MXPA04012602A - Diazocicloalcanos n, n-disustituidos utiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central debidos a disfunciones serotonergica. - Google Patents

Diazocicloalcanos n, n-disustituidos utiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central debidos a disfunciones serotonergica.

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Abstract

Los diazocicloalcanos N,N-disustituidos de la formula (I): (R1 = (C3-C8)-cicloalquilo, R3 = (C1-C4)-alcoxi o (C1-C4)-haloalcoxi, m es 1 o 2, n es 1 o 2) tienen afinidad por receptores serotininergicos. Estos compuestos y sus enantiomeros, diastereomeros, N-oxidos, poliformas, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables son utiles en el tratamiento de pacientes con disfuncion neuromuscular del tracto urinario inferior y enfermedades relacionas al receptor de 5-HT1A. Se prefieren las 1, 4-disustituidas-piperazinas (n = 1). R1 es de manera preferente F en la posicion 2, R2 es preferentemente ciclohexilo, y R3 es preferentemente un grupo metoxi o 2,2,2-trifluoroetilo. De manera preferente, m = 1.

Description

DIAZOCICLOALCANOS , N-DISUSTITUIDOS ÚTIL3S PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DEBIDOS A DISFUNCIÓN SEROTONÉRGICA Descripción Esta invención se refiere a nuevos diazocicloalcanos N, -disustituídos que tienen afinidad para receptores serotoninérgicos, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a usos para estos compuestos y composiciones . En mamíferos, la micción (acción de orinar) es un proceso complejo que requiere la acción integrada de la vejiga, sus esfínteres interno y externo, la musculatura del piso pélvico y el control neurologico sobre estos músculos a tres niveles (en la pared de la vejiga o el esfínter mismo, en centros autonómicos de la médula espinal y en el sistema nervioso central al nivel del centro continuo de micción (PMC) en el tallo cerebral (pons) bajo el control de la corteza cerebral (De Groas, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151:27, 1990). La micción resulta de la contracción del músculo detrusor, que consiste de fibras entrecruzadas de músculo liso, bajo el control del sistema autonómico parasimpatético que se origina de la médula espinal sacral. Se activa un reflejo simple de evacuación por los nervios sensoriales para el dolor, temperatura y distinción que corren desde la vejiga a la médula espinal sacral . Sin embargo, los tractosensoriales desde la vejiga alcanzan también el PMC; generando impulsos nerviosos que normalmente suprimen la supresión espinal sacral de la inhibición cortical del arco reflejo, y que relaja los músculos del piso pélvico y el esfínter externo. Finalmente, el músculo detrusor se contrae y se presenta la evacuación. Son comunes en la población general las anormalidades de la función del tracto urinario inferior, por ejemplo, disuria, incontinencia y enuresis. La disuria incluye frecuencia urinaria, nocturia y urgencia, y se puede provocar por cistitis (incluyendo cistitis intersticial), prostatitis o hiperplasia prostática benigna (BPH) (que afecta aproximadamente 70% de los hombres de edad avanzada) , o por trastornos neurológicos . Los síndromes de incontinencia incluyen incontinencia por tensión, incontinencia por urgencia, incontinencia de sobreflujo e incontinencia mezclada. La enuresis se refiere al paso involuntario de la orina en la noche o durante el sueño. De forma previa, el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior comprendió la administración de compuestos que actúan directamente en los músculos de la vejiga, tal como el flavoxato, un fármaco espasmolítico ( uffman, J. Int. Med. Res. 16:317, 1988), que también es activo en el PMC (Guarneri et al.,. Drugs of Today, 30:91, 1994), o compuestos anticolinérgicos tal como oxibutinina (Andersson, Drugs 36:477, 1988) y tolterodina {Nilvebrant, Life Sci . 68(22-23) : 2549, 2001) . El uso de antagonistas del receptor a?-adrenérgico para el tratamiento de BPH, también es común, pero se basa en un mecanismo diferente de acción (Lepor, Urology, 42:483, 1993) . Sin embargo, los tratamientos que comprenden la inhibición directa de la musculatura pélvica (incluyendo el músculo detrusor) pueden tener efectos secundarios indeseados, tal como evacuación incompleta o parálisis de acomodo, taquicardia y boca seca (Andersson, Drugs 35:477, 1988). De esta manera, sería preferible utilizar compuestos que actúen vía el sistema nervioso central por ejemplo para afectar el reflejo espinal sacral y/o las rutas de inhibición de PMC de una manera que restaure el funcionamiento normal del mecanismo de micción. La Patente de los Estados Unidos No. 5,346,896 describe agentes de unión a 5-HT1A que se pueden usar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés), tal como por ejemplo ansiedad. La EP 0924205 describe compuestos de aril-piperazina que se unen a los receptores de 5-HT1A. La invención proporciona compuestos representados por la fórmula general I : en donde R2 representa un grupo (C3-C8) -cicloalquilo, R3 representa un grupo (Ci-C4) -alcoxi o (Ci-C ) -haloalcoxi , m es 1 o 2, y n es 1 o 2 , y enantiómeros, isómeros ópticos, diastereómeros , N-óxidos (por ejemplo, óxidos de N-piperazina) , formas cristalinas, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I pueden existir como cuatro estereoisómeros , que se pueden presentar en mezclas racémicas o en cualquier otra combinación. Las mezclas racémicas se pueden someter a enriquecimiento enantiomérico, para producir composiciones enriquecidas en un enantiómero particular, o se pueden resolver de forma completa a enantiómeros individuales y a composiciones que comprenden enantiómeros individuales. El enriquemiciento enantiomérico se puede expresar como ee (exceso enantiomérico) como se define posteriormente. Los compuestos de l fórmula I, donde el átomo de carbono que tiene el grupo í^-fenilo tiene la configuración (R) , son los preferidos. Son más preferidos los compuestos donde el átomo de carbono que tiene el grupo R^fenilo tiene la configuración (R) y el átomo de carbono adyacente que tiene los grupos R2 e hidroxilo simultáneamente tiene la configuración (S) . La invención también incluye metabolitos de los compuestos anteriores de la fórmula I que tienen el mismo tipo de actividad, referidos posteriormente en la presente como metabolitos activos. La invención también incluye profármacos que se metabolizan en el cuerpo para generar cualquiera de los compuestos anteriores. En otra modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la fórmula I, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, formas cristalinas, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de la fórmula I, la mezcla con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables. En otras modalidades, la invención proporciona métodos para reducir la frecuencia en las contracciones de la vejiga debido a distensión de la vejiga en un mamífero (tal como un humano) en necesidad del mismo al administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la presente invención para reducir la frecuencia de las contracciones de la vejiga debido a la distensión de la vejiga al mamífero. En otras modalidades, la invención proporciona métodos para incrementar la capacidad de la vejiga urinaria en un mamífero (tal como un humano) en necesidad del mismo al administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la presente invención para incrementar la capacidad de la vejiga urinaria al mamífero. Aún otra modalidad es un método para tratar trastornos de tracto urinario en un mamífero (tal como un humano) en necesidad del mismo al administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la presente invención para mejorar al menos una condición entre urgencia urinaria, vejiga superactiva, frecuencia urinaria incrementada, acatamiento urinario disminuido (capacidad disminuida de almacenamiento de la vejiga), cistitis (incluyendo cistitis intersticial), incontinencia, fuga de orina, e enuresis, disuria, ambigüedad urinaria y dificultad en el vaciado de la vejiga. Para tratar los trastornos anteriores, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes tal como por ejemplo, fármacos antimuscarínicos , antagonistas ?-adrenérgicos, inhibidores de la enzima ciclooxigenas , que pueden inhibir tanto las isozimas C0X1 y COX2 o que pueden ser selectivas para, alternativamente, la isozima C0X2 y derivados donadores de NO los mismos . En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un mamífero que sufre de un trastorno del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) , que se manifiesta en una disfunción serotoninérgica al administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la presente invención para tratar el trastorno del CNS. Estas disfunciones incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, ansiedad, depresión, hipertensión, trastorno del ciclo de sueño/despierto, trastorno de alimentación, trastornos de comportamiento, disfunción sexual y trastornos de cognición en mamíferos (particularmente en humanos) asociados con ataque, lesión, demencia y originados por desarrollo neurológico, trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , adicción a las drogas, retiro de las drogas, síndrome del intestino irritable. Se puede efectuar el tratamiento al distribuir un compuesto de la invención al ambiente de un receptor serotoninérgico de 5-HT1A, por ejemplo, al medio extracelular (al administrar de forma sistémica o local el compuesto a un mamífero, que posee este receptor de 5-???¾) una cantidad de un compuesto de la invención efectiva en el tratamiento de los trastornos mencionados con anterioridad. En una modalidad preferida, la invención proporciona métodos para tratar un mamífero (incluyendo un humano) que sufre de un trastorno del tracto urinario al administrar al menos un compuesto de la invención al ambiente de un receptor de 5-???? en una cantidad efectiva para incrementar la duración de la latencia de la vejiga sin contracciones . Más altamente preferido es donde el incremento en la duración de la latencia de la vejiga se logra con poco o ningún efecto (por ejemplo disminución o incremento) en la presión de micción. Los grupos R2 de cicloalquilo preferidos son aquellos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "halógeno" abarca flúor, cloro, bromo e yodo . El término "haloalcoxi" abarca grupos monohaloalcoxi, que es grupos alcoxi sustituidos con un átomo de halógeno, y grupos polihaloalcoxi , que es grupos alcoxi sustituidos' con al menos dos átomos de halógeno. Un grupo haloalcoxi preferido es 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi . Un "metabolito" de un compuesto descrito en la presente es un derivado de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolizado" se refiere a la suma de los procesos por los cuales se cambia la sustancia particular en el cuerpo vivo. Todos los compuestos presentes en el cuerpo se manipulan por enzimas dentro del cuerpo a fin de distribuir energía y/o removerlos del cuerpo. Las enzimas específicas producen alteraciones estructurales específicas al compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductivas. La uridina-difosfato, glucuroniltransíerasas/uridina-disfosfato-glucuroniltransferasas , por ejemplo, catolizan la transferencia de una molécula activada de ácido glucurónico a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos , aminas y grupos sulfhidrilos libres. Información adicional del metabolismo se puede obtener de The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9th Edition, cGraw-Hill (1996), pages . 11-17. Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente se pueden identificar ya sea por administración de los compuestos a un hospedador y análisis de muestras de tejido del hospedador, o por incubación de los compuestos con células hepáticas u otros sistemas in vi tro, tal como citocromos o microsomas, y el análisis de los compuestos resultantes. Ambos métodos son bien conocidos en la técnica. Como se usa en la presente, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se llaman configuraciones. Como se usa en la presente, el termino "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes en el espejo que no se pueden sobreponer entre sí. Como se usa en la presente, el término "isómero óptico" es equivalente al término "enantiómero" . Los compuestos que son estereoisómeros entre sí, pero no son enantiómeros entre sí, se llaman diastereoisómeros . Los términos "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual se unen cuatro grupos diferentes . El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero en comparación al otro. Un método conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee" , que se encuentra usando la siguiente ecuación: en donde El es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y se logra un suficiente enriquecimiento enantiomérico para producir una relación final de 50:30, ee con respecto al primer enantiómero es 25%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. De acuerdo a una modalidad de la invención, un ee de más de 90% se prefiere, y es más preferido un ee de más de 95% y un ee de más de 99% es lo más especialmente preferido. Se determina el enriquecimiento enantiomérico por un experto en la técnica usando técnicas normales y procedimientos normales, tal como cromatografía liquida de alto desempeño con una columna quiral . La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico están dentro del conocimiento de un experto en la técnica. Además, los enantiómeros de los compuestos de la Fórmula I se pueden resolver por un experto en la técnica usando técnicas normales bien conocidas en la técnica, tal como aquellas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers , Racemates, and esolutions" , John Wiley and Sons, Inc., 1981. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía guiral. Los diastereoisómeros difieren tanto en propiedades físicas como en reactividad química. Se puede separar una mezcla de diastereoisómeros en pares enantioméricos en base a la solubilidad, cristalización fraccional o propiedades cromatográficas , por ejemplo, cromatografía de capa delgada, cromatografía en columna o HPLC. La purificación de mezclas complejas de diastereoisómeros en enantiómeros requiere típicamente dos pasos. En un primer paso, la mezcla de diastereoisómeros se resuelve en pares enantioméricos, como se describe anteriormente. En un segundo paso, los pares enantioméricos se purifican adicionalmente de composiciones enriquecidas por uno o el otro enantiómero o de manera más preferente, resueltas en composiciones que comprenden enantiómeros puros. La resolución de enantiómeros requiere típicamente reacción o interacción molecular con un agente quiral, por ejemplo, un solvente o matriz en columna. Se puede lograr la resolución de enantiómeros, por ejemplo, al convertir la mezcla de enantiómeros, por ejemplo, una mezcla racémica en una mezcla de diastereomeros por reacción con un enantiómero puro y de un segundo agente, es decir, un agente de resolución. Los dos productos diastereomericos resultantes entonces se pueden separar. Los diastereómeros separados entonces se reconvierten a enantiómeros puros al invertir la transformación química inicial. También se puede lograr la resolución de enantiómeros por diferencias en su unión no covalente a una sustancia guiral, por ejemplo, por cromatografía en absorbentes homoquirales . La unión no covalente entre enantiómeros y el absorbente cromatográfico establece complejos y diastereoméricos , que conducen a división diferencial en los estados móvil y unido en el sistema cromatográfico . Los dos enantiómeros se mueven por lo tanto a través del sistema enantiomérico, por ejemplo, la columna, a diferentes velocidades, permitiendo su separación. Las columnas de resolución quiral son bien conocidas en la técnica y están comercialmente disponibles (por ejemplo de MetaChem Technologies Inc., una división de ANSYS Technologies, Inc., Lake Forest, CA) . Se pueden analizar los enantiómeros y purificar, por ejemplo, usando fases estacionarias quirales (CSP) para HPLC . Las columnas de HPLC quirales contienen típicamente una forma de un compuesto enantiomérico inmovilizado a la superficie de un material de empaque de sílice. Para que se presente la resolución quiral, debe haber al menos tres puntos de interacción simultánea entre las CSP y un enantiómero de analito, con una o más de las interacciones que son estereoquímicamente dependientes. La D-fenilglicina y la L-leucina son CSP tipo I y usan combinaciones de interacciones p-p, enlaces de hidrógeno, interacciones dipolo-dipolo, e interacciones estéricas para lograr el reconocimiento quiral . Para ser resueltos en una columna tipo I, los enantiómeros del analito deben contener funcionalidad complemen aria a aquella de la CSP de modo que el analito se somete a interacciones esenciales dentro de la CSP. La muestra debe contener de manera preferente uno de los siguientes grupos funcionales: p-ácido o p-base, donador unido a hidrógeno y/o aceptor, o un dipolo de amida. La derivatización se usa algunas veces para adicionar los sitios interactivos a estos compuestos que carecen de los mismos. Los derivados más comunes comprenden la formación de amidas a partir de aminas y ácidos carboxílicos . La MetaChiral ODMMR es una CSP tipo II. Los mecanismos primarios para la formación de complejos de soluto-CSP son a través de interacciones atractivas, pero los complejos de inclusión también juegan un papel importante. Son importantes la unión por hidrógeno, pi-pi, y apilamiento de dipolos para la resolución quiral en la MetaChiral™ ODM. Frecuentemente es necesaria la derivatización cuando la molécula del soluto no contiene los grupos requeridos para las interacciones soluto-columna. La derivatización, usualmente a bencilamidas , también se requiere de algunas moléculas fuertemente polares tal como aminas y ácidos carboxílicos , que de otro modo interactúan demasiado fuertemente con la fase estacionaria a través de interacciones no estereoespecíficas . De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, 1 es un átomo de flúor. Adicionalmente preferido es donde R1 es un átomo de flúor y en la posición dos del anillo de fenilo. Un grupo preferido que R2 representa es un grupo ciclohexilo insustituido . Un sustituido preferido que R3 representa es alcoxi, de manera más preferente metoxi y de manera más preferente un grupo metoxi en la posición 2 del anillo de fenilo . Un compuesto preferido de la presente invención es 1- [4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2-metoxifenil) -piperazina que tiene la fórmula II: donde Z1 y Z2 representan centros quirales. Los compuesto de la fórmula II pueden existir en uno de los siguiente cuatro estereoisómeros : Estos compuestos se pueden nombrar como: 1- [ (3R,4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2-metoxifenil) -piperazina, 1- [ (3S,4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2- fluorofenil) -butil] -4- (2 -metoxifenil) -piperazina, 1- [ (3R,4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2 -metoxifenil ) -piperazina, y 1- [ (3S, S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2 -metoxifenil ) -piperazina. Los compuestos de la fórmula II se pueden separar en pares diastereoméricos, por ejemplo, por separación en TLC. Estos pares diastereoiméricoa se refieren en la presente como diastereoisómero con Rf de TLC superior; y diastereoisómero con Rf de TLC inferior. Los diastereoisómeros se pueden enriquecer adicionalmente para un enantiómero particular o se pueden resolver en un enantiómero individual usando métodos bien conocidos en la técnica, tal como aquellos descritos en la presente . En una modalidad preferida, la invención proporciona el compuesto 1- [4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2,2,2 -trifluoroetoxi ) -fenil] -piperazina, que puede existir en los cuatros estereoisómeros : 1- [ (3R, 4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina, 1- [ (3S, 4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -fenil] - piperazina, 1- [ (3R,4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina, y 1- [ (3S,4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) -fenil] -piperazina. y los enantiómeros , isómeros ópticos, diastereoisómeros , N-óxidos (por ejemplo, óxidos de N-piperazina) , formas cristalinas, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3R, 4S y 3R,4R se prefieren. Se prefiere más 3R, 4S .
Tratamientos de Combinación En ciertas modalidades, se tratan los trastornos de tracto urinario al administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con un antagonista adicional de 5-HT1A o un antagonista de una o más clases adicionales de receptores. En modalidades preferidas, un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de un receptor a?-adrenérgico, o muscarínico. En modalidades adicionales, se trata la enfermedad del tracto urinario inferior al administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más inhibidores de la enzima de ciclooxigenasa, que puede inhibir tanto las isozimas C0X1 y C0X2 o que puede ser selectiva, alternativamente, para la isozima C0X2 y derivados donadores de NO de los mismos. Los ejemplos de fármacos antimuscarínicos para la administración en combinación con un compuesto de la fórmula I son oxibutinina, tolterodina, darifenacina , y temiverina.
Un compuesto de la fórmula I se puede administrar en combinación con antagonistas a?-adrenérgicos, para la terapia de los síntomas del tracto urinario inferior, si o no estos estén asociados con BPH. Los antagonistas al-adrenérgicos preferidos adecuados para la administración en combinación con un compuesto de la fórmula I son, por ejemplo, prazosina, doxazosina, terazosina, alfuzosina y tamsulosina. Los antagonistas a?-adrenérgicos adicionales adecuados para la administración en combinación con un compuesto de la fórmula I se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,990,114; 6,306,861; 6,365,591; 6,387, 909; y 6, 403 , 594. Los ejemplos de antagonistas de 5-HT1A que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la fórmula I se encuentran en Leonardi et- al., J. Pharmacol, Exp. Ther. 299: 1027-1037, 2001 (por ejemplo Reo 15/3079), Patente de los Estados Unidos No. 6,071,920, otros derivados de fenilpiperazina descritos en WO 99/06383 y las solicitudes de Patentes de los Estados Unidos, Pendientes, Nos. De Serie 10/266,088 y 10/256,104 presentadas el 7 de octubre del 2002. Los antagonistas de 5-???? adicionales incluyen DU-125530 y compuestos relacionados descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,462,942 y robalzotan y compuestos relacionados descritos en la WO 95/11891. Los ejemplos de inhibidores de COX2 selectivos que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la fórmula I son, de manera enunciativa y sin limitación, nimesulida, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, parecoxib y valdecoxib. Los ejemplos adicionales de inhibidores de C0X2 selectivos se describen, de manera enunciativa y sin limitación, en la US 6,440,963. Los ejemplos de inhibidores de C0X1-C0X2 no selectivos son, de manera enunciativa y sin limitación, ácido acetilsalicílico, ácido niflúmico, ácido flufenámico, ácido enfenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, ácido tiaprofénico, ibuprofeno, naproxeno, quetoprofeno, flurbiprofeno, furprofeno, indometacina, acemetacina, proglumatacina, quetorolac, diclofenac, etodolac, sulindac, fentiazac, tenoxicam, lornoxicam, cinnoxicam, ibuproxam, nabumetona, tolmetin, amtolmetin. Por consiguiente, cada uno de los anteriores son ejemplos no limitantes de inhibidores de COX que se pueden . administrar en combinación con un compuesto de la fórmula I.
Los ejemplos de derivados de inhibidores de COX que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la fórmula I son derivados de inhibidores de COX que tienen grupos nitrato (nitrooxi) , o nitrito, tal como aquellos dados, por ejemplo, en la O 98/09948, capaces de liberar NO in vivo.
Composiciones Farmacéuticas La invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o un enantiómero, diastereómero, N-óxido, forma cristalina, hidrato, solvato, metabolito activo o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. La composición farmacéutica también puede incluir aditivos opcionales, tal como un portador de diluyente farmacéuticamente aceptable, un saborizante, un edulcorante, un conservador, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión, un agente dispersante, un colorante, un desintegrador, un excipiente, un diluyente, un lubricante, un mejorador de absorción, un bactericida y similares, un estabilizador, un plastificante, un aceite comestible, o cualquier combinación de dos o más de los aditivos . Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, adecuados, incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, etanol, agua, glicerol, gel de aloe vera, alantoína glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, solución salina amortiguada con fosfato, propionato de miristilo PPG2 , carbonato de magnesio, fosfato de potasio, aceite vegetal, aceite animal y sol-cetal . Los aglutinantes adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación, almidón, gelatina, azucares naturales tal como glucosa, sacarosa y lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como goma de acacia, goma de tragacanto, goma vegetal, alguinato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras y similares . Los desintegradores adecuados incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, almidón tal como almidón de maíz, metil -celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares . Los lubricantes adecuados incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los agentes de suspensión adecuados incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, bentonita. Los agentes dispersantes y de suspensión adecuados incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, gomas sintéticas y naturales tal como goma vegetal, tragacanto, acacia alguinato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa , polivinilpirrolidona y gelatina. Los agentes comestibles adecuados incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, aceite de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco y aceite de cacahuate . Los ejemplos de aditivos adicionales incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, sorbitol, talco, ácido esteárico y fosfato dicálcico.
Formas de Dosis Unitarias La composición farmacéutica se puede formular como formas de dosis unitarias, tal como tabletas, pildoras, cápsulas, bolos, polvos, gránulos, soluciones parenterales estériles, suspensiones parenterales estériles, emulsiones parenterales estériles, elíxires, tinturas, aerosol dosificado o rociados líquidos, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyección o supositorios. Las formas de dosis unitarias se pueden usar para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación, partes transdérmicas de una composición liofilizada. En general, se puede usar cualquier distribución de ingredientes activos que dé por resultado disponibilidad sistémica de estos ingredientes. De manera preferente, la forma de dosis unitaria es una forma de dosis oral, de manera más preferente, una dosis oral sólida; por lo tanto, las formas de dosis preferidas son tabletas, pildoras y cápsulas. Sin embargo, las preparaciones parenterales se prefieren también. Las formas de dosis unitarias sólidas se pueden preparar al mezclar los agentes activos de la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier otro aditivo deseado como se describe anteriormente. La mezcla se mezcla típicamente hasta que se obtiene una mezcla homogénea de los ingredientes activos de la presente invención y se forman el portador y cualquier otro aditivo deseado, es decir, los agentes activos se dispersan uniformemente a todo lo largo de la composición. En este caso, la composición se puede formar como gránulos secos o húmedos . Las formas de dosis se pueden formular por ejemplo como formas de dosis de "liberación inmediata" . Típicamente, las formas de dosis de "liberación inmediata" se formulan como tabletas que liberan al menos 60%- 90% del ingrediente activo en el espacio de 30-60 minutos cuando se prueban en una prueba de disolución de fármaco, por ejemplo, la norma de la farmacopea norteamericana <711>. En una modalidad preferida, las formas de dosis inmediata liberan el 75% del ingrediente activo en el espacio de aproximadamente 45 minutos. Las formas de dosis también se pueden formular por ejemplo como formas de dosis de "liberación controlada". Las formas de dosis de "liberación controlada", "sostenida", "extendida" o "en el tiempo" son términos equivalentes que describen el tipo de distribución de agente activo que se presenta cuando el agente activo se libera de un vehículo de distribución a una velocidad averiguable y manipulable durante un periodo de tiempo, que es en general en el orden de minutos, horas o días, que varía típicamente de aproximadamente sesenta minutos a aproximadamente 3 días, y más bien que se disperse inmediatamente en la entrada en el tracto digestivo o en contacto con ácido gástrico. Una velocidad de liberación controlada puede variar como una función de una multiplicidad de factores. Los factores que influencian la velocidad de distribución en la liberación controlada incluyen el tamaño de partícula, la composición, porosidad, estructura de carga, y el grado de hidratación del vehículo de distribución y el ingrediente activo, la acidez del ambiente (ya sea interna o externa al vehículo de distribución) , y la solubilidad del ingrediente activo en el ambiente fisiológico, es decir, la ubicación particular a lo largo del tracto digestivo. Los parámetros típicos para la prueba de disolución de las formas de liberación controlada se encuentran en la norma de la Farmacopea Norteamericana <724>. Las formas de dosis se pueden formular, por consiguiente, para distribuir el agente activo en etapas multifásicas por lo que una primera fracción de un ingrediente activo se libera a una primera velocidad y al menos una segunda fracción del ingrediente activo se libera a una segunda velocidad. En una modalidad preferida, una forma de dosis se puede formular para distribuir el agente activo de una manera bifásica, que comprende una primera "fase de liberación inmediata", en donde se distribuye una fracción del ingrediente activo a una velocidad expuesta anteriormente para las formas de dosis de liberación inmediata, y una segunda "fase de liberación controlada", en donde el resto del ingrediente activo se libera de manera de liberación controlada, como se expone anteriormente para las formas de dosis de liberación controlada. Las tabletas o pildoras se pueden revestir o preparar de otro modo para formar una forma de dosis unitaria que tiene acción retrasada y/o sostenida, tal como formas de dosis unitarias de liberación controlada y/o liberación retrasada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interior y un componente de dosis exterior, este último que está en la forma de una capa o envoltura sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la degradación en el estómago y permite que los componentes interiores pasen intactos al duodeno o se retrasen en la liberación. Los polímeros biodegradables para controlar la liberación de los agentes activos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido pol ihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidropíranos , policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Para las formas de dosis líquidas, las sustancias activas o sus sales fisiológicamente aceptables se disuelven, dispersan o emulsionan, opcionalmente con las sustancias usualmente empleadas tal como solubilizadores , emulsionadores u otros auxiliares. Los solventes para las combinaciones activas y las sales fisiológicamente aceptables, correspondientes, pueden incluir agua, soluciones salinas fisiológicas o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanodiol o glicerol. Adicionalmente, se pueden usar soluciones de azúcar tal como glucosa o manitol. Se puede usar también una mezcla de los varios solventes mencionados en la presente invención. Se contempla una forma de dosis transdérmica por la presente invención también. Las formas transdérmicas pueden ser un sistema transdérmico de difusión (parte transdérmico) usando ya sea un depósito de fluido o un sistema de matriz de fármaco en adhesivo. Otras formas de dosis transdérmicas incluyen de manera enunciativa y sin limitación, geles ^tópicos, lociones, ungüentos, sistemas transmucósicos y dispositivos, y sistemas de distribución e iontoforáticos (difusión eléctrica) . Se pueden usar formas de dosis transdérmicas para la liberación retrasada y liberación sostenida de los agentes activos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias de la presente invención para la administración parenteral, y en particular por inyección, incluyen típicamente un portador farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente. Un portador líquido preferido es aceite vegetal. La inyección puede ser, por ejemplo, intravenosa, epidural, intratecal, intramuscular, intraluminal , intratraqueal o subcutánea. Los agentes activos también se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos , tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los agentes activos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles tal como portadores de fármacos objetivos. Estos polímeros incluyen de manera enunciativa y sin limitación, polivinilpirrolidona, copolímeros de tirano, pol ihidroxipropilmetacrilamidofenol , polihidroxietilaspartamidofenol y polietilenoxipolicina sustituida con residuos de palmitoilo.
Administración La composición farmacéutica o formas de dosis unitarias de la presente invención se pueden administrar por una variedad de rutas, tal como las rutas oral y enteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, transmucósica (incluyendo rectal y bucal) y por inhalación. De manera preferente, se usa la ruta oral o transdérmica (es decir, con formulaciones sólidas o líquidas o parches cutáneos, respec ivamente) . La composición farmacéutica o formas de dosis unitarias que comprenden una cantidad efectiva de la presente invención se pueden administrar a un animal, de manera preferente a un humano, en necesidad del tratamiento de disfunción neuromuscular del tractourinario inferior como se describe por E. J. McGuire in "Campbell' s UROLOGY" , 5a Ed. 616-638, 1986, W.B. Saunders Company, y pacientes afectados por cualquier disfunción fisiológica relacionada a función dañada del receptor de 5-HTiA. Estas disfunciones incluyen, sin limitación, trastornos del sistema nervioso central tal como depresión, ansiedad, trastornos de alimentación, disfunción sexual, adicción y problemas relacionados. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que da por resultado mejora medible de al menos un síntoma o parámetro de un trastorno específico. En una modalidad preferida, el compuesto trata trastornos del tracto urinario, tal como urgencia urinaria, vejiga súper activa, secuencia urinaria incrementada, acatamiento urinario reducido (capacidad reducida de almacenamiento de vejiga), cistitis (incluyendo cistitis intersticial) , incontinencia, fuga urinaria, enuresis, disuria, ambigüedad urinaria y dificultad en vaciado de la vejiga, o trastornos del sistema nervioso central debidos a disfunción serotonérgica (tal como ansiedad, depresión, hipertensión, trastornos del ciclo de sueño/despierto, comportamiento de alimentación, función sexual y trastornos de cognición en mamíferos (particularmente en humanos) asociados a ataque, lesión, demencia y debido a desarrollo neurológico, trastornos de hiperactividad relacionados a déficit de atención (ADHD) , adicción a drogas, retiro de drogas, síndrome del intestino irritable.
La composición farmacéutica o forma de dosis unitaria de la presente invención se puede administrar de acuerdo a un régimen de dosis y administración definido por prueba de rutina en vista de las guías dadas anteriormente a fin obtener actividad óptima en tanto que se reduce al mínimo la toxicidad o efectos secundarios para un paciente en particular. Sin embargo, este ajuste fino del régimen terapéutico es rutina en vista de las guías dadas en la presente . La dosis de los agentes activos de la presente invención puede variar de acuerdo a una variedad de factores tal como condiciones fundamentales de la enfermedad, la condición del individuo, el sexo, peso y edad, y el modo de administración. Una cantidad efectiva para tratar un trastorno se puede determinar fácilmente por métodos científicos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, el establecer una matriz de dosis y frecuencias de administración y comparar un grupo de unidades experimentales o sujetos en cada punto en la matriz. La cantidad exacta que se va administrar a un paciente variará dependiendo del estado y severidad del trastorno y la condición física del paciente. Se puede determinar una mejora medible de cualquier síntoma o parámetro por un experto en la técnica o reportar por el paciente al facultativo. Se entenderá que cualquier atenuación o mejora clínica o estadísticamente significativa de cualquier síntoma o parámetro de los trastornos del tracto urinario está dentro del alcance de la invención. La atenuación o mejora clínicamente significativa significa perceptible al paciente y/o al facultativo. Por ejemplo, un paciente individual puede sufrir de varios síntomas de disuria simultáneamente, tal como por ejemplo urgencia y frecuencia excesiva de emisión o ambas, y esto se puede reducir usando métodos de la presente invención. En el caso de incontinencia, cualquier reducción en la frecuencia o volumen del paso indeseado de orina se considera un efecto benéfico del presente método del tratamiento . La cantidad del agente que se va administrar puede variar entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 25 mg/kg/día, de manera preferente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10 mg/kg/día y de manera más preferente entre 0.2 y aproximadamente 5 mg/kg/día. Se entenderá que en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención no necesitan contener necesariamente la cantidad completa del agente que es efectiva en el tratamiento del trastorno, puesto que estas cantidades efectivas se pueden alcanzar por administración de una pluralidad de dosis de las formulaciones farmacéuticas. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos se formulan en cápsulas o tabletas, que contienen de manera preferente de 50 a 200 mg de los compuestos de la invención, y se administran de manera preferente a un paciente a una dosis diaria total de 50 a 400 mg, de manera preferente de 150 a 250 mg y de manera más preferente aproximadamente 200 mg, para el alivio de incontinencia urinaria y disfunciones bajo tratamiento con ligando del receptor de 5-????. Las dosis diarias totales se pueden administrar a través de administración plural, por ejemplo, 4-subdosis, por día. En una modalidad preferida, la dosis diaria total diaria se administra en 1 o 2 dosis por día. Una composición farmacéutica para la administración parenteral contiene de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 100% en peso de los agentes activos de la presente invención, en base al 100% de la composición farmacéutica total. En general, las formas de dosis transdérmicas contienen de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 100% en peso de los agentes activos contra 100% en peso total de la forma de dosis. La composición farmacéutica o forma de dosis unitaria se puede administrar en una dosis diaria única, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas. Además, la co-administración o administración secuencial de otro compuesto para el tratamiento del trastorno puede ser deseable. Se exponen anteriormente ejemplos de estos tratamientos de combinación. Para el tratamiento de combinación donde los compuestos están en formulaciones de dosis separadas, los compuestos se pueden administrar de manera concurrente, o cada uno se puede administrar en momentos escalonados separados. Por ejemplo, el compuesto de la invención se pueden administrar en la mañana y el compuesto antimuscarínico se puede administrar en la tarde, o viceversa. Se pueden administrar compuestos adicionales a intervalos específicos también. El orden de administración dependerá de una variedad de factores que incluyen edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad y etiología de los trastornos que se van a tratar, la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, la historia de tratamiento del paciente, y la respuesta del paciente. La determinación del orden de administración se puede ajustar finamente y este ajuste fino es rutina en vista de las vías dadas en la presente.
Usos-Métodos para el Tratamiento Sin que se desee que se una por teoría, se cree que la administración de los antagonistas del receptor de 5- H IA disminuye o impide la actividad indeseada de reflejo sacral y/o mecanismos corticales que controlan la micción. De esta manera, se contempla que se pueden tratar una amplia variedad de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior usando los compuestos de la presente invención, incluyendo sin limitación disuria, incontinencia y enuresis (vejiga superactiva) . La disuria incluye frecuencia urinaria, nocturia, urgencia, acatamiento urinario reducido (capacidad reducida de almacenamiento de la vejiga), dificultad en el vaciado de la vejiga, es decir, un volumen sub-óptimo de orina se expulsa durante la micción. Los síndromes de incontinencia incluyen incontinencia por esfuerzo, incontinencia por urgencia e incontinencia por enuresis, así como formas mezclas de incontinencia. La enuresis se refiere al paso involuntario de orina en la noche o durante el sueño. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central debidos a una disfunción serotonérgica .
Síntesis de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención se preparan en general de acuerdo a los siguientes esquemas : Esquema de Reacción I Los grupos A y R son los mismos como R2 y R1 como se define con referencia a la fórmula general (I) . El grupo B es equivalente al grupo R3-fenilo como se define con referencia a la fórmula general (I) . R4 representa alquilo. El material de inicio (1) se trata con una base, de manera preferente ter-butoxido de potasio, seguido por alquilación con 2-bromometilacetaldehído-dialquil-acetal u otro 2 -haloacetaldehído protegido con carbonilo (por ejemplo los grupos R4-alquilo también se pueden unir en un ciclo para dar un anillo de dioxolano o dioxano) . Otras bases alternativas y apropiadas para llevar a cabo la condensación incluyen amidas de litio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares con la ayuda o no de catalizadores de transferencia de fase.
La reacción se lleva a cabo de manera preferente de un solvente tal como sulfóxido de dimetilo o tolueno a una temperatura de 0°C a reflujo. El tratamiento de (2) con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido p-tolueno-sulfónico o ácido trifluoroacético en un solvente orgánico adecuado, logra el aldehido (3) . En general, la reacción se lleva a cabo en un solvente prótico, tal como una mezcla de ácido acuoso y acetona o tetrahidrofurano, a temperaturas de aproximadamente 5° a 75°C, de manera preferente a temperatura ambiente. Un método preferido y semejante consiste de llevar a cabo la reacción de una mezcla de ácido trifluorocacético acuoso en un solvente clorado a temperatura ambiente. Se acopla el aldehido (3) con el aril-diazocicloalcano deseado (4) por procedimiento de aminación reductiva para preparar (5) . La reacción se lleva a cabo de manera preferente a temperatura ambiente en un solvente no reactivo tal como dicloroetano o cloruro de metileno o cloroformo en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y se determina subsiguientemente de una a 24 horas (ver, por ejemplo, A. F. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem. , 61, 3849 (1996) ) o se puede llevar a cabo en un solvente prótico (por ejemplo, metanol) con la ayuda de cianoborohidruro de sodio, opcionalmente en la presencia de tamices moleculares.
La reducción de (5) al alcohol (1) se logra fácilmente usando un agente reductor tal como borohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio u otro hidruro de aluminio o boro u otro método de reducción para llevar a cabo la conversión de cetona a alcohol muy bien conocida por aquellos expertos en la técnica, para preparar el compuesto de hidroxi (I) . La reacción se lleva a cabo de manera preferente con un solvente orgánico tal como metanol o cloruro de metileno o tetrahidrofurano a temperaturas de aproximadamente -20°C a temperatura ambiente.
Esquema de Reacción II comercialmente disponible se puede preparar por acoplamiento de la amida (6) de Weinreb apropiada (ver Nahm y einreb, Tetrahedron Lett, 22, 3815, 1981)) con (7), como se describe en el Esquema 2 anterior, donde M es una sal metálica, tal como haluro de litio o magnesio. La reacción se lleva a cabo de manera preferente bajo una atmósfera inerte de manera preferente bajo nitrógeno, en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente o menor hasta -78°C. De manera alternativa, se puede tratar un éster de la estructura ACOOalquilo con un cloruro de bencilmagnesio sustituido o bromuro de bencilmagnesio bajo condiciones normales bien conocidas en la técnica para preparar la cetona de la estructura (1) . La manera preferida y semejante de la síntesis de (1) es el acoplamiento catalizado por paladio de un haluro de acilo con un compuesto (7) donde M es un haluro de Zn. De manera más específica, los compuestos de la Fórmula (5) se pueden preparar siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 3. Todos los sustituyentes , a menos que se indique de otro modo, son como se definen previamente. Los reactivos y materiales de inicio están fácilmente disponibles por un experto en la técnica.
Esquema de Reacción 3 En el Esquema 3, paso A, por ejemplo, se adiciona cloruro de ciclohexanocarbonilo a una mezcla de cloruro o bromuro de bencil-zinc adecuado y un catalizador apropiado de paladio, por ejemplo, diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) agitado a 0°C en un solvente tal como tetrahidrofurano . Después, se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 4-24 horas. Luego, la reacción se enfría rápidamente, por ejemplo, con una solución acuosa saturada de cloruro de aluminio. El procedimiento usual de tratamiento por extracción proporciona la cetona (8) . La cetona (8) se puede purificar por técnicas bien conocidas, tal como cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el material purificado. De manera alternativa, la cetona cruda (8) se puede llevar al paso B. En el Esquema 3, paso B, la cetona (8) se alquila con bromoacetaldehído-dietil-acetal bajo condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar un compuesto de la estructura (9) . Por ejemplo, la cetona (8) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como sulfóxido de dimetilo o tolueno y se trata con un ligero exceso de una base adecuada, tal como ter-butóxido de potasio. La reacción se agita durante aproximadamente 15 a 30 minutos a una temperatura de entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente y se adiciona gota a gota la reacción bromoacetaldehído-dietil -acetal . Un experto en la técnica apreciará fácilmente que el bromoacetaldehido-dimetil -acetal, el bromoacetaldehído-etileno-acetal y similares se pueden usar en lugar del dietil -acetal correspondiente . En el Esquema 3, paso C, el compuesto (9) se hidroliza bajo condiciones ácidas para proporcionar el aldehido (10) de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema 1. De manera más específica, por ejemplo, el compuesto (9) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como diclorometano y se trata con un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético acuoso. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1 a 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluye con el mismo solvente, se lava con salmuera, la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar el aldehido (10) . El aldehido (10) se puede purificar por técnicas bien conocidas, tal como cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano . De manera alternativa, se puede usar aldehido crudo (10) directamente en el paso D. En el Esquema 3, paso D, se amina de forma reductiva el aldehido (10) , bajo condiciones bien conocidas en la técnica, con diazocicloalcano (4) para proporcionar la cetona (5) de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema 1. De manera más específica, por ejemplo, se disuelve el aldehido (10) en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. A esta solución se adiciona aproximadamente 1.05 o más equivalentes de diazocicloalcano (4) Se puede adicionar opcionalmente ácido acético para ayudar en la disolución del diazocicloalcano (4). Luego se adicionan aproximadamente 1.4 a 1.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio y la reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 a 5 horas. La reacción luego se enfría rápidamente por adición de una base adecuada, tal como carbonato de sodio acuoso o hidróxido para proporcionar un pH de aproximadamente 8 a aproximadamente 12. La mezcla enfriada entonces se extrae con un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan, se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto de la Fórmula (5) . Este material entonces se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tal como cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/éter de petróleo o hexano.
Esquema de Reacción 4 De manera alternativa, los compuestos de la estructura (5) se pueden preparar siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 4. Todos los sustituyentes , a menos que se indique de otro modo, son como se definen previamente. Los reactivos y materiales de inicio están fácilmente disponibles para un experto en la técnica. En el Esquema 4, paso A, se combina el aldehido (11) con un reactivo organometálico adecuado (12) bajo condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el alcohol (13) . Los ejemplos de reactivos organometálicos adecuados incluyen reactivos de Gringnard, reactivos de alquil-litio, reactivos de alquil-zinc, y similares. Se prefieren los reactivos de Gringnard. Para ejemplos de los reactivos de Gringnard típicos y las condiciones de reacción típicas, ver J. arch, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecanísms, and Structure" , 2nd Edition, McGraw-Hill, páginas 836-841 (1977) . De manera más específica, el aldehido (11) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como . tetrahidrofurano o tolueno, se enfría a aproximadamente a -5°C y se trata con aproximadamente 1.1 a 1.2 equivalentes de un reactivo de Gringnard de la Fórmula (12) en donde M es MgCl o MgBr. La reacción se agita durante aproximadamente 0.5 a 6 horas, luego se enfría rápidamente, y se aisla el alcohol (13) por un procedimiento de tratamiento bien conocido. En el Esquema 4, paso B, se oxida el alcohol (13) bajo condiciones normales bien conocidas en la técnica, tal como aquellas descritas por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2nd Edition McGraw-Hill, pages . 1082-1084 (1977), para proporcionar la cetona (1) . [La cetona (1) es el material de inicio usado en el Esquema 1 anterior] Por ejemplo, la oxidación anterior también se realiza bajo condiciones normales de Oxidación de Swern que son bien conocidas por un experto en la técnica (Marx, Tidwell-J. Org. Chem. 49, 788,1984) o el alcohol (13) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, la solución se enfría con un baño de húmedo de sodio, metóxido de sodio y similares. El ter-butóxido de potasio es la base adecuada preferida. La reacción entonces se enfrió rápidamente con ácido acuoso y el compuesto (14) se aisla por procedimiento usual de tratamiento. En el Esquema 4, paso D, el compuesto (14) se trata con un agente oxidante adecuado para proporcionar el aldehido (3) . (El aldehido (3) también se prepara en el Esquema 1) . Los ejemplos de agentes oxidantes adecuados son catalizador de ozono NaI0/Osmio, y similares. El ozono es el agente oxidante preferido. Los ejemplos de reactivos oxidantes adecuados y condiciones se describen por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2nd Edition, McGraw-Hill, pages . 1090-1096 (1977) . Por ejemplo, se disuelve el compuesto (14) en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol, se adiciona una pequeña cantidad de Sudan III, y la solución se enfría a aproximadamente -20°C. Se burbujea ozono en la solución durante aproximadamente 4 horas hasta que el color rosa se vuelve un color amarillo pálido. Entonces, se adiciona un agente reductor tal como Me2 S o tributilfosfina . La concentración proporciona el dimetil-acetal de aldehido (3) intermedio. Este dimetil-acetal se hidroliza fácilmente bajo condiciones ácidas normales para proporcionar el aldehido (3) . De manera alternativa, el tratamiento ácido de la mezcla de reacción cruda proporciona el aldehido (3). De manera alternativa, el aldehido (3) se puede obtener directamente por ozonólisis de (14) en un solvente de formación no de acetal, tal como cloruro de metileno. En el Esquema 4, paso E, se amina reductivamente el aldehido (3) bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente en el Esquema 3, paso D, para proporcionar el compuesto (5) . (El compuesto 5 también se prepara en el Esquema 1) .
Esquema de Reacción 5 El Esquema 5 proporciona una síntesis alternativa para la preparación de la cetona (5) . Todos los sustituyentes , a menos que se indique de otro modo, son como se definen previamente. Los reactivos y materiales de inicio están fácilmente disponibles para un experto en la técnica . En el Esquema 5, paso A, se condensa el aldehido (3) con diazocicloalcano (4) bajo condiciones normales bien conocidas en la técnica para proporcionar la enamina (15) .
Por ejemplo, aproximadamente 1.05 equivalentes de aldehido (3) disueltos en un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de isopropilo o isopropanol, se adiciona a diazocicloalcano (4) puro, base libre. Se adiciona orgánico adicional para producir una suspensión espesa y la reacción se., agita durante aproximadamente 1 a' 2 horas. La enamina (15) entonces se aíala por técnicas normales, tal como recolección por filtración. En el Esquema 5, paso B, la enamina (15) se hidrogena bajo condiciones bien conocidas por un experto en la técnica para proporcionar el compuesto (5) . Por ejemplo, la enamina (15) se combina con un solvente orgánico adecuado, tal como alcohol isopropílico y una cantidad catalítica de paladio al 5% en carbón en una botella de Parr. La mezcla se coloca bajo 50 libras/pulgada2 (344,850 pascales) de hidrógeno y se agita durante aproximadamente 2 días a temperatura ambiente . La suspensión espesa entonces se filtra para remover el catalizador y el filtrado se concentra para proporcionar el compuesto (5) . Cualquiera que se la manera en que se preparen, los compuestos intermedios de ceto (5) se pueden transformar en los compuestos finales correspondientes de la fórmula I por reacción con agentes reductores, en particular aquellos que generan aniones de hidrógeno, tal como borohidruro de sodio o DIBAL-H. Estos compuestos intermedios de ceto (5) reducidos sin resolución previa, generan en general una mezcla de diastereoisómeros donde el par (RS,SR) es cuantitativamente predominante con respecto al par (RR,SS) . El par (RS,SR) entonces se aisla por cromatografía en columna en gel de sílice y se resuelve en los enantiómeros individuales (RS) y (SR) por ejemplo por cromatografía en fase estacionaria quiral o por otros métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. De manera alternativa, la cetona racémica (5) se puede resolver en sus dos enantiómeros por métodos conocidos y el (R) -5 entonces se somete a reducción generando de manera preferente el enantiomero (S,R) , que es el preferido de esta invención, y se puede purificar fácilmente por métodos físicos.
Estereoquímica En el Esquema 1, los compuestos I se obtienen en mezcla sin/anti de diastereoisómeros con relación dependiente de la condición de reacción usada. Los diastereoisómeros se pueden separar por técnicas usuales conocidas por aquellos expertos en la técnica incluyendo cristalización fraccional de las bases o sus sales o técnicas cromatográficas tal como LC o cromatografía instantánea. Para ambos de los diastereoisómeros , el enantiómero (+) se puede separar del enantiómero (-) usando técnicas y procedimientos bien conocidos, tal como aquellas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers , Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, se puede utilizar cromatografía quiral con un solvente orgánico adecuado, tal como etanol/acetonitrilo y el empaque Chiralpak AD, de 20 mieras para efectuar la separación de los enantiomeros. Las bases libres de la Fórmula I, sus diastereoisómeros o enantiomeros se pueden convertir a las sales farmacéuticamente aceptables, correspondientes, a condiciones normales bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la base libre de la Fórmula I se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol, se trata con un equivalente de ácido maleico u oxálico, por ejemplo, uno o dos equivalentes de ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico, por ejemplo, y luego se concentra bajo vacío para proporcionar la sal farmacéuticamente aceptable, correspondiente. El residuo entonces se purifica por recristalización y un solvente orgánico adecuado o mezcla de solventes orgánicos, tal como metanol/éter dietílico. Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar por procedimientos simples de oxidación bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El procedimiento de oxidación descrito por P. Brougham et al., (Síntesis, 1015-1017, 1987), permite que se diferencien los dos nitrógenos del anillo de piperazina, permitiendo que se obtengan los N-óxidos y el ?,?' -dióxido . Los siguientes ejemplos representan síntesis típicas de los compuestos de la Fórmula I como se describe en general anteriormente. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no se proponen para limitar la invención del mismo modo. Los reactivos y materiales de inicio están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.
Ejemplo 1 1- [ (SR-RS) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 -fluorofenil ) -butil] -4- (2-metoxifenil) -piperazina (diastereoisómero son Rf de TLC superior) (Ejemplo 1) 1- [ (3S-4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 -fluorofenil ) -butil] -4- (2 -metoxifenil) -piperazina (Ejemplo IX) 1- [ (3R-4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 - fluorofenil ) -butil] -4- (2 -metoxifenil ) -piperazina (Ejemplo 1Y) .
Ejemplo 2 1- [ (RR-SS) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 -fluorofenil ) -butil] -4 - (2 -metoxifenil ) -piperazina (diastereoisómero con Rf de TLC inferior) (Ejemplo 2) 1- t (3R-4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 -fluorofenil ) -butil] - 4 - (2 -metoxifenil ) -piperazina (Ejemplo 2X) 1- [ (3S-4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 -fluorofenil ) -butil] -4- (2-metoxifenil) -piperazina (Ejemplo 2Y) Ciclohexil-2-fluorobencil-cetona (Compuesto la) A una mezcla de 36 mi de cloruro de 2-fluorobencilzinc (0.5 M, solución, en tetrahidrofurano) y 0.008 g de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) agitado a 0°C se adicionó gota a gota vía jeringa 2.14 mi de cloruro de ciclohexanocarbonilo . Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (25 mi), se extrajo con 20 mi de EtOAc, que se secó (Na2S04) se evaporó a sequedad in vacuo para dar 3.52 g del compuesto del título como un producto crudo, que se puede usar en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN ¾ (CDC13 , d) : 1-10-2.05 (m, 10H) , 2.47 (tt, 1H) , 3.77, (S 2H) ; 6.97-7.32 (m, 4H) . 4 -ciclohexil -4 -oxo-3 - (2-fluorofenil) -butiraldehído-dietil-acetal (Compuesto Ib) Una solución de 5.02 g del compuesto la en 136 mi de tolueno se calentó a reflujo, recuperando 35 mi de tolueno por destilación para remover agua. Posteriormente, se adicionaron 3.18 g de ter-butóxido de potasio y la agitación a reflujo se continuó durante 30 minutos; la mezcla de reacción se enfrió a 80°C y se adicionaron 4.27 mi de 2-bromoacetaldehído-dietil-acetal . Después de 18 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (30 mi) y se extrajo con 30 mi de EtOAc . Los extractos se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad in vacuo dando un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (éter de petróleo-EtOAc 92.5:7.2) dando 2.97 g del producto puro del título. RMN ¾ (CDC13, d) : 1.00-2.10 (m, 17H) , 2.20-2.52 (m, 2H) ; 3.30-3.72 (m, 4H) , 4.25-4.45 (m, 2H) ; 6.90-7.35 (m, 4H) . 4-Ciclohexil-4-oxo-3- (2 -fluorofenil ) -butiraldehído (Compuesto le) Una mezcla de 1.12 g del compuesto Ib, 9 mi de ácido trifluoroacético acuoso al 50% y 18 mi de CH2C12 se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con 10 mi de CH2C12. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 15 mi) , se secó (Na2S0 ) y se evaporó a sequedad in vacuo para dar un producto crudo (0.88 g) , usado en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN ¾ (CDCI3 , d) : 0.90-2.10 (m, 10H) , 2.25-2.70 (m, 2H) ; 3.12-3.52 (m, 1H) , 4.60-4.80 (m, 1H) , 6.95-7.40 (m, 4H) , 9.75 (S 1H) . 1- [4-ciclohexil-4-oxo-3- (2 -fluorofenil ) -butil] -4- (2-metoxifenil ) -piperazina (Compuesto ld) Una mezcla de 0.88 g del compuesto le, 0.84 g de 1- (2-metoxifenil) -piperazina-HCl, 1.06 g de trietoxiborohidruro de sodio y 33 mi de CH2C12 se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se mantuvo durante la noche en reposo, se alcalinizó con Na2C03 acuoso al 20%. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 30 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó a sequedad in vacuo para dar un producto crudo (1.46 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Se purificó una muestra por cromatografía instantánea (éter de petróleo-EtOAc 6:4) dando una muestra pura. RMN ¾ (CDC13, d) : 1.05-2.00 (m, 11H) , 2.20-2.44 (m, 4H) , 2.45-2.72 (m, 4H) , 2.90-3.20 (m, 4H) , 3.85 (s 3H) , 4.38, (t, 1H) , 6.80-7.30 (m, 8H) .
(SR,RS) -1 -Ciclohexil-4- [4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il] -2-(2-fluorofenil) butan-l-ol (diastereoisómero con Rf de TLC superior) y (RR,SS) -l-Ciclohexil-4- (4- (2 -metoxifenil) piperazin- 1 - il] -2-(2-fluorofenil)butan-l-ol (diastereoisómero de Rf de TLC inferior) A una solución de 1.46 g del compuesto Id en 33 mi de metanol agitado a 0°C se adicionaron 0.19 g de borohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó y el producto crudo de la reacción se tomó con agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2- x 15 mi), se secó (Na2S0 ) y se evaporó a sequedad in vacuo para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea secuencial (éter de petróleo-EtOAc-2 N amoniaco en etanol 75:25:2; éter de petróleo-EtOAc-2 N amoniaco en metanol a 80:20:2) dando 0.82 g del compuesto del Ejemplo 1 (Rf de TLC superior; eluyente; éter de petróleo-EtOAc-2 N amoniaco en metanol 70:30:2) seguido por 0.062 g del compuesto del Ejemplo 2 (Rf de TLC inferior; mismo eluyente) . Ejemplo 1: RM XH (CDCl3, d) : 0.80 -1.40 . (m, 6H) , 1.50-1.82 (m, 4H) , 1.85-2.10 (m, 3H) , 2.21-2.45 (m, 2H) ; 2.52-2.85 (m, 4H) , 2.98-3.26 (m, 4H) , 3.28-3.42 (m, 1H) , 3.50-3.60 (m, 1H) , 3.85 (s 3H) , 6.80-7.30 (m, 7H) , 7.62-7.80 (m, 1H) ; OH pico no detectable. Ejemplo 2: RMN H (CDC13, d) : 0.75-2.00 (m, 13H) , 2.00-2.30 (m, 1H) , 2.31-2.55 (m, 2H) ; 2.56-2.95 (m, 4H) , 3.00-3.30 (m, 4H y OH) , 3.60 (dd, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 6.80-7.38 (m, 8H) . 1- [ (3S,4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] - 4- (2-metoxifenil) -piperazina (Ejemplo IX) . Este compuesto se obtuvo por cromatografía en columna quiral en el compuesto del Ejemplo 1 usando el paquete Chiralpak AD (0.46 x 25 era) , eluyendo con n-hexano-EtOH 95:5 (flujo = 0.5 ml/min; detector UV 247 nm) . 1- [ (3R, S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2-metoxifenil) -piperazina (Ejemplo 1Y) Este compuesto se obtuvo por cromatografía en columna quiral en el compuesto del Ejemplo 1 usando el paquete Chiralpak AD (0.46 x 25 era), eluyendo con n-hexano-etanol 95:5 (flujo = 0.5 ml/min; detector UV 247 nm) . 1- [ (3R,4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2 -metoxifenil ) -piperazina (Ejemplo 2X) Este compuesto se obtuvo por cromatografía en columna quiral en el compuesto del Ejemplo 2 usando el Chiralpak AD (2 x 25 cm) , eluyendo con n-hexano-etanol 85:15 (flujo = 8 ml/min; detector UV 254 nm) . 1- [ (3S,4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 -fluorofenil ) -butil] - 4- (2 -metoxifenil) -piperazina (Ejemplo 2Y) Este compuesto se obtuvo por cromatografía en columna quiral en el compuesto del Ejemplo 2 usando el Chiralpak AD (2 x 25 cm) , eluyendo con n-hexano-etanol 85:15 (flujo = 8 ml/min; detector UV 254 nm) . La estereoquímica absoluta de los compuestos IX y 2Y", en la forma de sus sales con bromuro de hidrógeno, se determinó por difracción de rayos x en cristal individual, como sigue.
Equipo de difracción de rayos X en cristal individual: Se seleccionó un cristal individual de forma de aguja para el análisis de difracción de rayos x y se montó en una fibra de vidrio. Los datos se recolectaron en un detector de área de rayos X de placa de imagen en forma de cilindro Rigaku Rapid con abertura del detector = 45.0 x 25.6 cm. Se controló por una computadora de PC basada en Windows 2000 con el programa Rapid Auto versión 1.06 (Rigaku, 2000) a baja temperatura (-120°K) con espejos micro-confocales Micromax-002 CuKaQradiation (A(CuKa) = 1.5405Á]. Se realizó la indexación a partir de tres cuadros de oscilaciones de 3o que se expusieron durante 360 segundos . Se midieron todas las reflexiones en cinco grupos de imagen con seis cuadros en cada grupo; el tiempo de exposición fue de 160 segundos por grado. Entre estos, cinco grupos de imágenes estuvieron a ángulos phi=0°, 90°, 180°, 270° con chi=50° y phi=0° con chi=0° todos los cuadros fueron delta-omega = 30°, y que constituye el 26max 136.3°. La distancia de la muestra/detector fue de 12.74 cm. El programa de reducción de datos, Rapid Auto versión 1.06 (Rigaku, 2000), determinó el grupo Laue y fue de -1, y se integraron un total de 7.986 reflexiones para resolución y refinamientos estructurales.
Resultados del Cristal único : La estructura se solucionó por métodos directos, usando SIR92 (Altomare et al., 1994). Todos los cálculos se realizaron usando el paquete de cómputo cristalográfico CrystalStructure 3.0 (MSC/Rigaku, 2002; Watkin et al., 1996, Carruthers and Watkin, 1979) . La solución de ensayo obtuvo 38 átomos no de hidrógeno en la unidad asimétrica. El refinamiento por mínimos cuadrados incluyó todas las coordenadas atómicas no de hidrógeno y todos los parámetros térmicos anisotrópicos . El ciclo final del refinamiento por mínimos cuadrados de matriz completa en F se basó en 6.297 reflexiones con 1 > 30(1), convergió con factores de acuerdo: R=0.071, S=2.224, Rw=0.073. La configuración absoluta se determinó al usar el parámetro Flack x calculado, que fue de 0.00 con esd=0.04. Los valores esperados son 0.0 (dentro de 3 esd) para correcto y + 1.0 para estructura absoluta invertida.
Referencias: Altomare, A., Cascarano, G. , Giacovazzo, C. Guagliardi, A., Burla, M . , Polidori, G. , y Camalli, M . , (1994) SIR92, J. Appl . Cryst . , 27, 435. Carruthers, J.R. y Watkin, D.J. (1979), Acta Cryst, A35, 698-699. Rigaku (2000), Rapid Auto, Rigaku Corporation, Tokio, Japón. Rigaku y Rigaku/MSC, (2000-2002) , Crystal Structure Analysis Software, Crystal Structure Versión 3.00, Rigaku/MSC, 9009 New Trails Drive, The Woodlands, TX, USA 77381-5209. Rigaku, 3-9-12 Akishima, Tokio 196-8666, Japón. Watkin, D.J., Prout, C.K. Carruthers, J.R. & Betteridge, P.W., CRYSTALS Issue 10, Chemical Crystallography Laboratory, Oxford, UK.
Ejemplo 3 1- t (RS,SR) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4-[2-(2,2, 2 -trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina, (diastereoisómero con Rf de TLC superior) Ejemplo 4 1- [RR,SS) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4-[2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -fenil] -piperazina (diastereoisomero con Rf de TLC bajo) 1- [4-ciclohexil-4-oxo-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2,2,2-trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina (Compuesto 3a) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto Id pero usando 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxifenil) -piperazina-HCl en lugar de l-(2-metoxifenil ) -piperazina-HCl . La purificación por cromatografía instantánea (éter de petróleo-EtOAc 7:3) dio el compuesto del título (51%) . R N ¾ (CDC13, d): 1.00-1.85 (m, 10H) , 1.86-2.05 (m, 1H) , 2.20-2.44 (m, 4H) , 2.45-2.70 (m, 4H) , 2.95-3.18 (m, 4H) , 4.25-4.60 (m, 3H) , 6.850-7.30 (m, 8H) . 1- [ (RS, SR) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 - fluorofenil ) -butil] -4- [2 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina, (diastereoisómero con Rf de TLC superior) y 1- [ (RR, SS) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2 -fluorofenil ) -butil] -4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -fenil] iperazina (diastereoisómero de Rf de TLC inferior) Los compuestos del título se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el compuesto de los Ejemplos 1 y 2 pero usando el compuesto 3a como el material de inicio en lugar del compuesto Id. La purificación por cromatografía instantánea (éter de. petróleo-EtOAc amoniaco en metanol 60:40:2) dio el compuesto del Ejemplo 3 como el diastereoisómero que tiene el Rf superior (79%) ; las fracciones que contiene el compuesto del Ejemplo 4 como el diastereoisómero que tiene el Rf inferior se re-purificaron por cromatografía instantánea (éter de petróleo-EtOAc-2N amoniaco en metanol 75:25:1) para dar el producto puro (3.5 %) . . Ejemplo 3: RMN ¾ DMS0-d6: d 0.80-1.40 (m, 6H) , 1.45-1.80 (m, 4H) , 1.85-2.10 (m, 3H) , 2.21-2.45 (m, 2H) ; 2.50-2.75 (m, 4H) , 2.95-3.26 (m, 4H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.50-3.60 (m, 1H) , 3.70-4.30 (br, 1H, OH) 4.38 (q, 2H) , 6.85-7.30 (m, 7H) , 7.65-7.75 (m, 1H) . Ejemplo 4: RMN ¾ (CDC13, d) : 0.75-1.95 (m, 12H) , 2.05-2.90 (m, 7H y OH) , 3.00-3.30 (m, 5H) , 3.65 (d, 1H) , 4.38 (q, 2H) , 6.85-7.40 (m, 8H) .
Ejemplo 5 (Comparativo) 1- [ (RS, SR) -4-Ciclohexil-4-hidroxi-3-fenil-butil] -4- (2-metoxifenil) -piperazina Bencil-ciclohexil-cetona (Compuesto 5a) A una solución de 11 mi de una solución 0.5 M de bromuro de bencil-zinc en tetrahidrofurano anhidro se adicionaron a 0°C, 5 mg de dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio y 0.66 mi de cloruro de ciclohexanocarbonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se enfrió rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S0 ) y el solvente se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con (éter de petróleo-EtOAc 95:5 para dar 0.78 g (52%) del compuesto del título. RMN ¾ (200 MHz , CDC13, d) : 1.09-1.92 (m, 10H) , 2.32-2.53 (m, 1H) , 3.72 (s 2H) , 7.12-7.39 (m, 5H) . 4-Ciclohexil-4-oxo-3 -fenil-butiraldehido-dietil-acetal (Compuesto 5b) A una solución de 1.78 g del compuesto 5a en 30 mi de dimetilformamida anhidra se adicionaron a temperatura ambiente 0.37 g de dispersión en aceite de hidruro de sodio al 60% y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionaron 1.46 mi de 2-bromoacetaldehído-dietil-acetal y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 80°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S0 ) y el solvente se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo-EtOAc 95:5 para dar 1.17 g (42%) del compuesto del título. RMN ¾ (200 MHz, CDC13, d) : 1.01-1.98 (m, 17H) , 2.28-2.48 (m, 2H) ; 3.30-3.71 (m, 4H) , 3.98 (t, 1H) , 4.25 (t, 1H) , 7.12- 7.39 (m, 5H) . 4-Ciclohexil-4-oxo-3-fenil-butiraldehído (Compuesto 5c) A una solución de 1.17 g del Compuesto 5b en 10 mi de acetona y 22.1 mi de HC1 2 N se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después del reposo durante la noche, la capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S0 ) y el solvente se evaporó bajo vacío para dar 0.84 g (100%) del compuesto del título usado inmediatamente sin purificación adicional. 1- (4-Ciclohexil-4-oxo-3-fenil-butil) -4- (2 -metoxifenil) -piperazina (Compuesto 5d) A una solución de 0.84 g del Compuesto 5c y 1.19 g de 1- (2-metoxifenil) -piperazina en 30 mi de diclorometano, 1.48 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.98 mi de ácido acético se adicionaron y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después del reposo durante la noGhe, la capa orgánica se lavó con un exceso de NaOH 1M luego con agua, se secó (Na2S0 ) y el solvente se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo-EtOAc 7:3 para dar 1.5 g (99%) del compuesto del título.
RMN ¾ (200 MHz, CDC13, d) : 1.01-2.05 (m, 11H) , 2.20-3.30 (m, 12H) , 3.82 (s 3H) , 3.91-4.02 (m, 1H) , 6.75-7.08 (m, 4H) , 7.12-7.39 (m, 5H) . 1- [ (RS, SR) -4-Ciclohexil-4-hidroxi-3-fenil-butll] -4- (2-metoxifenil ) -piperazlna. En una solución de 1.21 g del Compuesto 5d en 60 mi de diclorometano a -78°C; se adicionó gota a gota 11.5 mi de una solución 1 M de hidruro de diisometilaluminio (DIBAL-H) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora, se enfrió rápidamente a -60°C con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo-EtOAc 2 N amoniaco en metanol 30:70:2 para dar 1.06 g (80%) del compuesto del título. RMN ¾ (200 MHz, CDCI3, d) : 1.01-1.38 (m, 6H) , 1.51-1.78 (m, 4H) , 1.86-2.02 (m, 3H) , 2.22-2.38 (m, 3H) , 2.52-2.78 (m, 4H) , 2.75-2.95 . (m, 1H) , 3.02-3.20 (m, 4H) , 3.48 (t, 1H) , 3.82 (s 3H) , 6.80-7.03 (m, 4H) , 7.10-7.38 (m, 5H) .
Ejemplo 6: Unión a radioligando a diferentes receptores 6A. Receptores de 5-HT1A recombinantes, humanos Mé odo : Un clon genómico que codifica para el receptor 5-HTiA-serotonérgico humano se transfectó establemente en una línea de células humanas (HeLa) . Las células HeLa se cultivaron como mono-capas en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) , que contiene 10% de suero bovino fetal, gentamicina (0.1 mg/ml) y 5% de dióxido de carbono, a 37°C. Las células se desprendieron del matraz de crecimiento a una confluencia del 95% por un raspador celular y se Usaron en Tris 5 mM frío y amortiguador EDTA 5 mM (pH 7.4) . Los homogenados se centrifugaron a 40000 x g x 20 minutos y los sedimentos se re -dispersaron en un pequeño volumen de Tris 5 mM frío y amortiguador EDTA 5 mM (pH 7.4) y se congelaron y almacenaron inmediatamente a -70°C hasta el uso.
Unión a [3H] 8-OH-DPAT: En el día del experimento, las membranas celulares se dispersaron en amortiguador de incubación: Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), MgCl2 2.5 mM, pargilina 10 mM (Fargin et al., Nature 335, 358-350, 1988) . Las membranas se incubaron en un volumen final de 1 mi durante 30 minutos a 30°C con [3H] 8-OH-DPAT 1 nM, en la ausencia o presencia de los compuestos de prueba. Se determinó la unión no específica en la presencia de 10 µ? de 5-HT. La incubación se detuvo por adición de amortiguador frío de Tris-HCl y filtración rápida a través de un filtro Whatman-FG/B o Schleicher-&-Schuell-GF52 pre-tratado con polietilenimina al 0.2%... La afinidad de los compuestos de prueba se evaluó como inhibición de unión específica del radioligando a receptores de 5-HT1A (IC50) al usar el programa de ajuste a la curva no lineal (De Lean et al., Am. J. Physiol . 235,: E97-E102, 1978) . El valor de IC50 se convirtió a una constante de afinidad (Ki) por la ecuación de Cheng et al., Biochem. Pharmacol . 22, 3099-3108 (1973).
Unión a [35S] GTPyS: en el día del experimento, las membranas celulares de células HeLa se transíectadas con receptores de 5-HTIA clonados, humanos se redispersaron en amortiguador pH 7.4 que contiene HEPES 20 mM, MgCl2 3 mM y NaCl 120 mM (Stanton, J. A.; Beer, M. S. Eur. J. Pharmacol. 320, 267-275, 1997) . Las membranas se incuban con GDP 10 µ? y concentraciones de crecientes de los fármacos de prueba (desde 100 µ? a 0.1 nM) o concentraciones decrecientes de 5-HT (desde 100 µ? a 0.1 nM, curva de referencia) durante 20 minutos a 30°C en un volumen final de aproximadamente 0.25 mi. Se adicionó [35S]GTPyS (200-250 pM en 10 µ?) a las muestras y se incubó durante 30 minutos adicionales a 30°C. Se determina la unión específica en la presencia de GTPyS 10 µ . La incubación se detuvo por adición de amortiguador HEPES enfriado con hielo y filtración rápida en filtros Unifilter GP/C, usando un recolector de células Filtermate (Packard) . Los filtros se lavan cuatro veces con un total de 1.2 mi del mismo amortiguador. Se cuenta la radioactividad por espectrometría de escintilación líquida con eficiencia mayor a >90% (TopCount Packard). La estimulación de la unión a [35S]GTPYS inducida por los compuestos probados se expresa como % de incremento de la unión por arriba del valor basal, siendo la estimulación máxima observada con 5-HT tomada como 100%. La curva concentración-respuesta de la actividad agonística se analiza por programa de ajuste no lineal (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978). Una estimulación de la unión a [3SS]GTPYS representa la correlación funcional de la unión de un compuesto agonista a los receptores de 5-HT1A. La estimulación inducida por el ligando endógeno 5-HT se considera la estimulación máxima lograble. Los compuestos que estimulan la unión a [35S]GTPYS a un nivel inferior se consideran como agonistas parciales . Los compuestos que no estimulan la unión a [35S]GTPYS se consideran como antagonistas neutrales.
Resultados Los resultados reportados en la Tabla 1 muestran que los compuestos de la invención probados tienen una alta afinidad para el receptor de 5-HTiA. Los compuestos de los Ejemplos 1, 1Y, 2 y 2X son más potentes que el Ejemplo 5 (significado estadístico p<0.01). Con respecto a la unión a [35S]GTPYS, los compuestos del Ejemplo IX y 2Y son agonistas parciales que inducen estimulación de la unión a [35S]GTPyS.
Los. otros compuestos no estimulan la unión a [35S]GTPYS, comportándose como antagonistas neutrales.
Tabla 1 Unión a receptores de 5-HT1¾ 6B. Subtipos de ?-adrenoceptor recombinante humano Método Se realizó la unión a los sub-tipos de a?-adrenoceptor humano clonado en membranas de células CHO (células de ovario de hámster chino) transfectadas por electroporación con ADN que expresa el gen que codifica para cada sub-tipo de ?-adrenocepto . La clonación y expresión estable del gen de c^-adrenoceptor humano se realizó como se describe previamente (Testa et al., Pharmacol . Comm. , 6:79-86, 1995) . Se cultivaron células CHO en suspensión en medio Dulbecco modificado de Iscove, complementado con suero de becerro fetal al 10% y gentamicina (50 µ9/t?1) , a 37°C en C02 al 7% en una incubadora humidificada . Se recolectaron las células por centrifugación, se lisaron en Tris 5 mM enfriado con hielo y amortiguador de EDTA 5 mM (pH 7.4) y se homogeneizó suavemente. Los homogenados se centrif garon a 40000 x g durante 20 minutos y se re-dispersaron los sedimentos en un pequeño volumen de amortiguador de Tris empleado con hielo 5 mM y EDTA 5 mM (pH 7.4) y se congelaron inmediatamente y almacenaron a -80°C hasta el uso. Se re -dispersaron las membranas de células CHO y se incubaron en Tris 50 mM, pH 7.4, con [3H] razosina 0.2 mM en un volumen final de 1.02 mi durante 30 minutos a 25°C, en ausencia o presencia de fármacos competentes. Se determinó la unión no específica en la presencia de fentolamina 10 µ.?. La incubación se detuvo por filtración rápida a través de filtros Schleicher & Schuell GF52 pretratados con polietilenimina al 0.2 % usando un recolector celular Toratec (PerkinElmer) . Los filtros se lavaron con 3 x 1 mi de amortiguador Tris enfriado con hielo. Se secaron y se midió la radioactividad en un contador de escintilación líquida de Betaplate (Wallac) . La inhibición de la unión específica por los compuestos se analizó para estimar el valor de IC50 por el programa de ajuste a la curva no lineal al Allfit (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978). El valor de IC50 se convierte a una constante de afinidad (Ki) por la ecuación de Cheng & Prusoff (Biochem. Pharmacol . 22: 3099-3108, 1973) .
Resultados Los resultados reportados en la Tabla 2 muestran que los compuestos de la invención probados tienen diferente afinidad para los sub-tipos del ai-adrenoceptor, siendo particularmente potentes en el sub-tipo aid. La selectividad (evaluada como la relación entre los valores de Ki en los sub-tipos de oti-adrenoceptor y el valor Ki en el receptor de 5-HTlft) de los compuestos de la invención fue en general mejor que aquel del compuesto descrito en la técnica anterior (Ejemplo 5) .
Tabla 2 Afinidad de Unión (Ki, nM) para los sub-bipos del oti- adrenoceptor y selectividad contra receptores del 5-HT: 6C. Receptores de dopamina D3 recombinantes de rata Método : Se usaron los receptores de dopamina D3 de rata, clonados, expresados permanentemente en células CHO, (Chio et al., Mol. Pharmacol . 45, 51-60. 1994). Se prepararon membranas por rompimiento mecánico de sedimentos celulares en Tris 50 mM enfriado con hielo, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, pH 7.4, seguido por pasos de centrifugación de baja velocidad (1000 g) , media velocidad (20000 g) y alta velocidad (80000 g) . Los experimentos de unión al radioligando de competición emplearon 11 concentraciones de fármaco corridas en triplicado en un formato de ensayo de proximidad por escintilación (SPA) . El radioligando usado fue [3H) -7-OH-DPAT (154 Ci/mmol) . La unión no específica (75-95% del total) se define con haloperidol frío adicionado en exceso (3 µ?) . Se determinó la unión total con amortiguador: HEPES 20 mM, MgS04 10 mM, NaCl 150 mM, EDTA ¦ 1 mM (pH 7.4). Se hicieron mezclas de unión en placas Micro-Beta Wallac de 96 cavidades, flexibles, por la adición de 11 µ? de dilución de fármaco, 11 µ? de radioligando, y 178 µ? de suspensión de membrana/cuentas de SPA (100 mg de cuentas de SPA revestidas con WGA incubadas con 5-15 de µ? de proteína/placa en 10 mi de amortiguador de unión durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido por centrifugación a baja velocidad y suspensión en 2 mi de amortiguador de unión) . Después del sellado de incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, las placas se contaron en un contador de escintilación Micro-beta Wallac. Se estimaron los valores de IC50 de ambos métodos de ensayo al ajustar los datos a un modelo de competición de un sitio: Y = T/(l + iolo9(x,-lo9(1C501) , donde Y que es la unión específica de CPM a la concentración X y T es la unión específica de CPM en la ausencia del competidor. Se calcularon los constantes de inhibición (Ki) usando la ecuación de Cheng-Prushoff (Biochem. Pharmacol . 22: 3099-3108, 1973)- Resultados Los resultados reportados en la Tabla 3 muestran que los compuestos de la invención probados tienen afinidad para el sub-tipo D3 del receptor dopaminérgico . La selectividad (evaluada como la relación entre los valores de Ki en el sub-tipo D3-dopaminérgico y el valor Ki en el receptor de 5-????) de los compuestos de la invención fue mejor que aquel del compuesto descrito en la técnica anterior (Ejemplo 5).
Tabla 3 Afinidad de unión para receptores de dopamina D3 selectividad contra receptores de 5-HT1A Ejemplo 7 Efectos en contracciones rítmicas de evacuación de vejiga inducidas por relleno de vejiga en ratas anestesiadas. A. Método: Se usaron ratas Sprague-Dawley hembras que pesan 225-275 g (Crl : CDR (SD) IGS BR, Charles River Italia)). Los animales se alojaron con acceso libre a alimento y agua y se mantuvieron en un ciclo forzado de 12 horas alternantes de luz-oscuridad a 22-24°C durante al menos una semana, excepto durante el experimento. La actividad en las contracciones rítmicas de evacuación de vejiga se evaluaron de acuerdo al método de Dray (Dray J. , Pharmacol. ethods, 13:157, 1985), con algunas modificaciones como en Guarneri (Guarneri, Pharmacol. Res. 27:173, 1993) . En forma breve, las ratas se anestesiaron por inyección subcutánea de 1.25 g/kg (5 ml/kg) uretano, después de lo cual se cateterizó la vejiga urinaria vía la uretra usando tubería de polietileno PE 50 rellena con solución salina fisiológica. El catéter se amarro en su lugar con una ligadura alrededor del orificio uretral externo y se conectó a transductores convencionales de presión (Sthatham P23 ID/P23 XL) . La presión intravesical se exhibió continuamente en un grabador gráfico (Battaglia Rangoni KV 135 con amplificador de DCl/TI) . La vejiga se rellenó entonces vía el catéter de registro por volúmenes crecientes de solución salina caliente (37°C) hasta que se presentaron las contracciones del reflejo de vaciado de vejiga (usualmente 0.8-1.5 mi) . Para inyección intravenosa de los compuestos bioactivos, se insertó tubería de polietileno PE 50 rellena con solución salina fisiológica en la vena yugular. Del cistometrograma, se evaluó el número de contracciones registradas 15 minutos antes (valores básales) y después del tratamiento, así como la amplitud media de estas contracciones (altura media de los picos en mmHg) . Puesto que la mayoría de los compuestos produjeron un efecto que fue relativamente rápido al comienzo y condujo a cese completo de contracciones de la vejiga, se estimó convenientemente la bioactividad al medir la duración de la latenciá dé la vejiga (es decir, la duración de tiempo durante la cual no se presentaron contracciones) . El número de animales probados que muestra una reducción en el número de contracciones mayor de 30% de aquel observada en el periodo basal se registró también. Para comparar la potencia de los compuestos probados para inhibir las contracciones de vaciado de vejiga, dosis efectivas que dieron por resultado la desaparición de las contracciones durante un tiempo de 10 minutos (EDiomin) se computaron por medio de regresión lineal usando el método de mínimos cuadrados. Las dosis extrapoladas que indujeron una reducción en el número de contracciones mayores de 30% en 50% de las ratas tratadas (ED50) se evaluaron por el método de Bliss (Bliss C. I., Quart J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938).
B. Resultados La rápida distensión de la vejiga urinaria en ratas anestesiadas con uretano produjo una serie de contracciones rítmicas de evacuación de vejiga cuyas características se han descrito (Maggi et al., Brain Res. 380:83, 1986; Maggi et al., J. Pharmacol . Exp. Ther., 230: 500, 1984) . La frecuencia de estas contracciones se relaciona al brazo eferente censorial de la micción de reflejo y a la integridad del centro de micción, en tanto que la amplitud depende de la función del brazo eferente de reflejo. En este sistema modelo, los compuestos que actúan principalmente en el sistema nervioso central (tal como morfina) provocan un bloque en las contracciones de evacuación, en tanto que los fármacos que actúan al nivel del músculo detrusor, tal como oxibutinina, disminuye la amplitud de las contracciones de la vejiga. Los resultados obtenidos después de la administración de los compuestos de la técnica anterior y de los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 4. Los compuestos de la invención fueron superiores a las normas de referencia en el bloqueo de las contracciones rítmicas de la vejiga, inducidas por el volumen. El Ejemplo 1Y fue más potentes que el Ejemplo 5, que su dosis extrapolada induce 10 minutos de desaparición de las contracciones al menos dos veces menor. Adicionalmente, después de la administración de 0.3 mg/kg del Ejemplo 1Y, las contracciones de la vejiga desaparecieron durante 24 minutos, en tanto que después de la administración de 0.3 mg/kg del Ejemplo 5, este tiempo solo citó 14 minutos. En comparación a los compuestos de la invención, la oxibutinina tiene el efecto de disminuir la amplitud de las contracciones de una manera dependiente de la dosis, con un valor de EDS0 (la dosis extrapolada que induce una reducción del 30% de amplitud de las contracciones en 50% de las ratas tratadas) de 240 pg/kg. A esta dosis, la oxibutinina no provoca un bloqueo de las contracciones de la vejiga y esto es debido a su mecanismo específico de acción (antimuscarínico) que es diferente de aquel de los compuestos de la invención.
Tabla 4 Efectos en contracciones rítmicas de evacuación de vejiga después de administración intravenosa Los datos representan los valores de EDi0rain (a dosis extrapolada que induce a 10 minutos de desaparición de las contracciones) , los valores de ED5D (frecuencia) (las dosis extrapoladas que inducen una reducción del número de contracciones > 30% en 50% de las ratas tratadas) , y los valores de ED5a (amplitud) (las dosis extrapoladas que inducen una reducción de 30% de la amplitud de las contracciones en 50% de las ratas tratadas) .
ED50 ED50 Compuesto ED10rain µg/kg (frecuencia) (amplitud) /¿g/kg g/kg Ejemplo 1 198 30 n . a . Ej emplo 1Y 23 15 n.a. Ejemplo 5 66 18 n.a. Flavoxato > 10000 2648 n.a. oxibutinina 7770 > 10000 240 n.a.= no activo, ninguna reducción significativa de la altura de los picos.
Ej emplo 8 Efecto de los parámetros cistométricos en ratas conscientes después de la administración oral A. Método: Se usaron ratas Sprague-Dawley macho [Crl : CDR (SD) IGS BR] de 300-400 g suministrados por Charles River, Italia. Los animales se alojaron con acceso libre a alimento y agua y se mantuvieron en un ciclo forzado de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad a 22-24°C de temperatura, excepto durante el experimento. Para cuantificar los parámetros urodinámicos en ratas conscientes, se realizaron estudios cistometrográficos de acuerdo al crecimiento previamente registrado (Guarneri et al., Pharmacol . Res. 24: 175, 1991) . Brevemente, las ratas se anestesiaron por administración intraperitoneal de 3 ml/kg de solución de Equitensina (pentobarbital 30 mg/kg e hidrato cloral 125 mg/kg) y se colocaron en una posición supina. Se hizo una incisión de líneá media de aproximadamente 10 mm de largo en la pared abdominal azulada y limpia. La vej iga urinaria se liberó suavemente de los tejidos adherentes, se vació y luego se insertó cánula vía una incisión en el cuerpo de la vejiga, usando una cánula de polietileno (diámetro interno de 0.58 mm, diámetro externo de 0.96 mm) que se suturó permanentemente con hilo de seda. La cánula exteriorizó a través de un túnel subcutáneo en el área retroscapular, donde se conectó a un adaptador plástico a fin de evitar el riesgo de remoción por el animal . Para la prueba del fármaco, las ratas se utilizaron un día después del implante . En el día del experimento, las ratas se colocaron en jaulas modificadas de Bollman, es decir, jaulas de restricción que fueron suficientemente grandes para permitir que las ratas adoptaran una postura acuclillada normal, pero suficientemente estrechas para impedir el volteo. Después de un periodo de estabilización de aproximadamente 20 minutos, la punta libre de la cánula de la vejiga se conectó a través de un tubo en forma de T a un transductor de presión (Statham P23XL) y una bomba peristáltica (Wilson minipuls 2) para la infusión continua de una solución salina caliente (37°C) en la vejiga urinaria, a una velocidad constante de 0.1 ml/minuto. La señal de presión intraluminal durante la infusión de la solución salina en la vejiga se registró continuamente en una poligráfica (Rectigraph- 8K San-ei con amplificador B 614/2 de Biomedica Mangoni) . El cistometrograma se usó para evaluar los parámetros urodinámicos en la capacidad de volumen de la vejiga (BVC) y la presión de micción (MP) . La BVC (mi) se define como el volumen de solución salina infundida en la vejiga necesaria para inducir contracción detrusora seguido por micción. Se define la MP (mmHg) como la presión intravesical máxima o provocada por contracción durante la micción. Los valores básales de BVC y MP se evaluaron como media de los valores observados en los cistometrogramas registrados en un periodo inicial de 30-60 minutos. Después de la determinación de la BVC y MP básales, la infusión se interrumpió y los compuestos de prueba se administraron oralmente por un tubo al estomago. La infusión de la vejiga se reasumió y se evaluaron los cambios en la BVC y MP de los valores medios obtenidos en los cistometrogramas observados durante 1, 2, 3 , 4 , y 5 horas después el tratamiento . Los compuestos se administraron en un volumen de 2 ml/kg y grupos de animales de control recibieron la misma cantidad de vehículo (0.5% de metocel en agua) oralmente. Los resultados se muestran en los dibujos anexos de los cuales: La Figura 1 es un transcurso de tiempo de los cambios de BVC y MP en ratas después de la administración oral del vehículo (círculo) o 10.0 mg/kg del compuesto (1-ciclohexil-4- [4- (2 -metoxifenil) -1-piperazinil] -2- (2-fluorofenil) butan-l-ol ; RF de TLC superior) del Ejemplo 1 (cuadrado) . Los datos representan el % en cambio contra valores básales a diferentes momentos del tratamiento. "n" = número de ratas/grupo. Significado mostrado como P< ... (entre tratamientos: ANOVA de VARIABLES DE CONTRASTE) indica la diferencia entre la tendencia observada en el control (vehículo) y los grupos tratados. Los asteriscos (* = p < 0.05, ** = p < 0.01 y *** = p < 0.001) indican significado entre el valor observado en el momento reportado y el valor de la línea base (dentro del tratamiento) . La Figura 2 es un transcurso de tiempo de los cambios de BVC y MP en rata después de la administración oral del vehículo (circulo) a 3.0 mg/kg de oxibutinina (cuadrado) . Los datos se expresan como en la Figura 1.
Análisis Estadístico Los datos se expresaron como media + error normal El por ciento de cambios de los valores de BVC y MP contra los valores básales, así como los valores ? (diferencia mi o mmHg) de BVC y MP (BVC o MP en el tiempo "x" menos valor basal) , también se evaluaron para cada rata/tiempo. En las figuras, los datos se reportan como % de cambios contra valores básales . Se realizó el análisis estadístico en los valores de BVC y MP, así como los valores ?, por el programa S.A.S./STAT, versión 6.12. Las diferencias observadas entre el vehículo (control) y los tratamientos de prueba se evaluaron en los valores ? de BVC y MP, en tanto que se analizaron las diferencias entre los valores a diferentes momentos contra los valores básales en los datos originales de BVC y MP.
Ejemplo 9 Inhibición de la estereotipia (paso rítmico de la pata delantera) inducida por 8-OH-DPAT en ratas (antagonismo pos-sináptico) A. Método: Se evaluó el efecto inhibitorio de los antagonistas del receptor de 5-???? en el paso estereotípico de la pata delantera inducido por ratas por inyección subcutánea de 8-OH-DPAT por el método de Tricklenbank (Tricklenbank et al., Eur. J. Pharmacol . , 117: 15, 1985) con modificaciones menores como se describe a continuación. Se usaron ratas Sprague-Dawley macho [Crl : CDMR (SD) IGS BR] que pesa 150-175 g de Charles River Italia. Los animales se alojaron con acceso libre a alimento y agua y se mantuvieron en un ciclo forzado de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad a 22-24°C de temperatura. En el día del experimento, las ratas se colocaron individualmente en recipientes de plástico trasparentes, 10-15 minutos antes de la administración del vehículo o compuestos que se van a probar. Para la evaluación de la actividad antagonística después de la administración intravenosa u oral, los compuestos se administraron 1 y 4 horas antes de la inducción de la estereotipia por 8-OH-DPAT (1 mg/kg subcutáneamente) . Las sesiones de observación duraron 30 segundos y empezaron 3 minutos después del tratamiento con 8-OH-DPAT y se repitieron cada 3 minutos durante un periodo de 15 minutos. La aparición del síntoma inducido por estimulación pos-sináptica de receptores de 5-???? no se señaló, y se grabó la intensidad usando una escala de intensidad en la cual: 0 = ausente, 1 = equivocal, 2 = presente y 3 intenso. Las puntuaciones de comportamiento para las ratas tratadas se acumularon a través del tiempo de observación (5 periodos de observación) y se expresaron como valores medios de 4 ratas/dosis. Se usó el cambio en los valores medios de los animales tratados en comparación con el grupo de control (vehículo) expresados como por ciento de inhibición, para cuantificar la actividad antagonística .
B. Resultados: Los resultados se muestran en la Tabla 5. Estos resultados demuestran que la administración de los compuestos condujo a actividad antagonística significativa y de duración prolongada del receptor pos-sináptico del 5-5-HTIA . A fin de evaluar la potencia de los compuestos de la invención para inhibir la estereotipia (paso rítmico de la pata delantera) inducida por 8-OH-DPAT, un valor de ED75 (dosis equiefectiva que inhibe el paso de la pata delantera por 75%) se evaluó por medio de regresión lineal usando el método de mínimos cuadrados. Después de la administración intravenosa, los compuestos de los Ejemplos 2X, 1Y y 5 fueron prácticamente equipolentes. Después de la administración oral, el Ejemplo 1Y fue más potente que el Ejemplo 5, en particular a las cuatro horas después de la administración.
Tabla 5 Inhibición del paso de la pata delantera inducido por 8-0H- DPAT en ratas (antagonismo post-sináptico) % de inhibición del paso de Compuesto Dosis (mg/kg) la pata delantera 1 h 4h Ejemplo 1 10 p.o 100 96 Ejemplo 1 3 p.o. 84 72 Ejemplo 1 1 p.o. 35 37 Ejemplo 1 1 h p.o.: ED753.3 mg/kg /4 h p.o.: ED75 = 4.0 mg/kg Ejemplo 1Y 0.3 iv 100 84 Ejemplo 1Y 0.1 i.v. 100 65 Ejemplo 1Y 0.03 i.v. 72 35 Ejemplo 1Y 0.01 i.v. 37 11 Ejemplo 1Y Ih i.v.: ED75=0.038 mg/kg /4h i.v.: ED^ =0.182 mg/kg Ejemplo 1Y 3 p.o. 92 85 Ejemplo 1Y 1 p.o. 58 38 Ejemplo 1Y 0.3 p.o. 18 18 Ejemplo 1Y 1 h p.o. : ED75 = 1.7 mg/kg /4 h p.o. : ?¾ = 2.6 mg/kg Ejemplo 2X 0.3 i.v. 100 89 Ejemplo 2X 0.1 i.v. 100 63 Ejemplo 2X 0.03 i.v. 65 49 Ejemplo 2X 0.01 i.v. 39 6 % de inhibición del paso de Compuesto Dosis (mg/kg) la pata delantera 1 h 4h Ejemplo 2X lh i.v. : EDs = 0.041 mg/kg / 4 h i.v. : ?¾ = 0.152 mg/kg Ejemplo 5 0.3 i.v. 100 85 Ejemplo 5 0.1 i.v. 100 72 Ejemplo 5 0.03 i.v. 82 54 Ejemplo 5 0.01 i.v. 41 I 26 Ejemplo 5 lh i.v.: ?1¾5=0.032 mg/kg /4h i.v.: ED7s= 0.138 mg/kg E j emplo 5 3 90 67 Ejemplo 5 1 42 46 Ejemplo 5 0.3 8 20- Ejemplo 5 lh p.o. : ??¾5=2.1 mg/kg / 4 h p.o.: ED75 = 4.6 mg/kg

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula general en donde : R1 representa un átomo de halógeno, R2 representa un grupo (C3-C8) -cicloalguilo, R3 representa un grupo (C1-C4) -alcoxi o (C1-C4) -haloalcoxi, m es 1 o 2, y n es 1 o 2, o un enantiómero, isómero óptico, diastereómero, N-óxido, forma cristalina, hidrato, solvato o sale f rmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en la cual R3 representa un grupo (C1-C4) alcoxi .
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el cual R3 representa un grupo (C1-C4) haloalcoxi .
  4. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el átomo de carbono que tiene el grupo R1-fenilo tiene la configuración (R) .
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el cual el átomo de carbono que tiene los grupos R2 e hidroxi tiene la configuración S.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1- [4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2 -metoxifenil ) -piperazina en la forma de cualquiera de sus isómeros aislados. 1- [ (3R,4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofénil) -butil] -4- (2 -metoxifenil) -piperazina, 1- [ (3S,4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2 -metoxifenil) -piperazina, 1- [ (3R, 4R) -4-ciclohexil-4- idroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2 -metoxifenil) -piperazina, y 1- [ (3S,4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- (2 -metoxifenil) -piperazina, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos en cualquier proporción.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1- [4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2-(2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina en la forma de cualquiera de sus estereoisómeros aislados, 1- [ (3R, 4S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina, 1- [ (3S,4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina, 1- [ (3R,4R) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2 , 2 , - trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina, y 1- [ (3S, S) -4-ciclohexil-4-hidroxi-3- (2-fluorofenil) -butil] -4- [2- (2, 2, 2- trifluoroetoxi) -fenil] -piperazina, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos en cualquier proporción.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un enantiómero, isómero óptico, diastereoisómero, N-óxido, forma cristalina, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y mezcla con un diluyente portador farmacéuticamente aceptable. RESOMEN Los diazocicloalcanos N, N-disustituidos de la fórmula (I): (R1 = halógeno, R2 = (C3-C8) -cicloalquilo, R3 = (Cj-C,) -alcoxi o -haloalcoxi, m es 1 o 2, n es 1 o 2) tienen afinidad por receptores serotininérgicos . Estos compuestos y sus enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, poliformas, solvatos y sales f rmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de pacientes con disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior y enfermedades relacionas al receptor de 5-HTls. Se prefieren las 1,4-disustituidas-piperazinas (n = 1) . R1 es de manera preferente F en la posición 2, R2 es preferentemente ciclohexilo, y R3 es preferentemente un grupo metoxi o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo. De manera preferente, m = 1.
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