JP2005538063A - セロトニン作動性機能不全に起因するｃｎｓ障害の処置に有用なｎ，ｎ−二置換ジアゾシクロアルカン - Google Patents

セロトニン作動性機能不全に起因するｃｎｓ障害の処置に有用なｎ，ｎ−二置換ジアゾシクロアルカン Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）のＮ，Ｎ−二置換ジアゾシクロアルカン（Ｒ１＝ハロゲン、Ｒ２＝（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、Ｒ３＝（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシ基、ｍは１または２であり、ｎは１または２である）は、セロトニン作動性レセプターについて親和性を有する。これらの化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩は、下部尿路の神経筋機能不全および５−ＨＴ１Ａレセプターに関連する疾患を有する患者の処置において有用である。１，４−二置換ピペラジン（ｎ＝１）が好ましい。Ｒ１は、好ましくは２位におけるＦであり、Ｒ２は、好ましくは、シクロヘキシルであり、Ｒ３は、好ましくは、メトキシまたは２，２，２−トリフルオロエチル基である。好ましくは、ｍ＝１である。

Description

詳細な説明
本発明は、セロトニン作動性レセプターについて親和性を有する新規なＮ，Ｎ−二置換ジアゾシクロアルカン、その薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物についての使用に関する。
哺乳動物において、排尿(micturition)（排尿(urination)）は、膀胱、その内部および外部括約筋、骨盤床(pelvic floor)の筋系、ならびに３レベル（大脳皮質の制御下で、脳幹（脳橋）中の橋排尿中心(pontine micturition center)（ＰＭＣ）のレベルで、膀胱壁または括約筋自体において、脊髄の自立中枢(autonomic centers)において、そして中枢神経系において）でのこれらの筋肉に対する神経支配の統合された作用を必要とする(De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151:27, 1990)。排尿は、仙骨脊髄に由来する副交感自律神経系の制御下で、平滑筋繊維を組み合わせることからなる排尿筋の収縮より生じる。単純な排尿性反射は、膀胱から仙骨脊髄まで走る、疼痛、温度および膨満についての感覚神経によって引き起こされる。しかし、膀胱からの知覚路は、同様にＰＭＣに達し、反射弓の皮質阻害の仙骨脊髄抑制を通常抑制する神経インパルスを生じ、そして骨盤床および外部括約筋の筋肉を弛緩する。最終的に排尿筋が収縮し、排尿が起こる。下部尿路機能の異常（例えば、排尿障害、失禁および遺尿）は、一般集団において共通である。排尿障害は、尿頻度、夜間多尿および尿意促迫を含み、そして膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、前立腺炎または良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）（これは、高齢男性の約７０％に影響する）または神経障害によって引き起こされ得る。失禁症候群は、ストレス失禁、尿意促迫、溢流性尿失禁、および混合失禁を含む。遺尿は、夜間または睡眠の間の尿の不随意排泄をいう。
以前は、下部尿路の神経筋機能不全の処置は、膀胱筋肉に直接作用する化合物（例えば、鎮痙薬であるフラボキセイト (Ruffman, J. Int. Med. Res. 16:317, 1988)（これはＰＭＣに対してもまた活性である(Guarneri et al.,Drugs of Today, 30:91,1994)））、またはオキシブチニン(Andersson,Drugs 36:477,1988)およびトルテロジン(tolteridine)(Nilvebrant, Life Sci. 68(22-23):2549, 2001)のような抗コリン作動性化合物の投与を包含していた。ＢＰＨの処置のためのα１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの使用もまた通常であるが、異なる作用機構に基づいている(Lepor, Urology, 42:483,1993)。しかし、（排尿筋を含む）骨盤筋系の直接阻害を含む処置は、所望でない副作用（例えば、不完全な排尿または調節麻痺、頻拍および口渇）を有し得る(Andersson,Drugs 35:477,1988)。従って、排尿機構の正常な機能を回復する様式で、例えば、仙骨脊髄反射および/またはＰＭＣ阻害経路に影響するために、中枢神経系を介して作用する化合物を利用することは好ましいであろう。
米国特許第５，３４６，８９６号は、例えば、不安のようなＣＮＳ障害の処置において使用され得る５−ＨＴ１Ａ結合剤を開示する。
ＥＰ０９２４２０５は、５−ＨＴ１Ａレセプターに結合するアリールピペラジン化合物を開示する。
本発明は、一般式Ｉ
Figure 2005538063
［ここで、
Ｒ１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル基を示し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシ基を示し、
ｍは、１または２であり、そして
ｎは、１または２である］
によって示される化合物、
およびそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド（例えば、Ｎ−ピペラジンオキシド）、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉの化合物は、４つの立体異性体として存在し得、これは、ラセミ混合物または任意の他の組み合わせで存在し得る。ラセミ混合物は、エナンチオマー濃縮に供され、特定のエナンチオマーにおいて濃縮された組成物を生じ得るか、または単一のエナンチオマーおよび単一のエナンチオマーを含む組成物に完全に分割される。エナンチオマー濃縮は、以下に規定されるようなee（エナンチオマー過剰率）として表現され得る。
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１−フェニル基を有する炭素原子は、（Ｒ）コンフィギュレーションを有する）が好ましい。最も好ましいのは、化合物（ここで、Ｒ１−フェニル基を有する炭素原子が（Ｒ）コンフィギュレーションを有し、Ｒ２およびヒドロキシル基を有する隣接する炭素原子が同時に（Ｓ）コンフィギュレーションを有する）である。
本発明はまた、同じ型の活性を有する式Ｉの前出の化合物の代謝物（以下、活性代謝物という）を含む。
本発明はまた、前述の化合物のいずれかを生成するために体内で代謝されるプロドラッグを含む。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、このような式Ｉの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈液または担体との混合物中に含む、薬学的組成物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、膀胱膨満に起因する膀胱収縮の頻度を減少させるために少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することによって、それが必要な哺乳動物（例えばヒト）における膀胱膨満に起因する膀胱収縮の頻度を減少させるための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、膀胱容量を増加させるために少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することによって、それが必要な哺乳動物（例えばヒト）における膀胱容量を増加させるための方法を提供する。
なお別の実施形態は、尿意促迫、過活動膀胱(overactive bladder)、増加した尿頻度、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵容量）、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ、遺尿症、排尿障害、排尿躊躇(urinary hesitance)および膀胱を空にする際の困難性の中の少なくとも１つの状態を軽減するために、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を投与することによって、それが必要な哺乳動物（例えばヒト）における尿路の障害を処置するための方法である。
上記障害を処置するために、本発明の化合物は、例えば、抗ムスカリン薬、α１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ酵素（これは、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２アイソザイムの両方を阻害してもよいし、またはＣＯＸ２アイソザイムについて選択的でもよい）、およびそのＮＯドナー誘導体のような他の薬剤と組み合わせて投与され得る。
なお別の実施形態において、本発明は、ＣＮＳ障害を処置するために、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を投与することによってセロトニン作動性機能不全において明らかな中枢神経系（ＣＮＳ）障害に罹患する哺乳動物を処置するための方法を提供する。このような機能不全としては、脳卒中、傷害、痴呆に関連し、そして神経発達、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物依存症、薬物禁断症状、過敏性腸症候群に起因する、哺乳動物における（特にヒトにおける）不安、うつ病、高血圧、睡眠/覚醒周期障害、摂食障害、行動障害、性的機能不全、および認識障害が挙げられるがこれらに限定されない。処置は、上述の障害の処置において有効な本発明の化合物の量を、例えば、細胞外媒体に５−ＨＴ１Ａセロトニン作動性レセプターの環境に本発明の化合物を送達することによって（またはこのような５−ＨＴ１Ａレセプターを保有する哺乳動物に化合物を全身的または局所的に投与することによって）行われ得る。
好ましい実施形態において、本発明は、収縮なしで膀胱の静止期間を増加させるための有効量で、５ＨＴ１Ａレセプターの環境に少なくとも１つの本発明の化合物を投与することによって、尿路障害に罹患する哺乳動物（ヒトを含む）を処置するための方法を提供する。より高度に好ましいのは、膀胱の静止期間における増加が排尿圧に対してほとんどまたは全く影響（例えば、減少または増加）せずに達成される。
好ましいシクロアルキル基Ｒ２は、３〜６炭素原子を有するもの（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基）である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
用語「ハロアルコキシ」は、モノハロアルコキシ基（１つのハロゲン原子で置換されたアルコキシ基である）およびポリハロアルコキシ基（少なくとも２つのハロゲン原子で置換されたアルコキシ基である）を含む。好ましいハロアルコキシ基は、２，２，２−トリフルオロエトキシである。
本明細書中に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される場合に形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される場合に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。用語「代謝された」は、特定の物質が生体中で変化されるプロセスの合計をいう。体内に存在する全ての化合物は、身体からエネルギーを引き出すため、そして/またはそれらを取り除くために、身体内で酵素によって操作される。特定の酵素は、化合物に対する特定の構造的な変化を生じさせる。シトクロームＰ４５０は、例えば、種々の酸化および還元反応を触媒する。ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、例えば、活性化されたグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill(1996), pages 11-17より得られ得る。
本明細書中に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主由来の組織サンプルの分析によって、または肝細胞もしくは他のインビトロ系（例えば、シトクロームまたはミクロソーム）との化合物のインキュベーション、および得られた化合物の分析によって、のいずれかによって同定され得る。両方の方法が当該分野で周知である。
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子からなるが、交換可能でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。三次元構造は、コンフィギュレーションと呼ばれる。本明細書中で使用される場合、用語「エナンチオマー」は、その分子がお互いの重ね合わされ得ない鏡像である２つの立体異性体をいう。本明細書中で使用される場合、用語「光学異性体」は、用語「エナンチオマー」と等価である。お互いの立体異性体であるが、お互いのエナンチオマーでない化合物は、ジアステレオアイソマーと呼ばれる。用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、エナンチオマーの等部の混合物をいう。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子をいう。用語「エナンチオマー濃縮」は、本明細書中で使用される場合、他方と比較される場合の一方のエナンチオマーの量の増加をいう。達成されるエナンチオマー濃縮を表現するための簡便な方法は、エナンチオマー過剰率の概念、すなわち「ee」であり、これは、以下の等式を使用して見出される：
Figure 2005538063
ここで、Ｅ１は、第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は、第２のエナンチオマーの量である。従って、ラセミ混合物中に存在するように、２つのエナンチオマーの最初の比が５０：５０であれば、５０：３０の最終比を生成するのに十分なエナンチオマー濃縮が達成された場合、第１のエナンチオマーに関するeeは、２５％である。しかし、最終比が９０：１０である場合には、第１のエナンチオマーに関するeeは、８０％である。本発明の１つの実施形態に従って、９０％を超えるeeが好ましく、９５％を超えるeeが最も好ましく、そして９９％を超えるeeが最も特に好ましい。エナンチオマー濃縮は、標準的な技術および手順（例えば、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー）を使用して、当業者によって決定される。エナンチオマー対の分離を行うのに必要な、適切なキラルカラム、溶出液および条件の選択は、当業者の知識の範囲内である。さらに、式Ｉの化合物のエナンチオマーは、J.Jacques,et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981によって記載されるような、当業者に周知の標準的な技術を使用して当業者によって分割され得る。分割の例は、再結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーを含む。
ジアステレオアイソマーは、物理的特性および化学的反応性の両方において異なる。ジアステレオアイソマーの混合物は、溶解度、分別結晶化、またはクロマトグラフィー特性（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ）に基づいて、エナンチオマー対に分離され得る。
ジアステレオアイソマーの複合混合物のエナンチオマーへの精製は、代表的に２工程を必要とする。第１の工程において、ジアステレオアイソマーの混合物は、上記のようにエナンチオマー対に分割される。第２の工程において、エナンチオマー対は、一方のエナンチオマーもしくは他方のエナンチオマーに濃縮される組成物にさらに精製されるか、またはより好ましくは純粋なエナンチオマーを含む組成物に分割される。エナンチオマーの分割は、代表的に、キラル剤（例えば、溶媒またはカラムマトリックス）との反応または分子相互作用を必要とする。エナンチオマーの分割は、例えば、第２の薬剤（すなわち、分割剤）と純粋なエナンチオマーと反応させることによって、ジアステレオアイソマーの混合物に、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）を変換することによって達成され得る。２つの得られたジアステレオマー生成物は、次いで、分離され得る。分離されたジアステレオマーは、次いで、最初の化学的な変換を逆転させることによって、純粋なエナンチオマーに再変換される。
エナンチオマーの分割はまた、キラル物質への非共有結合における差異によって、例えば、ホモキラル吸収剤でのクロマトグラフィーによって達成され得る。エナンチオマーとクロマトグラフィー吸収剤との間の非共有結合は、ジアステレオマー複合体を確立し、クロマトグラフィー系における移動状態および結合状態における示差的な分別を導く。従って、２つのエナンチオマーは、異なる速度で、クロマトグラフィー系（例えばカラム）を通って移動し、それらの分離を可能にする。
キラル分割カラムは、当該分野において周知であり、市販されている（例えば、MetaChem Technologies Inc., a division of ANSYS Technologies, Inc., Lake Forest, CAより）。エナンチオマーは、ＨＰＬＣについてキラル固定相（ＣＳＰ）を使用して、分析および精製され得る。キラルＨＰＬＣカラムは、代表的に、シリカパッキング物質の表面に固定されたエナンチオマー化合物の１つの形態を含む。キラル分割が生じるためには、ＣＳＰと１つの被検出物エナンチオマーとの間に少なくとも３点の同時相互作用が存在しなければならず、これらの相互作用の１つ以上が立体化学的に依存している。
Ｄ−フェニルグリシンおよびＬ−ロイシンは、Ｉ型ＣＳＰであり、キラル認識を達成するために、ｐ−ｐ相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、および立体相互作用の組み合わせを使用する。Ｉ型カラムで分割するために、被検出物エナンチオマーは、ＣＳＰのそれと機能的に相補的なものを含まなければならず、その結果、被検出物は、ＣＳＰとの必須の相互作用を受ける。サンプルは、好ましくは、以下の官能基の１つを含む：ｐ−酸、ｐ−塩基、水素結合ドナーおよび/またはアクセプター、またはアミド双極子。誘導体化は、ときどき、相互作用部位を欠く化合物にそれらを加えるために使用される。最も一般的な誘導体は、アミンおよびカルボン酸由来のアミドの形成を含む。
MetaChiral ODMTMは、ＩＩ型ＣＳＰである。溶質−ＣＳＰ複合体の形成についての主な機構は、引力相互作用を介することであるが、包含複合体はまた、重要な役割を果たす。水素結合、pi-pi、および双極子スタッキングは、MetaChiralTMODMでのキラル分割に重要である。誘導体化は、溶質分子が溶質−カラム相互作用について必要とされる基を含まない場合に、しばしば必要である。誘導体化（通常ベンジルアミドへの）はまた、アミンおよびカルボン酸のようないくつかの強力な極性分子を必要とし、これらは、そうでなければ、非立体特異的相互作用を介して、固定相と強力に相互作用し過ぎる。
本発明の好ましい実施形態に従って、式ＩのＲ１は、フッ素原子である。さらに好ましいのは、Ｒ１がフェニル環の２位でフッ素原子である場合である。
Ｒ２が示す好ましい基は、非置換シクロヘキシル基である。
Ｒ３が示す好ましい置換基は、アルコキシ、より好ましくはメトキシ、そして最も好ましくはフェニル環の２位のメトキシ基である。
本発明の好ましい化合物は、式ＩＩ
Figure 2005538063
を有する、１−［４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンであり、ここで、Ｚ１およびＺ２は、キラル中心を示す。式ＩＩの化合物は、以下の４つの立体異性体の１つで存在し得る：
Figure 2005538063
これらの化合物は、以下のように名付けられ得る：
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン。
式ＩＩの化合物は、例えば、ＴＬＣでの分離によって、ジアステレオマー対に分離され得る。これらのジアステレオマー対は、以下のように、本明細書中で称される
上部のＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー；および
下部のＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー。
ジアステレオアイソマーは、さらに、本明細書中で記載されるような、当業者に周知の方法を使用して、特定のエナンチオマーに濃縮されるか、または単一のエナンチオマーに分割され得る。
別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の４つの立体異性体で存在し得る、化合物１−［４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジンを提供する：
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、および
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
ならびにそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド（例えば、Ｎ−ピペラジンオキシド）、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩。
３Ｒ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒが好ましい。３Ｒ，４Ｓが最も好ましい。
コンビネーション処置
ある実施形態において、尿路の障害は、さらなる５−ＨＴ１Ａアンタゴニストまたは１つ以上のさらなるクラスのレセプターのアンタゴニストと組み合わせて、式Ｉの化合物を投与することによって処置される。好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、α１−アドレナリン作動性またはムスカリンレセプターのアンタゴニストと組み合わせて投与される。
さらなる実施形態において、下部尿路疾患は、シクロオキシゲナーゼ酵素の１つ以上のインヒビター（これは、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２アイソザイムの両方を阻害しても良いし、あるいはＣＯＸ２アイソザイムについて選択的であってもよい）およびそのＮＯドナー誘導体と組み合わせて、式Ｉの化合物を投与することによって処置される。
式Ｉの化合物との組み合わせでの投与のための抗ムスカリン薬物の例は、オキシブチニン、トルテロジン(tolterodine)、ダリフェナシン(darifenacin)およびテミベリン(temiverine)である。
式Ｉの化合物は、これらがＢＰＨに関連しようとしまいと、下部尿路症状の治療のために、α１−アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。式Ｉの化合物と組み合わせての投与に適した好ましいα１−アドレナリン作動性アンタゴニストは、例えば、プラゾシン、ドキサゾシン(doxazosin)、テラゾシン、アルフゾシン(alfuzosin)、およびタムスロシン(tamusulosin)である。式Ｉの化合物と組み合わせての投与に適したさらなるα１−アドレナリン作動性アンタゴニストは、米国特許第５，９９０，１１４号；同第６，３０６，８６１号；同第６，３６５，５９１号；同第６，３８７，９０９号；および同第６，４０３，５９４号において記載されている。
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの例は、Leonardi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 1027-1037, 2001（例えば、Ｒｅｃ１５／３０７９）、米国特許第６，０７１，９２０号において見出され、他のフェニルピペラジン誘導体は、ＷＯ９９／０６３８３および係属中の米国特許出願シリアル番号１０／２６６，０８８および１０／２６６，１０４（２００２年１０月７日出願）において記載されている。さらなる５−ＨＴ１Ａアンタゴニストは、ＤＵ−１２５５３０および米国特許第５，４６２，９４２号において記載される関連化合物、ならびにロバルゾタン(robalzotan)およびＷＯ９５／１１８９１に記載される関連化合物を含む。
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る選択的なＣＯＸ２インヒビターの例は、制限することなく、ニメスリド(nimesulide)、メロキシカム(meloxicam)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、セレコキシブ(celecoxib)、パレコキシブ(parecoxib)およびバルデコキシブ(valdexocib)である。選択的なＣＯＸ２インヒビターのさらなる例が、制限されることなく、米国特許第６，４４０，９６３号において記載される。非選択的なＣＯＸ１−ＣＯＸ２インヒビターの例は、制限することなく、アセチルサリチル酸、ニフルム酸、フルフェナム酸、エンフェナム酸(enfenamic acid)、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、チアプロフェン酸(thiaprophenic acid)、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルプロフェン(furprofen)、インドメタシン、アセメタシン(acemethacin)、プログルメタシン(proglumethacin)、ケトロラク、ジクロフェナク、エトドラク(etodolac)、スリンダク、フェンチアザク、テノキシカム(tenoxicam)、ロルノキシカム(lornoxicam)、シノキシカム(cynnoxicam)、イブプロキサム(ibuproxam)、ナブメトン、トルメチン、アムトルメチン(amtolmetin)である。従って、前出の各々は、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得るＣＯＸインヒビターの非制限的な例である。
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得るＣＯＸインヒビターの誘導体の例は、例えば、ＷＯ９８／０９９４８において与えられるような、インビボでＮＯを放出し得る硝酸（ニトロオキシ）または亜硝酸基を有するＣＯＸインヒビターの誘導体である。
薬学的組成物
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、活性代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物はまた、任意の添加物（例えば、薬学的に許容される担体または希釈液、フレーバリング、甘味剤、保存剤、染料、結合剤、懸濁化剤、分散剤、着色料、崩壊剤、賦形剤、希釈液、滑沢剤、吸収強化剤、抗菌剤など、安定剤、可塑剤、食用油、または前記添加剤の２つ以上の任意の組み合わせ）を含み得る。
適切な薬学的に許容される担体または希釈剤としては、エタノール、水、グリセロール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、リン酸緩衝化生理食塩水、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネート、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、植物油、動物油およびゾルケタール(solketal)が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、スクロースおよびラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、天然および合成ガム類、例えばアカシア、トラガント、植物ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な崩壊剤としては、トウモロコシデンプンのようなデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるがこれらに限定されない。
適切な懸濁化剤としては、ベントナイトが挙げられるがこれに限定されない。
適切な分散剤および懸濁化剤としては、天然および合成ガム類、例えば植物ガム、トラガント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンなどが挙げられるがこれらに限定されない。
適切な食用油としては、綿実油、ゴマ油、ココナツ油、およびピーナッツ油が挙げられるがこれらに限定されない。
さらなる添加剤の例としては、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、及びジカルシウムホスフェートが挙げられるがこれらに限定されない。
単位投薬形態
薬学的組成物は、単位投薬形態（例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、ボーラス剤、散剤、粒剤、滅菌非経口溶液、滅菌非経口懸濁液、滅菌非経口エマルジョン、エリキシル剤、チンキ剤、計量したエアロゾルまたは液体噴霧、滴剤、アンプル、オートインジェクターデバイスまたは坐剤）として処方され得る。単位投薬形態は、経口、非経口、鼻内、舌下または直腸投与について、または吸入もしくはガス注入、経皮パッチによる投与のために、および凍結乾燥組成物について使用され得る。一般的に、このような成分の全身的な利用可能性を生じる活性成分の任意の送達が使用され得る。好ましくは、単位投薬形態は、経口剤形、最も好ましくは固体剤形である；従って、好ましい剤形は、錠剤、丸剤およびカプセル剤である。しかし、非経口調製物もまた好ましい。
固体単位剤形は、薬学的に許容される担体および上記のような任意の他の所望の添加剤と、本発明の活性剤を混合することによって調製され得る。混合物は、代表的に、本発明の活性剤の均一な混合物が得られ、そして担体および任意の他の所望の添加剤が形成される（すなわち、活性剤が組成物中に均等に分散される）まで、混合される。この場合において、組成物は、乾式または湿式顆粒として形成され得る。
剤形は、例えば、「即時放出」剤形として処方され得る。「即時放出」剤形は、代表的に、薬物溶解試験（例えば、米国薬局方スタンダード＜７１１＞で試験される場合に、３０〜６０分以内で活性成分の少なくとも６０〜９０％を放出する錠剤として処方される。好ましい実施形態において、即時剤形は、約４５分以内に活性成分の７５％を放出する。
剤形はまた、例えば、「制御された放出」剤形として処方され得る。「制御された」、「保持された」、「延長された」、または「徐放性」剤形は、活性剤が一定期間にわたり（これは、一般に、分、時間、または日のオーダーであり、代表的に、消化管に入る際または胃液と接触する際に即時に分散されるのではなく、約６０分から約３日にわたる）達成可能かつ操作可能な速度で送達ビヒクルから放出される場合に生じる、活性剤送達の型を説明する等価な用語である。制御された放出速度は、多数の因子の関数として変化し得る。制御された放出において送達の速度に影響する因子としては、粒子サイズ、組成、有孔性、電荷構造、ならびに送達ビヒクルの水和の程度および活性成分、環境の酸性度（送達ビヒクルに対して内側かまたは外側のいずれか）、生理学的環境（すなわち、消化管に沿った特定の位置）における活性剤の溶解度が挙げられる。制御された放出形態の溶解試験についての代表的なパラメーターは、米国薬局方スタンダード＜７２４＞において見出される。
従って、剤形は、多相段階で活性剤を送達するように処方され得、これにより、活性成分の第１の画分が第１の速度で放出され、そして活性成分の少なくとも第２の画分が第２の速度で放出される。好ましい実施形態において、剤形は、二相様式で活性剤を送達するように処方され得、これは、第１の「即時放出相」（ここで、活性成分の画分は、即時放出剤形について上で示される速度で送達される）および第２の「制御された放出相」（ここで、活性成分の残りは、制御された放出剤形について上で示されるように、制御された放出様式で放出される）を包含する。
錠剤および丸剤は、コーティングされるか、他に、遅延しかつ/または保持された作用（例えば、制御された放出および遅れた放出単位剤形）を有する単位剤形を形成するように調製され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量および外部用量成分を包含し得、後者は、前者の上に、層またはエンベロープの形態で存在する。２つの成分は、胃における崩壊に耐えるように機能し、そして内側成分が十二指腸にインタクトで通過し、放出が遅れるのを可能にする、腸溶性層によって分離され得る。
活性剤の放出を制御するための生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したかまたは両親媒性のブロックコポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
液体剤形について、活性物質またはこれらの生理学的に許容される塩は、必要に応じて、可溶化剤、乳化剤、または他の補助剤のような通常使用される物質を用いて、溶解され、懸濁され、または乳化される。活性な組み合わせおよび対応する生理学的に許容される塩についての溶媒は、水、生理学的塩溶液、またはアルコール（例えば、エタノール、プロパンジオール、またはグリセロール）を含み得る。さらに、グルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液が使用され得る。述べられた種々の溶媒の混合物もまた、本発明において使用され得る。
経皮剤形もまた、本発明によって意図される。経皮形態は、流体レザバまたは接着性マトリックス中薬物系のいずれかを使用する拡散経皮系（経皮パッチ）であり得る。他の経皮剤形としては、局所用ゲル、ローション、軟膏、経粘膜系およびデバイス、イオン導入（電気的拡散）送達系が挙げられるがこれらに限定されない。経皮剤形は、本発明の活性剤の遅延した放出および持続された放出について使用され得る。
非経口投与（特に注射による）のための本発明の薬学的組成物および単位剤形は、代表的に、上記のような薬学的に許容される担体を含む。好ましい液体担体は、植物油である。注射は、例えば、静脈内、硬膜外、鞘内、筋肉内、管腔内、気管内または皮下であり得る。
活性剤はまた、小さい単一層状小胞、大きい単一層状小胞、および多層状小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、種々のホスホリピド（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）より形成され得る。
本発明の活性剤はまた、標的化可能な薬物担体のような可溶性ポリマーと結合され得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、およびパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシポリリシンが挙げられるがこれらに限定されない。
投与
本発明の薬学的組成物または単位剤形は、種々の経路によって（例えば、経口、腸内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経粘膜（直腸およびバッカルを含む）および吸入経路によって、投与され得る。好ましくは、経口または経皮経路が使用される（すなわち、それぞれ、固体もしくは液体処方物または皮膚パッチを用いる）。
本発明の有効量を含む薬学的組成物または単位剤形は、E.J. McGuire in “Campbell’s UROLOGY”, 5th Ed. 616-638, 1986, W.B. Saunders Companyによって記載されるような下部尿路の神経筋機能不全の処置が必要な動物（好ましくはヒト）および５−ＨＴ１Ａレセプター機能が損なわれることに関連する任意の生理学的機能不全に罹患する患者に投与され得る。このような機能不全としては、制限されないが、うつ病、不安、摂食障害、性的機能不全、依存症および関連する問題のような中枢神経系障害が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、特定の障害の少なくとも１つの症状またはパラメーターの測定可能な軽減を生じる量をいう。好ましい実施形態において、化合物は、例えば、尿意促迫、過活動膀胱(overactive bladder)、増加した尿頻度、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵容量）、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ、遺尿症、排尿障害、排尿躊躇(urinary hesitance)および膀胱を空にする際の困難性のような尿路の障害、あるいは、脳卒中、傷害、痴呆に関連し、そして神経発達、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物依存症、薬物禁断症状、過敏性腸症候群に起因する、セロトニン作動性機能不全（例えば、哺乳動物における（特にヒトにおける）不安、うつ病、高血圧、睡眠/覚醒周期障害、摂食行動、性的機能および認識障害）による中枢神経系障害を処置する。
本発明の薬学的組成物または単位剤形は、最適な活性を得るために上に与えられたガイドラインを考慮して、ルーチン試験によって規定される投薬量および投与レジメンに従って投与され、特定の患者についての毒性または副作用を最小化し得る。しかし、治療レジメンのこのような細かい調整は、本明細書中に与えられるガイドラインを考慮すればルーチンである。
本発明の活性剤の投薬量は、基礎をなす疾患状態、個体の状態、体重、性別および年齢、ならびに投与様式のような種々の因子に従って変化し得る。障害を処置するための有効量は、投薬のマトリックスおよび投与の頻度を確立することによって、そして、マトリックス中の各ポイントにおける１群の実験単位または被験体を比較することによって、当業者に公知の実験的方法によって容易に決定され得る。患者に投与される正確な量は、障害の状態および重篤度ならびに患者の身体状態に依存して変化する。任意の徴候またはパラメーターの測定可能な軽減は、当業者によって決定されるか、または患者によって臨床医に報告され得る。尿路障害の任意の症状またはパラメーターの任意の臨床学的または統計学的に有意な減衰(attenuation)または軽減が本発明の範囲内であることが理解される。臨床学的に有意な減衰または軽減は、患者および/または臨床医に認知可能であることを意味する。
例えば、単一の患者は、例えば、排尿の促迫および過剰な頻度またはその両方のような、排尿障害のいくつかの症状に同時に罹患し得、これらは、本発明の方法を使用して減少され得る。失禁の場合には、尿の所望でない排泄の頻度または容量の任意の減少が、本発明の処置方法の有益な効果と考えられる。
投与される薬剤の量は、約０．０１と約２５ｍｇ/ｋｇ/日との間、好ましくは約０．１と約１０ｍｇ/ｋｇ/日との間、最も好ましくは０．２と約５ｍｇ/ｋｇ/日との間で変化し得る。本発明の薬学的処方物は、障害を処置する際に有効な薬剤の全体量を必ずしも含む必要がないことが理解される。このような有効量は、このような薬学的処方物の複数の用量の投与によって達せられ得るからである。
本発明の好ましい実施形態において、化合物は、好ましくは、５０〜２００ｍｇの本発明の化合物を含むカプセルまたは錠剤に処方され、そして、５−ＨＴ１Ａレセプターリガンドでの処置下で、尿失禁および機能不全の軽減のために、好ましくは、５０〜４００ｍｇ、好ましくは１５０〜２５０ｍｇ、最も好ましくは約２００ｍｇの総一日用量(total daily dose)で患者に投与される。総一日投薬量は、１日当たり複数回の投与（例えば、４サブ投薬量）を介して投与され得る。好ましい実施形態において、総一日投薬量は、１日当たり１または２用量で投与される。
非経口投与のための薬学的組成物は、全薬学的組成物の１００％重量に基づいて、本発明の活性剤の約０．０１重量％〜約１００重量％を含む。
一般的には、経皮剤形は、投与形態の１００％総重量に対して、活性剤の約０．０１重量％〜約１００重量％を含む。
薬学的組成物または単位用量形態は、毎日単回用量で投与されてもよいし、総一日投薬量は、分割された用量で投与されてもよい。さらに、障害の処置のための別の化合物の同時投与または連続投与が所望であり得る。このような組み合わせ処置の例は、上に示される。
化合物が別々の投薬処方物中に存在する組み合わせ処置について、化合物は、同時に投与されても良いし、各々が別々のずらした時間で投与されても良い。例えば、本発明の化合物は、朝に投与されても良いし、抗ムスカリン作動性化合物は、夕方に投与されても良いし、その逆でも良い。さらなる化合物もまた、特定の間隔で投与され得る。投与の順序は、患者の年齢、体重、性別および医学的状態；処置される障害の重篤度および原因論、投与経路、患者の腎および肝機能、患者の処置履歴、および患者の反応性を含む種々の因子に依存する。投与の順序の決定は、細かく調整され得、このような微調整は、本明細書中に与えられるガイドラインを考慮してルーチンである。
処置のための使用−方法
理論に束縛されることを望まないが、５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストの投与は排尿を制御する仙骨反射および/または皮質機構の所望でない活性を減少または予防すると考えられる。従って、制限されることなく、排尿障害、失禁および遺尿（過活動膀胱）を含む、下部尿路の広範な神経筋機能不全が、本発明の化合物を使用して処置され得る。排尿障害は、増加した尿頻度、夜間多尿、尿意促迫、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵容量）、膀胱を空にする際の困難性（すなわち、排尿の間に最適以下の容量の尿が排出される）を含む。失禁症候群は、ストレス失禁、切迫尿失禁および遺尿失禁、ならびに失禁の混合形態を含む。遺尿は、夜または睡眠中の尿の不随意の排出をいう。
本発明の化合物はまた、セロトニン機能不全に起因する中枢神経系障害の処置に有用であり得る。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、一般に、以下のスキームに従って調製される：
Figure 2005538063
基ＡおよびＲは、一般式（Ｉ）に関して定義されるＲ２およびＲ１と同じである。基Ｂは、一般式（Ｉ）に関して定義される基Ｒ３フェニルと等価である。Ｒ４はアルキルを示す。
出発物質（１）は、塩基、好ましくはカリウムtert-ブトキシドで処理され、続いて、２−ブロモメチルアセトアルデヒドジアルキルアセタールまたは他のカルボニル保護された２−ハロアセトアルデヒドでアルキル化される（例えば、Ｒ４アルキル基はまた、ジオキソランまたはジオキソラン環を生じるように環中で結合され得る）。縮合を行うための他の代替的なそして適切な塩基は、相転移触媒の補助を有するかまたは有しない、リチウムアミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを含む。
反応は好ましくは、０℃から還流までの温度で、ジメチルスルホキシドまたはトルエンのような溶媒中で行われる。
（２）の適切な有機溶媒中での酸（例えば、塩酸またはｐ−トルエン−スルホン酸またはトリフルオロ酢酸）での処理は、アルデヒド（３）を生じる。一般的に、反応は、約５℃〜７５℃の温度、好ましくは周囲温度で、水性酸およびアセトンまたはテトラヒドロフランの混合物のような、プロトン性溶媒中で行われる。好ましいそして類似の方法は、周囲温度で、塩素化した溶媒中の水性トリフルオロ酢酸の混合物中で反応を行うことからなる。
アルデヒド（３）は、（５）を調製するための還元的アミノ化手順によって、所望のアリールジアゾシクロアルカン（４）と結合される。反応は、好ましくは、ソディウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でジクロロエタンまたはメチレンクロライドまたはクロロホルムのような非反応性溶媒中で周囲温度で行われ、そして、１〜２４時間で実質的に完了するか（例えば、A.F. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem., 61,3849(1996) を参照のこと）、または必要に応じて、モレキュラーシーブの存在下で、ソディウムシアノボロヒドリドの補助により、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中で行われ得る。
（５）のアルコール（Ｉ）への還元は、ホウ水素化ナトリウム、またはジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは他のアルミニウムまたはホウ素ヒドリドのような還元剤、あるいはヒドロキシ化合物（Ｉ）を調製するために、当業者に周知のケトンからアルコールへの変換を実施するための他の還元方法を使用して容易に達成される。反応は、好ましくは、約−２０℃〜周囲温度までの温度で、メタノールまたはメチレンクロライドまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中で行われる。
Figure 2005538063
出発物質（１）は、市販されているか、または上のスキーム２（ここで、Ｍは、リチウムまたはマグネシウムのハロゲン化物ような金属塩である）に記載されているように、適切なＷｅｉｎｒｅｂアミド（６）を（７）とカップリングすることによって調製され得る（Nahm and Weinreb, Tetrahedron Lett., 22,3815, (1981)を参照のこと）。
反応は、好ましくは、周囲または−７８℃までの低い温度で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、不活性な雰囲気（好ましくは窒素）下で行われる。
あるいは、構造ＡＣＯＯアルキルのエステルは、当業者に周知の標準的な条件下で、置換されたベンジルマグネシウムクロライドまたはベンジルマグネシウムブロマイドで処理されて、構造（１）のケトンを提供する。
（１）の合成の好ましいそして類似の様式は、パラジウム触媒性の、アシルハロゲン化物の、ＭがＺｎハロゲン化物である化合物（７）とのカップリングである。
より詳細には、式（５）の化合物は、スキーム３において記載される手順に従って調製され得る。全ての置換基は、他に示されない限り、以前に定義される通りである。試薬および出発材料は、当業者に容易に入手可能である。
Figure 2005538063
スキーム３、工程Ａにおいて、例えば、シクロヘキサンカルボニルクロライドは、適切なベンジル亜鉛クロライドまたはブロマイドおよび適切なパラジウム触媒（例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で０℃で撹拌されるジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の混合物に添加される。その後、攪拌は、周囲温度で４〜２４時間続く。次いで、反応を、例えば、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチする。抽出による通常の作業手順により、ケトン（８）を提供する。ケトン（８）は、当業者に周知の技術（例えば、適切な溶出液（例えば、酢酸エチル/ヘキサン）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー）によって精製され、精製物質を提供し得る。あるいは、粗ケトン（８）は、工程Ｂに持ち越され得る。
スキーム３、工程Ｂにおいて、ケトン（８）は、当該分野で周知の条件下で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでアルキル化され、構造（９）の化合物を提供する。例えば、ケトン（８）は、例えば、ジメチルスルホキシドまたはトルエンのような適切な有機溶媒中に溶解され、カリウムtert-ブトキシドのような、わずかに過剰の適切な塩基で処理される。反応物は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で、約１５〜３０分間撹拌され、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールは、反応物に滴下される。当業者は、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール、ブロモアセトアルデヒドエチレンアセタールなどが対応するジエチルアセタールの代わりに使用され得ることを容易に理解する。
スキーム３、工程Ｃにおいて、化合物（９）は、スキームＩに記載される手順と類似する様式で、酸性条件下で加水分解され、アルデヒド（１０）を提供する。より詳細には、例えば、化合物（９）は、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒中に溶解され、そして水性トリフルオロ酢酸のような適切な酸で処理される。反応混合物は、室温で約１〜６時間撹拌される。次いで、反応混合物は、同じ溶媒で希釈され、ブラインで洗浄され、有機層は分離され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮してアルデヒド（１０）を提供する。アルデヒド（１０）は、酢酸エチル/ヘキサンのような適切な溶出液を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で周知の技術によって精製され得る。あるいは、粗アルデヒド（１０）は、工程Ｄにおいて直接使用され得る。
スキーム３、工程Ｄにおいて、アルデヒド（１０）は、スキームＩに記載される手順と類似する様式で、ジアゾシクロアルカン（４）で、当該分野で周知の条件下で、還元的にアミノ化されて、ケトン（５）を提供する。より詳細には、例えば、アルデヒド（１０）は、メチレンクロライドのような適切な有機溶媒に溶解される。この溶液に、約１．０５以上の当量のジアゾシクロアルカン（４）が添加される。酢酸は、必要に応じて、ジアゾシクロアルカン（４）の溶解を補助するために、添加され得る。次いで、約１．４〜１．５当量のソディウムトリアセトキシボロヒドリドが添加され、反応物は、室温で約３〜５時間撹拌される。次いで、反応物は、水性炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基の添加によってクエンチされ、約８〜約１２のｐＨを提供する。次いで、クエンチされた反応物は、メチレンクロライドのような適切な有機溶媒で抽出される。有機抽出物は、合わされ、ブラインで洗浄され、乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、式（５）の化合物を提供する。次いで、この物質は、酢酸エチル/石油エーテルまたはヘキサンのような適切な溶出液で、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で周知の技術によって精製され得る。
Figure 2005538063
あるいは、構造（５）の化合物は、スキーム４に記載される手順に従って調製され得る。全ての置換基は、他に示されない限り、以前に定義される通りである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
スキーム４、工程Ａにおいて、アルデヒド（１１）は、当該分野で周知の条件下で、適切な有機金属試薬（１２）と合わされて、アルコール（１３）を提供する。適切な有機金属試薬の例としては、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬等が挙げられる。グリニャール試薬が好ましい。代表的なグリニャール試薬および反応条件の例については、J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 2nd Edition, McGraw-Hill, pages 836-841(1977)を参照のこと。より詳細には、アルデヒド（１１）は、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適切な有機溶媒に溶解され、約−５℃まで冷却され、式（１２）（ここで、Ｍは、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒである）の約１．１〜１．２当量のグリニャール試薬で処理される。反応は、約０．５〜６時間撹拌され、次いでクエンチされ、そしてアルコール（１３）は、周知の作業手順によって単離される。
スキーム４、工程Ｂにおいて、アルコール（１３）は、J. March,”Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 2nd Edition, McGraw-Hill, pages 1082-1084(1977)によって記載されるような、当該分野で周知の標準的な条件下で酸化され、ケトン（１）を提供する。［ケトン（１）は、上のスキーム１で使用される出発物質である。］
例えば、上記酸化はまた、当業者に周知である標準的なＳｗｅｒｎ酸化条件(Marx, Tidwell-J. Org. Chem. 49, 788,1984) を使用して行われ、またはアルコール（１３）は、メチレンクロライドのような適切な有機溶媒中で溶解され、溶液は湿ったアイス−アセトン浴を用いて冷却し、２．５〜３．０当量のジメチルスルホキシドで処理した。約３０分間の撹拌後、次いで、反応物を約１．８当量のＰ２Ｏ５で処理する。反応物は、約３時間撹拌され、次いで、好ましくは、トリエチルアミンのような約３．５当量の適切なアミンで約３０分間処理される。冷却浴を除去し、反応物を約８〜１６時間撹拌する。ケトン（１）を当該分野で周知の標準的な抽出技術によって単離する。
スキーム４、工程Ｃにおいて、ケトン（１）は、適切な塩基で処理され、アルケン（１５）（ここで、Ｘは適切な脱離基である）が添加され、化合物（１４）を提供する。例えば、ケトン（１）は、テトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中で、過剰のアルケン（１５）と合わされ、湿ったアイス−アセトン浴で冷却される。適切な脱離基の例は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどである。好ましい脱離基は、ＣｌおよびＢｒである。約１．１当量の適切な塩基が添加され、反応物は、室温で約２時間撹拌される。適切な塩基の例は、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、ＮａＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２、リチウムジイソプロピルアミド、ＫＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２、ＮａＮＨ２、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどである。カリウムtert-ブトキシドは、好ましい適切な塩基である。反応は次いで水性酸でクエンチされ、化合物（１４）は、通常の作業手順によって単離される。
スキーム４、工程Ｄにおいて、化合物（１４）は、適切な酸化剤で処理され、アルデヒド（３）を提供する。（アルデヒド（３）はまた、スキーム１において調製される。）適切な酸化剤の例は、オゾン、ＮａＩＯ４／オスミウム触媒などである。オゾンは、好ましい酸化剤である。適切な酸化試薬および条件の例は、J.March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 2nd Edition, McGraw-Hill, pages 1090-1096(1977) によって記載される。
例えば、化合物（１４）は、メタノールのような適切な有機溶媒に溶解され、少量のＳｕｄａｎＩＩＩが添加され、溶液は約−２０℃に冷却される。オゾンは、ピンク色が淡い黄色に変わるまで、約４時間溶液中にバブリングする。次いで、Ｍｅ２Ｓまたはトリブチルホスフィンのような還元剤が添加される。濃縮により、アルデヒド（３）の中間体であるジメチルアセタールが提供される。このジメチルアセタールは、標準的な酸性条件下で容易に加水分解されてアルデヒド（３）を提供する。あるいは、粗反応混合物の直接的な酸性作業によりアルデヒド（３）を提供する。あるいは、アルデヒド（３）は、メチレンクロライドのような非アセタール形成溶媒中で、（１４）のオゾン分解によって直接得られ得る。
スキーム４、工程Ｅにおいて、アルデヒド（３）は、スキーム３、工程Ｄにおいて上に記載されるものと類似の条件下で還元的にアミノ化されて、化合物（５）を提供する。（化合物５はまた、スキームＩにおいて調製される。）
Figure 2005538063
スキーム５は、ケトン（５）の調製のための代替的な合成を提供する。全ての置換基は、他に示されない限り、以前に規定される通りである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
スキーム５、工程Ａにおいて、アルデヒド（３）は、当該分野で周知の標準的な条件下でジアゾシクロアルカン（４）で縮合されて、エナミン（１５）を提供する。例えば、イソプロピルアセテートまたはイソプロパノールのような適切な有機溶媒中に溶解された、約１．０５当量のアルデヒド（３）は、遊離塩基である、ニートなジアゾシクロアルカン（４）に添加される。さらなる有機溶媒が添加されて、スラリーを生成し、反応物は、約１〜２時間撹拌される。エナミン（１５）は、次いで、ろ過による回収のような、標準的な技術によって単離される。
スキーム５、工程Ｂにおいて、エナミン（１５）は、当業者に周知の条件下で水素化され、化合物（５）を提供する。例えば、エナミン（１５）は、イソプロピルアルコールのような適切な有機溶媒、および炭素上の触媒量の５％パラジウムとＰａｒｒボトル中で混合される。混合物は、５０psi（３４４８５０パスカル）の水素下に配置され、室温で約２日振盪される。次いで、スラリーはろ過され、触媒は除去され、濾液は濃縮されて、化合物（５）を提供する。
どの様式でこれらが調製されても、ケト中間体（５）は、還元剤（特に、ホウ水素化ナトリウムまたはＤＩＢＡＬ−Ｈのような、水素アニオンを生成するもの）での反応によって、式Ｉの対応する最終化合物に変換され得る。
このようなケト中間体（５）（先の分割なしで還元される）は、一般に、ジアステレオアイソマー（ここで、対（ＲＳ，ＳＲ）は、（ＲＲ，ＳＳ）対よりも定量的に優位である）の混合物を生成する。（ＲＳ，ＳＲ）対は、次いで、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって単離され、そして例えば、キラル固定相でのクロマトグラフィーによって、または当業者に周知の他の方法によって、単一の（ＲＳ）および（ＳＲ）エナンチオマーに分割される。あるいは、ラセミケトン（５）は、公知の方法によって、その２つのエナンチオマーに分割され得、次いで、（Ｒ）−５は、（Ｓ，Ｒ）エナンチオマー（これは、本発明の好ましい１つであり、物理的な方法によって容易に精製され得る）を優先的に生成する還元に供される。
立体化学
スキーム１において、化合物Ｉは、使用される反応条件に依存する割合で、ジアステレオアイソマーのシン/アンチ(syn/anti)混合物で得られる。ジアステレオアイソマーは、塩基またはそれらの塩の分別結晶化あるいはＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー技術を含む当業者に公知の通常の技術により分離され得る。ジアステレオアイソマーの両方について、（＋）エナンチオマーは、J.Jacques,et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に記載されるような当業者に周知の技術および手順を使用して、（−）エナンチオマーから分離され得る。例えば、エタノール/アセトニトリルのような適切な有機溶媒およびＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤパッキング（２０ミクロン）を使用するキラルクロマトグラフィーがまた利用されて、エナンチオマーを分離し得る。
式Ｉの遊離塩基、それらのジアステレオアイソマーまたはエナンチオマーは、当該分野で周知の標準的な条件下で対応する薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、式Ｉの遊離塩基は、メタノールのような適切な有機溶媒に溶解され、例えば、１当量のマレイン酸または蓚酸、あるいは、例えば、１または２当量の塩酸またはメタンスルホン酸で処理され、次いで減圧下で濃縮され、対応する薬学的に許容される塩を提供する。次いで、残渣は、適切な有機溶媒またはメタノール/ジエチルエーテルのような有機溶媒混合物より再結晶化によって精製され得る。
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、当業者に周知の簡単な酸化手順によって合成され得る。P.Brougham et al.(Synthesis, 1015-1017, 1987)によって記載される酸化手順は、ピペラジン環の２つの窒素が差別化されるのを可能にし、Ｎ−オキシドおよびＮ，Ｎ’−ジオキシドの両方が得られることを可能にする。
以下の実施例は、上に一般に記載されるような式Ｉの化合物の代表的な合成を示す。これらの実施例は、例示的のみであり、いかなる様式で本発明を制限することも意図しない。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
実施例１
１−［（ＳＲ−ＲＳ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（上部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー）（実施例１）
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（実施例１Ｘ）
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（実施例１Ｙ）
実施例２
１−［（ＲＲ−ＳＳ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（下部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー）（実施例２）
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（実施例２Ｘ）
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（実施例２Ｙ）
シクロヘキシル２−フルオロベンジルケトン（化合物１ａ）
０℃で撹拌した３６ｍｌの２−フルオロベンジル亜鉛クロライド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）および０．００８ｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の混合物に、シリンジを介して、２．１４ｍｌのシクロヘキサンカルボニルクロライドを滴下した。その後、反応混合物を室温で４時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、これを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物として３．５２ｇの表題化合物を得た。これはさらなる精製なしで次の工程において使用し得る。
Figure 2005538063
４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（化合物１ｂ）
１３６ｍｌのトルエン中の５．０２ｇの化合物１aの溶液を、加熱して還流し、蒸留によって３５ｍｌのトルエンを回収し、水を除去した。その後、３．１８ｇのカリウムtert-ブトキシドを添加し、還流して撹拌を３０分間続けた；反応混合物を８０℃まで冷却し、４．２７ｍｌの２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを添加した。１８時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９２．５：７．５）によって精製して、２．９７ｇの純粋な表題生成物を得た。
Figure 2005538063
４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチルアルデヒド（化合物１ｃ）
１．１２ｇの化合物１ｂ、９ｍｌの５０％水性トリフルオロ酢酸、および１８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物（０．８８ｇ）を得、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
Figure 2005538063
１−［４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（化合物１ｄ）
０．８８ｇの化合物１ｃ、０．８４ｇの１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンＨＣｌ、１．０６ｇのソディウムトリアセトキシボロヒドリド、および３３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を室温で１時間撹拌し、一晩静置し、２０％水性Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ化した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物（１．４６ｇ）を得、さらなる精製なしで次の工程で使用した。サンプルを、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４）によって精製し、純粋なサンプルを得た。
Figure 2005538063
Figure 2005538063
（ＳＲ，ＲＳ）−１−シクロヘキシル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（上部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー）
および
（ＲＲ，ＳＳ）−１−シクロヘキシル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（下部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー）
０℃で撹拌された３３ｍｌのメタノール中１．４６ｇの化合物１ｄの溶液に、０．１９ｇのホウ水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応物を水にとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させ、連続フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ７５：２５：２；石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ８０：２０：２）によって精製される粗生成物を得、０．８２ｇの実施例１の化合物（上部ＴＬＣ Ｒｆ；溶出液：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ７０：３０：２）、続いて０．０６２ｇの実施例２の化合物（下部ＴＬＣ Ｒｆ；同じ溶出液）を得た。
Figure 2005538063
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（実施例１Ｘ）
この化合物を、ｎ−ヘキサン−エタノール ９５：５（フロー＝０．５ｍｌ/分；検出器ＵＶ２４７ｎｍ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）を使用して、実施例１の化合物に対するキラルカラムクロマトグラフィーによって得た。
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（実施例１Ｙ）
この化合物を、ｎ−ヘキサン−エタノール ９５：５（フロー＝０．５ｍｌ/分；検出器ＵＶ２４７ｎｍ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）を使用して、実施例１の化合物に対するキラルカラムクロマトグラフィーによって得た。
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（実施例２Ｘ）
この化合物を、ｎ−ヘキサン−エタノール ８５：１５（フロー＝８ｍｌ/分；検出器ＵＶ２５４ｎｍ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２×２５ｃｍ）を使用して、実施例２の化合物に対するキラルカラムクロマトグラフィーによって得た。
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（実施例２Ｙ）
この化合物を、ｎ−ヘキサン−エタノール ８５：１５（フロー＝８ｍｌ/分；検出器ＵＶ２５４ｎｍ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２×２５ｃｍ）を使用して、実施例２の化合物に対するキラルカラムクロマトグラフィーによって得た。
臭化水素とのそれらの塩の形態で、化合物１Ｘおよび２Ｙの絶対的な立体化学を、以下のように、単結晶ｘ線回析によって決定した。
単結晶Ｘ線回析実験：
針状の単結晶をＸ線回析分析のために選択し、ガラスファイバー上に載せた。データを、検出口(detector aperture)＝４５．０×２５．６ｃｍを有する、Ｒｉｇａｋｕ Ｒａｐｉｄシリンダー状イメージプレートＸ線領域検出器で収集した。これを、Ｒａｐｉｄ Ａｕｔｏバージョン１．０６ソフトウェア（Ｒｉｇａｋｕ，２０００）を用いて、低温（−１２０°Ｋ）で、Micromax-002微小共焦点ミラーCuKa□放射[λ(CuKa)=1.5405Å]を用いて、Ｗｉｎｄｏｗｓ ２０００ベースのＰＣコンピューターによって制御した。指標化を、３６０秒間暴露した３つの３Ｏ振動フレームから実施した。全ての反射を、各グループにおいて、６つのフレームを有する５つのイメージグループにおいて測定した；暴露時間は、１度につき１６０秒であった。これらの中で、５つのグループのイメージが、chi=５０°で角度phi＝０°、９０°、１８０°、２７０°、そしてchi＝０°でphi=０°であり、全てのフレームは、デルタオメガ＝３０°であり、これは、２θmax＝１３６．３°である。サンプル/検出器距離は、１２．７４ｃｍであった。データ還元プログラム、Rapid Auto Version 1.06(Rigaku,2000)は、ラウエ群(Laue group)が−１であると決定し、全部で７，９８６の反射を、構造ソリューションおよびリファインメントのために統合した。
単結晶結果：
構造を、SIR92(Altomare et al. 1994)を使用して、直接的な方法によって解析した。全ての計算を、CrystalStructure 3.0(MSC/Rigaku, 2002; Watkin et al., 1996, Carruthers and Watkin, 1979)結晶ソフトウェアパッケージを使用して行った。試験ソリューションにより、非対称単位で３８の非水素原子を得た。最小二乗のリファインメントが、全ての非水素原子座標および非等方性熱パラメーターを含んだ。Ｆに関するフルマトリックス最小二乗リファインメントの最終的なサイクルは、Ｉ＞３σ（Ｉ）を有する６，２９７の反射に基づき、アグリーメントファクター(agreement factor)：Ｒ＝０．０７１、Ｓ＝２．２２４、Ｒｗ＝０．０７３に収束する。絶対配置は、計算されたＦｌａｃｋ ｘパラメーターを使用して決定され、これは、esd＝０．０４で０．００であった。予測値は、補正について０．０（３esd以内）であり、逆絶対構造について＋１．０である。
参考文献
Figure 2005538063
実施例３
１−［（ＲＳ，ＳＲ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン（上部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー）
実施例４
１−［（ＲＲ，ＳＳ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン（下部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー）
１−［４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン（化合物３a）
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンＨＣｌの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンＨＣｌを使用する以外は化合物１ｄについて記載される手順に従って、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３）による精製により表題化合物（５１％）を得た。
Figure 2005538063
１−［（ＲＳ，ＳＲ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン（上部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー）
および
１−［（ＲＲ，ＳＳ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン（下部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー）
化合物１ｄの代わりに出発物質として化合物３aを使用する以外は、実施例１および２の化合物について記載される手順を使用して表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ６０：４０：２）による精製により、上部Ｒｆを有するジアステレオアイソマーとして実施例３の化合物を得た（７９％）；下部Ｒｆを有するジアステレオアイソマーとして実施例４の化合物を含むフラクションを、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ７５：２５：１）によって精製し、純粋な生成物（３．５％）を得た。
Figure 2005538063
実施例５（比較）
１−［（ＲＳ，ＳＲ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−フェニル−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
ベンジルシクロヘキシルケトン（化合物５a）
無水テトラヒドロフラン中のベンジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍ溶液の１１ｍｌの溶液に、５ｍｇのビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロライドおよび０．６６ｍｌのシクロヘキサンカルボニルクロライドを０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．７８ｇ（５２％）の表題化合物を得た。
Figure 2005538063
４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−フェニル−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（化合物５ｂ）
３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の１．７８ｇの化合物５aの溶液に、０．３７ｇの６０％水素化ナトリウム油分散物を室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。１．４６ｍｌの２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを添加し、混合物を室温で１時間、そして８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．１７ｇ（４２％）の表題化合物を得た。
Figure 2005538063
４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−フェニル−ブチルアルデヒド（化合物５ｃ）
１０ｍｌのアセトンおよび２２．１ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ中の１．１７ｇの化合物５ｂの溶液を室温で５時間撹拌した。一晩静置した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、０．８４ｇ（１００％）の表題化合物を得、これをさらなる精製なしで直ちに使用した。
１−（４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−フェニル−ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（化合物５ｄ）
３０ｍｌのジクロロメタン中の０．８４ｇの化合物５ｃおよび１．１９ｇの１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンの溶液に、１．４８ｇのソディウムトリアセトキシボロヒドリドおよび０．９８ｍｌの酢酸を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。一晩静置した後、有機層を過剰の１Ｍ ＮａＯＨ、次いで水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．４５ｇ（９９％）の表題化合物を得た。
Figure 2005538063
１−［（ＲＳ，ＳＲ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−フェニル−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
−７８℃で、６０ｍｌのジクロロメタン中の１．２１ｇの化合物５ｄの溶液に、トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の１Ｍ溶液の１１．５ｍｌを滴下した。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で−６０℃でクエンチし、クロロホルムで抽出した。回収した有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ３０：７０：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．０６ｇ（８０％）の表題化合物を得た。
Figure 2005538063
実施例６：異なるレセプターへの放射性リガンド結合
６Ａ．ヒト組換え５−ＨＴ１Ａレセプター
方法：
ヒト５ＨＴ１Ａ−セロトニン作動性レセプターをコードするゲノムクローンを、ヒト細胞株（ＨｅＬａ）に安定にトランスフェクトした。ＨｅＬａ細胞を、１０％胎児ウシ血清、ゲンタマイシン（０．１ｍｇ/ｍｌ）および５％二酸化炭素を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において単層として、３７℃で増殖した。細胞を、細胞スクレーパーによって９５％コンフルエンスで増殖フラスコから剥離し、冷５ｍＭ Ｔｒｉｓおよび５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）中で溶解した。ホモジネートを、４００００ｘｇ×２０分で遠心分離し、ペレットを少量の冷５ｍＭ Ｔｒｉｓおよび５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、すぐに凍結させて、使用まで−７０℃で貯蔵した。
［ ３ Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合：
実験の日に、細胞膜をインキュベーション緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ パルギリン(Fargin et al, Nature 335, 358-360, 1988)中で再懸濁した。膜を、試験化合物の非存在下または存在下で、１ｎＭ［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に、３０℃で３０分間、１ｍｌの最終容量でインキュベートした。非特異的結合は、１０μＭ ５−ＨＴの存在下で測定された。インキュベーションを冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液の添加によって停止し、０．２％ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ−ＧＦ／ＢまたはＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ−＆−Ｓｃｈｕｅｌｌ−ＧＦ５２フィルターで迅速にろ過した。
試験化合物の親和性を、非線形曲線適合プログラム(non-linear curve-fitting program)(De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978)を使用することによって５−ＨＴ１Ａレセプターに対する放射性リガンドの特異的な結合の阻害（ＩＣ５０）として評価した。ＩＣ５０値は、Cheng et al., Biochm. Pharmacol. 22, 3099-3108(1973)の等式によって、親和性定数（Ｋｉ）に変換した。
［ ３５ Ｓ］ＧＴＰγＳ結合
実験の日に、ヒトクローン化５−ＨＴ１ＡレセプターでトランスフェクトしたＨｅＬａ細胞由来の細胞膜を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２および１２０ｍＭ ＮａＣｌ(Stanton, J.A.; Beer, M.S. Eur. J. Pharmacol. 320, 267-275, 1997)を含む緩衝液ｐＨ７．４中に再懸濁する。膜を、１０μＭ ＧＤＰおよび減少濃度の試験薬物（１００μＭ〜０．１ｎＭ）または減少濃度の５−ＨＴ（１００μＭ〜０．１ｎＭ、参照曲線）と共に、約０．２５ｍｌの最終容量で、３０℃で２０分間インキュベートする。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１０μｌ中２００〜２５０ｐＭ）をサンプルに添加し、３０℃でさらに３０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ ＧＴＰγＳの存在下で測定する。インキュベーションを、氷冷ＨＥＰＥＳ緩衝液の添加によって停止し、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルターで迅速にろ過する。フィルターを全１．２ｍｌの同一の緩衝液で４回洗浄する。放射活性を効率＞９０％で液体シンチレーションスペクトロメトリーによってカウントする（ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｐａｃｋａｒｄ）。試験される化合物によって誘導される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激は、基底値を超える結合の％増加として表され、５−ＨＴで観察される最大の刺激を１００％とする。アゴニスト活性の濃度応答曲線は、非線形適合プログラム(De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978)によって分析される。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激は、５−ＨＴ１Ａレセプターにおけるアゴニスト化合物の結合の機能的な相関関係を示す。内因性リガンド５−ＨＴによって誘導される刺激は、達成可能な最大の刺激であると考えられる。低レベルで［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激する化合物は、部分アゴニストであると考えられる。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激しない化合物は、中性アンタゴニストであると考えられる。
結果
表１に報告される結果は、試験された本発明の化合物が、５−ＨＴ１Ａレセプターについて高い親和性を有することを示す。実施例１、実施例１Ｙ、実施例２および実施例２Ｘの化合物は、実施例５よりもより強力であった（統計学的有意性ｐ＜０．０１）。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に関して、実施例１Ｘおよび２Ｙの化合物は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激を誘導する部分アゴニストであった。他の化合物は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激せず、中性アンタゴニストとして振る舞う。
Figure 2005538063
６Ｂ．ヒト組換えα１−アドレナリン受容体サブタイプ
方法：クローン化ヒトα１−アドレナリン受容体サブタイプへの結合を、各α１−アドレナリン受容体サブタイプをコードする遺伝子を発現するＤＮＡでのエレクトロポレーションによってトランスフェクトしたＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）由来の膜において行った。ヒトα１−アドレナリン受容体遺伝子のクローニングおよび安定な発現は、以前に記載されるように行った(Testa et al. Pharmacol. Comm., 6:79-86, 1995)。
ＣＨＯ細胞を、１０％胎児ウシ血清およびゲンタマイシン（５０μｇ/ｍｌ）で補充したＩｓｃｏｖｅのダルベッコ改変培地中の懸濁液中で、加湿したインキュベーター中で、７％ＣＯ２中３７℃で、増殖した。細胞を、遠心分離によって回収し、氷冷Ｔｒｉｓ５ｍＭおよびＥＤＴＡ５ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解し、そしてゆっくりホモジナイズした。ホモジネートを４００００ｘｇ×２０分で遠心分離し、ペレットを、少量の氷冷Ｔｒｉｓ ５ｍＭおよびＥＤＴＡ ５ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、すぐに凍結して、使用まで−８０℃で貯蔵した。
ＣＨＯ細胞膜を再懸濁し、競合薬物の非存在下または存在下で、２５℃で３０分間、１．０２ｍｌの最終容量で、０．２ｎＭ［３Ｈ］プラゾシンと共に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４中でインキュベートした。非特異的結合を、１０μＭフェントラミンの存在下で測定した。インキュベーションを、Ｔｏｍｔｅｃ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）セルハーベスターを使用して、０．２％ポリエチレンイミンで前処理したSchleicher & Schuell GF52フィルターを迅速にろ過させることによって停止した。フィルターを、３×１ｍｌの氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液で洗浄し、乾燥し、放射活性を、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションカウンターで測定した。
化合物による特異的結合の阻害を分析して、非線形曲線適合プログラムAllfit(De Lean et al. Am. J. Physiol. 235, E97-E102,1978)によってＩＣ５０値を推定した。ＩＣ５０値を、Cheng & Prusoff(Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973)の等式によって親和性定数（Ｋｉ）に変換する。
結果
表２に報告される結果は、試験された本発明の化合物がα１アドレナリン受容体サブタイプについて異なる親和性を有することを示し、α１ｄサブタイプにおいて特に強力である。本発明の化合物の選択性（α１アドレナリン受容体サブタイプにおけるＫｉ値と５−ＨＴ１ＡレセプターにおけるＫｉ値との間の比として評価される）は、先行技術において記載される化合物のそれよりも一般的に優れていた（実施例５）。
Figure 2005538063
６Ｃ．ラット組換えＤ３ドーパミンレセプター
方法：
ＣＨＯ細胞中で永久に発現されるクローン化ラットＤ３ドーパミンレセプターを使用した(Chio et al. Mol. Pharmacol. 45, 51-60, 1994)。膜を、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４中の細胞ペレットの機械的破壊によって、続いて、低速（１０００ｇ）、中速（２００００ｇ）および高速（８００００ｇ）遠心分離工程によって調製した。競合放射線リガンド結合実験は、シンチレーション・プロキシミッティ・アッセイ（scintillation proximity assay; ＳＰＡ）フォーマットで、二連で行われる１１の薬物濃度を使用した。使用された放射線リガンドは、［３Ｈ］−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１５４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）であった。非特異的結合（トータルの７５〜９５％）を、過剰に添加した冷ハロペリドール（３μＭ）で規定した。全結合を緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）で測定した。結合混合液を、１１μｌの薬物希釈液、１１μｌの放射性リガンド、および１７８μｌの膜/ＳＰＡビーズ懸濁液（室温で３０分間、１０ｍｌ結合緩衝液中の５〜１５μｇタンパク質/プレートと共にインキュベートし、続いて、低速遠心分離し、２ｍｌ結合緩衝液中で再懸濁した、１００ｍｇのＷＧＡコーティングＳＰＡビーズ）の添加によって、可撓性の９６ウェルのＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏ−Ｂｅｔａプレート中で作製した。密封し、室温で１時間のシーリング及びインキュベーション後、プレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏ−Ｂｅｔａシンチレーションカウンターでカウントした。
データをワン−サイト競合モデル：Ｙ＝Ｔ／（１＋１０log(x)-log(IC50)）（ここで、Ｙは、濃度Ｘで結合される特定のＣＰＭであり、Ｔは、競合物の非存在下で結合する特定のＣＰＭである）に適合させることによって、両方のアッセイ方法由来のＩＣ５０値を推定した。阻害定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prushoff等式(Biochem. Pharmacol.22:3099-3108,1973)を使用して計算した。
結果
表３において報告される結果は、試験された本発明の化合物がドーパミン作動性レセプターのＤ３サブタイプについて親和性を有することを示す。本発明の化合物の選択性（Ｄ３ドーパミン作動性サブタイプにおけるＫｉ値と５−ＨＴ１ＡレセプターにおけるＫｉ値との間の比として評価される）は、先行技術において記載される化合物のそれよりも優れていた（実施例５）。
Figure 2005538063
実施例７
麻酔したラットにおける膀胱充満によって誘導される律動性膀胱排尿収縮に対する影響
Ａ．方法：
２２５〜２７５ｇの重量の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット(Crl:CD（登録商標）(SD)IGS BR, Charles River Italia)を使用した。動物を、食料および水へのアクセスを自由にして収容し、実験の間を除き、少なくとも１週間、２２〜２４℃の温度で強制的に１２時間で交代する明−暗サイクルについて維持した。律動性膀胱排泄収縮に対する活性を、Ｄｒａｙの方法(Dray J., Pharmacol. Methods, 13:157, 1985)に従って評価し、Guarneri(Guarneri, Pharmacol. Res. 27:173, 1993)におけるようにいくらか改変した。手短に言うと、ラットを、１．２５ｇ/ｋｇ（５ｍｌ/ｋｇ）ウレタンの皮下注射によって麻酔し、その後、膀胱を、生理学的食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを使用して、尿道を介してカテーテルを入れた。カテーテルを、外部尿道口のまわりに結紮糸で結び、従来の圧力トランスデューサー(Statham P23 ID/P23 XL)に接続した。膀胱内圧力を、チャートレコーダー(DCI/TI増幅器を備えるBattaglia Rangoni KV 135)に連続的に表示した。次いで、反射膀胱排尿収縮が起こるまで（通常０．８〜１．５ｍｌ）、漸増容量の温かい（３７℃）生理食塩水によって、膀胱を、記録カテーテルを介して充満した。生物活性化合物の静脈内注射のために、生理学的食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを頸静脈に挿入した。
膀胱内圧測定図から、処置前（基底値）および処置後１５分に記録した収縮の数、ならびにこれらの収縮の平均振幅（ｍｍＨｇにおけるピークの平均の高さ）を評価した。
ほとんどの化合物が、開始において比較的迅速であり、膀胱収縮の完全な停止を生じる効果を生みだすので、生物活性は、膀胱静止の期間（すなわち、収縮が起こらない期間の長さ）を測定することによって好都合に測定された。基底期間において観察されるものよりも３０％高い収縮数の減少を示す試験動物数もまた記録した。
試験された化合物の膀胱排尿収縮を阻害する効力を比較するために、１０分間の収縮の消滅を生じる等有効用量（ＥＤ１０分）を、最小二乗方法を使用する線形回帰方法によって計算した。処置されたラットの５０％において３０％を超える収縮数の減少を誘導する外挿用量（ＥＤ５０）を、Blissの方法(Bliss C. I., Quart J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938)によって評価した。
Ｂ．結果
ウレタン麻酔ラットにおける膀胱の迅速な膨張は、その特徴が記載されている、一連の律動的な膀胱排尿収縮を生じた(Maggi et al., Brain Res. 380:83, 1986; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230: 500, 1984)。これらの収縮の頻度は、反射排尿の感覚求心性アームおよび排尿中心の統合性に関連しているが、これらの振幅は、反射遠心性アームの機能に依存する。このモデル系において、中枢神経系に主に作用する化合物（例えば、モルヒネ）は、排尿収縮におけるブロックを引き起こすが、排尿筋のレベルで作用する薬物（例えば、オキシブチニン）は、膀胱収縮の振幅を低下させる。
先行技術の化合物および本発明の化合物の投与後に得られた結果を表４に示す。
本発明の化合物は、容量誘導性の律動的な膀胱収縮をブロックする際に、参照スタンダードよりも優れていた。実施例１Ｙは、実施例５よりも強力であり、１０分間の収縮消滅を含むその外挿用量は、少なくとも２倍低い濃度である。さらに、０．３ｍｇ/ｋｇの実施例１Ｙの投与後、膀胱収縮は、２４分間消滅したが、０．３ｍｇ/ｋｇの実施例５の投与後に、この時間は１４分間のみを示した(quoted)。
本発明の化合物と比較して、オキシブチニンは、用量関連様式で、収縮の振幅を減少させる効果を有し、２４０μｇ/ｋｇのＥＤ５０値（５０％の処置ラットにおいて収縮の振幅の３０％の減少を誘導する外挿用量）を有した。この用量において、オキシブチニンは、膀胱収縮の遮断を引き起こさなかったが、これは、本発明の化合物のものとは異なる特定の作用機構（抗ムスカリン）に起因する。
Figure 2005538063
n.a.＝活性でない；ピークの高さの有意な減少がない。
実施例８
経口投与後の意識のあるラットにおけるサイトメトリックパラメーターに対する影響
Ａ．方法：
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｉａによって提供される体重３００〜４００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット(Crl:CD（登録商標）(SD)IGS BR)を使用した。動物を、食料および水へのアクセスを自由にして収容し、実験の間を除き、２２〜２４℃の温度で強制的に１２時間の明/１２時間の暗サイクルについて維持した。意識のあるラットにおける尿力学パラメーターを定量するために、膀胱内圧測定研究を、以前に報告される手順に従って行った(Guarneri et al., Pharmacol. Res. 24:175, 1991)。
手短に言うと、ラットを、３ｍｌ/ｋｇのＥｑｕｉｔｈｅｎｓｉｎ溶液（ペントバルビタール３０ｍｇ/ｋｇおよび抱水クロラール１２５ｍｇ/ｋｇ）の腹膜内投与によって麻酔し、あおむけで配置した。約１０ｍｍの長さの正中切開を、毛を剃って清浄にした腹壁において行った。膀胱を、癒着している組織からゆっくりと遊離させ、空にし、次いで、ポリエチレンカニューレ（０．５８ｍｍの内径、０．９６ｍｍの外径）（これは、生糸で永久に縫合される）を使用して、膀胱体における切開を介してカニューレを挿入した。カニューレを、逆肩甲（retroscapular）領域（ここで、これは、動物による除去の危険を避けるためにプラスチックアダプターに接続される）の皮下トンネルを通して体外に出した。薬物試験のために、ラットを、移植１日後に利用した。
実験の日に、ラットを改変したＢｏｌｌｍａｎケージ（すなわち、ラットが通常のかがむ姿勢をとることができるように十分大きいが、方向転換するのを妨げるほど十分に狭い制限ケージ）に配置した。約２０分の安定化期間後、膀胱カニューレの自由端を、０．１ｍｌ/分の一定速度で、温かい（３７℃）生理食塩水溶液の膀胱への連続的な注入のために、Ｔ型チューブを通して圧力トランスデューサー（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬ）および蠕動ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ ｍｉｎｉｐｕｌｓ ２）に接続した。生理食塩水の膀胱への注入の間の管腔内圧力シグナルを連続的にポリグラフ (Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ ＭａｎｇｏｎｉからのＢＭ６１４／２増幅器を備えるRectigraph-8K San-ei) に記録した。膀胱内圧測定図を使用して、膀胱容量能力（ＢＶＣ）および排尿圧力（ＭＰ）の尿力学パラメーターを評価した。ＢＶＣ（ｍｌ）は、排尿筋収縮とそれに続く排尿の誘発に必要な膀胱へ注入される生理食塩水の容量として規定される。ＭＰ（ｍｍＨｇ）は、排尿の間の収縮によって引き起こされる最大の膀胱内圧力として規定される。基底のＢＶＣおよびＭＰ値は、３０〜６０分の最初の期間において記録される膀胱内圧測定図において観察される値の平均として評価される。基底のＢＶＣおよびＭＰの測定後、注入は中断され、試験化合物は、胃管によって経口投与された。膀胱注入を再開し、ＢＶＣおよびＭＰにおける変化を、処置後１，２，３，４および５時間で観察される膀胱内圧測定図において得た平均値から評価した。化合物を、２ｍｌ/ｋｇの容量で投与し、コントロール動物のグループは、同量のビヒクル（水中の０．５％メトセル(methocel)）を経口的に受けた。
結果を添付の図面において示す。
統計学的分析
データは、平均値±標準誤差として表した。ＢＶＣおよびＭＰ対基底値のパーセント変化、ならびにＢＶＣおよびＭＰ（時間「ｘ」におけるＢＶＣまたはＭＰ−基底値）のΔ値（ｍｌまたはｍｍＨｇにおける差異）はまた、各ラット/時間について評価される。図面において、データは、％変化対基底値として報告された。
ＢＶＣおよびＭＰ値、ならびにΔ値に関する統計学的分析を、Ｓ．Ａ．Ｓ．／ＳＴＡＴソフトウェア、バージョン６．１２により行った。ビヒクル（コントロール）と試験処置との間で観察される差異を、ＢＶＣおよびＭＰのΔ値に関して評価したが、異なる時間における値対基底値間の差異は、本来のＢＶＣおよびＭＰデータに関して分析した。
実施例９
ラットにおける８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって誘導される常同症（周期的に前足を踏むこと）の阻害（シナプス後拮抗作用）
Ａ．方法：
８−ＯＨ−ＤＰＡＴの皮下注射によってラットにおいて誘導された常同症の前足を踏むことに対する５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストの抑制効果を、以下に記載されるように少し改変したＴｒｉｃｋｌｅｂａｎｋの方法(Tricklebank et al., Eur. J. Pharmacol., 117:15, 1985)によって評価した。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｉａによって提供される体重１５０〜１７５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット(Crl:CD（登録商標）(SD)IGS BR)を使用した。動物を、食料および水へのアクセスを自由にして収容し、２２〜２４℃の温度で強制的に１２時間の明/１２時間の暗サイクルについて維持した。実験の日に、ラットを、ビヒクルまたは試験される化合物の投与の１０〜１５分前に、透明なプラスチック容器に別々に配置した。静脈内または経口投与後の拮抗作用活性の評価のために、化合物を、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｍｇ/ｋｇ皮下）による常同症の誘導の１時間および４時間前に投与した。観察期間は、３０秒続き、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ処置の３分後に始まり、１５分間にわたって３分ごとに繰り返した。
５−ＨＴ１Ａレセプターのシナプス後刺激によって誘導される症状の外観を注意し、そして強度を、０＝なし、１＝あいまい、２＝存在、および３＝強力、の強度スケールを使用してスコアリングした。処置されたラットについての行動スコアを、観察時間（５回の観察期間）にわたって蓄積し、４匹のラット/容量の平均値として表した。コントロール（ビヒクル）群との比較で処置された動物の平均値における変化（パーセント阻害として表される）を使用して、拮抗作用活性を定量化した。
Ｂ．結果：
結果を表５に示す。これらの結果は、本発明の化合物の投与が有意なかつ長く続くシナプス後５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニスト活性を生じることを示す。８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって誘導される常同症（周期的に前足を踏むこと）を阻害するための本発明の化合物の効力を評価するために、ＥＤ７５値（前足を踏むことを７５％阻害する同等有効量）を、最小二乗法を使用して、回帰直線によって評価した。
静脈投与後、実施例２Ｘ、実施例１Ｙおよび実施例５の化合物は、実際的に同等に強力である。経口投与後、実施例１Ｙは、特に投与の４時間後において、実施例５より強力であった。
Figure 2005538063
図１は、ビヒクル（○）または実施例１の１０．０ｍｇ/ｋｇの化合物（１−シクロヘキシル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール；上部ＴＬＣ Ｒｆ）（□）の経口投与後の、ラットにおけるＢＶＣおよびＭＰ変化の時間経過である。データは、処置からの異なる時間における、％変化対基底値を示す。「ｎ」＝ラットの数/群。Ｐ＜…として示される有意性（処置の間：コントラスト変数のＡＮＯＶＡ）は、コントロール（ビヒクル）および処置群において観察される傾向の間の差異を示す。アスタリスク（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、および＊＊＊＝ｐ＜０．００１）は、報告された時点で観察された値と基底値との間の（処置内での）有意性を示す。 図２は、ビヒクル（○）または３．０ｍｇ/ｋｇのオキシブチニン（□）の経口投与後のラットにおけるＢＶＣおよびＭＰ変化の時間経過である。データは、図１におけるように表される。

Claims (14)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2005538063
     ［ここで、
    Ｒ１は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル基を示し、
    Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシ基を示し、
    ｍは、１または２であり、そして
    ｎは、１または２である］
    を有する化合物、またはそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を示す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシ基を示す、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１−フェニル基を有する炭素原子が、（Ｒ）コンフィギュレーションを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ２およびヒドロキシ基を有する炭素原子が、（Ｓ）コンフィギュレーションを有する、請求項４に記載の化合物。
  6. その単離された立体異性体：
    １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
    １−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    またはそのいずれか２つ以上の任意の割合の混合物、
    のいずれかの形態の、１−［４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンである、請求項１に記載の化合物。
  7. その単離された立体異性体：
    １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
    １−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
    １−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、および
    １−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
    またはそのいずれか２つ以上の任意の割合の混合物、
    のいずれかの形態の、１−［４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジンである、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈液または担体との混合物中に含む、薬学的組成物。
  9. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩の少なくとも１つの有効量を投与することを包含する、尿意促迫、過活動膀胱(overactive bladder)、増加した尿頻度、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵容量）、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ、遺尿症、排尿障害、排尿躊躇(urinary hesitance)および膀胱を空にする際の困難性の中の少なくとも１つの状態を軽減するための、それが必要な哺乳動物中の尿路の障害を処置するための方法。
  10. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩が、抗ムスカリン薬物と組み合わせて投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩が、α１−アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて投与される、請求項９に記載の方法。
  12. 前記哺乳動物がヒトである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 投与が経口、腸内、静脈内、筋肉内、皮下、経粘膜、経皮、または吸入経路を介する、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記化合物が所定の量で投与される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US7365076B2 (en) * 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9256498A (en) * 1997-08-01 1999-02-22 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
IT1293804B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002508364A (ja) * 1997-12-16 2002-03-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー セロトニン１ａ受容体に対して活性を有するアリールピペラジン

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