SK11892001A3 - Inhibítory spätného vychytávania monoamínu na liečbu chorôb CNS - Google Patents

Inhibítory spätného vychytávania monoamínu na liečbu chorôb CNS Download PDF

Info

Publication number
SK11892001A3
SK11892001A3 SK1189-2001A SK11892001A SK11892001A3 SK 11892001 A3 SK11892001 A3 SK 11892001A3 SK 11892001 A SK11892001 A SK 11892001A SK 11892001 A3 SK11892001 A3 SK 11892001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
depression
disease
dichlorophenoxy
formula
methylamine
Prior art date
Application number
SK1189-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Leonard Elliott
Harry Ralph Howard Jr.
Christopher Joseph Schmidt
Thomas Francis Seeger
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK11892001A3 publication Critical patent/SK11892001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín aktívnych ako inhibitory spätného vychytávania sérotonínu, norepinefrínu a dopamínu a ich farmaceutický prijateľných solí a ich použitia pri liečbe chorôb centrálnej nervovej sústavy a iných ochorení.
Doterajší stav techniky
Inhibitory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) sú v súčasnosti účinnou liečbou depresie (MDD) a psychiatrami a lekármi primárnej starostlivosti sú považované za účinnú, dobre tolerovanú a ľahko aplikovateľnú liečbu. Predsa však tieto lieky majú niektoré nežiaduce vlastnosti, ako je vysoký výskyt sexuálnych dysfunkcií, oddialený nástup účinku a približne 30 percentné zastúpenie nereagujúcich pacientov (viď M.J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55: 406- . 413; a R.T. Segraves, Journal of Clinical Psychiatry, 1992, 10(2): 4-10). Preklinické a klinické dôkazy naznačujú, že sexuálna dysfunkcia spojená s terapiou SSRI môže byť redukovaná podávaním inhibítorov spätného vychytávania dopamínu (DRI), ako je bupropión (viď A.K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 1998, 59(3): 112-115). Ďalej, kombinácia SSRI a DRI môže zrýchliť nástup účinku, rovnako ako môže byť účinná u refraktórnych pacientov, pravdepodobne v dôsledku synergického mechanizmu (viď R.D. Marshall et al., Journal of Clinical Psychopharmacology, 1995, 9(3), 284-286).
Predmetom predloženého vynálezu sú nové biaryléterové deriváty, ktoré sú aktívne ako inhibitory spätného vychytávania monoamínu (napríklad sérotoninu, dopamínu), farmaceutické prostriedky obsahujúce takéto zlúčeniny a použitie takýchto zlúčenín pri liečbe chorôb centrálnej nervovej sústavy (CNS) a iných ochorení.
US patent 4018830, publikovaný 19.4.1997, popisuje fenyltioaralkylamíny a 2-fenyltiobenzylamíny, ktoré sú aktívne ako antiarytmické činidlá.
PCT prihláška 97/17325, publikovaná 15.5.1997, popisuje deriváty N, N-dimetyl-2-(aryltio)benzylamínu, ktoré selektívne ovplyvňujú transport sérotoninu v centrálnej nervovej sústave a sú použiteľné ako antidepresíva.
US patent 5190695, publikovaný 2.3.1993, a US patent 5430063, udelený 4.7.1995, popisujú fenoxyfenylové deriváty, ktoré sú použiteľné pri liečbe depresie.
US patent 4161529, publikovaný 17.7.1979, popisuje pyrolidónový derivát, ktorý má anticholesterolemickú a hypolipidemickú aktivitu.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca
I kde fenylový kruh A a fenylový kruh B môžu byť každý/ nezávisle, nahradený naftylovou skupinou, a kde keď fenylový kruh A je nahradený naftylovou skupinou, potom je éterický kyslík vzorca I a uhlík, na ktorý sú naviazané R3, R4 a NR1R2, naviazaný na atómy uhlíka naftylovej skupiny susedného kruhu a žiadny z atómov uhlíka susedného kruhu nesusedí s atómom uhlíka susedného kruhu uvedenej naftylovej skupiny;
n a m sú, nezávisle, 1, 2 alebo 3;
R1 a R2 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl a (C2-C4) alkinyl, alebo R1 a R2 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-8členný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, na ktorý sú Ŕ1 a R2 naviazané, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, s podmienkou, že uvedený kruh nemôže obsahovať dva susediace atómy kyslíka alebo dva susediace atómy síry, a uvedený kruh môže byť volitelne substituovaný na vhodných väzobných miestach jedným až tromi substituentmi vybranými, nezávisle, zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxylovú skupinu a (Ci-Cg) alkyl;
R3 a R4 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (C1-C4) alkyl volitelne substituovaný jedným až tromi atómmi flóru, alebo R3 a R4 tvoria, spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, 4-8-členný nasýtený karbocyklický kruh, ktorý môže byť volitelne substituovaný na vhodných väzobných miestach jedným až tromi substituentmi vybranými, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy skupinu a (Ci-C6)alkyl;
alebo R2 a R3 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý je naviazaný R2, a atómom uhlíka, na ktorý je naviazaný R3, 4-8členný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, na ktorý je naviazaný R2, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, s podmienkou, že uvedený kruh nemôže obsahovať dva susediace atómy kyslíka alebo dva susediace atómy síry, a uvedený kruh môže byť volitelne substituovaný na vhodných väzobných miestach jedným až tromi substituentmi vybranými, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu a (CiC6) alkyl;
každý X je vybraný, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén (t.j. chlór, fluór, bróm alebo jód), (C1-C4)alkyl volitelne substituovaný jedným až tromi atómmi fluóru, (CiCí)alkyloxo volitelne substituovaný jedným až tromi atómmi fluóru, kyano, nitro, amino, (C1-C4)alkylamino, di-[(CiC4) alkyl] amino, NR5 (C=O) (Cj-C4) alkyl, SO2NR5R6 a SOP (Ci-C6) alkyl skupinami, kde R5 a R6 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (Ci-C6) alkyl, a p je 0;
každý Y je vybraný, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-C6) alkyl a halogén;
s podmienkou, že: (a) nie viacej než jeden z NRľR2, CR3R4 a R2NCR3 môže tvoriť kruh; a (b) aspoň jeden X musí byť iný než vodík, keď (i) R3 a R4 sú obidva vodík; (ii) R1 a R2 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (Ci-C4) alkyl; a (iii) kruh B je mono- alebo disubstituovaný, v príslušnom poradí, jedným alebo dvomi halogénmi;
a jej farmaceutický prijatelné soli.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresie (napríklad depresiu u pacientov s nádorovou chorobou, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím u deti a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy prijmú potravy (napriklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), sérotoninovú cefalalgiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívnokompulzívnu chorobu, panický atak, poruchy pamäti (napriklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikami a tarditívnu dyskinéziu), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vazospazmy (hlavne mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa zúčastňujú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenstruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (ADHD), chronickú paroxyzmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s chorobami ciev), u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pre liečbu takejto choroby alebo poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibíciou spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pre liečbu takejto choroby alebo poruchy a farmaceutický prijateľného nosiča. Príklady takýchto chorôb sú uvedené v predošlom odstavci.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob liečby choroby alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovou chorobou, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím u deti a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), histamínovú cefalalgiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívno-kompulsívnu chorobu, panický atak, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikami a tarditívna dyskinézia), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vazospazmy (hlavne mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa podieľajú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenstruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotilomániu, kleptománia, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (ADHD), chronickú paroxyzmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s chorobami ciev), u cicavca, výhodne človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny so vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorá je účinná pre liečbu takejto choroby alebo poruchy, cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob liečby choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibiciou spätného vychytávania sérotonínu, dopaminu alebo norepinefrinu, u cicavca, výhodne človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pre liečbu takejto choroby alebo poruchy, cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovým ochorením, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím u deti a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepinoch), histaminovú cefalalgiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesivnokompulzívnu chorobu, panický atak, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikami a tarditivnu dyskinéziu), endokrinné ochorenia (ako je hyperprolaktinémia), vazospazmy (hlavne mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálného traktu (na ktorých sa podielajú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenstruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (ADHD), chronickú paroxyzmálnú hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochorením ciev), u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej v inhibicii spätného vychytávania sérotoninu, dopamínu alebo norepinefrínu, a farmaceutický prijateľný nosič.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibíciou spätného vychytávania sérotoninu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej v inhibicii spätného vychytávania sérotoninu, dopamínu alebo norepinefrínu, a farmaceutický prijateľný nosič.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob liečby choroby alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovým ochorením, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu sypmptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím u detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), histaminovú cefalalgiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesivno-kompulzívnu chorobu, panický atak, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikami a tarditívnu dyskinéziu), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vazospazmy (hlavne mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa podieľajú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenstruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (ADHD), chronickú paroxyzmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochorením ciev), u cicavca, výhodne človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinného v inhibícii spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu, cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob liečby choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibíciou spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu, u cicavca, výhodne človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinné v inhibícii spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu, cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
Predmetom predloženého vynálezu je farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibiciou spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje:
(a) farmaceutický prijateľný nosič;
(b) zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; a (c) antagonistu NK-1 receptoru alebo antagonistu 5HTiD receptoru, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;
kde dávky aktívnych zlúčenin (t.j. zlúčeniny vzorca I a antagonistu NK-1 receptoru alebo antagonistu 5HTiD receptoru) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takejto choroby alebo poruchy.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsobu liečby choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibiciou spätného vychytávania sérotoninu, dopaminu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, pri ktorom je cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu, podaná:
(a) zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ; a (b) antagonista NK-1 receptoru alebo antagonista 5HTiD receptoru, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
kde dávky aktívnych zlúčenín (t.j. zlúčeniny vzorca I a antagonistu NK-1 receptoru alebo antagonistu 5HTiD receptoru) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takejto choroby alebo poruchy.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín vzorca I s kyselinami. Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín vzorca I s kyselinami sú soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny fumarovej, kyseliny citrónovej, kyseliny jantárovej, kyseliny salicylovej, kyseliny šťavelovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny vinnej, kyseliny maleínovej, kyseliny di-p-toluoylvínnej, kyseliny octovej, kyseliny sírovej, kyseliny jodovodíkovej a kyseliny mandľovej.
Pokiaľ nie je uvedené ináč, znamená výraz halogén, ako je tu použitý, fluór, chlór, bróm a jód.
Pokiaľ nie je uvedené ináč, znamená výraz alkyl, ako je tu použitý, priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl, a môže obsahovať priame a cyklické, rovnako ako rozvetvené a cyklické skupiny.
Výraz liečba, ako je tu použitý, označuje zmiernenie, inhibíciu progresie, zvrátenie priebehu alebo prevenciu choroby alebo stavu, v súvislosti s ktorým je použitý, alebo jedného alebo viacerých príznakov takého stavu. Výraz liečenie, ako je tu použitý, označuje akt liečby, ako je definovaný vyššie.
Zlúčeniny vzorca I môžu obsahovať optické centrá a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomérických konfiguráciách. Vynález zahŕňa všetky enantioméry, diastereoméry a iné stereoizoméry zlúčenín vzorca I, rovnako ako racemické a iné zmesi.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež všetky rádioaktívne označené formy zlúčenín vzorca I. Výhodné rádioaktívne označené zlúčeniny vzorca I sú tie, v ktorých sú rádioaktívne značkovacie činidlá vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 3H, 11C, 14C, 18F, 123I a 125I. Také rádioaktívne označené zlúčeniny sú použiteľné ako výskumný a diagnostický prostriedok pri štúdiách metabolizmu a farmakokinetiky a pri väzobných testoch u človeka i u zvierat.
Závislosť na chemických návykových látkach označuje abnormálne užívanie alebo závislosť na lieku. Také lieky sú obvykle aplikované postihnutému jedincovi rôznymi spôsobmi podania, vrátane orálneho, parenterálneho, nasálneho alebo inhalačného spôsobu podania. Príklady závislostí liečitelných spôsobmi podía predloženého vynálezu sú závislosti na alkohole, nikotíne, kokaine, heroíne, fenobarbitále a benzodiazepínoch (napríklad na Valium(tm’) . Termín liečba závislosti na chemických návykových látkach, ako je tu použitý, označuje zníženie alebo zmiernenie takej závislosti.
Výhodným uskutočnením predloženého vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli:
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórbenzyl]-dimetylamín;
[2-(3, 4-dichlórfenoxy)-5-fluórbenzyl]-metylamín;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-trifluórmetylbenzyl]-dimetylamín;
N-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-dimetylaminometylfenyl]-acetamid;
{1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)fenyl]-etyl}-dimetylamín;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-4 -trifluórmetylbenzyl]-dimetylamín;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-4 trifluórmetylbenzyl]-metylamín; [4-chlór-2-(3,4-dichlórfenoxy)-benzyl]-metylamín;
{1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-etyl}-metylamín;
(1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)fenyl)-etyl}-metylamín;
{1-[2-(4-chlórfenoxy)fenyl]etyl}-metylamín;
[2-(3,4 dichlórfenoxy)-5-methoxybenzyl]-metylamín;
[2-(4-chlórfenoxy)-5-fluórbenzyl]-metylamín; a {1- [2- (4-chlórfenoxy) -5-fluórfenyl] -etyl}-nietylamín;
[2- (3,4-dichlórfenoxy) -5-metylbenzyl]-dimetylamin; [4-bróm-2- (3, 4-dichlórfenoxy) -benzyl]-metylamín; [5-bróm-2- (3, 4-dichlórfenoxy) -benzyl] -metylamín;
[2- (3, 4-dichlórfenoxy) -4Z 5-dimetoxybenzyl]-metylamín;
[2- (3, 4-dichlórfenoxy) -4-metoxybenzyl] -dimetylamin;
4- (3, 4-dichlórfenoxy) -3-metylaminometyl-benzonitril;
[2- (3,4-dichlórfenoxy) -4, 5-dimetylbenzýl] -metylamín;
3- (3, 4-dichlórfenoxy) -4-metylaminometyl-benzonitril;
( + ) -{1- [2- (3, 4-dichlórfenoxy) -5-fluórfenyl]-etyl}-metylamin;
(-}-(1-[2-(3,4-dichlórfenoxy}-5-fluórfenyl]-etyl)-me tylamin;
[2-(3,4 dichlórfenoxy}-5-trifluórmetyl-benzyl]-metylamín; [2- (3Z 4-dichlórfenoxy)-4-metoxybenzyl]-metylamín: [2- (4-chlór-3-fluórfenoxy) -5-fluórbenzyl] -metylamín;
[2- (3-chlór-4-fluórfenoxy) -5-fluórbenzyl] -metylamín;
(+/-) -2- [2- (3Z 4-dichlórfenoxy) -5-fluórfenyl] -pyrolidín; (-) -2- [2- (3, 4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl] -pyrolidín; (+)-2- [2— (3z 4-dichlórfenoxy) -5-fluórfenyl] -pyrolidín; a
2— [ 2— (3 z 4-dichlórfenoxy) -5-fluórfenyl] -N-metylpyrolidín.
Iným uskutočnením predloženého vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijatelné soli:
{1-[2-(3Z 4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-1-metyletyl}-metylamin;
{1- [2-(3Z 4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-1-metyletyl}-dimetylamin;
[4-chlór-2- (4-chlórfenoxy) -5-fluórbenzyl] -metylamín;
[2- (3, 4-dichlórfenoxy) -5-fluór-4-metoxybenzyl]-metylamín;
[4- (3Z 4-dichlórfenoxy)-3-(dimetylaminometyl)-fenyl]-dimetylamin;
[5-fluór-2-(4-fluór-3-metoxyfenoxy)-benzyl]-dimetylamin;
[2-(4-chlórfenoxy)-5-izopropylbenzyl]-metylamin;
{1-[2-(4-chlórfenoxy)-5-trifluórmetylfenyl]-etyl}-metylamin;
[2-(4-chlórfenoxy)-4,5-dimetylbenzyl]-metylamin;
{1-[5-chlór-2-(3,4-dichlórfenoxy)fenyl]-propylj-metylamin;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-metylsulfanyl-benzyl]-metylamin;
{1-[2-(3, 4-dichlórfenoxy)-5-metylsulfanyl-fenyl]-etyl}-metylamin;
{1-(2-(3,4-dichlór-fenoxy)-5-metylsulfanyl-fenyl]-1-metyletylj-metylamin;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-metylsulfanyl-benzyl]-dimetylamin;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-metánsulfinyl-benzyl]-dimetylamin;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-metánsulfinyl-benzyl]-metylamin;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-metánsulfonyl-benzyl]-metylamin;
[2-(3, 4-dichlórfenoxy)-5-metánsulfonyl-benzyl]-dimetylamin;
[2-(3, 4-dichlórfenoxy)-5-(propán-2-sulfonyl)-benzyl]-metylamin;
2-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-piperidin;
2- [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-1-metyl-piperidin;
3- [2-(3,4-dichlór-fenoxy)-5-fluórfenyl]-4-metyl-morfolin;
2-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-1,2-dimetyl-piperidin;
{1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-cyklopropyl}-dimetylamin;
2- [2-{3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-1,5-dimetyl-pyrolidin;
3- [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-4-metyl-tiomorfolin;
{1-[2-(3, 4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-cyklopentyl}-metylamin;
{1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-(propán-2-sulfonyl)-fenyl]-etyl}-metylamín; a [4-chlór-2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-metánsulfonylbenzyl]-metylamín.
Predmetom iného uskutočnenie predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde m znamená 0, n znamená 1, R3 a R4 sú vodík, X je chlór, bróm, jód alebo metyl, R1 je vodík a R2 je metyl.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež zlúčeniny vzorca
kde Q znamená -C(=O)H, kyan, -C(=O)OH alebo -C(=O)NR1R2, kde R1 a R2 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (Ci~ C4)alkyl, alebo R1 a R2 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-8-členný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, na ktorý sú R1 a R2 naviazané, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, s podmienkou, že uvedený kruh nemôže obsahovať dva susediace atómy kyslíka alebo dva susediace atómy síry, a uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný na vhodných väzobných miestach jedným až tromi substituentmi vybranými, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy skupinu a (Ci-Ce) alkyl.
Tieto zlúčeniny sú použiteľné ako medziprodukty pri syntéze niektorých zlúčenín vzorca I.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež zlúčeniny vzorca
alebo
a ich farmaceutický prijatelné soli. Tieto zlúčeniny a ich farmaceutický prijatelné soli sú tiež aktívne ako inhibitory spätného vychytávania monoamínu a sú použiteľné pre liečbu chorôb a stavov uvedených vyššie.
Zlúčeniny vzorca XVIII môžu obsahovať optické centrá a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomérických konfiguráciách. Vynález zahŕňa všetky enantioméry, diastereoméry a iné stereoizoméry takých zlúčenín vzorca XVIII, rovnako ako ich racemické a iné zmesi.
Podrobný popis vynálezu
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené podľa nasledujúcich reakčných schém a popisu. Pokial nie je uvedené ináč, majú A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, m, n a štruktúrne vzorce I a XVIII, v nasledujúcich reakčných schémach a popise, významy definované vyššie.
Schéma 1
Y
R< /R2
Schéma 2
VIII
Schéma 3
VI Z = CN VIII Z = CONR1R2
Schéma 4
I (R3,R4 nie sú H)
Schéma 5
XII IV
Schéma 6
XIII
XIV
IV
Schéma 7
XXI
XXIII
XXII
Schéma 1 popisuje prípravu zlúčenín vzorca I zo zlúčenín vzorcov II a III. Zlúčeniny vzorca II a III sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené spôsobmi dobre známymi v obore. Napríklad, zlúčeniny všeobecných vzorcov Ha a Ilb, kde R3 je H, môžu byť pripravené vložením aldehydovej funkčnej skupiny (CHO) do zlúčeniny vzorca XV alebo XVI, v príslušnom poradí, za použitia spôsobov dobre známych v obore.
lla alebo Ilb
XV
XVI
Keď L = F, tak je postup podía A.J. Bridges et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33(49), 7499-7502, zvlášť výhodný pre syntézu substituovaných orto-fluórbenzaldehydov. Iné také transformácie boli opísané v C.F.H. Alien et al., Organic Synthesis, 1951, 31, 92; T. DePaulis et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 61; I.M. Godfrey et al., J. Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353; K.M. Tramposil et al., J. med. Chem. 1983, 26(2), 121; a M.E. Cracknell et al., Chem. Ind., (London), 1985, (9) 309.
V schéme 1 reagujú zlúčeniny (t.j. aldehyd alebo ketón) vzorca Ha, kde L je vhodná odštiepitelná skupina, ako je fluór, chlór, nitro alebo triflát, so zlúčeninou (t.j. fenolom) vzorca Hla, v prítomnosti báze, za vzniku príslušnej zlúčeniny vzorca IV. Tato reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od približne 0 °C do približne 150 °C, s reakčnou dobou približne 1 hodina až približne 3 dni, výhodne pri teplote 90 až 95 °C a s reakčnou dobou približne 18 hodín, v polárnom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid (DMSO), N,N-dimetylformamid (DMF), Ν,Ν-dimetylacetamid (DMA) alebo N-metyl-2-pyrolidinón (NMP), výhodne v DMF. Medzi vhodné báze patrí bezvodý uhličitan sodný (Na2CO3), uhličitan draselný (K2CO3), hydroxid sodný (NaOH)z hydroxid draselný (KOH) a amíny ako je pyrolidín, trietylamín a pyridín, kde výhodnou bázou je bezvodý K2CO3. Podrobnosti k tejto reakcii sú uvedené v G.W. Yeager et al., Synthesis, 1995, 28-30; J.R. Dimmock et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(20), 3984-3997. Alternatívne môžu byť fenoly vzorca Ilb a zlúčeniny vzorca Illb premenené na aldehydy alebo ketóny všeobecného vzorca IV spôsobom podía K. Tomisawa et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(8), 3066-3074.
Zlúčeniny vzorca IV môžu byť premenené na zlúčeniny vzorca
I spracovaním za podmienok redukčnej aminácie. Napríklad, zlúčenina vzorca IV môže reagovať so zlúčeninou vzorca HNRXR2 za vzniku medziproduktu so vzorcom XVII:
XVII ktorý môže byť izolovaný alebo môže byť premenený priamo v rovnakom reakčnom stupni na zlúčeninu vzorca I. Tato konverzia, buď in situ alebo z izolovanej zlúčeniny vzorca
XVII, môže byť urobená jedným zo spôsobov známych v obore.
Napríklad, zlúčenina vzorca IV a vhodná zlúčenina vzorca HNlCR2 môžu byť miešané v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, ako je chlorid titaničitý alebo izopropoxid titaničitý, v inertnom rozpúšťadle ako je benzén, toluén, etanol a podobne, do potvrdenia toho, že reakcia je dokončená, spôsobom podía S. Bhattarcharyya (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(15), 4928-4929). Alternatívne môžu byť zlúčenina vzorca IV a zlúčenina vzorca HNR1R2 zmiešané v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén, za prítomnosti alebo neprítomnosti činidla vychytávajúceho vodu, ako sú molekulové sitá, a zmes sa môže zahrievať kvôli eliminácii vody generovanej behom tvorby medziproduktu vzorca XVII. Stupeň dokončenia konverzie zlúčeniny vzorca IV na medziprodukt vzorca XVII môže byť hodnotený jednou alebo viacerými analytickými technikami, vrátane 1H-NMR spektroskopie.
V niektorých prípadoch môže byť možné alebo žiaduce izolovať medziprodukt vzorca XVII, alebo môže tento medziprodukt ďalej reagovať s redukčným činidlom selektívnym pre redukciu medziproduktu na požadovanú zlúčeninu vzorca I. Takéto redukčné činidlá sú známe odborníkom v obore a patrí medzi ne napríklad bórhydrid sodný (NaBH4), kyanbórhydrid sodný (NaBHaCN) a triacetoxybórhydrid sodný (NaBH(OAc)3) t ako je opísané v A.F. Abdel-Magid et al., v Tetrahedron Letters, 1990, 31, 5595). Táto redukcia sa obvykle uskutočni v polárnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol a podobne, pri teplotách od približne 0 °C do približne 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti. V postupe podía Bhattarcharyyia sa medziprodukt vzorca XVII vytvorí v etanole ako rozpúšťadle a bez izolácie - sa redukuje na zlúčeninu vzorca I pomocou NaBH4. Alternatívne k aldehydovým alebo ketónovým medziproduktom vzorca IV môže odborník v obore tiež pripraviť zlúčeniny vzorca VI (t.j. nitrily), ako sa ilustruje v schéme 2, pre použitie ako medziprodukty pri syntéze požadovaných zlúčenín vzorca I, pri použitiu postupu pre prípravu difenyléteru, ktorý je analogický k postupu opísanom v schéme 1. Postupy pre prípravu zlúčeniny vzorca VI môžu byť prevziate z literatúry (viď napríklad D.C. Remy et al., J. Med. Chem. 1975, 18(2), 142-148; E.A. Schmittling et al., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(12): 3229-3230).
Konverzie takto pripravených nitrilov vzorca VI na požadované zlúčeniny sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, ako je opísané v schéme 2. Napríklad, nitrilová skupina VI môže byť hydrolyzovaná za acidických podmienok použitím metód dobre známych v obore, so ziskom derivátu karboxylovej kyseliny vzorca VII (viď napríklad A.I. Meyers et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25(28), 2941; a R.W. Higgins et al., J. Organic Chemistry, 1951, 16, 1275). Tento derivát karboxylovej kyseliny sa môže potom premeniť na karboxamidový derivát vzorca VII použitím jednej alebo viacerých štandardných metód opísaných v literatúre, napríklad použitím reakcie halogenidu kyseliny pripraveného zo zlúčeniny vzorca
VII s amínom všeobecného vzorca HNR1R2 (viď R.E. Kent ét al., Organic Synthesis, Coll., zväzok III, 1955, 490; a R.M. Herbst et al., Organic Synthesis, Coll, zväzok II, 1943, 11, kde je uvedený opis Schotten-Baumanovej reakcie). Výsledné karboxamidy vzorca VIII, kde R1 a R2 sú vodíky, sa môžu tiež pripraviť priamo z príslušných nitrilov vzorca VI špecifickou hydrolýzou využívajúcou, napríklad, peroxid vodíka alebo silné vodné roztoky solí alkalických kovov (viď Chemistry and Industry, 1961, 1987; C.R. Noller, Organic Synthesis, Coll. zväzok II, 1943, 586; a J. H. Halí a M. Gisler, J. Organic Chemistry, 19769, 41, 3769). Karboxamidové deriváty vzorca
VIII môžu byť potom redukované použitím jedného z redukčných činidiel vhodných pre takéto konverzie, so ziskom požadovaných zlúčenín vzorca I (pre použitie hydridu lítno-hlinitého v dietylétere alebo THF viď A.C. Cope et al., Organic Synthesis, Coll. zväzok IV, 1963, 339). Alternatívne môžu byť nitrily vzorca VI redukované na požadované zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú vodíky, pri použití jedného z redukčných činidiel opísaných v chemickej literatúre, ktoré sú selektívne pre túto transformáciu (vrátane katalytickej hydrogenácie pri použití plynného vodíka a oxidu platičitého, ako je opísané v J.A. Secrist, III a M.W.Logue, v J. Organic Chemistry, 1972, 37, 335; hydrazínhydrátu a Raneyvho niklu v etanolu, ako je opísané v W.W. Zajac, Jr. et al, v J. Organic Chemistry, 1971, 36, 3539; a trifluóracetoxyborohydridu sodného v THF, ako je opísané v N. Umino et al., v Tetrahedron Letters, 1976, 2875). Medzi takéto redukčné činidlá patrí tiež hydrid lítno-hlinitý v nereaktívnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahyrofurán.
Nakoniec môžu byť nitrily vzorca VI premenené na príslušné aldehydy všeobecného vzorca VI, kde R3 znamená vodík, pri použití reakčných podmienok špecifických pre túto transformáciu, ako je hydrid lítno-trietoxyhlinitý v rozpúšťadle ako je THF alebo dietyléter, ako je opísané v H.C. Brown and C.P. Garg, v J. Američan Chemical Society, 1964, 86: 1085, a v J. Malek a M. Cerny, v Synthesis, 1972, 217.
Použitím alternatívnej cesty syntézy sa môžu karboxylové kyseliny vzorca VII (alebo ich metyl alebo etylesterové deriváty) redukovať na príslušné benzylalkoholy vzorca IX. Tento proces je dobre známy z literatúry a môže byť uskutočnený pomocou selektívnych redukčných činidiel, ako je ' bórhydrid sodný (viď napriklad J.V.B. Kanth et al., J. Organic
Chemistry, 1991, 56, 5964), diboritan v THF (viď napríklad
M.N.Moon et al., J. Organic Chemistry, 1973, 38, 2786), a podobné redukčné činidlá.
Takto získané alkoholy vzorca IX môžu byť selektívne reoxidované so ziskom príslušných aldehydov vzorca IV (R3 = H), napriklad použitím pyridíniumchlórchromátu v metylénchloride, pri použití postupu podlá E.J. Corey et al., Tetrahedron Letters, 1975, 31, 2647-2650, alebo C.G. Huang, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56(16), 4846-4853. Hydroxylová skupina zlúčeniny vzorca IX môže byť tiež premenená na reaktívnejšiu odštiepiteľnú skupinu L2 (napriklad mezylát, triflát), ako je opísané v odbornej literatúre (viď napríklad M.S. Newman et al., J. Organic Chemistry, 1974, 39, 1036; a E.K. Anderson et al., Synthesis, 1974, 665), za vzniku medziproduktov vzorca X, ktoré môžu potom reagovať s vhodnými amínmi vzorca HNR1R2 so ziskom príslušných požadovaných zlúčenín vzorca I.
Schémy 3 a 4 ilustrujú procesy, ktoré môžu byť použité pre vloženie substituentov (R3, R4) do alfa pozície benzylamínového vedľajšieho reťazca. V schéme 3, podľa postupu opísaného v D.J.Calderwood et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38 (7), 1241-1244, môže byť nitril vzorca VI alebo amid vzorca VIII spracovaný činidlom vzorca R3MJ2 (kde M znamená kov, napríklad cér, a J znamená halogén, napríklad CI alebo Br), so ziskom zlúčeniny vzorca I, kde R1 = R2= vodík. Takéto zlúčeniny môžu byť potom premenené na zlúčeniny vzorca I, kde R1 a R2 sú iné ako vodík, napríklad redukčnou amináciu, ako je tu opísaná.
Alternatívne môžu podľa schémy 4 reagovať medziprodukty vzorca IV s - napríklad - Grignardovým činidlom (t.j. R4MgJ), za dobre známych podmienok, so ziskom alkoholového medziproduktu vzorca XI. Takéto alkoholy vzorca XI môžu byť premenené jedným z mnohých spôsobov. Alkohol môže napríklad reagovať s NaN3 vo vodnom DMF tak, že sa OH vo vzorci XI nahradí N3, spôsobom podlá Sharpless et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37(19): 3219-3222. Takto vytvorený azidový derivát môže byť potom redukovaný na primárny amín vzorca I (R1=R2=H) za rôznych podmienok, napríklad použitím vodíka a síranu barnatého v etanole (A. Guy et al., Synthesis, 1988, 11, 900-904), hydridu lítno-hlinitého v étere (M. Saito et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23(12): 1364) alebo tributylcín-hydridu v benzéne (J. Wasserman et al., Journal of Američan Chemical Society, 1985, 107(2), 519). Takto získaný primárny amín (~NH2) zlúčeniny vzorca I môže byť premenený na zlúčeniny vzorca I, kde R1 a R2 sú iné než vodík, spôsobmi opísanými vyššie.
Okrem spôsobov opísaných vyššie v schémach 1 a 2 pre pripravu aldehydových a ketónových medziproduktov vzorca IV existujú iné metódy, ktoré môžu viesť k zisku zlúčeniny vzorca IV. Napríklad, zlúčenina vzorca XII, kde skupina Z je vodík, môže reagovať, za podmienok Friedel-Craftovej acylácie (napríklad A1C13/CH2C12/R3COC1) , so ziskom ketónov vzorca IV, kde R3 nie je vodík. Tento postup je zobrazený v schéme 5 a je dobre známy odborníkom v obore. Lokalizácia acylovej skupiny (COR3) môže byť určená charakterom a lokalizáciou prítomných X a/alebo Y substituentov, rovnako ako podmienkami použitými pri reakcii. V prípadoch, že je žiadúce pripraviť zlúčeniny vzorca IV (R3=H) zo zlúčenín XII (Z=H), môže tak byť vloženie aldehydovej funkčnej skupiny uskutočnené pomocou podmienok opísaných pre prípravu medziproduktov Ha a Ilb v schéme 1.
Príprava zlúčenín vzorca IV, kde R3 = H (t.j. aldehydov) môže byť uskutočnená použitím jedného alebo viacerých známych postupov pre tvorbu aromatických kruhov, vrátane reakcie dichlórmetylmetyléteru a chloridu titaničitého v metylénchloride postupom podlá M.L. Mancini et al., Synthetic Communications, 1989, 2001-2007, alebo H. Chikashita et al., J. Organic Chemistry, 1991, 56, 1692.
Alternatívne, reakcie zlúčenín vzorca XII, kde Z znamená halogén (napríklad Br, I) so silnou zásadou (napríklad n-sec. alebo terc.butyllítiom, lítiumdiizopropylamidom) v inertnom rozpúšťadle, ako je hexán alebo THF, po ktorej nasleduje reakcia s činidlom ako je Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), vedie ku vzniku aldehydov, ako sú aldehydy vzorca IV (viď G. Voss et al., Chemishe Berichte, 1989, 122, 1199; T.T. Hoyer et al., J. Organic Chemistry, 1986, 51(26), 5106; a N. Eisen et al., Angew. Chem. International Edition, 1986, 25(11), 1026).
Iný spôsob pre prípravu zlúčenín vzorca IV spočíva v oxidácii alkylovej skupiny (napríklad CH3, C2H5) v Z pozícii zlúčeniny vzorca XII. Oxidácia môže pokračovať k tvorbe aldehydu vzorca IV, kde R3=H (napríklad F.M. Hauser et al., Synthesis, 1987, 723; S.D. Carter et al., Synthesis, 1983, (12), 1000; Európsky patent 451650, 1991, Bayer AG), alebo za energetickejších podmienok - môže pokračovať tvorbou karboxylovej kyseliny vzorca VII, ktorá môže byť potom premenená na zlúčeninu vzorca I, ako je uvedené v schéme 2. Úspešnosť tejto oxidácie samozrejme závisí na charaktere a lokalizácii akýchkoľvek ďalších substituentov X a Y na zlúčeninách vzorca XII.
Ešte iná alternatíva pre prípravu medziproduktov vzorca IV je ilustrovaná v schéme 6. Zlúčeniny vzorca XIII, obsahujúce nitro skupinu a pripravené spôsobom podľa R. Beugelmans et al.
(Tetrahedron Letters, 1994, 35(31), 5649-5652), J.H. Clark et al. (Tetrahedron Letters, 1987, 28(31); 2627), a E. Roberts et al. (Journal of the Chemical Society, 1925, 127, 2004), môžu byť redukované v podmienkach opísaných v literatúre na príslušné amínové zlúčeniny vzorca XIV. Tieto redukcie môžu byť uskutočnené pomocou plynného vodíka (Hz) a katalyzátora (napríklad Pd/C, Raneyov nikel) v alkoholovom rozpúšťadle ako je etanol, pri tlaku približne 1 až približne 5 atmosfér H2 (1 atmosféra sa rovná 101,3 kilopascalov) alebo použitím redukcie in situ, v systéme železo/kyselina octová, alebo cín/kyselina chlorovodíková, so ziskom príslušných zlúčenín vzorca XIV. Tieto medziprodukty vzorca XIV môžu byť premenené, cez diazóniové soli (pripravené napríklad použitím NaNO2 a vodnej HC1) na nitrily vzorca VI (napr. viď H.T. Čiarke and R.R. Read, Organic Synthesis, 1941, 514), ktoré môžu'byť premenené cez príslušné karboxylové kyseliny vzorca VII, ako je uvedené v schéme 2, na aldehydy všeobecného vzorca IV, kde R3=H.
Medziprodukty vzorca XIV môžu byť tiež premenené priamo na príslušné aldehydy vzorca IV reakciou s formaldoxímom, po ktorej nasleduje kyslá hydrolýza, ako je opísané v R.B. Woodward et al., Tetrahedron, 1958, 2, 1; a v W.F. Beech v J. Chemical Society, 1954, 1297.
Pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý je naviazaný R2, a atómom uhlíka, na ktorý je naviazaný R3, tvorí kruh obsahujúci dusík, môže byť použitý upravený spôsob podía L.S. Bleicher et al. (J. Organic Chemistry, 1998, 63: 1109), ktorý je uvedený v schéme 7. V ňom reaguje ester všeobecného vzorca IV (R3= 0alkyl) s cyklickým laktámom všeobecného vzorca XXX
XXX kde L4 je labilná skupina, ako je -CH=CH2, za prítomnosti silnej báze, ako je metoxid sodný, so ziskom medziproduktu všeobecného vzorca XXI. Tento medziprodukt môže byť potom premenený na prislušný cyklický imin vzorca XXII v pritomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, obvykle v refluxných podmienkach. Potom môžu byť zlúčeniny vzorca XXII redukované za vzniku cyklických amínov vzorca XXIII (kde R1==H) pomocou, napríklad, bórhydridu sodného v metanole, ako bolo opísané vyššie. Také zlúčeniny vzorca XXIII môžu byť potom premenené na zlúčeniny vzorca XXIII (kde R1 je rovnaký, ako bol definovaný pre zlúčeniny vzorca I, spôsobom opísaným skôr.
Aktivita zlúčenín podía 'predloženého vynálezu in vitro na jednotlivých miestach spätného vychytávania monoamínu môže byť určená pomocou krysích synaptozómov alebo HEK-293 buniek transfektovaných ludským sérotonínovým, dopamínovým alebo norepinefrínovým transportérom, pri použití nasledujúceho spôsobu upraveného zo spôsobu opísaného v S. Snyder et al. (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80), D.T. Wong et al. (Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 311-322), H.F. Bradford (Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-684) a D.J.K. Balfour (European Journal of Pharmacology, 1973, 23. 19-26).
Synaptozómy: Samce Sprague Dawley krýs sa dekapitujú a ich mozgy sa rýchlo odoberú. Kar mozgová, hipocampus a corpus striatum sa vyrežú a umiestnia sa do ladovo chladného sacharózového pufru, 1 g v 20 ml pufru (pufor sa pripraví použitím 320 mM sacharózy obsahujúcej 1 mg/ml glukózy, 0,1 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA), s pH upraveným na 7,4 pomocou tris(hydroxymetyl)aminometánovej (TRIS) báze). Tkanivá sa homogenizujú v sklenenej homogenizačnej skúmavke s Teflon|tm| tyčkou pri 350 rpm použitím Potters homegenizačného pristroja. Homogenát sa odstredí pri 1000 x g behom 10 minút pri teplote 4 °C. Získaný supernatant sa odstredí pri 17000 x g behom 20 minút pri 4 °C. Konečná peleta sa resuspenduje vo vhodnom objeme sacharózového pufru, ktorý vedie k menej ako 10% vychytávaniu.
Bunečný prípravok: HEK-293 bunky transfektované Iudským sérotonínovým (5HT), norepinefrínovým (NE) alebo dopamínovým transportérom sa kultivujú v DMEM (Dulbeccovom modifikovanom Eaglovom médiu, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, katal. č. 11995-065) doplnenom 10% dialyzovaným FBS (fetálnym hovädzím sérom, Life Technologies Inc., katal. č. 26300-053), 2 mM L-glutamínom a 250 gg/ml G418 pre 5-HT a NE transportér, alebo 2 pg/ml puromycinu pre DA transportér, za účelom selekčného tlaku. Bunky sa kultivujú v Gibco trojitých skúmavkách, zbierajú sa fosfátom pufrovaným salinickým roztokom (Life Technologies Inc., katal. č. 14190136) a zriedia sa na vhodné množstvo vedúce k menej ako 10% vychytávaniu.
Test spätného vychytávania neuroprenášača: Testy spätného vychytávania sa urobia v sklenených skúmavkách obsahujúcich 50 μΐ rozpúšťadla, inhibítor alebo 10 μΜ sértralínu, desipramínu alebo nomifenzínu pre 5 HT, NE alebo DA test nešpecifikovaného vychytávania, v príslušnom poradí. Každá skúmavka obsahuje 400 μΐ [3H]-5-HT (konečná koncentrácia 5 nM), [3H]NE (konečná koncentrácia 10 nM) alebo [3H]DA (konečná koncentrácia 5 nM), v modifikovanom Krebsovom roztoku obsahujúcom 100 μΜ pargylinu a glukózu (1 mg/ml). Skúmavky sa umiestnia na lad a do každej skúmavky sa pridá 50 μΐ synaptozómov alebo buniek. Skúmavky sa potom inkubujú pri 37 °C po dobu 7 minút (5-HT, DA) alebo 10 minút (NE). Inkubácia sa ukončí filtráciou (GF/B filtre) použitím 96-jamkového Brandel Celí Harvester, filtre sa premyjú modifikovaným Krebsovým pufrom a odčítajú sa pomocou buď Wallac model 1214 alebo Wallac Beta Plate model 1205 scintilačného počítača.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1: 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-trifluórmetylbenzaldehyd
Pod atmosférou N2 sa do 50 ml skúmavky s oblým dnom opatrenej refluxným chladičom a magnetickým miešacím zariadením vloží 0,829 g (6,0 mmol) K2CO3 a 0,342 g (2,1 mmol)
3,4-dichlórfenolu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu )DMF). Po miešaní zmesi po dobu 5 minút sa pridá 0,384 g (2,0 mmol) 2-fluór-5trifluórmetylbenzaldehydu (Aldrich) a zmes sa zahrieva pri teplote 90-95 °C cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou a EtOAc, vodná vrstva sa extrahuje ďalším EtOAc a organické vrstvy sa spoja, premyjú s H2O a nasýteným roztokom NaCl a sušia sa nad MgSO4. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa svetlo hnedý olej, 0,680 g.
:H NMR (CDC13, 400 MHz): d 10,46 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m,1H), 6,97 (m, 2H). Hmotnostné spektrum (GCMS, m/z): 334 (m+) .
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce aldehydové a ketónové medziprodukty so vzorcom IV:
Príprava í. X(n) Y(«) R3 výťažok (%) t.t. CC) m/z (m+) *H-NMR (CDClj,5)
2 H 3,4-Ch H 35 57-58 269, 267 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (m, 2H).
Príprava č. X(-) *0») R3 výťažok (%) t.t. CC) m/z (m+) *H-NMR (CDC13,5)
3 5-F 4-C1 H 57 olej 252, 250 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H).
4 H 4-CI H 71 olej 234, 232 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (ζΙΗ), 7,00 (m, 2H), 6,87 (dd, 2H).
5 5-F 3,4-CI2 H 67 olej 286, 284 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H).
6 5-F 3,4(OCH2O) H 38 olej 270 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 2,72 (m, 4H),1,78 (m, 4H)
7 5-CF3 3,4-CI2 H 98 olej 336, 334 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,97 (m, 2H).
8 5-NO2 3,4-Cl2 H 20 olej 313, 311 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H).
9 3-CF3 3,4-Ch H 98 olej 336, 334 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,54 (t, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 6,92 (d, 1H), 6,6 (dd, 2H).
Príprava č. Χ(») Y(m) R3 výťažok (%) t.t. (°C) m/z (m+) *H-NMR (CDC13,ô)
10 H 3,4-CI2 CH3 17 olej 284, 282 (dd, 1H), 7,46 (dt, 1 H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (dt, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,92 (dd, 2H), 6,82 (dd, 1H), 2,57 (s, 3H).
11 H 4-CHj H 69 olej 212 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 2,34 (s, 3H).
12 4-CFj 3,4-Cl2 H 44 olej 338, 336 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (s, 3H), 6,94 (dd, 1H).
13 H 3,4-F2 H 68 olej 234 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,53 (dt, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (ζΙΗ), 6,89 (m, 2H), 6,78 (m, 1H).
14 H 4-CHj ch3 19 olej 227 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,86 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
15 6-CF3 3,4-Cl2 H 79 olej 336, 334 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,87 (m, 1H).
16 5-F 3,4-(CH3)2 H 53 olej 244 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H).
17 H 3,4-(CH3)2 H 60 olej 226 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H), 2,24 (s, 6H).
Príprava 2. X(n) Y(m) R3 výťažok (%) t.t. (°C) m/z (m+) ‘H-NMR (CDC13,ô)
18 4-CF3 3.4-C1, H 37 olej 336, 334 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H).
19 1 4-C1 3,4-Cli H 55 olej 302, 300 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,46 (d, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H).
20 5-F 3,4- (OCH2O) H 19 olej 260 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,86 (dd 1H), 6,77 (d, 1H), 6,58 (s, 1H) 6,47 d, 1H), 5,99(s, 2H).
21 3-F 3,4-Ch H 63 pena 286, 284 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
22 5-F 3,4-Ch ch3 15 pena 300, 298 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 2,55 s, 3H).
23 5-F 4-C1 ch3 27 pena 266, 264 (dd 1H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H), 6,89 (d, 2H), 2,57 (s, 3H).
24 4-F 3,4-Ch H 41 olej 286, 284 10,2 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,68 (m, 1H).
25 5- OCHj 3,4-Cl2 H 9 olej 298, 296 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H) 3,84 (s, 3H).
Príprava č. X(n) Y(m) R3 výťažok (%) t.t. CC) m/z (m+) ‘H-NMR (CDC13,S)
26 H 4-C1 ch3 29 olej 248, 246 (d, 1H), 7,43 (dt, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (ζ 1 H), 6,92 (d, 1H), 6,88 (d, 1H).
27 5-F 4-C1 H 60 olej 252, 250 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (m, 3H).
28 4,5- (OCH3)2 3,4-Cl2 H 40 olej 328, 326 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H) 3,92 (s, 3H), 3,85(s, 3H).
29 4,5(CH3)2 3,4-Cl2 H 29 olej 296, 294 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,26 (d, 6H).
30 5-Br 3,4-Ch H 90 129- 132 346, 344 10,4 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H).
31 4-Br 3,4-Ch H 47 pevná látka 346, 344 (s 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H).
Príprava 32: 5-kyan-2-(3,4-dichlórfenoxy)-benzaldehyd
Pod atmosférou N2 sa v 3-hrdlovej banke s okrúhlym dnom opatrenej refluxným chladičom a magnetickým miešacím zariadením zmes 5-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)-benzaldehyd (3,0 g, 8,7 mmol), kyanid zinočnatý (1,5 g, 13 mmol) a tetrakis (trifenylfosfín)paládium (0) (1,5 g, 1,3 mmol) v bezvodom DMF (145 ml) mieša pri teplote miestnosti pod N2 po dobu 5 minút. Po zahrievaniu pri teplote približne 80 °C po dobu 90 minút sa potvrdí dokončenie reakcie chromatograficky na tenkej vrstve (50% CH2Cl2:hexány) a reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a etylacetátom (EA) a mieša sa 10 minút. Vodná vrstva sa separuje, extrahuje sa dvakrát EA a zmieša sa s pôvodnou EA vrstvou a premyje sa vodným roztokom Rochelleovej soli (tetrahydrát vínanu sodno-draselného) a potom vodným roztokom NaCl. Organická vrstva sa suší Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu so ziskom oleja. Olej sa spracuje rýchlou chromatografiou na kolóne 15 X 5 cm naplnenej silikagélom, za elúcie CH2Cl2:hexány (1:1), so ziskom titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu, 1,5 g (60%), t.t. 122-126 °C. Hmotnostné spektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+), 262.
XH-NMR (CDC13, d): 10,47 (5, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H) , 7,53 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H) , 6,92 (d, 1H) .
Rovnakým spôsobom sa 4-kyano-2-(3,4-dichlórfenoxy)-benzaldehyd pripraví z príslušného 4-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)-benzaldehydu, so ziskom číreho oleja, 16%. Hmotnostné spektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+) .
1H-NMR (CDCI3, d): 10,45 (5, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,55 (m, 2H) ,
7,23 (m,1H), 7,14 (m,1H), 6,96 (dd, 1H).
Príprava 33
Do plameňom vysušenej banky s oblým dnom opatrenej magnetickým miešacím zariadením a vstupom pre N2 sa vloží 4fluórveratrol (0,78 g, 5,0 mmol, Aldrich Chemical Co.) vo 20 ml bezvodého CH2C12. Po ochladení na 0° C sa pridá chlorid titaničitý (0,91 ml, 1,57 g, 8,3 mmol) a po 10 minútach a,a39 dichlórmetyl-metyléter (0,45 ml, 0,575 g, 5,0 mmol). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a po 2 hodinách sa utlmí nadbytkom nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu infúziorovej zeminy, vodná fáza sa extrahuje ďalším CH2CI2 a organické fáze sa kombinujú a premyjú sa vodou a potom nasýteným vodným roztokom NaCl. Po sušení MgSO4 sa organické rozpúšťadlo odstráni vo vákuu so ziskom titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu, 910 mg. 1H-NMR (CDCI3, d): 10,2 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,64 (d, 1H),
3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) .
Príprava 34: 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-benzonitril
Pod atmosférou N2 sa v 1-hrdlovej banke s okrúhlym dnom opatrenej refluxným chladičom a magnetickým miešacím zariadením zmes 3,4-dichlórfenolu (1,96 g, 12 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (DMF, 50 ml) spracuje 2,5 -difluórbenzonitrilom (1,39 g, 10 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)a zahrieva sa pri 95-100 °C po dobu 18 hodín. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa vodou a etylacetátom (EA), vodná vrstva sa extrahuje ďalším EA a EA vrstvy sa kombinujú, premyjú sa vodou, 2N NaOH, vodou a nakoniec nasýteným vodným roztokom NaCl. Po sušení cez MgSO< sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu so ziskom svetlo hnedého pevného materiálu.
Hmotnostné spektrum (GC/MS): m/z 281 (m+) .
XH-NMR (CDCI3, 300 MHz, d): 7,43 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,26 (rn, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (m, 2H) .
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce benzonitrily vzorca VI, ktoré sa izolujú po rýchlej chromatografii (silikagél, elúcia 20% CH2CI2 v hexánoch):
Príprava í. X Y výťažok (%) m/z (m+) ‘H-NMR (CDCIjjô)
35 5-CHj 3,4-Cl2 24 279,277 (bs, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
36 4-OCH3 3,4-Cl2 46 295,293 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H) 6,37 (d, 1H), 3,78 (s, 3H).
37 H 3,4-Clj 98 265,263 (dd, 1H), 7,52 (ζ 1H), 7,44 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,92 (m, 2H).
Príprava 38: 2-(3Z4-dichlórfenoxy)-5~fluór-N-metyl-benzamid
Zmes 0,602 g (2,0 mmol) kyseliny 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluór-benzoovej vo 20 ml bezvodého benzénu sa spracuje 2 kvapkami Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), potom sa pomaly pridá 0,785 g (481 μΐ, 6,6 mmol) tionylchloridu. Po zahrievaní pri teplote spätného toku po dobu 3,5 hodín ša roztok mieša pri teplote miestnosti cez noc a zahustí sa vo vákuu na svetlo hnedý olej, ktorý sa potom dvakrát azeotropicky destiluje s čerstvým benzénom. Zvyšok sa rozpustí v 4 ml benzénu a pridá sa k 15 ml 1,0 M CH3NH2 v CH3OH (Aldrich Chem. Co.) pri teplote 25 °C. Po 12 hodinách sa zmes zahustí vo vákuu a rozdelí sa medzi vodu a EtOAc. Vodná vrstva sa potom extrahuje ďalším EtOAc a kombinované organické extrakty sa premyjú vodou a potom nasýteným vodným roztokom NaCI, suší sa MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na hnedý olej, ktorý pomaly tuhne pri státiu, 0,654 g.
^-NMR (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,89 (dd, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,30 (bs, 1H, NH), 7,09 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 2,95 (d, 3H) .
Príprava 39: 2-(3, 4-dichlórfenoxy)-5-fluór-benzonitril
Plameňom sušená banka s oblým dnom opatrená magnetickým miešacím zariadením a vstupom pre N2 sa naplní 2,9 g (18 mmol)
3,4-dichlórfenolu, 6,2 g (45 mmol) uhličitanu draselného a 50 ml bezvodého DMF. Za miešania sa pridá 2,08 g (15 mmol) 2,5-
I
-difluórbenzonitrilu (Aldrich Chem. Co.) a zmes sa zahrieva cez noc pri teplote 105 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi vodu a EtOAc. Vodná vrstva sa reextrahuje EtOAc a kombinované organické vrstvy sa postupne premyjú 2N NaOH, vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl. Po sušení cez MgSO4 sa rozpúšťadlo odstráni so ziskom titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedého oleja, ktorý pomaly tuhne, 3,5 g. Hmotnostné spektrum (APCI, m/z): 281 (m+) .
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, δ): 7,43 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,26 (m, 1H), 7; 12 (d, 1H), 6,92 (m, 2H).
Príprava 40: 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluór-benzaldehyd
Plameňom sušená banka s oblým dnom opatrená magnetickým miešacím zariadením a vstupom pre N2 sa naplní 1,24 g (9,0 mmol) uhličitanu draselného a 20 ml bezvodého DMF, a potom sa pridá 0,513 g (3,15 mmol) 3,4-dichlórfenolu, za miešania pri teplote miestnosti. Po 5 minútach sa pridá 0,426 g (3,0 mmol) 2,5-difluórbenzaldehydu (Aldrich Chem. Co.) a zmes sa zahrieva pri teplote 95 °C po dobu 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou, dvakrát sa extrahuje EtOAc a organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl a sušia sa cez MgSO4. Po odstránení rozpúšťadla sa získa hnedý olej, 963 mg, ktorý sa prečistí chromatograficky na 230-400 mesh oxide kremičitom eluovaným 5% EtOAc:95% hexánov. Titulná zlúčenina sa izoluje z vhodných frakcií ako pevný materiál s nízkou teplotou tavenia, 0,572 g.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, 8): 7,60 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,28 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H) , 6,87 (dd, 1H) .
Príklad 1: 2-fluór-6-(p-tolyloxy)benzylamin
Plameňom sušená banka s oblým dnom opatrená magnetickým miešacím zariadením a vstupom pre N2 sa naplní 6,0 ml 1,0 M hydridu lítno-hlinitého v THF (6,0 mmol, Aldrich Chem. Co.) a potom sa pri teplote miestnosti pridá ďalších 10 ml bezvodého THF. Za miešania sa pomaly injekčnou striekačkou pridá 0,341 g (1,5 mmol) 2-fluór-6-(p-tolyloxy)benzonitrilu (Maybridge Chem. Co. Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall, UK), čo spôsobí mierne penenie. Po 4 hodinách TLC (CHC13:CH3OH, 95:5) ukáže neprítomnosť východzieho materiálu a dve nové veľmi polárne škvrny. Ochladením v ľadovom kúpeli sa reakcia stlmí 230 ml H20, 230 ml 15% NaOH a potom 690 ml H2O. Po 15 minútach miešania pri teplote miestnosti sa zmes prefiltruje cez vrstvu infuziórovej zeminy, vrstva sa potom premyje malým množstvom CH2C12 a kombinovaný organický filtrát sa zahustí vo vákuu so ziskom žltého oleja, 0,287 g. Olej sa spracuje chromatografiou na 10 g silikagéle (230-400 mesh) za elúcie najprv CH2C12 a potom sa stúpajúcim percentom CH3OH. Menej polárna z dvoch škvŕn, 2-fluór-6-(p-tolyloxy)benzylamin, eluuje ako žltý olej, 0,120 g.
Hmotnostné spektrum (APCI, m/z) : 232 (m+), 215 (m+-NH3) 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): d 7,12 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 6,78 (t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,32 (5, 3H) , 1,72 (bs, 2H, NH2) .
Ďalšia elúcia pri chromatografii vedie k zisku polárnejšej zložky, 2-(p-tolyloxy)benzylamínu, vo forme žltého oleja, 0, 082 g.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): d 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 4H) , 6,86 (m,
3Η), 3,87 (s, 2H), 2,31 (5, 3H) , 1,80 (bs, 2H, NH2) .
Rovnakým spôsobom sa pripravia z príslušných benzonitrilov VI nasledujúce benzylamínové zlúčeniny vzorca I (kde R1 4 = H):
Príklad č. X Y výťažok (%) 1.1 °C (HC1 soľ) m/z (m+) to-NMR (DMSO-d6,8)
2 H 3,4-Cl2 87 198-201 270, 268 (bs, 1H.HC1), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,00 (s, 2H).
3 5-F 3,4-Cl2 67 190-194 288, 286 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (dt, 1H), 7,03 (m, 2H), 3,99 (bs, 2H).
4 5-CH3 3,4-Ch 54 217-219 284, 282 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,94 (bs, 2H), 2,28 (s, 3H).
5 4-OCHj 3,4-Cl2 37 167-168 300, 298 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,68 (s, 3H).
Príklad 6: [2-(3,4-dichlórfenoxy)5-trifluórmetylbenzyl]-dimetylamín, maleát
Banka s oblým dnom opatrená magnetickým miešacím zariadením a vstupom pre N2 sa naplní 0,331 g (4,06 mmol) dimetylamín hydrochloridu (Aldrich} a 0,410 g (4,06 mmol} trietylamínu v 25 ml etanole a zmes sa mieša tak dlho, až je roztok číry. Pri teplote miestnosti sa striekačkou pridá 1,15 g izopropoxidu titaničitého (1,2 ml, 4,06 mmol) a potom 0,680 g (2,03 mmol)
2-(3,4-dichlórfenoxy}-5-trifluórmetyl-benzaldehydu, so ziskom žlto-hnedého roztoku, ktorý sa mieša cez noc. Do získaného kalného roztoku sa pridá 0,115 g (3,05 mmol) bórhydridu sodného a miešanie pokračuje po dobu 24 hodín. Reakcia sa potom stlmí 6N HC1 (pH = 10), reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a zriedi sa EtOAc. Vodná vrstva sa alkalizuje nasýteným vodným roztokom Na2CO3, prevrství sa ďalším EtOAc a dvojvrstvová zmes sa prefiltruje cez vrstvu infuziórovej zeminy a zemina sa premyje dôkladne EtOAc a H2O. EtOAc vrstva sa kombinuje s ďalšími extraktmi vodnej vrstvy a kombinované organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa MgSO< a zahustí sa vo vákuu so ziskom žltého oleja, 0,626 g.
Hmotnostné spektrum: (APCI, m/z) 366, 364 (m+) .
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7,78 (5, 1H) , 7,47 (dd, 1H), 7,39 (5, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,48 (5, 2H), 2,26 (5, 6H).
Získaný olej rozpustený v bezvodom dietylétere sa spracuje 0,199 g kyseliny maleinovej v 2 ml acetónu. Zmes sa prefiltruje cez tenkú vrstvu infuziórovej zeminy pre prejasnenie roztoku a potom sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 8 hodín. Získaný pevný materiál sa prefiltruje a premyje sa Et2O a suší sa vo vákuu, t.t. 127-128 °C.
Elementárna analýza pre C16H14CI2F3NOC4H4O4 - vypočítaná: C, 50,01, H, 3,77, N, 2,92. Zistená: C, 49,93, H, 3,85, N, 3,04.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca I, kde R4 znamená vodík:
Príklad č. X Y R3 NR*R4 t.t. CC) m/z (m+) Elementárna analýza vzorca CHN vypočítané CHN zistené CHN
7 H 3,4-Cl2 H N(CH3)2 173- 174 298, 296 C15H15C12NO»HC1»H2O C 54,16 H 4,85 N 4,21 C 54,02 H 4,77 N 4,23
Príklad ¢. X Y R3 NR*R2 t.t. CC) m/z (m+) Elementárna analýza vzorca CHN vypočítaná CHN zistené CHN
8 H 3,4-Ch H nhch3 126 284, 282 C14H]302NO*3/4C4H4O4 C 54,42 H 4,48 N 3,73 C 54,46 H 4,48 N 3,52
9 H 3,4-Cl, H nhc2hs 133- 135 298, 296 C15HIS02NO»C4H4O4 C 55,35 H 4,65 N 3,40 C 55,16 H 4,68 N 3,42
10 5-F 4-0 H NHCH3 208- 209 268, 266 C14Hi30FNO-H0 C 55,64 H 4,66 N 4,63 C 55,64 H 4,52 N 4,55
11 H 4-0 H N(CH3)2 122 264, 262 CisHi60NO.C4H4O4 C 60,40 H 5,33 N 3,70 C 60,46 H 5,29 N 3,71
12 H 4-0 H NHCHj 128- 129 250, 248 C]4H|40NO*C4H4O4*1/3H2O C 58,46 H 5,09 N 3,79 C 58,26 H 4,87 N 3,89
13 5-F 3,4-Cl2 H N(CH3)2 174- 175 316, 314 CI5HI4C12FNO«H0 C 51,38 H 3,89 N 4,16 C 51,35 H 4,22 N 3,91
14 5-F 3,4-02 H NHCH3 202- 203 302, 300 Ci4Hi2C12FNO«HC1 C 49,95 H 3,89 N 4,16 C 50,05 H 4,04 N 4,21
15 5-F 3,4-02 H NHCH3 129- 130 302, 300 C14H1202FNO-1/2C4H4O4 C 50,48 H 4,37 N 3,68 C 50,24 H 4,37 N 3,68
16 5no2 3,4-02 H N(CH3)2 343, 341 neurčené
17 3-CF3 3,4-02 H N(CH3)2 229- 230 366, 364 CísHmCIzFsNO.HCI.HjO C 45,90 H 4,09 N 3,35 C 45,70 H 3,82 N 3,30
Príklad č. X Y R3 NR*R2 t.t. CC) m/z (m+) Elementárna analýza vzorca CHN vypočítané CHN zistené CHN
18 H 3,4-Clj CHj N(CH3)2 130- 133 312, 310 C16H1702NO-H0 neurčené
19 H 4-CH3 H N(CH3)2 111- 113 242 CieH] 9>C4H4O4* 1 /4H2O C 66,38 H 6,55 N 3,87 C 66,47 H 6,40 N 3,95
20 4-CF3 3,4-02 H N(CHj)2 131- 133 366, 364 C16H14CI2F3NO · C4H4O4’2/3H2O C 48,80 H 3,96 N 2,85 C 48,85 H 3,77 N 2,97
21 H 3,4-F2 H N(CH3)2 145- 147 264 Ci5HlsF3NO«C4H4O4 C 60,15 H 5,05 N 3,69 C 60,09 H 4,91 N 3,74
22 H 3,4-F2 H NHCH3 101- 102 250 C15HI3F2NO.C4H4O4 C 59,17 H 4,69 N 3,83 C 59,04 H 4,82 N 3,93
23 H 4-CH3 CHj NHCH3 114- 116 242 CieHiíNO· C4H4O4M/8H2O C 66,79 H 6,52 N 3,89 C 66,82 H 6,58 N 3,95
24 6-CF3 3,4-Cl2 H N(CHj)2 166- 168 366, 364 C16HI402F3NO«H0 C 47,96 H 3,77 N 3,49 C 47,95 H 3,81 N 3,48
25 6-CF3 3,4-02 H NHCHj 123- 125 352, 350 C15H1202F3NO»C4H4O4 C 48,95 H 3,45 N 3,00 C 48,90 H 3,58 N 3,23
26 5-F 3,4(CH3)2 H NHCH3 123- 124 260 C1 ŕHi gFNO · C4H4O4 C 63,99 H 5,91 N 3,73 C 63,89 H 5,91 N 3,76
27 H 3,4(CH3)2 H NHCH3 118- 119 242 Ci6H19NO.C4H4O4 C 67,20 H 6,48 N 3,91 C 66,91 H 6,48 N 3,96
Príklad č. X Y R3 NR*R2 t.t. (°C) m/z (m+) Elementárna analýza vzorca CHN vypočítané CHN zistené CHN
28 4-CF3 3,4-Clj H nhch3 164- 166 352, 350 CjjHuClaFsNO-CJW^ C 48,94 H 3,46 N 3,00 C 49,02 H 3,22 N 3,06
29 4-C1 3,4-Cl2 H nhch3 132- 133 318, 316 C14HI2C13NO.C4H4O4 C 49,96 H 3,72 N 3,24 C 49,89 H 3,49 N 3,25
30 5-F 3,4(OCH2O) H nhch3 96- 97 276 C1sH]4NO3*C4H4O4 C 58,31 H 4,63 N 3,57 C 58,34 H 4,38 N 3,62
31 3-F 3,4-Cl2 H nhch3 138- 140 302, 300 C14H12C12FNO«C4H4O4 C 51,94 H 3,87 N 3,36 C 51,96 H 3,87 N 3,44
32 5-F 3,4-Clj ch3 nhch3 127 316, 314 Ci 5Hi4C12FNO C^H^Oa C 53,04 H 4,22 N 3,25 C 53,23 H 4,21 N 3,23
33 5-F 4-C1 ch3 NHCH3 173- 175 282, 280 C15H15C1FNO»HC1 C 56,98 H 5,10 N 4,43 C 56,90 H 5,34 N 4,42
34 4-F 3,4-Cl2 H nhch3 151- 152 ΟΙ4ΗΙ2α2ΡΝΟ·θ4Η4θ4 C 50,31 H 4,10 N 3,26 C 50,28 H 3,93 N 3,24
35 5-OCH3 3,4-Cl2 H NHCH3 140- 141 314, 312 Ci5H1sC12NO«HC1»1/4H2O C 51,01 H 4,71 N 3,97 C 51,08 H 4,54 N 3,91
36 H 4-C1 ch3 nhch3 147- 149 264, 262 C1sH16CINO«HC1 C 60,41 H 5,74 N 4,69 C 60,02 H 5,74 N 4,65
37 5-F 4-C1 H N(CH3)2 103 282, 280 C15H15C1FNO.C4H4O4 C 57,65 H 4,83 N 3,53 C 57,74 H 4,82 N 3,47
Príklad δ. X Y Rä nr‘r2 t.t. (°C) m/z (m+) Elementárna analýza vzorca CHN vypočítané CHN zistené CHN
38 4,5- (OCH3)2 3,4-Ch H nhch3 143- 145 344, 342 C16H17C12NO3-HC1 C 47,37 H 5,20 N 3,45 C 47,36 H 4,93 N 3,49
39 4,5- (CH3)2 3,4-Cl2 H nhch3 312, 310 C16H17C12NO«HC1 C 55,43 H 5,23 N 4,04 C 55,84 H 4,80 N 3,80
40 5-Br 3,4-Cl2 H nhch3 206- 210 364, 362 C14Hi2BrCl2NO«HCl C 42,30 H 3,30 N 3,52 C 42,13 H 3,13 N 3,36
41 4-Br 3,4-Ch H nhch3 185- 189 364, 362 CuHuBrChNO-HCl C 42,30 H 3,30 N 3,52 C 42,03 H 3,07 N 3,33
42 H 4-SCH3 H N(CH3)2 171- 173 274 C16H19NOS«HC1 neurčené
43 H 3,4-Cl2 H nhch3 162- 164 298, 296 C15H15C12NO»HC1 C 54,32 H 4,55 N 4,76 C 54,05 H 4,76 N 4,17
44 4-CN 3,4-Cl2 H nhch3 200- 205 309, 307 C15H12C12N2O-HC1-1/4H2O C 51,75 H 3,91 N 8,05 C 51,82 H 3,80 N 7,83
45 5-SO2nhch3 3,4-CIj H nhch3 202- 204 376, 374 Ci5H16C12N2O3S-HC1 C 43,75 H 4,16 N 6,80 C 43,66 H 3,88 N 6,37
46 4-OCH3 3,4-Cl2 H N(CH3)2 113- 115 328, 326 Ci6H17C12NO2»C4H4O4 C 54,31 H 4,78 N 3,17 C 54,34 H 4,59 N 2,97
47 5-CH3 3,4-Cl2 H N(CH3)2 196- 198 312, 310 CI6H17C12N-HC1 C 55,43 H 5,23 N 4,04 C 55,28 H 5,12 N 4,00
Príklad 52: [2-fluór-6-(p-tolyloxy)benzyl]-dimetylamín, maleát (I, R1'2 = CH3)
Pod atmosférou N2 sa roztok 0,120 g (0,52 mmol) 2-fluór-6- (p-tolyloxy)benzylamínu (z príkladu 3) v 2 ml CH3OH spracuje 215 ml (2,86 mmol) 37% vodného formaldehydu (Aldrich), za vzniku pevnej zrazeniny. Potom sa pridá triacetoxybórhydrid sodný (1,43 mmol), čo spôsobí určité penenie a potom sa roztok zjasní. Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa pridá H2O a EtOAc, vodná vrstva sa ďalej extrahuje EtOAc, a organické vrstvy sa skombinujú a premyjú sa H2O a nasýteným roztokom NaCl. Po sušení cez MgSOí sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu so ziskom svetlo žltého filmu, 0,110 g.
Hmotnostné spektrum (APCI, m/z) : 260 (m+1) .
1H-NMR (CDCla, 400 MHz) : d 7,28 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,83 (t, 1H), 6,56 (d, 1 H), 4,38 (s, 2H), 2,79 (s, 6H),
2,32 (s, 3H).
Surový amín (84 mg) sa rozpustí v Et2O a spracuje sa 38 mg (1 ekv.) kyseliny maleínovej v 2 ml acetónu. Po miešaní pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín sa biela pevná sol prefiltruje a premyje sa malým množstvom Et2O a suší sa vo vysokom vákuu so ziskom 0,048 g titulnej zlúčeniny, t.t. 147148 °C.
Elementárna analýza pre C16H18FNOC4H4O4: C, 63,99, H, 5,90, N,
3,73. Zistené: C, 63, 97, H, 5,91, N, 3,67.
Príklad 53: 4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(dimetylaminometyl)-fenylamín, hydrochlorid
Pod atmosférou N2, v 250 ml nádobe Parrovho prístroja, sa
0,265 g 10% Pd na uhlíku spracuje 30 ml EtOAc a 0,53 g (1,55 mmol) [2- (3, 4-dichlórfenoxy) -5-nitrobenzyl] -dimetylamínu (pripraveného spôsobom podía prípravy 1. a potom 2 kvapkami kyseliny octové. Zmes sa hydrogenuje pri 40-45 psi H2 ( 1 psi sa rovná 6, 895 kilopascalov) po dobu 90 minút a po tejto dobe nie je podía TLC (90:10 CHC13:CH3OH) pozorovateľný žiadny východzí materiál. Nasýtený roztok NaHCO3 sa pridá pre úpravu pH na pH > 7 a roztok sa prefiltruje cez vrstvu infuziórovej zeminy a vrstva sa premyje H2O a EtOAc. Organická vrstvy sa skombinujú, premyjú sa H2O a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa cez MgSO4 a zahustia sa vo vákuu so ziskom svetlo hnedého oleja, 0,325 g.
Hmotnostné spektrum (APCI, m/z): 313, 311.
XH-NMR (CDCla, 400 MHz): d 7,39 (m, 2H), 7,21 (m, 3H) , 6,70 (dd, 1H), 4,52 (5, 2H), 2,89 (s, 6H) .
Olej sa rozpusti v Et2O a spracuje sa 2,1 ml 1,0 M HC1 v Et2O (Aldrich), mieša sa pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín a prefiltruje sa. Po sušení vo vákuu sa získa titulná zlúčenina, 0,286 g, t.t. 228 °C.
Príklad 54: N-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-dimetylaminometylfenyl]-acetamid, hydrochlorid
Do suspenzie 0,130 g (0,375 mmol) 4-(3,4-dichlórfenoxy)-3- (dimetylaminometyl)-fenylaminu, hydrochloridu (z príkladu 53) v 3 ml toluénu pri teplote miestnosti, pod atmosférou N2, sa pridá 110 ml trietylamínu. Po 2 hodinách sa pridá 28 ml (0,394 mmol) acetylchloridu a zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pred nariedením EtOAc a nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje EtOAc a organické vrstvy sa skombinujú, premyjú sa H20 a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa cez MgSO4 a zahustia sa svetlo hnedý olej, 0,116 g. Hmotnostné spektrum (APCI, m/z): 355, 353.
Surový materiál sa rozpusti v Et2O a spracuje sa 330 ml 1,0 M HC1 v Et2O. Po miešaní pri teplote miestnosti sa pevný materiál prefiltruje a premyje sa malým množstvom Et2O a potom sa suší vo vákuu so ziskom titulní zlúčeniny, 88 mg, t.t. 199202 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi8Cl2N2O2.HCl»3/4 H2O: C, 50, 64, H, 5,12, N, 6,95. Zistené: C, 50,51, H, 5,19, N, 6, 66.
Príklad 55: 2-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-pyrolidín, hydrochlorid
A. Kyselina 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluór-benzoová
Pod atmosférou N2 sa banka s oblým dnom opatrená magnetickým miešacím zariadením a vstupom pre N2 naplní 6,37 g (19,55 mmol) uhličitanu cézneho a 3,2 g (19,55 mmol) 3,4-dichlórfenolu (obidve od Aldrich Chem. Co., Milwaukee, WI) v 60 ml bezvodého toluénu. Po miešaní zmesi po dobu 5 minút sa pridá 89 mg (0,24 mmol) trifluórmetánsulfonátu meďnatého (triflátu meďnatého) a 0,26 g (9,78 mmol) kyseliny 5-fluór-2jódbenzoovej (pripravenej spôsobom opísaným v Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 1975, zväzok 40, str. 728) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Postup reakcie sa sleduje pomocou chromatografie na tenkej vrstve (TLC), za elúcie CHC13:CH3OH:AcOH (9:1:0,5). Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa zmes nariedi vodou a EtOAc; vodná vrstva sa okyslí 6 N HC1 a re-extrahuje sa ďalším EtOAc. Organické vrstvy sa skombinujú, premyjú sa H2O a nasýteným roztokom NaCl a sušia sa cez MgSO4. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa tmavo hnedý olej, 2,6 g, ako zmes titulnej zlúčeniny a nezreagovanej kyseliny 5-fluór-2-jódbenzoovej.
Alternatívne sa roztok 4,28 g (15 mmol) 2-(3,4-dichlór-fenoxy)-5-fluórbenzaldehydu (príprava č. 5) v 25 ml acetónu ochladí na 5-10 °C a striekačkou sa pridá 5,8 ml (15,6 minol)
2,67 M Jonesovho činidla*. Po 1 hodine pri tejto teplote sa reakcia utlmí 8 ml izopropanolu, reakčná zmes sa nechá zahriať na 25 °C a prefiltruje sa cez vrstvu infuziórovej zeminy. Filtrát sa zahustí vo vákuu na približne 1/4 objemu, nariedi sa vodou a extrahuje sa niekoľkokrát CHCI3. Organické vrstvy sa premyjú vodou, potom nasýteným roztokom NaCl a nakoniec sa sušia cez MgSO4 a zahustia sa so ziskom kyseliny 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluór-benzoové vo forme hnedej pevnej látky,
4,19 g. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, Ô): 7,78 (dd, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,27 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,81 (dd, 1 H).
* Jonesovo činidlo sa pripraví z 13,4 g oxidu chrómového a
11,5 ml koncentrované H2SO4 a nariedi sa na konečný objem 50 ml H2O.
B. Etylester kyseliny 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluór-benzoovej
Zmes z predošlého stupňa v 75 ml etanolu sa spracuje 1 ml H2SO4 a zahrieva sa pri teplote spätného toku po dobu 7 hodín a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zbytok sa rozpustí v EtOAc, premyje sa vodou, nasýteným vodným roztokom Na2CO3 a znovu vodou. Po sušení MgSO4 sa rozpúšťadlo odparí so ziskom hnedého oleja, 2,1 g.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,64 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H) , 7,22 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H),.6,92 (s, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,24 (q, 2H), 1,19 (t, 3H).
C. 3-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórbenzoyl]-1-vinyl-pyrolidín-2-ón
Pod atmosférou N2 sa roztok 12,2 ml (12,2 mmol) 1,0 M lítium-bis-(trimetylsilyl)amidu v THF (Aldrich Chem. Co.) mieša a ochladí sa na teplotu -30 °C a striekačkou sa pridá 781 μΐ (0,812 g, 7,31 mmol) l-vinyl-2-pyrolidinónu (Aldrich Chem. Co.). Po miešaní pri tejto teplote po dobu 1 hodiny sa pridá etylester z predošlého stupňa v 20 ml THF so ziskom skoro čierneho roztoku. Tato zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 72 hodín a potom sa nariedi vodou a EtOAc. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje EtOAc a organické vrstvy sa skombinujú, premyjú sa vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa cez MgS04 a zahustia sa vo vákuu so ziskom hnedej peny, 2,18 g. Tento materiál sa použije bez prečistenia v nasledujúcom stupni.
D. 5-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-2,3-dihydro-lH-pyrol
Materiál z predošlého stupňa sa zmieša s 40 ml 6N HCI a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 30 minút, so ziskom gumovej zrazeniny. Pridá sa 1,4-dioxán (30 ml) a vzniklý roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu ďalších 30 hodín so ziskom čierneho roztoku. Reakčná zmes sa alkalizuje nasýteným vodným roztokom K2CO3 a extrahuje sa trikrát EtOAc. Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa MgSO4 a spracujú sa aktívnym uhlím (Darco G60). Po filtrácii cez infuziórovú zeminu a dôkladnom premytí vrstvy EtOAc a zahustenia filtrátu sa získa svetlo hnedý olej, 0,803 g, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia v nasledujúcom stupni. Hmotnostné spektrum (m/e) : 325, 323 (m+) .
E. 2-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-pyrolidín, hydrochlorid
Do 0,300 g (0,93 mmol) materiálu z predošlého stupňa v 15 ml absolútneho etanolu sa pridá 70 mg (1,86 mmol) bórhydridu sodného pri teplote miestnosti pod atmosférou N2 (Pozor penenie). Po 24 hodinách TLC (CHC13:CH3OH, 95:5) ukazuje, že sa vytvoril nový polárny produkt. Pridá sa voda pre utlmenie ostávajúceho bórhydridu sodného a zmes sa odparí na číry olej, ktorý sa rozpustí v EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa ďalej premyje vodou, nasýteným roztokom NaCl a potom sa suší cez MgSO<. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa číry film, 0,202g.
Hmotnostné spektrum (m/e) : 328, 326 (m+1) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, δ): 7,35 (dd, 1H], 7,32 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H) , 3,11 (m, 1H), 2,97 (m, 1 H), 1,78 (m, 2H), 1,52 (m, 1 H).
Volná báza sa rozpustí v 5 ml Et2O a spracuje sa 622 ml 1,0 M HC1 v Et2O a zmes sa potom mieša po dobu 1,5 hodiny so ziskom titulnej zlúčeniny vo foritte hydrochloridovej soli ako svetlo žltá pevná látka, 165 mg, t.t. 171-173 °C. Hmotnostné spektrum (m/e): 328, 326 (m+1).
Elementárna analýza vypočítaná pre C16H14CI2FNOHCI: C, 52,99; H, 4,17; N, 3,86. Zistené: C, 53,23; H, 4,25; N, 3,89.
Príklad 56: [2- (3,4-dichlórfenoxy) -5-fluórbenzylj-metylamín
Pod atmosférou N2 sa do zmesi 0,313 g (1,0 mmol) 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluór-N-metylbenzamidu v 5,0 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) pridá striekačkou 4,0 ml (4,0 mmol) 1,0 M BH3 v THF (Aldrich Chem. Co.) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 48 hodín. Reakcia sa utlmí pridaním 25 ml 6N HC1 a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku do tej doby, než môže byť volný amín zaznamenaný TLC (CHC13:CH3OH: TEA, (95:5:1)). Chladná zmes sa potom nariedi vodou, alkalizuje sa K2CO3 a extrahuje sa EtOAc. Kombinované organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, potom sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu so ziskom volnej báze vo forme svetlo hnedého oleja, 0,164 g, 54%. Tato zlúčenina sa premení na hydrochloridovú sol skôr opísaným spôsobom, t.t. 200-202 °C.
Príklad 57: 2-(3, 4-dichlórfenoxy)-5-fluórbenzylamín
Plameňom sušená banka s oblým dnom opatrená magnetickým miešacím zariadením a vstupom pre N2 sa naplní 3,0 ml 2,0 M komplexu bóritanmetylsulfidu v THF (6,0 mmol, Aldrich Chem. Co.) a potom sa pri teplote miestnosti pridá ďalších 10 ml bezvodého THF. Za miešania sa pomaly striekačkou pridá 0,562 g (2,0 mmol) 2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluór-benzonitrilu (titulnej zlúčeniny prípravy 37), čo spôsobí mierne penenie. Po pridaní sa reakčná zmes zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 3 hodiny a TLC (CHCl3:CH3OH:konc. NH4OH, 95:5:1) ukáže, že nezostáva žiadny východzí materiál. Za chladenia v ľadovom kúpeli sa reakcia utlmí 10 ml 6N HC1, reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu ďalšej 1 hodiny pre rozštiepenie boritanového komplexu a pomaly sa alkalizuje nasýteným vodným roztokom Na2CC>3. Zmes sa nariedi vodou a EtOAc, organická vrstva sa zmieša s ďalším EtOAc extraktom vodnej vrstvy a premyje sa vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl. Po sušení cez MgSO4 sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu so ziskom žlto-hnedého oleja, 0,676 g. Olej sa rozdelí medzi Et2O a 6N HC1, Et2O vrstva sa reextrahuje 6N HC1 a vodné vrstvy sa skombinujú, alkalizujú sa vodným roztokom Na2CO3 a reextrahujú sa Et2O. Tieto organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu so ziskom svetlo hnedého oleja, 0,538 g. Hmotnostné spektrum (APCI, m/z): 286 (m+), 288.
Olej sa rozpustí v Et2O a spracuje sa 2,0 ml 1,0 M HC1 v Et2O. Získaný pevný materiál sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín, prefiltruje sa, premyje sa Et2O a suší sa vo vákuu so ziskom hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny, 0,434 g, t.t. 190-194 °C.
Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3Hi0Cl2FNO«HCl: C, 48, 40, H, 3,43, N, 4,34. Zistené: C, 48,22, H, 3,80, N, 4,28.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca kde fenylový kruh A a fenylový kruh B môžu byť každý, nezávisle, nahradený naftylovou skupinou, a kde keď fenylový kruh A je nahradený naftylovou skupinou, potom je éterický kyslík vzorca I a uhlík, na ktorý sú naviazané R3, R4 a NR1R2, naviazaný na atómy uhlíka naftylovej skupiny susedného kruhu a žiadny z atómov uhlíka susedného kruhu nesusedí s atómom uhlíka susedného kruhu uvedenej naftylovej skupiny;
    n a m sú, nezávisle, 1, 2 alebo 3;
    R1 a R2 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl a (C2-C4) alkinylu alebo R1 a R2 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-8členný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, na ktorý sú R1 a R2 naviazané, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, s podmienkou, že uvedený kruh nemôže obsahovať dva susediace atómy kyslíka alebo dva susediace atómy síry, a uvedený kruh môže byť volitelne substituovaný na vhodných väzobných miestach jedným až tromi substituentmi vybranými, nezávisle, zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxylovú skupinu a (C1-C6)alkyl;
    R3 a R4 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (C1-C4) alkyl volitelne substituovaný jedným až tromi atómmi flóru, alebo R3 a R4 tvoria, spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, 4-8-členný nasýtený karbocyklický kruh, ktorý môže byť volitelne substituovaný na vhodných väzobných miestach jedným až tromi substituentmi vybranými, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy skupinu a (Ci-Ce)alkyl;
    alebo R2 a R3 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý je naviazaný R2, a atómom uhlíka, na ktorý je naviazaný R3, 4-8členný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, na ktorý je naviazaný R2, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, s podmienkou, že uvedený kruh nemôže obsahovať dva susediace atómy kyslíka alebo dva susediace atómy síry, a uvedený kruh môže byť volitelne substituovaný na vhodných väzobných miestach jedným až tromi substituentmi vybranými, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu a (CiC6) alkyl;
    každý X je vybraný, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén (t.j. chlór, fluór, bróm alebo jód), (C1-C4) alkyl volitelne substituovaný jedným až tromi atómmi fluóru, (C1-C4) alkyloxo volitelne substituovaný jedným až tromi atómmi fluóru, kyano, nitro, amino, (C1-C4) alkylamino, di-[(Ci-C4) alkyljamino, NR5 (C=O) (C1-C4) alkyl, SO2NR5R6 a S0p(Ci-C6) alkyl skupinami, kde R5 a R6 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (Ci-C6) alkyl, a p je 0;
    každý Y je vybraný, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-C6) alkyl a halogén;
    s podmienkou, že: (a) nie viacej než jeden z NR1R2, CR3R4 a R2NCR3 môže tvoriť kruh; a (b) aspoň jeden X musí byť iný než vodík, keď (i) R3 a R4 sú obidva vodík; (ii) R1 a R2 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (C1-C4) alkyl; a (iii) kruh B je mono- alebo disubstituovaný, v príslušnom poradí, jedným alebo dvomi halogénmi;
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde n je 1, X znamená fluór, R3 a R4 znamenajú vodík, R1 znamená vodík, R2 znamená metyl, m je 2 a Y znamená Ym znamenajúci 3,4-dichlór.
  3. 3. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde mjeO, njel, R3 a R4 znamenajú vodík, X znamená chlór, bróm, jód alebo metyl, R1 znamená vodík a R2 znamená metyl.
  4. 4. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina alebo sol je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:
    [2-(3, 4-dichlórfenoxy)-5-fluórbenzyl]-dimetylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórbenzyl]-metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-trifluórmetylbenzyl]-dimetylamín;
    N-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-dimetylaminometylfenyl]-acetamid;
    {1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)fenyl]-etyl)-dimetylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4 -trifluórmetylbenzyl]-dimety lamí n;
    [2-(3, 4-dichlórfenoxy)-4 trifluórmetylbenzyl]-metylamín;
    [4-chlór-2-(3,4-dichlórfenoxy)-benzyl]-metylamín;
    {1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-etyl}-metylamín;
    {1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)fenyl}-etyl}-metylamín;
    {1-[2-(4-chlórfenoxy)fenyl]etyl}-metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-metoxybenzyl]-metylamín;
    [2-(4-chlórfenoxy)-5-fluórbenzyl]-metylamín;
    {1-[2-(4-chlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-etyl}-metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-metylbenzylJ-dimetylamín;
    [4-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)-benzyl]-metylamín;
    [5-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)-benzyl]-metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4,5-dimetoxybenzyl]-metylamín; [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-metoxybenzyl]-dimetylamin;
    4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-metylaminometyl-benzonitril; [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4,5-dimetylbenzyl]-metylamín;
    3-(3,4-dichlórfenoxy)-4-metylaminometyl-benzonitril; (+)-{1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-etyl}-metylamín;
    (-}-{1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-etyl}-metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-trifluórmetyl-benzyl]-metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-metoxybenzyl]-metylamín:
    [2-(4-chlór-3-fluórfenoxy)-5-fluórbenzyl]-metylamín; [2-(3-chlór-4-fluórfenoxy)-5-fluórbenzyl]-metylamín; (+/-)-2-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-pyrolidín; (-)-2-[2-(3,4-dichlórfenoxy}-5-fluórfenyl]-pyrolidín; (+)-2-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-pyrolidín; a
    2-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fluórfenyl]-N-metylpyrolidin.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresie (napríklad depresiu u pacientov s nádorovou chorobou, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím u detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch) , sérotonínovú cefalalgiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívno-kompulzívnu chorobu, panický atak, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikami a tarditívnu dyskinéziu), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vazospazmy (hlavne mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa zúčastňujú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenstruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (ADHD), chronickú paroxyzmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s chorobami ciev), u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pre liečbu takejto choroby alebo poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibíciou spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinné pre liečbu takejto choroby alebo poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 7. Spôsob liečby choroby alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovou chorobou, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím u detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), histamínovú cefalalgiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívnokompulsívnu chorobu, panický atak, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikami a tarditívna dyskinézia), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vazospazmy (hlavne mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa podieľajú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenstruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotilomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (ADHD), chronickú paroxyzmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s chorobami ciev), u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pre liečbu takejto choroby alebo poruchy, cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
  8. 8. Spôsob liečby choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibíciou spätného vychytávania sérotoninu, dopamínu alebo norepinefrínu, u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pre liečbu takejto choroby alebo poruchy, cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovým ochorením, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím u detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), histamínovú cefalalgiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívno-kompulsívnu chorobu, panický atak, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikami a tarditívnu dyskinéziu), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vazospazmy (hlavne mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálného traktu (na ktorých sa podieľajú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenstruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (ADHD), chronickú paroxyzmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s chorobami ciev), u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinné v inhibícii spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu, a farmaceutický prijatelný nosič.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibiciou spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli účinné v inhibícii spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu, a farmaceutický prijatelný nosič.
  11. 11. Spôsob liečby choroby alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovým ochorením, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím u detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), histamínovú cefalalgiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívnokompulzívnu chorobu, panický atak, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívných funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikami a tarditívnu dyskinéziu), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vazospazmy (hlavne mozgových ciev), cerebelárnu ataxia, poruchy gastrointestinálného traktu (na ktorých sa podieľajú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenstruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (ADHD), chronickú paroxyzmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s chorobami ciev), u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinné v inhibícii spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínú, cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
  12. 12. Spôsob liečby choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibíciou spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínú, u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinné v inhibícii spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu, cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok pre liečbu choroby alebo poruchy, ktoré môže byť liečené inhibíciou spätného vychytávania sérotonínu, dopamínu alebo norepinefrínú u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    (a) farmaceutický prijateľný nosič;
    (b) zlúčeninu podľa nároku 1; a (c) antagonistu NK-1 receptoru alebo antagonistu 5HTiD receptoru, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;
    kde množstvo aktívnych zlúčenín (t.j. zlúčeniny vzorca I a antagonistu NK-1 receptoru alebo antagonistu 5HTiD receptoru) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takej choroby alebo poruchy.
  14. 14. Spôsob liečby choroby alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibiciou spätného vychytávania sérotoninu, dopaminu alebo norepinefrinu u cicavca, výhodne človeka, vyznačujúci sa tým, že cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu, je podaná:
    (a) zlúčenina vzorca I, ako bola definovaná vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ; a (b) antagonista NK-1 receptoru alebo antagonista 5HT1D receptoru, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
    kde dávky aktívnych zlúčenín (t.j. zlúčeniny vzorca I a antagonistu NK-1 receptoru alebo antagonistu 5HTiD receptoru) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takej choroby alebo poruchy.
  15. 15. Zlúčenina vzorca
    XVIII kde Q znamená -C(=O)H, kyan, -C(=O)OH alebo -C(=O)NR1R2, kde R1 a R2 sú vybrané, nezávisle, zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (CiC4) alkyl, alebo R1 a R2 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-8-členný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, na ktorý sú R1 a R2 naviazané, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru.
  16. 16. Zlúčenina vzorca alebo alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
SK1189-2001A 1999-02-23 2000-02-02 Inhibítory spätného vychytávania monoamínu na liečbu chorôb CNS SK11892001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12131399P 1999-02-23 1999-02-23
PCT/IB2000/000108 WO2000050380A1 (en) 1999-02-23 2000-02-02 Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11892001A3 true SK11892001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=22395869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1189-2001A SK11892001A3 (sk) 1999-02-23 2000-02-02 Inhibítory spätného vychytávania monoamínu na liečbu chorôb CNS

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6677378B2 (sk)
EP (1) EP1154984A1 (sk)
JP (1) JP3916871B2 (sk)
KR (1) KR100446893B1 (sk)
CN (1) CN1157365C (sk)
AP (1) AP2001002252A0 (sk)
AR (1) AR035479A1 (sk)
AU (1) AU763884B2 (sk)
BG (1) BG105858A (sk)
BR (1) BR0008958A (sk)
CA (1) CA2364718C (sk)
CO (3) CO5690130A1 (sk)
CR (1) CR6436A (sk)
CU (1) CU23167A3 (sk)
CZ (1) CZ20013023A3 (sk)
DZ (1) DZ3016A1 (sk)
EA (1) EA004860B1 (sk)
EE (1) EE200100441A (sk)
GE (1) GEP20043296B (sk)
GT (1) GT200000019A (sk)
HK (1) HK1044528B (sk)
HN (1) HN2000000020A (sk)
HR (1) HRP20010585A2 (sk)
HU (1) HUP0105488A3 (sk)
IL (1) IL144309A0 (sk)
IS (1) IS6003A (sk)
MA (1) MA26720A1 (sk)
MY (1) MY133238A (sk)
NO (1) NO20014047L (sk)
NZ (1) NZ512910A (sk)
OA (1) OA11918A (sk)
PA (1) PA8491001A1 (sk)
PE (1) PE20001551A1 (sk)
PL (1) PL350285A1 (sk)
SK (1) SK11892001A3 (sk)
SV (1) SV2002000022A (sk)
TN (1) TNSN00033A1 (sk)
TR (1) TR200102478T2 (sk)
TW (1) TWI228116B (sk)
UY (1) UY26020A1 (sk)
WO (1) WO2000050380A1 (sk)
YU (1) YU56301A (sk)
ZA (1) ZA200106890B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
DE60119047D1 (de) * 2000-08-31 2006-06-01 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
WO2002018333A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Pfizer Limited Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
US20020147206A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-10 Pfizer Inc. Combination treatment of multiple sclerosis (MS), other demyelinating conditions and peripheral neuropathy, especially painful neuropathies and diabetic neuropathy
WO2002081442A2 (de) * 2001-04-09 2002-10-17 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum herstellen von δ1-pyrrolinen
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US20030207857A1 (en) 2001-04-11 2003-11-06 Adam Mavis D. Phenyl heterocyclyl ethers
US20020165217A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety and depression
EP1262196A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
EP1260221A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination treatment for depression and anxiety
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
US20030078347A1 (en) * 2001-08-28 2003-04-24 General Electric Company Triazine compounds, polymers comprising triazine structural units, and method
ATE413882T1 (de) 2002-08-23 2008-11-15 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin- wiederaufnahme-inhibitoren
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
SI1626720T1 (sl) 2003-04-04 2008-12-31 Lundbeck & Co As H Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kotzaviralci ponovnega vnosa serotonina
ATE392896T1 (de) * 2003-04-04 2008-05-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6- tetrahydropyridin-derivate als serotonin- wiederaufnahme-hemmer
NZ545494A (en) 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CA2538412A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
AU2004274245A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Pfizer Inc. New process for the preparation of a diphenyl ether compound
EP1747206A1 (en) 2004-04-29 2007-01-31 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
BRPI0514675A (pt) * 2004-09-10 2008-06-17 Pfizer Prod Inc ligantes de éter difenìlico terapêuticos
US20090137653A1 (en) * 2005-04-06 2009-05-28 Inflayzme Pharmaceuticals Ltd. Substituted benzylamines as cyp2a inhibitors and uses thereof to treat nicotine dependence
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
WO2007036781A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Pfizer Products Inc. Diphenyl ether monoamine reuptake inhibitor
US20080007622A1 (en) * 2006-06-08 2008-01-10 Eastman Kodak Company Method of improving solid-state image sensor sensitivity
AU2007265242A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
WO2008002818A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminomethyl benzamide compounds
CA2656075A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Butyl and butynyl benzyl amine compounds
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1161529A (en) 1914-05-08 1915-11-23 Roy R Ringer Key-holder.
DE2418502C3 (de) * 1974-04-11 1980-04-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB1561411A (en) * 1977-02-25 1980-02-20 Science Union & Cie 2-phenoxyphenyl pyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them
SU1208765A1 (ru) 1984-06-26 1996-01-27 Т.М. Шамсутдинов Способ получения производных феноксифенилмочевины
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
US5843983A (en) 1996-02-15 1998-12-01 Sankyo Company, Limited Diphenylethane compounds containing a saturated heterocyclic group, their preparation, and their therapeutic use
GB9609976D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6410736B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN00033A1 (fr) 2005-11-10
UY26020A1 (es) 2000-09-29
CZ20013023A3 (cs) 2002-02-13
CN1157365C (zh) 2004-07-14
HN2000000020A (es) 2001-07-30
ZA200106890B (en) 2002-09-23
DZ3016A1 (fr) 2004-03-20
NO20014047L (no) 2001-10-22
US20020143003A1 (en) 2002-10-03
BR0008958A (pt) 2001-11-27
AU3070900A (en) 2000-09-14
BG105858A (en) 2002-04-30
IL144309A0 (en) 2002-05-23
SV2002000022A (es) 2002-10-24
WO2000050380A1 (en) 2000-08-31
US6677378B2 (en) 2004-01-13
CN1341094A (zh) 2002-03-20
CU23167A3 (es) 2006-08-24
PA8491001A1 (es) 2001-04-30
US7084165B2 (en) 2006-08-01
JP2002537370A (ja) 2002-11-05
YU56301A (sh) 2004-05-12
EP1154984A1 (en) 2001-11-21
NZ512910A (en) 2003-11-28
EE200100441A (et) 2002-12-16
HK1044528A1 (en) 2002-10-25
HRP20010585A2 (en) 2002-12-31
TWI228116B (en) 2005-02-21
CA2364718A1 (en) 2000-08-31
AP2001002252A0 (en) 2001-09-30
AU763884B2 (en) 2003-07-31
MY133238A (en) 2007-10-31
EA200100748A1 (ru) 2002-02-28
PL350285A1 (en) 2002-12-02
CO5690131A1 (es) 2006-10-31
JP3916871B2 (ja) 2007-05-23
PE20001551A1 (es) 2001-01-06
CR6436A (es) 2004-03-24
GEP20043296B (en) 2004-01-12
HUP0105488A3 (en) 2005-07-28
CA2364718C (en) 2006-07-11
CO5690130A1 (es) 2006-10-31
KR20010094764A (ko) 2001-11-01
NO20014047D0 (no) 2001-08-20
MA26720A1 (fr) 2004-12-20
US20040048856A1 (en) 2004-03-11
EA004860B1 (ru) 2004-08-26
AR035479A1 (es) 2004-06-02
HUP0105488A2 (en) 2002-08-28
KR100446893B1 (ko) 2004-09-04
OA11918A (en) 2006-04-12
IS6003A (is) 2001-07-13
CO5261632A1 (es) 2003-03-31
GT200000019A (es) 2001-08-16
TR200102478T2 (tr) 2002-03-21
HK1044528B (zh) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11892001A3 (sk) Inhibítory spätného vychytávania monoamínu na liečbu chorôb CNS
CA2387517C (en) Novel biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
DK1874746T3 (en) Derivatives of 1-N-azacycloalkyl-3-phenoxypropane that can be used to prepare psychotropic drugs
JP2008512402A (ja) 置換されたアニリン誘導体
US6596741B2 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
JP2003514793A (ja) 消化管障害の治療に有用なアミノアルコール誘導体
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
CA2420969A1 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
JPH03246258A (ja) ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
FR2744448A1 (fr) Nouvelles piperidines derivees d&#39;aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
WO2008081477A1 (en) 3-aryloxy 3-substituted propanamines
JP2008539219A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンド及びそれらの治療適用
MXPA01008524A (en) Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders
Srivastava et al. Experimental and Spectral Analysis Of Fluoxetine Analogues
JP4852230B2 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
JP2005538063A (ja) セロトニン作動性機能不全に起因するｃｎｓ障害の処置に有用なｎ，ｎ−二置換ジアゾシクロアルカン
Shander et al. STVS Kiran Kumar “, VL Sharma”, Shipra Srivastava", Kalpana Bhandari"

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application