EA004860B1 - Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс - Google Patents

Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс Download PDF

Info

Publication number
EA004860B1
EA004860B1 EA200100748A EA200100748A EA004860B1 EA 004860 B1 EA004860 B1 EA 004860B1 EA 200100748 A EA200100748 A EA 200100748A EA 200100748 A EA200100748 A EA 200100748A EA 004860 B1 EA004860 B1 EA 004860B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
depression
dichlorophenoxy
methylamine
disorder
treating
Prior art date
Application number
EA200100748A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100748A1 (ru
Inventor
Марк Леонард Эллиотт
Гарри Ралф мл. Хауард
Кристофер Джозеф Шмидт
Томас Франсис Сигер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200100748A1 publication Critical patent/EA200100748A1/ru
Publication of EA004860B1 publication Critical patent/EA004860B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые проявляют активность в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, их фармацевтически приемлемым солям и их использованию в лечении расстройств центральной нервной системы и других расстройств.

Description

Предпосылки изобретения
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в настоящее время обеспечивают эффективность в лечении большого депрессивного расстройства (БДР) и в общем отмечаются психиатрами и врачами первичной медико-санитарной помощи как эффективные, хорошо переносимые и легко вводимые. Однако их связывают с нежелательными свойствами, такими как частые случаи сексуальных расстройств, замедленное начало действия и уровень невосприимчивости, составляющий 30% (смотри М. 1. Οίΐΐίη, 1оигпа1 о£ С11шса1 РкусЫабу, 1994, 55, 406-413 и К. Т. 8едгауе§, 1оигпа1 о£ С11шса1 РкусЫабу, 1992, 10(2), 4-10). Преклинические и клинические данные показывают, что сексуальное расстройство, связанное с СИОЗС терапией, можно уменьшить благодаря использованию ингибиторов обратного захвата дофамина (ИОЗД), такого как бупропион (смотри А. К. Λδΐιΐοη. 1оигпа1 о£ С11шса1 РкусЫайу, 1998, 59(3), 112-115). К тому же, комбинация ИОЗС и ИОЗД может ускорять начало действия, а также оказывать ослабление боли у невосприимчивых пациентов, возможно благодаря синергическому механизму (см. К. Ό. Маг§йа11 е! а1, 1оигпа1 о£ Р8усйорйагтасо1оду, 1995, 9(3), 284-286).
Это изобретение относится к новым производным биарилового эфира, которые проявляют активность в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминов (например дофамина, серотонина), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств.
Патент США 4018830, опубликованный 19 апреля 1997, относится к фенилтиоаралкиламинам и 2-фенилтиобензиламинам, которые проявляют активность в качестве антиаритмических агентов.
Публикация РСТ 97/17325, опубликованная 15 мая 1997, относится к производным Ν,Νдиметил-2-(арилтио)бензиламина, которые селективно влияют на транспорт серотонина в центральной нервной системе и пригодны в качестве антидепрессантов.
Патент США 5190965, опубликованный 2 марта 1993, и патент США 5430063, опубликованный 4 июля 1995, относятся к производным феноксифенила, которые полезны в лечении депрессии.
Патент США 4161529, опубликованный 17 июля 1979, относится к производному пирролидина, которое обладает антихолестеримической и гиполимической активностями.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где кольца А и В являются фенилом; η и т независимо выбраны из 1, 2, 3;
К1 и К2 независимо выбраны из водорода, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила и (С2-С4)алкинила, или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, включая азот, к которому присоединены К1 и К2, где второй гетероатом, если таковой имеется, выбран из кислорода, азота и серы, при условии, что указанное кольцо не может содержать два соседних атома кислорода или два соседних атома серы, и где указанное кольцо возможно может быть замещено в пригодных местах связывания заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из гидрокси и (С1-С6)алкила;
К3 и К4 независимо выбраны из водорода и (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, или К3 и К вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо возможно может быть замещено в пригодных местах связывания заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из гидрокси и (С1-С6)алкила;
или К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому присоединен К2, и атомом углерода, к которому присоединен К3, образуют 4-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, включая азот, к которому присоединен К2, где второй гетероатом, если таковой имеется, выбран из кислорода, азота и серы, при условии, что указанное кольцо не может содержать два соседних атома кислорода или два соседних атома серы, и где указанное кольцо возможно может быть замещено в пригодных местах связывания заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из гидрокси и (С1-С6)алкила;
каждый X независимо выбран из водорода, галогено (то есть хлоро, фторо, бромо или иодо), (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, (С1С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, циано, нитро, амино, (С1-С4)алкиламино, ди-[(С1-С4) алкил]амино, МК5(С=О)(С1-С4)алкила, 8Ο2ΝΚ5Κ6 и 8ОР(С1-С6)алкила, где К5 и К6 независимо выбраны из водорода и (С1-С6)алкила, и р равно 0, 1 или 2; и каждый Υ независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила и галогено;
при условии, что (а) не более, чем один из
Ν^ΡΑ СК3К4 и К^СК3 может образовывать кольцо, (б) по крайней мере один X должен быть отличным от водорода, когда (1) Я3 и Я4 оба представляют собой водород, (2) Я1 и Я2 независимо выбраны из водорода и (С1-С4)алкила, и (3) кольцо В является моно- или дизамещенным соответственно одной или двумя галогеногруппами, и (в) если каждый X представляет собой водород, и Υ представляет собой галоген, то Я2ЫСЯ3 не может образовывать 4,5дигидро-1Н-имидазольное кольцо, и (г) если Я1, Я2, Я3 и Я4 все представляют собой водород, и кольцо В является незамещенным, то X не может представлять собой галогено;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтительно, η равно 1, X является фторо, Я3 и Я4 представляют собой водород, Я1 является водородом, Я2 является метилом, т равно 2, и Υ является Υ^ что представляет собой 3,4-дихлоро.
Предпочтительно, т равно 0, η равно 1, Я3 и Я4 представляют собой водород, X является хлоро, бромо, иодо или метилом, Я1 является водородом, и Я2 является метилом.
Предпочтительные соединения или их соли могут быть выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторбензил]диметиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторбензил]метиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-трифторметилбензил]диметиламин;
Ы-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-диметиламинометилфенил]ацетамид;
{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил] этил} диметиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-4-трифторметилбензил]диметиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-4-трифторметилбензил] метиламин;
[4-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)бензил]метиламин;
{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5 -фторфенил] этил}метиламин;
{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]этил}метиламин;
{1-[2-(4-хлорфенокси)фенил]этил}метиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метоксибензил] метиламин;
[2-(4-хлорфенокси)-5-фторбензил]метиламин;
{1-[2-(4-хлорфенокси)-5-фторфенил]этил} метиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метилбензил]диметиламин;
[4-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензил]метиламин;
[5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензил]метиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-4,5-диметоксибензил]метиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-4-метоксибензил] диметиламин;
4-(3,4-дихлорфенокси)-3 -метиламинометилбензонитрил;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-4,5-диметилбензил] метиламин;
3-(3,4-дихлорфенокси)-4-метиламинометилбензонитрил;
(+)-{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил] этил } метиламин;
(-)-{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил] этил } метиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-трифторметилбензил] метиламин;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-4-метоксибензил] метиламин;
[2-(4-хлор-3-фторфенокси)-5-фторбензил] метиламин;
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторбензил] метиламин;
(+/-)-2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]пирролидин;
(-)-2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил] пирролидин;
(+)-2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]пирролидин и
2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-Ыметилпирролидин.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из депрессии, депрессии у пациентов с раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рекуррентной депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии, расстройства генерализованной тревоги, у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей количество соединения формулы I, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащая количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из депрессии, депрессии у пациентов с раком, депрессии у пациентов с болезнью
Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рекуррентной депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии, расстройства генерализованной тревоги, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы I, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из депрессии, депрессии у пациентов с раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рекуррентной депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии, расстройства генерализованной тревоги, у млекопитающего, содержащая эффективное для ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, норэпинефрина или дофамина, у млекопитающего, содержащая эффективное для ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из депрессии, депрессии у пациентов с раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рекуррентной депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии, расстройства генерализованной тревоги, у млекопитающего, предпочти тельно человека, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное для ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, норэпинефрина или дофамина, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное для ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для лечения состояния или расстройства, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, у млекопитающего, содержащая
а) фармацевтически приемлемый носитель;
б) соединение формулы I; и
в) антагонист ΝΚ-1 рецептора или антагонист 5НТШ рецептора либо их фармацевтически приемлемую соль;
где количество активных соединений (то есть соединения формулы I и антагониста ΝΚ-1 рецептора или антагониста 5НТ1С рецептора) таково, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят
а) соединение формулы I, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль; и
б) антагонист ΝΚ-1 рецептора или антагонист 5НТШ рецептора либо их фармацевтически приемлемую соль;
где количества активных соединений (то есть соединения формулы I и антагониста ΝΚ-1 рецептора или антагониста 5НТШ рецептора) таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений формулы I являются соли хлороводородной кислоты, паратолуол сульфокислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты, метан сульфоновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, ди-паратолуоилвинной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, иодоводородной кислоты и миндальной кислоты.
Если не указано иначе, термин «галогено», используемый здесь, включает в себя фторо, хлоро, бромо и иодо.
Если не указано иначе, термин «алкил», используемый здесь, может быть прямым, разветвленным или циклическим и может содержать в себе прямые и циклические группировки, а также разветвленные и циклические группировки.
Термин «лечение», используемый здесь, относится к реверсированию, облегчению, ингибированию развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому такой термин относится, или к одному или более, чем одному симптомам такого состояния или расстройства. Термин «лечение», используемый здесь, относится к акту лечения, где «лечение» определено непосредственно выше.
Соединения формулы I могут иметь оптические центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных конфигурациях. Изобретение включает в себя все энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы I, а также рацемические и другие их смеси.
Настоящее изобретение также относится ко всем меченным радиоизотопной меткой формам соединений формулы I. Предпочтительными меченные радиоизотопной меткой соединениями формулы I являются те, где радиоизотопные метки выбраны из 3Н, 11 С, 14С, Е, I и I. Такие меченные радиоизотопной меткой соединения полезны в качестве исследовательских и диагностических средств в метаболических фармакокинетических исследованиях и в анализе связывания, как у животных, так и у человека.
«Химическая зависимость», используемая здесь, подразумевает патологическое пристрастие, сильное желание или привычка к лекарственному средству. Такие лекарственные средства в общем вводят пораженному болезнью индивиду любым из различных способов введения, включающих в себя пероральный, парентеральный, назальный или путем ингаляции. Примерами химических зависимостей, которые можно лечить способами по настоящему изобретению, являются зависимости от алкоголя, никотина, кокаина, героина, фенобарбитала и бензодиазепинов (например Валиум (товарный знак)). «Лечение химической зависимости», используемое здесь, подразумевает уменьшение или облегчение такой зависимости.
Предпочтительные воплощения этого изобретения включают в себя следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5 -фторфенил]1-метилэтил } метиламин, {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]1-метилэтил}диметиламин, [4-хлор-2-(4-хлорфенокси)-5-фторбензил] метиламин, [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фтор-4-метоксибензил]метиламин, [4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(диметиламинометил) фенил] диметиламин, [2-(4-хлорфенокси)-5-изопропилбензил] метиламин, {1-[2-(4-хлорфенокси)-5-трифторметилфенил] этил } метиламин, [2-(4-хлорфенокси)-4,5-диметилбензил] метиламин, {1-[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)фенил] пропил}метиламин, [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метилсульфанилбензил]метиламин, {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метилсульфанилфенил] этил } метиламин, {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метилсульфанилфенил]-1 -метилэтил } метиламин, [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метилсульфанилбензил]диметиламин, [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метансульфинилбензил]диметиламин, [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метансульфинилбензил]метиламин, [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метансульфонилбензил]метиламин, [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метансульфонилбензил]диметиламин, [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-(пропан-2-сульфонил)бензил]метиламин,
2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил] пиперидин,
2- [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-1метилпиперидин,
3- [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-4метилморфолин,
2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]1,2-диметилпиперидин,
2- [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]1,5-диметилпирролидин,
3- [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-4метилтиоморфолин, {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил] циклопентил } метиламин, {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-(пропан-2сульфонил)фенил]этил}метиламин и [4-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метансульфонилбензил]метиламин.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I можно получить согласно следующим реакционным схемам и обсуждениям. Если не указано иначе, А, В, В1, В2, В3, В4, В5, В6, X, Υ, т и п, и структурная формула I, изображенные на реакционных схемах и в обсуждении, которые последуют, такие как определено выше.
Схема 6
XIII XIV IV
Схема 7
IV К* - О-алкил
У А У |
XXIII
XXII
I (К«.я·· = Н) V» X ΐ_____________________________________ί
Схема 1 относится к получению соединений формулы I из соединений формул II и III. Соединения формул II и III имеются в продаже или могут быть получены хорошо известными способами. Например, соединения общих формул На и НЬ, где В3 является водородом, могут быть получены путем введения альдегидной функциональной группы (СНО) в соединение формулы XV или XVI, соответственно, используя хорошо известные способы.
XV или XVI ца или ць
Где Ь = Г, процедура А. 1. ВНбдек е1 а1., ТеВайебтоп Ьейетк. 1992, 33(49), 7499-7502 в особенности полезна для синтеза замещенных орто-фторбензальдегидов. Другие такие превращения описаны у С. Г. Н. А11еп е1 а1., Отдашс 8уп1йек15, 1951, 31, 92; Т. ОеРаийк е1 а1., 1. Меб. Сйет., 1986, 29, 61; I. М. ОобТтеу е1 а1., 1. Сйет1са1 8ос1е1у. Реткш ТтапкасИопк 1, 1974, 1353; К. М. Ттатрокй е1 а1., 1. Меб. Сйет.. 1983, 26(2), 121; апб М. Е. Сгаскпе11 е1 а1., Сйет. М., (Ьопбоп), 1985, (9), 309.
Возвращаясь к схеме 1, соединение (то есть альдегид или кетон) формулы 11а, где Ь является соответствующей уходящей группой, такой как фторо, хлоро, нитро или трифторсульфонато, реагирует с соединением (то есть фенолом) формулы 111а в присутствии основания, образуя соответствующее соединение формулы IV. Эту реакцию в общем проводят при температуре примерно от 0°С до примерно 150°С в течение примерно от одного часа до примерно трех дней, предпочтительно примерно при 90-95°С в течение примерно 18 ч, в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА) или №метил-2пирролидинон (НМП), предпочтительно ДМФ. Подходящие основания включают в себя безводный карбонат натрия (№2СО3), карбонат калия (К2СО3), гидроксид натрия (ΝαΟΗ). гидроксид калия (КОН) и амины, такие как пирролидин, триэтиламин и пиридин, причем предпочтительным является безводный К2СО3. Подробности проведения этой процедуры можно найти в 6. Уеадег е! а1., 8уп!йев1в. 1995, 2830; 1. К. Э|ттоск е! а1., 1оита1 οί Мебкша1 Сйет1в!гу, 1996, 39(20), 3984-3997. Альтернативно, фенолы формулы ПЬ и соединения формулы ШЬ можно превратить в альдегиды или кетоны общей формулы IV в соответствии с процедурами, описанными у К. Тотэвауа е! а1., С’йе1шса1 аиб Рйагтасеийса1 Вц11е!ш, 1984, 32(8), 3066-3074.
Соединения формулы IV можно превратить в соединения формулы I в условиях восстановительного аминирования. Например, соединение формулы IV может реагировать с соединением формулы ΗΝΡ/Ρ2 с образованием промежуточного соединения формулы XVII
которое можно выделить или превратить непосредственно на той же самой реакционной стадии в соединения формулы I. Это превращение можно осуществить ίη κίΐι,ι или применяя в качестве исходного вещества выделенное соединение формулы XVII, используя один или несколько известных способов.
Например, соединение формулы IV и соответствующее соединение формулы ΗΝΚ'Ρ2 можно присоединить друг к другу в присутствии дегидратирующего реагента, такого как тетрахлорид титанаДУ) или изопропилат титанаДУ) в реакционно инертном растворителе, таком как бензол, толуол, этанол или подобном растворителе, пока реакция не закончится, в соответствии с процедурой 8. Вйа!1агсйагууа (1оита1 οί Огдашс Сйет1в1гу, 1995, 60(15), 49284929). Альтернативно, соединение формулы IV и соединение формулы ΗΝΡ'Ρ2 можно присоединить друг к другу в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии или отсутствии поглотителя воды, таком как молекулярные сита, и нагревают, чтобы отщепить воду, получающуюся в ходе образования промежуточного соединения формулы XVII. Степень завершения превращения соединений формулы IV в вышеуказанное(ые) промежуточное(ые) соединение(я) формулы XVII можно определить, используя одну или более чем одну аналитические методики, включая 1 Н-ЯМР спектроскопию.
В некоторых случаях возможно или желательно выделить промежуточные соединения формулы XVII, и они затем реагируют с восстанавливающим агентом, селективным для восстановления промежуточного соединения, с образованием желаемых соединений формулы I. Такие восстанавливающие агенты хорошо известны и включают в себя, например, борогидрид натрия ГОаВН4), цианоборогидрид натрия ГОаВН3СЩ и триацетоксиборогидрид натрия ГОаВН(ОАс)3), как описано у А. Р. Аьбе1-Мад1б е! а1., Те!гайебгоп Ьейегв, 1990, 31, 5595. Это восстановление в общем проводят в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, или в подобном растворителе при температурах примерно от 0°С примерно до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре. В процедуре, описанной у Вйайагсйагууа, промежуточное соединение формулы XVII получают в этаноле и без выделения восстанавливают до продукта формулы I, используя NаВΗ4. В качестве альтернативы промежуточные альдегидным или кетоновым соединениям формулы IV также можно получить соединения формулы VI (то есть нитрилы), как показано на схеме 2, для применения в качестве промежуточных соединений в синтезах желаемых соединений формулы I, используя процедуру образования дифенилового эфира, аналогичную описанной на схеме 1. Процедуры для получения соединений формулы VI можно адаптировать из процедур, найденных в литературе. (Смотри, например Ό. С. Кету е! а1., 1. Меб. Сйет.. 1975, 18(2), 142-148; Е. А. 8сйтй!11пд е! а1., 1оита1 οί Огдашс Сйет1в!гу, 1993, 58(12), 3229-3230).
Превращение полученных таким образом нитрилов формулы VI в желаемые продукты формулы I можно осуществить несколькими путями, как показано на схеме 2. Например, нитрильную группу VI можно гидролизовать в кислых условиях, используя для этого хорошо известные методы, чтобы получить производное карбоновой кислоты формулы VII. (См., например, А. I. Меуегв е! а1., Те!гайебгоп Ьейегв, 1984, (28), 2941; и В. Н1ддш8 е! а1., 1. Отдашс СкстМгу. 1951, 16, 1275). Это производное карбоновой кислоты, в свою очередь, можно превратить в производное карбоксамида, имеющее формулу VIII, используя один или более чем один из стандартных способов, которые описаны в химической литературе, например, посредством реакции галогенангидрида кислоты, полученного из соединений формулы VII, с амином общей формулы ΗΝΒ!Β2. (См. В. Е. Кеп! е! а1., Отдашс 8у ШНекА, Со11. νοί. III, 1955, 490; и В. М. НетЬк! е! а1., Отдашс ЗупШекщ, Со11. νο1. II, 1943, 11 для обсуждения реакции Шоттена-Баумана). Полученные карбоксамиды формулы VIII, где В1 и В2 являются водородами, можно также получить непосредственно из нитрилов формулы VI с помощью специальных гидролитических способов, используя, например, пероксид водорода или водные соли едких щелочных металлов. (См. СкетМгу & Шйийту, 1961, 1987; С. В. ΝοΙΒτ, Отдашс 8уп111е515. Со11.
II, 1943, 586; и 1. Н. На11 и М. СШет, 1. Огдашс СйетПДу, 1976, 41, 3769). Потом производные карбоксамида формулы VIII можно восстановить, используя один из множества восстанавливающих агентов, пригодных для такого превращения с получением желаемых соединений формулы I. (См., например, А. С. Соре е! а1., Отдашс БупШеык, Со11Ао1. IV, 1963, 339, для использования алюмогидрида лития в диэтиловом эфире или ТГФ). Альтернативно, нитрилы формулы VI можно восстановить с образованием желаемых соединений общей формулы I, где В1 и В2 являются водородами, путем использования одного из множества восстанавливающих агентов, описанных в химической литературе, которые являются селективными для такого превращения (включая каталитическую гидрогенизацию, используя газ водород и оксид платины (II), как описано у 1. А. 8есп5б III и М. Ьодие в 1. Отдашс СйетЦДу, 1972, 37, 335; гидразингидрат и никель Ренея в этаноле, как описано у 2а.)ас, 1т. е! а1. в 1. Отдашс СйетП!гу, 1971, 36, 3539; и трифторацетоксиборогидрид натрия в ТГФ, как описано у Ν. Итшо е! а1. Те!гайейгоп Ьейегк, 1976, 2875). Такие восстанавливающие агенты могут также включать в себя алюмогидрид лития в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
Наконец, нитрилы формулы VI можно превратить в соответствующие альдегиды общей формулы IV, где В3 является водородом, используя реакционные условия, специальные для этого превращения, такие как триэтоксиалюмогидрид лития в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, как описано у Н. С. Вго\\т1 и С. Р. Сагд в 1. Ашейсап Сйет1са1 8ос1е!у, 1964, 86, 1085 и 1. Ма1ек апй М. Сету в ЗупШеык, 1972, 217.
Используя альтернативный путь синтеза, промежуточные карбоновые кислоты формулы
VII (или их метиловые или этиловые производные) можно восстановить до соответствующих описанных бензиловых спиртов формулы IX. Этот процесс хорошо освещен в литературе и может быть выполнен, используя селективные восстанавливающие агенты, такие как борогидрид натрия (смотри, например, 1. V. В. Кап!й е! а1., 1. Отдашс СйетШту, 1991, 56, 5964), диборан в ТГФ (смотри, например, М. Ν. Мооп е! а1., 1. Отдашс СйетПДу, 1973, 38, 2786) и подобные восстанавливающие агенты.
Полученные таким образом спирты формулы IX можно затем селективно повторно окислить с получением соответствующих альдегидов формулы IV (В3 = Н), например, используя пиридиниумхлорхромат в метиленхлориде, в соответствии с процедурой Е. 1. Согеу е! а1., Тейайейгоп Ьейегк, 1975, 31, 2647-2650 или С.С. Ниапд, 1оитпа1 ок Отдашс СйетШту, 1991, 56(16), 4846-4853. Гидроксильную группу соединения формулы IX можно также превратить в более реакционноспособную уходящую группу Ь2 (например мезилат, трифлат), как описано в научной литературе (смотри, например, М. 8. №\утап е! а1., 1. Отдашс СйетПйу, 1974, 39 1036; апй Е. К. Апйегаоп е! а1., 8у п1Пе818, 1974, 665) с образованием промежуточных соединений формулы X, которые могут затем реагировать с соответствующими аминами формулы ΗNΒ1Β2, с образованием соответствующих желаемых соединений формулы I.
Схемы 3 и 4 иллюстрируют процессы, которые можно применять для введения заместителей (В3 и В4) в альфа положение боковой цепи бензиламина. По схеме 3 в соответствии с процедурой Ό. 1. Са1йег\тоой е! а1., (Те!гайейгоп Ьейегк, 1997, 38(7). 1241-1244) нитрил формулы VI или амид формулы VIII могут быть обработаны реагентом формулы В3М12 (где М является металлом, таким как церий, и 1 является галогеном, таким как С1 или Вг) с образованием соединения формулы I, где В1 = В2 = водород. Такие соединения можно затем превратить в соединения формулы I, где В1 и В2 отличны от водорода, например, посредством процедур восстановительного аминирования, описанных здесь.
Альтернативно, в соответствии со схемой 4 промежуточные соединения формулы IV могут реагировать, например, с реактивом Гриньяра (то есть В4Мд1) в хорошо созданных условиях с образованием промежуточных спиртов формулы XI. Такие спирты формулы XI можно превратить одним из нескольких способов. Например, спирт может реагировать с NаNз в водном ДМФ с заменой ОН в формуле XI на Ν3, в соответствии с процедурой 811агр1е55 е! а1., (Те!гайейгоп Ьейегк, 1996, 37(19), 3219-3222. Полученное таким образом азидопроизводное можно затем восстановить до первичного амина формулы I (В1 = В2 = Н) в различных условиях, например, используя водород и сульфат бария в этаноле (А. Сиу е! а1., 8уп!йек1к, 1988, 11, 900904), алюмогидрид лития в эфире (М. 8айо е! а1., 1оигпа1 οί Мей1С1па1 СйетМгу. 1980, 23(12), 1364) или трибутилгидрид олова в бензоле (1. ^аккегтап е! а1., 1оита1 οί Атепсап Сйет1са1 8ок1е1у, 1985, 107(2), 519). Полученный таким образом первичный амин (-ΝΗ2) соединения формулы I можно превратить в соединения формулы I, где Я1 и Я2 отличны от водорода, как описано ранее.
В дополнение к способам, описанным выше на схемах 1 и 2 для получения промежуточных альдегидов и кетонов формулы IV, существуют другие способы, которые обеспечивают получение соединений формулы IV. Например, соединение формулы XII, в котором группа Ζ является атомом водорода, может взаимодействовать в условиях ацилирования по ФриделюКравтсу (например А1С13/СН2С12/Я3СОС1) с образованием кетонов формулы IV, в которых Я3 не является водородом. Эта процедура изображена на схеме 5 и хорошо освещена в научной литературе. Местоположение ацильной группы (СОЯ3) может определяться природой и местоположением имеющихся заместителей X и/или Υ, а также условиями реакции. В случаях, когда желательно получить соединения формулы IV (Я3 = Н) из XII (Ζ = Н), введение функциональной альдегидной группы (СНО) можно осуществить, используя условия, описанные выше для получения промежуточных соединений Па и ПЬ на схеме 1.
Получение соединений формулы IV, где Я3 = Н (то есть альдегидов), можно осуществить, используя одну или более чем одну известные процедуры для формилирования ароматических колец, включающие в себя реакцию дихлордиметилового эфира и тетрахлорида титана (IV) в метиленхлориде, в соответствии с процедурой, описанной у М. Ь. Мапсш1 е! а1., 8уп1йейс Соттцшсайопк, 1989, 2001-2007 или Н. СЫкакййа е! а1., 1. Огдашс Сйет1кйу, 1991, 56, 1692.
Альтернативно, в результате взаимодействия соединений формулы XII, где Ζ является галогеном (например Вг, I), с сильным основанием (например н-сек- или трет-бутиллитием, диизопропиламидом лития) в инертном растворигеле, таким как гексан или ТГФ, с последующим взаимодействием с реагентом, таким как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), образуются альдегиды, подобные альдегидам формулы IV. (См. С. Уокк е! а1., СНепНкНе ВепсЫе, 1989, 122, 1199; М. Р. Ноуег е! а1.. 1. Огдашс СйетШгу. 1986, 51(26), 5106; и Ν. Е1кеп е!а1., Апдете. СЬет. Й!!етайопа1 Еййюп, 1986, 25(11), 1026).
Другой способ для получения соединений формулы IV состоит в окислении алкильной группы (например СН3, С2Н5) в Ζ положении соединений формулы XII. Окисление может приводить к образованию альдегида формулы IV, где Я3 = Н (например Г. М. Наикег е! а1., 8уп!йек1к, 1987, 723; 8. Ό. Сайег е! а1., 8уп1йек1к,
1983, (12), 1000; Еигореап Ра!еп! 451650, 1991, Вауег АС), или в более жестких условиях может происходить образование карбоновой кислоты формулы VII, которую затем можно превратить в соединения формулы I, как показано на схеме 2. Успех этой окислительной процедуры будет, конечно, зависеть от природы и местоположения дополнительных заместителей X и Υ в соединениях формулы XII.
Еще одна альтернатива для получения промежуточных соединений формулы IV иллюстрирована на схеме 6. Соединения формулы XIII, содержащие нитрогруппу и полученные в соответствии с процедурами, описанные у Я. Ветке1тапк е! а1. (Те1гайейгоп Ьейегк, 1994, 35(31), 5649-5652), 1. Н. С1агк е! а1., (Те!гайейгоп Ьейегк, 1987, 28(31), 3627) и Е. ЯоЬейк е! а1., (1оигпа1 οί Сйет1са1 8ок1е1у, 1925, 127, 2004), можно восстановить в обнаруженных в химической литературе условиях до соответствующих аминов формулы XIV. Эти реакции восстановления можно выполнить, используя газообразный водород (Н2) и катализатор (например Рй/С, никель Ренея) в спиртовом растворителе, таком как этанол, при давлениях водорода примерно от одной атмосферы до примерно пяти атмосфер, или используя восстановление ш кйи (железо/уксусная кислота или олово/соляная кислота) с образованием соответствующих соединений формулы XIV. Эти последние промежуточные соединения формулы XIV можно затем превратить через их диазониевые соли (полученные, например, используя NаNО2 и водный НС1) в нитрилы формулы VI (смотри Н. Т. С1агке и Я. Я. Яеай, Огдашс 8уп1йек1к, 1941, 514), которые затем можно превратить через соответствующие карбоновые кислоты формулы VII в альдегиды общей формулы IV, где Я3 = Н, как показано на схеме 2.
Промежуточные соединения формулы XIV также можно непосредственно превратить в соответствующие альдегиды формулы IV путем их взаимодействия с формальдоксимом с последующим кислотным гидролизом, как описано у Я. В. \Уоой\\'агй е! а1, Те!гайейгоп, 1958, 2, 1 и ^.Г. Веесй в 1. Сйет1са1 8ос1е1у, 1954, 1297.
Для получения соединений общей формулы I, где Я2 и Я3, взятые вместе с атомом азота, к которому присоединен Я2, и атомом углерода, к которому присоединен Я3, образуют азотсодержащее кольцо, можно использовать адаптацию процедуры, описанную у Ь. 8. В1е1сйег е! а1., (1. Огдашс Сйет1к!гу, 1998, 63, 1109), как показано на схеме 7. Так, эфир общей формулы IV (Я3 = О-алкил) взаимодействует с циклическим лактамом общей формулы XXX,
XXX
Ь 4 является реакционно лабильной группой, такой как -СН=СН2, в присутствии сильного основания, такого как метилат натрия, с образованием промежуточного соединения формулы XXI. Это промежуточное соединение затем можно превратить в соответствующий циклический имин формулы XXII в присутствии сильной кислоты, такой как хлороводородная кислота, обычно при кипячении с обратным холодильником. Потом соединения формулы XXII можно восстановить с образованием циклических аминов формулы XXIII (где В1 = Н), используя, например, борогидрид натрия в метаноле, как описано ранее. Такие соединения формулы XXIII можно затем превратить в соединения формулы XXIII (где В1 такой, как определено для соединений формулы I), как обсуждалось ранее.
Активность ίη νίΐΓΟ соединений по настоящему изобретению по отношению к сайтам обратного захвата конкретного моноамина можно определить, используя синаптосомы крысы или клетки НЕК-293 (культура клеток почки человеческого эмбриона), трансфицированные переносчиком человеческого серотонина, дофамина или норэпинефрина, в соответствии со следующей процедурой, адаптированной из процедур, описанных у 8. 8пубег е! а1., (Мо1еси1аг Рйагшасо1оду, 1971, 7, 66-80), Ό. Т. \Уопд е! а1., (Βίοсйеш1са1 Рйагтасо1оду, 1973, 22, 311-322), Η. Р. ВгабГогб (1оита1 о! №игосйет1кгу, 1969, 16, 675-684) апб Ό. I. К. Ва1Гоиг (Еигореап 1оита1 оГ Рйагтасо1оду, 1973, 23, 19-26).
Синаптосомы: Самцов крыс 8ргадие
Эа\\'1еу обезглавливают, и мозги быстро удаляют. Кору, гиппокамп и полосатое тело отсекают и помещают в охлажденный на льду сахарозный буфер, 1 грамм в 20 мл буфера (буфер готовят, используя 320 мМ сахарозы, содержащей 1 мг/мл глюкозы, 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), скорректированный до рН = 7,4 с помощью трис(гидроксиметил)аминометана (ТРИС)). Ткани гомогенизируют в стеклянной пробирке для гомогенизации с тефлоновым (ТеГ1оп™) пестиком при 350 об./мин, используя гомогенизатор Поттерса (РоИегк). Гомогенат центрифугируют при 1000 д в течение 10 мин при 4°С. Полученную надосадочную жидкость повторно центрифугируют при 17000 д в течение 20 мин при 4°С. Конечный осадок ресуспендируют в соответствующем объеме сахарозного буфера, что дает менее 10% захвата.
Приготовление клеток: клетки НЕК-293, трансфицированные переносчиком человеческого серотонина (5-НТ), норэпинефрина (ΝΕ) или дофамина (ИА), выращивают в ИМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла, Ь1Ге Тесйпо1од1ек Юс., 9800 Мебюа1 Сеп!ег Όγ., СаййегкЬигд, МИ, са!а1од по. 11995-065) с добавлением 10% диализованной РВ8 (фетальная бычья сыворотка, из ЫГе Тесйпо1од1ек, са !о1од по. 26300-053), 2 мМ Ь-глутамина и 250 мкг/мл С 418 для переносчика 5-НТ и ΝΕ, или 2 мкг/мл пуромицина (ригошусш) для переносчика ΌΑ, для выбранного давления. Клетки выращивают в тройных флаконах С1Ьсо, собирают в забуференный фосфатом физиологический раствор (ЫГе Тесйпо1од1ек, са!о1од по. 14190-136) и разбавляют до соответствующего количества с получением менее 10% захвата.
Анализ захвата нейромедиатора: анализы по захвату проводят в стеклянных пробирках, содержащих 50 мкл растворителя, ингибитора или 10 мкМ сертралина, дезипрамина (бек1ргашше) или номифенсина (потйепкше) для анализа неспецифического захвата 5-НТ, ΝΕ или ΌΑ, соответственно. Каждая пробирка содержит 400 мкл [3Н]5-НТ (5 нМ в конце), [3Η]ΝΕ (10 нМ в конце) или [3Η]ΌΑ (5 нМ в конце), приготовленные в модифицированном растворе Кребса (КгеЬк), содержащего 100 мкМ паргилина (рагдуйпе) и глюкозу (1мг/мл). Пробирки помещают на лед и добавляют в каждую пробирку 50 мкл синаптосом или клеток. Пробирки затем инкубируют при 37°С в течение 7 мин (5-НТ, ΌΑ) или в течение 10 мин (ΝΕ). Инкубацию прерывают путем фильтрования (СР/В фильтры), используя 96-луночный харвестер клеток Бранделя (Вгапбе1), фильтры промывают модифицированным буфером Кребса (КгеЬк) и подсчитывают, используя сцинтилляционный счетчик \Уа11ас Мобе1 1214 или \Уа11ас Ве!а Р1а!е Мобе1 1205.
Примеры экспериментов
Получение 1. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-5трифторметилбензальдегид.
В атмосфере азота в круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, поместили 0,829 г (6,0 ммоль) К2СО3 и 0,342 г (2,1 ммоль) 3,4-дихлорфенола (А1бг1сП Сйет. Со., Мбтеаикее, \¥1) в 10 мл безводного Ν,Νдиметилформамида (ДМФ). После перемешивания смеси в течение 5 мин добавили 0,384 г (2,0 ммоль) 2фтор-5-трифторметилбензальдегида (А1бпс11), и смесь нагревали при 90-95°С в течение ночи. После того, как реакционной смеси дали охладиться до комнатной температуры, смесь разбавили водой и ЕЮАс (этилацетатом), водный слой экстрагировали дополнительной порцией ЕЮАс, и органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором №1С1 и сушили над Мд8О4. После удаления растворителя в вакууме получили светло-желтое масло (0,680 г).
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц) б 10.46 (к, 1Н),
8.18 (к, 1Н), 7.74 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 6.97 (т, 2Н).
Масс-спектр (ГХ/МС (газовая хроматофафия/масс-спектрометрия), т/ζ): 334 (т+).
Аналогичным способом были получены следующие альдегидные и кетоновые промежуточные соединения формулы IV:
Пол. Νο. Х(П) К4 Выход (%) и.(°с) ΠΊ/Ζ (гтГ) 1Н-ЯМР (С0С13, δ)
2 Н 3,4-С12 н 35 57-58 269, 267 (3, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.42 (ά. 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.15 (з, 1Н), 6.90 (т, 2Н).
3 5-Е 4-С1 н 57 масло 252, 250 (з, 1Н), 7.58 (άά, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.90 (άά, 1Н).
4 Н 4-С1 н 71 масло 234, 232 (з, 1Н), 7.92 (άά, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.22 (ί, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 6.87 (άά, 1Н).
5 5-Е 3,4-СЬ н 67 масло 286, 284 (ά, 1Н), 7.60 (άά, ПН), 7.42 (ά, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 6.95 (άά, 1Н), 6.87 (άά, 1Н).
6 5-Е 3,4(ОСН20) н 38 масло 270 (з, 1Н). 7.57 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.04 (ά, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.73 (т, 2Н), 2.72 (т, 4Н), 1.78 (т, 4Н).
7 5-СЕэ 3,4-С12 н 98 масло 336, 334 (3, 1Н). 8.18 (3, 1Н), 7.74 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.23 (т. 1Н), 6.97 (т, 2Н).
8 5-ΝΟ2 3,4-С12 н 20 масло 313, 311 (5, 1Н), 8.78 (ά, 1Н), 8.35 (άά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.02 (άά, 1Н), 6.94 (0, 1Н).
Пол. Νο. Х(П) К4 Выход (%) и(св) т/ζ (т’) Ή-ЯМР (СОС13, δ )
9 з-сг3 3,4-С12 н 98 масло 336, 334 (з, 1Н). 8.16 (άά, 1Н), 7.99 (άά, 1Н), 7.54 (ί, 1Н), 7.34 (ά, 1Н), 6.92 (ά, 1Н), 6.6 (άά, 1Н).
10 н 3,4-С12 СНз 17 масло 284, 282 (άά. 1Н), 7.46 (άί, 1Н), 7.39 (ά, 1Н), 7.24 (άί, 1Н), 7.21 (ά, ПН), 7.08 (ό, 1Н). 6.92 (άά, 1Н), 6.83 (άά, 1Н), 2.57 (5, ЗН).
11 н 4-СНз Н 69 масло 212 (3, 1Н), 7.46 (т, 1Н). 7.15 (т, ЗН), 6.96 (т, 2Н), 6.84 (ά, 1Н), 2.34 (з, ЗН).
12 4-СЕ3 3,4-С!2 н 44 масло 338, 336 (з, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.49 (ά, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.13 (з, ЗН), 6.94 (άά, 1Н).
13 Н 3,4-Р2 н 68 масло 234 (з, 1Н), 7.93 (άά, 1Н), 7.53 (άί, 1Н), 7.23 (ά, ПН), 7.17 (ί, 1Н), 6.89 (т, 2Н), 6.78 (т, 1Н).
14 н 4-СНз СНз 19 масло 227 (άά, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.13 (т, ЗН), 6.86 (т, ЗН), 2.63 (з, ЗН), 2.33 (з, ЗН).
15 6-СР3 3,4-С12 Н 79 масло 336, 334 (з, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.42 (άά, 1Н), 7.14 (άά, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н).
16 5-Е 3,4-( СН3)2 Н 53 масло 244 (з, ПН). 7.57 (άά, ПН), 7.19 (т, 1Н), 7.11 (ά, 1Н), 6.87 (άά, 1Н), 6.81 (т, 1Н), 6.75 (άά, 1Н), 2.24 (з, 6Н).
17 Н 3,4-(СНз)2 н 60 масло 226 (з, 1Н), 7.91 (άά, 1Н), 7.89 (ά, 1Н), 7.46 (άί. 1Н), 7.11 (т, 2Н), 6.85 (т, 2Н), 6.79 (άά, 1Н), 2.24(5, 6Н).
Пол. Νο. Х<п> Υ(η> н4 Выход (%) ип.(с°) т/ζ (пГ) 'Н-ЯМР (С0С13, δ )
18 4-СР3 3,4-С12 Н 37 масло 336, 334 (δ, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.20 (з, 1Н), 7.13 (δ, 1Н), 6.94 (άά, 1Н).
19 4-С1 3,4-С!2 н 55 масло 302, 300 (3. ПН), 7.86 (ά, ПН). 7.46 (ά. 1Н), 7.19 (т, 2Н), 6.94 (άά, 1Н), 6.86 (ά, 1Н).
20 5-Е 3.4- (ОСН2О) Н 19 масло 260 (3, 1Н). 7.56 (άά, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.86 (άά. 1Н), 6.77 (ά, 1Н), 6.58 (з, 1Н), 6.47 (ά, 1Н), 5.99 (з, 2Н).
21 3-Е 3,4-СЬ н 63 пена 286, 284 (3, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.41 (т, ЗН), 6.81 (8, 1Н), 6.80 (з, 1Н).
22 5-Е 3,4-С(2 СНз 15 пена 300, 298 (άά, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.20 (т, 1Н). 7.05 (ά, 1Н), 6.94 (άά, 1Н). 6.80 (άά, 1 Η), 2.55 (з, ЗН).
23 5-Е 4-0 СН3 27 пена 266, 264 (άά, 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.15 (άί, 1Н), 6.89 (ά, 2Н), 2.57 (з, ЗН).
24 4-Е 3.4-С12 Н 41 масло 286, 284 10.2 (з, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.47 (ά, 1Н), 7.22 (ά, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 6.68 (т, 1Н).
25 5- ОСН3 3,4-С12 Н 9 масло 298, 296 (з, 1Н). 7.38 (т, 2Н). 7.15 (т, ПН), 7.05 (8, 1Н), 6.94 (ά, 1Н), 6.83 (άά, 1Н), 3.84 (з, ЗН).
26 Н 4-С! СНз 29 масло 248, 246 (ά, 1Н), 7.43 (άί, 1Н), 7.31 (3, 1Н), 7.29 (3. 1Н), 7.21 (1. 1Н), 6.92 (ά, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 2.60 (3, ЗН).
Пол. Νο. Х(п) Υ(~) Я4 Выход (%) и(с°) т/ζ (пГ) Ή-ЯМР (СОС!3, δ )
27 5-Р 4-С) Н 60 масло 252, 250 (3, ПН), 7.59 (άά, ПН), 7.33 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 6.94 (т, ЗН).
28 4,5- (ОСН з)г 3,4-С12 Н 40 масло 328, 326 (5, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.07 (άά, ПН), 6.95 (άά, ПН), 6.85 (άά, 1Н), 6.83 (άά, 1Н), 3.92 (з, ЗН), 3.85 (з. ЗН).
29 4,5- (СН3)2 3,4-С12 н 29 масло 296, 294 (8, 1Н), 7.67 (з, 1Н), 7.38 (ά, 1Н), 7.07 (з, 1Н). 6.85 (т, 1Н), 6.71 (з, 1Н), 2.26 (ά, 6Н).
30 5-Эг 3,4-С12 н 90 129-132 346, 344 10.4 (3, 1Н), 8.03 (ά, 1Н), 7.64 (άά, ПН), 7.45 (άά, 1Н), 7.15 (ά, 1Н). 6.91 (άά, 1Н), 6.89 (άά, 1Н).
31 4-Вг 3,4-С12 н 47 твердое вещество 346, 344 (3, 1Н), 7.79 (άά. 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н). 7.03 (т, 1Н). 6.94 (т, 1Н).
Получение 32. 5-Циано-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид.
В атмосфере азота в высушенной пламенем трехгорлой круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником и магнитной мешалкой, смесь 5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси) бензальдегида (3,0 г, 8,7 ммоль), цианида цинка (II) (1,5 г, 13 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) (1,5 г, 1,3 ммоль) в безводном ДМФ (145 мл) перемешивали при комнатной температуре, дегазируя азотом в течение 5 мин. После нагревания приблизительно при 80°С в течение 90 мин реакцию считали законченной, проверяя с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) (50% СН2С1:гексаны), и оставили охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавили водой и этилацетатом и перемешивали еще в течение 10 мин. Водный слой отделили, дважды экстраги21 ровали этилацетатом и объединили с исходным этилацетатным слоем, промыли водным раствором сегнетовой соли (виннокислый калийнатрий), а затем водным раствором №С1. Органический слой сушили №ь8О+ отфильтровали и сконцентрировали в вакууме до масла. В результате флэш-хроматографии полученного масла на силикагелевой колонке 15 х 5 см с элюированием смесью СН2С12:гексаны (1:1) получили указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества, 1,5 г (60%), 1пл = 122126°С.
Масс-спектр (ГХ/МС, т/ζ): 291 (т+), 262.
Ή-ЯМР ^С13, б): 10.47 (8, 1Н), 8.22 (б, 1Н), 7.75 (бб, 1Н), 7.53 (б, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 6.98 (бб, 1Н), 6.92 (б, 1Н).
Аналогичным способом был получен 4циано-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид из соответствующего 4-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегида в виде прозрачного масла с выходом 16%.
Масс-спектр (ГХ/МС, т/ζ): 291 (т+).
Ή-ЯМР ^С13, б): 10.45 (8, 1Н), 8.02 (б, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.96 (бб, 1Н).
Получение 33. 4,5-Диметокси-2-фторбензальдегид.
В высушенную пламенем круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и впускным отверстием для азота, поместили 4фторвератрол (0,78 г, 5,0 ммоль, А1бпс11 СНеииса1 Со.) в 20 мл безводного СН2С12. После охлаждения до 0°С добавили хлорид титана (IV) (0,91 мл, 1,57 г, 8,3 ммоль) и через 10 мин добавили 1,1-дихлордиметиловый эфир (0,45 мл, 0,575 г, 5,0 ммоль). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и через 2 ч погасили избытком водного насыщенного раствора NаНСО3. Суспензию отфильтровали через фильтрующую пластинку б.е. (диатомовая земля), водную фазу экстрагировали дополнительными количествами СН2С12, и органические фазы объединили и промыли водой, затем водным насыщенным раствором №С1. После сушки с Мд§О4 органический растворитель удалили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (910 мг).
Ή-ЯМР (СОС13, б): 10.2 (8, 1Н). 7.26 (б, 1Н), 6.64 (б, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.89 (8, 3Н).
Получение 34. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-5фторбензонитрил.
В атмосфере азота в одногорлой круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником и магнитной мешалкой, смесь 3,4дихлорфенола (1,96 г, 12 ммоль) и безводного карбоната калия (4,14 г, 30 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ, 50 мл) обработали 2,5-дифторбензонитрилом (1,39 г, 10 ммоль, А1бпс11 СНеш1са1 Со., Мб^аикее, \¥1) и нагревали до 95-100°С в течение 18 ч. Смесь затем охладили до комнатной температуры и разбавили водой и этилацетатом (ЕА), водный слой экстрагировали дополнительными порциями ЕА, и этилацетатные слои объединяли, промывали водой, 2н. №ОН, водой и, наконец, насыщенным водным раствором №С1. После высушивания над Мд§О4 растворитель удаляли в вакууме с получением рыжевато-коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ГХ/МС): 281 (т+).
Ή-ЯМР ^С13, 300 МГц, б): 7.43 (б, 1Н), 7.37 (бб, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.12 (б, 1Н), 6.92 (т,2Н).
Аналогичным способом были получены следующие бензонитрилы формулы VI, выделенные в результате флэш-хроматографии (силикагель, элюирование 20% СН2С12 в гексанах):
Преп. Νο. Х<П) γ« Выход(%) т/ζ (т*) Ή-ямр (сось, δ)
35 5-СН3 3,4-С12 24 279, 277 (Ьз, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.30 (бб. 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 6.87 (т, 2Н), 2.34 (з. ЗН).
36 4-ОСН3 3,4-С1г 46 295,293 (б. 1Н), 7.44 (б. 1Н), 7.17 (б. 1Н), 6.94 (бб, 1Н), 6.70 (бб, 1Н). 6.37 (б, 1Н), 3.78 (з. ЗН).
37 Н 3,4-С12 98 265, 263 (бб, 1Н), 7.52 (1. 1Н). 7.44 (б, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 6.92 (т, 2Н).
Получение 38. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-5фтор-№метилбензамид.
К смеси 0,602 г (2,0 ммоль) 2-(3,4дихлорфенокси)-5-фторбензойной кислоты в 20 мл безводного бензола добавили две капли Ν,Νдиметилформамида (ДМФ) с последующим медленным добавлением 0,785 г (481 мкл, 6,6 ммоль) тионилхлорида. После нагревания смеси до температуры дефлегмации в течение 3,5 ч раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и сконцентрировали в вакууме с получением рыжевато-коричневого масла, которое затем дважды подвергли азеотропной перегонке со свежими порциями бензола. Остаток снова растворили в 4 мл бензола и добавили к 15 мл 1,0 М ΟΠ3ΝΠ2 в СН3ОН (А1бпсН Сбет. Со) при 25°С. Через 12 ч смесь сконцентрировали в вакууме и распределили между водой и ЕЮАс. Водный слой затем экстрагировали дополнительной порцией ЕЮАс, объединенные органические экстракты промыли водой, затем насыщенным водным раствором №С1, сушили Мд§О4, отфильтровали и концентрировали в вакууме до коричневого масла, которое медленно затвердело при стоянии (0,654 г).
Ή-ЯМР ^С13, 400 МГц, 6): 7,89 (бб, 1Н),
7.41 (б, 1Н), 7.30 (Ь8, 1Н, ΝΉ), 7.09 (т, 2Н), 6.83 (т, 2Н), 2.95 (б, 3Н).
Получение 39. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-5фторбензонитрил.
В высушенную пламенем колбу, снабженную впускным отверстием для азота и магнитной мешалкой, поместили 2,9 г (18 ммоль) 3,4дихлорфенола, 6,2 г (45 ммоль) карбоната калия и 50 мл безводного ДМФ. При перемешивании добавили 2,08 г (15 ммоль) 2,5-дифторбензо23 отфильтровали через пластинку диатомовой нитрила (А1бпсй СЬеш. Со), и смесь нагревали в течение ночи при 105°С. Охладили до комнатной температуры и распределили между водой и этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промыли последовательно 2н. ΝαΟΗ, водой, насыщенным водным №101 и сушили Мд§04. В результате удаления растворителя в вакууме получили указанный в заголовке продукт в виде светло-бурого масла, которое медленно затвердело (3,5 г).
Масс-спектр (ΛΡΟΊ (химическая ионизация при атмосферном давлении), т/ζ): 281 (т+).
Ή-ЯМР (0ϋ013, 400 МГц, δ): 7.43 (б, 1Н), 7.37 (бб, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.12 (б, 1Н), 6.92 (т,2Н).
Получение 40. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-3фторбензальдегид.
В высушенную пламенем колбу, снабженную впускным отверстием для азота и магнитной мешалкой, поместили при перемешивании при комнатной температуре 1,24 г (9 ммоль) карбоната калия и 20 мл безводного ДМФ, а затем 0,513 г (3,15 ммоль) 3,4-дихлорфенола. Через 5 мин добавили 0,426 г (3,0 ммоль) 2,5дифторбензальдегида (А1бпсй Сйет. Со), и смесь нагревали при 95°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили водой, дважды экстрагировали ЕеЮ, и органические экстракты промыли водой и насыщенным №1С1 и высушили над Мд§04. В результате удаления растворителя получили коричневое масло (963 мг), которое подвергли хроматографированию (силикагель 230-400 меш, элюирование смесью (5% ЕЮАс:95% гексаны)).
Указанный в заголовке продукт выделили из соответствующих фракций в виде белого легкоплавкого твердого вещества (0,572 г).
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц, 5): 7.60 (бб, 1Н),
7.42 (б, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 6.95 (бб, 1Н), 6.87 (бб, 1Н).
Пример 1. 2-Фтор-6-(паратолилокси)бензиламин.
В высушенную пламенем колбу, снабженную впускным отверстием для азота и магнитной мешалкой, поместили 6,0 мл 1,0 М алюмогидрида лития в ТГФ (6,0 ммоль, А1бпсй Сйет. Со.) и добавили дополнительно 10 мл безводного ТГФ при комнатной температуре. При перемешивании добавили с помощью шприца 0,341 г (1,5 ммоль) 2-фтор-6-(паратолилокси)бензонитрила (МауЬпбде Сйет. Со. Ыб.. ТгеуШей, Тт1адае1, Соги^аИ, иК), что вызывало небольшое вспенивание. Через 4 ч ТСХ (тонкослойная хроматография) (СНС13:СН30Н, 95:5) показала отсутствие исходного материала и наличие двух новых очень полярных пятен. При охлаждении на ледяной бане реакционную смесь погасили, используя 230 мл Н2О, 230 мл 15% №ЮН и затем 690 мл Н2О. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, смесь земли, затем пластинку промыли малыми количествами СН2С12, и объединенный органический фильтрат сконцентрировали в вакууме с получением желтого масла (0,287 г). Его подвергли хроматографированию (10 г силикагеля (230400 меш)), элюируя сначала СН2С12, а затем добавляя СН3ОН во все возрастающих количествах. В результате элюирования получили 2фтор-6-(паратолилокси)бензиламин (менее полярный из двух пятен) в виде желтого масла (0,120 г).
Масс-спектр (АРС1, т/ζ): 232 (т+), 215 (т-ΝΙ 13).
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц): б 7.12 (т, 3Н),
6.86 (т, 2Н), 6.78 (ί, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 3.92 (8, 2Н), 2.32 (8, ЗН), 1.72 (Ь8, 2Н, ΝΉ2).
В результате дальнейшего элюирования получили 2-(паратолилокси)бензиламин (более полярный компонент) в виде желтого масла (0,082 г).
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц): б 7.34 (б, 1Н),
7.12 (т, 4Н), 6.86 (т, 3Н), 3.87 (8, 2Н), 2.31 (8, 3Н), 1.80 (Ь8, 2Н, ΝΉ2).
Аналогичными способами были получены следующие бензиламины формулы I (где К1-4 = Н ) из соответствующих бензонитрилов формулы VI:
Пример 6. Малеат[2-(3,4-дихлорфенокси)5-трифторметилбензил]диметиламина.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и впускным отверстием для азота, поместили 0,331 г (4,06 ммоль) гидрохлорида диметиламина (А1бпсй) и 0,410 г (4,06 ммоль) триэтиламина в 25 мл этанола при перемешивании, пока раствор не стал прозрачным. При комнатной температуре добавили с помощью шприца 1,15 г (1,2 мл, 4,06 ммоль) изопропилата титана (IV), затем 0,680 г (2,03 ммоль) 2(3,4-дихлорфенокси)-5-трифторметилбензальдегида с образованием желто-бурого раствора, который перемешивали в течение ночи. К полученному мутному раствору добавили 0,115 г (3,05 ммоль) борогидрида натрия, и перемеши вание продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь погасили 6н. НС1 (~рН = 10), перемешивали еще 2 ч и разбавили этилацетатом. Водный слой сделали основным с помощью насыщенного водного №ьСО31. добавили дополнительный слой этилацетата, и двухслойную смесь отфильтровали через пластинку диатомовой земли (й.е.), хорошо промыли пластинку этилацетатом и водой. Этилацетатный слой объединили с дополнительными экстрактами водного слоя, объединенные органические слои промыли насыщенным водным ЫаС1, высушили Мд§О4 и сконцентрировали в вакууме с получением желтого масла (0,626 г).
Масс-спектр (АРС1, т/ζ): 366, 364 (т+).
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц): ά 7.78 (8, 1Н),
7.47 (άά, 1Н), 7.39 (8, 1Н), 7.04 (8, 1Н), 6.90 (άά, 1Н), 6.80 (άά, 1Н), 3.48 (8, 2Н), 2.26 (8, 6Н).
Полученное масло, растворенное в безводном диэтиловом эфире, обработали раствором малеиновой кислоты (0,199 г) в 2 мл ацетона. Смесь отфильтровали через тонкую пластинку Фе., чтобы раствор стал прозрачным, и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученные твердые вещества отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром и сушили в вакууме (ΐ пл= 127-128°С).
Элементный анализ для формулы С16Н14С12Г3МО-С4Н4О4. Вычислено: С 50.01, Н 3.77, N 2.92. Найдено: С 49.93, Н 3.85, N 3.04.
Аналогичным способом были получены следующие соединения формулы I, где Я4 является водородом.
Элементный анализ для формулы ΟΗΝ вычислено: ΟΗΝ найдено
при м. Νο. X Υ К4 ' ΝΚΉ2 ’ и.(°С) т/г (т*) Элементный анализ для формулы ΟΗΝ вычислено: СНЧ найдено
14 5-Е 3,4-С12 Н ΝΗΟΗ3 202- 203 302, 300 С14Н12С1^О«НС1 С 49.95, Н 3.89, N 4.16: С 50.05, Н 4.04, N 4.21
15 5-Е 3,4-С12 Н (МНСНз 129- 130 302, 300 ο14η,2οι2ρνο·1/2 С4Н„О4 С 50.43, Н4.37, N 3.68: С 50.24, Н 4.37, N 3.68
16 5-ΝΟ2 3,4-С12 Н М(СНз)2 343, 341 Не определено
17 3-СЕ3 3,4-С12 Н М(СНЭ)2 229- 230 366. 364 с16н14С12е^о«нс1«н2о с 45.90, Н 4.09, N3.35: С 45.70. Н 3.82, N 3.30
18 Н 3,4-С12 СНз М(СНз)г 130- 133 312, 310 С16Н17С1^О.НС1 Не определено
19 н 4-СНз Н МСН3)г 111- 113 242 Ο16Η19ΝΟ·ΰ4Η„Ο4·'/4 Н2О С 66.38, Н 6.55, N 3.87: С 66.47, Н 6.40, N 3.95
20 4-СЕ3 3,4-С12 Н Ы(СН3)2 131- 133 366, 364 С16Н14С12Е3МО-С4Н4О4«2/Э Н2О С 48.80, Н 3.96, N 2.85: С 48.85, Н 3.77, N 2.97.
21 н 3,4-Е2 Н М(СН3)г 145- 147 264 С,5Н15Е2МО.С4Н4О4 С 60.15, Н 5.05, N 3.69: С 60.09, Н 4.91, N 3.74.
22 н 3,4-Р2 Н ΝΗΟΗ3 ιοίюг 250 СиН13Р2ЦО»С4Н4О4 С 59.17, Н 4.69, N 3.83: С 59.04, Н 4.82, N 3.93.
23 н 4-СНз СНз ΝΗΟΗ3 114- 116 242 ΰ16Η,9ΝΟ<„Η4Ο4.1/8Η2Ο С 66.79, Н 6.52, N 3.89: С 66.82, Н 6.58, N 3.95.
24 6-СЕ3 3,4-С!2 н Ν(ΟΗ3)2 166- 168 366, 364 ΰι6Η14α2Ε3ΝΟ·Ηα С 47.96, н 3.77, N 3.49: С 47.95, Н 3.81, N 3.48.
при м. Νο. X Υ К4 ΝΚΉ <пл.(°С) т/ζ (т‘) Элементный анализ для формулы ΰΗΝ вычислено. ΰΗΝ найдено
25 6-СР3 3,4-С12 н ΝΗΰΗ3 123- 125 352, 350 С-5Н12С12Е^О»С4Н4О4 С 48.94, Н 3.45, N 3.00: С 48.90, Н 3.58, N 3.23.
26 5-Е 3,4- (СН3)2 н ИНСНз 123- 124 260 ΰι6Η18ΕΝΟ<4Η4Ο4 С 63.99, Н 5.91, N 3.73: С 63.89, Н 5.91, N 3.760.
27 Н 3,4(СН3)2 н ЫНСНз 118- 119 242 ΰι6Η18ΕΝΟ<4Η4Ο4 С 67.20, Н 6.48, N 3.91: С 66.91, Н 6.48, N 3.96
28 4-СЕ3 3,4-С1г н ИНСНз 164- 166 352, 350 С15Н12С12Е3ЧО«С4Н4О4 С 48.94, Н 3.46, N 3.00: С 49.02, Н 3.22, N 3.06.
29 4-С1 3,4-С12 н ИНСН3 югюз 318, 316 С14Н,2С^О«С4Н4О4 С 49.96, Н 3.72, N 3.24: С 49.89, Н 3.49, N 3.25.
30 5-Е 3,4(ОСН2О) н МНСНз 96-97 276 С15Н14ИО3.С4Н4О4 С 58.31, Н 4.63, N 3.57: С 58.34, Н 4.38, N 3.62.
31 3-Е 3,4-С1г н ΝΗΰΗ3 138- 140 302, 300 С14Н12С12ЕНО.С4Н4О4 С 51.94, Н 3.87, N 3.36: С 51.96, Н 3.87, N 3.44.
32 5-Е 3,4-С12 сн3 ЫНСНз 127 316, 314 С16Н14С12РН0«С4Н4О4 С 53.04, Н 4.22, N 3.25: С 53.23, Н 4.21, N3.23.
33 5-Е 4-С1 СНз ЫНСНз 173- 175 282, 280 С15Н16С1РНО.НС1 С 56.98, Н 5.10, N 4.43: С 56.90, Н 5.34, N 4.42.
34 4-Е 3,4-С1г н ЫНСНз 151- 152 С14Н12С12Р1ЧО«С4Н4О4 С 50.31, Н 4.10, N 3.26: С 50.28, Н 3.93, N 3.24.
при м. Νο. X Υ К4 ЫК'К 1пл.(°С) т/ζ (гтГ) Элементный анализ для формулы СНЫ вычислено: СНЫ найдено
35 5-ОСН3 3,4-С1г Н ЫНСНз 1 ДО- 141 314. 312 С1$НиС!гЫО2»НС1·’/, Н2О С 51.01, Н 4.71, N 3.97: С 51.08, Н 4.54, N 3.91.
36 Н 4-С1 СН3 ЫНСНз 147- 149 264, 262 С15Н16С1ЫО«НС1 С 60.41, н 5.74, N 4.69: С 60.02, Η 5.74, N4.65.
37 5-Е 4-С1 Н Ы(СН3)2 103 282, 280 С15Н.5С1ЕЫО»С4Н4О4 С 57.65, Η 4.83. N 3.53: С 57.74, Н 4.82, N 3.47.
38 4,5- (ОСН3) 3,4-С12 Н ЫНСНз 143- 145 344, 342 0ι6Ηΐ70Ι2Ν03·ΗϋΙ С 47.37, Η 5,20, N 3.45: С 47.36, Н 4.93, N 3.49.
39 4,5- (СН3)2 3,4-С1г Н ЫНСНз 312, 310 С16Н,7С12ЫО.НС1 С 55.43, Н 5.23, N 4.04: С 55.84, Н 4.80, N 3.80.
40 5-Вг 3,4-СЬ Н ЫНСНз 206- 210 364, 362 С14Н12ВгС12ЫО«НС1 С 42.30, Н 3.30, N 3.52: С 42.13, Н 3.13, N 3.36.
41 4-Вг 3,4-С12 Н ЫНСНз 185- 189 364, 362 С14Н12ВгС12ЫО*НС! С 42.30, Н 3.30, N 3.52: С 42.03, Н 3.07, N3.33.
42 Н 4-5СН3 н Ы(СН3)2 171- 173 274 0ι6Η19Ν05·ΗΟ Не определено
43 н 3.4-С1? н ЫНСН3 162- 164 298, 296 С15Н15С1гЫО-НС1 С 54.32, Н 4.55, N 4.22: С 54.05, Н 4.76, N 4.17.
44 4-СЫ 3,4-С12 н ЫНСНз 200- 205 309, 307 С15Н12С12Ы2О»НС1«’/4 Н2О с 51.75, Н 3.91, N 8.05: С 51.82, Н 3.80, N 7.83.
45 5-5О2- ЫНСН 3 3,4-СЬ н ЫНСНз 202- 204 376, 374 С15Н16С12Ы2ОзЗ»НС1 С 43.75, Н 4.16, N 6.80: С 43.66, Н 3.88, N 6.37.
при м. Νο. X Υ К4 ЫК’К* и-(°с) т/ζ (т+) Элементный анализ для формулы СНЫ вычислено: СНЫ найдено
46 4- ОСНз 3,4-С 12 Н Ы(СН3)2 ИЗ- 115 328, 326 СщНЮСЬЫОг.СД^Од С 54.31, Н 4.78, N 3.17: С 54.34, Н 4.59, N 2.97.
47 5-СНз 3,4-С1г Н Ы(СНз)г 196- 198 312, 310 С16Н17С12Ы.НС1 С 55.43, Н 5.23, N 4.04: С 55.28, Н 5.12, N 4.00.
Пример 52. Малеат (2-фтор-6-(паратолилокси)бензил)диметиламина (1, В12 =СН3).
В атмосфере азота раствор 0,120 г (0,52 ммоль) 2-фтор-6-(паратолилокси)бензиламина (из примера 3) в 2 мл СН3ОН обработали 215 мл (2,86 ммоль) 37% водного формальдегида (А1бпе11). при этом образовался твердый осадок. Затем добавили триацетоксиборогидрид натрия (0,319 г, 1,43 ммоль), при этом образовывалась пена до просветления раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавили воду и этилацетат, затем водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли и промывали водой и насыщенным №101. После высушивания над МдЗО4 растворитель удаляли в вакууме с получением светло-желтой пленки (0,110 г).
Масс-спектр (АРС1, т/ζ): 260 (т+1).
'Н-ЯМР (СБС,13, 400 МГц): б 7.28 (т, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 6.91 (т, 2Н), 6.83 (1, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 4.38 (8, 2Н), 2.79 (8, 6Н), 2.32 (8, 3Н).
Сырой амин (84 мг) растворили в диэтиловом эфире и обработали раствором 38 мг малеиновой кислоты (1 эквивалент) в 2 мл ацетона. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч белую твердую соль отфильтровали, промыли небольшими количествами диэтилового эфира и высушили в высоком вакууме с получением 0,048 г указанного в заголовке продукта (1 пл= 147-148°С).
Элементный анализ для формулы
С16Н18ГЫО-С4Н4О4. Вычислено: С 63.99, Н 5.90,
N 3.73. Найдено: С 63.97, Н 5.91, N 3.67.
Пример 53. Гидрохлорид 4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(диметиламинометил)фениламина.
В атмосфере азота, в склянке аппарата Парра (Рагг) объемом 250 мл смешали 0,265 г 10% Рб на углероде, 30 мл этилацетата и 0,53 г (1,55 ммоль) [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-нитробензил]диметиламина (получен как в приготовлении 1) с последующим добавлением 2 капель уксусной кислоты. Смесь гидрировали при давлении водорода 40-45 фунтов/кв.дюйм (275,8310,3 кПа) в течение 90 мин. К этому моменту времени ТСХ (90:10 СНС13:СН3ОН) показала отсутствие исходного материала. Добавили насыщенный ΝαΒ^^ чтобы рН было больше 7, раствор отфильтровали через пластинку б.е. и промыли ее водой и этилацетатом. Органические слои объединили, промыли водой и насыщенным №С1, высушили над МдЗО4 и сконцентрировали в вакууме до рыжевато-коричневого масла (0,325 г).
Масс-спектр (АРСЕ т/ζ): 313, 311.
'Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц): б 7.39 (т, 2Н),
7.21 (т, 3Н), 6.70 (бб, 1Н), 4.52 (8, 2Н), 2.89 (8, 6Н).
Масло растворили в диэтиловом эфире, смешали с 2,1 мл 1,0 М НС1 в диэтиловом эфире (А1бпс11), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и отфильтровали. После сушки в вакууме получили указанный в заголовке продукт (0,286 г, 1пл.= 228°С).
Пример 54. Гидрохлорид Ν-[4-(3,4дихлорфенокси)-3-диметиламинометилфенил] ацетамида.
К суспензии 0,130 г (0,375 ммоль) гидрохлорида 4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(диметиламинометил)фениламина (из примера 53) в 3 мл толуола при комнатной температуре, в атмосфере азота, добавили 110 мл триэтиламина. Через 2 ч добавили 28 мл (0,394 ммоль) ацетилхлорида, и смесь перемешивали еще 1 ч, после чего ее разбавили этилацетатом и насыщенным водным NаНСО3. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединили, промыли водой и насыщенным №С1, сушили МдЗО4 и сконцентрировали с получением рыжевато-коричневого масла (0,116 г).
Масс-спектр (АРС1, т/ζ): 355, 353.
Сырой продукт растворили в диэтиловом эфире, смешали с 330 мл 1,0М НС1 в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре твердые вещества отфильтровали и промыли малыми количествами диэтилового эфира, высушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (88 мг, 1 пл.= 199-202 °С).
Элементный анализ для формулы С17Н18С12Ы2О2-НС1-3/4Н2О. Вычислено: С 50.64, Н 5.12, N 6.95. Найдено: С 50.91, Н 5.19, N 6.66.
Пример 55. 2-[2-(3,4-Дихлорфенокси)-5фторфенил] пирролидина гидрохлорид.
А. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-5-фторбензойная кислота.
В атмосфере азота в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, поместили 6,37 г (19,55 ммоль) карбоната цезия и 3,2 г (19,55 ммоль) 3,4-дихлорфенола (оба реагента от А1бпсй Сйет. Со., Мфуаикее, XVI) в 60 мл безводного толуола. После перемешивания смеси в течение 5 мин добавили 89 мг (0,24 ммоль) трифторметансульфоната меди (II) (трифлат меди) и 0,26 г (9,78 ммоль) 5-фтор-2-иодбензойной кислоты (получена в соответствии со способом, указанном в С'о11ес1юп οί Схес1ю81оуак1ап Сйетка1 СоттишсаНопк, 1975, νοί. 40, р728), и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Развитие реакции контролировали, используя ТСХ (элюирование смесью СНС13:СН3ОН:АсОН (9:1:0,5)). После того, как реакционной смеси дали охладиться до комнатной температуры, ее разбавили водой и этилацетатом; водный слой подкислили 6н. НС1 и повторно экстрагировали дополнительной порцией этилацетата. Органические слои объединили, промыли водой и насыщенным №С1, высушили над Мд§О4. После удаления растворителя в вакууме получили темно-коричневое масло (2,6 г), представляющее собой смесь указанного в заголовке продукта и непрореагировавшую 5-фтор2-иодбензойную кислоту.
Альтернативно, раствор 4,28 г (15 ммоль) 2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторбензальдегида (получение 5) в 25 мл ацетона охладили до 510°С и с помощью шприца обработали его 5,8 мл (15,6 ммоль) 2,67 М реагента Джонса (1опек)*. Через 1 ч при этой температуре реакционную смесь погасили с помощью 8 мл изопропанола, оставили нагреваться до 25°С и отфильтровали через пластинку б.е. Фильтрат сконцентрировали в вакууме примерно до 1/4 от первоначального объема, разбавили водой и несколько раз экстрагировали СНС13. Органические слои промыли водой, затем насыщенным №С1, высушили над Мд§О4 и сконцентрировали. В результате получили 2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторбензойную кислоту в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (4,19 г).
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц, δ): 7.78 (бб, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 6.81 (бб, 1Н).
*Реагент Джонса был получен из 13,4 г триоксида хрома и 11,5 мл концентрированной Н28О4 и разбавлен водой до конечного объема 50 мл.
Б. Этиловый эфир 2-(3,4-дихлорфенокси)5-фторбензойной кислоты.
Смесь продуктов, полученных на предыдущей стадии, в 75 мл этанола обработали 1 мл Н28О4 и нагревали до температуры дефлегмации в течение 7 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили в вакууме, остаток растворили в этилацетате, промыли его водой, насыщенным водным №2СО3 и снова водой. После сушки с Мд§О4 растворитель выпарили в вакууме, в результате получили коричневое масло (2,1 г).
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц, 8): 7.64 (бб, 1Н),
7.31 (б, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.03 (бб, 1Н), 6.92 (к, 1Н), 6.72 (бб, 1Н), 4.24 (ф 2Н), 1.19 (ΐ, 3Н).
В. 3-[2-(3,4-Дихлорфенокси)-5-фторбензоил]-1-винилпирролидин-2-он.
В атмосфере азота раствор 12,2 мл (12,2 ммоль) 1,0 М бис-(триметилсилил)амида лития в ТГФ (А1бпсй Сйет. Со.) перемешали и охладили до -30°С, одновременно с помощью шприца добавили 781 мкл (0,812 г, 7,31 ммоль) 1винил-2-пирролидинона (А1бпсй Сйет. Со.). После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч добавили полученный на предыдущей стадии этиловый эфир в 20 мл ТГФ, в результате получили почти черный раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разбавили водой и этилацетатом. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом, органические слои объединили, промыли водой и насыщенным №С1, высушили над Мд§О4 и сконцентрировали в вакууме с получением рыжевато-коричневой пены (2,18 г). Этот материал использовали без очистки на следующей стадии.
Г. 5-[2-(3,4-Дихлорфенокси)-5-фторфенил]-2,3-дигидро-1Н-пиррол.
Материал, полученный на предыдущей стадии, объединили с 40 мл 6н. НС1 и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, при этом образовался смолистый осадок. Добавили 30 мл 1,4-диоксана, и полученный раствор кипятили с обратным холодильником дополнительно в течение 30 ч с образованием черного раствора. Реакционную смесь подщелочили насыщенным водным К2СО3 и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным №С1, высушили Мд§О4 и обработали активированным углем (Эагсо С60). Отфильтровали через пластинку б.е., хорошо промыли ее этилацетатом и сконцентрировали фильтрат, в результате чего получили рыжевато-коричневое масло (0,803 г), которое без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
Масс-спектр (т/е): 325, 323 (т+).
Д. Гидрохлорид 2-[2-(3,4-дихлорфенокси)5-фторфенил]пирролидина.
К полученному на предыдущей стадии материалу (0,300 г, 0,93 ммоль) в 15 мл абсолютного этанола добавили 70 мг (1,86 ммоль) борогидрида натрия при комнатной температуре в атмосфере азота (Осторожно: вспенивание).
Через 24 ч ТСХ (СНС13:СН3ОН, 95:5) показала, что образовался новый полярный продукт. Добавили воду, чтобы погасить оставшийся борогидрид натрия, и смесь упарили до прозрачного масла, которое повторно растворили в этилацетате и промыли водой. Органический слой затем промыли водой, насыщенным ЫаС1, затем высушили Мд§04 и удалили растворитель в вакууме. В результате получили прозрачную пленку (0,202 г).
Масс-спектр (т/е): 328, 326 (т+1).
Ή-ЯМР ^С13, 400 МГц, δ): 7.35 (бб, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 6.96 (б, 1Н), 6.87 (т, 2Н), 6.73 (бб, 1Н), 4.26 (1, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 2.97 (т, 1Н), 1.78 (т, 2Н), 1.52 (т, 1Н).
Свободное основание растворили в 5 мл диэтилового эфира, смешали с 622 мл 1,0 М НС1 в диэтиловом эфире и затем перемешивали в течение 1,5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (165 мг, 1пл.= 171-173 °С).
Масс-спектр (т/е): 328, 326 (т+1).
Элементный анализ для формулы С16Н14С12РЫ0-НС1. Вычислено: С 52.99, Н 4.17, N 3.86. Найдено: С 53.23, Н 4.25, N 3.89.
Пример 56. [2-(3,4-Дихлорфенокси)-5фторбензил] метиламин.
В атмосфере азота смесь 0,313 г (1,0 ммоль) 2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фтор-Л-метилбензамида в 5,0 мл безводного ТГФ обработали с помощью шприца 4,0 мл (4,0 ммоль) 1,0 М ВН3 в ТГФ (А1бг1сП СНст. Со.), эту смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 48
ч. Реакционную смесь погасили путем добавления 25 мл 6н. НС1 и нагревали до температуры дефлегмации до тех пор, пока свободный амин не перестал детектироваться с помощью ТСХ (СНС13: СН3ОН:ТЭА (триэтиламин) 95:5:1). Охлажденную смесь затем разбавили водой, подщелочили К2СО3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным №С1, затем высушили Мд§04, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме до свободного основания в виде светлокоричневого масла (0,164 г, 54%). Это соединение превратили в соль гидрохлорид, как описано ранее (1 пл. = 200-202°С).
Пример 57. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-5фторбензиламин.
В высушенную пламенем колбу, снабженную впускным отверстием для азота и магнитной мешалкой, поместили 3,0 мл 2,0 М комплекса боранметилсульфид в ТГФ (6,0 ммоль А1бпс11 СНет. Со.) и затем дополнительно 10 мл безводного ТГФ при комнатной температуре. При перемешивании добавили медленно с помощью шприца 0,562 г (2,0 ммоль) 2-(3,4дихлорфенокси)-5-фторбензонитрила (указанное в заголовке соединение получения 37), что вызывало некоторое пенообразование. После этого реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, и ТСХ (СНС13:СН3ОН:конц. N4-104. 95:5:1) показала отсутствие исходного материала. При охлаждении на ледяной бане реакционную смесь погасили, используя 10 мл 6н. НС1, затем дополнительно нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч, чтобы разрушить борный комплекс, и медленно подщелочили насыщенным водным №ьСО3. Смесь разбавили водой и этилацетатом, органический слой объединили со второй экстракцией водного слоя и затем промыли водой и насыщенным водным №С1. После сушки над Мд§04 растворитель удалили в вакууме с получением желто-коричневого масла (0,676 г). Масло распределили между диэтиловым эфиром и 6н. НС1. Эфирный слой повторно экстрагировали 6н. НС1, водные слои объединили, подщелочили водным №ьСО3, и экстрагировали повторно диэтиловым эфиром. Эти последние органические экстракты сушили (Мд§04) и сконцентрировали в вакууме до рыжевато-коричневого масла (0,538 г).
Масс-спектр (АРС1, т/ζ): 286 (т+1), 288.
Масло растворили в диэтиловом эфире и смешали с 2,0 мл 1,0 М НС1 в диэтиловом эфире. Полученные твердые вещества перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушили в вакууме с получением соли гидрохлорида указанного в заголовке продукта (0,434 г, 1 пл= 190-194°С).
Элементный анализ для формулы С13НюС12РК0-НС1. Вычислено: С 48.40, Н 3.43, N 4.34. Найдено: С 48.22, Н 3.80, N 4.28.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где кольца А и В являются фенилом;
    η и т независимо выбраны из 1, 2, 3;
    В1 и В2 независимо выбраны из водорода, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила и (С2-С4)алкинила, или В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, включая азот, к которому присоединены В1 и В2, где второй гетероатом, если таковой имеется, выбран из кислорода, азота и серы, при условии, что указанное кольцо не может содержать два соседних атома кислорода или два соседних атома серы, и где указанное кольцо возможно может быть замещено в пригодных местах связывания заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из гидрокси и (С1-С6)алкила;
    Я3 и Я4 независимо выбраны из водорода и (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо возможно может быть замещено в пригодных местах связывания заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из гидрокси и (С1-С6)алкила;
    или Я2 и Я3 вместе с атомом азота, к которому присоединен Я2, и атомом углерода, к которому присоединен Я3, образуют 4-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, включая азот, к которому присоединен Я2, где второй гетероатом, если таковой имеется, выбран из кислорода, азота и серы, при условии, что указанное кольцо не может содержать два соседних атома кислорода или два соседних атома серы, и где указанное кольцо возможно может быть замещено в пригодных местах связывания заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из гидрокси и (С1-С6)алкила;
    каждый X независимо выбран из водорода, галогено (то есть хлоро, фторо, бромо или иодо), (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, (С1С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, циано, нитро, амино, (С1-С4)алкиламино, ди-[(С1-С4) алкил]амино, ИЯ5(С=О)(С1-С4)алкила, 8О2ИЯ5Я6 и 8Ор(С1-С6)алкила, где Я5 и Я6 независимо выбраны из водорода и (С1-С6)алкила и р равно 0, 1 или 2; и каждый Υ независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила и галогено;
    при условии, что: (а) не более, чем один из ЫЯ1Я2, СЯ3Я4 и Я2ЫСЯ3 может образовывать кольцо, (б) по крайней мере один X должен быть отличным от водорода, когда (1) Я3 и Я4 оба представляют собой водород, (2) Я1 и Я2 независимо выбраны из водорода и (С1-С4)алкила, и (3) кольцо В является моно- или дизамещенным соответственно одной или двумя галогеногруппами, и (в) если каждый X представляет собой водород и Υ представляет собой галоген, то Я2ЫСЯ3 не может образовывать 4,5дигидро-1Н-имидазольное кольцо, и (г) если Я1, Я2, Я3 и Я4 все представляют собой водород и кольцо В является незамещенным, то X не может представлять собой галогено;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где η равно 1, X является фторо, Я3 и Я4 представляют собой водород, Я1 является водородом, Я2 является метилом, т равно 2 и Υ является Υο, что представляет собой 3,4-дихлоро.
  3. 3. Соединение или соль по п.1, где т равно 0, η равно 1, Я3 и Я4 представляют собой водород, X является хлоро, бромо, иодо или метилом, Я1 является водородом и Я2 является метилом.
  4. 4. Соединение или соль по п.1, где указанные соединение или соль выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторбензил]диметиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторбензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-трифторметилбензил]диметиламин;
    Ы-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-диметиламинометилфенил]ацетамид;
    {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]этил} диметиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-трифторметилбензил]диметиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-трифторметилбензил]метиламин;
    [4-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)бензил]метиламин;
    {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил] этил}метиламин;
    {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]этил}метиламин;
    {1-[2-(4-хлорфенокси)фенил]этил}метиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метоксибензил] метиламин;
    [2-(4-хлорфенокси)-5-фторбензил]метиламин;
    {1-[2-(4-хлорфенокси)-5-фторфенил]этил} метиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-метилбензил]диметиламин;
    [4-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензил]метиламин;
    [5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-4,5-диметоксибензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-метоксибензил] диметиламин;
    4-(3,4-дихлорфенокси)-3 -метиламинометилбензонитрил;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-4,5-диметилбензил] метиламин;
    3-(3,4-дихлорфенокси)-4-метиламинометилбензонитрил;
    (+)-{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил] этил } метиламин;
    (-)-{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфнил] этил } метиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-трифторметилбензил] метиламин;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-метоксибензил] метиламин;
    [2-(4-хлор-3-фторфенокси)-5-фторбензил] метиламин;
    [2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторбензил] метиламин;
    (+/-)-2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфнил]пирролидин;
    (-)-2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил] пирролидин;
    (+)-2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]пирролидин и
    2-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-Иметилпирролидин.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из депрессии, депрессии у пациентов с раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рекуррентной депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей и послеродовой депрессии, расстройства генерализованной тревоги, у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащая количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащая количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из депрессии, депрессии у пациентов с раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рекуррентной депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии, расстройства генерализованной тревоги, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния.
  8. 8. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из депрессии, депрессии у пациентов с раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рекуррентной депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии, расстройства генерализованной тревоги, у млекопитающего, содержащая эффективное для ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Фармацевтическая композиции для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, норэпинефрина или дофамина, у млекопитающего, содержащая эффективное для ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из депрессии, депрессии у пациентов с раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рекуррентной депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии, расстройства генерализованной тревоги, у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное для ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, норэпинефрина или дофамина, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное для ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения состояния или расстройства, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, у млекопитающего, содержащая
    а) фармацевтически приемлемый носитель;
    б) соединение по п.1 и
    в) антагонист ΝΚ-1 рецептора или антагонист 5НТШ рецептора либо их фармацевтически приемлемую соль;
    где количество активных соединений (то есть соединения формулы I и антагониста ΝΚ-1 рецептора или антагониста 5НТШ рецептора) таково, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.
  14. 14. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят:
    а) соединение формулы I, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и
    б) антагонист ΝΚ-1 рецептора или антагонист 5НТ1С рецептора либо их фармацевтически приемлемую соль;
    где количества активных соединений (то есть соединения формулы I и антагониста ΝΚ-1 рецептора или антагониста 5НТШ рецептора) таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.
EA200100748A 1999-02-23 2000-02-02 Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс EA004860B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12131399P 1999-02-23 1999-02-23
PCT/IB2000/000108 WO2000050380A1 (en) 1999-02-23 2000-02-02 Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100748A1 EA200100748A1 (ru) 2002-02-28
EA004860B1 true EA004860B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22395869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100748A EA004860B1 (ru) 1999-02-23 2000-02-02 Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6677378B2 (ru)
EP (1) EP1154984A1 (ru)
JP (1) JP3916871B2 (ru)
KR (1) KR100446893B1 (ru)
CN (1) CN1157365C (ru)
AP (1) AP2001002252A0 (ru)
AR (1) AR035479A1 (ru)
AU (1) AU763884B2 (ru)
BG (1) BG105858A (ru)
BR (1) BR0008958A (ru)
CA (1) CA2364718C (ru)
CO (3) CO5690130A1 (ru)
CR (1) CR6436A (ru)
CU (1) CU23167A3 (ru)
CZ (1) CZ20013023A3 (ru)
DZ (1) DZ3016A1 (ru)
EA (1) EA004860B1 (ru)
EE (1) EE200100441A (ru)
GE (1) GEP20043296B (ru)
GT (1) GT200000019A (ru)
HK (1) HK1044528B (ru)
HN (1) HN2000000020A (ru)
HR (1) HRP20010585A2 (ru)
HU (1) HUP0105488A3 (ru)
IL (1) IL144309A0 (ru)
IS (1) IS6003A (ru)
MA (1) MA26720A1 (ru)
MY (1) MY133238A (ru)
NO (1) NO20014047L (ru)
NZ (1) NZ512910A (ru)
OA (1) OA11918A (ru)
PA (1) PA8491001A1 (ru)
PE (1) PE20001551A1 (ru)
PL (1) PL350285A1 (ru)
SK (1) SK11892001A3 (ru)
SV (1) SV2002000022A (ru)
TN (1) TNSN00033A1 (ru)
TR (1) TR200102478T2 (ru)
TW (1) TWI228116B (ru)
UY (1) UY26020A1 (ru)
WO (1) WO2000050380A1 (ru)
YU (1) YU56301A (ru)
ZA (1) ZA200106890B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
DE60119047D1 (de) * 2000-08-31 2006-06-01 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
WO2002018333A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Pfizer Limited Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
US20020147206A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-10 Pfizer Inc. Combination treatment of multiple sclerosis (MS), other demyelinating conditions and peripheral neuropathy, especially painful neuropathies and diabetic neuropathy
WO2002081442A2 (de) * 2001-04-09 2002-10-17 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum herstellen von δ1-pyrrolinen
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US20030207857A1 (en) 2001-04-11 2003-11-06 Adam Mavis D. Phenyl heterocyclyl ethers
US20020165217A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety and depression
EP1262196A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
EP1260221A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination treatment for depression and anxiety
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
US20030078347A1 (en) * 2001-08-28 2003-04-24 General Electric Company Triazine compounds, polymers comprising triazine structural units, and method
ATE413882T1 (de) 2002-08-23 2008-11-15 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin- wiederaufnahme-inhibitoren
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
SI1626720T1 (sl) 2003-04-04 2008-12-31 Lundbeck & Co As H Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kotzaviralci ponovnega vnosa serotonina
ATE392896T1 (de) * 2003-04-04 2008-05-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6- tetrahydropyridin-derivate als serotonin- wiederaufnahme-hemmer
NZ545494A (en) 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CA2538412A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
AU2004274245A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Pfizer Inc. New process for the preparation of a diphenyl ether compound
EP1747206A1 (en) 2004-04-29 2007-01-31 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
BRPI0514675A (pt) * 2004-09-10 2008-06-17 Pfizer Prod Inc ligantes de éter difenìlico terapêuticos
US20090137653A1 (en) * 2005-04-06 2009-05-28 Inflayzme Pharmaceuticals Ltd. Substituted benzylamines as cyp2a inhibitors and uses thereof to treat nicotine dependence
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
WO2007036781A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Pfizer Products Inc. Diphenyl ether monoamine reuptake inhibitor
US20080007622A1 (en) * 2006-06-08 2008-01-10 Eastman Kodak Company Method of improving solid-state image sensor sensitivity
AU2007265242A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
WO2008002818A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminomethyl benzamide compounds
CA2656075A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Butyl and butynyl benzyl amine compounds
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1161529A (en) 1914-05-08 1915-11-23 Roy R Ringer Key-holder.
DE2418502C3 (de) * 1974-04-11 1980-04-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB1561411A (en) * 1977-02-25 1980-02-20 Science Union & Cie 2-phenoxyphenyl pyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them
SU1208765A1 (ru) 1984-06-26 1996-01-27 Т.М. Шамсутдинов Способ получения производных феноксифенилмочевины
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
US5843983A (en) 1996-02-15 1998-12-01 Sankyo Company, Limited Diphenylethane compounds containing a saturated heterocyclic group, their preparation, and their therapeutic use
GB9609976D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6410736B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN00033A1 (fr) 2005-11-10
UY26020A1 (es) 2000-09-29
CZ20013023A3 (cs) 2002-02-13
CN1157365C (zh) 2004-07-14
HN2000000020A (es) 2001-07-30
ZA200106890B (en) 2002-09-23
DZ3016A1 (fr) 2004-03-20
NO20014047L (no) 2001-10-22
US20020143003A1 (en) 2002-10-03
BR0008958A (pt) 2001-11-27
AU3070900A (en) 2000-09-14
BG105858A (en) 2002-04-30
IL144309A0 (en) 2002-05-23
SV2002000022A (es) 2002-10-24
WO2000050380A1 (en) 2000-08-31
US6677378B2 (en) 2004-01-13
CN1341094A (zh) 2002-03-20
CU23167A3 (es) 2006-08-24
PA8491001A1 (es) 2001-04-30
US7084165B2 (en) 2006-08-01
JP2002537370A (ja) 2002-11-05
YU56301A (sh) 2004-05-12
EP1154984A1 (en) 2001-11-21
NZ512910A (en) 2003-11-28
EE200100441A (et) 2002-12-16
HK1044528A1 (en) 2002-10-25
HRP20010585A2 (en) 2002-12-31
TWI228116B (en) 2005-02-21
CA2364718A1 (en) 2000-08-31
AP2001002252A0 (en) 2001-09-30
AU763884B2 (en) 2003-07-31
MY133238A (en) 2007-10-31
EA200100748A1 (ru) 2002-02-28
PL350285A1 (en) 2002-12-02
CO5690131A1 (es) 2006-10-31
JP3916871B2 (ja) 2007-05-23
PE20001551A1 (es) 2001-01-06
CR6436A (es) 2004-03-24
SK11892001A3 (sk) 2002-04-04
GEP20043296B (en) 2004-01-12
HUP0105488A3 (en) 2005-07-28
CA2364718C (en) 2006-07-11
CO5690130A1 (es) 2006-10-31
KR20010094764A (ko) 2001-11-01
NO20014047D0 (no) 2001-08-20
MA26720A1 (fr) 2004-12-20
US20040048856A1 (en) 2004-03-11
AR035479A1 (es) 2004-06-02
HUP0105488A2 (en) 2002-08-28
KR100446893B1 (ko) 2004-09-04
OA11918A (en) 2006-04-12
IS6003A (is) 2001-07-13
CO5261632A1 (es) 2003-03-31
GT200000019A (es) 2001-08-16
TR200102478T2 (tr) 2002-03-21
HK1044528B (zh) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004860B1 (ru) Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс
RU2152930C2 (ru) Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
US8278338B2 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
MX2007002911A (es) Derivados de anilina sustituidos.
EA005671B1 (ru) Производные биариловых эфиров, полезные в качестве ингибиторов обратного захвата моноамина
KR102487051B1 (ko) 아미노카보닐카바메이트 화합물
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
AU771252B2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
JP2001507721A (ja) アリールピペリジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘導体並びにそれらを含む医薬
EP0711272A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
JP2008532992A (ja) ベンゾキサゾシンおよびそれらの治療的使用
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
EP0751937A1 (fr) Derives de n-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl-methyl)-piperidine comme agents antidepressifs
MXPA02008538A (es) Procedimiento para la preparacion de compuestos de 2-(4-alquil-1-piperacinil)-benzaldehido y -bencilidenilo.
WO2007095756A1 (en) Novel central-nervous system acting compounds and methods for the treatment of cns disorders
JPH06100509A (ja) シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
MXPA01008524A (en) Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders