DK174219B1 - Forbedret syntese af racemisk sertralin - Google Patents
Forbedret syntese af racemisk sertralin Download PDFInfo
- Publication number
- DK174219B1 DK174219B1 DK199901540A DKPA199901540A DK174219B1 DK 174219 B1 DK174219 B1 DK 174219B1 DK 199901540 A DK199901540 A DK 199901540A DK PA199901540 A DKPA199901540 A DK PA199901540A DK 174219 B1 DK174219 B1 DK 174219B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- compound
- formula
- methyl
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
- C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
- C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 174219 B1 i
FORBEDRET SYNTESE AF RACEMISK SERTRALIN
Den foreliggende opfindelse angår en ny forbedret fremgangsmåde til fremstilling af cis-(IS),(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-5 naphthalenamin, herefter henvist til som "sertralin", eller salte deraf, og nye mellemprodukter i fremgangsmåden
BAGGRUND FOR OPFINDELSEN
10 Sertralinhydrochlond er et værdifuldt farma ceutisk aktivt stof, som anvendes bredt til behandlingen af depressioner og angstsygdomme I DK 153 390 beskrives en fremgangsmåde til fremstillingen af sertralin, hvor nøglemellemproduktet 15 4- (3,4-dichlorphenyl) -3,4-dihydro-l (2H) -naphthalenon, herefter henvist til som "tetralon", kondenseres med en amm med formlen HNR^, hvori Rx er hydrogen eller n-alkyl med 1 til 3 carbonatomer, og R2 er n-alkyl med 1 til 3 carbonatomer, under tilstedeværelsen af titan-20 tetrachlond til den tilsvarende N-methylimin Efterfølgende hydrogeneres n-methyllminen med anvendelse af palladium på carbon som katalysator til en blanding af cis- og trans-isomerer af N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl) -1,2,3,4 -tetrahydro-1-naphthalenamin Den 25 racemiske cis-isomer adskilles fra trans-isomeren ved krystallisering af cis-isomeren som et hydrochlorid fra en methanol- eller ethanolopløsnmg Til slut resolveres den racemiske cis-isomer ved en diastereomerisk krystallisering med D-(-)-mandelsyre med henblik på at 30 opnå den ønskede stereoisomer cis- (IS) , (4S) -N-methyl-4-(3,4 -dichlorphenyl)-1,2,3,4 -1etrahydro-1-naphthalenamin, sertralin
Cis/transforholdet opnået i hydrogeneringstrinnet er 70/30, hvilket resulterer i et totalt udbytte på 68% 35 racemisk cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4- 2 DK 174219 B1 t e t r ahydro -1 - napht halenamin WO 93/01161 beskriver en fremgangsmåde til fremstillingen af trans-N-alkanoyl-N-methyl-4-(3,4-dichlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamm fra den 5 tilsvarende 4-hydroxyprækursor EP 594 666 beskriver dannelsen af cis-N-alkanoyl-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-l-naphthalenamm ved elimination og efterfølgende katalytisk hydrogenering. Endvidere beskriver EP 594 666, at alkanoylgruppen kan 10 fjernes for at danne cis-isomeren, dvs racemisk sertralin I WO 98/27050 beskrives en fremgangsmåde til fremstillingen af racemisk cis-N-methyl-4-(3,4-dichlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamm, hvori 15 tetralon omsættes med N-methyl-hydroxylamin for at frembringe N-methyl-4-{3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalen-1-en-amm-N-oxid, som hydrogeneres under tilstedeværelsen af en katalysator for at danne N-methyl-4-{3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetra-20 hydro-1-naphthalenamin Cis-isomeren adskilles ved udfældning Et cis/transforhold på 80/20 og et totalt udbytte på 69% racemisk cis-isomer opnås
De ovennævnte fremgangsmåder tilvejebnnger sertralm startende fra tetralon Tetralon kan frem-25 stilles i en fem-tnns fremgangsmåde som beskrevet i DK 153 390 med benzoylchlond som udgangsmateriale DK 171 020 beskriver en procedure, hvor en a-naphthol omsættes med ortho-dichlorbenzen for at frembringe en 4(di-substitueret phenyl)-1-tetralon 30 WO 95/15299 beskriver en fremgangsmåde til frem stillingen af (4S)-4- (3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalenon, hvor racemisk 4 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon reduceres med anvendelse af et asymmetrisk reagens for at frembringe 35 en blanding af cis- og trans-alkoholer, nævnte cis- 3 DK 174219 B1 alkoholer adskilles fra trans-alkoholerne og oxideres til de ønskede (4S) enantiomerer I WO 98/15516 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-5 1(2H)-naphthalenon ved omsætning af o-dichlorbenzen og α-naphthol under tilstedeværelsen af en Fndel-Craft katalysator Fra reaktionsbiandingen adskilles 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon fra et andet reaktionsprodukt 4-(2,3-dichlorphenyl)-3,4-10 dihydro-1(2H)-naphthalenon ved et antal krystallisa-tionstnn
En fremgangsmåde til fremstilling af (4S)-enan-tiomeren af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon i en særdeles optisk ren form beskrives i 15 WO 93/12062 I denne fremgangsmåde esterificeres en 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-ketosmørsyre først med isopro-pylen og isobutylen Esteren omdannes i tre trin til isopropyl- eller tert -butyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-(4R) -phenylbutanoat, som cykliseres i et sluttnn for 20 at danne det ønskede (4S)-4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon På trods af de flere prior art fremgangsmåder diskuteret ovenfor, er der stadig et ønske om at forbedre fremgangsmåden til fremstilling af sertralm med 25 henblik på at gøre fremgangsmåden mere omkostningseffektivt og mere miljømæssig acceptabel I den industrielt anvendte fremgangsmåde er total udbyttet af race-misk sertralm ud fra tetralon kun ca 68 til 69%, hvilket betyder, at ca 30% tabes ved fremgangsmåden og 30 danner på en måde eller en anden et spildprodukt, som behøver at blive behandlet Desuden er der et ønske om at undgå anvendelsen af titantetrachlond på grund af vanskelighederne ved at håndtere denne forbindelse og det titanholdige affald, som dannes i løbet af frem-35 gangsmåden DK 174219 B1 4 Således er det et mål ved den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en ny fremgangsmåde til fremstilling af racemisk sertralm ud fra tetralon på en enkel, økonomisk og miljømæssig acceptabel måde 5
KORT BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
Den foreliggende opfindelse er baseret på erkendelsen af, at udbyttet kan forbedres ved at sikre, at et højere cis/transforhold opnås, og at et fordelagtigt 10 højt cis/transforhold favoriseres, når reduktionen af en forbindelse dannet ved reaktion af tetralon og en amin indeholder en "omfangsrig" substituent på nitrogenatomet i stedet for en lille substituent såsom en methylgruppe, hvilken anvendes i den kendte teknik Den 15 krævede methylsubstituent på N-atomet i slutproduktet sertralm tilsættes efter dannelsen af den ønskede konformation om 1-carbonatornet. Til slut fjernes den "omfangsrige" gruppe
Således i et aspekt er det et mål ved den forellg-20 gende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstillingen af cis-(IS), (4S)-N-methyl-4-(3,4-di-chlorphenyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-1-naphthalenamin, sertralm eller et salt deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter de følgende trm 25 i) forbindelsen med formel I
R
i
N
00 30 o
Cl ( 35 5 DK 174219 B1 hvori R = en benzylgruppe, som kan være substitueret med en til tre grupper uafhængigt udvalgt fra fluor, chlor, brom, lod, alkylgrupper såsom methyl, ethyl og 5 propyl og alkoxygrupper såsom methoxy, ethoxy og propoxy, hydrogeneres for at opnå forbindelsen med formlen II,
10 R
N
θφ
1= OL
C!
II
hvori R er som defineret ovenfor, 20 n) forbindelsen med formlen II alkyleres reduktivt med formaldehyd eller et derivat af formaldehyd eller omsættes med et andet methylenngsmiddel for at tilvejebringe 25 forbindelsen med formlen III,
R
00 30
O
'V^ci
Cl m 35 DK 174219 B1 € hvori R er som defineret ovenfor, og
111) forbindelsen med formlen III omdannes til sertralm eller et salt deraf ved fjernelse 5 af gruppen R
Detaljeret forklaring af fremgangsmåden ifølge opfindelsen for fjernelse af gruppen R fra forbindelsen (III) kan findes nedenfor 10 Forbindelsen (I) kan tilvejebringes ved reaktion af 4- (3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naph- thalenon, tetralon, med R-NH2, hvor R har den ovennævnte betydning Denne reaktion kan udføres uden anvendelsen af en katalysator, særligt uden anvendelsen 15 af den miljømæssige skadelige titantetrachlorid o R R pi i J i « c« Cl OL OL ΙΟ τ'0 T C y^CI νγ>^ς, Cl
Cl Cl Cl TVTxe I II m fljcem< ««ratin 25 Forbindelsen med formel I, hvor R har den oven nævnte betydning, er ny og udgør i et yderligere aspekt ved opfindelsen en del deraf
Mellemforbindelsen (II) kan opnås ved hydrogenering af forbindelsen med formel I 30 Heller ikke forbindelse (II) er tidligere blevet beskrevet, og således omfatter opfindelsen i endnu et yderligere aspekt den nye forbindelse med formel II, hvor R er som defineret ovenfor
Hydrogeneringen af forbindelsen (I) til forbmdel-35 sen (II) udføres fortrinsvis under tilstedeværelsen af 7 DK 174219 B1 en fast katalysator I dette trin bestemmes konfigurationen ved 1-carbonatomet
Substituenten på nitrogenatomet influerer cis/-transforholdet i forbindelse II, og en substituent som 5 R favoriserer et højt cis/transforhold sammenlignet med forholdet, når en mindre substituent såsom en methyl-gruppe er til stede i stedet for R Det høje cis/trans-forhold opretholdes i de efterfølgende to trin for dannelse af sertralin 10 Forbindelsen (III) fremstilles ved methylering af
en forbindelse med formel (II) og omdannes til sidst til sertralin ved fjernelse af gruppen R
Methylgruppen indført ved omdannelsen af forbindelse II til forbindelsen III forbliver vedhæftet til 15 nitrogenatomet, når den sidstnævnte forbindelse omdannes til den ønskede forbindelse, sertralin
Heller ikke mellemforbindelsen (III) , hvor R har den ovennævnte betydning, er tidligere blevet beskrevet og udgør et yderligere aspekt ved opfindelsen 20 Således tilvejebrmger den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af racemisk cis-N-methyl-4 - (3,4-dichlorphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin i et overraskende højt udbytte, når det beregnes på udgangsmaterialet, forbm-25 delse (I) eller endog "tetralon" Dette er på grund af, at cis/transforholdet for reaktionen er meget højt, og også fordi omdannelsesgraden i den totale fremgangsmåde er høj
Desuden er proceduren enkel, blandt andet fordi 30 omdannelsen af (I) til (II) og (II) til (III) kan udføres i et kar uden behovet for mellemliggende oprensningsoperationer
Fremgangsmåden er skånsom over for omgivelserne, idet den kan udføres uden behovet for titan-35 tetrachlorid Desuden kan den køres omkostningseffek- 8 DK 174219 B1 tivt, idet udbyttet er højere end udbyttet i tidligere kendte fremgangsmåder, anvendelsen af kostbare forbindelser kan undgås, og overskydende R-NH2 ved dannelsen af (I) kan fjernes fra reaktlonsblandingen ved destil-5 lation og genanvendes -¾
DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN Omdannelse af "tetralon" til forbindelse X
Til syntesen af sertralin kan forbindelse I dannes 10 vedat omsætte 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l (2H) -naphthalenon med en amm med formlen R-NH2
Reaktionen kan udføres i et vilkårligt egnet opløsningsmiddel, som er inert med hensyn til reaktionen, eller den kan udføres uden et opløsningsmiddel 15 Idet vand dannes i løbet af reaktionen, foretrækkes det at anvende et opløsningsmiddel, som kan fjerne vandet ved azeotropisk destillation Eksempler på sådanne opløsningsmidler er cyclohexan, benzen og toluen
Temperaturen for reaktionen kan vælges mellem 20 stuetemperatur og kogepunktet for opløsningsmidlet Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur i intervallet 50°C til 200°C, fortrinsvis mellem kogepunktet for azeotropet mellem vand og opløsningsmiddel og kogepunktet for opløsningsmidlet 25 Reaktionen kan udføres uden nogen katalysator, eller den kan udføres med en syrekatalysator såsom en carboxylsyre, f eks capronsyre Efter reaktionen er færdig kan opløsningsmidlet og overskydende amm fjernes ved destillation og genanvendes 30 I forbindelse med gruppen R betyder betegnelsen "omfangsrig", at gruppen er stor Som konsekvens deraf, kan gruppen R udvælges blandt store grupper, som i det væsentlige er inerte for den pågældende reaktion I denne sammenhæng betyder stor, at gruppen har en 35 størrelse, der er væsentlig større end den for methyl- 9 DK 174219 B1 gruppen vedhæftet til N-atomet i procedurer ifølge den kendte teknik Anvendelige grupper kan ifølge denne opfindelse udvælges inden for den ovennævnte definition 5 Som eksempler på grupper R til anvendelse ifølge denne opfindelse kan nævnes benzyl, o-chlorbenzyl, m-chlorbenzyl, p-chlorbenzyl, p-fluorbenzyl, 2,3-dichlor-benzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 2-brom-4-chlorbenzyl, p-methoxybenzyl, 2,3-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxyben- 10 zyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,3,5-trimethoxybenzyl, 4- ethylbenzyl I princippet er der temmelig få begrænsninger på R, idet gruppen fjernes før slutproduktet opnås Imidlertid foretrækkes det, at vælge R således, at R-15 NH2 har et bekvemt kogepunkt, dvs det destilleres ikke fra under reaktionen men kan let fjernes ved destillation efter reaktionen
Til industrielle formål foretrækkes det at anvende en forbindelse, som er tilgængelig til en lav pris Af 20 denne grund foretrækkes det at anvende benzylamin som er både temmelig reaktiv og meget billig og giver N-[4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaleny-liden]-benzylamin som højt smeltende krystaller i et overraskende højt udbytte 25
Omdannelse af forbindelse I til forbindelse II
Reduktionen af forbindelse I til forbindelse II menes at være det trin, som bestemmer cis/transfor-holdet af slutproduktet 30 Reduktionen kan finde sted på flere måder som det vil være kendt for fagmanden inden for området Reduktionen kan udføres med anvendelse af komplekse hydrider (f.eks NaBH4) eller ved hydrogenering Reduktion udført ved katalytisk hydrogenering lader til at give 35 bedre selektivitet end reduktion med anvendelse af 10 DK 174219 B1 komplekse hydrider F eks blev portioner af N- [4 - (3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinyliden]-benzylamm reduceret med henholdsvis NaBH4 og Raney-nikkel/H2 og efterfølgende reduktivt alkyleret med 5 formaldehyd, hvorefter cis/transforholdet blev analyseret Resultatet gav et forhold på 53,8/46,2 med anvendelse af NaBH4 sammenlignet med 82,9/17,1 for Raney-mkkel/H2, hvilket tydeligt viser selektiviteten ved den katalytiske hydrogenering En endog højere 10 selektivitet med et cis/trans-forhold på 93,5/6,5 er blevet observeret med anvendelse af palladium på carbon.
Men henblik på denne opfindelse kan de katalytiske hydrogeneringer udføres med anvendelse af en fast 15 katalysator, som det er kendt inden for området, såsom palladium på carbon, rhodium på carbon og Raney-nikkel Reaktionen kan udføres i et vilkårligt opløsningsmiddel, som er inert over for reaktionen, f eks ethanol Som det vil være kendt inden for området, giver hydro-20 generinger med anvendelse af H2 under tilstedeværelse af en fast katalysator varierende resultater afhængig af den aktuelt anvendte katalysator, partikelstørrelse, tryk, temperatur osv Det er inden for fagmandens færdigheder at bestemme, hvilke betingelser der giver 25 det optimale resultat i hver aktuel reaktion
Omdannelse af forbindelse II til III
Omdannelsen af II til III udføres bekvemt i det samme kar som reaktionen af I til II 30 Reaktionen finder simpelthen sted ved tilsætning af en formaldehydopløsning til reaktionsblandingen fra det forudgående trin Reaktionen finder sted næsten øjeblikkelig og er næsten kvantitativ I stedet for formaldehyd kan et vilkårligt derivat 35 af formaldehyd såsom paraformaldehyd og acetaler og 11 DK 174219 B1 hæmiacetaler deraf anvendes
Forbindelsen III kan også fremstilles ved alkyle-ring af forbindelse II ved konventionel alkylering med anvendelse af f.eks methyliodid Reaktionen er hurtig 5 og giver højt udbytte, men kræver isoleringen af udgangsmaterialet, hvilket kan betragtes som ubekvemt Som i det tidligere trin, kan et vilkårligt opløsningsmiddel, som er inert for reaktionen, anvendes 10
Omdannelse a£ forbindelse III til racemisk sertralin Når forbindelse III er blevet fremstillet, omdannes den til racemisk cis-N-methyl-4-(3,4-dichlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamm ved fjer-15 nelsen af gruppen R ifølge opfindelsen med anvendelse af en vilkårlig procedure, som er kendt inden for området, se f eks Theodora W Greene og Peter G M Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2 udgave, side 364 til 366, John Wiley & sons, inc 20 1991) Således til anvendelsen inden for denne opfindelse kan fjernelse f eks udføres ved hydrogenering i sure omgivelser eller ved behandling med en syre Hydrogenering foretrækkes, fordi R-grupper, som er egnede til 25 syrespaltning, som f eks tnphenylmethyl, 5-benzo-suberyl, di (4-methoxyphenyl) methyl, 3,4-dimethylbenzyl alle er meget kostbare at indføre sammenlignet med den simple benzylgruppe Hydrogenering kan finde sted i et inert opløsningsmiddel såsom ethanol under tilstede-30 værelse af en fast katalysator og en syre, såsom eddikesyre eller saltsyre Således fører debenzylerm-gen af N-benzyl-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-dihydro-l-naphthalenamm udført i ethanol med eddikesyre til ca 80% af cis- og transsertralm-racematerne 35 og ca 20% af 4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 12 DK 174219 B1 naphthalen
Anvendelsen af saltsyre resulterer i udfældning af det dannede racemiske cis-N-methyl-4-(3,4-dichlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin som et 5 hydrochlorid, hvilket fører til en næsten fuldstændig omsætning af forbindelsen III til racemisk sertralm hydrochlorid Udfældningen af cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamm hydrochlorid influerer overraskende ikke hydrogenerin-10 gen på en negativ måde, hvilket indikerer, at ingen tilstopning af katalysatoren forekommer
Omdannelse af racemisk sertralm til sertralm
Det dannede racemiske cis-N-methyl-4-(3,4-dichlor-15 phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin adskilles fra reaktionsblandingen ved hjælp af kendte fremgangsmåder såsom krystalliseringen af cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamm som et hydrochlorid ved tilsætning af saltsyre fulgt af 20 filtrering af krystallerne fra blandingen I tilfælde af at saltsyre blev anvendt i det foregående trin, og racemisk cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamm er til stede i form af et udfældet materiale, fjernes det 25 udfældede materiale og den faste katalysator fra opløsningen ved f eks filtrering
Den rensede racemiske cis-N-methyl-4- (3,4-dichlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamm hydro chlorid kan resolveres ved kendte procedurer såsom en 30 diastereomerisk krystallisation med D- (-) -mandelsyre og efterfølgende omdannelse til hydrochloridet for at frembringe den farmaceutisk ønskede form cis-(IS),(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamm hydrochlorid, sertralm hydrochlorid 35 De følgende eksempler illustrerer opfindelsen 13 DK 174219 B1
EKSEMPLER
Eksempel 1. N-[4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenylidin] benzylamin, (formel I. R=ben-zyl) 5 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naph- thalenon ("tetralon") (100,0 g, 0,343 mol) og ben-zylamin (70,0 g, 0,653 mol) blev opvarmet med tilbage-svaling i 200 ml toluen med anvendelse af en Dean-Stark vandudskiller Når den teoretiske mængde vand (6,2 ml) 10 var indfanget (7 timer), blev toluen og den overskydende benzylamin destilleret fra in vacuo ved 90°C 250 ml 2-propanol blev tilsat, og suspensionen blev opvarmet til tilbagesvaling Opløsningen blev kølet til 5°C og omrørt i 12 timer, hvorved krystaller blev dannet 15 N- [4- (3,4-dichlorphenyl) -3,4-dihydro-l (2H) -naphthaleny-liden]benzylamin blev fjernet ved filtrering og vasket med 100 ml kold 2-propanol og tørret in vacuo, hvilket efterlod 124,7 g (96%) N-[(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenylidin]-benzylamin som lyse-20 brune krystaller
Smeltepunkt· 102°C til 103°C
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ ppm: 8,40 (m, IH) , 7,30 (m,9H), 6,88 (m,2H); 4,68 (s,2H), 4,15 (m,IH), 2,60 (t,2H), 2,25 (m,IH), 2,15 (m,IH) 25
Eksempel 2. N-xnethyl-N-benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl) - 1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin, (formel III, Rsbenzyl)
En 1 liters autoklave blev påfyldt N-[4-(3,4-30 dichlorphenyl) -3,4-dihydro-l (2H) -naphthalenylidin] -benzylamin (50,0 g, 0,132 mol), 10 ml tnethylamin, 500 ml ethanol og 7,0 g Raney-mkkel (BK 111 W, Degussa) vasket tørt med ethanol Suspensionen blev hydrogeneret ved et tryk på 3 bar ved 60°C ind til hydrogenoptagelse 35 aftog (3 timer) En prøve af opløsningen blev analyse- 14 DK 174219 B1 ret med anvendelsen af HPLC på en nucleosil ClS-søjle, elueret med anvendelse af MeOH/phosphatpuffer, pH 7,0 (9/1) med en strømningshastighed på 0,9 ml/mm og UV-detektion ved 230 nm Et enkelt produkt med en Rt=ll,8 5 min blev observeret
Syntesen blev fortsat ved tilsætningen af 25 ml 37% formaldehyd til opløsningen, og hydrogenering ved et tryk på 3 bar ved 60°C blev genoptaget Når hydrogenoptagelse aftog, blev den varme opløsning filtreret 10 og inddampet in vacuo til ca 150 ml 150 ml toluen og 150 ml vand blev tilsat, og det organiske lag blev isoleret Den vandige fase blev ekstraheret med 100 ml toluen, og de organiske lag blev samlet og vasket med 50 ml vand og inddampet in vacuo, hvilket efterlod 54,1 15 g af en lysebrun olie HPLC-analyse (nucleosil C18-sø^le elueret med anvendelse af MeCN/phosphatpuffer, pH
3,0 (l/l) med en strømningshastighed på 1,9 ml/min og UV-detektion ved 230 nm) afslørede to produkter med Rt=14,53 mm (cis-racemat 82,9%) og Rt=12,85 min 20 (trans-racemat 17,1%)
Eksempel 3: N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4- tetrahydro-l-naphthalenamin, (cis-racemat, racemisk sertralin) 25 En 1 liters autoklave blev påfyldt med 54,1 g (0,132 mol) af den lysebrune olie fra eksempel 2, 400 ml ethanol, 14 ml (0,168 mol) koncentreret saltsyre og 2,5 g palladium på carbon 10% Suspensionen blev hydrogeneret ved et tryk på 3 bar ved stuetemperatur 30 ind til hydrogenoptagelse aftog (5 timer) Den resulterende grå suspension af udfældet cis-racemat og katalysator blev gjort alkalisk med koncentreret NaOH (20,0 ml, 0,22 mol), toluen blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 30 min HPLC-analyse (nucleosil C18-søjle 35 elueret med anvendelse af MeOH/phosphatpuffer, pH 7,0 15 DK 174219 B1 (9/1) med en strømningshastighed på 0,7 ml/mm og UV-detektion ved 230 nm) afslørede to produkter med Rt=14,01 mm (cis-racemat) og Rt=16,36 mm (transracemat), hvor cis/transforholdet var 80,4/19,8 5 Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og toluen (200 ml) og vand (600 ml) blev tilsat til filtratet Det organiske lag blev adskilt, og det vandige lag vasket med toluen (100 ml)
De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 10 vand (40 ml) og saltvand (20 ml) , og opløsningsmidlet blev inddampet in vacuo, hvilket efterlod 47,5 g af en lysebrun olie Olien blev taget op i ethanol, 25 ml 6,28 molær saltsyre (0,157 mol) i ethanol (250 ml) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt i 3 timer ved 0°C 15 Cis-racematet krystalliserede umiddelbart Det faste hvide stof blev adskilt ved filtrering, vasket med 80 ml ethanol ved -10°C og tørret in vacuo ved 50°C natten over, hvilket efterlod 36,1 g cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamm som 20 et fast hvidt stof med et smeltepunkt på 288°C til 290°C (ikke korrigeret) Udbyttet blev beregnet til 80,2% baseret på N-[4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenylidin]-benzylamin. Det totale udbytte baseret på tetralon var 77,0% 25
Eksempel 4. N- [4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenylidin]-4-chlor-benzylamin (formel 1, R=p-chlorbenzyl) 4 - (3,4 -dichlorphenyl) - 3,4 - dihydro -1 (2H) -naph-30 thalenon ("tetralon") blev omsat med p-chlorbenzylamin ifølge fremgangsmåden angivet i eksempel 1, og N-[4-(3,4-dichlorphenyl) -3,4-dihydo-l (2H) -naphthalenyliden] - 4-chlorbenzylamm blev tilvejebragt som brune krystaller, der smeltede ved 116°C til 117°C i et udbytte 35 på 89,4% 16 DK 174219 B1
Eksempel 5. N-[4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-naphthalenylidin] -4-methoxybenzylamin, (formel I, R=p-methoxybenzyl) 4- (3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naph-5 thalenon ("tetralon") blev omsat med p-methoxyben-zylamin ifølge fremgangsmåden angivet i eksempel 1, og N-[4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaleny-liden] -4-methoxy-benzylamm blev tilvejebragt som brune krystaller, der smeltede ved 107°C til 108°C i et 10 udbytte på 85,6%
Eksempel 6. N- [4- (3,4-dichlorphenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenyliden] -3,4-di- methoxy-benzylamin, (formel I, R=3,4-dimethoxy-benzyl) 15 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naph- thalenon ("tetralon") blev omsat med 3,4-dimethoxy-benzylamm ifølge fremgangsmåden angivet i eksempel 1, og N- [4- (3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naph-thalenyliden] -3,4-dimethoxybenzylamm blev tilvejebragt 20 som farveløse krystaller, der smeltede ved 12l°c til 122°C i et udbytte på 92,3%
Claims (11)
1 Fremgangsmåde til fremstilling af cis-(IS), (4 S)-N-methyl-4 -(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin, sertralm, eller et salt 5 deraf, kendetegnet ved, at fremgangsmåden omfatter de følgende trin i) forbindelsen med formel I R i N i° Ji ©y OL
15. C' hvori R er en benzylgruppe, som kan være substitueret med 1 til 3 grupper uafhængigt udvalgt fra fluor, chlor, brom, lod, alkyl-20 grupper såsom methyl, ethyl og propyl, og alkoxygruppe såsom methoxy, ethoxy og pro-poxy, hydrogeneres for at tilvejebringe forbindelsen med 25 formel II R H 00 30 i OL Ci IT 35 hvor R har ovennævnte betydninger, DK 174219 B1 ix) forbindelsen med formel II alkyleres reduktivt med formaldehyd eller et derivat af formaldehyd eller omsættes med et andet methylermgsmiddel for at opnå forbindelsen 5 med formel III R \ — N @0
10 I PL Cl Ilt 15 hvor R har ovennævnte betydninger, m) forbindelsen med formel III omdannes til sertralxn eller et salt deraf ved fjernelse af gruppen R.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor trin i) 20 udføres under tilstedeværelsen af en katalysator < udvalgt fra palladium på carbon, rhodium på carbon og Raney-nikkel
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, hvor trin i) og trin n) udføres i det samme kar uden rnellemlig- 25 gende oprensning
4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 3, hvor trin m) udføres ved hydrogenolysis.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 4, hvor R er lig benzyl
30. N-substitueret N-[4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4- dihydro-1 (2H) -naphthalenylidin] -amm med formel I, hvor R er som defineret i krav 1
7 N-substitueret N-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin med formel II 35 00 DK 174219 B1 R i
5 QL γν:ι C! II 10 hvor R er som defineret i krav 1
8 N-substitueret N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamm med formel III R i ~N 15 Op o ^V^ci Cl 20 111 hvor R er som defineret i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK154099 | 1999-10-27 | ||
| DK154099 | 1999-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK199901540A DK199901540A (da) | 2001-04-28 |
| DK174219B1 true DK174219B1 (da) | 2002-09-30 |
Family
ID=44620205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199901540A DK174219B1 (da) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | Forbedret syntese af racemisk sertralin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK174219B1 (da) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| WO1993001161A1 (en) * | 1991-07-11 | 1993-01-21 | Pfizer Limited | Process for preparing sertraline intermediates |
| EP0947499A2 (fr) * | 1998-04-01 | 1999-10-06 | Catalys | Procédé de préparation de la sertraline racémique |
-
1999
- 1999-10-27 DK DK199901540A patent/DK174219B1/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| WO1993001161A1 (en) * | 1991-07-11 | 1993-01-21 | Pfizer Limited | Process for preparing sertraline intermediates |
| EP0947499A2 (fr) * | 1998-04-01 | 1999-10-06 | Catalys | Procédé de préparation de la sertraline racémique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK199901540A (da) | 2001-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1224159B1 (en) | Improved synthesis of racemic sertraline | |
| US6962998B2 (en) | Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative | |
| EP3812371B1 (en) | A process for preparing brivaracetam | |
| CA2977437C (en) | Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-ol | |
| WO2008117305A2 (en) | A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts | |
| US6232501B1 (en) | Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines | |
| KR100362788B1 (ko) | 케티민의 신규한 제조 방법 | |
| US20090043111A1 (en) | Novel process for ropinirole preparation | |
| DK174219B1 (da) | Forbedret syntese af racemisk sertralin | |
| CA2147382A1 (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| WO2001016089A1 (en) | A process for the preparation of cis-(1s,4s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaleneamine hydrochloride | |
| HU222038B1 (hu) | Eljárás norbenzomorfánszármazékok előállítására | |
| US6262308B1 (en) | Process for the preparation of racemic sertraline | |
| US10273213B2 (en) | Method for the production of praziquantel and precursors thereof | |
| CN110452157B (zh) | 常山酮及其中间体的合成方法 | |
| KR20060113792A (ko) | 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법 | |
| EP1503978A1 (en) | Process for the manufacture of sertraline | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| US6307103B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| US6054614A (en) | Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds | |
| JP2003171354A (ja) | 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 | |
| KR100342919B1 (ko) | 트랜스체 염산 트라마돌의 분리 제조방법 | |
| WO2008084499A1 (en) | An industrial process for the preparation of pure ropinirole | |
| WO2015193921A1 (en) | An organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants | |
| WO2007119247A2 (en) | Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Ref document number: DK |