KR100446893B1 - Ｃｎｓ 장해 치료용 모노아민 재흡수 억제제 - Google Patents

Ｃｎｓ 장해 치료용 모노아민 재흡수 억제제 Download PDF

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해리 랄프 주니어 하워드
크리스토퍼 조셉 슈미트
토마스 프란시스 시거
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Abstract

본 발명은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 재흡수 억제제로써 유용한 활성을 나타내는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 중추신경계 장해와 기타 장해의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

ＣＮＳ 장해 치료용 모노아민 재흡수 억제제 {Monoamine Reuptake Inhibitors for Treatment of CNS Disorders}
세로토닌의 선택적 재흡수 억제제(SSRI)는 현재에 주요우울증 장해의 치료에 효능을 제공하며, 효과적이고, 내성이 있고 또한 쉽게 투여되는 것으로 정신과 의사와 1차 진료 내과 의사에 의하여 통상적으로 인식되고 있다. 그러나, 이들은 성기능 장애의 발생 빈도가 높고, 작용개시가 지연되고, 또한 비응답 수준이 30％만큼 높은 것으로 추정되는 등 바람직하지 못한 특징과 결부되어 있다(M. J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406-413 및 R. T. Segraves, Journal of Clinical Psychiatry, 1992, 10(2), 4-10 참조). 임상전 및 임상 증거는 SSRI 치료와 연관된 성기능 장애를 부프로피온(bupropion)과 같은 도파민 재흡수 억제제(DRI)의 사용을 통해 감소할 수 있음을 나타내고 있다(A. K.Ashton, Journal of clinical Psychiatry, 1998, 59(3), 112-115 참조). 또한, SRI와 DRI를 조합하면, 상승적인 메커니즘을 통하여, 난치의 환자에게 신뢰를 제공할 뿐만 아니라 작용개시를 촉진할 수 있다(R. D. Marshall et al, Journal Psycho pharmacology, 1995, 9(3), 284-286).
본 발명은 모노아민(예: 도파민, 세로토닌) 재흡수 억제제로서 활성을 나타내는 신규한 비아릴에테르 유도체와, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이 화합물을 사용하여 중추신경계(CNS) 장해와 기타 장해를 치료하는 방법에 관한 것이다.
1997년 4월 19일에 공고된 미국 특허 제4,018,830호에는 항부정맥제로서 활성이 있는 페닐티오아랄킬아민 및 2-페닐티오벤질아민이 개시되어 있다.
1997년 5월 15일에 공개된 PCT 공보 제97/17325호에는 중추신경계내에서 세로토닌의 선택적 이송에 영향을 주고, 항우울약으로 유용한 N,N-디메틸-2-(아릴티오)벤질아민의 유도체가 개시되어 있다.
1993년 3월 2일에 공고된 미국 특허 제5,190,965호 및 1995년 7월 4일에 발행된 미국 특허 제5,430,063호에는 우울증 치료에 유용한 페녹시페닐 유도체가 개시되어 있다.
1979년 7월 17일에 공고된 미국 특허 제4,161,529호에는 항콜레스테롤 활성과 저지혈증 활성을 갖는 피롤리딘 유도체가 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, 페닐환 A와 페닐환 B는 각각, 독립적으로 나프틸기로 치환될 수 있고, 페닐환 A가 나프틸기로 치환된 경우, 상기 화학식 I의 에테르성 산소와 R3, R4및 NR1R2가 결합된 탄소는 나프틸기의 인접한 환 탄소원자들에 결합되고, 상기 인접한 환 탄소원자들은 어느 것도 상기 나프틸기의 축합환 탄소원자들과 인접하지 않으며;
n과 m은 독립적으로, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
R1과 R2는 독립적으로, 수소, (C1~C4)알킬, (C2~C4)알케닐, 및 (C2~C4)알키닐로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소와 함께, R1및 R2가 결합된 질소를 포함하여 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 환을 형성하며, 존재하는 경우 제2 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되며(단, 상기 환은 인접한 2개의 산소원자 또는 인접한 2개의 황원자를 함유할 수 없음을 조건으로 함), 상기 환은 필요에 따라, 하이드록시 및 (C1~C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1~3개가 유효한 결합부위에 치환될 수 있고;
R3와 R4는 독립적으로, 수소 및 임의로 불소원자가 1~3개 치환된 (C1~C4)알킬로부터 선택되거나, 또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께, 4 내지 8원의 포화 탄소환을 형성하며, 상기 환은 임의로 하이드록시 및 (C1~C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1~3개가 유효한 결합부위에 치환될 수 있거나; 또는
R2와 R3는, R2가 결합된 질소 및 R3가 결합된 탄소와 함께, R2가 결합된 질소를 포함하여 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 환을 형성하며, 존재하는 경우 제2 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되며(단, 상기 환은 인접한 2개의 산소원자 또는 인접한 2개의 황원자를 함유할 수 없음), 상기 환은 필요에 따라, 하이드록시 및 (C1~C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1~3개가 유효한 결합부위에 치환될 수 있고;
각각의 X는 독립적으로 수소, 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 임의로 불소원자가 1~3개 치환된 (C1~C4)알킬, 임의로 불소원자가 1~3개 치환된 (C1~C4)알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1~C4)알킬아미노, 디-[(C1~C4)알킬]아미노, NR5(C=O)(C1~C4)알킬, SO2NR5R6및 SOp(C1~C6)알킬(여기서 R5와 R6는 독립적으로 수소 및 (C1~C6)알킬로부터 선택되며, p는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되며;
각각의 Y는 독립적으로 수소, (C1~C6)알킬 및 할로로부터 선택되나;
단, (a) NR1R2, CR3R4및 R2NCR3중 하나가 환을 형성할 수 있고;
(b) (i) R3과 R4가 모두 수소이고, (ii) R1과 R2가 독립적으로 수소 및 (C1~C4)알킬로부터 선택되며, (iii) 환 B가 하나 또는 두개의 할로기로 각각 일 또는 이치환된 경우에, 적어도 하나의 X는 수소 이외의 것이어야 한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 고혈압, 우울증(예: 암 환자의 우울증, 파킨슨 환자의 우울증, 심근경색 우울증, 하부증후군(subsyndromal) 증상의 우울증, 불임 여성의 우울증, 소아 우울증, 주요우울증, 싱글 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 야기 우울증, 분만후 산욕 우울증), 전신 불안 장해, 공포증(예: 광장 공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 외상후 스트레스 증후군, 회피적 인격 장해, 조루, 식욕 장해(예: 신경성 식욕 결여증 및 신경성 과식용), 비만, 화학약품 의존성(예: 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀에 대한 중독), 군발성 두통, 편두통, 진통, 알즈하이머 질환, 강박 장해, 공황 장해, 기억 장해(예: 치매, 기억상실 장해, 연령과 관련된 인지력 쇠퇴(ARCD)), 파킨슨 질환(예: 파킨슨 질환의 치매, 신경이완 야기 파킨슨질환 및 지발성 이상 운동증(tardive dyskinesias)), 내분비선 장해(예: 고프로락틴혈증 (hyperprolactinaemia)), 혈관 경련(특히 뇌혈관계에서), 소뇌성 운동 실조증 , 위장관 장해(운동성 및 분비의 변화를 수반함), 정신 분열증의 탈락증상, 월경전 증후군, 섬유근육통(fibromyalgia) 증후군, 스트레스 요실금, 뚜렛(Tourette) 증후군, 발모광, 도벽광, 남성 임포턴스, 주의력 부족 활동과잉 장해(ADHD), 만성 발작성 편두통 및 두통(혈관 장해와 연관됨)으로부터 선택된 장해 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 상기 장해 또는 질환을 치료하는데 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 세로토닌, 도파민 또는노르에피네프린의 재흡수를 억제함으로써 치료할 수 있는 장해 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 상기 장해 또는 질환을 치료하는데 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 상기 장해 및 질환의 예는 앞 단락에서 열거한 것과 같다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 고혈압, 우울증(예: 암 환자의 우울증, 파킨슨 환자의 우울증, 심근경색 우울증, 하부증후군 증상의 우울증, 불임 여성의 우울증, 소아 우울증, 주요우울증, 싱글 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 야기 우울증, 분만후 산욕 우울증), 전신 불안 장해, 공포증(예: 광장 공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 외상후 스트레스 증후군, 회피적 인격 장해, 조루, 식욕 장해(예: 신경성 식욕 결여증 및 신경성 과식용), 비만, 화학약품 의존성(예: 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀에 대한 중독), 군발성 두통, 편두통, 진통, 알즈하이머 질환, 강박 장해, 공황 장해, 기억 장해(예: 치매, 기억상실 장해, 연령과 관련된 인지 쇠퇴(ARCD)), 파킨슨 질환(예: 파킨슨 질환의 치매, 신경이완 야기 파킨슨질환 및 지발성 이상 운동증), 내분비선 장해(예: 고프로락틴혈증), 혈관 경련(특히 뇌혈관계에서), 소뇌성 운동 실조증, 위장관 장해(운동성 및 분비의 변화를 수반함), 정신 분열증의 탈락증상, 월경전 증후군, 섬유근육통 증후군, 스트레스 요실금, 뚜렛 증후군, 발모광, 도벽광, 남성 임포턴스, 주의력 부족 활동과잉 장해(ADHD), 만성 발작성 편두통 및 두통(혈관 장해와 연관됨)으로부터 선택된 장해 또는 질환을 치료하기 위한 방법에관한 것으로, 이 방법은 상기 장해 또는 질환을 치료하는데 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 상기 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린의 재흡수를 억제함으로써 치료할 수 있는 장해 또는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 장해 또는 질환을 치료하는데 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 상기 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 고혈압, 우울증(예: 암 환자의 우울증, 파킨슨 환자의 우울증, 심근경색 우울증, 하부증후군 증상의 우울증, 불임 여성의 우울증, 소아 우울증, 주요우울증, 싱글 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 야기 우울증, 분만후 산욕 우울증), 전신 불안 장해, 공포증(예: 광장 공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 외상후 스트레스 증후군, 회피적 인격 장해, 조루, 식욕 장해(예: 신경성 식욕 결여증 및 신경성 과식용), 비만, 화학약품 의존성(예: 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀에 대한 중독), 군발성 두통, 편두통, 진통, 알즈하이머 질환, 강박 장해, 공황 장해, 기억 장해(예: 치매, 기억상실 장해, 연령과 관련된 인지력 쇠퇴(ARCD)), 파킨슨 질환(예: 파킨슨 질환의 치매, 신경이완 야기 파킨슨질환 및 지발성 이상 운동증), 내분비선 장해(예: 고프로락틴혈증), 혈관 경련(특히 뇌혈관계에서), 소뇌성 운동 실조증, 위장관 장해(운동성 및 분비의 변화를 수반함), 정신 분열증의 탈락증상, 월경전 증후군, 섬유근육통 증후군, 스트레스 요실금, 뚜렛 증후군, 발모광, 도벽광, 남성 임포턴스, 주의력 부족 활동과잉 장해(ADHD), 만성 발작성 편두통 및 두통(혈관 장해와 연관됨)으로부터 선택된 장해 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 재흡수를 억제함으로써 치료할 수 있는 장해 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린 재흡수를 억제하는데 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 고혈압, 우울증(예: 암 환자의 우울증, 파킨슨 환자의 우울증, 심근경색 우울증, 하부증후군 증상의 우울증, 불임 여성의 우울증, 소아 우울증, 주요우울증, 싱글 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 야기 우울증, 분만후 산욕 우울증), 전신 불안 장해, 공포증(예: 광장 공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 외상후 스트레스 증후군, 회피적 인격 장해, 조루, 식욕 장해(예: 신경성 식욕 결여증 및 신경성 과식용), 비만, 화학약품 의존성(예: 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀에 대한 중독), 군발성 두통, 편두통, 진통, 알즈하이머 질환, 강박 장해, 공황 장해, 기억 장해(예: 치매, 기억상실 장해, 연령과 관련된 인지력 쇠퇴(ARCD)), 파킨슨 질환(예: 파킨슨 질환의 치매, 신경이완 야기 파킨슨질환 및 지발성 이상 운동증), 내분비선 장해(예: 고프로락틴혈증), 혈관 경련(특히 뇌혈관계에서), 소뇌성 운동 실조증, 위장관 장해(운동성 및 분비의 변화를 수반함), 정신 분열증의 탈락증상, 월경전 증후군, 섬유근육통 증후군, 스트레스 요실금, 뚜렛 증후군, 발모광, 도벽광, 남성 임포턴스, 주의력 부족 활동과잉 장해(ADHD), 만성 발작성 편두통 및 두통(혈관 장해와 연관됨)으로부터 선택된 장해 또는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 상기 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 재흡수를 억제함으로써 치료할 수 있는 장해 또는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 상기 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 재흡수를 억제함으로써 치료할 수 있는 장해 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은
a) 제약학적으로 허용 가능한 담체;
b) 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
c) NK-1 수용체 길항제 또는 5HT1D수용체 길항제, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 상기 활성 화합물(즉, 상기 화학식 I의 화합물 및 NK-1 수용체 길항제 또는 5HT1D수용체 길항제)의 양은 조합하여 상기 장해 또는 질환을 치료하는데 유효량으로 존재한다.
또한 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 재흡수를 억제함으로써 치료할 수 있는 장해 또는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은
a) 상기에서 정의한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
b) NK-1 수용체 길항제 또는 5HT1D수용체 길항제, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염(여기서 상기 활성 화합물(즉, 상기 화학식 I의 화합물 및 NK-1 수용체 길항제 또는 5HT1D수용체 길항제)의 양은 조합하여 상기 장해 또는 질환을 치료하는데 유효량임)을 상기 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산부가 염에 관한 것이다. 상기 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산부가 염의 예로는 염화수소산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 옥살산, 브롬화수소산, 인산, 메탄설폰산, 타르타르산, 말레산, 디-p-톨루오일 타르타르산, 아세트산, 황산, 요오드화수소산 및 만델산의 염을 들 수 있다.
본원에서 사용된 "할로"라는 용어는 다른 언급이 없으며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 다른 언급이 없으면, 직쇄 알킬, 분지쇄 알킬, 환상 알킬을 말하며, 분지 및 환상 부분 뿐만 아니라 직쇄 및 환상부분을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "치료"라는 용어는 상기 장해 또는 질환, 또는 상기 질환 또는 장해의 1개 이상의 증상을 예방하거나, 그 진행을 반전시키고, 완화하고, 억제하기 위하여 치료하는 것을 말한다. 본원에서 사용된 "치료"라는 용어는 바로 앞에서 정의한 바와 같이, 치료 행위를 말한다.
상기 화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있고, 따라서 다른 에난티오머 형태가 발생할 수 있다. 본 발명은 라세미체와 그의 다른 혼합물 뿐만 아니라, 상기 화학식 I의 화합물의 에난티오머, 디아스테레오머 및 다른 입체 이성질체 모두를 포함한다.
또한 본 발명은 방사성 동위원소로 표지된 상기 화학식 I의 화합물의 형태에 관한 것이다. 방사성 동위원소로 표지된 상기 화학식 I의 화합물은 방사성 동위원소 표지가3H,11C,14C,18F,123I 및125I로부터 선택된 것이 바람직하다. 상기 방사성 동위원소 표지 화합물은 동물과 사람 모두의 신진대사 약물동력학 연구 및 결합 분석에서의 연구 및 진단 기구로서 유용하다.
본원에서 사용된 "화학약품 의존성"이란 용어는 약에 대한 비정상적인 갈구또는 욕망, 또는 약 중독을 말한다. 상기 약은 통상적으로, 경구, 비경구, 경비 또는 흡입을 포함한 다양한 투여 수단 중 어느 하나에 의하여 개개의 환자에게 투여된다. 본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한 화학약품 의존성의 예로는 알콜, 니코틴, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 및 벤조디아제핀(예: Valium(상표명))에 관한 의존증이다. 본원에서 사용된 "화학약품 의존성 치료"란 상기 의존성을 감소하거나 완화하는 것을 말한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다:
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤질]-디메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-트리플루오로메틸벤질]-디메틸아민;
N-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-디메틸아미노메틸페닐]-아세트아미드;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-에틸}-디메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-4-트리플루오로메틸벤질]-디메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-4-트리플루오로메틸벤질]-메틸아민;
[4-클로로-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]-메틸아민;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-에틸}-메틸아민;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-에틸}-메틸아민;
{1-[2-(4-클로로페녹시)페닐]에틸}-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메톡시벤질]-메틸아민;
[2-(4-클로로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
{1-[2-(4-클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-에틸}-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메틸벤질]-디메틸아민;
[4-브로모-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]-메틸아민;
[5-브로모-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-4,5-디메톡시벤질]-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-4-메톡시벤질]-디메틸아민;
4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메틸아미노메틸-벤조니트릴;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-4,5-디메틸벤질]-메틸아민;
3-(3,4-디클로로페녹시)-4-메틸아미노메틸-벤조니트릴;
(+)-{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-에틸}-메틸아민;
(-)-{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-에틸}-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-4-메톡시벤질]-메틸아민;
[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
(+/-)-2-{2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-피롤리딘;
(-)-2-{2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-피롤리딘;
(+)-2-{2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-피롤리딘; 및
2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-N-메틸피롤리딘.
본 발명의 다른 구체예는 다음의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다:
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-1-메틸에틸}-메틸아민;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-1-메틸에틸}-디메틸아민;
[4-클로로-2-(4-클로로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로-4-메톡시벤질]-메틸아민;
[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-(디메틸아미노메틸)-페닐]-디메틸아민;
[5-플우오로-2-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)-벤질]-디메틸아민;
[2-(4-클로로페녹시)-5-이소프로필벤질]-메틸아민;
{1-[2-(4-클로로페녹시)-5-트리플루오로메틸페닐]-에틸}-메틸아민;
[2-(4-클로로페녹시)-4,5-디메틸벤질]-메틸아민;
{1-[5-클로로-2-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-프로필}-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메틸설파닐-벤질]-메틸아민;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메틸설파닐-페닐]-에틸}-메틸아민;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메틸설파닐-페닐]-1-메틸에틸}-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메틸설파닐-벤질]-디메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메탄설피닐-벤질]-디메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메탄설피닐-벤질]-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메탄설포닐-벤질]-메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메탄설포닐-벤질]-디메틸아민;
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-(프로판-2-설포닐)-벤질]-메틸아민;
2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-피페리딘;
2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-1-메틸-피페리딘;
3-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-4-메틸-모르포린;
2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-1,2-디메틸-피페리딘;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-시클로프로필}-디메틸아민;
2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-1,5-디메틸-피롤리딘;
3-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-4-메틸-티오모르포린;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-시클로펜틸}-메틸아민;
{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-(프로판-2-설포닐)-페닐]-에틸}-메틸아민; 및
[4-클로로-2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메탄설포닐-벤질]-메틸아민.
본 발명의 다른 실시태양은 m이 0이고, n이 1이고, R3및 R4이 수소이고, X가 클로로, 브로보, 요오도 또는 메틸이고, R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 XVIII의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
Q는 C(=O)H, 시아노, C(=O)OH 또는 C(=O)NR1R2이고,
R1과 R2는 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소와 함께, R1및 R2가 결합된 질소를 포함하여 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 환을 형성하며, 존재하는 경우 제2 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되며(단, 상기 환은 인접한 2개의 산소원자 또는 인접한 2개의 황원자를 함유할 수 없음), 상기 환은 필요에 따라 하이드록시 및 (C1~C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1~3개가 유효한 결합부위에 치환될 수 있다.
이들 화합물은 화학식 I의 특정 화합물의 합성시에 중간체로 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
이들 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염은 또한 모노아민 재흡수 억제제로서의 활성을 나타내므로, 상기의 장해와 질환을 치료하는 데 유용하다.
상기 화학식 XVIII의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있고, 따라서 다른 에난티오머 형태가 발생할 수 있다. 본 발명은 라세미체와 이들의 다른 혼합물 뿐만 아니라, 상기 화학식 XVIII의 화합물의 에난티오머, 디아스테레오머 및 다른 입체 이성질체 모두를 포함한다.
발명의 상세한 설명
화학식 I의 화합물은 하기 반응식과 설명에 따라 제조할 수 있다. 다른 언급이 없다면, 하기 반응식과 설명에서의 A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, m 및 n 및 화학식 I 및 XVIII은 상기에서 정의한 바와 같다.
반응식 1은 상기 화학식 II와 III의 화합물로부터 상기 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다. 상기 화학식 II와 III의 화합물은 상업적으로 입수하거나 또는 당업계의 숙련자에게 널리 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, R3이 H인 화학식 IIa와 IIb의 화합물은 하기 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 알데히드 관능기(CHO)를 당업계의 숙련자에게 널리 알려진 방법에 의해 각각 도입함으로써 제조할 수 있다.
L=F 일때, 문헌[A. J. Bridgeset al.,Tetrahedron Letters, 1992, 33(49), 7499-7502]에 기재되어 있는 과정이 치환 o-플루로오벤즈알데히드의 합성에 특히 유용하다. 다른 상기의 합성 방법은 문헌[C. F. H. Allenet al.,Organic Synthesis, 1951, 31, 92; T. DePauliset al,J. Med. Chem., 1986,29, 61; I. M. Godfreyet al.,J. Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353; K. M. Tramposilet al.,J. Med. Chem., 1983,26(2), 121; 및 M. E. Cracknellet al.,Chem. Ind., (London), 1985, (9), 309]에 기재되어 있다.
반응식 1에 의하면, L이 플루오로, 클로로, 니트로 또는 트리플레이트와 같은 이탈기인 화학식 IIa의 화합물(예: 알데히드 또는 케톤)을 염기 존재하에서 화학식 IIIa의 화합물(예: 페놀)과 반응시켜 상응하는 화학식 IV의 화합물을 제조한다. 이 반응은 통상 약 0℃ 내지 약 150℃에서 약 1시간 내지 약 3일 동안, 바람직하게는 약 90~95℃에서 약 18시간 동안, 디메틸설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF ), N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N-메틸-2-피롤리디논(NMP)과 같은 극성 용매, 바람직하게는 DMF내에서 행한다. 적절한 염기로는 무수 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 및, 피롤리딘,트리에틸아민 및 피리딘과 같은 아민류를 들 수 있으며, 무수 K2CO3가 바람직하다. 이 과정은 문헌[G. W. Yeageret al.,Synthesis, 1995, 28~30; J. R. Dimmocket al.,Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(20), 3984-3997]에 상세하게 기재되어 있다. 다른 방법으로는, 화학식 IIb의 페놀과 화학식 IIIb의 화합물을 문헌[K. Tomisawaet al.,Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(8), 3066-3074]에 기재된 과정에 따라 화학식 IV의 알데히드 또는 케톤으로 전환할 수 있다.
환원적 아민화 조건에 적용하여, 상기 화학식 IV의 화합물을 상기 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 IV의 화합물을 화학식 HNR1R2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XVII의 중간체를 형성할 수 있다.
상기 화학식 XVII의 중간체는 단리할 수 있고, 또는 상기의 동일 반응 공정에서 직접 상기 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 이 전환은, 동일반응계내, 또는 단리된 화학식 XVII의 화합물로 개시하든지 간에 당업계의 숙련자에게 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 행할 수 있다고들어, 화학식 IV의 화합물과 화학식HNR1R2의 적합한 화합물을, 문헌[S. Bhattar charyya, Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(15), 4928-4929]의 과정에 따라, 사염화티타늄(IV) 또는 티타늄(IV)이소프로폭사이드와 같은 탈수 시약의 존재하에서, 벤젠, 톨루엔, 에탄올 등의 반응 불활성 용매내에서, 반응이 종료되었다고 판단될 때까지 화합할 수 있다. 다른 방법으로, 화학식 IV의 화합물과 화학식 HNR1R2의 화합물을 분자체와 같은 물 스캐빈저의 존재 또는 부재하에서, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 합하고 가열하여 화학식 XVII의 중간체가 형성되는 동안 발생된 물을 제거할 수 있다. 화학식 IV의 화합물이 화학식 XVII의 중간체(들)로 전환되는 완결 정도는1H-NMR 분광기를 포함한, 공지의 분석 기법을 이용하여 분석할 수 있다.
예컨데, 화학식 XVII의 중간체(들)는 단리할 수 있으며, 이렇게 단리하는 것이 바람직하거나, 또는 이들 중간체를 선택적으로 환원시키는 환원제와 더 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 상기 환원제는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 그 예로는 문헌[A. F. Abdel-Magidet al. inTetrahedron Letters, 1990, 31, 5595)]에 기재되어 있는 바와 같이, 수소화붕소나트륨(NaBH4), 수소화시아노붕소나트륨(NaBH3CN) 및 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3)를 들 수 있다. 이 환원은 통상, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 극성 용매내에서, 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온에서 행한다. 바타챠리야(Bhattarcharyya)에 의하여 기재된 과정에서는, 화학식 XVII의 중간체를에탄올 용매내에서 형성한 후, 단리함이 없이 NaBH4를 사용하여 화학식 I의 화합물로 환원시킨다. 또한 당업계의 숙련자는 화학식 IV의 알데히드 또는 케톤에 대한 대용물로서, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 VI의 화합물(즉, 니트릴)을 목적하는 화학식 I의 화합물 합성의 중간체로 사용하기 위하여, 반응식 1에 기재된 과정과 유사한 디페닐에테르 형성 과정을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물 제조 과정은 문헌에 기재된 과정을 채용할 수 있다 [예를 들어, D. C. Remyet al.,J. Med. Chem., 1975,18(2), 142-148; E. A. Schmittlinget al.,Journal of Oranic Chemistry, 1993, 58(12), 3229-3230 참조].
이렇게 얻어진 화학식 VI의 니트릴을 목적하는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것은, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 여러 경로에 의하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VI의 니트릴기를 산 조건하에서 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 가수분해하여, 화학식 VII의 카복실산 유도체를 제조할 수 있다. (예를 들어, A. I. Meyerset al.,Tetrahedron Letters, 1984, 25(28), 2941; 및 R. W. Higginset al.,J. Organic Chemistry, 1951, 16, 1275 참조). 다음에 이 카복실산 유도체를, 화학 문헌에 개시되어 있는 하나 이상의 표준 방법, 예를 들어 화학식 VII의 화합물로부터 제조한 산 할라이드와 화학식 HNR1R2의 아민과의 반응을 거쳐서, 화학식 VIII의 카복스아미드 유도체로 전환할 수 있다. ( R. E. Kent et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. III, 1955, 490; 및 Schotten-Bauman 반응을 토의하기 위한 R. M. Herbst et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943, 11참조). 상기 생성하는 상기 화학식 VIII(R1과 R2는 수소임)의 카복스아미드는 과산화수소 또는 수성 강 알칼리 금속염을 사용하는 특정 가수분해 방법에 의하여, 상응하는 화학식 VI의 니트릴로부터 직접 제조할 수도 있다. (Chemistry ＆ Inderstry, 1961, 1987; C. R. Noller,Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943, 586; 및 J. H. Hall and M. Gisler,J. Organic Chemistry, 1976, 41, 3769 참조). 이어서, 화학식 VIII의 카복스아미드 유도체를 환원할 수 있는 다양한 환원제 중 하나를 사용하여 이 카복스아미드 유도체를 환원하여, 목적하는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. (예를 들어, 디에틸에테르 또는 THF 용매내에 수소화알루미늄리튬을 사용한 A. C. Copeet al.,Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 1963, 339 참조). 다른 방법으로, 화학식 VI의 니트릴을 선택적으로 변환시키는 화학 문헌에 기재되어 있는 다양한 환원제(J. A. Secrist, III and M. W. Logue in J.Organic Chemistry, 1972, 37, 335에 기재되어 있는, 수소 가스와 산화백금(II)을 사용하는 접촉 수소화; W. W. Zajac, Jr.et al. in J.Organic Chemistry, 1971, 36, 3539에 기재되어 있는, 하이드라진 수화물과 에탄올내에 라니 니켈; 및 N. Uminoet al. inTetrahedron Letters, 1976, 2875에 기재되어 있는 소듐트리플루오로아세톡시 보로하이드라이드를 포함함) 중 하나를 사용하여 환원하여, 목적하는 화학식 I(R1과 R2가 수소임)의 화합물을 형성할 수 있다. 또한 상기 환원제는 디에틸에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비반응성 용매내 수소화알루미늄리튬을 포함할 수도 있다.
마지막으로, 화학식 VI의 니트릴을, 문헌[H. C. Brown and C. P. Garg in J. American Chemical Society, 1964, 86, 1085 및 J. Malek and M. Cerny in Synthesis, 1972, 217]에 기재되어 있는 바와 같이, THF 또는 디에틸에테르의 용매내에 리튬트리에톡시알루미늄하이드라이드와 같은, 이 변환에 특이적 반응조건을 이용하여, 상응하는 화학식 IV(R3이 수소임)의 알데히드로 전환할 수 있다.
대체 합성 경로를 이용하여, 화학식 VII의 중간체 카복실산(또는 이들의 메틸 또는 에틸 에스테르 유도체)을 상응하는 화학식 IX의 벤질알콜로 환원할 수 있다. 이 공정은 문헌에 기재되어 되어 있으며, 수소화붕소나트륨(J. B. Kanthet al., J.Organic Chemistry, 1991, 56, 5964 참조), THF내 디보란(M. N. Moonet al., J.Organic Chemistry, 1973, 38, 2786 참조) , 및 이와 유사한 환원제와 같은 선택적 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
그 후, 이렇게 얻어진 화학식 IX의 알콜을, 문헌[E. J. Coreyet al.,Tetrahedron Letters, 1975, 31, 2647-2650, 또는 C.-G. Huang,Journal of Organic Chemistry, 1991, 56(16), 4846-4853]의 과정에 의하여, 메틸렌클로라이드내 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여, 선택적으로 재산화하여 상응하는 화학식 IV(R3=H)의 알데히드를 형성할 수 있다. 또한 화학식 IX의 화합물의 하이드록실기는 과학 문헌[예를 들어, M. S. Newman et al., J. Organic Chemistry, 1974, 39, 1036; 및 E. K. Anderson et al., Synthesis, 1974, 665 참조]에 기재된 바와 같이, 보다 반응성인 이탈기 L2(예: 메실레이트, 트리플레이트)로 전환되어 화학식X의 중간체를 생성한 후, 화학식 HNR1R2의 적당한 아민과 반응하여 목적하는 상응하는 화학식 I의 화합물을 제조할 수도 있다.
반응식 3과 반응식 4는 벤질아민 측쇄의 알파 위치에 치환기들(R3, R4)을 도입하는 방법을 나타낸다. 반응식 3에서, 문헌[D. J. Calderwoodet al.,Tetrahedron Letters, 1997,38(7), 1241-1244]의 과정에 따라, 화학식 VI의 니트릴 또는 화학식 VIII의 아미드를 화학식 R3MJ2(여기서, M은 세륨과 같은 금속이고, J은 Cl 또는 Br과 같은 할로겐임)의 시약으로 처리하여 화학식 I(R1=R2=수소)의 화합물을 제조할 수 있다. 그 후 상기 화합물을, 예를 들어 본 명세서에서 상기한 환원적 아민화 과정을 통하여, R1과 R2이 수소 이외의 다른 치환기인 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.
다른 방법으로서, 반응식 4에 따라, 화학식 IV의 중간체를, 예를 들어 잘 설정된 조건하에서 그리니야르 시약(즉, R4MgJ)과 반응시켜 화학식 XI의 중간체 알콜을 생성할 수 있다. 이러한 화학식 XI의 알콜은 여러 방법중의 하나로 전환될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sharplesset al.,Tetrahedron Letters, 1996, 37(19), 3219-3222]의 과정에 따라, 이 알콜을 DMF 수용액내에서 NaN3와 반응시켜 화학식 XI내의 OH를 N3으로 치환할 수 있다. 다음에, 이렇게 형성된 아지드 유도체를 다양한 조건하에서, 예를 들어 에탄올내에 수소와 황산바륨(Guyet al.,Synthesis, 1988, 11, 900-904), 에테르내에 수소화알루미늄리튬(M. Saitoet al.,Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23(12), 1364) 또는 벤젠내에 트리부틸틴하이드라이드(J. Wassermanet al.,Journal of American Chemical Society, 1985, 107(2), 519)을 사용하여 화학식 I(R1=R2=H)의 1차 아민으로 환원할 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 화학식 I의 1차 아민(-NH2) 화합물을 앞서 기술한 바와 같이, R1과 R2가 수소 이외의 다른 치환기인 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.
화학식 IV의 중간체 알데히드 및 케톤을 제조하기 위하여, 상기 반응식 1과 반응식 2의 방법에 부가하여, 다른 방법으로 화학식 IV의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 기 Z이 수소원자인 화학식 XII의 화합물을 프리델-크래프트 아실화의 조건(예: AlCl3/CH2Cl2/R3COCl)하에서 반응시켜 R3이 수소가 아닌 화학식 IV의 케톤을 제조할 수 있다. 이 과정은 반응식 5에 나타나 있으며, 또한 이 과정은 과학 문헌에 잘 기재되어 있고, 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 아실기(COR3)의 위치는 반응 조건 및 X 및/또는 Y 치환기의 특성과 위치에 의하여 결정할 수 있다. 화학식 XII(Z=H)로부터 화학식 IV(R3=H)의 화합물을 제조하는 것이 요구되는 경우, 알데히드 관능기(CHO)의 도입은 반응식 1에서의 중간체 IIa 와 IIb의 제조를 위하여 앞서 기술한 조건을 사용하여 달성할 수 있다.
화학식 IV(R3이 수소임)의 화합물(즉, 알데히드)의 제조는, 문헌[M. L.Manciniet al.,Synthetic Communications, 1989, 2001-2007, 또는 H. Chikashitaet al.,J. Organic Chemistry, 1991, 56, 1692]에 기재된 과정에 따라 메틸렌클로라이드 중의 디클로로메틸메틸에테르와 사염화티타늄(IV)을 반응시키는 것을 포함하여, 방향족환의 포밀화를 위한 공지된 방법 중 하나 이상을 사용하여 달성할 수 있다.
다른 방법으로, 헥산 또는 THF와 같은 불활성 용매내에서, Z가 할로겐(예: Br, I)인 화학식 XII의 화합물과 강염기(예: n-, sec- 또는 t-부틸 리튬, 리튬디이소프로필아미드)를 반응시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 시약과 반응시켜서, 화학식 IV의 화합물과 같은 알데히드를 제조할 수 있다 [G. Vosset al., Chemishe Berichte, 1989, 122, 1199; M. P. Hoyeret al.,J. Organic Chemistry, 1986, 51(26), 5106; 및 N. Eisenet al.,Angew. Chem. International Edition, 1986, 25(11), 1026 참조].
화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 또 하나의 방법은 화학식 XII의 화합물의 Z 위치에 있는 알킬기(예: CH3, C2H5)를 산화하는 것이다. 이 산화는 화학식 IV(R3=수소)의 알데히드 형성까지 진행할 수 있고(예를 들어 F. M. Hauseret al.,Synthesis, 1987, 723; S. D. Carteret al.,Synthesis, 1983, (12), 1000; 유럽특허 451650, 1991, Bayer AG), 또는 더욱 가혹한 조건하에서는, 화학식 VII의 카복실산 화합물의 형성까지 진행할 수 있으며, 그 후 이 화합물을 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 이 산화 과정의 성공 여부는화학식 XII의 화합물상에 임의 추가된 치환기 X와 Y의 특성과 위치에 달려있다.
화학식 IV의 중간체의 제조를 위한 또 하나의 별법을 반응식 6에 나타낸다. 니트로기를 함유하고, 또한 문헌[R. Beugelmanset al., (Tetrahedron Letters, 1994, 35(31), 5649-5652), J. H. Clarket al., (Tetrahedron Letters, 1987, 28(31), 3627) 및 E. Robertset al., (Journal of Chemical Society, 1925, 127, 2004)]에 기재된 과정에 따라 제조한 화학식 XIII의 화합물을 화학문헌에 개시된 조건하에서 상응하는 화학식 XIV의 아민 화합물로 환원할 수 있다. 이 환원은, 상응하는 화학식 XIV의 화합물 제조하기 위하여, H2압력 약 1~5기압에서 가스상 수소(H2)와 에탄올 등의 알콜 용매내 촉매(예: Pd/C, 라니 니켈)를 사용하거나, 또는 철/아세트산계 또는 주석/염화수소산계를 사용한 동일반응계내 환원을 이용하여 달성할 수 있다. 그 후 이들 화학식 XIV의 중간체는 디아조늄염(예를 들어 NaNO2와 HCl 수용액을 사용하여 제조함)을 거쳐서 화학식 VI의 니트릴로 전환될 수 있고(즉, H. T. Clarke and R. R. Read,Organic Synthesis, 1941, 514 참조), 이 화학식 VI의 니트릴은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 상응하는 화학식 VII의 카복실산을 거쳐서 화학식 IV(R3=H)의 알데히드로 전환할 수 있다.
또한 화학식 XIV의 중간체는 문헌[R. B. Woodwardet al.,Tetrahedron, 1958, 2, 1 및 W. F. Beech inJ. Chemical Society, 1954, 1297]에 기재된 바와 같이, 이들을 포름알독심과 반응시키고, 이어서 산으로 가수분해하여, 상응하는 화학식 IV의 알데히드로 직접적으로 전환할 수도 있다.
R2가 결합된 질소와 R3이 결합된 탄소와 함께 R2와 R3이 질소함유 환을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 문헌[L. S. Bleicher et al., J. Organic Chemistry, 1998, 63, 1109]에 기재된 과정을 채택하여 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 IV(R3=O-알킬)의 에스테르를 소듐메톡사이드와 같은 강염기 존재하에서 화학식 XXX(여기서 L4는 CH2=CH-와 같은 불안정 기임)의 환상 락탐과 반응시켜, 화학식 XXI의 중간체를 제조한다.
그 후 이 중간체를 염화수소산의 존재하, 통상 환류 조건하에서, 상응하는 화학식 XXII의 환상 이민으로 전환할 수 있다. 이어서, 화학식 XXII의 화합물을, 앞서 기술한 바와 같이, 예를 들어 메탄올내에 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원하여 화학식 XXIII(R1=H)의 환상 아민을 형성할 수 있다. 화학식 XXIII의 상기 화합물을 앞서 기술한 바와 같이, 화학식 XXIII(R1은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음)의 화합물로 더 전환할 수 있다.
본 발명의 화합물의 개개 모노아민 재흡수 부위에서의 생체외 활성은 문헌[S. Snyderet al., (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80), D. T. Wonget al., (Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 311-322), H. F. Bradford (Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-684) 및 D. J. K. Balfour (European Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19-26)]에 기재된 과정들로부터 채택한 다음의 과정에 따라, 인간 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린 수송체로 트랜스펙션된 래트 시냅토솜 또는 HEK-293 세포를 사용하여 구할 수 있다.
시냅토솜: 수컷 스프라그 둘리(Sprague Dawley) 래트를 단두시키고, 뇌를 신속하게 제거한다. 외피, 해마 및 선조체를 절단해 내서, 얼음냉각 수크로오스 완충액(이 완충액은 1mg/ml 글루코스를 함유하는 320mM 수크로오스, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(TRIS)염기로 pH를 7.4로 조정한 0.1mM 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)을 사용하여 제조함)에, 완충액 20ml에 1g 넣는다. 이 조직을 포터 균질화기를 사용하여 테프론TM유봉(pestle)을 갖는 유리 균질화 튜브내에서 350rpm으로 균질화시킨다. 이 균질화물을 4℃에서 10분 동안 1000×g으로 원심분리시킨다. 생성된 상청액을 4℃에서 20분 동안 17,000×g으로 재원심분리시킨다. 최종 펠렛을 수크로오스 완충액의 적절한 체적에 재현탁하여 10％ 미만 흡수율을 얻는다.
세포 준비: 인간 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 또는 도파민(DA) 수송체로 트랜스펙션된 HEK-293 세포를 선택 압력 동안, 10％ 투석된 FBS(Fetal Bovine Serum(소태아 혈청), Life Technologies, Catalog No. 26300-053), 2mM L-글루타민 및 5-HT 및 NE 수송체용으로 250㎍/ml G418 또는 DA 수송체용으로 2㎍ 퓨로마이신을 보충한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, Catalog No. 11995-065))내에서 성장시킨다. 이 세포를 깁코(Gibco) 삼중 플라스크에서 성장시켜서, 인산염 완충된 식염수(Life Technologies, Catalog No. 14190-136))로 수확하고, 적당량 희석하여 10％ 미만 흡수율을 얻는다.
신경전달물질 흡수 분석: 흡수 분석은 50㎕의 용매, 억제제 또는 5-HT, NE 또는 DA 분석 비특이적 흡수용으로 각각 10uM 세르트라린, 데시프라민 또는 노미펜신을 함유하는 유리 튜브내에서 행한다. 각각의 튜브는 100uM 파르기린과 글루코스(1mg/ml)를 함유하는 변형 크렙스 용액내에서 만들어진 40㎕의 [3H]5-HT(5nM 최종), [3H]NE(10nM 최종) 또는 [3H]DA(5nM 최종)를 함유한다. 이 튜브를 얼음에 넣고, 각 튜브에 50㎕의 시냅토솜 또는 세포를 첨가시킨다. 그 후 이 튜브를 37℃에서 7분(5-HT, DA) 또는 10분(NE)동안 배양시킨다. 이 배양은 96-웰 브랜더 셀 수확기(Brander Cell Harvester)를 사용하여 여과(GB/B 필터)함으로써 종결하고, 이 필터를 변형 크렙스 완충액로 세정하고, 월랙 모델(Wallac Model) 1214 또는 월랙 베타 플레이트 모델(Wallac Beta Plate Model) 1205 신틸레이션 계수기를 사용하여 카운팅한다.
실험예
제조 1
2-(3,4-디클로로페녹시)-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드
N2하에서, 환류 콘덴서와 자기 교반자가 장착된 50ml 둥근 저부 플라스크에, 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 10ml 중의 K2CO30.829g(6.0mmol)와 3,4-디클로로페놀(Aldrich Chem. Co., Milwaukee, Wl) 0.342g(2.1mmol)을 넣었다. 이 혼합물을 5분간 교반한 후, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드(Aldrich) 0.384g (2.0mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 90~90℃로 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 물과 EtOAc로 희석한 후, 수층은 EtOAc을 추가하여 추출하고, 유기층은 합하여 H2O와 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 용매를 제거하여 엷은 호박색 오일 0.680g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, d): 10.46(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.97(m, 2H).
질량 스펙트럼(GC/MS, m/z): 334(m+)
이와 같은 방법으로, 하기 화학식 IV의 알데히드 및 케톤 중간체를 제조하였다.
제조 32
5-시아노-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤즈알데히드
N2하에서, 환류 콘덴서와 자기 교반자가 장착된 화염 건조한 3목 둥근 저부 플라스크내에서 무수 DMF(145ml) 중의 5-브로모-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤즈알데히드(3.0g, 8.7mmol), 시안화아연(II)(1.5g, 13mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.5g, 1.3mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하면서 실온에서 5분간 교반하였다. 약 80℃에서 90분간 가열한 후, 반응이 종료되었음을 박층 크로마토그래피(50％CH2Cl2:헥산)에 의하여 판단하고, 실온으로 냉각하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트(EA)로 희석하고, 10분간 더 교반하였다. 물층을 분리하고, 이 물층을 EA로 두번 추출하여 원래의 EA층과 합하고, 이 EA층을 로첼염(Rochelle salt)(포타슘 소듐 타르타레이트 사수화물)의 수용액과 NaCl 수용액으로 차례로 세정하였다. 이 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 진공내에서 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일을 용출액 CH2Cl2:헥산(1:1)을 사용하여 15×5cm의 실리카겔 컬럼상에 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로 상기 표제 화합물(1.5g(60％), m.p. 122~126℃)을 얻었다.
질량 스펙트럼(GC/MS, m/z): 291(m+), 262
1H-NMR(CDCl3, d): 10.47(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.25(m, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.92(d, 1H).
이와 같은 방법으로, 4-브로모-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤즈알데히드로부터 4-시아노-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤즈알데히드(투명 오일, 16％)를 제조하였다: 질량 스펙트럼(GC/MS, m/z): 291(m+).1H-NMR(CDCl3, d): 10.45(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.96(dd, 1H).
제조 33
4,5-디메톡시-2-플루오로벤즈알데히드
자기 교반자와 N2주입구가 장착된 화염 건조된 둥근 저부 플라스크에, 무수 CH2Cl220ml 중의 4-플루오로베라트롤(0.78g, 5.0mmol, Aldrich Chemical Co.)을 넣었다. 0℃로 냉각한 후, 염화티타늄(IV)(0.91ml, 1.57g, 8.3mmol)를 첨가하고, 이어서 10분 후에 1,1-디클로로메틸메틸에테르(0.45ml, 0.575g, 5.0mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 후에 과량의 NaHCO3포화 수용액으로 켄칭하였다. 이 현탁액을 규조토(d.e.(diatomaceous earth)) 패드를 통하여 여과한 후, 수성상은 CH2Cl2을 추가하여 추출하고, 또한 유기상은 합하여, 물과 NaCl 포화 수용액으로 차례로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조한 후, 진공내에서 유기 용매를 제거하여 백색 고체로 상기 표제 화합물 910mg 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, d): 10.2(s, 1H), 7.26(d, 1H), 6.64(d, 1H), 3.93(s, 3H), 3.89(s, 3H).
제조 34
2-(3,4-디클로로페녹시)-5-벤조니트릴
N2하에, 환류 콘덴서와 자기 교반자가 장착된 1-넥 둥근 저부 플라스크내에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 50ml) 중의 3,4-디클로로페놀(1.96g, 12mmol) 및 무수 탄산칼륨(4.14g, 30mmol)의 혼합물을 2,5-디플루오로벤조니트릴(1.39g, 10mmol, Aldrich Chemical. Co., Milwaukee, Wl)으로 처리하고, 18시간 동안 95~100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각한 후 물과 에틸아세테이트 (EA)로 희석하고, 수층은 EA를 추가하여 추출하고, EA층은 합하여 물, 2N NaOH, 물, 마지막으로 NaCl 포화 수용액으로 차례로 세정하였다. MgSO4로 건조한 후, 진공내에서 용매를 제거하여 황갈색 고체를 얻었다.
질량 스펙트럼(GC/MS): m/z 281(m+)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, d): 7.43(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.26(m, 1H),7.12(d, 1H), 6.92(m, 2H).
이와 같은 방법으로, 하기 화학식 VI의 벤조니트릴를 제조하고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산내 20％ CH2Cl2으로 용출)후에 단리하였다.
제조 38
2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤조산 0.602g(2.0 mmol)과 무수 벤젠 20ml의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 2방울로 처리하고, 이어서 티오닐클로라이드 0.785g(481㎕, 6.6mmol)을 서서히 첨가하였다. 3.5시간 가열하면서 환류한 후에, 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공내에서 농축하여 황갈색 오일을 얻었고, 새로운 벤젠으로 두번 더 공비시켰다. 잔사를 벤젠 4ml에 재용해하고, 이를25℃에서 CH3OH 중의 1.0M CH3NH2(Aldrich Chem. Co.) 15ml에 첨가하였다. 12시간 후, 이 혼합물을 진공내에서 농축하여, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 그 후 수층은 EtOAc를 추가하여 추출하고, 합한 유기 추출물은 물과 NaCl 포화 수용액으로 차례로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하고, 갈색 오일 0.654g을 얻었고, 정치시 서서히 고화되었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, δ): 7.89(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.30(bs, 1H, NH), 7.09(m, 2H), 6.83(m, 2H), 2.95(d, 3H).
제조 39
2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로-벤조니트릴
N2주입구와 자기 교반자가 장착된 화염 건조된 플라스크에, 3,4-디클로로페놀 2.9g(18mmol), 탄산칼륨 6.2g(45mmol) 및 무수 DMF 50ml를 투입하였다. 교반하면서, 2,5-디플루오로벤조니트릴(Aldrich Chem. Co.) 2.08g(15mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 105℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하여, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층은 EtOAc로 재추출하고, 유기층은 합하여 2N NaOH, 물, NaCl 포화 수용액으로 차례로 세정하였다. MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하여 서서히 고화된 엷은 갈색 오일로 상기 표제 화합물 3.5g을 얻었다.
질량 스펙트럼(APCl, m/z): 281(m+)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, δ): 7.43(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.26(m, 1H), 7.12(d, 1H), 6.92(m, 2H).
제조 40
2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로-벤즈알데히드
N2주입구와 자기 교반자가 장착된 화염 건조된 플라스크에, 탄산칼륨 1.24g(9.0mmol)과 무수 DMF 20ml를 투입하고, 이어서 실온에서 교반하면서 3,4-디클로로페놀 0.513g(3.15mmol)을 투입하였다. 5분 후, 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (Aldrich Chem. Co.) 0.426g(3.0mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 95 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 두번 추출하고, 유기 추출물은 물과 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 갈색 오일 963mg을 얻고, 이를 용출액(5％ EtOAc: 95％ 헥산)을 사용하여 230메쉬~400메쉬 실리카 상에 크로마토그래피하였다.
적절한 분획으로부터 단리하여 백색 저융점 고체로 상기 표제 화합물 0.572g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, δ): 7.60(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.28(m, 1H), 7.10(d, 1H), 6.95(dd, 1H), 6.87(dd, 1H).
실시예 1
2-플루오로-6-(p-톨릴옥시)벤질아민
N2주입구와 자기 교반자가 장착된 화염 건조된 플라스크에, THF내 1.0M 수소화알루미늄리튬(Aldrich Chem. Co.) 6.0ml(6.0mmol)를 투입하고, 실온에서 무수 THF 10ml를 추가하여 투입하였다. 교반하면서, 2-플루오로-6-(p-톨릴옥시)벤조니트릴(Maybridge Chem. Co. Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall, UK) 0.341g(1.5mmol)를 주사기를 통하여 서서히 첨가하여, 약간의 온화한 발포를 일으켰다. 4시간 후, 박층 크로마토그래피(CHCl3:CH3OH, 95:5)로 확인한 결과, 출발 물질은 없으며 2개의 새로운 매우 극성인 점이 나타났다. 얼음조로 냉각하면서, 반응액을 H2O 230ml, 15％ NaOH 230ml, 그 후 물 690ml를 사용하여 켄칭하였다. 실온에서 15분 교반한 후, 이 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, 이 패드를 소량의 CH2Cl2으로 더 세정하고, 합한 유기 여액을 진공내에서 농축하여 황색 오일 0.287g을 얻었다. 이 오일을 먼저 CH2Cl2으로 용출하고 CH3OH의 백분율을 증가시키면서 첨가하여 10g의 실리카겔(230~400메쉬)상에서 크로마토그래피하였다. 상기 2개의 점 중 극성이 낮은 황색 오일의 2-플루오로-6-(p-톨릴옥시)벤질아민 0.120g이 용출되었다.
질량 스펙트럼(APCl, m/z): 232(m+), 215(m+-NH3)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, d): 7.12(m, 3H), 6.88(m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.60(dd, 1H), 3.92(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.72(bs, 2H, NH2).
상기 크로마토그래피로 더욱 용출하여 높은 극성 성분인, 황색 오일의 2-(p-톨릴옥시)벤질아민 0.082g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, d): 7.34(d, 1H), 7.12(m, 4H), 6.86(m, 3H), 3.87(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.80(bs, 2H, NH2).
이와 같은 방법으로, 하기 화학식 I(여기서 R1~4=H)의 벤질아미노 화합물을 상응하는 벤조니트릴 VI로부터 제조하였다:
실시예 6
[2-(3,4-디클로페녹시)-5-트리플루오로메틸벤질]-디메틸아민말레에이트
N2주입구와 자기 교반자가 장착된 둥근 저부 플라스크에, 에탄올 25ml 중의 디메틸아민하이드로클로라이드(Aldrich) 0.331g(4.06mmol)와 트리에틸아민 0.410g(4.06 mmol)을 넣고, 용액이 투명할 때까지 교반하였다. 실온에서, 티타늄(IV)이소프로폭사이드(1.2ml, 4.06mmol)을 주사기로 첨가하고, 이어서 2-(3,4-디클클로페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 0.680g(2.03mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 얻었고, 밤새 교반하였다. 이렇게 하여 생성된 흐린 용액에 수소화붕소나트륨 0.115g(3.05mmol)를 첨가하고, 24시간 계속해서 교반하였다. 그 후 이 반응액을 6N HCl(~pH=10)로 켄칭하고, 2시간 더 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 이 수층을 Na2CO3포화 수용액으로 염기성화하고, EtOAc를 추가하여 층을 만든 다음에, 이 2층 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, 이 규조토 패드를 EtOAc와 H2O로 세정하였다. EtOAc층을 수층의 추가 추출물과 합하고, 이 합한 유기물을 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 진공내에서 농축하여 황색 오일 0.626g을 얻었다.
질량 스펙트럼(APCl, m/z): 366, 364(m+)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, d): 7.78(s, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.39(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.80(dd, 1H), 3.48(s, 2H), 2.26(s, 6H).
무수 디에틸에테르에 용해시킨 상기 오일을 아세톤 2ml내의 말레산 0.199g으로 처리하였다. 이 혼합물은 규조토 패드를 통하여 여과하여 용액을 정제하고, 그 후 실온에서 8시간 교반하였다. 상기 생성된 고체를 여과하고 Et2O로 세정하고, 진공하에서 건조하여, m.p. 127~128℃의 고체를 얻었다.
C16H14Cl2F3NO.C4H4O4에 대한 원소 분석 계산값: C, 50.01, H, 3.77, N, 2.92. 관측값: C, 49.93, H, 3.85, N, 3.04.
이와 같은 방법으로, 하기 화학식 I(R4가 수소임)의 화합물을 제조하였다:
실시예 52
2-플루오로-6-(p-톨릴옥시)벤질)-디메틸아민 말레에이트(I, R1,2=CH3)
N2하에서, CH3OH 2ml 중의 2-플루오로-6-(p-톨릴옥시)벤질아민(실시예 3) 0.120g(0.52mmol)의 용액을 37％ 포름알데히드 수용액 215ml(2.86mmol)으로 처리하여, 고체 침전물을 얻었다. 그 후 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(0.319g,1.43mmol)을 첨가하여, 약간의 발포를 일으킨 후에 투명 용액을 얻었다. 실온에서 밤새 교반한 후에, H2O과 EtOAc를 첨가하고, 수층은 EtOAc로 더 추출하고, 유기층은 합하여 H2O과 NaCl 포화 수용액으로 세정하였다. MgSO4로 건조한 후에, 진공내에서 용매를 제거하여 밝은 황색 필름 0.110g을 얻었다.
질량 스펙트럼(APCl, m/z): 260(m+)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, d): 7.28(m, 1H), 7.14(m, 2H), 6.91(m, 2H), 6.83(t, 1H), 6.56(d, 1H), 4.38(s, 2H), 2.79(s, 6H), 2.32(s, 3H).
상기 조 아민(84mg)을 Et2O에 용해하고, 이를 아세톤 2ml내의 말레산 38mg(1당량)으로 처리하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 상기 백색 고체 염을 여과하고, 소량의 Et2O로 세정하고, 고진공하에서 건조하여, 상기 표제 화합물(m.p. 147~148℃) 0.048g을 얻었다.
C16H18FNOㆍC4H4O4에 대한 원소 분석 계산값: C, 63.99, H, 5.90, N, 3.73. 관측값: C, 63.97, H, 5.91, N, 3.67.
실시예 53
4-(3,4-디클로로페녹시)-3-(디메틸아미노메틸)-페닐아민 하이드로클로라이드
N2하에서, 250ml 파르(Parr) 장치 병내에, 탄소상의 10％ Pd 0.265g을 EtOAc 30ml와 [2-(3,4-디클로로페녹시)-5-니트로벤질]-디메틸아민(제조 1에서 제조함)0.53g(1.55mmol)으로 처리하고, 이어서 아세트산 2방울로 처리하였다. 이 혼합물을 H240~45psi에서 90분간 수소화하였고, 이 때 출발 물질은 박층 크로마토그래피(CHCl3:CH3OH, 90:10)에 의하여 보이지 않았다. NaHCO3포화 수용액을 첨가하여 pH>7으로 조정하고, 이 용액을 규조토 패드를 통하여 여과하고, 이 패드를 H2O과 EtOAc로 세정하였다. 이 유기층을 합하고, 물과 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 진공내에서 농축하여 황갈색 오일 0.325g을 얻었다.
질량 스펙트럼(APCl, m/z): 313, 311
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, d): 7.39(m, 2H), 7.21(m, 3H), 6.70(dd, 1H), 4.52(s, 2H), 2.89(s, 6H).
상기 오일을 Et2O에 용해하고, Et2O내의 1.0M HCl(Aldrich) 2.1ml로 처리하고, 실온에서 2시간 교반하고, 여과하였다. 진공내에서 건조한 후에, 표제 화합물(m.p. 228℃) 0.286g을 얻었다.
실시예 54
N-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-디메틸아미노메틸페닐]-아세트아미드 하이드로클로라이드
N2하, 실온에서, 톨루엔 3ml 중의 4-(3,4-디클로로페녹시)-3-(디메틸아미노메틸)-페닐아민 하이드로클로라이드(실시예 53) 0.130g(0.375mmol)의 현탁액에트리에틸아민 110ml를 첨가하였다. 2시간 후에, 아세틸클로라이드 28ml(0.394mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 더 교반하고 EtOAc와 NaHCO3포화 수용액으로 희석하였다. 수층은 EtOAc로 더 추출하고, 유기층은 합하여 H2O과 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 농축하여 황갈색 오일 0.116g을 얻었다.
질량 스펙트럼(APCl, m/z): 355, 353
상기 조 생성물을 Et2O로 용해하고, Et2O내 1.0M HCl 330ml로 처리하였다. 실온에서 교반한 후, 고체를 여과하고 소량의 Et2O로 세정한 다음, 진공내에서 건조하여, 상기 표제 화합물(m.p. 199~202℃) 88mg을 얻었다.
C17H18Cl2N2O2.HClㆍ3/4H2O4에 대한 원소 분석 계산값: C, 50.64, H, 5.12, N, 6.95. 관측값: C, 50.51, H, 5.19, N, 6.66.
실시예 55
2-[2-(3,4-디클로페녹시)-5-플루오로페닐]-피롤리딘 하이드로클로라이드.
A. 2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤조산
N2하에서, 환류 콘덴서와 자기 교반자가 장착된 둥근 저부 플라스크에, 무수 톨루엔 60ml 중의 탄산세슘 6.37g(19.55mmol) 및 3,4-디클로로페놀 3.2g(19.55mmol) (둘다 Aldrich Chem. Co., Milwaukee,Wl로부터 구입가능)을 넣었다. 이 혼합물을 5분간 교반한 후에, 구리(ll)트리플루오로메탄설포네이트(구리트리플레이트) 89mg(0.24mmol)과 5-플루오로-2-요오도벤조산(Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 1975, Vol. 40, p728에 기재된 방법에 따라 제조함) 0.26g(9.78mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 가열하여 환류하였다. 반응의 진행은 CHCl3:CH3OH:AcOH(9:1:0.5)을 용출액으로 하는 박층 크로마토그래피(tlc)를 이용하여 감시하였다. 반응을 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하고, 수층은 6N HCl로 산성화하고 EtOAc로 재추출하였다. 유기층은 합하고, 물과 NaCl 포화 수용액으로 세정한 다음, MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 용매를 제거하여 흑갈색 오일 2.6g을 상기 표제의 화합물과 미반응 5-플루오로-2-요오도벤조산의 혼합물로 얻었다.
다른 방법으로, 아세톤 25ml 중의 2-(3,4-디클로로-페녹시)-5-플루오로벤즈알데히드(제조 5) 4.28g(15mmol)의 용액을 5~10℃로 냉각하고, 주사기로 2.67M 존스 시약(Jones reagent*) 5.8ml(15.6mmol)으로 처리하였다. 이 온도에서 1시간 후, 반응을 이소프로판올 8ml로 켄칭하고, 25℃로 가온하고 규조토 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 진공내에서 약 1/4체적까지 농축하고, 물로 희석하고, CHCl3로 여러번 추출하였다. 유기층을 물과 NaCl 포화수용액으로 차례로 세정하고, 마지막으로 MgSO4로 건조하고 농축하여 황갈색 고체의 2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤조산 4.19g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, δ): 7.78(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.27(m, 1H),6.98(m, 2H), 6.81(dd, 1H).
*존스시약은 삼산화크롬 13.4g과 진한 H2SO4로부터, 최종 체적 50ml가 되기까지 물로 희석하여 제조하였다.
B. 2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤조산 에틸 에스테르
에탄올 75ml내의 상기 혼합물을 H2SO41ml로 처리하고, 7시간 가열하여 환류한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 진공내에서 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해하고, 물, Na2CO3포화 수용액, 이어서 물로 세정하였다. MgSO4으로 건조한 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 2.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, δ): 7.64(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 7.22(m, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.92(s, 1H), 6.72(dd, 1H), 4.24(q, 2H), 1.19(t, 3H).
C. 3-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤조일]-1-비닐-피롤리딘-2-온
N2하에서, THF내의 1.0M 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(Aldrich Chem. Co.) 12.2ml(12.2mmol)를 교반하고 -30℃로 냉각하면서 1-비닐-2-피롤리돈 (Aldrich Chem. Co.) 781㎕(0.812g, 7.31mmol)을 주사기를 통하여 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 교반한 후에, THF 20ml 중의 상기 에틸에스테르를 첨가하여 거의 흑색 용액을 얻었다. 이 혼합물을 실온에서 72시간 교반한 후, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수층은 EtOAc로 더 추출하고, 유기층은 합하여, 물과 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4으로 건조한 후, 진공내에서 농축하여 황갈색 포움 2.18g을 얻었다. 이 물질은 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
D. 5-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤
상기 물질을 6N HCl 40ml와 합하고 30분간 환류하여, 점성의 침전물을 얻었다. 이 침전물에 1,4-디옥산(30ml)을 첨가하여 생성된 용액을 30분간 더 환류하여 흑색 용액을 얻었다. 이 반응물을 K2CO3포화 수용액으로 염기성화하고, EtOAc로 3번 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물과 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4으로 건조한 후, 활성탄(Darco G60)으로 처리하였다. 이것을 규조토 패드로 여과하고, 이 패드를 EtOAc로 잘 세정한 후, 여액을 농축하여 황갈색 오일 0.803g을 얻었다. 이 물질은 더이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 스펙트럼(m/e): 325, 323(m+).
E. 2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-피롤리딘 하이드로클로라이드
N2분위기 하에서, 무수 에탄올 15ml내 상기 물질 0.300g (0.93mmol)에, 수소화붕소나트륨 70mg(1.86mmol)을 실온에서 첨가하였다(발포에 주의). 24시간 후, 박층 크로마토그래피(CHCl3:CH3OH, 95:5)에 의하여, 새로운 극성 물질이 형성되었음을 알아냈다. 물을 첨가하여 잔사 수소화붕소나트륨을 켄칭하고, 이 혼합물을 투명 오일로 증발시키고, EtOAc에 재용해하고 물로 세정하였다. 이 유기층을 물과NaCl 포화 수용액으로 더 세정한 후, MgSO4으로 건조하였다. 용매를 진공내에서 제거하여 투명 필름 0.202g을 얻었다.
질량 스펙트럼(m/e): 328, 326(m+1)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, δ): 7.35(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.87(m, 2H), 6.73(dd, 1H), 4.26(t, 1H), 3.11(m, 1H), 2.97(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.52(m, 1H).
상기 유리 염기를 Et2O 5ml로 용해하고, Et2O내의 1.0M HCl 622ml로 처리한 후, 1.5시간 교반하여 엷은 황색 고체(m.p. 171~173℃)로 상기 표제 화합물 하이드로클로라이드 염 165mg를 얻었다.
질량 스펙트럼(m/e): 328, 326(m+).
C16H14Cl2FNOㆍHCl에 대한 원소 분석 계산값: C, 52.99; H, 4.17; N, 3.86. 관측값: C, 52.23; H, 4.25; N, 3.89.
실시예 56
[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민
N2하에서, 2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 0.313g (1.0mmol)과 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 5.0ml의 혼합물을 주사기를 통하여 THF(Aldrich Chem. Co.)내 1.0M BH34.0ml(4.0mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 48시간 환류하면서 가열하였다. 이 반응을 6N HCl 25ml을 첨가하여 켄칭하고, 유리 아민이 박층 크로마토그래피(CHCl3:CH3OH:TEA,(95:5:1))에 의하여 검출될 때가지 환류하면서 가열하였다. 그 후 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, K2CO3로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 물과 NaCl 포화 수용액으로 세정한 후, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 진공내에서 농축하여 엷은 갈색 오일의 유리 염기 0.164g(54％)을 얻었다. 이 화합물을 앞서 기술한 바와 같이 하이드로클로라이드 염(m.p. 200~202℃)으로 변환하였다.
실시예 57
2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤질아민
N2주입구와 자기 교반자를 장착한 화염 건조된 플라스크에, THF(Aldrich Chem. Co.)내 2.0M 보란메틸설파이드 착체 3.0ml(6.0mmol)를 투입하고, 이어서 실온에서 추가의 무수 THF 10ml를 투입하였다. 교반하면서, 2-(3,4-디클로페녹시)-5-플루오로-벤조니트릴(제조 37의 표제 화합물) 0.562g (2.0mmol)를 주사기를 통하여 서서히 첨가하여, 약간의 온화한 발포를 일으켰다. 첨가 후, 반응을 총 3시간 동안 환류하면서 가열하고, 박층 크로마토그래피(CHCl3:CH3OH:농NH4OH, 95:5:1)로 확인한 결과, 출발 물질은 남아있지 않음을 확인하였다. 얼음조로 냉각하면서, 반응을 6N HCl 10ml를 사용하여 켄칭하고, 1시간 더 환류하면서 가열하여 붕소 착체를 파괴하고, Na2CO3포화 수용액으로 서서히 염기성화하였다. 이 혼합물을 물과EtOAc로 희석하고, 유기층은 수층의 제2 EtOAc 추출물과 합한 후, 물과 NaCl 포화 수용액으로 세정하였다. MgSO4으로 건조한 후, 진공내에서 용매를 제거하여 황갈색 오일 0.676g을 얻었다. 이 오일을 Et2O와 6N HCl 사이에 분배하고, Et2O층은 6N HCl로 재추출하고, 수층은 합하여, Na2CO3포화 수용액으로 염기성화하고, Et2O로 재추출하였다. 후자의 유기 추출물을 MgSO4으로 건조하고 진공내에서 농축하여 황갈색 오일 0.538g을 얻었다.
질량 스펙트럼(APCl, m/z): 286(m+), 288
이 오일을 Et2O에 용해하고, Et2O내의 1.0M HCl 2.0ml로 처리하였다. 생성된 고체를 실온에서 2시간 교반하고, 여과하고, Et2O로 세정한 후 진공하에서 건조하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염(m.p. 190~194℃) 0.434g을 얻었다.
C13H10Cl2FNOㆍHCl에 대한 원소 분석 계산값: C, 48.40, H, 3.43, N, 4.34. 관측값: C, 48.22, H, 3.80, N, 4.28.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    페닐환 A와 페닐환 B는 각각 독립적으로 나프틸기로 치환될 수 있고, 페닐환 A가 나프틸기로 치환된 경우, 상기 화학식 I의 에테르성 산소와 R3, R4및 NR1R2가 결합된 탄소는 나프틸기의 인접한 환 탄소원자들에 결합되고, 또한 상기 인접한 환 탄소원자들은 어느 것도 상기 나프틸기의 축합환 탄소원자들과 인접하지 않으며;
    n과 m은 독립적으로, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    R1과 R2는 독립적으로, 수소, (C1~C4)알킬, (C2~C4)알케닐, 및 (C2~C4)알키닐으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소와 함께, R1및 R2가 결합된 질소를 포함하여 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 환을 형성하며, 존재하는 경우 제2 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되고(단, 상기 환은 인접한 2개의 산소원자 또는 인접한 2개의 황원자를 함유할 수 없음), 상기 환은 하이드록시 및 (C1~C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1~3개가 유효한 결합부위에 치환될 수 있고;
    R3와 R4는 독립적으로, 수소 및 불소원자가 1~3개 치환될 수 있는 (C1~C4)알킬로부터 선택되거나, 또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께, 4 내지 8원의 포화 탄소환을 형성하며, 상기 환은 하이드록시 및 (C1~C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1~3개가 유효한 결합부위에 치환될 수 있거나; 또는
    R2와 R3는, R2가 결합된 질소 및 R3가 결합된 탄소와 함께, R2가 결합된 질소를 포함하여 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 환을 형성하며, 존재하는 경우 제2 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되며(단, 상기 환은 인접한 2개의 산소원자 또는 인접한 2개의 황원자를 함유할 수 없음), 상기 환은 하이드록시 및 (C1~C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1~3개가 유효한 결합부위에 치환될 수 있고;
    각각의 X는 독립적으로 수소, 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 불소원자가 1~3개 치환될 수 있는 (C1~C4)알킬, 불소원자가 1~3개 치환될 수 있는 (C1~C4)알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1~C4)알킬아미노, 디-[(C1~C4)알킬]아미노, NR5(C=O)(C1~C4)알킬, SO2NR5R6및 SOp(C1~C6)알킬(여기서 R5와 R6는 독립적으로 수소 및 (C1~C6)알킬로부터 선택되며, p는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되며;
    각각의 Y는 독립적으로 수소, (C1~C6)알킬 및 할로로부터 선택되나,
    단, (a) NR1R2, CR3R4및 R2NCR3중 하나가 환을 형성할 수 있고;
    (b) (i) R3과 R4가 모두 수소이고, (ii) R1과 R2가 독립적으로 수소 및 (C1~C4)알킬로부터 선택되며, (iii) 환 B가 하나 또는 두개의 할로기로 각각 일 또는 이치환된 경우에, 적어도 하나의 X는 수소 이외의 것이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1이고, X가 플루오로이고, R3과 R4가 수소이고, R1이 수소이고, R2가 메틸이고, m이 2이고, Y는 Ym이 3,4-디클로로인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    m이 0이고, n이 1이고, R3과 R4가 수소이고, X가 클로로, 브로모, 요오도 또는 메틸이고, R1이 수소이고, R2가 메틸인 화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤질]-디메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-5-트리플루오로메틸벤질]-디메틸아민;
    N-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-디메틸아미노메틸페닐]-아세트아미드;
    {1-[2-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-에틸}-디메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-4-트리플루오로메틸벤질]-디메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-4-트리플루오로메틸벤질]-메틸아민;
    [4-클로로-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]-메틸아민;
    {1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-에틸}-메틸아민;
    {1-[2-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-에틸}-메틸아민;
    {1-[2-(4-클로로페녹시)페닐]에틸}-메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메톡시벤질]-메틸아민;
    [2-(4-클로로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
    {1-[2-(4-클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-에틸}-메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-5-메틸벤질]-디메틸아민;
    [4-브로모-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]-메틸아민;
    [5-브로모-2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]-메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-4,5-디메톡시벤질]-메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-4-메톡시벤질]-디메틸아민;
    4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메틸아미노메틸-벤조니트릴;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-4,5-디메틸벤질]-메틸아민;
    3-(3,4-디클로로페녹시)-4-메틸아미노메틸-벤조니트릴;
    (+)-{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-에틸}-메틸아민;
    (-)-{1-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-에틸}-메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-메틸아민;
    [2-(3,4-디클로로페녹시)-4-메톡시벤질]-메틸아민;
    [2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
    [2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-5-플루오로벤질]-메틸아민;
    (+/-)-2-{2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-피롤리딘;
    (-)-2-{2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-피롤리딘;
    (+)-2-{2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-피롤리딘; 및
    2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-플루오로페닐]-N-메틸피롤리딘.
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  15. 하기 화학식 XVIII의 화합물.
    상기 식에서,
    Q는 C(=O)H, 시아노, C(=O)OH 또는 C(=O)NR1R2이고,
    R1과 R2는 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소와 함께, R1및 R2가 결합된 질소를 포함하여 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 환을 형성하며, 존재하는 경우 제2 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된다.
  16. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
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