu příjmů na synapsích, která je vysoce selektivní pro serotcnin ve srovnání s norepinefrinem. Jde o velmi závažný farmakologický účinek, protože se obecně uznává, že selektivní blokáda příjmu serotoninu a na synapsin je příznivá při léčbě některých typů mentálních depresí.
Dalšími výhodnými sloučeninami skupiny A jsou ty látky, v nichž Ri znamená methyl, R2 znamená methyl, a
se volí ze skupiny 3,4-dichlorfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl a 3-trifluormethyl-4-chlorfenyl. Tyto sloučeniny mají vysoce žádoucí kombinaci velmi dobré blokády příjmu serotoninu a vysokou selektivitu.
Zvláště cenné jsou následující sloučeniny, a to v (1S)-enanti-omerní formě nebo v (1SJ(1H) racemické formě, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska:
cis-N,N-dimethyl-4- (3,4-dichlorfenyl) -l,2ý3,4-tetrahydro-l-iiaftalenamin, cis-N,N-dimethy 1-4-( 4-chlorfenyl ]-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N,N-dimethy 1-4- (3-trifluormethylfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin. Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat z příslušně substituovaného benzofenonu pomocí následujícího reakčního schématu:
соосн^сн^ COOCH^CH^
I НВГ
I
1) S0C12
2] A1C13 nebo
HF nebo polyfosforečná kyselina
(směs cis- a trans-racemátů)
Prvním stupněm svrchu uvedené syntézy je Stobbeho kondenzace substituovaného benzofenonu s diethylsukclonátem, katalyzovaná zásadou. Dalším stupněm je hydrolýza a dekarboxylace, například působením bromovodíku. Výsledná 4,4-diaryl-3-butenová kyselina se redukuje například vodíkem za použití katalyzátoru nebo jodovodíkem a červeným fosforem, čímž se získá 4,4-diarylbutankyselina. Následující stupeň je cyklizace, při níž se získá substituovaný tetralen, například za přítomnosti fluorovodíku, polyfosforečné kysel ’ ny nebo thionylchloridu a chloridu hhn ' tého. Substituovaný tetralon se kondenzuje s vhodným sekundárním aminem NHR1R2 za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chloridu titaničitého, čímž se získá 3,-^-(^dih^a^^irj--^.-dialkylamin, který se pak redukuje na 1,2,3,4-tetrahydro-l-dialkylamin, získaný jako racemát isomerů cis a trans, například působením borohydridu sodíku za přítomnosti kyseliny octové.
Některé substituované výchozí benzofenony se obchodně dodávají včetně 4-chlorbenzofenonu, 4,4‘-dichlorbenzofenonu, 4-fluorbenzofenonu a 4-brombtnzoftnonu. Ty, které se nedodávají, je možno získat různými známými metodami, například reakcí substituovaného benzoylchloridu s benzenem za přítomnosti chloridu hlin ’ tého nebo reakcí fenylmagnesiumbromidu, popřípadě substituovaného se substituovaným benzonitrilem.
Ty sloučeniny, v nichž Ri znamená atom vodíku, včetně těch, v nichž X nebo Y nebo oba tyto substituenty znamenají alkoxyskupinu, je také možno· získat z 1-tetralonu nebo jeho substituovaného derivátu podle následujícího reakčního schématu:
(směs cis- а trans-racemátů)
V prvním stupni svrchu uvedeného schématu se provádí reakce tetraionu s vhodným Grígnardovým činidlem s následnou hydrolýzou. Výsledná sloučenina se zbaví vody kyselinou a pak se hydrogenuje za vzniku 1-(substituovaný fenyljtetralinu. Tato sloučenina se oxiduje manganistanem draselným za přítomnosti vody, čímž se získá 4-hydroxy-tetralonový derivát. Tento substituovaný tetralon se kondenzuje příslušným sekundárním aminem HNR1R2 za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chloridu titaničitého za vzniku 3,4-dihydro-4-aryl-4-hydroxy-l-dialkylnaftalenamrnu, který se pak redukuje na l,2,3,4-tetrahydiT^-4-ary^l^-4-hydroxy-l-dialkylnaftalenamin, například borohydridem sodíku za přítomnosti kyseliny octové. Výsledný 4-hydroxy-l-díalkylnaftalenamin se zbaví vody kyselinou a takto získaný produkt se hydrogenuje za vzniku
1,2,3,4-tttrahydro-l-alkylamdnu ve směsi isomerů cis a trans. V některých případech je možno vynechat druhý stupeň, to jest odstranění vody a třetí stupeň, to znamená hydrogenaci.
Některé výchozí tetralony, popřípadě substituované se obchodně dodávají včetně 1-tetralonu. Ty, které se běžně nedodávají je možno získat známými způsoby.
Svrchu uvedeným způsobem se získají směsi cis-isomeru a trans-isomeru. Tyto isomery je možno od sebe oddělit způsoby, které jsou běžně známé, například krystalizací nebo chromatografií.
Dělení racemických směsí cis-isomerních sloučenin na enantiomery, (1SJ- a (IR)- je možno provádět tak, že se roztok racemátu ve formě vlné báze zpracovává působením opticky aktivní kyseliny, která sráží uvedenou látku, například působením kyseliny D- ( —-)-mandlové, -L- [ + ) -mandlové, [ + ) -10-kafrsulfonové nebo ( — )-'10'kafrsidfonové, přčemž méně rozpustná diastereomerní sůl se pak izoluje jako krystalická sraženina.
Adiční soli volných sloučenin obecného' vzorce I v racemické nebo opticky aktivní formě s kyselinami je možno· připravit běžným způsobem, například tak, že se volný amin smísí ve vhodném rozpouštědle s příslušnou kyselinou a vzniklá sůl se získá odpařením nebo vysrážením za přidání rozpouštědla, v němž se sůl nerozpouští. Hydrochloridy je možno snadno získat tak, že se nechá roztokem volného aminu v organickém rozpouštědle procházet chlorovodík.
Účinnost sloučenin, vyrobených podle vynálezu jako antidepreslvních látek s přihlédnutím k dalším farmakologickým vlastnostem byla zkoumána
1) schopností těchto látek ovlivnit snahu myší dostat se z válce, naplněného vodou (Porsoltův test j,
2) schopností těchto látek způsobit poten ciaci chování, které bylo u myší vyvoláno podáním 5-hydroxytryptofanu,
3) schopností těchto látek antagonizovat účinnost /Schloramfetaminu ve formě hydrochloridu na hladinu serotoninu v mozku krys in vivo,
4) schopností blokovat příjem serotoninu, norepinefrinu a dopaminu na synapsin krysího mozku in vitro, způsobem popsaným v publikaci Koe, B., Journal of Pliarmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3), str. 649 až 661 [1976],
5) schopností zabránit poklesu tělesné teploty u myší in vivo po podání reserpinu, jak bylo popsána v US patentu č. 4 029 731.
léčená depreJak již bylo uvedeno, his-isrmerní sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou velmi vhodné pro přímé použití jako antidepresivní látky, je možno je použít pemálně nebo parenterálně, aniž by přitom došlo ke vzniku vedlejších farmakologických účinků u osob, jímž jsou tyto látky podávány. Antidepresivní látky, vyrobené způsobem podle vynálezu se obvykle podávají v dávkách 0,3 až 10 mg na kg tělesné váhy a den, i když může dojít k odchylkám, které jsou způsobeny podmínkami, v nichž se nachází osoba nebo cestou podání.
V souvislosti s použtiím sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu při sích je nutno zdůraznit, že tyto látky je možno podávat jako takové nebo ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči, a to v jediné dávce denně nebo v několika dílčích dávkách. Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na celou řadu různých lékových forem, je například možno je zpracovat spolu s běžnými farmaceutickými nosiči na tablety, kapsle, bonbóny, prášky, spraye, vodné suspenze, injekční roztoky, elixíry, sirupy a podobně. Nosičem může být pevné ředidlo nebo plnidlo, sterilní vodné prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla a podobně. Prostředky, určené pro perorální podání mohou také obsahovat sladidla, a/nebo chuťové látky, které jsou pro tyto účely běžně užívány. Obecně je možno říci, že ve farmaceutických prostředcích se účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu nacházejí v koncentraci 0,5 až 90 hmotnostních %, zejména v množství, které je dostatečné k zajištění požadované dávky. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mohou existovat v ních formách a také v kých formách.
Pro perorální podání tablety, které obsahují různé nosiče, například citronan sodný, uhličitan vápenatý nebo fosforečnan vápenatý a další látky, například škrob, s výhodou bramborový nebo různých polymorfrůzných krystalicjsou velmi vhodné tapiokový škrob, alginovou kyselinu a některé komplexní křemičitany, dále pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, sacharózu, želatinu a akáciovou pryž. Tableta může obsahovat i kluzné látky, například stearan ihořečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Pevné směsi podobného typu je možno také plnit do kapslí z měkké nebo tvrdé želatiny. Výhodným materiálem · v této souvislosti je také mléčný cukr a vysokomolekulární polyethylenglykoly. V případě, že mají být perorálně podány vodné suspenze a/nebo elixíry, mísí se účinná látka s různými sladidly a chuťovými látkami, barvivý a popřípadě emulgátory, a/nebo činidly, která napomáhají vzniku suspenze. Ředidly může být voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a nejrůznější směsi svrchu uvedených látek.
Pro parenterální podání je možno užít roztoku sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve směsi vody a propylenglykolu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Je také možno užít sterilní vodné roztoky ve vodě rozpustných adičních solí s netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto vodné roztoky mohou popřípadě obsahovat pufr a kapalné ředidlo se s výhodou nejprve mísí s pufrem, zejména chloridem sodným nebo glukózou. Tyto látky zajistí isotonicitu roztoku. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro nitrožilní, nitrosvalové, podkožní nebo intraperitoneální podání. Je zřejmé, že používaná sterilní vodná prostředí je možno běžně získat.
Typická pevná směs se získá tím, že se smísí v uvedeném hmotnostním poměru následující složky:
Složka Hmotnostní díly
Sloučenina obecného vzorce I50 citronan sodný25 alginová kyselina10 polyvinylpyrrolidon10 stearan horečnatý5
Po důkladném proinísení se z výsledné směsi vyrábějí tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky. Stejným způsobem je možno připravit tablety s obsahem 5, 10, 25 a 50 mg účinné látky tak, že se v každém z těchto případů užije příslušné množství naftalenamlnové soli.
Další typická pevná směs pro farmaceutické použití se připraví tak, že se spolu smísí následující složky v uvedeném hmotnostním poměru:
Složka Hmotnostní díly
Sloučenina obecného vzorce I50 uhličitan vápenatý20 polyethylenglykol, průměrná molekulová hmotnost 4 00030
Směs se důkladně promísí na dokonale ho mogenní práškovaný produkt. Pak se tento produkt plní do· želatinových kapslí tak, že každá z těchto kapslí obsahuje 50 mg účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příprava A
Cis- (1S) (IR) -N-methyl-4- (4-f luorfenyl) -1,2,3,4-letrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid
A) Kyselina 3-ethoxykarbony 1-4-(4-fluorfenyl j -4-f enyl-3-butenová
Roztok 42 g, 0,21 molu obchodně dodávaného· 4-fluorbenzofenonu, 43,6 g, 0,25 molu diethylsukcinátu a 23,7 g, 0,21 molu terc.butoxidu draslíku ve 250 ml terc.butanolu se míchá 6 hodin na teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí 200 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 8 N, odpaří ve vakuu k odstranění terc.butanolu a extrahuje dvakrát 250 ml etheru. Etherové extrakty se slijí a extrahují dvakrát 350 ml-10% vodného roztoku hydroxidu amonného. Vodné extrakty se slijí, promyjí se dvakrát 200 ml etheru, znovu se okyselí kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 6 N a znovu extrahují dvakrát 400 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří dnsucha ve vakuu, čímž se získá olejovitá kapalina, která po rozpuštění ve 100 ml hexanu krystalizuje. Tímto způsobem se ve výtěžku 70 % získá 48 g výsledného produktu o teplotě tání 98 až 99 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
C 69,50, H 5,22, F 5,78 %, nalezeno:
C 69,34, H 5,38, F 8,09 %.
B] Kyselina 4-(4-f luorfenyl)-4-fenyl-3-butenová g, 0,143 molu kyseliny 3-ethoxykarbonyl-4- (4-f luorfenyl) -4-f enyl-3-butenové se přidá ke směsi 1 000 ml ledové kyseliny octové a 500 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové a výsledná směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a koncentrát se extrahuje třikrát 500 ml etheru.
Etherové extrakty se slijí a extrahují se pětkrát 200 ml 4% vodného roztoku hydroxidu amonného. Vodné extrakty se slijí a okyselí kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 6 N na pH 6,5 a pak se znovu extrahuje třikrát 250 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší se síranem ihořečnatým, zfil trují a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která stáním tuhne. Rozetřením s hexanem se získá ve výtěžku 47 % celkem 15 g výsledného produktu o teplotě tání 98 až 100 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
C 74,99, H 5,11, F 7,41 %, nalezeno:
C 74,69, H 5,40, F 7,17 %.
C) Kyselina 4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutanová
Roztok 15 g, 0,068 molu kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-3-butenové ve 200 ml ethanolu se hydrogenuje při použití 1,0 g 10'% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a tlaku 0,35 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi etheru a petroletheru. Ve výtěžku 70 % se tímto způsobem získá 10,6 g výsledné látky o teplotě tání 75 až 75,5 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
C 74,40, H 5,85, F 7,36 %, nalezeno:
C 74,62, H 5,87, F 7,15 %.
D) 4-(4-fluorfenyl)-a-tetraion g, 0,019 molu kyseliny 4-(4-fIuorfenylJ-4-fenylbutanové se smísí se 20 ml bezvodé kyseliny fluorovodíkové a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 100 ml vody a extrahuje 200 ml etheru. Etherový extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného v celkovém množství 50 ml, pak 50 ml vody, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou látku, která se nechá překrystalovat z vroucího hexanu. Ve výtěžku 69 · % se tímto způsobem získá 3,2 g výsledného produktu o teplotě tání 74 až 75 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
C 79,98, H 5,45 %, nalezeno:
C 80,00, H 5,66 %.
E) Výsledný produkt (cis-racemát)
Roztok 3,0 g 0,012 molu 4-(4-fluorfenyl)-α-tetralonu v 50 ml toluenu se zchladí na 10 °C a při této teplotě se přidá 2,0 g 0,064 molu methylaminu a pak po kapkách 1,73 gr, 0,009 molu chloridu ritaničltého. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá surový pevný 1-imin. Surový imin se rozpustí v 50 ml methanolu, methanolový roztok se smísí s 1,0 g 0,026 molu borohydrídu sodíku a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří dosucha na olejovitou pevnou látku, která se rozpustí ve 200 ml etheru. Etherový roztok se promyje třikrát 50 ml vody, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu. Tato kapalina se chromatografuje na silikagelu, užije se směsí trhylacetáru, hexanu a ritthylaminu v objemovém poměru 16 : 16 : 0,3, čímž se od sebe oddělí cis-isomer a trans-isomer. Nejprve se vymývá cis-isomer a převádí se na hydrochlcrid tak, že se získané frakce probublávají plynným chlorovodíkem. Hydrochlorid se nechá překrystalovat ze směsi metanolu a etheru, čímž se ve výtěžku 11 % získá 380 mg výsledné látky o teplotě tání 281 až 282 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
C 69,98, H 6,56, N 4,80 %, nalezeno:
C 69,79, H 6,48, N 4,78 %.
Příklad 1
Cis- (1S) (IR) -N,N-dimethyl-4- ( 3-trifluormethy lf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminmaleát
Obdobným způsobem jako v přípravě A, stupně A až D, byla připravena výsledná látky ve formě cis-racemátu z 3-trifluormethylbenzofenonu. Výsledný produkt má teplotu tání 120 · až 121 °C a obsahuje 0,25 molu vody na 1 mol výsledné látky.
E1 einentární analýza:
vypočteno:
C 62,79, JI 5,61, N 3,18 %, nalezeno:
C 62,79, H 5,19, N 3,11 %.
Místo stupně E se užije následující postup:
E] Výsledná látka |cis^^^’acemát]
Roztok 3,0 g 0,010 molu 4-(3-trjfluornicvthylfcnyl)-a-tetralonu v 50 ml toluenu se smísí za chlazení v ledové lázni s 3 ml (0,045 mol) dímethylaminu a pak se po kapkách přidá 1,2 ml, (0,011 mol) chloridu titaničitého. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a odpaří ve vakuu dosucha, čímž se získá Jako surová pevná látka 3,4-dihydriO-l-dimethylamino-4-arylnaftalen. Tento surový enamin se přidá ke směsi 5 ml ledové kyseliny octové, 1,3 g (0,034 mol) borohydridu sodíku a 50 ml tetrahydrof uranu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Fa к se reakční směs odpaří ve vakuu na olejovitou pevnou látku, která se smísí se 100 ml vody a pak se extrahuje 200 ml etheru. Etherový extrakt se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu. Tato kapalina se chromatografuje na silikagelu, přičemž jako rozpouštědlo se užije ihexan s 0,5 °/o diethylaminu, čímž dojde к rozdělení na cis-isomer a trans-isomer. Cis-isomer se vymývá nejdříve.
Získané frakce se odpaří ve vakuu, několikrát se rozpustí v methanolu a znovu odpaří ve vakuu na 0,99 g olejovité kapaliny, která se rozpustí v 15 ml methanolu a tento roztok se smísí s 0,36 g, (0,0031 mol) kyseliny maleinové, zahřeje se к rozpuštění kyseliny a odpaří ve vakuu na polotuhou látku, která krystalizuje po rozpuštění v ethylacetátu přidáním etheru. Ve výtěžku 18 °/o se získá 0,80 g produktu.
Příklady 2 až 4
Obdobným způsobem jako v příkladu 1, je možno získat z příslušně substituovaných benzofenonů následující sloučeniny ve formě c’s-racemátu.
m cm co cm lo o° y CO cd Ň
CM tx O 00 CM
О 1Л
tyin ty in cm co 'Φ
CO CO Ю
CM ty CO cm, 'L θο
C0~ y co . kyselina o Й Φ 4-» >O §д >
O LO ty in ty m 10 od vo
O< CD rH M^ CO_ co co Φ м CO CO LO
CO •b* o 4
Φ H '2 'CO
00 CD CM
tF CM 0
тЧ r4 CM
Ж Ж ж
CO <0 05
M< ID CD
Ml CM CD
as »\C2 CU N0
CM co
Fokusy typu I
Blokáda synaptosomálního příjmu serotoninu (5HT), dopaminu (DA) a norepinefrinu (NE) in vitro působením cis-(lS)-N-methyl-4^[3,,^C^ic^lhl^i,íf.an^l)-l,2,3,,^-t(^1^i'ahydro-l-naftalenamlnhydrochloridu
Krysí samci kmene Sprague-Dawley CD hmotnosti 180 až 220 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byli použiti k odebrání surové synaptosomální frakce krysího corpus striatum (pro 5HT a DA) nebo hypothalamu pro· příjem NE) tak, že tkáň byla v množství 25 ml/g vlhké váhy homogenizována v ledové sacharóze o koncentraci 0,32 M s obsahem 1 mg/ml glukózy, 0,0001 M EDTA a tns(hydroxymethyl)aminomethanu do pH 7,4. Homogenát se odstředí při 1 000 g po dobu 10 minut při teplotě 0 až 4 °C, usazenina se znovu uvede v suspenzi v ledové sacharóze o koncentraci 0,32 M při pH 7,4 v koncentraci 10 ml/g pro tkáň z corpus striatum a 5 ml/g tkáň z hypothalmu (vlhká hmotnost). Inkubační pufr se připraví z následujících složek: 26 mmolů tris(hydroxymethyl Jaminomethanu, upraveného na pH 7,4 kyselinou chlorovodíkovou, obsahující 124 mmolu NaCl, 4,5 mmolů Cl, 1,2 mmolu KH2PO4, 1,3 mmolů MgC12. 6 H2O, 0,001 molů kyseliny askorbové, 0,0125 mmolů nirialamidihydrocliloridu a 2,0 mmolů CaC12. Vždy dvojité řady tkáňové suspenze o objemu 0,1 ml byly inkubovány 10 minut při tep lotě 37 °C s 0,02 ml roztoku, který obsahoval známé množství zkoumané látky a 1,0 ml inkubačního pufru, který mimoto· obsahoval ještě 1 mg/ml glukózy a 0,0001 mmolu značeného monoaminu (14C-5HT, 14C-DA nebo 3H-NE). Po inkubaci se směs zfiltruje přes filtr Millipor s otvory 0,45 mikrometru a filtry se promyjí inkubačním pufrem. Zfiltrované materiály se rozpustí v 1,0 ml 2-methoxyethanolu a radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilací, přičemž příjem při teplotě 0 °C je slepou zkouškou. Příjem se vypočítává jako pikomoly 5HT, DA nebo NE na 1 mg bílkoviny, která se stanoví měřením Folinovým fenolovým reakčním činidlem. Stanoví se koncentrace IC50 pro každou ze zkoumaných látek. Tato koncentrace se vyjadřuje v mikromolech na 1 litr, stanovení se provádí v 1 ml inkubační směsi. Jde o 50 procentní inhibici ve srovnání s kontrolním roztokem, který je prostý zkoumané látky. Koncentrace se stanoví z procenta inhibice v závislosti na koncentraci na similogaritmickém papíru, její hodnota je 0,060 mikromolů pro 5HT, . 1,3 mikromolů pro DA a 0,54 mikromolu pro NE. Poměr ICsopro 5HT k IC50 pro NF je 0,11.
Příklady 5 až 8
Způsobem podle příkladu I byla stanovena blokáda synaptosomálního příjmu pro dále uvedené sloučeniny:
Příklad Slo^tč^e^núm číslo z příkladu číslo'
ICso (mikromoly/lítrp) Corpus Striatum
5HT DA
Hypotha- ICso (5HT) lamus ICso (NE)
NE .
5 1 0,19 7,0 0,89 0,21
6 2 0,35 12 14 0,025
7 3 0,24 5,6 1,2 0,20
8 4 0,07 2,0 0,40 0,175
srovnávací příklad ω 3,5 5,1 1,9 1,8
Vysvětlivky k tabulce:
Pokusy typu II
a)
H vysoká účinnost
M středně silný účinek I, nízká účinnost
P10 5HT a DA je vysoká účinnost tehdy, když IC50 je nižší než 1 mikromol, při středním účinku je IC50 1 až 5 mikromolů, při nízkém účinku je IC50 vyšší než 5 mikromolů. V případě NE je vysoká účinnost při IC50 nižším než 0,1 mikromolů, střední účinnost při IC50 v rozmezí 0,1 až 0,5 mikromolů a nízký účinek při IC50 vyšší než 0,5 mikromolů.
b) cisú 1S) (IR) -N-methyl-44f nyM,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenammhydrochlorid podle US patentu č. 4 029 731.
Potencionace chování, vyvolaného· 5-hydroxytryptofanem iv vlvo působením cis-(lS)cN-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl ] -1,2,3,44etrahydro-lcnaftalenammhydrochloridem
Skupina po 10 myších samcích kmene Swiss-Webster CD o hmotnosti 17 až 21 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byla na lačno perorálně podána určitá dávka zkoumané látky a pak v dávce 100 mg/kg hmotnosti intraperitoneálně 5-hydroxytryptofan (5NTP) po 1 hodině. Tato dávka 5HTP sama o sobě nezpůsobuje vyjádřené změny v chování, avšak způsobuje třes u myší, kterým byly podány látky, blokující příjem serotoninu. Myši byly pozorovány na přítomnost těchto příznaků „slepeným pozorovatelem“ po dobu 10 až 20 minut po podání 5HTP. Byla stanovena dávka EDso, která je v případě třesu 1,0 mg/kg.
Příklady 9 a 10 stanovena in vivo pro dále uvedené sloučeniny potenciace třesu, který byl vyvolán 5-hyd roxytryptofanem.
Způsobem, popsaným v příkladu II byla
Příklad číslo
Sloučenina z příkladu c.
EDso (mg/kg perorálně)
1
2 srovnávací příklad^
3,2 až 10 až 56
a) a - — třes nebyl pozorován v nejvyšší podané dávce 32 mg/kg
b) — cis-(l^S))lRR]^4-m^(ttí^yl4i.^(^nyli.^i2>3lr 4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid podle US patentu č. 4 09 731.
Pokusy typů III
Schopnost cis- (1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamihydrochloridu ovlivnit chování myší při modifikovaném Porsoltově testu
Bylo už'to modifikace způsobu, který byl popsán v publikaci Porsolt a další, Arch. Int, Pharmacodyn., 229, str. 327 až 336 (1977). Myší samci kmene Swiss-Webster CD o hmotnosti 25 až 30 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmongton, Mass.) byli chováni v běž%. MPE = průměr u kontrol — průměr u pokusných zvířat průměr u kontrol ných laboratorních podmínkách alespoň týden před pokusem. Skupinám po 10 myších byla pak podkožně podána zkoumaná látka nebo pouze rozpouštědlo, a to 5 % Emulphoru, 5 % ethanolu, 90 % fyziologického roztoku chloridu sodného. Po 1 hodině byly myši jednotlivě uloženy do kádinek o obsahu 1 litr s obsahem 7 cm vody o teplotě 25 °C. 2 minuty po ponoření bylo možno u každé myši pozorovat každých 30 sekund příznaky imobility, to jest nehybného plavání na vodě. Bylo provedeno 10 pozorování pro každou myš, tato pozorování byla hodnocena následujícím způsobem: 0 = zvíře se hýbe, plave, pokouší se uniknout, 1 = zvíře se nepohybuje. Byl stanoven průměrný stupeň imobility pro každou skupinu 10 myší. Tyto údaje byly převedeny na % MPE [maximální možný účinek), který je definován následujícím vztahem:
X 100
Pro různé dávky uvedené látky byly získány následující hodnoty:
Dívka (mg/kg) % MPE
0,107,9
0,3224
1,0017
3,2041
10,057
17,857
32,066
Ze svrchu uvedených údajů bylo možno stanovit - - % MPE50, to jest dávku, která způso buje 50% snížení imobility vzhledem ke kontrolním zvířatům, stanovení bylo provedeno lineární regresní analýzou, zjištěná hodnota je 7,6 mg/kg.
Příklad 11
Způsobem, popsaným v příkladu lit bylo možno pozorovat ovlivnění chování myší ve svrchu uvedeném testu pro dále uvedené sloučeniny:
Příklad číslo
Sloučenina z příkladu č.
MPEoo (mg/kg) srovnávací příklad b a — ani v dávce 56 mg/kg nebylo možnopozorovat při srovnání s kontrolními zvířaty žádné ovlivnění imobility.
b — cis-(1S)[ IR) -N-methyl-4-fenyl-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaininhydrochlorid podle US patentu č. 4 029 731.
c— Při nejvyšší použité dávce 32,0 mg/kg nebylo možno při srovnání s kontrolními zvířaty pozorovat žádný účinek na imobilitu.

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových derivátů cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminů obecného vzorce I kde
    R1 znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R2 znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    X a Y znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo trifluormethylovou skupinu za předpokladu, že alespoň jeden z těchto substituentů má odlišný význam od atomu vodíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že
    a] se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II
    VYNALEZU kde
    X a Y mají shora uvedený význam s aminem vzorce
    HNR1R2 kde
    Ri a R2 mají shora uvedený význam za přítomnosti kyselého katalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde
    Ri, R2, X a Y mají shora uvedený význam,
    b) výsledná sloučenina obecného vzorce IV se redukuje za vzniku směsi volných cis- a trans-isomerů obecného vzorce I,
    c) cis-isomer obecného vzorce I se ze směsi izoluje a
    d) v případě potřeby se cis-isomer obecného vzorce I převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl reakcí s kyselinou.
CS818297A 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines CS238617B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS238617B2 true CS238617B2 (en) 1985-12-16

Family

ID=22221931

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
CS913542A CS354291A3 (en) 1979-11-01 1991-11-22 Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913542A CS354291A3 (en) 1979-11-01 1991-11-22 Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (cs)
EP (1) EP0030081B1 (cs)
JP (1) JPS605584B2 (cs)
KR (2) KR840002001B1 (cs)
AT (1) ATE2668T1 (cs)
AU (1) AU517357B2 (cs)
BA (2) BA97149B1 (cs)
BG (1) BG60333B2 (cs)
CA (1) CA1130815A (cs)
CS (4) CS238609B2 (cs)
DD (2) DD155615A5 (cs)
DE (2) DE3062225D1 (cs)
DK (1) DK153390C (cs)
EG (1) EG15527A (cs)
ES (2) ES496443A0 (cs)
FI (1) FI68806C (cs)
GR (1) GR70781B (cs)
HK (1) HK82284A (cs)
HR (2) HRP930199B1 (cs)
HU (1) HU182224B (cs)
IE (1) IE50395B1 (cs)
IL (1) IL61374A (cs)
IN (2) IN159643B (cs)
LU (1) LU88330I2 (cs)
LV (2) LV5457A3 (cs)
MX (1) MX5980E (cs)
MY (1) MY8500326A (cs)
NL (1) NL940018I1 (cs)
NO (2) NO148996C (cs)
NZ (1) NZ195407A (cs)
PH (1) PH17319A (cs)
PT (1) PT72004B (cs)
SG (1) SG56584G (cs)
SI (2) SI8012798A8 (cs)
SU (2) SU1014467A3 (cs)
UA (2) UA6311A1 (cs)
YU (2) YU41951B (cs)
ZA (1) ZA806726B (cs)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
DK0415612T3 (da) * 1989-08-30 1993-12-13 Pfizer Anvendelse af sertralin til behandling af afhængigheder af kemiske stoffer
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
US5750794A (en) * 1993-11-30 1998-05-12 Pfizer Inc. Process for preparing chiral tetralone
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
WO1996041633A1 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
ES2145977T3 (es) * 1995-08-16 2000-07-16 Lilly Co Eli Potenciacion de la respuesta de la serotonina.
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW526195B (en) * 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US6517866B1 (en) * 1997-07-01 2003-02-11 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
DE69713353D1 (de) * 1997-12-11 2002-07-18 Torcan Chemical Ltd Sertralin-Polymorph mit verbesserter Wasserlöslichkeit
IN191358B (cs) * 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
WO1999047486A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
EP0957099B1 (en) 1998-04-15 2002-11-20 Pfizer Products Inc. Heterocyclic carboxamides
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
IN182588B (cs) 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
DK1121107T3 (da) * 1998-10-13 2004-02-23 Pfizer Prod Inc Oralt sertralin-koncentrat
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
AU1031500A (en) * 1998-11-03 2000-05-22 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
US6500987B1 (en) 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
EP1632475A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
HK1040979A1 (zh) * 1998-11-27 2002-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 盐酸舍曲林多晶型物
AU2315400A (en) * 1999-03-01 2000-09-21 Middleton, Donald Stuart 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
US6593496B1 (en) * 1999-06-09 2003-07-15 Pfizer Inc Process for preparing sertraline from chiral tetralone
WO2001009080A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
US6495721B1 (en) * 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (cs) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
TWI260315B (en) 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
ATE299862T1 (de) * 1999-11-16 2005-08-15 Ciba Sc Holding Ag Verfahren zur herstellung von ketiminen
JP2003514794A (ja) * 1999-11-16 2003-04-22 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド ケトイミンの調製方法
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
SK8872002A3 (en) 1999-12-21 2002-12-03 Teva Pharma Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
BR0016707A (pt) 1999-12-23 2002-09-03 Pfizer Prod Inc Forma de dosagem de droga em camadas acionada por hidrogel
IN187170B (cs) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
PL357262A1 (en) * 2000-03-14 2004-07-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
IN192343B (cs) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
ATE324365T1 (de) * 2000-08-31 2006-05-15 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als serotonin- wiederaufnahmehemmer
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
US7067700B2 (en) * 2001-05-31 2006-06-27 Fermion Oy Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form II
CA2448499A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
ES2666188T3 (es) * 2001-10-12 2018-05-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
CA2483569A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Tamar Nidam Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
AU2003254475A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cipla Limited Sertraline
WO2004041773A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of polymorphic form of sertraline hydrochloride
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
MXPA05011038A (es) * 2003-04-14 2006-01-24 Teva Pharma Hidrogenacion de compuestos intermedios de imina de sertralina con catalizadores.
WO2005000786A1 (en) * 2003-05-23 2005-01-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US7173153B2 (en) * 2003-07-15 2007-02-06 Recordati Industria Chimica E. Farmaceutica S.P.A. Sertraline hydrochloride form II and methods for the preparation thereof
WO2005012225A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-10 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
CA2537804A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A recycling process for preparing sertraline
BRPI0414347A (pt) * 2003-09-12 2006-11-07 Warner Lambert Co associação compreendendo um ligando de alfa-2-delta e um ssri e/ou snri para tratamento de depressão e distúrbios da ansiedade
CA2537402C (en) 2003-09-12 2009-05-05 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CA2539426C (en) * 2003-09-17 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica, Nv Fused heterocyclic compounds
JP4791970B2 (ja) * 2003-11-04 2011-10-12 シプラ・リミテッド 選択的セロトニン再取込み阻害剤の多形体の製造方法
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
CA2567249A1 (en) * 2004-04-19 2006-10-05 Jds Pharmaceuticals, Llc Lithium combinations, and uses related thereto
AU2005249372A1 (en) * 2004-05-06 2005-12-15 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
TW200640836A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Teva Pharma Processes for preparing sertraline
AU2006227199A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101203216A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 二氢苯并呋喃衍生物及其用途
CN101175740A (zh) 2005-04-22 2008-05-07 惠氏公司 二氢苯并呋喃衍生物和其用途
CN101203505A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物及其用途
CA2605554A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
AU2006239897A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2R)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
EP1885683A2 (en) * 2005-06-03 2008-02-13 Hetero Drugs Limited A highly stereoselective synthesis of sertraline
WO2007008317A2 (en) * 2005-06-09 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
CN101534808A (zh) * 2005-06-27 2009-09-16 拜维尔实验室国际有限公司 丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品
NZ565683A (en) * 2005-07-08 2011-04-29 Braincells Inc Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis in human neural cells
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
RU2466991C2 (ru) * 2005-07-19 2012-11-20 Эйзеван Фармасьютиклз, Инк. β-ЛАКТАМИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ ФЕНИЛАЛАНИНА, ЦИСТЕИНА И СЕРИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ВАЗОПРЕССИНА
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JP5438975B2 (ja) * 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
WO2007087387A1 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PA8720801A1 (es) * 2006-03-24 2008-11-19 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US7518019B2 (en) * 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
US20100279990A1 (en) * 2006-06-13 2010-11-04 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
WO2008034032A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
EP2125017A2 (en) * 2007-01-11 2009-12-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US8440655B2 (en) 2010-06-21 2013-05-14 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
ES2858499T3 (es) 2010-07-01 2021-09-30 Azevan Pharmaceuticals Inc Compuestos para su uso en el tratamiento de trastorno explosivo intermitente
BR112013023810A2 (pt) 2011-03-17 2016-12-13 Lupin Ltd composições farmacêuticas de liberação controlada de inibidores seletivos da recaptação de serotonina
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
BR112015002320A2 (pt) * 2012-10-18 2017-07-04 Hoffmann La Roche derivados de etinila como moduladores de atividade de receptor mglur5
SG10202001065SA (en) 2014-03-28 2020-04-29 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
US10266481B2 (en) 2014-06-20 2019-04-23 Council Of Scientific & Industrial Research Organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
JP6667093B2 (ja) * 2014-08-11 2020-03-18 ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体
JP6573968B2 (ja) * 2014-08-11 2019-09-11 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッドＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． ＴＲＰＣ５調節因子としての、精神神経障害の処置のためのチエノおよびフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４［１Ｈ，３Ｈ］−ジオン誘導体
JP6695323B2 (ja) * 2014-08-11 2020-05-20 ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体
EP3180342B1 (en) * 2014-08-11 2019-06-26 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
MX2018003457A (es) 2015-09-21 2018-06-12 Johnson & Son Inc S C Accesorio y sistema para mezclar y dispensar un producto quimico y diluyente.
CA3075759A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis
GB2630572A (en) 2023-05-29 2024-12-04 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet of sertraline and its process of preparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DD155615A5 (de) 1982-06-23
FI803398L (fi) 1981-05-02
CA1130815A (en) 1982-08-31
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
HK82284A (en) 1984-11-09
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
ES506892A0 (es) 1982-09-01
HU182224B (en) 1983-12-28
US4536518A (en) 1985-08-20
PT72004B (en) 1981-08-31
NO148996B (no) 1983-10-17
DK153390C (da) 1988-12-05
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
ES496443A0 (es) 1982-01-16
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
CS354291A3 (en) 1992-12-16
DD203045A5 (de) 1983-10-12
ZA806726B (en) 1981-10-28
AU6389780A (en) 1981-05-07
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
AU517357B2 (en) 1981-07-23
MX5980E (es) 1984-09-12
EG15527A (en) 1987-04-30
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
YU279880A (en) 1983-09-30
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
IN159643B (cs) 1987-05-30
IN159644B (cs) 1987-05-30
CS238609B2 (en) 1985-12-16
SG56584G (en) 1985-03-08
YU42846B (en) 1988-12-31
IE802259L (en) 1981-05-01
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
DK395280A (da) 1981-05-02
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
BG60333B2 (bg) 1994-11-30
FI68806C (fi) 1985-11-11
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
CS238618B2 (en) 1985-12-16
NO803258L (no) 1981-05-04
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
MY8500326A (en) 1985-12-31
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01
KR830004202A (ko) 1983-07-06
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
YU41951B (en) 1988-02-29
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
PH17319A (en) 1984-07-20
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
NO148996C (no) 1984-01-25
GR70781B (cs) 1983-03-23
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
SI8012798A8 (sl) 1994-12-31
YU67283A (en) 1983-10-31
DE19775012I2 (de) 2001-02-08
DK153390B (da) 1988-07-11
IL61374A (en) 1983-10-31
IE50395B1 (en) 1986-04-16
FI68806B (fi) 1985-07-31
JPS5686137A (en) 1981-07-13
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
IL61374A0 (en) 1980-12-31
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS238617B2 (en) Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
US4556676A (en) Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
US4988730A (en) Diphenkylpropylamines for the therapy of heart disease
JP2776919B2 (ja) フルオキセチン類似体
CS225850B2 (en) Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines
DK166878B (da) Fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser
EP0076669A1 (en) Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation
CA2098821C (en) Benzodioxane derivatives
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
KR840002020B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
JPS62108869A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
JPS624250A (ja) ベンズ三置換−２−アミノテトラリン
JPS62270581A (ja) ３−ジフエニル置換オクタヒドロインドリジン鎮痛性化合物
NO852616L (no) Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav.
PL129248B1 (en) Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine