HU226424B1 - Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline - Google Patents
Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline Download PDFInfo
- Publication number
- HU226424B1 HU226424B1 HU9801025A HUP9801025A HU226424B1 HU 226424 B1 HU226424 B1 HU 226424B1 HU 9801025 A HU9801025 A HU 9801025A HU P9801025 A HUP9801025 A HU P9801025A HU 226424 B1 HU226424 B1 HU 226424B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- palladium
- process according
- hydrogenation
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 18
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 title description 8
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 title description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 19
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 7
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- -1 (1S) -N-methyl- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalamine Chemical compound 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical group C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Találmányunk gyógyászati hatóanyag előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás cisz(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1naftalin-amin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására.The present invention relates to the preparation of a therapeutically active agent. More particularly, the present invention provides a process for the preparation of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalamine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Az (la) képletű cisz-(1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin-hidroklorid a sertraline néven ismert mentális depresszió ellen használatos gyógyászati hatóanyag. A sertraline kémiai képlete cisz-(1S)-N-metil-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1naftalin-amin.Cis - (1S) - N -methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride of formula (Ia) against mental depression known as sertraline used as a therapeutic agent. Sertraline has the chemical formula cis (1S) -N-methyl- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalamine.
Az (I) képletű vegyület előállítása az irodalom szerint a (II) képletű (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro1/2H)-naftalin-1-ilidén]-metil-amin redukciójával történik. Az (I) képletű vegyület két aszimmetriacentrumot tartalmaz, és 4 sztereoizomer (la-d) alakjában lehet jelen.Preparation of the compound of formula (I) according to the literature has been carried out using (±) -4- (S, R) - [(3,4-dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) -naphthalene-II. -ylidene] -methylamine. The compound of formula (I) contains two centers of asymmetry and may exist in the form of 4 stereoisomers (Ia-d).
Az irodalom szerint a (II) képletű vegyület redukciója toluolos közegben nátrium-borohidriddel végezhető el [Welch, W. M. társai: J. Med. Chem. 27, 1508 (1984)]. A borohidrides redukció során diasztereomer cisz-(1S,1R) [la és Ib] és transz-(1S,1R) [le és Id] 1:1 arányú diasztereomer keverékét kapják, amelynek a szétválasztását oszlopkromatográfiás módszerrel végzik el.Reduction of the compound of formula II in the toluene medium has been reported in the literature to be carried out with sodium borohydride (Welch, W.M. et al., J. Med. Chem. 27, 1508 (1984)). The borohydride reduction gives a diastereomeric mixture of cis (1S, 1R) [la and Ib] and trans (1S, 1R) [le and Id] in a 1: 1 ratio, which is separated by column chromatography.
A cisz-(1R) és cisz-(1S) enantiomerkeverékből a sertraline a 30081 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő. Az enantiomer keverékéből R-mandulasawal sót képeznek; ekkor a cisz-(1S)-enantiomer R-mandelátsója az oldatból kiválik, míg a cisz-(1R)-enantiomer R-mandelátsója oldatban marad. A tisztán előállított cisz-(1S)-enantiomer mandelátsójából a bázist lúggal felszabadítják és sósavval a cisz-(1S)-sztereoizomer hidrokloridját (sertraline) képezik.From the mixture of cis (1R) and cis (1S) enantiomers, sertraline can be prepared as described in EP 30081. The mixture of enantiomers forms an R-mandalasawal salt; the R-mandelate salt of the cis (1S) -enantiomer precipitates out of solution while the R-mandelate salt of the cis (1R) -enantiomer remains in solution. From the mandelate salt of the purely prepared cis (1S) enantiomer, the base is liberated with alkali and with hydrochloric acid to form the hydrochloride (sertraline) of the cis (1S) stereoisomer.
A 4 536 518 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a (II) képletű vegyületet 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében molekuláris hidrogénnel atmoszferikus nyomáson tetrahidrofurános közegben katalitikusán hidrogénezik. A szabadalmi leírás szerint a reakció diasztereoszelektív, és a cisz/transz izomer arány 70:30. Minthogy a sertraline végtermék cisz-izomer, a redukciónál a minél magasabb cisz/transz izomer arány elérése a cél. A sertraline-t a kapott cisz-racemát szétválasztásával nyerik ki. A 4 536 518 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás reprodukciója során azt találtuk, hogy a reakcióban az (la-d) képletű sztereoizomerek mellett a (III) és (IV) képletű monoklórvegyület kb. 8% mennyiségben és az (V) képletű dezklórmelléktermék kb. 3% mennyiségben keletkezik. E melléktermékek elválasztása egyrészről körülményes, másrészről a kívánt vegyület kitermelését rontja. A reakció kémiai szelektivitása tehát gyenge.In U.S. Patent 4,536,518, the compound of formula II is catalytically hydrogenated with molecular hydrogen in the presence of 10% palladium on carbon at atmospheric pressure in a tetrahydrofuran medium. According to the patent, the reaction is diastereoselective and the cis / trans isomer ratio is 70:30. Since the sertraline end product is a cis-isomer, the aim is to achieve the highest cis / trans isomer ratio during the reduction. Sertraline is recovered by separating the resulting cis-racemate. Reproducing the process described in U.S. Patent 4,536,518, it has been found that, in addition to the stereoisomers of formula (Ia-d), the monochloro compounds of formula (III) and (IV) are present in the reaction. 8% and the dichloride by-product of formula (V) is ca. 3%. Separation of these by-products is both difficult and detrimental to the yield of the desired compound. Thus, the chemical selectivity of the reaction is poor.
Találmányunk célkitűzése az ismert módszerek hátrányainak kiküszöbölésével a korábbiaknál nagyobb cisz/transz sztereoizomer arány kialakítása és a melléktermékek képződésének háttérbe szorítása.It is an object of the present invention to overcome the disadvantages of the known methods by providing a higher cis / trans stereoisomer ratio and suppressing the formation of by-products.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti eljárás segítségével sikeresen megoldjuk.The above object is successfully achieved by the process of the present invention.
Találmányunk tárgya eljárás az (la és Ib) képletű cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására a (II) képletű (±)-4-(S,R)-[(3,4diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)-naftalin-1-ilidén]-metilamin palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukciója és kívánt esetben a kapott (la és Ib) képletű bázis gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá történő átalakítása útján, oly módon, hogy 5-30 tömeg% (száraz hordozóra vonatkoztatva) palládiumot tartalmazó, hordozóra felvitt, alkálifém-halogeniddel előkezelt palládiumkatalizátort alkalmazunk.The present invention relates to a process for the preparation of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine of formula (Ia) and (Ib). for the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, (±) -4- (S, R) - [(3,4-dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) -naphthalen-1-ylidene] -methylamine reduction in the presence of palladium catalyst and optionally converting the resulting base of formula (Ia) and (Ib) into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by treatment with palladium-coated alkali metal halide-treated palladium containing 5 to 30% by weight on a dry support .
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a (II) képletű vegyület katalitikus hidrogénezését a jelen szabadalmi leírás szerint előkezelt és alkalmazott palládiumkatalizátor jelenlétében végezzük el, a reakció diasztereoszelektivitása lényegesen javul. Eljárásunk szerint a cisz/transz arány 85-95% 15-5%.The present invention is based on the discovery that when the catalytic hydrogenation of the compound of formula (II) is carried out in the presence of a palladium catalyst pretreated and used according to this patent, the diastereoselectivity of the reaction is significantly improved. In our process, the cis / trans ratio is 85-95% 15-5%.
Találmányunk további alapja az a felismerés, hogy a szabadalmi leírás szerint előkezelt és alkalmazott palládiumkatalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezés során a (III), (IV) és (V) képletű monoklór-, illetve dezklórszármazékok képződése jelentős mértékben háttérbe szorul. A találmányunk szerinti katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés esetében a fenti szennyező anyagok összmennyisége a reakcióelegyben maximálisan 0,5%.The present invention is further based on the discovery that during the hydrogenation in the presence of a palladium catalyst pretreated and used according to the patent, the formation of monochloro and dichloro derivatives (III), (IV) and (V) is significantly suppressed. When hydrogenated in the presence of the catalyst of the present invention, the total amount of these impurities in the reaction mixture is up to 0.5%.
A találmányunk szerinti eljárásnál a katalizátorként előnyösen 5-30 tömeg% palládiumot (száraz hordozóra vonatkoztatva) tartalmazó, hordozóra felvitt palládiumkatalizátort alkalmazhatunk. Palládiumhordozóként szenet vagy bárium-szulfátot használhatunk, előnyösen szenet alkalmazhatunk.The catalyst used in the process of the invention is preferably palladium supported on palladium containing from 5% to 30% by weight (based on dry support). As palladium carrier carbon or barium sulfate may be used, preferably carbon.
A palládium-szén katalizátor előkezelését előnyösen kálium-halogenidekkel vagy nátrium-halogenidekkel végezhetjük el. Előnyösen kálium-kloridot, káliumbromidot, kálium-fluoridot, kálium-jodidot vagy nátriumjodidot alkalmazhatunk. 1 g palládiumra vonatkoztatva 0,005-5 g, előnyösen 0,05-0,5 g alkálifém-halogenidet alkalmazhatunk.Pre-treatment of the palladium-on-carbon catalyst is preferably carried out with potassium halides or sodium halides. Potassium chloride, potassium bromide, potassium fluoride, potassium iodide or sodium iodide are preferably used. 0.005 to 5 g, preferably 0.05 to 0.5 g of alkali metal halide may be used per 1 g of palladium.
Az alkálifém-halogenidet előnyösen kis szénatomszámú alkanollal, vízzel vagy ezek elegyével képezett oldat formájában alkalmazhatjuk. Kis szénatomszámú alkanolként 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoholokat (például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol vagy n-butanol) alkalmazhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint az alkálifém-halogenidet vízzel, víz-metanol vagy vízetanol eleggyel képezett oldat formájában alkalmazhatjuk.The alkali metal halide is preferably used in the form of a solution with lower alkanol, water or a mixture thereof. C 1-4 straight or branched chain alcohols (e.g. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol) may be used as lower alkanol. In a particularly preferred embodiment of the process, the alkali metal halide may be used in the form of a solution in water, water-methanol or water-ethanol.
A katalizátor előkezelését előnyösen a (±)-4-(S,R)[(3,4-diklór-feníl)-3,4-dihidro-1/2H)-naftalin-1-ilidén]metil-amin kiindulási anyag jelenlétében végezhetjük el. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint a (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)-naftalin-1-ilidén]-metil-amin kiindulási anyag oldatához hozzáadjuk az alkálifém-halogenid vizes-alkanolos oldatát, majd beadagoljuk a katalizátort. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a palládiumkatalizátort az alkálifém2The catalyst is preferably pretreated in the presence of (±) -4- (S, R) [(3,4-dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) -naphthalen-1-ylidene] methylamine. we can do it. In a preferred embodiment of the invention, (±) -4- (S, R) - [(3,4-dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) -naphthalen-1-ylidene] methylamine a solution of the alkali metal halide in water-alkanol is added to the starting material solution and the catalyst is added. However, it is also possible to treat the palladium catalyst with an alkali metal2
HU 226 424 Β1 halogenidet tartalmazó oldattal előbb előkezeljük, és utána adjuk hozzá a reakcióelegyhez.The solution containing halogenide is first pretreated and then added to the reaction mixture.
A (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidén]-metil-amin kiindulási anyag feloldásához és reakcióközegként poláros protikus vagy aprotikus oldószereket alkalmazhatunk. Reakcióközegként étereket (például tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter), kis szénatomszámú alkil-észtereket, előnyösen kis szénatomszámú alifás karbonsavak észtereit (például etil-acetát), klórozott szénhidrogéneket (előnyösen diklór-metánt, kloroformot) vagy kis szénatomszámú alkanolokat (például metanol, etanol stb.) alkalmazhatunk. Reakcióközegként különösen előnyösen tetrahidrofuránt, etanolt, diklór-metánt vagy etil-acetátot alkalmazhatunk.The (±) -4- (S, R) - [(3,4-dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine is dissolved in the starting material and the reaction medium is polar. protic or aprotic solvents may be used. Reaction media include ethers (e.g., tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether), lower alkyl esters, preferably lower aliphatic carboxylic acid esters (e.g. ethyl acetate), chlorinated hydrocarbons (preferably dichloromethane, chloroform) or lower alkanols (e.g. ethanol, etc.). The reaction medium is particularly preferably tetrahydrofuran, ethanol, dichloromethane or ethyl acetate.
A reakciót 0-150 °C-on, előnyösen 10-100 °C-on végezhetjük el.The reaction may be carried out at 0-150 ° C, preferably at 10-100 ° C.
A hidrogénezést 1-25 atm., előnyösen 1-10 atm. nyomáson hajthatjuk végre.The hydrogenation is carried out in an amount of from 1 to 25 atm, preferably from 1 to 10 atm. under pressure.
Találmányunk értelmében a reakciót előnyösen a következőképpen végezhetjük el: a (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)-naftalin-1 -ilidénj-metil-amin kiindulási anyagot etanolban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy etil-acetátban oldjuk, majd hozzáadjuk az alkálifém-halogenid víz-metanol vagy víz-etanol eleggyel képezett oldatát, és utána a szénre felvitt palládiumkatalizátort. A hidrogénezést keverés közben, előnyösen atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük el.According to the invention, the reaction is preferably carried out as follows: (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) -naphthalen-1-ylidene] Methylamine starting material is dissolved in ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane or ethyl acetate, then a solution of the alkali metal halide in water-methanol or water-ethanol is added, followed by palladium on carbon. The hydrogenation is carried out under stirring, preferably at atmospheric pressure and at room temperature.
A reakcióidő a keveréstől függ és előkísérletekkel meghatározható.The reaction time depends on the stirring and can be determined by preliminary experiments.
A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezhetjük el. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a katalizátort szűréssel vagy centrifugálással eltávolítjuk, majd az (la-d) képletű bázist tartalmazó szűrletből a kívánt gyógyászatilag alkalmas sót a megfelelő sav hozzáadásával kicsapjuk, és a leválasztott sót szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk.Work-up of the reaction mixture can be carried out in a known manner. Advantageously, the catalyst is removed by filtration or centrifugation, followed by precipitation of the desired pharmaceutically acceptable salt from the filtrate containing the base (Ia-d) by addition of the appropriate acid and isolation of the separated salt by filtration or centrifugation.
A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint sósavas kezeléssel a hidrokloridot csapjuk le, azonban kívánt esetben más gyógyászatilag alkalmas savadd íciós sókat (például szulfát, nitrát, foszfát, acetát, tartarát, maleát, fumarát, szukcinát stb.) is előállíthatunk. A sóképzést önmagukban ismert módszerekkel hajtjuk végre.In a preferred embodiment of the process of the invention, the hydrochloride is precipitated by treatment with hydrochloric acid, but other pharmaceutically acceptable acid addition salts (e.g., sulfate, nitrate, phosphate, acetate, tartrate, maleate, fumarate, succinate, etc.) may be prepared. The salt formation is carried out by methods known per se.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyei az alábbiak:The advantages of the process according to the invention are as follows:
- a képződő (I) vegyületben a cisz/transz arány igen kedvező, a kívánt cisz-izomerek az ismert módszereknél nagyobb arányban keletkeznek;- the cis / trans ratio in the resulting compound (I) is very favorable and the desired cis isomers are formed in a higher ratio than the known methods;
- a monoklór- és dezklórmelléktermékek mennyisége csökken, a nem kívánt melléktermékek képződését visszaszorítjuk;reducing the amount of monochloro and dichloro by-products, reducing the formation of unwanted by-products;
- eljárásunk segítségével nagy tisztaságú cisz(+/-)-racemát állítható elő;- our process provides high purity cis (+/-) - racemate;
- a kapott cisz-(+/-)-racemátból igen egyszerűen készíthető nagy tisztaságú sertraline végtermék.the high purity sertraline end product obtained from the cis (+/-) - racemate obtained is very simple.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.The following examples further illustrate the invention without limiting the invention to the examples.
1. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-l-ilidénj-metil-amín és 120 ml tetrahidrofurán oldatához 7,5 ml 60 mg kálium-kloridot tartalmazó 1:1 arányú víz-metanol elegyet adunk. Ezután 1 g palládiumkatalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő imin kiindulási anyag elfogyásáig folytatjuk.Example 1 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 120 ml tetrahydrofuran 7.5 ml of a 1: 1 water-methanol mixture containing 60 mg of potassium chloride are added. Then 1 g of palladium catalyst (palladium content: 8%, carbon content: 28%, water content: 64%) was added. The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature. The hydrogenation is continued until the imine starting material in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szobahőmérsékleten tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük. 10,3 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklórfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 91%, olvadáspont: 280-283 °C.After hydrogenation, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The excellent product is filtered off. 10.3 g (91%) of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalamine amine hydrochloride are obtained. mp 280-283 ° C.
2. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidénj-metil-amin és 200 ml etanol oldatához 20 ml 60 mg kálium-klorid-tartalmú 1:1 arányú víz-metanol elegyet és 0,85 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő imin kiindulási anyag elfogyásáig folytatjuk.Example 2 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 200 ml ethanol To the solution was added 20 ml of a 1: 1 water-methanol mixture (60 mg of potassium chloride) and 0.85 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water). The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature. The hydrogenation is continued until the imine starting material in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szobahőmérsékleten tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 8,25 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 74%, olvadáspont: 282-285 °C.After hydrogenation, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol / water. 8.25 g (74%) of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride are obtained. mp 282-285 ° C.
3. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidénj-metil-amin és 150 ml etil-acetát oldatához 15 ml 60 mg kálium-klorid-tartalmú 1:1 arányú víz-metanol elegyet és 1,0 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő imin kiindulási anyag elfogyásáig folytatjuk.Example 3 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 150 ml ethyl To a solution of acetate was added 15 ml of a 1: 1 water-methanol mixture containing 60 mg of potassium chloride and 1.0 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water). The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature. The hydrogenation is continued until the imine starting material in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szobahőmérsékleten tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 7,58 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 68%, olvadáspont: 282-285 °C.After hydrogenation, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol / water. 7.58 g (68%) of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride are obtained. mp 282-285 ° C.
4. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidénj-metil-amin és 150 ml tetrahidrofurán oldatához 9 ml 23 mg kálium-klorid-tartalmú 1:1 arányúExample 4 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 150 ml tetrahydrofuran to a solution of 9 ml of a 1: 1 solution containing 23 mg of potassium chloride
HU 226 424 Β1 víz-metanol elegyet és 0,25 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom.· 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd erős keverés közben atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő kiindulási imin elfogyásáig folytatjuk.A mixture of water-methanol and 0.25 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water) was added. The reaction mixture was purged with nitrogen gas with stirring and then hydrogenated at room temperature under vigorous stirring. The hydrogenation is continued until the starting imine in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 8,83 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 79%, olvadáspont: 282-285 °C.After the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol / water. 8.83 g of 79% of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride are obtained. %, m.p. 282-285 ° C.
5. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidénj-metil-amin és 150 ml tetrahidrofurán oldatához 10 ml, 1:1 arányú, 50 mg kálium-fluorid-tartalmú víz-metanol elegyet és 1,0 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő kiindulási imin elfogyásáig folytatjuk.Example 5 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 150 ml tetrahydrofuran To this solution was added 10 mL of a 1: 1 water-methanol mixture (50 mg potassium fluoride) and 1.0 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water). The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature with stirring. The hydrogenation is continued until the starting imine in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 7,38 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 66%, olvadáspont: 282-285 °C.After the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol / water. 7.38 g (66%) of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride are obtained. %, m.p. 282-285 ° C.
6. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidénj-metil-amin és 150 ml tetrahidrofurán oldatához 1,5 ml 24 mg nátrium-jodid-tartalmú 1:1 arányú víz-metanol elegyet és 1,0 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő kiindulási imin elfogyásáig folytatjuk.Example 6 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 150 ml tetrahydrofuran To this solution was added 1.5 ml of a 1: 1 water-methanol mixture (24 mg of sodium iodide) and 1.0 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water). The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature with stirring. The hydrogenation is continued until the starting imine in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet tömény vizes sósavval szobahőmérsékleten megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük. 9,28 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 83%, olvadáspont: 280-283 °C.After the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The excellent product is filtered off. 9.28 g (83%) of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride are obtained. m.p. 280-283 ° C.
7. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidén]-metil-amin és 150 ml etanol oldatához 1,5 ml 27 mg kállum-jodid-tartalmú 1:1 arányú víz-metanol elegyet és 1,0 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő kiindulási imin elfogyásáig folytatjuk.Example 7 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 150 ml To a solution of ethanol was added 1.5 ml of a 1: 1 water-methanol mixture containing 27 mg of potassium iodide and 1.0 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water). The reaction mixture was purged with nitrogen while stirring and then hydrogenated at room temperature under atmospheric pressure with stirring. The hydrogenation is continued until the starting imine in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük, majd metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 8,04 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 72,1%, olvadáspont: 282-285 °C.After the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol / water. 8.04 g (72%) of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride are obtained. 1%, m.p. 282-285 ° C.
8. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidénj-metil-amin és 175 ml tetrahidrofurán oldatához 0,5 ml 9 mg kálium-jodidot tartalmazó 1:1 arányú víz-metanol elegyet és 1,0 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd 3 bar nyomáson szobahőmérsékleten keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő kiindulási imin elfogyásáig folytatjuk.Example 8 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 175 ml of tetrahydrofuran To this solution was added 0.5 ml of a 1: 1 water-methanol mixture containing 9 mg of potassium iodide and 1.0 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water). The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at room temperature (3 bar) with stirring. The hydrogenation is continued until the starting imine in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyből a kiváló terméket szűrjük. 10,3 g cisz-(1R,1S)-N-metil4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-aminhidrokloridot kapunk, kitermelés: 91%, olvadáspont: 280-283 ’C.After the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The reaction product was filtered to remove the precipitate. 10.3 g (91%) of cis- (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride are obtained. 280-283 ° C.
9. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidén]-metil-amin és 150 ml etil-acetát oldatához 1,5 ml 27 mg kálium-jodid-tartalmú 1:1 arányú víz-metanol oldatot és 1,0 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogénnel átöblítjük, majd atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő kiindulási imin elfogyásáig folytatjuk.Example 9 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 150 ml To a solution of ethyl acetate was added 1.5 ml of a 1: 1 water-methanol solution containing 27 mg of potassium iodide and 1.0 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water). The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature. The hydrogenation is continued until the starting imine in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet tömény vizes sósavval szobahőmérsékleten megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük, majd metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 6,91 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 62%, olvadáspont: 282-285 °C.After the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol / water. 6.91 g of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride are obtained. %, m.p. 282-285 ° C.
10. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidén]-metil-amin és 150 ml tetrahidrofurán oldatához 1,5 ml 27 mg kálium-jodidot tartalmazó 1:1 arányú víz-metanol elegyet, 1,5 ml 12 mg káliumklorid-tartalmú 1:1 arányú víz-metanol elegyet és 1,0 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom: 28%, víztartalom: 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük, majd atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezést aExample 10 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 150 ml to a solution of tetrahydrofuran, 1.5 ml of a 1: 1 water-methanol mixture containing 27 mg of potassium iodide, 1.5 ml of a 1: 1 water-methanol mixture containing 12 mg of potassium chloride, and 1.0 g of palladium on carbon (palladium content: 8%, carbon content: 28%, water content: 64%). The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature with stirring. Hydrogenation is a
HU 226 424 Β1 reakcióelegyben levő kiindulási imin elfogyásáig folytatjuk.Continue until the starting imine in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük, majd metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 10,3 g cisz-(1R,1S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 91%, olvadáspont: 282-285 °C.After the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol / water. Yield: 10.3 g of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride. %, m.p. 282-285 ° C.
11. példa g (±)-4-(S,R)-[(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1/2H)naftalin-1-ilidén]-metil-amin és 175 ml tetrahidrofurán oldatához 0,5 ml 10 mg kálium-jodid-tartalmú 1:1 arányú víz-metanol oldatot és 1,0 g palládium-szén katalizátort (palládiumtartalom: 8%, széntartalom 28%, víztartalom 64%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogénnel átöblítjük, majd 8 bar nyomáson és 80 °C-on keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióelegyben levő kiindulási imin elfogyásáig folytatjuk.Example 11 g (±) -4- (S, R) - [(3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 / 2H) naphthalen-1-ylidene] methylamine and 175 mL To a solution of tetrahydrofuran was added 0.5 ml of a 1: 1 water-methanol solution containing 10 mg of potassium iodide and 1.0 g of palladium on carbon (8% palladium, 28% carbon, 64% water). The reaction mixture was purged with nitrogen with stirring and then hydrogenated at 8 bar and 80 ° C with stirring. The hydrogenation is continued until the starting imine in the reaction mixture is consumed.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet tömény vizes sósavval szobahőmérsékleten megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük. 10,3 g cisz-(1 R, 1 S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalin-amin-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 91%, olvadáspont: 280-283 °C.After the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid at room temperature. The excellent product is filtered off. Yield: 10.3 g of cis (1R, 1S) -N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride. 91%, mp 280-283 ° C.
Claims (8)
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9801025A HU226424B1 (en) | 1998-05-05 | 1998-05-05 | Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline |
| AU38403/99A AU3840399A (en) | 1998-05-05 | 1999-05-05 | Process for the preparation of sertraline and its 1,r-stereoisomer |
| PCT/HU1999/000036 WO1999057093A1 (en) | 1998-05-05 | 1999-05-05 | Process for the preparation of sertraline and its 1,r-stereoisomer |
| SK1648-2000A SK16482000A3 (en) | 1998-05-05 | 1999-05-05 | Process for the preparation of sertraline and its 1,r-stereoisomer |
| PL99344011A PL344011A1 (en) | 1998-05-05 | 1999-05-05 | Process for the preparation of sertraline and its 1,r-stereoisomer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9801025A HU226424B1 (en) | 1998-05-05 | 1998-05-05 | Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9801025D0 HU9801025D0 (en) | 1998-06-29 |
| HUP9801025A1 HUP9801025A1 (en) | 2000-08-28 |
| HU226424B1 true HU226424B1 (en) | 2008-12-29 |
Family
ID=89996511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801025A HU226424B1 (en) | 1998-05-05 | 1998-05-05 | Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU3840399A (en) |
| HU (1) | HU226424B1 (en) |
| PL (1) | PL344011A1 (en) |
| SK (1) | SK16482000A3 (en) |
| WO (1) | WO1999057093A1 (en) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN191358B (en) | 1998-01-16 | 2003-11-29 | Pfizer Prod Inc | |
| IN187170B (en) * | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| SK14212002A3 (en) | 2000-03-14 | 2003-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel process for preparing (+)-cis-sertraline |
| WO2002102761A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Orion Corporation Fermion | A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine |
| US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
| WO2003093217A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof |
| EP1583734A2 (en) | 2003-04-14 | 2005-10-12 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts |
| CA2537804A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | A recycling process for preparing sertraline |
| JP2005334870A (en) * | 2004-04-28 | 2005-12-08 | Nippon Nohyaku Co Ltd | Catalyst composition and production method therefor |
| WO2005105301A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Catalyst composition and production process |
| US7345201B2 (en) | 2005-02-23 | 2008-03-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing sertraline |
| WO2006129324A2 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Hetero Drugs Limited | A highly stereoselective synthesis of sertraline |
| GB0526444D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-08 | Sandoz Ag | Sertraline acid addition salt, its prepartion and its use in the preparation of sertraline hydrochloride form ll |
| TR200808115T1 (en) * | 2006-04-28 | 2009-03-23 | Sandoz Ag | Process for the Preparation of 4 (S, R) - (3,4-dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-ylidene] methylamine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
-
1998
- 1998-05-05 HU HU9801025A patent/HU226424B1/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-05 WO PCT/HU1999/000036 patent/WO1999057093A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-05 PL PL99344011A patent/PL344011A1/en unknown
- 1999-05-05 SK SK1648-2000A patent/SK16482000A3/en unknown
- 1999-05-05 AU AU38403/99A patent/AU3840399A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9801025A1 (en) | 2000-08-28 |
| WO1999057093A1 (en) | 1999-11-11 |
| SK16482000A3 (en) | 2001-04-09 |
| HU9801025D0 (en) | 1998-06-29 |
| AU3840399A (en) | 1999-11-23 |
| PL344011A1 (en) | 2001-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1224159B1 (en) | Improved synthesis of racemic sertraline | |
| HU226424B1 (en) | Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline | |
| JP2008531546A (en) | An improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives | |
| WO2013056842A1 (en) | Method for preparing silodosin | |
| KR100704590B1 (en) | Novel process for preparing +-cis-sertraline | |
| WO2001049638A2 (en) | A process for converting stereoisomers of sertraline into sertraline | |
| EP2344468A1 (en) | Process for the preparation of ramelteon | |
| KR100362788B1 (en) | Novel process for preparing a ketimine | |
| US6593496B1 (en) | Process for preparing sertraline from chiral tetralone | |
| WO2002068376A1 (en) | Process for the preparation of rasagiline and its salts | |
| EP1735266B1 (en) | Process for preparation of optically active 1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol | |
| JP2711828B2 (en) | Method for producing (6R) -tetrahydro-L-biopterin hydrochloride | |
| WO2003099761A1 (en) | Process for the manufacture of sertraline | |
| JP2009507783A (en) | Process for producing chiral 3-hydroxypyrrolidine compound having high optical purity and derivative thereof | |
| KR100468066B1 (en) | NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (3aS)-5,5-DIOXO-2,3,3a,4-TETRAHYDRO-1H-PYRROLO[2,1-c][1,2,4]BENZOTHIADIAZINE | |
| NZ274607A (en) | Process for stereospecific conversion of trans-1-amino-2-hydroxy cyclo-pentane and -hexane to the cis form; also for cis-1-amino-2-indanol, corresponding amides | |
| CA2448499A1 (en) | A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine | |
| EP1539684B1 (en) | Benzenesulphonamides and process for their preparation | |
| CZ20004039A3 (en) | Process for preparing sertraline and 1,R-stereoisomer thereof | |
| US6723878B2 (en) | Method for preparing sertraline | |
| EP1541555A1 (en) | Phenol derivatives and method of use thereof | |
| JP2001226333A (en) | Method for producing optically active aminoindane derivative and its intermediate | |
| EP2593422A1 (en) | Process for cinacalcet hydrochloride | |
| JP2002308836A (en) | Method for purifying optically active 1-(fluorophenyl) ethylamine | |
| JP2006528167A (en) | Preparation of imine intermediate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |