JP3916871B2 - Cns障害の治療のためのモノアミン再吸収阻害剤 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
セロトニン選択性再吸収阻害剤(SSRIs)は現在、重症型抑うつ性障害(major depressive disorder)(MDD)の治療に効力を発揮しており、精神科医及び一次ケア医師(primary care physicians)によって一般に有効で、良好に耐えられ、容易に投与されるものとして受け入れられている。しかし、これらは例えば性的不全の高い発生率、遅い作用開始及び30%程度の高さであると推定される無反応性レベルのような、好ましくない特徴を付随している(M.J.Gitlin、Journal of Clinical Psychiatry,1994,55,406−413及びR.T.Segraves,Journal of Clinical Psychiatry,1992,10(2),4−10参照)。症状発現前及び臨床徴候は、SSRI療法に付随した性的不全が例えばブプロピオンのようなドーパミン再吸収阻害剤(DRIs)の使用によって軽減されうることを示している(A.K.Ashton,Journal of Clinical Psychiatry,1998,59(3),112−115参照)。さらに、SRIとDRIとの組み合わせは、恐らくは相乗機構によって、作用開始を促進し、そのうえ、難治性患者に緩解を与えることもできる(R.D.Marshall等,Journal of Psychopharmacology,1995,9(3),284−286参照)。
【0002】
本発明は、モノアミン(例えば、ドーパミン、セロトニン)再吸収阻害剤としての活性を示す、新規なビアリールエーテル誘導体、このような化合物を含有する薬剤組成物、並びに中枢神経系(CNS)及び他の障害を治療するためのこのような化合物の使用方法に関する。
【0003】
米国特許4,018,830、1997年4月19日発行は、抗不整脈薬として作用するフェニルチオアラルキルアミン類及び2−フェニルチオベンジルアミン類に関する。
PCT公開97/17325、1997年5月15日発行は、中枢神経系におけるセロトニン輸送に選択的に影響を及ぼし、抗うつ薬として有用であるN,N−ジメチル−2−(アリールチオ)ベンジルアミンの誘導体に関する。
【0004】
米国特許5,190,965、1993年3月2日発行と米国特許5,430,063、1995年7月4日発行とは、うつ病の治療に有用性を有するフェノキシフェニル誘導体に関する。
米国特許4,161,529、1979年7月17日発行は、抗コレステロール血症及び血中脂質低下活性(hypolipemic activity)を有するピロリジン誘導体に関する。
【0005】
(発明の概要)
本発明は、式:
【化4】
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩に関する、上記式において、フェニル環Aとフェニル環Bとはそれぞれ、独立的にナフチル基によって取り替えられることができ、フェニル環Aがナフチル基によって取り替えられる場合には、構造式Iのエーテル性酸素と、R3、R4及びNR1R2が結合した炭素とはナフチル基の隣接環炭素原子に結合し、さらに前記隣接環炭素原子のいずれも前記ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接しない;
【0006】
nとmは1、2及び3から独立的に選択される;
R1とR2は水素、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル及び(C2−C4)アルキニルから独立的に選択される、又はR1とR2は、それらが結合した窒素と共に、R1とR2が結合する窒素を含めて、1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員〜8員飽和環を形成する、存在する場合の第2ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から選択される、但し前記環は2個の隣接酸素原子若しくは2個の隣接硫黄原子を含有せず、前記環は有効な結合部位においてヒドロキシ及び(C1−C6)アルキルから独立的に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されることができる;
【0007】
R3とR4は水素と、1〜3個のフッ素原子によって任意に置換される(C1−C4)アルキルとから独立的に選択される、又はR3とR4は、それらが結合した炭素と共に、4員〜8員飽和炭素環を形成し、前記環は有効な結合部位においてヒドロキシ及び(C1−C6)アルキルから独立的に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されることができる;
【0008】
又はR2とR3は、R2が結合する窒素と、R3が結合する炭素と共に、R2が結合する窒素を含めて、1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員〜8員飽和環を形成する、存在する場合の第2ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から選択される、但し前記環は2個の隣接酸素原子若しくは2個の隣接硫黄原子を含有せず、前記環は有効な結合部位においてヒドロキシ及び(C1−C6)アルキルから独立的に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されることができる;
【0009】
各Xは水素、ハロ(即ち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード)、1〜3個のフッ素原子によって任意に置換される(C1−C4)アルキル、1〜3個のフッ素原子によって任意に置換される(C1−C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−[(C1−C4)アルキル]アミノ、NR5(C=O)(C1−C4)アルキル、SO2NR5R6及びSOp(C1−C6)アルキルから独立的に選択され、この場合、R5とR6は水素及び(C1−C6)アルキルから独立的に選択され、pは0、1又は2である;
【0010】
各Yは水素、(C1−C6)アルキル及びハロから独立的に選択される;但し、(a)NR1R2、CR3R4及びR2NCR3の1つ以下は環を形成することができ、(b)(i)R3とR4が両方とも水素であり、(ii)R1とR2が水素及び(C1−C4)アルキルから独立的に選択され、(iii)環Bがそれぞれ1若しくは2個のハロ基によって一置換若しくは二置換されるときに、少なくとも1個のXは水素以外でなければならない。
【0011】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、うつ病(例えば、癌患者におけるうつ病、Parkinson’s患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、軽症状症候性(subsyndromal symptomatic)うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児うつ病、重症型うつ病(major dression)、単独偶発的(single episode)うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発(child abuse indused)うつ病及び分娩後うつ病)、全身性不安障害、恐怖(例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症)、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早発射精、摂食障害(例えば神経性食欲不振及び神経性大食)、肥満、化学物質依存症(例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖)、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Alzheimer’s病、強迫障害、パニック障害、記憶障害(例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退(ARCD))、Parkinson’s病(例えば、Parkinson’s病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー)、内分泌障害(例えば、高プロラクチン血症)、血管痙攣(特に、大脳血管系における)、小脳性運動失調、胃腸管障害(運動及び分泌の変化を包含)、精神分裂病の陰性症候群(negative symptoms)、月経前症候群、線維筋肉痛(fibromyalgia)症候群、緊張性尿失禁、Tourette’s症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害(ADHD)、慢性発作性片頭痛及び頭痛(脈管障害に関連した)から選択された障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、このような障害又は状態の治療に有効である量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【0012】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、このような障害又は状態の治療に有効である量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。このような障害又は状態の例は、すぐ前のパラグラフに挙げたような例である。
【0013】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、うつ病(例えば、癌患者におけるうつ病、Parkinson’s患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、軽症状症候性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児うつ病、重症型うつ病、単独偶発的うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発うつ病及び分娩後うつ病)、全身性不安障害、恐怖(例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症)、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早発射精、摂食障害(例えば神経性食欲不振及び神経性大食)、肥満、化学物質依存症(例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖)、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Alzheimer’s病、強迫障害、パニック障害、記憶障害(例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退(ARCD))、Parkinson’s病(例えば、Parkinson’s病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー)、内分泌障害(例えば、高プロラクチン血症)、血管痙攣(特に、大脳血管系における)、小脳性運動失調、胃腸管障害(運動及び分泌の変化を包含)、精神分裂病の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、Tourette’s症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害(ADHD)、慢性発作性片頭痛及び頭痛(脈管障害に関連した)から選択された障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にこのような障害又は状態の治療に有効である量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【0014】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にこのような障害又は状態の治療に有効である量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【0015】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、うつ病(例えば、癌患者におけるうつ病、Parkinson’s患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、軽症状症候性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児うつ病、重症型うつ病、単独偶発的うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発うつ病及び分娩後うつ病)、全身性不安障害、恐怖(例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症)、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早発射精、摂食障害(例えば神経性食欲不振及び神経性大食)、肥満、化学物質依存症(例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖)、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Alzheimer’s病、強迫障害、パニック障害、記憶障害(例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退(ARCD))、Parkinson’s病(例えば、Parkinson’s病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー)、内分泌障害(例えば、高プロラクチン血症)、血管痙攣(特に、大脳血管系における)、小脳性運動失調、胃腸管障害(運動及び分泌の変化を包含)、精神分裂病の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、Tourette’s症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害(ADHD)、慢性発作性片頭痛及び頭痛(脈管障害に関連した)から選択された障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、セロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン再吸収阻害有効量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【0016】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、セロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収阻害有効量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【0017】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、うつ病(例えば、癌患者におけるうつ病、Parkinson’s患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、軽症状症候性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児うつ病、重症型うつ病、単独偶発的うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発うつ病及び分娩後うつ病)、全身性不安障害、恐怖(例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症)、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、性的不全(例えば早発射精)、摂食障害(例えば神経性食欲不振及び神経性大食)、肥満、化学物質依存症(例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖)、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Alzheimer’s病、強迫障害、パニック障害、記憶障害(例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退(ARCD))、Parkinson’s病(例えば、Parkinson’s病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー)、内分泌障害(例えば、高プロラクチン血症)、血管痙攣(特に、大脳血管系における)、小脳性運動失調、胃腸管障害(運動及び分泌の変化を包含)、精神分裂病の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、Tourette’s症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害(ADHD)、慢性発作性片頭痛及び頭痛(脈管障害に関連した)から選択された障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン再吸収阻害有効量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【0018】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン再吸収阻害有効量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【0019】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、
(a)製薬的に受容されるキャリヤー;
(b)請求項1記載化合物又はその製薬的に受容される塩;及び
(c)NK−1受容体アンタゴニスト又は5HT1D受容体アンタゴニスト、又はそれらの製薬的に受容される塩
を含み、活性物質(即ち、式I化合物及びNK−1受容体アンタゴニスト又は5HT1D受容体アンタゴニスト)の量が、組み合わせがこのような障害又は状態の治療に有効であるような量である前記薬剤組成物に関する。
【0020】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、
(a)上記で定義した式I化合物又はその製薬的に受容される塩;及び
(b)NK−1受容体アンタゴニスト又は5HT1D受容体アンタゴニスト、又はそれらの製薬的に受容される塩
を投与することを含み、活性物質(即ち、式I化合物及びNK−1受容体アンタゴニスト又は5HT1D受容体アンタゴニスト)の量が、組み合わせがこのような障害又は状態の治療に有効であるような量である前記方法にも関する。
【0021】
本発明はまた、式I化合物の製薬的に受容される酸付加塩にも関する。式I化合物の製薬的に受容される酸付加塩の例は、塩酸、p−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸及びマンデル酸の塩である。
【0022】
他に指示しない限り、本明細書で用いる“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
他に指示しない限り、本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、直鎖、分枝鎖又は環状であることができ、直鎖及び環状部分と、さらに分枝鎖及び環状部分とを包含しうる。
【0023】
本明細書で用いる“治療”なる用語は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の1つ以上の症状の進行を逆転、軽減、抑制する又は予防することを意味する。本明細書で用いる“治療”なる用語は、“治療する”をすぐ上で定義したように、治療する行為を意味する。
【0024】
式I化合物は光学的中心を有することができるので、種々なエナンチオマー形態で出現しうる。本発明は、このような式I化合物のあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体と、さらにそれらのラセミ混合物及び他の混合物を包含する。
【0025】
本発明はまた、式I化合物の総ての放射性標識形(radiolabelled forms)にも関する。好ましい放射性標識式I化合物は、放射性標識が3H、11C、14C、18F、123I及び125Iとしてから選択されるような放射性標識化合物である。このような放射性標識化合物は、動物とヒトの両方における、代謝薬物動力学研究及び結合アッセイにおいて研究及び診断用ツールとして有用である。
【0026】
本明細書で用いる“化学物質依存症”とは、薬物に対する異常な欲求若しくは願望又は薬物に対する嗜癖を意味する。このような薬物は一般に、経口、非経口、鼻腔を包含する多様な投与手段のいずれかによって、又は吸入によって罹患した個体に投与される。本発明の方法によって治療可能な化学物質依存症の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール及びベンゾジアゼピン類(例えば、Valium(登録商標))への依存症である。本明細書で用いる“化学物質依存症を治療する”とは、このような依存症を弱める又は軽減することを意味する。
【0027】
本発明の好ましい実施態様は、下記式I化合物とそれらの製薬的に受容される塩とを包含する:
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−トリフルオロメチルベンジル]−ジメチルアミン;
N−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−ジメチルアミノメチルフェニル]−アセトアミド;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−エチル}−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−メチルアミン;
[4−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンジル]−メチルアミン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−エチル}−メチルアミン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−エチル}−メチルアミン;
{1−[2−(4−クロロフェノキシ)フェニル]エチル}−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メトキシベンジル]−メチルアミン;
[2−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
{1−[2−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−エチル}−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メチルベンジル]−ジメチルアミン;
[4−ブロモ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンジル]−メチルアミン;
[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4,5−ジメトキシベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−メトキシベンジル]−ジメチルアミン;
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4,5−ジメチルベンジル]−メチルアミン;
3−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル;
(+)−{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−エチル}−メチルアミン;
(−)−{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−エチル}−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−メトキシベンジル]−メチルアミン;
[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
[2−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
(+/−)−2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピロリジン;
(−)−2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピロリジン;
(+)−2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピロリジン;及び
2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−N−メチルピロリジン。
【0028】
本発明の他の実施態様は、下記化合物とそれらの製薬的に受容される塩とを包含する:
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−1−メチルエチル}−メチルアミン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−1−メチルエチル}−ジメチルアミン;
[4−クロロ−2−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−4−メトキシベンジル]−メチルアミン;
[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−(ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ジメチルアミン;
[5−フルオロ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)−ベンジル]−ジメチルアミン;
[2−(4−クロロフェノキシ)−5−イソプロピルベンジル]−メチルアミン;
{1−[2−(4−クロロフェノキシ)−5−トリフルオロメチルフェニル]−エチル}−メチルアミン;
[2−(4−クロロフェノキシ)−4,5−ジメチルベンジル]−メチルアミン;
{1−[5−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−プロピル}−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メチルスルファニル−ベンジル]−メチルアミン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メチルスルファニル−フェニル]−エチル}−メチルアミン;
{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−メチルスルファニル−フェニル]−1−メチルエチル}−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メチルスルファニル−ベンジル]−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メタンスルフィニル−ベンジル]−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メタンスルフィニル−ベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メタンスルホニル−ベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メタンスルホニル−ベンジル]−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−(プロパン−2−スルホニル)−ベンジル]−メチルアミン;
2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピペリジン;
2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−1−メチル−ピペリジン;
3−[2−(3,4−ジクロル−フェノキシ)−5−フルオロフェニル]−4−メチル−モルホリン;
2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−1,2−ジメチル−ピペリジン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−シクロプロピル}−ジメチルアミン;
2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−1,5−ジメチル−ピロリジン;
3−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−4−メチル−チオモルホリン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−シクロペンチル}−メチルアミン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン;及び
[4−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メタンスルホニル−ベンジル]−メチルアミン。
【0029】
本発明の他の実施態様は、mが0であり、nが1であり、R3とR4が水素であり、Xがクロロ、ブロモ、ヨード又はメチルであり、R1が水素であり、R2がメチルである式I化合物に関する。
本発明はまた、 式:
【化5】
[式中、Qは−C(=O)H、シアノ、−C(=O)OH、又は−C(=O)NR1R2であり、R1とR2は水素と(C1−C4)アルキルから独立的に選択されるか、又はR1とR2はそれらが結合する窒素と共に、R1とR2が結合する窒素を含めて1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員〜8員飽和環を形成し、存在する場合の第2ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から選択される、但し、前記環は2個の隣接する酸素原子又は2個の隣接する硫黄原子のいずれも含まず、前記環は有効結合部位においてヒドロキシと(C1−C6)アルキルから独立的に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されうる]
で示される化合物にも関する。
【0030】
これらの化合物は、ある一定の式I化合物の合成における中間体として有用である。
本発明はまた、式:
【化6】
を有する化合物及びそれらの製薬的に受容される塩にも関する。これらの化合物とそれらの製薬的に受容される塩とはまた、モノアミン再吸収阻害剤としての活性も示し、上述した障害及び状態を治療するために有用である。
【0031】
式XVIIIの化合物は光学的中心を有しうるので、種々なエナンチオマー形態で出現しうる。本発明は、このような式XVIII化合物のあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体と、さらにそれらのラセミ混合物及び他の混合物とを包含する。
【0032】
(発明の詳細な説明)
式I化合物は下記反応スキームと考察に従って製造することができる。他に指示しない限り、以下の反応スキームと考察におけるA、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、m及びnと、構造式I及びXVIIIとは上記で定義した通りである。
【0033】
スキーム1
【化7】
【0034】
スキーム2
【化8】
【0035】
スキーム3
【化9】
【0036】
スキーム4
【化10】
【0037】
スキーム5
【化11】
【0038】
スキーム6
【化12】
【0039】
スキーム7
【化13】
【0040】
スキーム1は、式IIと式IIIの化合物からの式I化合物の製造に関する。式IIと式IIIの化合物は商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。例えば、R3がHである一般式IIaとIIbの化合物は、当業者に周知の方法を用いて、それぞれ式XV又はXVIの化合物にアルデヒド官能基(CHO)を導入することによって製造することができる。
【0041】
【化14】
L=Fであるときに、A.J.Bridges等,Tetrahedron Letters,1992,33(49),7499−7502の方法が、置換オルト−フルオロベンズアルデヒドの合成のために特に有用である。他のこのような変換はC.F.H.Allen等,Organic Synthesis,1951,31,92;T.Depaulis等,J.Med.Chem.,1986,29,61;I.M.Godfrey等,J.Chemical Society,Perkin Transactions 1,1974,1353;K.M.Tramposil等,J.Med.Chem.,1983,26(2),121;及びM.E.Cracknell等,Chem.Ind.,(London),1985,(9),309によって述べられている。
【0042】
スキーム1に関して、Lが例えばフルオロ、クロロ、ニトロ又はトリフラート(triflate)のような適当な脱離基である式IIa化合物(即ち、アルデヒド又はケトン)を式IIIa化合物(即ち、フェノール)と塩基の存在下で反応させて、対応する式IV化合物を形成する。この反応は一般に、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)又はN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)のような極性溶媒中、好ましくはDMF中で、約0℃〜約150℃の温度において約1時間〜約3日間、好ましくは約90〜95℃において約18時間行われる。適当な塩基は無水炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸カリウム(K2CO3)、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム(KOH)及び例えばピロリジン、トリエチルアミン及びピリジンのようなアミン類を包含し、無水K2CO3が好ましい。この方法の実施に関する詳細は、G.W.Yeager等,Synthesis,1995,28−30;J.R.Dimmock等,Journal of Medicinal Chemistry,1996,39(20),3984−3997に見出すことができる。或いは、式IIbフェノールと式IIIb化合物とを、K.Tomisawa等,Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1984,32(8),3066−3074によって述べられている方法に従って、一般式IVのアルデヒド又はケトンに転化させることができる。
【0043】
式IV化合物は、それらを還元性アミノ化条件にさらすことによって、式I化合物に転化させることができる。例えば、式IV化合物を式HNR1R2の化合物と反応させて、式XVIIの中間体を形成することができる:
【0044】
【化15】
これは単離することができるか、又は同じ反応工程で直接式I化合物に転化させることができる。この転化は、その場(in situ)であろうと、式XVIIの単離化合物から出発しようと、当業者に知られた1つ以上の方法を用いて行うことができる。
【0045】
例えば、式IV化合物と式HNR1R2の適当な化合物とを、Bhattarcharyyaの方法(Journal of Organic Chemistry,1995,60(15),4928−4929)に従って、例えばベンゼン、トルエン、エタノール又は同様な溶媒のような反応に不活性な溶媒中、例えば四塩化チタン(IV)又はチタン(IV)イソプロポキシドのような脱水試薬の存在下で、反応が完成したと判定されるまで化合させる(combine)ことができる。或いは、式IV化合物と式HNR1R2の化合物とを、例えばベンゼン又はトルエンのような不活性な溶媒中、例えばモレキュラーシーブのような水スキャベンジャー(water scavenger)の存在下又は不存在下で化合させ、式XVIIの中間体の形成中に発生した水を除去するために加熱することができる。式IV化合物から式XVIIの上記中間体(単数又は複数)への転化の完成度は1H−NMR分光法を含めた1つ以上の既知分析方法を用いて評価することができる。
【0046】
場合によっては、式XVII中間体(単数又は複数)を単離することが可能である若しくは望ましいと考えられる、又はこれらを、該中間体の所望の式I化合物への還元に選択的である還元剤とさらに反応させることができる。このような還元剤は当業者に広く知られており、例えば、A.F.Abdel−Magid等によってTetrahedron Letters,1990,31,5595に述べられているように、ホウ水素化ナトリウム(NaBH4)、シアノホウ水素化ナトリウム(NaBH3CN)及びトリアセトキシ−ホウ水素化ナトリウム(NaBH(OAc)3)を包含する。この還元は一般に例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は同様な溶媒のような極性溶媒中、約0℃〜約100℃の温度、好ましくは室温において行われる。Bhattarcharyyaによって述べられた方法では、式XVII中間体がエタノール溶媒中で形成され、単離せずに、NaBH4を用いて式I生成物に還元される。式IVのアルデヒド又はケトン中間体に代わるものとして、当業者はスキーム1に述べた方法と同様なジフェニルエーテル形成方法を用いて、所望の式I化合物の合成における中間体として用いるために、スキーム2に例示したように式VI化合物(即ち、ニトリル)を製造することもできる。式VI化合物の製造方法は文献に見出される方法から適応させる(adapted)ことができる(例えば、D.C.Remy等,J.Med.Chem.,1975,18(2),142−148;E.A.Schmittling等,Journal of Organic Chem istry,1993,58(12),3229−3230参照)。
【0047】
このようにして得られた式VIニトリルの、所望の式I生成物への転化は、スキーム2に示したような、幾つかのルートによって達成することができる。例えば、VIのニトリル基を当業者に周知の方法を用いて、酸性条件下で加水分解して、式VIIのカルボン酸誘導体を製造することができる(例えば、A.I.Meyers等,Tetrahedron Letters,1984,25(28),2941;及びR.W.Higgins等,J.Organic Chemistry,1951,16,1275参照)。このカルボン酸誘導体を次に、化学文献に開示されている1つ以上の標準方法を用いて、例えば式VII化合物から製造された酸ハライドと一般式HNR1R2のアミンとの反応によって、式VIIIを有するカルボキサミド誘導体に転化させることができる(R.E.Kent等,Organic Synthesis,Coll.Vol.III,1955,490;及びSchotten−Bauman反応の考察に関して、R.M.Herbst等,Organic Synthesis,Coll.Vol.II,1943,11参照)。得られる式VIIIカルボキサミド[式中、R1とR2が水素である]はまた、対応する式VIニトリルから直接、例えば過酸化水素又は強アルカリ金属塩水溶液を用いる特定の加水分解方法によって製造することもできる(Chemistry & Industry,1961,1987;C.R.Noller,Organic Synthesis,Coll.Vol.II,1943,586;及びJ.H.HallとM.Gisler,J.Organic Chemistry,1976,41,3769参照)。続いて、式VIIIのカルボキサミド誘導体を、このような転化のために利用可能な多様な還元剤のうちの1種類を用いて還元して、所望の式I化合物を製造することができる(例えば、ジエチルエーテル又はTHF溶媒中の水素化アルミニウムリチウムの使用に関して、A.C.Cope等,Organic Synthesis,Coll.Vol.IV,1963,339参照)。或いは、この変換に対して選択的である、化学文献に開示された多様な還元剤(J.A.Secrist,III及びM.W.LogueによってJ.Organic Chemistry,1972,37,335に述べられたような、水素ガスと酸化白金(II)を用いる触媒水素化;W.W.Zajac,Jr等によってJ.Organic Chemistry,1971,36,3539に述べられたようなエタノール中のヒドラジン水和物とラネーニッケル;及びN.Umino等によってTetrahedron Letters,1976,2875に述べられたようなTHF中でのトリフルオロアセトキシホウ水素化ナトリウムを包含する)のうちの1種類を用いて、式VIのニトリルを還元して、所望の一般式I化合物[式中、R1とR2とは水素である]を形成することができる。このような還元剤は例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不反応性溶媒中の水素化アルミニウムリチウムをも包含しうる。
【0048】
最後に、H.C.BrownとC.P.GargによってJ.American Chemical Society、1964,86,1085に、及びJ.MalekとM.CernyによってSynthesis,1972,217に述べられたように、例えばTHF又はジエチルエーテルのような溶媒中で水素化トリエトキシアルミニウムリチウム(lithium triethoxyaluminium hydride)のようなこの変換に対して特異的な反応条件を用いて、式VIのニトリルを対応する一般式IVアルデヒド[式中、R3は水素である]に転化させることができる。
【0049】
代替え合成経路を用いて、式VIIの中間体カルボン酸(又はそれらのメチル又はエチルエステル誘導体)をそれらの対応する式IXのベンジルアルコールに還元することができる。このプロセスは文献において充分に先例によって支持されており、例えばホウ水素化ナトリウム(例えば、J.V.B.Kanth等,J.Organic Chemistry,1991,56,5964参照)、THF中ジボラン(例えば、M.N.Moon等,J.Organic Chemistry,1973,38,2786参照)及び同様な還元剤のような、選択的還元剤を用いて達成することができる。
【0050】
このようにして得られた式IXアルコールを次に、例えば、E.J.Corey等,Tetrahedron Letters,1975,31,2647−2650又はC.−G.Huang,Journal of Organic Chemistry,1991,56(16),4846−4853の方法に従って、塩化メチレン中クロロクロム酸ピリジニウムを用いて、選択的に再酸化して、対応する式IVアルデヒド(R3=H)を形成することができる。式IX化合物のヒドロキシル基を、化学文献に述べられているように(例えば、M.S.Newman等,J.Organic Chemistry,1974,39,1036;及びE.K.Anderson等,Synthesis,1974,665)、より大きく反応性の脱離基L2(例えば、メシラート、トリフラート)に転化させて、式Xの中間体を形成することができ、次に、これを式HNR1R2の適当なアミンと反応させて、対応する所望の式I化合物を製造することができる。
【0051】
スキーム3と4は、ベンジルアミン側鎖のα位置に置換基(R3、R4)を導入するために用いることができるプロセスを例示する。スキーム3では、D.J.Calderwood等の方法(Tetrahedron Letters,1997,38(7),1241−1244)に従って、式VIのニトリル又は式VIIIのアミドを式R3MJ2[式中、Mは例えばセリウムのような金属であり、Jは例えばCl又はBrのようなハロゲンである]の試薬で処理して、R1=R2=水素である式I化合物を製造することができる。このような化合物を次に、例えば、本明細書に述べる還元アミノ化方法によって、R1とR2が水素以外である式I化合物に転化させることができる。
【0052】
或いは、スキーム4に従って、式IVの中間体を例えばGrignard試薬(即ち、R4MgJ)と充分に確立された条件下で反応させて、式XIの中間体アルコールを形成することができる。このような式XIアルコールは幾つかの方法の1つで転化させることができる。例えば、Sharpless等,Tetrahedron Letters,1996,37(19),3219−3222の方法に従って、このアルコールをNaN3と水性DMF中で反応させて、式XIのOHをN3と取り替えさせることができる。このようにして形成されたアジド誘導体を次に、多様な条件下で、例えばエタノール中で水素と硫酸バリウムを用いて(A.Guy等,Synthesis,1988,11,900−904)、又はエーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて(M.Saito等,Journal of Medicinal Chemistry,1980,23(12),1364)、又はベンゼン中で水素化トリブチルスズを用いて(J.Wasserman等,Journal of American Chemical Society,1985,107(2),519)式Iの第1級アミン(R1=R2=H)に還元することができる。このようにして得られた式Iの第1級アミン(−NH2)を、R1とR2が水素以外である式I化合物に、既述したように、転化させることができる。
【0053】
式IVの中間体アルデヒドとケトンの製造に関してスキーム1と2に上述した方法の他に、式IV化合物を生成することができる他の方法が存在する。例えば、基Zが水素原子である式XII化合物をFriedel−Craftsアシル化条件(例えば、AlCl3/CH2Cl2/R3COCl)下で反応させて、R3が水素ではない式IVケトンを製造することができる。この方法はスキーム5に示され、科学文献において充分に先例によって支持されており、当業者に周知である。アシル基(COR3)の位置は、存在するX及び/又はY置換基の性質(nature)と位置、並びに反応に用いる条件によって決定することができる。XII(Z=H)から式IV化合物(R3=H)を製造することが望ましい場合には、スキーム1において中間体IIaとIIbの製造に関して上述した条件を用いて、アルデヒド官能基(CHO)の導入を達成することができる。
【0054】
R3=Hである式IV化合物(即ち、アルデヒド)の製造は、M.L.Mancini等,Synthetic Communications,1989,2001−2007,又はH.Chikashita等,J.Org.Chemistry,1991,56,1692によって述べられた方法に従って、塩化メチレン中でジクロロメチルメチルエーテルと四塩化チタン(IV)とを反応させることを含めて、芳香環の形成のための1つ以上の既知方法を用いて達成することができる。
【0055】
或いは、Zがハロゲン(例えば、Br、I)である式XII化合物の、例えばヘキサン又はTHFのような不活性溶媒中での強塩基(例えば、n−sec−又はtert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド)との反応と、その後の例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)のような試薬との反応は、式IVのアルデヒドのようなアルデヒドを生じる(G.Voss等,Chemishe Berichte,1989,122,1199;M.P.Hoyer等,J.Organic Chemistry,1986,51(26),5106;及びN.Eisen等,Angew.Chem.International Edition,1986,25(11),1026参照)。
【0056】
式IV化合物の他の製造方法は、式XII化合物のZ位置におけるアルキル基(例えば、CH3、C2H5)の酸化に依存する。この酸化は進行して、R3=Hである式IVアルデヒドを形成することができる(例えば、F.M.Hauser等,Synthesis,1987,723;S.D.Carter等,Synthesis,1983,(12),1000;ヨーロッパ特許451650,1991、Bayer AG)、又はより厳しい条件下で、進行して、式VIIのカルボン酸化合物を形成して、これを、スキーム2に述べたように、式I化合物に転化させることができる。この酸化方法の成功は、もちろん、式XII化合物上の任意の付加的な置換基XとYの性質及び位置に依存する。
【0057】
式IVの中間体の製造のためのさらに他の代替え手段をスキーム6によって例示する。ニトロ基を含有し、R.Beugelmans等(Tetrahedron Letters,1994,35(31),5649−5652)、J.H.Clark等(Tetrahedron Letters,1987,28(31),3627)及びE.Roberts等(Journal of th e Chemical Society,1925,127,2004)によって述べられた方法によって製造された式XIII化合物を、化学文献に開示された条件下で、式XIVの対応アミン化合物に還元することができる。この場合、還元はガス状水素(H2)と触媒(例えば、Pd/C、Raneyニッケル)とを用いて、例えばエタノールのようなアルコール溶媒中で、約1〜約5気圧のH2圧力において、又は鉄/酢酸若しくはスズ/塩酸系を用いるin situ還元を用いて達成して、対応する式XIV化合物を製造することができる。これらの後者の式XIV中間体を次に、それらのジアゾニウム塩(例えば、NaNO2とHCl水溶液を用いて製造)を介して、式VIニトリルに転化させることができ(即ち、H.T.ClarkeとR.R.Read,Organic Synthesis,1941,514参照)、次に、これをスキーム2に示すように、対応する式VIIカルボン酸を介して、R3=Hである一般式IVのアルデヒドに転化させることができる。
【0058】
R.B.Woodward等,Tetrahedron,1958,2,1とW.F.Beech,J.Chemical Society,1954,1297によって述べられているように、式XIVの中間体をホルムアルドオキシムと反応させた後に、酸加水分解を行って、式XIVの中間体を式IVの対応アルデヒドを直接転化させることもできる。
【0059】
R2とR3が、R2が結合する窒素及びR3が結合する炭素と一緒になって、窒素含有環を形成する一般式I化合物を製造するために、L.S.Bleicher等(J.Organic Chemistry,1998,63,1109)によって述べられている方法を、スキーム7に示すように、適応することができる。したがって、一般式IV(R3=O−アルキル)のエステルを一般式XXX:
【化16】
[式中、L4は例えば−CH=CH2のような反応に不安定な基である]
で示される環状ラクタムと、例えばナトリウムメトキシドのような強塩基の存在下で反応させて、一般式XXIの中間体を製造する。この中間体を次に例えば塩酸のような強酸の存在下、通常は還流条件下で、式XXIIの対応環状イミンに転化させることができる。続いて、例えば、前述したようにメタノール中のホウ水素化ナトリウムを用いて、式XXII化合物を還元して、式XXIIIの環状アミン(式中、R1=H)を形成することができる。このような式XXIII化合物をさらに、前述したように、式XXIII化合物(式中、R1は式I化合物に関して定義した通りである)に転化させることができる。
【0060】
個別のモノアミン再吸収部位における本発明の化合物のin vitro活性は、S.Snyder等(Molecular Pharmacology,1971,7,66−80)、D.T.Wong等(Biochemical Pharmacology,1973,22,311−322)、H.F.Bradford(Journal of Neurochemistry,1969,16,675−684)及びD.J.K.Balfour(European Journal of Pharmacology,1973,23,19−26)によって述べられている方法から改造された下記方法に従って、ラットシナプトソーム又は、ヒトセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン輸送体をトランスフェクションされたHEK−293細胞を用いて測定することができる。
【0061】
シナプトソーム:雄Sprague Dawleyラットを断頭して、脳を迅速に取り出す。皮質、海馬及び線条体を摘出して、氷冷スクロース緩衝液中に、20mlの緩衝液中1gで入れる(緩衝液は1mg/mlのグルコースを含有する320mM スクロースと、0.1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)から調製、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン(TRIS)塩基によってpH7.4に調節)。これらの組織をガラス・ホモジナイジング管中でTeflonTM乳棒によって350rpmでPottersホモジナイザーを用いて均質化する。このホモジネートを4℃において1000xgで10分間遠心分離する。生じた上澄み液を4℃において17,000xgで20分間再遠心分離する。最終ペレットを適当量のスクロース緩衝液中に再懸濁させる、これは10%未満の吸収を生じた。
【0062】
細胞調製:ヒトセロトニン(5−HT)、ノルエピネフリン(NE)又はドーパミン(DA)輸送体をトランスフェクションされたHEK−293細胞を、10%透析済みFBS(Life Technologies,カタログNo.26300−053からのウシ胎児血清)と、5−HT及びNE輸送体に対しては2mM L−グルタミン及び250μg/ml G418、又はDA輸送体に対しては2μg/ml プロマイシンとを補充したDMEM(Dulbecco改変イーグル培地、Life Technologies Inc.9800 Medical Center Dr.,Gaithersburg,MD,カタログNo.11995−065)中で、選択圧力に対して、増殖させる。細胞をGibcoトリプルフラスコ中で増殖させ、リン酸緩衝化生理食塩水(Life Technologies,カタログNo.14190−136)によって回収し、10%未満の吸収を生じるように適当量に希釈する。
【0063】
神経伝達物質吸収アッセイ:50μlの溶媒と、阻害剤又は、5−HT、NE若しくはDAアッセイ非特異的吸収に対して、それぞれ、10μMのセルトラリン、デシプラミン若しくはノミフェンシンを含有するガラス管において吸収アッセイを行う。各管は、100μMパルギリンとグルコース(1mg/ml)を含有する改変Krebs溶液中で構成した、[3H]5−HT(5nM最終)、[3H]NE(10nM最終)又は[3H]DA(5nM最終)400μlを含有する。これらの管を氷上に置き、50μlのシナプトソーム又は細胞を各管に加える。次に、これらの管を37℃において7分間(5−HT、DA)又は10分間(NE)インキュベートする。96穴Brandel Cell Harvesterを用いる濾過(GF/Bフィルター)によってインキュベーションを停止し、フィルターを改変Krebs緩衝液によって洗浄し、Wallac Model 1214又はWallac Beta Model 1205 シンチレーションカウンターを用いて計測する。
【0064】
実験実施例
調製例1
2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
N2を用いながら、還流冷却管とマグネチックスターラーとを装備した50ml丸底フラスコ中に、10mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の0.829g(6.0mmol)のK2CO3と0.342g(2.1mmol)の3,4−ジクロロフェノール(Aldrich Chem.Co.,Milwaukee,WI)を入れた。この混合物を5分間撹拌した後に、0.384g(2.0mmol)の2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(Aldrich)を加え、混合物を90〜95℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却させた後に、混合物を水とEtOAcによって希釈し、水層を付加的なEtOAcによって抽出し、有機層を一緒にして、H2Oと飽和NaClとによって洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、明コハク色油状物0.680gを得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):d 10.46(s、1H),8.18(s,1H),7.74(m,1H),7.48(m,1H),7.23(m,1H),6.97(m,2H)。
質量スペクトル(GCMS,m/z):334(m+)。
同じやり方で、式IVの下記アルデヒドとケトン中間体を製造した:
【0065】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【0066】
調製例32
5−シアノ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンズアルデヒド
N2を用いながら、還流冷却管とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥した三つ口丸底フラスコ中で、無水DMF(145ml)中の5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンズアルデヒド(3.0g,8.7mmol)と、シアン化亜鉛(II)(1.5g,13mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.5g,1.3mmol)の混合物を、N2によって5分間脱気しながら、室温において撹拌した。約80℃において90分間加熱した後に、薄層クロマトグラフィー(50%CH2Cl2:ヘキサン)によって反応を完成したと判定して、室温に冷却した。この反応混合物を次に、水と酢酸エチル(EA)によって希釈し、さらに10分間撹拌した。水層を分離し、EAによって2回抽出し、最初のEA層と一緒にして、Rochelle塩(酒石酸ナトリウムカリウム・4水和物)の水溶液によって洗浄し、次にNaCl水溶液によって洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。この油状物を次にシリカゲルの15x5cmカラム上でフラッシュクロマトグラフィーし、CH2Cl2:ヘキサン(1:1)によって溶出して、標題生成物を白色固体、1.5g(60%)、m.p.122−126℃として得た。
質量スペクトル(GC/MS,m/z):291(m+),262。
1H−NMR(CDCl3,d):10.47(s、1H),8.22(d,1H),7.75(dd,1H),7.53(d,1H),7.25(m,1H),6.98(dd,1H),6.92(d,1H)。
同じやり方で、4−シアノ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンズアルデヒドを対応する4−ブロモ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンズアルデヒドから透明な油状物、16%として製造した。質量スペクトル(GC/MS,m/z):291(m+)。1H−NMR(CDCl3,d):10.45(s,1H),8.02(d,1H),7.55(m,2H),7.23(m,1H),7.14(m,1H),6.96(dd,1H)。
【0067】
調製例33
4,5−ジメトキシ−2−フルオロベンズアルデヒド
マグネチックスターラーとN2供給口とを装備した火炎乾燥した丸底フラスコ中に、20mlの無水CH2Cl2中の4−フルオロベラトロール(4-fluoroveratrole)(0.78g,5.0mmol,Aldrich Chemical Co.)を入れた。0℃に冷却した後に、塩化チタン(IV)(0.91ml,1.57g,8.3mmol)を加えてから、10分間後に、a,a−ジクロロメチルメチルエーテル(0.45ml,0.575g,5.0mmol)を加えた。混合物を室温に温度上昇させ、2時間後に、これを過剰な飽和NaHCO3水溶液によってクエンチした。この懸濁液をd.e.(珪藻土)のパッドに通して濾過し、水相を追加量のCH2Cl2によって抽出し、有機相を一緒にして、水によって洗浄し、次に飽和NaCl水溶液によって洗浄した。MgSO4によって乾燥させた後に、有機溶媒を真空下で除去して、標題化合物を白色固体、910mgとして得た。
1H−NMR(CDCl3,d):10.2(s,1H),7.26(d,1H),6.64(d,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H)。
【0068】
調製例34
2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−ベンゾニトリル
N2を用いながら、還流冷却管とマグネチックスターラーとを装備した一つ口丸底フラスコ中で、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF,50ml)中の3,4−ジクロロフェノール(1.96g,12mmol)と無水炭酸カリウム(4.14g,30mmol)との混合物を2,5−ジフルオロベンゾニトリル(1.39g,10mmol,Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)によって処理して、95〜100℃に18時間加熱した。この混合物を次に室温に冷却し、水と酢酸エチル(EA)によって希釈し、水層を追加量のEAによって抽出し、EA層を一緒にし、水、2N NaOH及び最後に飽和NaCl水溶液によって洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、黄褐色固体を得た。
質量スペクトル(GC/MS:m/z 281(m+)。
1H−NMR(CDCl3,300MHz,d):7.43(d、1H),7.37(dd,1H),7.26(m,1H),7.12(d,1H),6.92(m,2H)。
同じやり方で、下記式VIのベンゾニトリルを製造し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%CH2Cl2によって溶出)後に単離した:
【0069】
【表7】
【0070】
調製例38
2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
20mlの無水ベンゼン中の0.602g(2.0mmol)の2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−安息香酸の混合物を2滴のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)によって処理した後に、0.785g(481μl,6.6mmol)の塩化チオニルを徐々に添加した。3.5時間加熱還流させた後に、この溶液を室温において一晩撹拌し、真空下で濃縮して、黄褐色油状物を得て、これをさらに新鮮なベンゼンと共に2回共沸蒸留した。残渣を4mlのベンゼン中に再溶解して、25℃のCH3OH(Aldrich Chem.Co.)中の1.0M CH3NH2 15mlに加えた。12時間後に、混合物を真空下で濃縮して、水とEtOAcとに分配した。次に、水層を追加量のEtOAcによって抽出し、一緒にした有機抽出物を水によって洗浄し、次に飽和NaCl水溶液によって洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た、これは放置すると徐々に凝固した、0.654g。
1H−NMR(CDCl3,400MHz,δ):7.89(dd、1H),7.41(d,1H),7.30(bs,1H,NH),7.09(m,2H),6.83(m,2H),2.95(d,3H)。
【0071】
調製例39
2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−ベンゾニトリル
N2供給口とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥フラスコに、2.9g(18mmol)の3,4−ジクロロフェノールと、6.2g(45mmol)の炭酸カリウムと、50mlの無水DMFとを装入した。撹拌しながら、2.08g(15mmol)の2,5−ジフルオロベンゾニトリル(Aldrich Chem.Co.)を加え、混合物を一晩105℃において加熱し、室温に冷却し、水とEtOAcとに分配した。水層をEtOAcによって再抽出し、一緒にした有機層を2N NaOH、水及び飽和NaCl水溶液によって連続的に洗浄した。MgSO4によって乾燥させた後に、溶媒を除去して、標題生成物を明褐色油状物として得た、これは徐々に凝固した、3.5g。
質量スペクトル(APCI,m/z):281(m+)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz,δ):7.43(d、1H),7.37(dd,1H),7.26(m,1H),7.12(d,1H),6.92(m,2H)。
【0072】
調製例40
2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−ベンズアルデヒド
N2供給口とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥フラスコに、1.24g(9.0mmol)の炭酸カリウムと、20mlの無水DMFとを装入し、続いて0.513g(3.15mmol)の3,4−ジクロロフェノールを室温において撹拌しながら、装入した。5分間後に、0.426g(3.0mmol)の2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(Aldrich Chem.Co.)を加え、混合物を95℃において18時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を水によって希釈し、EtOAcによって2回抽出し、有機抽出物を水と飽和NaClによって洗浄し、MgSO4によって乾燥させた。溶媒を除去して、褐色油状物 963mgを得て、これを230〜400メッシュシリカ上でクロマトグラフィーし、5%EtOAc:95%ヘキサンによって溶出した。
標題生成物を適当な画分から白色低融点固体、0.572gとして単離した。
1H−NMR(CDCl3,400MHz,δ):7.60(dd,1H),7.42(d,1H),7.28(m,1H),7.10(d,1H),6.95(dd,1H),6.87(dd,1H)。
【0073】
実施例1
2−フルオロ−6−(p−トリルオキシ)ベンジルアミン
N2供給口とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥フラスコに、室温においてTHF中の1.0M水素化アルミニウムリチウム 6.0ml(6.0mmol,Aldrich Chem.Co.)を装入し、続いて追加の10mlの無水THFを装入した。撹拌しながら、0.341g(1.5mmol)の2−フルオロ−6−(p−トリルオキシ)ベンゾニトリル(Maybridge Chem.Co.Ltd.,Trevillett,Tintagel,Cornwall,UK)を注射器から徐々に加えて、若干の軽度な発泡を生じさせた。4時間後に、tlc(CHCl3:CH3OH,95;5)は出発物質を示さず、2つの新しい非常に極性のスポットを示した。氷浴で冷却しながら、230mlのH2O、230mlの15%NaOH及び次に690mlのH2Oを用いて、反応をクエンチした。室温において15分間撹拌した後に、混合物をd.e.パッドに通して濾過し、パッドを少量のCH2Cl2によってさらに洗浄し、一緒にした有機濾液を真空下で濃縮して、黄色油状物、0.287gを得た。この油状物を10gのシリカゲル(230〜400メッシュ)上でクロマトグラフィーして、最初にCH2Cl2によって、次にCH3OHの割合を高めて加えて溶出した。2スポットのうちの低極性スポット、2−フルオロ−6−(p−トリルオキシ)ベンジルアミンを黄色油状物、0.120gとして溶出した。
質量スペクトル(APCI,m/z):232(m+),215(m+−NH3)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):d 7.12(m,3H),6.86(m,2H),6.78(t,1H),6.60(dd,1H),3.92(s,2H),2.32(s,3H),1.72(bs,2H,NH2)。
【0074】
クロマトグラフィーをさらに溶出して、高極性成分、2−(p−トリルオキシ)ベンジルアミンを黄色油状物、0.082gとして得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):d 7.34(d,1H),7.12(m,4H),6.86(m,3H),3.87(s,2H),2.31(s,3H),1.80(bs,2H,NH2)。
同じ方法によって、下記式Iのベンジルアミノ化合物(式中、R1-4=H)を対応するベンゾニトリルVIから製造した:
【0075】
【表8】
【0076】
実施例6
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−トリフルオロメチルベンジル]−ジメチルアミン・マレイン酸塩
マグネチックスターラーとN2供給口とを装備した丸底フラスコに、25mlのエタノール中の0.331g(4.06mmol)のジメチルアミン塩酸塩(Aldrich)と0.410g(4.06mmol)のトリエチルアミンを、溶液が透明になるまで撹拌しながら、入れた。室温において、1.15gのチタン(IV)イソプロポキシド(1.2ml,4.06mmol)を注射器から加え、続いて0.680g(2.03mmol)の2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを加えて、黄褐色溶液を得て、これを一晩撹拌した。生じた濁った溶液に、0.115g(3.05mmol)のホウ水素化ナトリウムを加え、撹拌を24時間続けた。次に、反応を6N HClによってクエンチし(〜pH=10)、さらに2時間撹拌し、EtOAcによって希釈した。水層を飽和Na2CO3水溶液によって塩基性にして、さらなるEtOAcによって層状にして、この2層状混合物を珪藻土(d.e.)のパッドに通して濾過し、このd.e.パッドをEtOAcとH2Oとによって充分に洗浄した。EtOAc層を水層のさらなる抽出物と一緒にして、一緒にした有機層(organics)を飽和NaCl水溶液によって洗浄し、MgSO4によって乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色油状物、0.626gを得た。
質量スペクトル(APCI,m/z):366,364(m+)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):d 7.78(s,1H),7.47(dd,1H),7.39(s,1H),7.04(s,1H),6.90(dd,1H),6.80(dd,1H),3.48(s,2H),2.26(s,6H)。
【0077】
無水ジエチルエーテル中に溶解した前記油状物を2mlのアセトン中の0.199gのマレイン酸によって処理した。混合物をd.e.の薄いパッドに通して濾過して、溶液を透明にしてから、室温において8時間撹拌した。生じた固体を濾過し、Et2Oによって洗浄し、真空下で乾燥させた、m.p.127−128℃。
C16H14Cl2F3NO・C4H4O4の元素分析:計算値:C,50.01,H,3.77,N,2.92.実測値:C,49.93,H,3.85,N,3.04.
同じやり方で、R4が水素である下記式I化合物を製造した:
【0078】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【0079】
実施例52
(2−フルオロ−6−(p−トリルオキシ)ベンジル)−ジメチルアミン・マレイン酸塩(I,R 1,2 =CH 3 )
N2下で、2mlのCH3OH中の0.120g(0.52mmol)の2−フルオロ−6−(p−トリルオキシ)ベンジルアミン(実施例3から)の溶液を215ml(2.86mmol)の37%ホルムアルデヒド水溶液(Aldrich)によって処理して、固体沈殿物を得た。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.319g,1.43mmol)を加えた、透明な溶液になる前に若干の発泡が生じた。室温において一晩撹拌した後に、H2OとEtOAcを加え、水層をEtOAcによってさらに抽出し、有機層を一緒にして、H2Oと飽和NaClとによって洗浄した。MgSO4上で乾燥させた後に、溶媒を真空下で除去して、明黄色フィルム、0.110gを得た。
質量スペクトル(APCI,m/z):260(m+1)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):d 7.28(m,1H),7.14(m,2H),6.91(m,2H),6.83(t,1H),6.56(d,1H),4.38(s,2H),2.79(s,6H),2.32(s,3H)。
【0080】
粗アミン(84mg)をEt2O中に溶解し、2mlのアセトン中の38mg(1当量)のマレイン酸によって処理した。室温において18時間撹拌した後に、白色固体塩を濾過し、少量のEt2Oによって洗浄し、高真空下で乾燥させて、0.048gの標題生成物、m.p.147−148℃を得た。
C16H18FNO・C4H4O4の元素分析:計算値:C,63.99,H,5.90,N,3.73.実測値:C,63.97,H,5.91,N,3.67.
【0081】
実施例53
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−(ジメチルアミノメチル)−フェニルアミン・塩酸塩
N2下で、250ml Parr装置ボトル中において、0.265gの炭素付き10%Pdを30mlのEtOAcと、0.53g(1.55mmol)の[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−ニトロベンジル]−ジメチルアミン(調製例1において製造)によって処理し、続いて2滴の酢酸によって処理した。この混合物を40〜45psiの水素において90分間水素化した、この時点で出発物質はtlc(90:10 CHCl3:CH3OH)によって見られなかった。飽和NaHCO3を加えて、pH>7に調節して、溶液をd.e.のパッドに通して濾過し、このパッドをH2OとEtOAcによって洗浄した。有機層を一緒にして、H2Oと飽和NaClによって洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄褐色油状物、0.325gを得た。
質量スペクトル(APCI,m/z):313,311。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):d 7.39(m,2H),7.21(m,3H),6.70(dd,1H),4.52(s,2H),2.89(s,6H)。
この油状物をEt2O中に溶解し、Et2O中1.0M HCl(Aldrich) 2.1mlによって処理し、室温において2時間撹拌し、濾過した。真空下で乾燥させた後に、標題生成物は0.286gの重量であった、m.p.228℃。
【0082】
実施例54
N−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−ジメチルアミノメチルフェニル]−アセトアミド・塩酸塩
N2下、室温において、3mlのトルエン中の0.130g(0.375mmol)の4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−(ジメチルアミノメチル)−フェニルアミン・塩酸塩(実施例53から)の懸濁液に、110mlのトリエチルアミンを加えた。2時間後に、28ml(0.394mmol)の塩化アセチルを加え、混合物をさらに1時間撹拌してから、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とによって希釈した。水層をEtOAcによってさらに抽出し、有機層を一緒にして、H2Oと飽和NaClによって洗浄し、MgSO4によって乾燥させ、濃縮して、黄褐色油状物、0.116gを得た。
質量スペクトル(APCI,m/z):355,353。
【0083】
粗生成物をEt2O中に溶解し、Et2O中1.0M HCl 330mlによって処理した。室温において撹拌した後に、固体を濾過して、少量のEt2Oによって洗浄し、次に真空下で乾燥して、標題生成物、88mg、m.p.199−202℃を得た。
C17H18Cl2N2O2・HCl・3/4H2Oの元素分析:計算値:C,50.64,H,5.12,N,6.95.実測値:C,50.51,H,5.19,N,6.66.
【0084】
実施例55
2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピロリジン・塩酸塩
A.2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ安息香酸
N2下で、還流冷却管とマグネチックスターラーとを装備した丸底フラスコに、60mlの無水トルエン中の6.37g(19.55mmol)の炭酸セシウムと3.2g(19.55mmol)の3,4−ジクロロフェノール(両方ともAldrich Chem.Co.,Milwaukee,WIから)を入れた。混合物を5分間撹拌した後に、89mg(0.24mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(銅トリフラート)と0.26g(9.78mmol)の5−フルオロ−2−ヨード安息香酸(Collection of Czechoslovakian Chemical Communications,1975,40巻,728頁の方法によって製造)とを加え、混合物を一晩加熱還流させた。薄層クロマトグラフィー(tlc)を用いて、CHCl3:CH3OH:AcOH(9:1:0.5)によって溶出して、この反応の進行をモニターした。反応を室温に冷却させた後に、混合物を水とEtOAcによって希釈して、水層を6N HClによって酸性化し、追加のEtOAcによって再抽出した。有機層を一緒にし、H2Oと飽和NaClによって洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、暗褐色油状物、2.6gを標題生成物と未反応5−フルオロ−2−ヨード安息香酸との混合物として得た。
【0085】
或いは、25mlのアセトン中の4.28g(15mmol)の2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロベンズアルデヒド(調製例5)の溶液を5〜10℃に冷却し、5.8ml(15.6mmol)の2.67M Jones試薬*によって注射器を介して処理した。この温度における1時間後に、反応を8mlのイソプロパノールによってクエンチし、25℃に温度上昇させ、d.e.パッドに通して濾過した。濾液を真空下で約1/4量に濃縮して、水によって希釈し、CHCl3によって数回抽出した。有機層を水によって、次に飽和NaClによって洗浄し、最後にMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ安息香酸を黄褐色固体、4.19gとして得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz,δ):7.78(dd、1H),7.38(d,1H),7.27(m,1H),6.98(m,2H),6.81(dd,1H)。
*Jones試薬は13.4gの三酸化クロムと11.5mlの濃H2SO4とから製造し、H2Oによって50mlの最終量に希釈した。
【0086】
B.2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−安息香酸エチルエステル
75mlのエタノール中の前記混合物を1mlのH2SO4によって処理し、7時間加熱還流させ、次に室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc中に溶解し、水、飽和Na2CO3水溶液及び次に水によって処理した。MgSO4によって乾燥させた後に、溶媒を除去して、褐色油状物、2.1gを得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz,δ):7.64(dd、1H),7.31(d,1H),7.22(m,1H),7.03(dd,1H),6.92(s,1H),6.72(dd,1H),4.24(q,2H),1.19(t,3H)。
【0087】
C.3−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロベンゾイル]−1−ビニル−ピロリジン−2−オン
N2下で、THF中1.0Mリチウムビス−(トリメチルシリル)アミド(Aldrich Chem.Co.)12.2ml(12.2mmol)の溶液を撹拌し、781μl(0.812g,7.31mmol)の1−ビニル−2−ピロリジノン(Aldrich Chem.Co.)を注射器から加えながら、−30℃に冷却した。この温度において1時間撹拌した後に、20mlのTHF中の上記エチルエステルを加えて、ほぼ黒色の溶液を得た。この混合物を室温において72時間撹拌してから、水とEtOAcによって希釈した。水層をEtOAcによってさらに抽出し、有機層を一緒にして、水と飽和NaClによって洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄褐色泡状物、2.18gを得た。この物質を精製せずに次の工程に用いた。
【0088】
D.5−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール
上記物質を40mlの6N HClと一緒にして、30分間還流させて、ガム状沈殿を生じさせた。1,4−ジオキサン(30ml)を加え、生じた溶液をさらに30時間還流させて、黒色溶液を得た。反応を飽和K2CO3水溶液によって塩基性にして、EtOAcによって3回抽出した。一緒にした有機抽出物を水と飽和NaClとによって洗浄し、MgSO4によって乾燥させ、活性炭(Darco G60)によって処理した。d.e.に通して濾過し、このパッドをEtOAcによって充分洗浄し、濾液を濃縮して、黄褐色油状物、0.803gを得て、さらに精製せずに次の工程に用いた。質量スペクトル(m/e):325,323(m+)。
【0089】
E.2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピロリジン・塩酸塩
15mlの無水エタノール中の0.300g(0.93mmol)の上記物質に、70mg(1.86mmol)のホウ水素化ナトリウムをN2雰囲気下、室温において加えた(注意:発泡)。24時間後に、tlc(CHCl3:CH3OH,95:5)は新規な極性生成物が形成されていることを示した。水を加えて、残留ホウ水素化ナトリウムをクエンチして、混合物を蒸発させて、透明な油状物を得て、これをEtOAc中に再溶解して、水によって洗浄した。有機層を水、飽和NaClによってさらに洗浄してから、MgSO4によって乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、透明なフィルム、0.202gを得た。
質量スペクトル(m/e):328,326(m+1)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz,δ):7.35(dd、1H),7.32(d,1H),6.96(d,1H),6.87(m,2H),6.73(dd,1H),4.26(t,1H),3.11(m,1H),2.97(m,1H),1.78(m,2H),1.52(m,1H)。
【0090】
該遊離塩基を5mlのEt2O中に溶解し、Et2O中1.0M HCl 622mlによって処理してから、1.5時間撹拌して、標題化合物塩酸塩を淡黄色固体、165mg、m.p.171−173℃として得た。
質量スペクトル(m/e):328,326(m+1)。
元素分析:C16H14Cl2FNO・HClとしての計算値:C,52.99;H,4.17;N,3.86.実測値:C,53.23;H,4.25;N,3.89.
【0091】
実施例56
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン
N2下、5.0mlの無水テトラヒドロフラン(THF)中の0.313g(1.0mmol)の2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドの混合物をTHF中1.0M BH3(Aldrich Chem.Co.)4.0ml(4.0mmol)によって注射器から処理して、混合物を全体で48時間、加熱還流させた。この反応を25mlの6N HClの添加によってクエンチし、tlc(CHCl3:CH3OH:TEA,(95:5:1))によって遊離アミンが検出されうるまで、加熱還流させた。冷却した混合物を次に水によって希釈し、K2CO3によって塩基性化し、EtOAcによって抽出した。一緒にした有機層を水と飽和NaClとによって洗浄してから、MgSO4によって乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、遊離塩基を明褐色油状物、0.164g、54%として得た。この化合物を前述したように塩酸塩に転化させた、m.p.200−202℃。
【0092】
実施例57
2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−ベンジルアミン
N2供給口とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥フラスコに、THF中の2.0Mボラン メチルスルフィド錯体3.0ml(6.0mmol,Aldrich Chem.Co.)を装入し、続いて、追加の10mlの無水THFを室温において加えた。撹拌しながら、0.562g(2.0mmol)の2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロ−ベンゾニトリル(調製例37の標題化合物)を注射器から徐々に加えた、このとき若干の軽度な発泡が生じた。添加後に、反応を還流下で全体で3時間加熱したところ、tlc(CHCl3:CH3OH:濃NH4OH,(95:5:1))は残留する出発物質を示さなかった。氷浴冷却しながら、反応を10mlの6N HClを用いてクエンチし、さらに1時間加熱還流させて、ホウ素錯体を分解させ、飽和Na2CO3水溶液によって徐々に塩基性にした。混合物を水とEtOAcによって希釈し、有機層を、水層の第2EtOAc抽出物と一緒にして、次に、水と飽和NaCl水溶液によって洗浄した。MgSO4によって乾燥させた後に、溶媒を真空下で除去して、黄色黄褐色油状物、0.676gを得た。この油状物をEt2Oと6N HClとに分配して、Et2O層を6N HClによって再抽出して、水層を一緒にして、Na2CO3水溶液によって塩基性にして、Et2Oによって再抽出した。これらの後者の有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して、黄褐色油状物、0.538gを得た。
質量スペクトル(APCl,m/z):286(m+),288。
【0093】
該油状物をEt2O中に溶解し、Et2O中1.0M HCl、2.0mlによって処理した。生じた固体を室温において2時間撹拌し、濾過し、Et2Oによって洗浄し、真空下で乾燥させて、標題生成物の塩酸塩、0.434g、m.p.190−194℃を得た。
元素分析:C13H10Cl2FNO・HClとしての計算値:C,48.40;H,3.43;N,4.34.実測値:C,48.22;H,3.80;N,4.28.
Claims (6)
- 式:
上記式において、
nとmは1、2及び3から独立的に選択され;
R1とR2は水素、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル及び(C2−C4)アルキニルから独立的に選択され;
R3とR4は水素と、1〜3個のフッ素原子によって任意に置換される(C1−C4)アルキルとから独立的に選択され;
各Xは水素、ハロ(即ち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード)、1〜3個のフッ素原子によって任意に置換される(C1−C4)アルキル、1〜3個のフッ素原子によって任意に置換される(C1−C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−[(C1−C4)アルキル]アミノ、NR5(C=O)(C1−C4)アルキル、SO2NR5R6及びSOp(C1−C6)アルキルから独立的に選択され、この場合、R5とR6は水素及び(C1−C6)アルキルから独立的に選択され、pは0、1又は2である;
各Yは水素、(C1−C6)アルキル及びハロから独立的に選択される;但し、(b)(i)R3とR4が両方とも水素であり、そして(ii)R1とR2が水素及び(C1−C4)アルキルから独立的に選択されるときには、少なくとも1個のXは水素以外でなければならない。 - nが1であり、Xがフルオロであり、R3とR4が水素であり、R1が水素であり、R2がメチルであり、mが2であり、Yが3,4−ジクロロである、請求項1記載の化合物又は塩。
- mが0であり、nが1であり、R3とR4が水素であり、Xがクロロ、ブロモ、ヨード又はメチルであり、R1が水素であり、R2がメチルである、請求項1記載の化合物又は塩。
- 下記化合物とそれらの製薬的に受容される塩から選択される、請求項1記載の化合物又は塩、
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−トリフルオロメチルベンジル]−ジメチルアミン;
N−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−ジメチルアミノメチルフェニル]−アセトアミド;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−エチル}−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−ジメチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−メチルアミン;
[4−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンジル]−メチルアミン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−エチル}−メチルアミン;
{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−エチル}−メチルアミン;
{1−[2−(4−クロロフェノキシ)フェニル]エチル}−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メトキシベンジル]−メチルアミン;
[2−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
{1−[2−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−エチル}−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メチルベンジル]−ジメチルアミン;
[4−ブロモ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンジル]−メチルアミン;
[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4,5−ジメトキシベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−メトキシベンジル]−ジメチルアミン;
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4,5−ジメチルベンジル]−メチルアミン;
3−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル;
(+)−{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−エチル}−メチルアミン;
(−)−{1−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−エチル}−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−メチルアミン;
[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−4−メトキシベンジル]−メチルアミン;
[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
[2−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロベンジル]−メチルアミン;
(+/−)−2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピロリジン;
(−)−2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピロリジン;
(+)−2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−ピロリジン;及び
2−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−フルオロフェニル]−N−メチルピロリジン。
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