FI68806C - Foerfarande foer framstaellning av nya cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenderivat anvaendbara som depressionslaekemedel - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenderivat anvaendbara som depressionslaekemedel Download PDF

Info

Publication number
FI68806C
FI68806C FI803398A FI803398A FI68806C FI 68806 C FI68806 C FI 68806C FI 803398 A FI803398 A FI 803398A FI 803398 A FI803398 A FI 803398A FI 68806 C FI68806 C FI 68806C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cis
formula
tetrahydro
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
FI803398A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI803398L (fi
FI68806B (fi
Inventor
Willard Mckowan Welch
Charles Armon Harbert
Billie Kenneth Koe
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI68806(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI803398L publication Critical patent/FI803398L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68806B publication Critical patent/FI68806B/fi
Publication of FI68806C publication Critical patent/FI68806C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

1 68806
Menetelmä uusien, masennuslääkkeinä käyttökelpoisten cis-4-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenderivat, användbara som 5 depressionsläkemedel
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, masennuslääkkeinä käyttökelpoisten cis-4-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf taleeniamiinin johdannaista; ja niiden farmaseuttisesti 10 hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Mielenmasennuksen ja apatian hoitoon käytettävät lääkkeet kuuluvat tavallisesti johonkin kolmesta ryhmästä: (1) norepinefriinin synaptosomaalisen oton estäjät; (2) monoamiinioksidaasin inhibiittorit; ja (3) psykomoto-15 risia toimintoja stimuloivat aineet. Serotoniinin, kuten norepinefriinin tiedetään olevan tärkeä kemiallinen lähetti, joka ottaa osaa hermoimpulssien siirtoon aivoissa. Näitä lähettejä tuotetaan spesifisissä kohdissa pre-synaptisissa soluissa, ja ne otetaan vastaan spesifissä kohdissa post-20 synaptisissa soluissa. Niiden vaikutus päättyy metabolian kautta, tai ne otetaan pre-synaptisiin soluihin. Äskettäin, kahden uuden lääkkeen, trimelidiinin ja fluvoksamiinin, masennusta estävä aktiivisuus on liitetty niiden kykyyn selektiivisesti estää serotoniin otto soluihin (verrattuna nor-25 epinefriinin estoon). Lääkekemian alalla on laajalti leviä-mässä käsitys, että lääkkeet, jotka kykenevät estämään serotoniinin pre-synaptosomaalisen soluunoton aivoissa, lievittäen täten serotoniiniin kytkeytyviä epänormaaleja ilmiöitä vastakkaisissa post-synaptisissa reseptorikohdissa, tulevat 30 muodostamaan masennuslääkkeiden erään pääluokan.
US-patenttijulkaisuissa 4 029 731 ja 4 045 488 esitetään joukko 4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-l-amii-neja ja substituoituja amiineja, jotka ovat käyttökelpoisia masennuslääkkeinä. Näillä aiempaan tutkimukseen kytkey-35 tyvillä trans-isomeerisilla muodoilla on paljon suurempi masennuslääkkeenä vaikuttava selektiivisyys kuin vastaavilla
______ _ . TT
6 8 8 0 6 2 cis-isomeerisillä muodoilla. Näissä patenttijulkaisuissa esitetään edullisina yhdisteinä enantiomeerit, jotka ovat trans-(1R)-N-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-nafta-leeniamiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-5 additiosuolat, joilla on korkea synaptosomeissa tapahtuvaa norepinefriinin soluunottoa estävää aktiivisuutta.
Yllättäen on havaittu, että eräät uudet 4-fenyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin cis-isomeeri-johdannaiset ovat käyttökelpoisia masennusta estävinä aineina. 10 Keksinnön kohteena onkin siten menetelmä näiden uusien
cis-4-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat cis-isomeerisiä emäksiä, ja joilla on kaava I
ΡΛ W (cis) (I) 20
Y X
jossa R·^ on vety tai normaali alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, 25 r2 on normaali alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, X ja Y merkitsevät kumpikin vetyä, fluoria, klooria, bromia, trifluorimetyyliä tai alkoksia, jossa on 1-3 hiiliatomia, siten että ainakin toinen X:stä ja Y:stä on muu kuin vety, ja W on vety, kloori tai alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, 30 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
Termillä "cis-isomeerinen" tarkoitetaan NR-^-ryhmän ja fenyyliryhmän suhteellista orientoitumista sykloheksaani-renkaassa (ts. ne molemnat sijaitsevat samalla puolella ren-35 gasta). Koska kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä 1- että 4-hiilet ovat asymmetrisesti substituoidut, kullakin cis- 3 68806 yhdisteellä on kaksi optisesti aktiivista, enantiomeeristä muotoa, joita merkitään (viitaten 1-hiileen) cis-(lR) ja cis-(IS)-enantiomeereiksi. Edullinen enantiomeeri on cis- (IS)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5 1-naftaleeniamiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rnielen-masennusta ja ruokahaluttomuutta aiheuttavaa aktiivisuutta in vivo nisäkkäillä, ihminen mukaanluettuna. Ainakin oleel-10 linen osa tästä aktiivisuudesta on seurauksena niiden kyvystä estää serotoniinin (5-hydroksi-tryptamiinin) soluunotto synaptosomeissa. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on vähäistä monoamiinioksidaadin inhiboivaa aktiivisuutta, antikolinergistä sekä psykomotorisia toimintoja 15 stimuloivaa aktiivisuutta. Sydänverisuonijärjestelmään kohdistuvat vaikutukset ovat häviävän pienet.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävällä" happoadditiosuo-loilla tarkoitetaan suoloja, jotka ovat myrkyttömiä annos-telualueella. Kaavan I mukaisten vapaiden emästen farma-20 seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat sekoitetaan yksinkertaisesti käsittelemällä vapaita emäksiä erilaisilla mineraali- ja orgaanisilla hapoilla, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, kuten esim. hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fos-25 faatti-, hapan fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, male- aatti-, fumaraatti-, sitraatti-, hapan sitraatti-, tartraat-ti-, bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti- ja sakkaraat-tisuoloja.
Kaavan I mukaisten cis-isomeeristen yhdisteiden far-30 maseuttisen aktiivisuuden suurempi arvo perustuu niiden (IS)-enantiomeerisiin muotoihin. Täten eräs kaavan I mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä käsittää mainittujen yhdisteiden (IS)-enantiomeerejä ja (IS)- ja (1R)-enantio-meerien raseemisia seoksia. Tätä edullista ryhmää kutsutaan 35 ryhmäksi A.
Eräs ryhmän A edullinen alaryhmä käsittää yhdisteitä,
TT
4 68806 joissa R^ on vety tai metyyli, R£ on metyyli ja X:llä ja Y:llä substituoitu fenyyli on 3-kloorifenyyli, 4-kloorifen-yyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 4-trifluorimetyylifenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 3-bromifenyyli, 4-bromifenyyli, 4-met-5 oksifenyyli tai 3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli.
Näillä yhdisteillä on synaptosomeissa tapahtuvaa soluunottoa estävää aktiivisuutta, joka on erittäin selektiivinen serotoniinin suhteen norepinefriiniin verrattuna. Tämä on tärkeä farmakologinen ominaisuus, koska uskotaan, 10 että serotoniinin soluunoton estäminen synaptosomeissa on edullista hoidettaessa mielenmasennuksen tiettyjä lajeja.
Eräs toinen ryhmän A edullinen alaryhmä käsittää yhdisteitä, joissa R^ on vety tai metyyli, R£ on metyyli, W on vety ja X:llä ja Y:llä substituoitu fenyyli on 3,4-15 dikloorifenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromifenyyli tai 3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli.
Näillä yhdisteillä on erittäin toivottu korkean serotoniinin soluunottoa estävän aktiivisuuden ja suuren selektii-visyyden yhdistelmä.
20 Erityisen edullisia ovat seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joko (IS)-enantiomeerisissä tai (IS)(1R)-rasee-misissa muodoissa, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat: cis-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-25 1-naftaleeniamiini; cis-N-metyyli-4-(4-bromifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini; cis-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini; 30 cis-N-metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftaleeniamiini; cis-N-metyyli-4-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini; cis-N,N-dimetyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetra-35 hydro-l-naftaleeniamiini; cis-N,N-dimetyyli-4-(4-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- l-naf taleeniamiini ; 5 68806 cis-N,N-dimetyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini; ja cis-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetra-hydro-l-naftaleeniamiini.
5 Mielenkiintoinen on myös cis-N-metyyli-4-(3,4-di- kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin (1R)-enantiomeeri, jolla on yllättävän korkea norepinefriinin ja serotoniinin soluunottoa estävää aktiivisuutta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I 10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava II
0 ,<V , W----\- (II) 15 Λ Υ'ς:^>ίχ jossa X ja Y merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, bromia 20 tai trifluorimetyyliä niin, että ainakin toinen X:stä ja Y:stä on muu kuin vety, ja W merkitsee samaa kuin edellä, kondensoidaan happokatalysaattorin läsnäollessa amiinin kanssa, jolla on kaava HNR^R2/ jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, jotta saadaan, kun R^ on vety, yhdiste,
25 jolla on kaava III
J nr2 w —(III) 30 rr
Y ^ X
tai, kun R1 on normaali alkyyli, yhdiste, jolla on kaava IV
6 68806 nrir2 W — A/'xA (IV)
Y 'X
ja saatu kaavan III tai IV mukainen yhdiste pelkistetään, 10 jotta saadaan kaavan I mukaisten cis- ja trans-isomeeristen emästen seos; tai
b) yhdiste, jolla on kaava V
Pl*2 15 w "00
A
AA
20 jossa R^, R2» X, Y ja W merkitsevät samaa kuin kaavassa I, hydrataan, jossa saadaan kaavan I mukaisten emästen cis- ja trans-isomeeristen emästen seos; (IS)(1R)-raseeminen kaavan I mukainen cis-isomeerinen emäs tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola erotetaan kohdassa (a) tai koh-25 dassa (b) saadusta seoksesta, ja haluttaessa (IS)-enantio- meerinen kaavan I mukaisen cis-isomeerisen emäksen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola erotetaan mainitusta (IS)(1R)-raseemisesta emäksestä tai suolasta.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti yhdisteitä, joissa 30 R^ on vety, eikä X eikä Y ole alkoksi, valmistetaan käyttäen lähtöaineena sopivasti substituoitua bentsofenonia, ja seu-raavan reaktiokaavion mukaisesti, jossa reaktiokaavassa kuvataan myös kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistus.
Il 7 68806 -ö,y -A Γ ^ (—COOCH~CH_ t-OBu“ %/\^\ + 1 3 -=->. Τ COOCH0CH, l~COOCH2CH3 ^ 2 .3
χ X
HBr
V
^COOH ^COH
-Μ :ί!;“; c DO ^ tHF j 0 rpA Ö 0 Y \ YX Y \ (II) + NH2 NHR2
h2nr2 A;/\ AvS
W-^. ^ 11
vO [-„□ "vJ
--
TiCl, I-A*
Xv (Cis- ja Γ Jj 1 trans-rase- maattien seos) (III) __ ... ττ- 3 68806
Edellä esitetyn synteesin ensimmäinen vaihe on emäksen katalysoima substituoidun bentsofenonin Stobben konden-saatio dietyylisukkinaatin kanssa. Seuraava vaihe on hydro-lyysi ja dekarboksylointi, esim. HBr:n kanssa. Syntyvä 5 4,4-diaryyli-3-buteenihappo pelkistetään esim. vedyllä kata lysaattorin päällä tai HI:n ja punaisen fosforin avulla, jotta tuotetaan 4,4-diaryylibutaanihappo. Seuraava vaihe on syklisointi kaavan II mukaisen substituoidun tetralonin tuottamiseksi esim. HF:n, polyfosforihapon tai tionyyli-10 kloridin ja sitä seuraavan AlCl^tn läsnäollessa. Substitu-oitu tetraloni kondensoidaan sopivan primaarisen amiinin Ι^Νϊ^'.η avulla happokatalysaattorin, esim. TiCl^:n läsnäollessa, jotta tuotetaan kaavan III mukainen 1-imiini, joka sitten pelkistetään 1-alkyyliamiiniksi (cis- ja trans-15 rasemaattien seos), esim. katalyyttisen hydrauksen tai me-tallihydridikompleksin avulla.
Yhdisteet, joissa R^ on alkyyli, eikä X eikä Y ole alkoksi, voidaan myös valmistaa edellä esitetyllä reaktio-kaaviolla. Kaavan II mukaisen substituoidun tetralonin kon-20 densaatio sopivan sekundaarisen amiinin NHR^^ kanssa happa-men katalysaattorin, esim. TiCl4:n läsnäollessa, tuottaa 3,4-dihydro-l-dialkyyliamiini-yhdisteen, joka sitten pelkistetään 1,2,3,4-tetrahydro-l-dialkyyliamiiniksi (cis- ja transrasemaattien seos) esim. natriumboorihydridin avulla 25 etikkahapon läsnollessa.
Tiettyjä substituoituja bentsofenonilähtöaineita on kaupallisesti saatavissa, mm. 4-klooribentsofenoni, 4,4’-diklooribentsofenoni, 4-fluoribentsofenoni ja 4-bromibentso-fenoni. Ei kaupallisesti saatavat yhdisteet voidaan valmis-30 taa erilaisin hyvin tunnetuin menetelmin, kuten esim. substituoidun bentsoyylikloridin reaktiolla bentseenin kanssa AlCl^rn läsnäollessa tai (valinnaisesti substituoidun) fenyylimagnesiumbromidin reaktiolla substituoidun bentso-nitriilin kanssa.
35 Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti yhdisteet, joissa 68806 9 on vety, mukaan luettuina yhdisteet, joissa joko X tai Y (tai molemmat) on alkoksi, voidaan myös valmistaa 1-tetra-lonista tai sen substituoidusta johdannaisesta seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jossa kuvataan myös kaavan V mu-5 kaisen lähtöaineen valmistus.
ίο 6 8 806
MgBr '"CO '0—*·-00 ά * * Ν>η
W
υ' I X
Ο yhappo ““Oy “~€0 "-00 ϊ'οΗ<-^- Τ.^ι_ Τ
Cl· O' Λ
ΛΚ Χκ W
υ χ / \ γ^\
* NR- NHR
»J 2 I κ2 h2nr2 Tici. w-Jl I I m w-J^TY]
—" vJ-^ VJ
N)h J\oh Λ Λ
* X Y X
I happo 11
fR2 NHR
68806 W t- |ί f (cis- ja _ W-4-- Tr .4 A trans- / - n ~ U.
γ rasernaat- \---- I tinen seos) 5 ' "ii rn
Ϋ X Y'^'X
(V )
Ensimmäinen vaihe edellä esitetyssä synteesissä on tetralo-10 nin reaktio sopivan Grignardin reagenssin kanssa, mitä seuraa hydrolyysi. Syntynyt yhdiste dehydrataan hapon kanssa, jonka jälkeen se hydrataan 1-(substituoitu fenyyli)tetraliini-yhdisteen (valinnaisesti substituoitu W:llä) muodostamiseksi. Tämä yhdiste hapetetaan kaliumpermanganaatilla veden läsnä-15 ollessa 4-hydroksi-l-tetraloni-johdannaisen tuottamiseksi.
Tämä substituoitu tetraloni kondensoidaan sopivan primaarisen amiinin kanssa happamen katalysaattorin, esim.
TiCl^zn läsnäollessa, jotta saadaan 1-imiini, joka sitten pelkistetään 1-alkyyliamiiniksi, esim. metallihydridikomp-20 leksin avulla. Syntynyt 4-hydroksi-l-alkyyliamiini dehydrataan hapon kanssa ja kaavan V mukainen dehydraustuote hydrataan, jotta saadaan 1,2,3,4-tetrahydro-l-alkyyliamiini-yhdiste (cis- ja trans-rasemaattien seos). Tietyissä tapauksissa edellä esitetyn synteesin toinen (dehydraus) ja kol-25 mas (hydraus) vaihe voidaan jättää pois.
Myös yhdisteet, joissa R^ on alkyyli, voidaan valmistaa juuri edellä esitetyn reaktiokaavion mukaisesti, 4-hydroksi-l-tetraloni-johdannaisen kondensaatio sopivan sekundaarisen amiinin HNR-^R2 kanssa happokatalysaattorin, 30 esim. TiCl4:n läsnäollessa, tuottaa 3,4-dihydro-4-aryyli-4-hydroksi-l-dialkyylinaftaleeniamiini-yhdisteen, joka sitten pelkistetään l,2,3,4-tetrahydro-4-aryyli-4-hydroksi-1-dialkyylinaftaleeniamiiniksi, esim. natriumboorihydri-dillä etikkahapon läsnäollessa. Loppuosa synteesiteistä 35 jää muuttumattomaksi.
Tietyt valinnaisesti substituoiduista tetraloni- 12 6880 6 lähtöaineista ovat kaupallisesti saatavissa, mm. 1-tetra-loni. Niitä, jotka eivät ole kaupallisesti saatavissa, saatetaan valmistaa tutkimustyöhön perehtyneille tunnetuin menetelmin.
5 Edellä kuvattujen synteesien tuotteet ovat cis- ja trans-isomeerien seoksia. Näitä isomeerejä voidaan eristää yleisesti tunnetuin menetelmin, esim. jakokiteytyksen tai kromatografiän avulla. Trans-isomeerisiä yhdisteitä kuvataan yksityiskohtaisemmin FI-patenttijulkaisussa 803399.
10 Kaavan I mukaisten raseemisten cis-isomeerien erotta minen (IS)- ja (1R)-enantiomeereiksi suoritetaan käsittelemällä vapaan emäksen cis-rasemaatti optisesti aktiivisella, selektiivisellä, happamella saostusaineella, kuten esim. D-( —)-mantelihapolla, L- (+ )-mantelihapolla , ( + )-10-15 kamferisulfonihapolla tai (-)-10-kamferisulfonihapolla, jolloin vähemmän liukoinen diastereomeerinen suolamuoto myöhemmin eristetään kiteisenä saostumana.
Kaavan I mukaisten vapaiden happojen happoadditio-suolat (joko raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muo-20 dossa) voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, kuten sekoittamalla amiiniemäs sopivassa liuottimessa sopivan hapon kanssa ja ottamalla suola talteen haihduttamalla tai saostamalla lisäten suolan saostinta. Hydrokloridisuolat voidaan helposti valmistaa viemällä kloorivety orgaanises-25 sa liuottimessa olevan amiiniemäksen liuoksen läpi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus masennusta estävien ja läheisten farmakologisten ominaisuuksien suhteen määritettiin tutkimalla (1) niiden kykyä vaikuttaa hiirien yrityksiin paeta uima-altaasta (Porsolt'in hiirien 30 "käyttäytymisen toivottomuuden" koe), (2) niiden kykyä tehostaa 5-hydroksitryptofaanin indusoimia käyttäytymisoireita hiirillä in vivo, (3) niiden kykyä vastavaikuttaa p-kloori-amfetamiinihydrokloridin serotoniinia kuluttavaan aktiivisuuteen rotan aivoissa in vivo, (4) niiden kykyä estää 35 serotoniinin, norepinefriinin ja dopamiinin soluunotto 6 8 8 0 6 13 rotan aivojen synaptosomeissa in vitro, käyttäen menetelmää, jonka on julkaissut Koe, B. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3) ss. 649-661 (1976), sekä (5) niiden kykyä vastavaikuttaa reserpiinin hypotermiaan 5 hiirellä in vivo (katso US-patenttijulkaisu 4 029731) .
Näissä kokeissa saadut tulokset ilmenevät seuraavista koe-esimerkeistä 1-53.
Koe-esimerkki 1
Cis-(IS)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetra-10 hydro-l-naftaleeniamiinihydrokloridin synaptosomeissa ta-tapahtuvan serotoniinin (5HT(, dopamiinin (DA) sekä nor- epinefriinin (NE) soluunoton estyminen in vitro_ Tässä menetelmässä käytettiin Spraque-Dawley CD koiraspuolisia rottia, jotka painoivat 180-220 g (Charles 15 River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass.). Rotan Corpus striatum raaka synaptosomifraktio (5HT:n ja DA:n soluun-ottoa varten) tai hypotalamuskudosta (NE;n soluunottoa varten) valmistettiin homogenoimalla kudos (24 ml/g tuore-painoa) jääkylmässä 0,32 M sakkaroosissa, joka sisälsi 20 1 mg/ml glukoosia, 0,0001 M EDTA;a ja tris(hydroksimetyy- li)aminometaania niin paljon, että pH oli 7,4. Homogenaat-ti sentrifugoitiin nopeudella 1000 x g 10 minuuttia 0-4°C;ssa. Saostuma heitettiin pois ja supernatantti sentrifugoitiin nopeudella 17 000 x g 20 minuuttia 0-4°C;ssa. Syntynyt saos-25 tuma suspendoitiin uudelleen jääkylmään 0,32 M sakkaroosiin, pH 7,4, siten että käytettiin 10 ml/g alkuperäistä corpus striatumkudosta (tuorepainoa) ja 5 ml/g alkuperäistä hypotalamuskudosta (tuorepainoa) kohti. Inkubointipuskurina käytettiin 26 mM tris (hydroksimetyyli)aminometaania, pH 30 säädetty 7,4:ksi HCl:llä, sisältäen 124 mM NaCl:a, 4,5 mM KCl;a, 1,2 mM KH2P04:a, 1,3 mM MgCl2.6H20:a, 0,001 mM askorbiinihappoa, 0,0125 mM nialamidihydrokloridia ja 2,8 mM CaCl2:a. 0,1 ml;n suuruiset rinnakkaisnäytteet ku-dossuspensiota inkuboitiin 10 minuuttia 37 C:ssa 0,02 ml:n 35 kanssa liuosta, joka sisälsi tunnetun määrän otsikon mukaista yhdistettä sekä 1,0 ml:aan inkubointipuskuria, joka π" h 68806 sisälsi lisäksi 1 mg/ml glukoosia ja 0,001 mM leimattua 14 14 3 monoamiinia ( C-5HT, C-DA tai H-NE). Inkuboinnin jälkeen seokset suodatettiin 0,45 μm milliporesuodattimien kautta ja suodattimet pestiin inkubointipuskurilla. Suoda-5 tetut aineet liuotettiin 1,0 ml:aan 2-metoksietanolia ja analysoitiin radioaktiivisuuden suhteen nestetuikelaski-jalla (säteilyn tausta-arvona soluunotto 0°C:ssa). Soluun-otto laskettiin pikamooleina 5HT:a, DA:a tai NE:a kohti proteiinia (proteiini määritettiin mittaamalla Folin'in 10 fenoli-reagenssilla). IC,-q, otsikon mukaisen yhdisteen konsentraatio (ilmaistuna mikromooleina/1 noin 1 ml:ssa inkuboimisseosta), joka estää soluunoton noin 50 %:isesti siitä arvosta, joka on laskettu kontrollinäytteille, joissa ei ole koeyhdistettä, määritettiin käyristä, jois-15 sa on esitetty soluunoton inhiboitumisprosentti konsen- traatiota vastaan semilogaritmisella paperilla, ja arvoksi saatiin 0,060 mikromoolia 5HT:lle, 1,3 mikromoolia DA:lie ja 0,54 mikromoolia NE: lie. Ι0^^(5ΗΤ):η suhde 1C,-q (NE) :een oli 0,11.
20 Koe-esimerkit 2-25
Soluunoton estyminen synaptosomeissa määritettiin in vitro alla lueteltujen yhdisteiden suhteen kuten koe-esi-merkissä 1 on kuvattu.
15 63806 1C,-q (mikromoolia/litra) a 5 Koe- Yhdiste Corpus striatum Hypotalamus IC,_0(5HT) esi- valmistettu —ττ^γγ merkki esimerkissä 5HT DA NE 50 ^ numero numero_ 2 1 0,074 0,52 0,72 0,10 3 3 0,46 0,32 0,30 1,5 10 4 4 0,26 1,4 1,4 0,19 5 5 0,46 3,5 5,0 0,092 6 6 2,1 1,5 1,2 1,7 7 7 1,7 4,7 2,3 0,74 8 8 0,32 7,8 9,8 0,084 15 9 9 1,1 6,4 9,4 0,12 10 10 2,2 5,6 12 0,18 11 11 0,25 2,5 2,5 0,10 12 12 0,22 1,5 4,3 0,051 13 13 0,35 6,8 3,6 0,10 20 14 14 1,3 0,55 2,4 0,54 15 15 0,30 1,3 2,2 0,14 16 16 0,19 1,6 1,4 0,14 17 17 0,70 4,2 3,0 0,23 18 18 4,2 11 2,3 1,8 25 19 19 7,6 5,0 1,4 5,4 20 20 0,5 1,7 0,31 1,61 21 21 0,19 0,44 0,47 0,40 22 22 0,19 7,0 0,89 0,21 23 23 0,35 12 14 0,025 30 24 24 0,24 5,6 1,2 0,20 24a 24a 0,07 2,0 0,40 0,175 25 Vertailu- b 3,5 5,1 1,9 1,8 esimerkki a : H = korkea aktiivisuus, M - keskimääräinen ak- 35 tiivisuus, L = alhainen aktiivisuus. 5HT:lle ja DA:lie soluunotto estyi; H, IC,-0 < 1 mikromoolia; M, LC,-0 = 1-5 16 6 880 6 mikromoolia, L, ICj-q > 5 mikromoolia. NE:lle soluunotto estyi; H, ICcn < 0,1 mikromoolia; M, ICcr. = 0,1-0,5 mikromoolia; 50 50 L, > 0,5 mikromoolia.
b : Cis-(IS)(1R)-N-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,4-tetra-5 hydro-l-naftaleeiniamiinin hydrokloridi (US-patenttijulkaisu 4 029 731).
Koe-esimerkki 26 5-hydroksitryptofäänin indusoimien käyttäytymisoireiden voimistuminen in vivo cis-(IS)-N-metyyli-4-(3,4-dikloori-10 fenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydroklo- ridilla_
Ryhmille hiiriä, joihin kuului 10 paastonnutta Swiss-Webster koiraspuolista hiirtä, jotka painoivat 17-21 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, 15 Mass.),annettiin suun kautta vaihtelevat annokset otsikon mukaista yhdistettä ja yhden tunnin kuluttua 5-hydr-oksitryptofaania (5HTP) vatsaonteloon 100 mg/kg. Tämä 5HTP:n annos ei sinänsä aiheuttanut selviä vaikutuksia käytökseen, mutta se aiheutti hiirissä, joille oli annet-20 tu serotoniinin soluunoton estäjiä, oireyhtymän, johon sisältyi vapinaa. Tämä oire arvioitiin 10-20 minuutin kuluttua 5HTP:n antamisesta "sokkokokeena". EDcri-arvo
5 U
(suun kautta annetun annoksen taso, jolla oire saatiin esiin) vapinoiden suhteen oli 1,0 mg/kg ruumiinpainoa.
25 Koe-esimerkit 27-43
Kuten esimerkissä 26, 5-hydroksitryptofäänin indusoimien vapinoiden voimistuminen määritettiin in vivo alla lueteltujen yhdisteiden suhteen.
6 8 8 0 6 17
Koe-esi- merkki Yhdiste valmistettu ΕΟςΓ. (mg/*-9 numero esimerkissä numero ^ suun kantta) 27 1 3.2-5.6 28 . 3 b 5 29 4 10-32 30 5 a 31 6 a 32 7 b 33 8 10-32 10 34 9 <32 35 10 b 36 11 10-32 37 12 1.0-3.2 38 13 3.2-10 15 39 14 b 40 18 b 41 22 3.2-10 42 23 32-56
Q
2Q 43 vertailuesimerkki b a : ei havaittu vapinaa annoksella 10 mg/kg, korkein tutkittu annos b : ei havaittu vapinaa annoksella 32 mg/kg, korkein 25 tutkittu annos.
c : cis-(IS)(1R)-N-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeniamiinin hydrokloridi (US-patenttijulkaisu 4 029 731).
TT" „ ,. .. —’-ϊ* is 6 8 8 0 6
Koe-esimerkki 44
Cis-(IS)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridin kyky ehkäistä reserpiinin aiheuttamaa hypotermiaa hiirillä in vivo_ 5 Joukko Swiss-Webster CD-koiraspuolisia hiiriä (17-21 g - Charles River) tuotiin huoneeseen, jossa ympäristön lämpötila oli 20°C. Hiiret majoitettiin yksi-telleen muovikammioihin, joissa oli pahvinen pohja.
Kaikkiin hiiriin ruiskutettiin reserpiiniä ihon alle 10 2 mg/kg ruumiin painoa ja niitä pidettiin 20°C:ssa 18 tunnin ajan. Hiirien peräsuolen lämpötila mitattiin, ja välittömästi tämän jälkeen hiiret jaettiin viiteen koeryhmään. Kullekin ryhmälle annettiin suun kautta joko suolaliuosta (kontrollit) tai otsikon mukaista yhdis-15 tettä (10 mg/kg ruumiin painoa) ja niiden peräsuolen lämpötila mitattiin kaksi tuntia myöhemmin. Keskimääräinen peräsuolen lämpötila (-SD) viidellä otsikon mukaisella yhdisteellä käsitellyllä hiirellä oli 20,3 - 0,3°C 2 tunnin kohdalla verrattuna kahdenkymmenen hiiren kont-20 rolliryhmän arvoon, joka oli 20,4 - 1,2°C 2 tunnin kohdalla. Tämä havainto on yhtäpitävä muiden havaintojen kanssa, joissa on osoitettu, että reserpiinin indusoima hypotermian estyminen korreloi norepinefriinin soluunoton inhiboitumisen kanssa, mutta se ei korreloi serotoniinin 25 soluunoton inhiboitumisen kanssa.
Koe-esimerkki 45
Cis- (IS)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridin kyky vastavai-kuttaa para-klooriamfetamiinin (PCA) indusoimaan sero-30 toniinin poistumiseen rotan aivoista in vivo_
Serotoniinin soluunoton estäjät osoittavat annoksesta riippuvaa, PCA:n aiheuttaman serotoniinin soluista poistumisen vastavaikutusta, joka PCA on lääke, joka edellyttää 5HT:n soluunottoa 5HT-neutroneihin, jotta se 35 vaikuttaisi. Spraque-Dawley CD koiraspuoliset rotat 19 6 8 8 0 6 (180-220 g, Charles River), viiden rotan ryhmiin jaettuina, saivat kaksi samanaikaista ihonalaista ruisketta: joko otsikon mukaista yhdistettä (eri annostasoina) + 6,6 mg/kg ruumiinpainoa PCA, vettä + 6,6 mg/kg ruumiinpainoa PCA, 5 tai vettä + vettä (kontrollit). Rotat tapettiin neljä tuntia myöhemmin ja koko aivoista määritettiin seroto-niin määrä Bodgaskin menetelmällä. Aivojen homogenaa-tit 0,1 N HClissa tehtiin aikalisiksi boraattipuskurilla ja uutettiin butanolilla. Liuotinjae uutettiin sitten 10 0,1 HCl:lla. Vesiuutteet tehtiin happamiksi väkevöidyl- lä HClilla ja serotoniinin luontainen fluorosenssi mitattiin spektrofotofluorometrillä. EDj-q, annos> joka aiheuttaa 50 %:n muutoksen PCAin indusoimassa serotoniinin poistamisessa, määritettiin graafisesti puoliloga-15 ritmipaperilla, ja sen arvoksi saatiin 0,2 mg/kg ruumiinpainoa .
Koe-esimerkki 46 Käyttäytymisen epätoivoisuuden väheneminen in vivo (muunnettu Porsoltin menetelmä) cis-(IS)-N-metyyli-4-20 (3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeni- amiinin hydrokloridin avulla_ Käytettiin Porsoltin et ai., Arch. Int. Pharma-codyn, 229, ss. 327-336 (1977) kuvaaman menetelmän muunnosta. Joukko Swiss-Webster CD koiraspuolisia hiiriä, 25 jotka painoivat 25-30 g (Charles River Laboratories,
Inc., Wilmington, Mass.) pidettiin normaaleissa laboratorio-olosuhteissa ainakin viikon ajan ennen koetta.
10 hiiren suuruisille ryhmille annettiin ihon alle joko tietty annos otsikon mukaista koevhdistettä tai apuai-30 netta (5 % Emulphoria: 5 % etanolia: 90 % fysiolo gista keittosuolaliuosta). Yhtä tuntia myöhemmin hiiret siirrettiin yksitellen 1 litran dekantterilaseihin, jotka sisälsivät 7 cm 25°C lämpöistä vettä. Kahden minuutin kuluttua upottamisesta kutakin hiirtä tark-35 kaltiin joka 30. sekuntti liikkumattomuuden suhteen,
__ - TT
20 6 8 8 0 6 joka ilmeni hiiren kellumisessa liikkumattomassa vedessä. Tehtiin kaikkiaan 10 havaintoa, ja annettiin pisteitä siten, että "0 = eläin liikkuu, ui, yrittää paeta" tai ”1 = eläin on liikkumaton". Positiivisten havainto-5 jen lukumäärä kutakin hiirtä kohden laskettiin yhteen ja kymmenen hiiren ryhmälle laskettiin keskimääräinen liikkumattomuutta vastaava pistemäärä. Annos-vaste-ana-lyysiä varten, nämä tulokset muutettiin % MPE (suurin mahdollinen vaikutus)-arvoiksi, jotka on määritetty seulo raavasti: %MPE = Keskim. kontrollin arvo - Keskim. koetulos χ kontrollin arvo
Otsikonmukaisen yhdisteen eri annoksille saatiin 15 seuraavat % MPE-arvot:
Annos (mg/kq) % MPE
0,10 7,9 0,32 24 20 1,00 17 3,20 41 10.0 57 17,8 57 32.0 66 25 Ylläesitettyjen tietojen perusteella määritettiin mainitulle koeyhdisteelle lineaarista regrenssioana-lyysiä käyttäen % MPE5Q-arvoa, ts. annos, joka tuottaa 50 %:isen vähenemisen liikkumattomuudessa kontrollin suhteen, ja sen suuruudeksi saatiin 7,6 mg/kg ruumiin-30 painoa.
Koe-esimerkit 45-73
Kuten on kuvattu esimerkissä 70, määritettiin alla luetelluille yhdisteille in vivo käyttäytymisen epä-toivoisuuden väheneminen.
21 68806
Koe-esimerkki Yhdiste valmistettu ΜΡΕ,-q (mg/kg) numero_ esimerkissä numero 47 1 4,5 48 3 19 5 49 7 138 50 11 42a 51 18 > 32 52 22 b 53 vertailuesimerkkic d 10 a: % MPE putosi 45:stä, 32,0 mg/kg annosta käytettäessä, 10:een käytettäessä annosta 56,0 mg/kg, heijastaen ilmeistä yliannostusta. Ylläesitetty % MPE-arvo 32,0 mg/kg annosta käytettäessä ei sisältynyt MPE^:n 15 laskemiseen.
b : Ei havaittu vaikutusta liikkumattomuuteen (suhteessa kontrolliin) käytetteässä annosta 56,0 mg/kg.
c : cis- (IS) (1R)-N-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,4-tet-rahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi (US-patentti-20 julkaisu 4 029 731).
d : Ei havaittu vaikutusta liikkumattomuuteen (suhteessa kontrolliin) käytettäessä annosta 32,0 mg/kg.
Kuten aiemmin on esitetty, kaavan I mukaiset cis-isomeeriset yhdisteet on helposti sovellettavissa terapeut-25 tiseen käyttöön masennusta estävinä aineina. Tässä kuvatut kaavan I mukaiset cis-isomeerit voidaan antaa masennuslääkkeinä joko oraalisesti tai parenteraalisesti, niiden aiheuttamatta mitään merkittäviä, ikäviä farmakologisia sivuvaikutuksia henkilössä, jolle niitä annetaan. Yleensä 30 näitä masennusta estäviä yhdisteitä annetaan annoksina, jotka ovat 0,3 mg - noin 10 mg kg:aa kohti ruumiin painoa päivässä, vaikka vaihteluja välttämättä esiintyy riippuen lääkityksen saavan henkilön olosuhteista ja tietystä annostelutavasta .
35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden käytön yhteydessä masentuneita henkilöitä hoidettaessa on huomattu, että 22 6 8 8 0 6 näitä yhdisteitä voidaan antaa joko yksinään tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin yhdistettyinä, jompaakumpaa aiemmin esitettyä annostelutapaa käyttäen, ja että antaminen voidaan suorittaa sekä yksinkertaisia 5 että moninkertaisia annoksia käyttäen. Aivan erityisesti kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan antaa erilaisten annosmuotojen laajojen muunnosten muodossa, ts. ne voidaan yhdistää erilaisiin farmaseuttisiin hyväksyttäviin inertteihin kantaja-aineisiin tablettien, kapselei-10 den, lääketablettien, lääkenappien, makeisten, jauheiden, suihkeiden, vesisuspensioiden, injektoitavien liuosten, eliksiirien, siirappien yms. muodossa. Tällaisiin kantaja-aineisiin sisältyvät kiinteät laimennusaineet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset 15 myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Ennenkaikkea tällaiset farmaseuttiset valmisteet voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa erilaisin, yleisesti tällaisiin tarkoituksiin käytetyin ainein. Yleensä, kaavan I mukaisten yhdisteiden konsentraatiotasot tällaisissa annos-20 muodoissa ovat noin 0,5 - n. 90 paino-% kokonaiskoostu-muksesta, ts. määriä, jotka ovat riittäviä tarjoamaan halutun yksikköannoksen. Kaavan I mukaiset yhdistet voivat olla erilaisissa polymorfisissä muodoissa, nimittäin erilaisissa kiteisissä muodoissa.
25 Esimerkki 1
Cis-(IS)(1R)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi___ A) 3,4-diklooribentsofenoni
Vedetöntä Alella (219 g, 1,64 moolia) lisättiin 30 annoksittain 35-40 minuutin kuluessa 3,4-diklooribentso-yylikloridin (313,5 g, 1,50 moolia) sekoitettuun liuokseen bentseenissä (1,125 1) ja dikloorimetaanissa (75 ml), samalla kun lisäysjakson aikana seoksen lämpötila pidettiin 3-5°C:ssa. Reaktioseosta pidettiin 0-5°C:ssa toi-35 sen tunnin ajan ja sitten se kaadettiin 2,5 l:aan jää/vesi-seosta, ja sitä sekoitettiin, kunnes kompleksi hajosi. Orgaaninen ja vesikerros erotettiin sitten ja orgaaninen kerros yhdistettiin vesikerroksen etyyliasetaatilla 23 6 8 8 0 6 suoritettuun pesuliuokseen. Saatu orgaaninen liuos pestiin kahdesti vedellä ia kerran kyllästetyllä suo-suolaliuoksella, kuivattiin (vedettömällä MgSO^rlla), käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja haihdutettiin 5 tyhjössä, jotta saatiin valkoinen, kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin 400 mlrsta kuumaa etyyliase-taattipentaania (156,8 g, 41 %:n saanto, sp. 100-102°C, alkuaineanalyysi laskettu: 62,21 % C; 3,21 % H; 28,25 % Cl; määritetty: 62,17 % C; 3,46 % H; 28,06 % Cl).
10 B) 3-etoksikarbonyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4- fenyylibut-3-eenihappo_ 3,4-diklooribentsofenoni (398 g, 1,58 moolia) liuosta t-butyylialkoholissa (1500 ml) käsiteltiin peräkkäin kalium t-butoksidilla (169 g, 1,5 moolia) sekä dietyyli-15 sukkinaatilla (402 ml, 2,4 moolia). Seurauksena oli lievästi eksoterminen reaktio, ja alunperin kirkkaasta liuoksesta muodostui kiinteä massa. Reaktioseosta palautus jäähdytettiin hitaasti, jolloin siitä muodostui sekoitettavissa oleva, valkea suspensio, ja sitten sitä 20 palautusjäähdytettiin typen alla noin 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseosta jäähdytettiin ja se kaadettiin 2 litraan jää/vettä. Syntyvä seos tehtiin happameksi 10 %:lla HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x11). Yhdistetty etyyliasetaatti uute uutettiin 25 in NH^OH (3x11), ja sitten yhdistetty emäksinen ve-siuute pestiin etyyliasetaatilla (2 1), jäähdytettiin 0-5°C:een, tehtiin hitaasti happameksi säätämällä pH alle l,0:n väkevällä HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (4x2 1). Yhdistetty etyyliasetaattiuu-30 te kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin tyhjössä vaaleankeltaiseksi öljyksi, joka oli hiukan kontaminoitunut dietyylisukkinaatilla (477 g, 80 %:n saanto). Analyyttinen näyte kiteytettiin petrolieetteristä (sp. 128 -130°C, alkuaineanalyysi laskettu: 60,17 % C; 4,26 % H; 35 18,70 % Cl; määritetty: 60,37 % C; 4,35 % H; 18,61 % Cl).
24 68806 C) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eeni- happo_ 3-etoksikarbonyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihapon (227 g, 0,60 moolia) suspen-5 siota 48 %:sessa HBr: jääetikan (1:1, 1,80 1) vesi-liuoksessa palautusjäähdytettiin 36 tuntia, ja sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Kumimai-nen aine erotettiin reaktioseoksesta, joka oli erotettu dekantoimalla vesikerros ja sitten liuotettu 10 etyyliasetaattiin (2 1). Saatu orgaaninen liuos uutettiin 10 %:sella NH^OHrn vesiliuoksella (2 x 2 1). Yhdistetty uute jäähdytettiin 0-5°C:een, tehtiin hitaasti happameksi säätämällä pH alle 1,0 väkevällä HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (4x11).
15 Yhdistetty etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^lla ja haihdutettiin tyhjössä vaaleanruskeaksi öljyksi (120 g), joka kiteytyi heksaanista (91,4 g, 50 % saanto, sp. 115-120°C). Mainitun yhdisteen analyyttinen näyte uudelleenkiteytettiin kuumasta 20 etyyliasetaattiheksaanista (alkuaineanalyysi lasket tu: 62,58 % C; 3,94 % H; 23,10 % Cl; määritetty: 62,66 % C; 4,02 % H; 23,22 % Cl).
D) 4- (3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappo 4 - (3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihapon 25 (223 g, 0,73 moolia) liuosta etyyliasetaatissa (2 1) hydrattiin 8 g:n päällä 5 % Pd/C-katalysaattoria, ilmakehän paineessa ja huoneenlämpötilassa kunnes vedyn otto lakkasi (noin 24 tuntia). Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä vaale-30 anruskeaksi öljyksi, joka sisälsi hiukan liuotinta (noin 100 % saanto). Mainitun yhdisteen analyyttinen näyte kiteytettiin heksaanista (sp. 118-120°C , alkuaineanalyysi laskettu: 62,17 % C; 4,57 % H; 22,94 % Cl; määritetty: 62,08 % C; 4,56 % H; 23,16 % Cl).
25 6 8 8 0 6 E) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l-(2H)- naftalenoni_ 4- (3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon (228 g, 0,74 moolia) liuosta tolueenissa (1,2 1) käsi-5 teltiin tionyylikloridilla (66 ml, 0,90 moolia) ja muodostuvaa liuosta palautusjäähdytettiin 75 minuuttia, jolloin palautusjäähdytettävästä reaktioseoksesta vapautuva HCl-kaasu kerättiin talteen. Reaktioseos haihdutettiin sitten tyhjössä noin 230 g:ksi vaaleanruskeaa öljyä. 10 öljy liuotettiin hiilidisulfidiin (360 ml) ja saatu liuos lisättiin hyvin sekoitettuun AlCl^n (1,5 kg, 12,5 moolia) suspensioon hiilidisulfidissä (1,20 1) samalla kun seoksen lämpötila pidettiin alle 8°C lisäys-jakson aikana, jolloin muodostui ruskea massa. Sen jäl-15 keen kun lisäys oli päättynyt, reaktioseosta sekoitettiin noin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten se kaadettiin jäiden päälle (voimakas reaktio). Saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (2x41). Yhdistetty uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumbi-20 karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi, joka kiteytettiin heksaanista (500 ml) mainitun tuotteen tuottamiseksi (104,1 g, 48 % saanto, sp. 99-101°C, alkuaineanalyysi laskettu: 66,00 % C; 4,16 % H; määritetty) 66,06 % C; 4,23 H).
25 F) Otsikon mukainen yhdiste (cis-rasemaatti) 4- (3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l-(2H)-nafta-ionin (50 g, 0,17 moolia) liuosta tetrahydrofuraanissa (800 ml) jäähdytettiin 0-5°C:seen ja käsiteltiin 52 ml:11a (1,20 moolia) metyyliamiinia (kondensoitu 30 0°C:ssa). Titaanitetrakloridia (10 ml, 0,087 moolia) lisättiin pisaroittain saatuun liuokseen (voimakas reaktio), samalla kun reaktioseosta sekoitettiin alle 10°C:n lämpötilassa lisäysjakson aikana. Sen jälkeen kun lisäys päättyi, reaktiosesta sekoitettiin 17 35 tuntia huoneen lämpötilassa typen alla ja sitten se 26 6 8 8 0 6 suodatettiin. Kiinteät aineet pestiin huolellisesti tetrahydrofuraanilla ja yhdistetyt uutteet väkevöi-tiin tyhjössä 600 ml:ksi ylimääräisen metyyliamiinin poistamiseksi. Liuoksen osan edelleen haihduttaminen ja 5 jauhaminen kuivana heksaanin kanssa tuotti Schiffin emäksen (sp. 145-146°C).
Schiffin emästä sisältävää konsentraattia hyd-rattiin 2 tunnin ajan 5 g:n päällä 10 % Pd/C-katalysaat-toria ilmakehän paineessa ja huoneenlämpötilassa. Ve-10 dyn otto lakkasi 2 tunnin reaktiojakson aikana. Sen jälkeen kun katalysaattori oli poistettu suodattamalla, reaktioseos haihdutettiin jäännökseksi tyhjössä. Jäännös liuotettiin vedettömään eetteriin (1 litra) ja saatua liuosta käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä valkean 15 sakan tuottamiseksi.
Yllä mainittu saostuma yhdistettiin toisen 0,15 moolista 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l-(2H)nafta-lenonia valmistetun erän kanssa. Yhdistetty HCl-suola, joka sisälsi 70 % N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-20 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridin cis- rasemaattia ja 30 % sen trans-rasemaattia, liuotettiin kuumaan metanoliin (2 1). Lisättäessä eetteriä (200 ml) ja jäähdytettäessä yön yli saostui otsikon mukainen yhdiste (47 g, sp. 290-291°C). Supernatantti haihdutet-25 tiin tyhjössä kuivaksi ja jäännös jauhettiin kuivana asetonin kanssa. Kuivana jauhettu jäännös (noin 90 % cis-rasemaattia, 10 % trans-rasemaattia) uudelleenkitey-tettiin metanoli:eetteristä (1:1) toisen 20 g:n tuottamiseksi otsikonmukaista yhdistettä (sp. 289-290°C).
30 Kokonaissaanto (67 g) naftalenonista oli 68 % (alkuaineanalyysi laskettu: 59,58 S C; 5,29 % H; 4,09 % N; 31,04 % Cl; määritetty: 59,79 % C; 5,40 % H; 4,16 % N; 30,83 % Cl).
27 68 80 6
Esimerkki 2
Cis-(IS)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi_ 67,1 g cis-(IS) (1R)-N-metyyli-4-(3,4-dikloori-5 fenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydro-kloridia jaettiin 20 %:sen NaOHrn vesiliuoksen ja etyyliasetaatin välillä, jotta saatiin vapaa emäksen cis-rasemaatin (60,2 g, 0,197 moolia) seos etyyliasetaatissa. Tämä liuos liuotettiin absoluuttiseen etanoliin 10 (600 ml), ja saatua liuosta käsiteltiin D-(-)-manteli- hapolla (29,94 g, 0,197 moolia). Muodostunutta seosta lämmitettiin höyryhauteella, jotta saatiin aikaan liukeneminen ja pidettiin sitten yön yli huoneenlämpötilassa, jotta saatiin aikaan valkea, kiteinen, kiinteä aine.
15 Tämä kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa (38,7 g, sp. 188-189°C), ja sitten se uudelleenkitäytettiin kuumasta, absoluuttisesta etanolista (32,6 kg sp. 190-191°C). Lisää tuotetta (4,4 g, sp. 190-191°C) saatiin haihduttamalla emäliuos-20 ta tyhjössä jäännökseksi sekä suorittamalla jäännöksen uu-delleenkiteytys etanolista (150 ml).
Yhdistetyt mandelaattisuolan erät liuotettiin etyyliasetaattiin (noin 2 1). Etyyliasetaatti suspensiota käsiteltiin Na0H:n 10 %:sella vesiliuoksella, jolloin amiini muuttui vapaaksi emäkseksi. Saatu etyyli-asetaattiliuos kuivattiin sitten, laimennettiin eetterillä (2 1) ja käsiteltiin sitten ylimäärällä kaasumaista kloorivetyä, jotta saatiin hyytelömäinen suspensio, joka kiteytyi yön yli. Kiteinen HCl-tuote erotettiin 30 suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa /25,96 g, 39 %:n saanto, sp. 243-245°C, /9\_/^3 = + 37,9° (CH-jOH, C=2) , alkuaineanalyysi laskettu: 59,58 % C; 5,29 % H; 4,09 % Ny 31,04 % Cl; määritetty: 59,42 % C; 5,24 % H; 4,05 % N; 30,84 % Cl/.
68806 28
Esimerkki 3
Cis- (1R)-N—metyyli—4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4™ tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi___
Esimerkissä 2 kuvatulla lavalla valmistettiin 5 otsikonmukaista yhdistettä käyttäen L-(+)-mantelihap-poa D-(-)-mantelihapon tilalla selektiivisenä saosti-mena ^sp. 243-245°C, ^X_7^3 = 37,25° (metanoli), alkuaineanalyysi laskettu: 59,58 % Cl; 5,29 % H; 4,09 % N; määritetty: 58,43 % C; 5,57 % H; 3,91 % N/.
10 Esimerkit 4-6
Cis-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naftaleeniamiinin hydrokloridi_
Esimerkeissä 1-3 kuvatulla tavalla otsikonmu-kainen yhdiste valmistettiin kaupallisesti saatavasta 15 4-klooribentsofenonista ja hajoitettiin enantiomeeri-siin muotoihinsa:
II
68806 29
»H
2 vo
• I I
^ TT
<#>
"" (N
^ X m r? *11 vo Q) *J ro •H 'd <-> n W :¾ »tl >i M vo _>i 2 vo
TO
§ m <l) 2 m i ! c » ra ^ ,3 Ή H S (N I ( 3 g - Q) Λί
IQ (N
3 a · i t
·“» VO
VO
<H .H r-f
U U U
XXX
, Ή iH i-4 • u o u 3 2 2 2 >- 00 00 00
H H H
k (0 K x 2
| S H H H
2 x o u u o a
•H O ON O
rH · v ^ O CD i- }
Mr^g ξ T
Pl4-> + l
CJ σ> rr TT
o VO ro ro
w (Ί N N
I t t
* r- (N CM
.¾ vo ro ro
UI N N (M
Φ -H
I 5 2 « +j ra ή h g g
I I
• § ^ m S M' m vo
w S
30 6 8 8 0 6
Esimerkki 7
Cis- (IS) (1R)-N-metyyli-4-(4 — fluorifenyyli)-1,2,3,4- tetrahyd.ro- 1-naftaleeniamiinin hydrokloridi_ A) 3-etoksikarbonyyli-4-(4-fluorifenyyli)- 5 4-fenyylibut-3-eenihappo_
Kaupallisesti saatavan 4-fluoribentsofenonin (42 g, 0,21 moolia), dietyylisukkinaatin (43,6 g, 0,25 moolia) ja kalium-t-butoksidin (23,7 g, 0,21 moolia) liuosta t-butanolissa (250 ml) sekoitettiin pa-10 lautusjäähdyttäen 6 tuntia ja sekoitettiin sitten vielä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sitten reaktioseos tehtiin happameksi 6N suolahapolla (200 ml), haihdutettiin tyhjössä t-butanolin poistamiseksi ja uutettiin eetterillä (2 x 250 ml). Yhdistetty eetteriuute 15 uutettiin 10 %:isella ammoniumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 350 ml). Yhdistetty vesiuute pestiin eetterillä (2 x 200 ml), tehtiin uudelleen happameksi 6N suolahapolla ja uutettiin jälleen eetterillä (2 x 400 ml). Yhdistetty eetteriuute kuivattiin iMcjSO^illa, suodatettiin 20 ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka kiteytyi liuotettaessa heksaaniin (100 ml), kun pulloa raaputettiin kiteytymisen alkamiseksi (48 g, 70 % saanto, sp. 98 -99°C, alkuaineanalyysi laskettu: 69,50 % C; 5,22 % H; 5,78 % F; määritetty: 69,34 % C; 5,36 % H; 6,09 F).
25 B) 4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihappo 3-etoksikarbonyyli-4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyyli-but-3-eenihappoa (47 g, 0,143 moolia) lisättiin jää-etikan (1000 ml) ja branivetyhapon 48 %:iseen vesiliuokseen (500 ml), ja saatua seosta sekoitettiin palau-30 tusjäähdyttäen 16 tuntia. Sitten reaktioseosta väke-vöitiin tyhjössä ja konsentraatti uutettiin eetterillä (3 x 500 ml). Yhdistetty eetteriuute uutettiin ammoniumhydroksidin 4 %:isella vesiliuoksella (5 x 200 ml). Yhdistetty vesiuute tehtiin happameksi 6N suolahapolla 35 säätäen pH 6,5:ksi ja se uutettiin jälleen eetterillä 31 68806 (3 x 250 ml). Yhdistetty eetteriuute kuivattiin MgSO^:11a, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka kiinteytyi seisoessaan. Heksaanin kanssa suoritettu jauhaminen kuivana tuotti 15 g mainittua tuotetta 5 (47 %:n saanto, sp. 98-100°C, alkuaineanalyysi laskettu: 74,99 %; 5,11 % H; 7,41 % F; määritetty: 74,69 % C; 5,40 % H; 7,17 % F).
C) 4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyylibuteenihappo 4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihapon 10 (15 g, 0,068 moolia) liuos etanolissa (200 ml) hydrat- tiin 1,0 g:n päällä 10 % Pd/C katalysaattoria kohden tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja 0,345 MPa:n paineessa H2. Sitten reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä kiinteän aineen tuottamiseksi, joka uudelleenki-15 teytettiin eetteri/petrolieetteri-seoksesta (10,6 g, 70 %:n saanto, sp. 75-75,5°C, alkuaineanalyysi laskettu: 74,70 %C:5,85 % H; 7,36 % F; määritetty: 74,62 % C; 5,87 % H> 7,15 % F).
D) 4-(4-fluorifenyyli)-alfa-tetraloni 20 4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa (5 g, 0,019 moolia) käsiteltiin vedettömällä fluori-vetyhapolla (20 ml), ja saatua seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin eetterillä 25 (200 ml). Eetteriuute pestiin kyllästetyllä natrium bikarbonaatin vesiliuoksella (50 ml), pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin MgSO. :11a, suodatettiin ja haihdutet- fl tiin tyhjössä kiinteän aineen tuottamiseksi, joka uudelleen kiteytettiin kiehuvasta heksaanista (3,2 g, 30 69 %:n saanto, sp. 74-75°C, alkuaineanalyysi laskettu: 79,98 % C; 5,45 % H; määritetty: 80,00 % C; 5,66 % H).
E) Otsikonmukainen yhdiste (cis-rasemaatti) 4-(4-fluorifenyyli)-alfa-tetralonin (3,0 g, 0,012 moolia) liuosta tolueenissa (50 ml) jäähdytettiin 35 10°C:seen ja käsiteltiin tässä lämpötilassa metyyli-amiinilla (2,0 g, 0,064 moolia) ja sitten titaani- 32 6 8 8 0 6 tetrakloridilla (lisäys pisaroittain, 1,73 g, 0,009 moolia) . Sitten reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka 1-imiinin kiinteä aine.
5 Raaka imiini liuotettiin metanoliin (50 ml), metanoli-liuos käsiteltiin natriumboorihydridillä (1,0 g, 0,026 moolia), ja saatua seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä öljymäiseksi, kiinteäksi aineeksi, 10 joka liuotettiin eetteriin (200 ml). Eetteriliuos pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin MgSC>4:lla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi. Öljy kromatogra-foitiin piihappogeelillä käyttäen eluutioon etyyli-asetaatti/heksaani/dietyyliamiini (16/16/0,3)-liuotin-15 seosta cis- ja trans-isomeerien erottamiseksi. Cis- isomeeri eluoitui ensin ja se muutettiin hydrokloridi-suolakseen käsittelemällä eluoidut jakeet kaasumaisella kloorivedyllä. Tämä hydrokloridisuola uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta, jotta saatiin 380 mg 20 otsikonmukaista yhdistettä (cis-rasemaatti, 11 %:n saanto, sp. 281-282°C, alkuaineanalyysi laskettu: 69,98 % C; 6,56 % H; 4,80 % N; määritetty: 69,79 % C; 6,48 % H; 4,78 % N).
Esimerkit 8-14 25 Kuten on kuvattu esimerkeissä 2,3 ja 7 valmistet tiin seuraavat cis-isomeeriset yhdisteet sopivasti subs-tituoiduista bentsofenoneista ja tietyissä tapauksissa erotettiin enantiomeerisiin muotoihinsa.
Il 33 6 8 8 0 6 σ> fo r~· I I I . I || VT> dP ^ 6 w w W r-i TT 81¾ 2 0 Ή VO J2 Φ
• I I · * I I -H G
£ ^ ^ m h ^ m 00 0> Γ" d § PJ X m in η § -h
-Η · I I . . , , g 4J
5 10 in rr XI
® «J CO IN i §
A (Tl O rH I
U ·Ι I · · I |Ι-Ι·Η <n η ο ,ο £ m in -o .-¾ (Λ
•n r- d -H
tn vo 0 io > --¾ I I I . I II g-·* H ί, ^ -G g C Ή o ία ο ο σ\ Φ h-1 ^ 2 H , . H 10 d to .5 · i 1 · ♦ I I 3 ·η id 2 ^ rr ro 6
3 4J I ON
£ -P ° on Τ' ,η
CO 00 i-S
· t I . . I I 1 -H
S m in rr Q M
^ ^ H g
_, r> ™ CM (N H. S
H U · I l · . I I Q, S
u n n vo id m X vo vo in -G d>
• *H
™ · · · 0 -P
® yX rH Ο Ή rH *4H W
s /—\ A==\ * * ’ * U (N U O
* _/ \ / \ ti,n n ^ ηχη η 3 £
\__/ Ns // sL2 2 2 2 Z cm Z Z G -P
>r_ \ N-‘ o co co oo co t— \ t— t— Q) w
/ \ ,ζ1 nj Ή rH rH rH HrHrH rH ^ P
\\// uSXXXXX.ajK § > \\ '/ iS 00 *—* 00 1 CO rH 00 rH 00 rH OOrH 00 rH Λί·Η ' ^ fljHUHUHOHUHU H u H U 1-1-1 2 x u xu xu xu xu x u xu x 3¾
— 00 o o JL. S
0 -H oo 0 co in I S
CN Q'r . . . . — (Λ 77 H 0 ^ ^ 0 o
ϊ δ nn cm cm M
— -P + 1 + l c V. 1 m §
® x x a I
U n fN co rH rr on 0 Γ" I O vo in n (N r r w' cm in CM CM (N CM CM "□ £ • A. * 1 1 1 I I n m q *r co r~ o m co m co] n 0 0 vo in cm cm η c
CM CM CM CM CM CM CMG-W
10 Λί
i -H G
g fei a flj -H -H -rl 3 § its ΰ s 1« S <e 10 Id 5^ δ 1$ 1
l§ (2 x X Τ' -P
— -P
n n n c G
X X ¾ X rH r-H ,—I -r-1 CL> UUU U U U ^ ¢, -P I—I <D -Η P (0 n n n n o r-i ><:xxx¾fc, 1^¾^^ u u u u Ä ,ύ o, tn P d d itj w C I 00 0 Ή (N ro tJ*
»H iH Γ-H rH rH
34 68806
Sopivat substituoidut bentsofenonilähtöaineet esimerkkejä 8-14 varten valmistettiin 4-trifluorimetyy-libentsofenonia varten alla esitetyllä tavalla: A) 4-trifluorimetyylibentsofenoni 5 2,91M fenyylimagnesiumbrcmidia (90 ml, 0,26 moo lia) lisättiin pisaroittain yli 45 minuutin jakson aikana 4-trifluorimetyylibentsonitriilin liuokseen (40 g, 0,23 moolia) eetterissä (400 ml), ja saatua seosta sekoitettiin 3 päivää huoneenlämmössä.
10 Sitten reaktioseos jäähdytettiin jäävesihauteessa, käsiteltiin hitaasti ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (150 ml) ja käsiteltiin sitten IN HClrlla (100 ml). Eetterikerros poistettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Kolme eetterikerros-15 ta yhdistettiin, pestiin IN HCl:lla (2 x 200 ml), pestiin vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin MgSO^rlla, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin kiinteä aine, joka sitten kiteytettiin 200 ml:sta kuumaa heksaania 20 (36 g, 62 %:n saanto, sp. 107-108°C). Mainitun yhdisteen analyyttinen näyte uudelleenkiteytettiin heksaanista (sp. 116-118°C).
Esimerkki 15
Cis- (IS) (1R)-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-7-kloori-25 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi
Esimerkeissä 7 A-C ja E kuvatulla tavalla valmistettiin mainittu yhdiste (cis-rasemaatti) kaupallisesti saatavasta 4,4'-diklooribentsofenonista (sp.300-301°C, alkuaineanalyysi laskettu: 59,58 % C> 5,29 % H; 30 4,09 % N; määritetty: 59,64 % C; 5,06 % H; 4,13 % N).
Vaiheen 7D sijaan käytettiin seuraavaa menetelmää: D) 4-(4-kloorifenyyli)-7-kloori-alfa-tetraloni 4,4-di(4-kloorifenyyli)butaanihappoa (3,5 g, 0,0113 moolia) käsiteltiin polyfosforihapolla (80 g), 35 ja saatua seosta käsiteltiin 4 tuntia 120°C:ssa.
35 68806
Reaktioseos kaadettiin sitten murskattujen jäiden päälle ja tuote uutettiin eetterillä (3 x 150 ml). Yhdistetty eetteriuute pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (3 x 100 ml), pestiin vedellä 5 (100 ml), kuivattiin MgSO^:11a, suodatettiin ja haihdutet tiin tyhjössä, jotta saatiin haluttu tetraloni (2,2 g, 67 %:n saanto, sp. 106-107°C).
Esimerkki 16
Cis-(IS)(1R)-N-metyyli-4-(4-bromifenyyli)-1,2,3,4-tet- 10 rahydro-l-naf taleeniamiinin hydrokloridi_
Samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkeissä 7A, B ja E sekä esimerkissä 15 D valmistettiin mainittu yhdiste (cis-rasemaatti) kaupallisesti saavasta 4-bro-mibentsofenonista (sp. 274-275°C, alkuaineanalyysi las-15 kettu: 57,89 % C; 5,43 % H; 3,97 % N; määritetty: 57,48 %C; 5,29 % H; 3,95 % N). Vaiheen 7 C sijaan käytettiin seuraavaa menetelmää: C)4-(4-bromifenyyli)-4-fenyylibutaanihappo 4-(4-brcmifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihappoa 20 (5,0 g 0,0157 moolia) jääetikassa (50 ml) käsiteltiin 56,9 %:isella jodivetyhapolla (22,5 ml) ja punaisella fosforilla (4,5 g) ja saatua seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Sitten reaktioseos jäähd-dytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin kylläste-25 tyllä natriumkloridin vesiliuoksella (250 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (250 ml). Uutetta pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin tyhjössä halutuksi butaanihapon johdannaiseksi, jota käytettiin seuraavas-30 sa vaiheessa puhdistamatta edelleen (5 g, öljy, noin 99 %:n saanto).
36 6 8 8 0 6
Esimerkki 17
Cis-(IS)(1R)-N-metyyli-4-(4-metoksifenyyli)-1,2,3,4-tetrahdyro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi_ A) 1-hydroksi-l-(4-metoksifenyyli)tetraliini 5 Valmistettiin 4-bromianisolin (25 g, 0,134 moolia) liuos tetrahydrofuraanissa (100 ml). Magnesiumia (3,24 g, (0,123 moolia) käsiteltiin pienellä erällä tätä liuosta ja kuumennettiin, kunnes reaktio alkoi (55°C). Loput liuoksesta lisättiin pisaroittain, ja sen jälkeen kun 10 lisäys päättyi, seosta sekoitettiin 2 tuntia 55°C:ssa.
Sitten reaktioseos jäähdystettiin huoneen lämpötilaan ja 1-tetralonin liuos (17,92 g, 0,123 moolia) tetrahydrofuraanissa (100 ml) lisättiin hitaasti. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, senjälkeen kun 15 lisäys päättyi. Sitten reaktioseokseen lisättiin eetteriä (200 ml) ja vettä (200 ml), jonka jälkeen lisättiin ammoniumkloridin 10 %:inen vesiliuos (100 ml). Eetteri-kerros erotettiin, kuivattiin MgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka käytettiin edel-20 leen puhdistamatta seuraavassa vaiheessa (18 g, 58 %:n saanto).
B) 1-(4-metoksifenyyli)-3,4-dihydronaftaleeni 1-hydroksi-l-(4-metoksifenyyli)tetraliinin liuosta (18 g, 0,071 moolia) tolueenissa (250 ml) käsiteltiin 25 para-tolueenisulfonihapolla (15 mg) ja saatua liuosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, ja vesi poistettiin täydellisesti Dean-Stark-lapon avulla. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, pestiin peräkkäin natriumbikarbonaatin 10 %:isella vesiliuoksel-30 la (100 ml), vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella (100 ml), kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin piihappogeelikromatografiän avulla (eluointi heksaani-tolueeni-gradientin avulla), jotta saatiin 12 g mai-35 nittua yhdistettä (67 %:n saanto, öljy).
37 6 8 8 0 6 C) 1-(4-metoksifenyyli)-tetraliini 1-(4-metoksifenyyli)-3,4-dihydronaftaleenia (12 g, 0,051 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 10 % Pd:a hiilikatalysaattorin (1,0 g) pinnalla sekä 5 etanolia (250 ml) ja hydrattiin 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa sekä 0,345 MPa:n suuruisessa l^n paineessa. Sitten reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta sitä edelleen (11,2 g, 92,5 %:n saanto).
10 D) 4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-1-tetraloni 1-(4-metoksifenyyli)tetraliinia (11,2 g, 0,047 moolia) liuotettiin kaliumpermanganaatin (36,7 g) liuokseen asetonissa (1,6 1) ja vedessä (33 ml), ja saatua liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia.
15 Sitten reaktioseos suodatettiin, käsiteltiin jälleen kaliumpermanganaatilla (36,7 g) ja sekoitettiin palautus jäähdyttäen vielä 16 tuntia. Tätä menettelyä jatkettiin kunnes kaikkiaan kolme reaktiosykliä oli kulunut. Kolmannen 16 tunnin reaktiojakson jälkeen reaktioseos 20 suodatettiin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi. Jäännös lisättiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja etyyliasetaattiliuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (200 ml), suodatettiin, pestiin jälleen natriumkloridin kyllästetyl-25 lä vesiliuoksella (200 ml), kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaa-nin seoksesta (3,9 g, 23 %:n saanto).
E) N-metyyli-4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)- 30 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleenjämiini_ 4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli-l-tetralonin liuos (3,9 g, 0,0138 moolia) tetrahydrofuraanissa (40 ml) jäähdytettiin 0°C:een ja jäähdytettyä liuosta käsiteltiin me-tyyliamiinilla (5 ml), jonka jälkeen siihen lisättiin 35 pisaroittain titaanitotrakloridia (1 ml). Muodostunutta seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka 38 68806 liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (20 ml). Etanoliliuos-ta käsiteltiin natriumboorihydridillä (1,0 g, 0,0264 moolia) ja sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi 5 ja jäännös lisättiin etyyliasetaattiin (125 ml). Etyyliasetaatti-liuos pestiin vedellä (125 ml), kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (125 ml) , kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa edelleen puhdistamatta (3,4 g, 10 83 %:n saanto, cis- ja trans-isomeerin seos).
F) N-metyyli-4-(4-metoksifenyyli)-1,2-dihydro-l- naftaleeniamiinin hydrokloridi_ N-metyyli-4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin liuosta (1,9 g, 0,0069 moo-15 lia, cis- ja trans-isomeerien seos) eetterissä (50 ml) käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä. Sitten liuos haihdutettiin tyhjössä, jotta tuotettiin valkoinen, kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista (1,5 g, 72 %:n saanto, sp. 221-222°C).
20 G) Otsikonmukainen yhdiste (cis-rasemaatti) N-metyyli-4-(4-metoksifenyyli-l,2-dihydro-l-nafta-leeniamiinin hydrokloridia (1,5 g, 0,0049 moolia) sekoitettiin etanolin (30 ml) ja hiilikatalysaattorin (250 mg) päällä olevan 10 % risen palladiumin kanssa ja hydrattiin 4 tun-25 tia huoneen lämpötilassa ja 0,310 MParssa a. Sitten reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi. Jäännös kromatografioitiin piihappogeelillä (eluointi 1 %:n ammoniumhydroksidia sisältävällä etyyliasetaatilla) cis- ja trans-isomeerien erottamiseksi. Cis-isomeeri muutettiin hyd-30 rokloridisuolaksi, joka uudelleenkiteytettiin kloroformin ja eetterin seoksesta (221 mg, 15 %:n saanto, sp. 224-226°C, alkuaineanalyysi laskettu; 71,15 % C; 7,29 % H, 4,61 % N? määritetty; 70,61 % C; 7,52 % H, 4,64 % N).
Esimerkit 18-19 35 Samoin kuin on kuvattu esimerkissä 17, valmistettiin 2-bromianisolista ja 3-bromianisolista seuraavat yhdisteet (cis-rasemaatit): 39 6 8 8 0 6 vo o - Z f" vo <*> · · >i n Is* -P S n vo -P · · 0) Γ" Γ"
-P
h o cn
MU HN
ifO · · •H :<ΰ o o cn S t-- > S»· >—i Π vf (0 z tn m C * · <tj Ti* O) — c <#> t>» m -h K n n CO · » 3 3 λ; -p
“j -3 ΟΊ CN
<C Φ Ot rH
λ; u » .
tn en o
(0 vo (N
r—I
u
X
X
E o O
1 /-\ /K
2 vy\_/ S "" \_/ ά% gg O <ö 35 33 s ·* z z o o
rH iH rv| (N X X 00 00 H rH
u u U oo r- O Tt· CN ^ M N , I i
Ci f"· tn u_ ** cn
CN CN
m n t X X X U U O O t I cn m e -h o oo <n
Ifl m HH W C
40 68806
Esimerkki 20
Cis-(IS)(1R)-N-metyyli-4-(2,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi_
Kuten on kuvattu esimerkissä 15, valmistettiin 5 mainittu yhdiste (cis-rasemaatti, sp. 288-289°C) 2.4- diklooribentsofenonista.
Esimerkki 21
Cis-(IS) (1R) -N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-7-metoksi- 1.2.3.4- tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi 10 Kuten on kuvattu esimerkissä 17 A, D-F, mainittu yhdiste (cis-rasemaatti) valmistettiin kaupallisesti saatavasta 4-broraiklooribentseenistä ja 6-metoksi-l-tetralonista. Esimerkin 17 vaiheet B ja C poistettiin. Vaiheen 17 G sijaan käytettiin seuraavaa menetelmää: 15 G) 0tsikonmukainen yhdiste (cis-rasemaatti).
N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-7-metoksi-l,2-di-hydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridin liuosta (1,6 g,4,8 mmoolia) etanoli: tetrahydrofuraanissa käsiteltiin Pt02~katalysaattorilla (1,0 g), kyllästettiin 20 kaasumaisella HCl:lla ja hydrattiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja 0,345 MPa:n paineessa H2:a. Eristetty reaktiotuote muutettiin vapaaksi emäkseksi ja kromatografoitiin piihappogeelillä (eluointi 1 % ammoniumhydroksidia sisältävällä etyyliasetaatilla) 25 cis- ja trans-isomeerien erottamiseksi. Cis-isomeeri muutettiin hydrokloridisuolaksi, joka kiteytettiin etyyliasetaatista (300 mg, 19 %:n saanto, sp. 276-277°C, alkuaineanalyysi laskettu: 63,91 % C; 6,26 % H; 4,14 % N; määritetty: 63,60 % Cj 6,40 % H; 3,99 % N).
30 Esimerkki 22
Cis- (IS) (1R)-N,N-dimetyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-l-naftaleeniamiinin maleaatti_
Kuten on kuvattu esimerkeissä 7 A-D valmistettiin mainittu yhdiste (cis-rasemaatti) 3-trifluorimetyylibent-35 sofenonista (sp. 120-121°C, 1/4 moolia H20 moolia kohti otsikonmukaista yhdistettä, alkuaineanalyysi laskettu: 41 68806 62,79 % C; 5,61 % H; 3,18 % N; määritetty: 62,97 % C; 5,49 % H; 3,11 % N). Vaiheen 7E sijaan käytettiin seuraavaa menetelmää: E) Otsikonmukainen yhdiste (cis-rasemaatti) 5 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-alfa-tetralonin liuosta (3,0 g, 0,010 moolia) tolueenissa (50 ml) käsiteltiin jäähdyttäen jäähauteessa dimetyyliamiinilla (3 ml, 0,045 moolia) ja sen jälkeen titaanitetraklordil-la (lisäys pisaroittain, 1,2 ml, 0,011 moolia). Sit-ten reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin raaka 3,4-dihydro-l-dimetyyliamino-4-aryylinaftaleenin kiinteä aine. Raakaa enaaminia lisättiin jääetikan (5 ml) natriumboorihydridin (1,3 g, 15 0,034 moolia) ja tetrahydrofuraanin (50 ml) seokseen, ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Sitten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä öljy-mäiseksi, kiinteäksi aineeksi, jota käsiteltiin vedellä (100 ml) ja uutettiin eetterillä (200 ml). Eetteri-20 uute kuivattiin MgSC>4:lla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi. Öljy kromatografoitiin piihappogeelil-lä käyttäen 0,5 %:ista dietyyliamiini/heksaani-liuotinseos-ta eluointiin cis- ja trans-isomeerien erottamiseksi. Cis-isomeeri eluoitui ensin.
25 Eluoituneet jakeet haihdutettiin tyhjössä, liuotet tiin useita kertoja metanoliin ja haihdutettiin jälleen tyhjössä öljyksi (0,99 g), öljy liuotettiin metanoliin -(15 ml), ja metanoliliuosta käsiteltiin maleiinihapolla (0,36 g, 0,0031 moolia), kuumennettiin hapon liuottami-30 seksi ja haihdutettiin sitten tyhjössä puolijähmeäksi aineeksi, joka kiteytyi etyyliasetaattiin liuotettaessa eetterilisäyksen jälkeen (0,80 g, 18 %:n saanto).
Esimerkit 23-24a
Kuten on kuvattu esimerkissä 22, valmistettiin seu-35 raavat yhdisteet (cis-rasemaatit) sopivista substituoiduis-ta bentsofenoneista: « 68806 m CM ro Z cm o m · · > dip ro ro >1 "O· (N ["
-pk us oo «N
-p · · · tl) m vo m
-P
•h p» m r* P U m cm p.
:.fl · · · I ro ·<τ rr -H 2 io vo in co tö >i cn r> vo 'j Z M h ro <o · · .
C ro rr ro
cö OP
Φ “ vo in r> C P 33 m p- m P -P · · « 3 φ m vo m Ίί Cv r-i 'j 2 »r ro oo < ^ U · · .
^ ΓΠ \o no m f—♦ o u
04 KK
a · ro (0 *P O o λ . . o cm tn
.· 3 -P K CO
> s r— s βΓ X *S5 ·„£ S >—v y—/ rM 03 rj r;
Z \ / Vv s, s 5 Z Z Z
*-< f—<. y— >1 Ä o O cv
\ / \ _ / CM CM rH
/-\ *—* KKK
S? V\ CV 00 00 \ / r-t rH r-l \— y auo «
O VO VO CN
O Ό* CN o
r-i I—I CM
I I I
Ci, ^ ΙΓ) ON
(Λ ^ CN ON
r—I rH i-H
rn
Ex«l »"H H
o o u x K K u g <o •PO ro rr ·<τ
m p CM CM CM
w c 43 68806
Esimerkit 24b - 24c
Samoin kuin on kuvattu esimerkissä 17, voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet (cis-rasemaatit) sekä niiden happoadditiosuolat 2-fluori-4-bromianisolista ja 2-fluori-5 5-bromi-anisolista vastaavasti:
Esimerkki Yhdiste 24b Cis-(IS)(1R)-N-metyyli-4-(3- fluori-4-metoksifenyyli)- 10 1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- leeniamiini 24c Cis-(IS)(1R)-N-metyyli-4-(3- metoksi-4-fluorifenyyli)- 15 1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- leeniamiini

Claims (3)

44 6 8 8 0 6
1. Menetelmä uusien masennuslääkkeinä käyttökelpoisten cis-4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin 5 johdannaisten valmistamiseksi jotka ovat cis-isomeerisiä emäksiä, ja joilla on kaava I ,NR1R2 ^fYj U>
10 W* M 15 jossa on vety tai normaali alkyyli, jossa on 1-3 hiili- atomia , on normaali alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, X ja Y merkitsevät kumpikin vetyä, fluoria, klooria, 20 bromia, trifluorimetvyliä tai alkoksia, jossa on 1-3 hiili-atomia, siten että ainakin toinen X:stä ja Y:stä on muu kuin vety ja W on vety, kloori tai alkoksi, jossa on 1-3 hiili-atomia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-25 additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II, 0 w-h (II) 30 Y X 35 jossa X ja Y merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, bromia tai trifluorimetyyliä niin, että ainakin toinen X:stä ja Y:stä on muu kuin vety, ja W merkitsee saman kuin edellä, kondensoidaan happokatalysaattorin läsnäollessa amiinin 45 6 8 8 0 6 kanssa, jolla on kaava HNR^R2, jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, jotta saadaan, kun R^ on vety, yhdiste jolla on kaava III ^00 10 Y X tai, kun R1 on normaali alkyyli, yhdiste, jolla on kaava IV nrir2 15 u w—Π (iv) ά Y Nx ja saatu kaavan III tai IV mukainen yhdiste pelkistetään, jotta saadaan kaavan I mukaisten cis-- ja trans-isomeeristen emästen seos; tai 25 b) yhdiste, jolla on kaava V NRlR2 w--| (V) O y x jossa R1# r2, X, Y ja W merkitsevät samaa kuin kaavassa 35 I hydrataan, jotta saadaan kaavan I mukaisten emästen cis- ja trans- isanaeristen emästen seos; (IS) (1R)-raseeminen kaavan 46 68806 I mukainen cis-isomeerinen emäs tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola erotetaan kohdassa (a) tai kohdassa (b) saadusta seoksesta, ja haluttaessa (lS)-enan-tiomeerinen kaavan I mukaisen cis-isomeerisen emäksen 5 farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola erotetaan mainitusta(IS)(1R)-raseemisesta emäksestä tai suolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä cis-(1S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3, 4-tetrahydro-1-naftaleeniamiinin farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-10 additiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineita, joissa R^ on vety, R^ on metyyli, W on vety, X on kloori, Y on kloori, ja (IS)-enantiomeeri-nen happoadditiosuola erotetaan (IS)(1R)-raseemisesta emäksestä tai suolasta.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä cis-(IS)- N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (IS)-enantiomeerinen hydrokloridi erotetaan (IS)(1R)-raseemisesta emäksestä tai suolasta. 68806 47
FI803398A 1979-11-01 1980-10-30 Foerfarande foer framstaellning av nya cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenderivat anvaendbara som depressionslaekemedel FI68806C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US9024079 1979-11-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803398L FI803398L (fi) 1981-05-02
FI68806B FI68806B (fi) 1985-07-31
FI68806C true FI68806C (fi) 1985-11-11

Family

ID=22221931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803398A FI68806C (fi) 1979-11-01 1980-10-30 Foerfarande foer framstaellning av nya cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenderivat anvaendbara som depressionslaekemedel

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (fi)
EP (1) EP0030081B1 (fi)
JP (1) JPS605584B2 (fi)
KR (2) KR840002001B1 (fi)
AT (1) ATE2668T1 (fi)
AU (1) AU517357B2 (fi)
BA (2) BA97150B1 (fi)
BG (1) BG60333B2 (fi)
CA (1) CA1130815A (fi)
CS (4) CS238609B2 (fi)
DD (2) DD203045A5 (fi)
DE (2) DE19775012I2 (fi)
DK (1) DK153390C (fi)
EG (1) EG15527A (fi)
ES (2) ES496443A0 (fi)
FI (1) FI68806C (fi)
GR (1) GR70781B (fi)
HK (1) HK82284A (fi)
HR (2) HRP930199B1 (fi)
HU (1) HU182224B (fi)
IE (1) IE50395B1 (fi)
IL (1) IL61374A (fi)
IN (2) IN159643B (fi)
LU (1) LU88330I2 (fi)
LV (2) LV5456A3 (fi)
MX (1) MX5980E (fi)
MY (1) MY8500326A (fi)
NL (1) NL940018I1 (fi)
NO (2) NO148996C (fi)
NZ (1) NZ195407A (fi)
PH (1) PH17319A (fi)
PT (1) PT72004B (fi)
SG (1) SG56584G (fi)
SI (2) SI8012798A8 (fi)
SU (2) SU1014467A3 (fi)
UA (2) UA6311A1 (fi)
YU (2) YU41951B (fi)
ZA (1) ZA806726B (fi)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
EP0415612B1 (en) * 1989-08-30 1993-11-10 Pfizer Inc. Use of sertraline for the treatment of chemical dependencies
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
DK0724552T3 (da) * 1993-11-30 1997-12-22 Pfizer Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
WO1996041633A1 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
EP0759299B1 (en) * 1995-08-16 2000-04-26 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
AU739261B2 (en) 1997-07-01 2001-10-11 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
DE69713353D1 (de) * 1997-12-11 2002-07-18 Torcan Chemical Ltd Sertralin-Polymorph mit verbesserter Wasserlöslichkeit
IN191358B (fi) * 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
WO1999047486A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
PT957099E (pt) * 1998-04-15 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
IN182588B (fi) 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
EE04868B1 (et) * 1998-10-13 2007-08-15 Pfizer Products Inc. Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab vett mittesisaldavat, vedelat kontsentraati oraalseks manustamiseks, mis sisaldab sertraliini v?i selle farmatseutiliselt vastuv?etava soola kogust ning hte v?i rohkemat vett mittesisaldavat farmatseutilis
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
WO2000025598A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
EP1632473A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Sertraline hydrochloride polymorphs
US6500987B1 (en) * 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
EP1133459B1 (en) * 1998-11-27 2006-01-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride form v
EP1157002B1 (en) * 1999-03-01 2005-08-10 Pfizer Limited 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
US6593496B1 (en) * 1999-06-09 2003-07-15 Pfizer Inc Process for preparing sertraline from chiral tetralone
WO2001009080A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
US6495721B1 (en) 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (fi) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
TWI260315B (en) 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
CN1250522C (zh) 1999-11-16 2006-04-12 西巴特殊化学品控股有限公司 制备酮亚胺的方法
US6806386B1 (en) * 1999-11-16 2004-10-19 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of ketimines
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
ATE354358T1 (de) * 1999-12-21 2007-03-15 Teva Pharma Neue sertralinhydrochlorid polymorphe, verfahren zur herstellung und zur verwendung und diese enthaltende zusammensetzungen
WO2001047498A2 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
IN187170B (fi) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
JP2003527359A (ja) * 2000-03-14 2003-09-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド （＋）−シス−セルトラリンの製造のための新規方法
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
IN192343B (fi) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
EP1184372B1 (en) * 2000-08-31 2006-04-26 Pfizer Limited Phenoxyphenylheterocycle derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
EP1397343A1 (en) * 2001-05-31 2004-03-17 Orion Corporation Fermion Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
EP1401800A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-31 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
EP1434763B1 (en) * 2001-10-12 2018-01-17 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
CA2483569A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Tamar Nidam Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
AU2003254475A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cipla Limited Sertraline
WO2004041773A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of polymorphic form of sertraline hydrochloride
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
TW200503991A (en) * 2003-04-14 2005-02-01 Teva Pharma Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts
EP1626950A4 (en) * 2003-05-23 2007-05-23 Transform Pharmaceuticals Inc SERTRALINZUSAMMENSETZUNGEN
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005012225A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-10 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
WO2005012224A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-10 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Sertraline hydrochloride form ii and methods for the preparation thereof
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
US7262327B2 (en) * 2003-09-05 2007-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Recycling process for preparing sertraline
CA2537402C (en) 2003-09-12 2009-05-05 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
EP1675582A1 (en) * 2003-09-12 2006-07-05 Warner-Lambert Company LLC Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
KR101151653B1 (ko) * 2003-09-17 2012-06-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 융합된 헤테로사이클릭 화합물
US7893300B2 (en) * 2003-11-04 2011-02-22 Cipla Limited Process for the preparation of polymorphs of selective serotonin reuptake inhibitor
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
EP2343073A3 (en) 2003-12-11 2011-10-12 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
US20050250738A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-10 Mosher Gerold L Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
TW200640836A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Teva Pharma Processes for preparing sertraline
US9597314B2 (en) 2005-03-22 2017-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GT200600164A (es) 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
EP1871358A1 (en) 2005-04-22 2008-01-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
US20060252825A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-09 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
US7365095B2 (en) * 2005-04-22 2008-04-29 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
GT200600165A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
CA2576097C (en) * 2005-06-03 2009-10-27 Hetero Drugs Limited A highly stereoselective synthesis of sertraline
US20070100165A1 (en) * 2005-06-09 2007-05-03 Ronen Borochovitz Process for preparation of sertraline hydrochloride form I
US7884136B2 (en) * 2005-06-27 2011-02-08 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release formulations of a bupropion salt
WO2007008758A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
KR101523776B1 (ko) 2005-07-19 2015-05-28 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CN101426372A (zh) * 2006-01-06 2009-05-06 塞普拉柯公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
US20070213562A1 (en) * 2006-01-23 2007-09-13 Ami Zoran Recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7518019B2 (en) * 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
US20100279990A1 (en) * 2006-06-13 2010-11-04 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
WO2008034032A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
EP2125017A2 (en) * 2007-01-11 2009-12-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
WO2011163231A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2804001C (en) 2010-07-01 2021-02-09 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
JP2014508187A (ja) 2011-03-17 2014-04-03 ルピン・リミテッド 選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御医薬組成物
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
NZ703537A (en) * 2012-10-18 2018-06-29 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives
BR112016022575A2 (pt) 2014-03-28 2017-08-15 Azevan Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas
WO2015193921A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Council Of Scientific And Industrial Research An organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
JP6573968B2 (ja) * 2014-08-11 2019-09-11 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッドＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． ＴＲＰＣ５調節因子としての、精神神経障害の処置のためのチエノおよびフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４［１Ｈ，３Ｈ］−ジオン誘導体
EP3180337B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3180340B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3352905B1 (en) 2015-09-21 2022-12-07 S.C. Johnson & Son, Inc. System for mixing and dispensing
CN111295373A (zh) 2017-09-15 2020-06-16 阿泽凡药物公司 用于治疗脑损伤的组合物和方法
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EG15527A (en) 1987-04-30
HU182224B (en) 1983-12-28
NO148996B (no) 1983-10-17
SG56584G (en) 1985-03-08
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
YU41951B (en) 1988-02-29
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01
JPS5686137A (en) 1981-07-13
PT72004B (en) 1981-08-31
GR70781B (fi) 1983-03-23
NO803258L (no) 1981-05-04
YU42846B (en) 1988-12-31
IE802259L (en) 1981-05-01
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
DD203045A5 (de) 1983-10-12
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
MY8500326A (en) 1985-12-31
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
SI8012798A8 (sl) 1994-12-31
IN159643B (fi) 1987-05-30
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
KR830004202A (ko) 1983-07-06
DK395280A (da) 1981-05-02
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
CS238618B2 (en) 1985-12-16
DK153390C (da) 1988-12-05
FI803398L (fi) 1981-05-02
PH17319A (en) 1984-07-20
MX5980E (es) 1984-09-12
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
DD155615A5 (de) 1982-06-23
IL61374A0 (en) 1980-12-31
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
ES496443A0 (es) 1982-01-16
AU6389780A (en) 1981-05-07
ES506892A0 (es) 1982-09-01
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
DK153390B (da) 1988-07-11
IE50395B1 (en) 1986-04-16
YU279880A (en) 1983-09-30
ZA806726B (en) 1981-10-28
HK82284A (en) 1984-11-09
CS238609B2 (en) 1985-12-16
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
US4536518A (en) 1985-08-20
YU67283A (en) 1983-10-31
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
CA1130815A (en) 1982-08-31
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
BG60333B2 (bg) 1994-11-30
IL61374A (en) 1983-10-31
CS238617B2 (en) 1985-12-16
IN159644B (fi) 1987-05-30
FI68806B (fi) 1985-07-31
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
CS354291A3 (en) 1992-12-16
AU517357B2 (en) 1981-07-23
NO148996C (no) 1984-01-25
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
DE19775012I2 (de) 2001-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68806C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenderivat anvaendbara som depressionslaekemedel
FI68807C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya som depressionslaekemedel anvaendbara trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivat
KR100446893B1 (ko) Ｃｎｓ 장해 치료용 모노아민 재흡수 억제제
Welch et al. Nontricyclic antidepressant agents derived from cis-and trans-1-amino-4-aryltetralins
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
NZ194714A (en) Propenylamine derivatives and pharmaceutical compositions
US6127424A (en) Aryl-substituted cyclobutylalkylamines for treating obesity
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
KR840002020B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
EP0000322B1 (en) Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation
US4705807A (en) Amine derivatives
Geyer III et al. (.+-.)-4-Aryl-4, 5-dihydro-3H-1, 3-benzodiazepines. 1. Synthesis and evaluation of (.+-.)-4, 5-dihydro-2, 3-dimethyl-4-phenyl-3H-1, 3-benzodiazepine and analogs as potential antidepressant agents
FI58326B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroxi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer
NZ227299A (en) Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions
PL129248B1 (en) Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine
EP1073645A2 (en) Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
PL130600B1 (en) Process for preparing novel cis-isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamine

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L35

Extension date: 20051030

MA Patent expired

Owner name: PFIZER INC.