PL204661B1 - Fenyloetyloaminy i odmiany skondensowanych układów pierścieniowych jako proleki katecholamin, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Fenyloetyloaminy i odmiany skondensowanych układów pierścieniowych jako proleki katecholamin, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL204661B1
PL204661B1 PL365113A PL36511301A PL204661B1 PL 204661 B1 PL204661 B1 PL 204661B1 PL 365113 A PL365113 A PL 365113A PL 36511301 A PL36511301 A PL 36511301A PL 204661 B1 PL204661 B1 PL 204661B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
carbon atoms
propyl
alkyl
disease
Prior art date
Application number
PL365113A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365113A1 (pl
Inventor
Håkan Wikström
Durk Dijkstra
Bastiaan Johan Venhuis
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of PL365113A1 publication Critical patent/PL365113A1/pl
Publication of PL204661B1 publication Critical patent/PL204661B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/08—Aza-anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki chemiczne reprezentujące nowe źródło proleku do wytwarzania katecholamin, zwłaszcza katecholoetyloamin, procesów ich wytwarzania, zawierających je kompozycji farmaceutycznych, oraz ich zastosowania w terapii.
Podłoże wynalazku
Choroby neurodegeneratywne stają się powszechne wraz ze starzeniem się populacji. Szczególną chorobą neurodegeneratywną, która zwykle ma swój początek w wieku 50-80 lat, jest choroba Parkinsona. Jest to choroba charakteryzująca się zaburzeniami pracy mózgu powodującymi drżenie i trudnoś ci przy chodzeniu, poruszaniu i koordynacji.
Wydaje się, że choroba Parkinsona powodowana jest przez progresywną degenerację neuronów zawierających dopaminę w istocie czarnej mózgu. Dopamina jest chemicznym neurotransmiterem, który jest utylizowany przez komórki mózgu. Utrata neuronów zawierających dopaminę powoduje, że organizm otrzymuje obniżone ilości dopaminy. Uważa się, że niewystarczająca ilość dopaminy zaburza równowagę między dopaminą i innymi neurotransmiterami takimi jak acetylocholina. Gdy poziom dopaminy jest obniżony, komórki nerwowe nie mogą prawidłowo przekazywać impulsów, co powoduje utratę kontroli L działania mięśni.
Obecnie nie jest znane zabezpieczenie przed chorobą Parkinsona. Leczenia są zwykle ukierunkowane na kontrolowanie objawów choroby Parkinsona, głównie przez zastąpienie dopaminy przez L-DOPA, która metabolizuje do dopaminy, lub przez podawanie środków chemicznych, które stymulują receptory dopaminy. Obecne działania spowalniające progresję choroby obejmują związki takie jak deprenyl (selegeline), selektywny inhibitor oksydazy monaminy oraz amantadynę, związek który wykazuje obniżony wychwyt dopaminy do neutronów presynaptycznych. Pewne hydroksylowane (monofenolowe lub katechole) fenyloetyloamin (jako takie lub tworzące część półsztywnego/sztywnego układu pierścieniowego) są znane jako mające użyteczne działanie dopaminergiczne. Jednakże ich zastosowanie kliniczne jest ograniczone ponieważ mają one niską bioaktywność lub wcale jej nie mają.
Doniesiono, że (±)-5-keto-2-N,N-di-n-propyloaminotetrahydrotetralina (±)-5-keto-DPATT (wzór A) mają działanie dopaminergiczne u szczurów in vivo. Jednakże wiązanie in vitro tego związku nie zachodzi, tj. (±)-5-keto-DPATT nie jest aktywna w stosunku do receptorów DA. W konsekwencji musi ona być bioaktywowana zanim przejawi swe efekty. Jest to publikowane na afiszu przez Stevena Johnsona w lokalnej Med. Chem. Meeting in Ann Arbor, MI. USA w 1994r. Na tym afiszu nie jest wspomniane o tworzeniu katecholaminy. Jednakże jest to rozważane ale nie jest pokazane, że aktywnym lekiem może być (±)-5-OH-DPATT (patrz poniższy wzór B). W efekcie związek o wzorze A spełniający ogólnie zastrzeganą strukturę o wzorze I jest wyłączony z obecnego wynalazku.
O OH
W ostatnich latach obszerny materiał dowodowy farmakologiczny, biochemiczny i elektrofizjologiczny dostarcza znaczącego poparcia świadczącego o istnieniu szczególnej populacji receptorów centralnego autoregulowania dopaminy (receptory DA) umiejscowionych w neuronie dopaminergicznym samodzielnie i należących do receptora podklasy D2 receptorów DA. Receptory te stanowią część homeostatycznego mechanizmu, który moduluje przepływ impulsów nerwowych i syntezę transmiterów, oraz reguluje ilość DA uwalnianego z zakończeń nerwowych. Ostatnio Sokoloff i in. Nature, 347 146-51/1990) prezentował dowód na istnienie nowego typu receptora dopaminy nazwanego D3. W serii badanych klasycznych i nietypowych neuroleptyków preferencyjni antagoniści autoreceptora dopaminy (+)-AJ76 i (+)-UH232 mają najwyższą preferencję do miejsca D3.
PL 204 661 B1
Receptor D3 wydaje się występować zarówno pre- jak i post-synaptycznie, a rozdział regionalny (wysoka preferencja w obszarach limbicznych mózgu) różni się od receptorów D1 i D2.
Leki działające jako agoniści lub antagoniści transmisji centralnej DA są klinicznie efektywne w leczeniu róż nych zaburzeń centralnego ukł adu nerwowego, takich jak parkinsonizm, schizofrenia, choroba Huntingtona i innych dysfunkcji poznawczych.
W parkinsoniźmie przykł adowo niedoczynność czarnego nowego prążkowia moż e być przywrócona przez podwyższenie stymulacji w postsynaptycznym receptorze DA (patrz wyżej). W schizofrenii stan może być uregulowany przez osiągnięcie obniżenia stymulacji w postsynaptycznym receptorze DA. Klasyczne środki antypsychotyczne bezpośrednio blokują receptor postsynaptycznego DA. Ten sam efekt można osiągnąć przez inhibicję wewnątrznerwowych presynaptycznych zdarzeń zasadniczych dla utrzymania odpowiedniej neuro-transmisji, mechanizmu transportowego i syntezy transmiterów.
Bezpośredni agoniści receptora DA, jak apomorfina (mieszanina agonistów D1/D2 DA), są zdolni do aktywowania autoreceptorów DA, jak również postsynaptycznych receptorów DA. Skutki stymulowania autoreceptora wydają się przeważać gdy apomorfina jest podawana w małych dawkach, podczas gdy przy wyższych dawkach przeważa osłabienie transmisji DA poprzez podwyższenie stymulacji receptora postsynaptycznego. Efekty antypsychotyczne i antydyskinetyczne niskich dawek apomorfiny u człowieka są prawdopodobnie spowodowane właściwościami autoreceptora-stymulatora tego agonisty receptora DA. Ta wiedza obejmuje stymulanty receptora DA o wysokiej selektywności dla centralnych autoreceptorów nerwowych DA, które byłyby cenne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych.
Związki wykazujące korzystny wpływ antagonistyczny na autoreceptory DA są przedstawione przez Johanson i in., J.Med.Chem., 28,1049 (1985). Przykładami takich związków są (+)-cis-1S,2R,5-metoksy-1-metylo-2-(N-n-propyloamino)tetralina ((+)-1S,2R-AJ7) i (+)-cis-1S,2R-5-metoksy-1-metylo-2-(N,N-di-n-propyloamino)tetralina ((+)-1S,2R-UH232). Biochemicznie te związki zachowują się jak klasyczne związki antagonistyczne dla DA np. jak haloperidol. W efekcie podwyższają one akumulację Dopa u zwyczajnych zwierząt po blokadzie dekarboksylazy aromatycznego aminokwasu przez NSD1015 i podwyższają poziomy metabolitów DA DOPAC i HVA (leczenie bez NSD1015). Jednakże, czynnościowo, w badaniach zachowania (zliczanie czynności ruchowych za pomocą fotokomórki) wykazują one działanie stymulujące, np. podwyższają aktywność ruchową.
Ponadto wiele obserwacji zachowania pokazuje, że te związki w pewnych dozach mogą indukować tygodniowe klasyczne stereotypowe efekty dopaminergiczne zachowania takie jak pociąganie nosem i podnoszenie się gryzoni.
Chorobami, w których wzmożenie dopaminergicznego przekazu może być korzystne, są choroby geriatryczne, w zapobieganiu bradykinezji i depresji oraz w poprawianiu działań mentalnych (np. poznawczych). Może to mieć skutek u pacjentów w depresji. Może to być wykorzystane w otyłości jako środek przeciwanorektyczny. Może też dawać poprawę w minimalnej dysfunkcji mózgu (MBD), narkolepsji i negatywnych objawach schizofrenii oraz dodatkowo, impotencji, dysfunkcji wyprostu i zespole niespokojnych nóg. Stą d polepszenie działań seksualnych jest innym wskazaniem tak u kobiet jak i mężczyzn.
Ujawnienie wynalazku
Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie nowych proleków, które są metabolizowane in vivo wyłącznie do pochodnych katecholaminy, która jest silnym ligandem receptora dopaminowego o działaniu agonisty, częściowego agonisty, odwrotnego agonisty i/lub antagonisty.
Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe związki o wzorach ogólnych la, Ib, Ie, If, i Ih
PL 204 661 B1
w których R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupy alkilowe lub fluorowcoalkilowe o 1-3 atomach węgla, cykloalkilo(alkilowe) zawierające 3-5 atomów węgla (tj. obejmujące cyklopropyl, cyklopropylometyl, cyklobutyl i cyklobutylometyl) m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, R2 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupy alkilowe, fluorowcoalkilowe o 1-7 atomach węgla, cykloalkilo(alkilowe) o 3-7 atomach węgla, alkenylowe lub alkinylowe o 3-6 atomach węgla, aryloalkilowe, heteroaryloalkilowe o 1-3 atomach węgla w reszcie alkilowej; oraz ich sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami.
Korzystnymi związkami są:
3-(2-dipropyloamino-etylo)-cykloheks-2-enon;
3-(2-dietyloamino-etylo)-cykloheks-2-enon;
3-(2-dibutyloamino-etylo)-cykloheks-2-enon;
3-(2-((2-fenylo)etylo-propyloamino)-etylo)-cykloheks-2-enon;
3-(1-(propylo-piperydyn-3-ylo)-cykloheks-2-enon;
1-propylo-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on;
1-propylo-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on;
1-propylo-trans-2,3,4, 4a,5,6,7,9,10,10a-dekahydrobenzo[f]chinolin-8-on;
1-propylo-cis-2,3,4,4a,5,6,7,9,10,10a-dekahydrobenzo[f]chinolin-8-on;
(-)-N-propylo-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on; lub (+)-N-propylo-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 204 661 B1
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I określony wyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków jak określone wyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku lub kompozycji do leczenia choroby Parkinsona, schizofrenii, psychoz, choroby Huntingtona, impotencji, niewydolności nerek, niewydolności serca lub hipertensji u pacjenta wymagającego terapii.
Związki o wzorze I określone wyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przeznaczone do zastosowania terapeutycznego.
Związki według wynalazku zawierają jedno lub kilka centrów aktywnych. Związki o wzorze I zawierają asymetryczne atomy węgla w alifatycznych grupach pierścienia i zakres wynalazku obejmuje wszystkie (teoretycznie możliwe) kombinacje R/S związku o wzorze I w ich czystej formie. Ogólnie, bardziej rozciągnięta cząsteczka o wzorze I jest silniejsza, jest jak agonista dopaminergiczny, gdy ma odpowiedni podstawnik n-alkilowy. Płaskimi cząsteczkami o wzorze I są te, które mają układy transkondensowanych pierścieni. Ponieważ aktywność farmaceutyczna racematów lub różnych kombinacji R/S w chiralnych atomach C w cząsteczce według wynalazku może być różna, to może być pożądane zastosowanie tak „chiralnie czystych postaci jak to możliwe (np. przykłady podane niżej). W tych przypadkach produkt końcowy lub nawet związki pośrednie, mogą być rozkładane na związki enancjomerowe za pomocą znanych metod fizycznych lub chemicznych, lub nawet użyte w syntezie jako takie.
Proleki według wynalazku wykazują użyteczne efekty terapeutyczne w leczeniu chorób takich jak (w centralnym układzie nerwowym (CNS)): choroba Parkinsona, psychozy (np. schizofrenia), choroba Huntingtona, impotencja; (w obwodowym układzie nerwowym): niewydolność nerek, niewydolność serca i hipertensja. Innymi obszarami aktywności terapeutycznej katecholamin są związki adrenergiczne, przeciw-adrenergiczne.
Pewne związki według wynalazku mają zarówno pre- jak i post-synaptyczne działanie antagonistyczne. Związki mające większe działanie post-synaptyczne mogą być stosowane do łagodzenia objawów (dodatnich i ujemnych) schizofrenii i w rehabilitacji nałogowców lekowych. Innymi zaburzeniami, które są brane pod uwagę w tym kontekście, są zmęczenie spowodowane przekraczaniem strefy czasowej w związku z podróżami lotniczymi, zaburzenia snu oraz wczesne stadia Parkinsonizmu. Innym wskazaniem dla związków według wynalazku są choroby z zaburzeniem poznawania np. choroba Huntingtona i choroba Alzheimera.
Innymi chorobami/stanami chorobowymi, poza chorobą Parkinsona, które mogą być leczone związkami według wynalazku, w odpowiednim preparacie, są zespół niespokojnych nóg (RLS), zaburzenie wyprostu (impotencja u mężczyzn) i stymulacja płciowa w np. menopauzie u kobiet (stymulacja smarowania pochwy i erekcja łechtaczki). W zakresie dawki autoreceptora korespondującej niskiemu stężeniu osocza i tkanki prążkowiowej związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia psychoz (np. schizofrenii).
Wymienione tu choroby nie ograniczają wynalazku, tak więc związki te mogą być stosowane w innych stanach chorobowych wywoł anych ukł adem DA-ergicznym.
Związki o wzorze I mogą być przekształcone do ich ) odpowiednich „wbudowanych 3,4-di-OH-fenyloetyloamin, (wzór .1) in vivo w NS i/lub obwodowo
gdzie X i Y, mają znaczenie jak dla wzoru I.
PL 204 661 B1
Możliwe jest, iż związki o wzorze II pojawiają się w komórkach mózgowych zwierząt po podaniu związków o wzorze I doustnie lub pozajelitowo. Dlatego zgodnie z wynalazkiem stwierdzono nieoczkiwanie, że cykloheksenono-etyloaminy o ozorze ogólnym I są bioaktywowane in vivo, podobnie jak odpowiadające im związki o wzorze II mogą również posiadać właściwości inhibitowania katecholo-O-metylo-transferazy (COMT), działanie, które może synergistycznie zwiększać skutki dopaminergiczne wytworzonych katecholi.
Związki według wynalazku mogą być podawane pacjentom same lub jako część kompozycji farmaceutycznej.
Termin „pacjent oznacza wszystkie zwierzęta włącznie z ludźmi. Przykładami pacjentów są ludzie, gryzonie i małpy.
Zgodnie z innym aspektem wynalazku, kompozycja farmaceutyczna jako składniki aktywne zawiera związek o wzorach Ia, Ib, Ie, If, lub Ih, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być pacjentom podawana doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie), dozbiornikowo, dopochwowo, dopęcherzowo, miejscowo (proszki, maści lub krople) lub jako spray dopoliczkowy lub donosowy.
Preferowaną drogą podawania jest droga doustna, chociaż brane są pod uwagę drogi pozajelitowa i przezskórna.
Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu zwłaszcza w postaci plastrów na skórę itp. Są one szczególnie odpowiednie w leczeniu pacjentów starszych.
Kompozycje odpowiednie do iniekcji pozajelitowej mogą obejmować fizjologicznie dopuszczalne sterylne, wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje oraz sterylne proszki do powtórnego utworzenia z nich sterylnych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania. Przykładami odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozpuszczalników rozcieńczalników lub podłoży, są woda, etanol, poliole (glikol propylenowy, glikol propylenowy, glicerol itp.), odpowiednie ich mieszaniny, roślinne (takie jak olej z oliwek, olej sezamowy i olej z jemioły, oraz wstrzykiwalne estry organiczne takie jak oleinian etylu. Właściwą płynność można utrzymywać przykładowo przez zastosowanie powłok takich jak lecytyna, za pomocą utrzymywania wymaganej wielkości cząsteczek w przypadku dyspersji, oraz za pomocą środków powierzchniowo czynnych.
Kompozycje te mogą również zawierać adiuwanty takie jak konserwanty, emulgatory i środki dyspergujące. Zapobieganie działaniu mikroorganizmów może być kontrolowane przez dodanie różnych środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych, przykładowo parabenów, chlorobutanolu, fenolu, kwasu sorbowego itp. Może być pożądane włączenie środków izotonicznych, przykładowo cukru, chlorku sodu itp. Przedłużone absorbowanie postaci farmaceutycznej do wstrzykiwania może być dokonane przez stosowanie środków opóźniających absorpcję, przykładowo monostearynian glinu i żelatyna.
Podawanie doustne związków według wynalazku jest korzystne, biorąc pod uwagę typowy wiek populacji pacjentów i poddawany leczeniu stan chorobowy. Stałe postaci dawkowania do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W stałej postaci dawkowania związek aktywny jest mieszany z co najmniej jedną obojętną, zwykłą zaróbką (lub nośnik) taki jak cytrynian sodu lub fosforan diwapniowy lub:
a/ wypełniaczami lub rozcieńczalnikami, jak skrobia, laktoza, glukoza, cukroza, mannitol i kwas krzemowy, b/ lepiszczami, jak przykładowo karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, cukroza i guma arabska, c/ środkami zwilżającymi, jak przykładowo glicerol, d/ środkami dezintegrującymi, przykładowo agar-agar, węglan sodu, skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, pewne kompleksowe krzemiany i węglan sodu, e/ roztworami opóźniaczy, jak przykładowo parafina, f/ przyspieszaczami absorpcji, jak przykładowo czwartorzędowe związki amoniowe, g/ środkami nawilżającymi jak przykładowo alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu, h/ adsorbentami jak np. kaolin lub bentonit, oraz i/ środkami poślizgowymi jak np. talk, stearynian sodu, stearynian magnezu, stałe polietylenoglikole, laurylosiarczan sodu lub ich mieszaniny.
W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postaci dawkowania mogą także obejmować środki buforujące.
PL 204 661 B1
Stałe kompozycje podobnego typu mogą być także używane jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach ż elatynowych z zastosowaniem takich zaróbek jak laktoza lub cukier mlekowy, oraz wysokocząsteczkowe polietylenoglikole, itp.
Stałe postaci dawkowania takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki, mogą być wytwarzane z powłoką i skorupką jak powleczenia zewnętrzne i inne dobrze znane w tej dziedzinie. Mogą one zawierać środki zmętniające i mogą także być taką kompozycją że uwalniają one związek lub związki aktywne w określonej części przewodu pokarmowego w opóźniony sposób. Przykładami kompozycji osadzających które mogą być stosowane są substancje polimeryczne i woski. Związki aktywne mogą być także stosowane w postaci mikrokapsułek, jeśli to odpowiednie, z jedną lub większą ilością zarobek. Preparaty o kontrolowanym powolnym uwalnianiu są również preferowane, włącznie z pompami osmotycznymi i warstwowymi układami dostarczania.
Ciekłe postaci dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Poza związkami aktywnymi ciekłe postaci dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowano, takie jak woda lub inne rozpuszczalniki, środki solubilizujące i emulgujące, przykładowo alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, propylenoglikol, 1,3-butylenoglikol, dimetyloformamid, oleje, zwłaszcza olej bawełniany, olej arachidowy, olej kukurydziany, olej z oliwek, olej z jemioły, olej rącznikowy i olej sezamowy, glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, polietylenoglikole i estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, albo mieszaniny tych substancji itp.
Poza takimi obojętnymi rozcieńczalnikami kompozycja może też obejmować adiuwanty takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, środki słodzące, smakowe i zapachowe.
Zawiesiny poza związkami aktywnymi mogą zawierać środki zawieszające jak przykładowo etoksylowane izostearyloalkohole, polioksyetylenosorbitol i estry sorbitanu, celuloza mikrokrystaliczna, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakanta, lub ich mieszaniny itp.
Kompozycje do podawania doodbytniczego stanowią korzystnie czopki, które mogą być otrzymane przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi zaróbkami lub nośnikami takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które są stałe w normalnych temperaturach ale ciekłe w temperaturze ciała i dlatego topią się w odbycie lub pochwie i uwalniają skł adnik aktywny.
Postaci dawkowania do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują maści, proszki, spraje i inhalanty. Składnik aktywny miesza się w sterylnych warunkach z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem i jakimikolwiek konserwantami, buforami lub propelentami jakie mogą być konieczne.
Preparaty oftalmiczne, maści do oczu, proszki i roztwory są również uważane za wchodzące w zakres wynalazku.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole oznacza takie addycyjne sole aminokwasowe związku według wynalazku, które są, w zakresie zdrowego rozsądku, odpowiednie do użycia w kontakcie z pacjentem, bez zbytniej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp., współmierne z uzasadnionym stosunkiem korzyść/ryzyko oraz skuteczne w zamierzonym ich stosowaniu, jak również postaci dwubiegunowych, gdy to możliwe, związków według wynalazku. Termin „sole odnosi się do stosunkowo nietoksycznych soli addycyjnych, nieorganicznych i organicznych kwasów i związków o wzorze I. Sole te mogą być utrzymane in situ w trakcie koń cowego izolowania i oczyszczana zwią zków według wynalazku lub w oddzielnej reakcji oczyszczonego związku w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, a nastę pnie izolacji tak utworzonej soli. Reprezentatywne sole obejmują bromowodorek, chlorowodorek, siarczan, dwusiarczan, azotan, octan, szczawian, walerianian, oleinian, palmitynian, stearynian, laurynian, fumaran, bursztynian, winian, naftylan, mesylan, glukoheptanian, laktobionian i laurylosiarczan itp. Mogą one zawierać kation na bazie metali alkalicznych i ziem alkalicznych, taki jak sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy itp. jak również nietoksyczny kation amonowy, czwartorzędowo-amoniowy i aminowy, włącznie ale nieograniczająco, z amoniowym, tetrametyloamoniowym, tetraetyloamoniowym, metyloaminą itp. (patrz przykładowo S.M. berge i in. „Pharmaceutical salts J.Pharm.Sci. 1977, 66:1-19 włączony tu jako odnośnik).
Ponadto związki według wynalazku mogą istnieć w postaci niesolwatowanej oraz solwatowanej z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol, itp. Ogólnie postaci solwatowane są uważane za równorzędne postaciom niesolwatowanym dla celów wynalazku.
PL 204 661 B1
Związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia choroby Parkinsona u pacjenta potrzebującego leczenia. Sposób leczenia polega na podawaniu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze Ie i If określonych jak wyżej, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
„Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku o zorze I, która podana pacjentowi łagodzi objaw choroby Parkinsona.
Identyfikacja pacjentów z chorobą Parkinsona nie jest trudna. Przykładowo pacjenci wykazują objawy, które obejmują, ale nie ograniczają się do nich, drżączkę i trudności w chodzeniu, innych ruchach i koordynacji.
Związki według wynalazku mogą być stosowane również do leczenia schizofrenii u potrzebujących tego pacjentów. Sposób leczenia polega na podawaniu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I, określonego jak wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związki według wynalazku mogą być podawane w dawkach rzędu od około 0,01 do 1,000 mg dziennie. Dla dorosłych osób wadze ciała około 70 kg preferowana jest dawka rzędu około 0,001-100 mg na kilogram wagi na dzień. Szczególna stosowana dawka może się zmieniać. Przykładowo dawka może zależeć od liczby współczynników takich jak wymagania pacjenta, ciężkość stanu chorobowego poddawanego leczeniu oraz farmakologicznej aktywności stosowanego związku. Określenie dawki optymalnej dla poszczególnego pacjenta jest łatwe dla specjalisty.
Ponadto według wynalazku zapewnia się związki wytworzone z zastosowaniem standardowych technik syntezy organicznej włącznie z chemią kombinatoryczną lub metodami biologicznymi jak poprzez metabolizm. Przykłady podane niżej ilustrują szczególne urzeczywistnienia wynalazku i nie zmierzają do ograniczenia zakresu wynalazku.
Związki według wynalazku o wzorze I stosowane w sposobie według wynalazku są bardzo odpowiednie z kilku powodów. Po pierwsze, związki są trwałe, co czyni je znakomitymi kandydatami do podawania doustnego. Po drugie, związki długo działają poprawiając skuteczność leczenia w mniejszych przedziałach dawkowania, co jest znacząco ważne dla starszych pacjentów. Po trzecie związki według wynalazku mają znakomitą biodostępność w podaniu doustnym.
Jeszcze inny aspekt obecnego wynalazku dotyczy zastosowania związków o wzorze I określonych wyżej, bez rezygnacji w znaczeniu NR1R2 gdy pierścienie B, C, D i E są nieobecne, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia choroby Parkinsona, psychoz, choroby Huntingtona, impotencji, niewydolności nerek, niewydolności serca lub hipertensji.
Następujące szczegółowe przykłady ilustrują ogólne techniki syntezy stosowane do wytwarzania związków, z pewnymi próbkami biologicznymi używanymi do wykazania skuteczności związków według wynalazku.
PRZYKŁADY: (ALKILOWANE) PROLEKI DOPAMINOWE
PL 204 661 B1
Schemat 1) Proleki (alkilowanej) dopaminy
Rt
Reagenty (a) CH-2=CHMgBr; (b> R1R2NH, Cs2CO3 (c) CHaCMgBr; (di KaBH3CN
*1
Poniższy schemat reprezentuje redukcję Bircha.
P r z y k ł a d 1
3-(2-dipropyloamino-etylo)cykloheks-2-enon (GMC6598)
3-winylocykloheks-2-enon (0.75 g, 6.1 mmoli) (wytworzonym według metody Nasarowa) rozpuszczono w acetonitrylu (1 ml) i dodano dipropyloaminę (1.5 g, 16 mmoli) a następnie w ciągu 3 h rozcieńczono ją dietyloeterem (100 m), filtrowano i odparowano do sucha. Pozostałość destylowano w próżni (175°C, 0.01 mm Hg) uzyskując lekko ż ółty olej, który przekształcono w sól chlorowodorkową. Rekrystalizacja z eteru izopropylowego/izopropyloalkoholu dała: 1.2 g, 4.6 mmola (75%), t.t. 95-97°C. IR (KBr) 2962, 2613, 1667;
1H-NMR (CDCl3) δ 5.84 (d,1H), 2.65 (m, 2H), 2.27-2.60 (m,9H), 1.99 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 5H), 0.86 (t,6H), ppm;
13C-NMR (CDCI3) δ 198.2, 163.5, 124.9, 54.2, 50.1, 35.7, 33.7, 28.4, 21.2, 18.5, 10.4 ppm; MS (El) m/z 223 (M+).
P r z y k ł a d 2
3-(dietyloamino-etylo)-cykloheks-2-enon (GMC6608)
PL 204 661 B1
Stosowano tę samą procedurę jak w przykładzie 1, lecz używając etyloaminę. Destylacja w temperaturze 120°C, przy 0.01 mmHg dała bezbarwny olej, który przekształcono w sól chlorowodorkową. Rekrystalizacja z izopropyloeteru izopropyloalkoholu dała: 1.3 g, 5.6 mmoli (91%), t.t. 148-149°C. IT (KBr) 29948, 2851, 1661;
1H-NMR (CDCl3) δ 5.86 (d,1H), 2.48-2.67 (m,6H), 2.27-2.39 (m,6H), 1.96 (m,2H), 1.02 (t,6H) ppm;
13C-NMR (CDCI3) δ 198.3, 163.5, 124.8, 48.9. 45.2, 35.7, 33.7, 28.4, 21.2, 10.1 ppm; MS (El) m/z 195 (M+).
P r z y k ł a d 3
3-(2-dibutyloamino-etylo-cykloheks-2-enon (GMC6623)
Stosowano tę samą procedurę jak w przykładzie 1 lecz stosując dibutyloaminę. Oczyszczanie na kolumnie chromatograficznej (krzemian, octan etylu) dało bezbarwny olej, który przekształcono w sól chlorowodorową. Rekrystalizacja z izopropyloeteru/izopropyloalkoholu dała 1.3 g, 5.6 mmoli (91%), t.t. 115-117°C. IR (KBr) 2959, 2494, 1661;
1H-NMR (CDCl3) δ 5.84 (d, 1H), 2.60 (q,2H), 2.26-2.44 (m,8H), 1.96 (m,3H), 1.21-1.46 (m,8H), 0.87 (t,6H) ppm;
13C-NMR (CDCI3) δ 198.2, 163.6, 124.9, 52.0, 50.2, 35.7, 33.8, 28.4, 27.5, 21.2, 19.1, 12.5 ppm; MS (CI) m/z 252 (M+1).
P r z y k ł a d 4
3-(2-((2-fenylo)etylo-propyloamino)-etylo)-cykloheks-2-enon (GMC6624)
Stosowano tę samą procedurę jak w przykładzie 1 lecz stosując N-propylo-2-fenyloetyloaminę. Oczyszczanie na kolumnie chromatograficznej (krzemionka, octan arylu) dała bezbarwny olej, który przekształcono w sól chlorowodorkową. Rekrystalizacja z eteru/etanolu dała 1.8 g, 5.6 mmola (91%), t.t 110-112°C. IR (KBr) 2937, 2538, 2442, 1667;
1H-NMR (CDCI3) δ 7.15-7.83 (m,5H), 5.95 (s,1H), 3.07 (t,2H), 2.83 (q,2H), 2.27-2.50 (m,6H), 2.04 (p.4H), 1.47-1.64 (m,4H), 0.86 (t,3H) ppm;
13C-NMR (CDCI3) δ 198.2, 163.5, 136.4, 127.2, 127.0, 126.7, 119.2, 38.1, 42.7, 42.4, 36.2, 34.0, 32.2, 22.8, 20.7, 20.3, 9.4 ppm; MS (CI) m/z 286 (M+1).
Prolek N-n-propylo-3-(3,4-di-hydroksyfenylo)piperydyna
Schemat 2) prolek 3-APC (alkilopirydynokatechol)
Reagenty: (a) chloropropyloalkiloamina; (b) NaBH3CN Jak dla proleku dopaminy jest ta sama możliwość redukcji Bircha
PL 204 661 B1
P r z y k ł a d 5
a) 3-etynylo-2-cykloheksen-1-on (GMC6573)
Do roztworu 0.5 N bromku etynylomagnezowego w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano pod azotem i mieszając 3-etoksy-2-cykloheksen-1-on (3.75 g, 26.8 mmoli) w tetrahydrofuranie (12.5 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 h, a następnie zakwaszono za pomocą 1N HCl (200 ml). Po mieszaniu przez 15 minut fazę kwasową ekstrahowano dichlorometanem (5 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 50 ml) i suszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (krzemionka, octan etylu/heksan 1:9) uzyskując żółty olej, 2.71 g, 22.6 mmoli, 84%). Analiza była zgodna z danymi literaturowymi.
b) 3-(1-propylo-1,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-3-ylo)-cykloheks-2-enon (GMC6602)
3-etynylo-cykloheks-2-enon (3.20 g, 26.8 mmoli) (z a/ jak wyżej) i (3-chloro-propylo)propyloaminę (4.50 g, 33.2 mmoli) zmieszano w acetonitrylu (50 ml). Dodano CS2O3 (100 mg) i KI (200 mg) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu N2 przez 10 h. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3x50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4) i odparowano. Uzyskany ciemny olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (krzemionka, octan etylu) uzyskując żółtoczerwony olej. Uzyskano 5.1 g, 23.3 mmoli (87%). IR (neat) 2932, 2871, 1589, 1538, 1157 cm-1;
1H-NMR (CDCI3) δ 6.84 (s,1H), 5.69 (s,1H), 3.04-3.12 (m,4H), 2.44 (t, 2H), 2.33 (t,2H), 2.18 (t,2H), 1.83-2.03 (m,4H), 1.49-1.64 (m,2H), 0.87 (t,3H), ppm;
13C-NMR (CDCI3) 197.0, 158.5, 140.1, 112.1, 102.4, 56.4, 56.6, 44.3, 35.6, 23.6, 21.4, 20.2, 21.01, 19.7, 9.6 ppm; MS (CI) m/z 220 (M+1).
c) 3-(1-propylo-piperydyn-3-ylo)-cykloheks-2-enon (GMC6606)
3-(1-propylo-1,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-3-ylo)-cykloheks-2-enon (5.0 g, 22.8 mmoli) (z b/ jak wyżej) rozpuszczono w THF (100 ml). W temperaturze 0°C dodano kwas octowy (1.38 ml, 22.8 mmoli), a następnie wprowadzono NaBH3CN (1.9 g, 30.0 mmoli) małymi porcjami utrzymując stałą temperaturę. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 1h w tej temperaturze a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodano wodę (50 ml) i nasycony wodny roztwór NaHCO3 (50 ml), po czym ekstrahowano dichlorometanem (5 x 50 ml). Połączone fazy organiczne suszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (krzemionka, dichlorometan/etanol 20:1) uzyskując bezbarwny olej, który przekształcono do chlorowodorku. Rekrystalizacja z izopropyloeteru dała 4.2 g, 17.5 mmoli (77%), t.t. 184-185°C. IR (KBr) 3396, 2941, 2469, 1667, 1455 cm-1;
1H-NMR (CDCl3) δ 5.83 (s,1H), 3.85 (d,2H), 2.29-2.56 (m,7H), 1.23-2.17 (m,10H), 0.88 (t,3H), ppm;
13C-NMR (CDCI3) δ 198.4, 165.1, 123.4, 59.0, 55.6, 51.9, 41.6, 36.0, 27.3, 26.9, 22.8, 21.2, 17.6, 10.2 ppm; MS (El) m/z 221 (M+).
PROLEK BENZO[g]CHINOLINY
Schemat 3) Prolek benzo[g]chinoliny:
PL 204 661 B1
Reagenty: (a) H2, Pd/C; (b) SOCl2, RNH2; (c) LiA1H4; (d) Li, NH3; EtO2C (CH2)3P(Ph)3Br, KtOBu; (f)PPA.
Lub inny sposób
P r z y k ł a d 6
a) n-propyloamid kwasu 3-(4-metoksyfenylo)-propionowego (GMC6632)
Kwas 3-(4-metoksyfenylo)propionowy (8.8 g, 49 mmoli) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w dichlorometanie (200 ml) z chlorkiem tionylu (6.6 ml, 90 mmoli) przez 1h. Lotne substancje odparowano uzyskując olej, który rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml). Roztwór dodano do energicznie mieszanego roztworu 5% wodnego NaOH (200 ml), dichlorometanu (100 ml) i n-propyloaminy (3.0 ml, 71 mmoli). Po mieszaniu przez 1h warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3x50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml) i suszono nad MgSO4. Odparowanie rozpuszczalnika dało amid w ilościowej wydajności (10.7 g, 49 mmoli, 100%). IR (czysty) cm-1 3300, 2961; 1734, 1642; MS (El) m/z 221 (M+). Analiza była zgodna z danymi literaturowymi.
b) N-(3-(4-metoksyfenylo)-propylo)-N-propyloamina (GMC6633)
Do mieszanego roztworu LiAlH4 (8.0 g, 200 mmoli) w tetrahydrofuranie (100 ml) wkroplono roztwór n-propyloamidu kwasu 3-(4-metoksyfenylo)propionowego (10.7 g, 49 mmoli) (z powyższego etapu a) w terahydrofuranie (100 ml). Po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez 12 h mieszaninę ochłodzono do 50°C i nadmiar wodorku rozłożono ostrożnie dodając wodę (10 ml), 5% wodny NaOH (40 ml) i wodę (20 ml) w warunkach refluksu. Gorącą zawiesinę filtrowano i wytrącony biały osad przemyto dokładnie etanolem. Lotne substancje odparowano i uzyskany olej rozpuszczono w octanie
PL 204 661 B1 etylu (50 ml) i ekstrahowano 0.5 N wodnym HCl (4 x 50 ml). Fazę kwasową zalkalizowano (pH=9) dodatkiem 30% wodnego NaOH i ekstrahowano octanem etylu (4x50 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, suszono (MgSO4) i odparowano do sucha uzyskując olej, który częściowo krystalizowano w eterze dietylowym jako sól chlorowodorkową. Rekrystalizacja z mieszaniny aceton/dietyloeter dała biały wiotki materiał krystaliczny. Całkowita wydajność (jako wolna zasada): 9.9 g, 48 mmoli, 98%, t.t. 176-177°C. IR (neat) cm-1 2960, 2772, 1611, 1514;
1H-NMR (CDCl3) δ 9.46 (br S,1H), 7.16 (d,2H), 6.90 (d,2H), 3.72 (s,3H), 2.82 (br s, 4H), 2.59 (t,2H), 2.15 (p, 2H), 1.83 (h,2H), 0.89 (t,3H), ppm;
13C-NMR (CDCI3) δ 156.6, 130.3, 127.7, 112.4, 53.7, 47.9, 45.66, 30.3, 25.9, 17.8, 9.7 ppm; MS (El) m/z 207 (M+).
c) trans-N-propylo-7-keto-1,2,3,4,4a,5,8,8a-oktanohydro-[6H]chinolina (GMC6638) N-(3-(4-metoksyfenylo)-propylo)-N-propyloaminę (6.15 g, 3145 mmoli) (z powyższego etapu b) rozpuszczono w THF (60 ml), t-BuOH (4.65 g, 5.93 ml, 62.89 mmoli). Mieszaninę ochłodzono do -60°C i wprowadzono ciekły NH3 (60 ml). Następnie stopniowo dodano małymi porcjami Li metaliczny (1.70 g, 0.24 mola) i niebieską mieszaninę mieszano w temperaturze -60°C przez 4 h. Kolor zmienił się przez dodanie MeOH/wodnego NH4Cl (nasyc.) roztworu (1:1, 20 ml) i usunięto łaźnię chłodzącą. Po odparowaniu NH3, doprowadzono pH zawiesiny do 1 dodając stężony kwas chlorowodorowy i mieszano przez 24 h. Następnie mieszaninę alkalizowano do pH 10 (30% NaOH, T<15°C) i wprowadzono stały NaCl aż do oddzielenia fazy organicznej. Wodny roztwór ekstrahowano dichlorometanem (8 x 50 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto solanką i suszono MgSO4. Odparowanie dał o czerwony olej, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (krzemionka, dichlorometan/etanol, 20:1) uzyskując bezbarwny olej (4.69 g, 24.05 mmoli, 76%). Próbkę przekształcono do chlorowodorku dla zanalizowania, t.t. 148-150°C. IR (KBr) 2950, 2384, 1711, 1464 cm-1;
1H-NMR (CDCI3) δ 3.10 (dt, 1H, J=3.91 Hz, 9.52 Hz), 1.23-1.80 (m,7H), 1.93-2.72 (m,10 H), 0.84 (t,3H) ppm;
13C-NMR (CDCI3) δ 210.4, 59.5, 54.3, 46.3, 3.6, 36.0, 33.7, 26.8, 23.6, 22.7, 18.0, 10.3 ppm; MS (El) m/z 195 (M+).
d) 1-propylotrans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6650) i 1-propylo-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on(GMC6651)
Do ochłodzonej (0°C) zawiesiny KQtBu (2.5 g, 25.6 mmoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie (4 ml) przepłukiwanej N2 wkroplono roztwór bromku (3-etoksykarbonylopropylo)trifenylofosfoniowego (12.9 g, 28.2 mmoli) w bezwodnym, przepłukiwanym N2 dimetyloformamidzie (25 ml). Po zakończeniu dodawania całość mieszano w 0°C przez 30 min. Następnie wkroplono roztwór trans-N-propylo-7-keto-1,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahydro-[6H]chinolinę (2.5 g, 12.8 mmoli) (z c/ powyższego) w bezwodnym, przepłukiwanym N2 dimetyloformamidzie (4 ml) w 0°C. Po mieszaniu w 0°C przez 4 h temperaturę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez noc. Do mieszaniny dodano wodę (50 ml) i mieszaninę filtrowano przez Celit (2 g). Filtrat ekstrahowano heksanem (5 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne suszono (MgSO4), filtrowano i odparowano uzyskując beżowy stały osad (9.1 g). Osad rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i dodano do PPA (40 g) w 100°C mieszając. Po 4 h mieszania w tej temperaturze mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 80°C wprowadzając pokruszony lód (50 g). Mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 1 h, po czym roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano stężony amoniak do uzyskania pH = 8 i roztwór ekstrahowano, suszono nad (MgSO4), filtrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (krzemionka, dichlorometan/metanol, gradient) i produkty kolejno przekształcono do soli chlorowodorkowej i rekrystalizowano z dietyloeteru/etanolu.
Cis izomer: wydajn. 0.07 g, 0.3 mmola (6%). Ir (KBr) 2928, 2592, 1668, 1457, 1394 cm-1; 1H-NMR 500 MHz (CDCl3) δ 3.20 (t, 1H, J= 11 Hz), 2.75 (d,1H), 2.00-2.58 (m,12H), 1.82-2.00 (m,2H), 1.52-1.79 (m,4H), 1.38 (d,1H), 1.22-1.29 (dg, 1H), 0.90 (t,3H) ppm;
13C-NMR (CDCl3) δ 197.3, 151.1, 128.7, 54.8, 53.5, 45.1, 36.3, 31.0, 29.7, 26.3, 24.0, 23.3,
22.6, 20.9, 18.0, 10.3 ppm; MS (El) m/z 249 (M+).
Trans izomer: wydajn. 0.61 g, 2.2 mmoli (67%), t.t. 235°C. IR (KBr) 2928, 2592, 1668, 1457,
1394 cm-1;
1H-NMR 500 MHz (CDCl3) δ 3.06 (d,1H,J=11.2 Hz), 2.72-2.789 (dt, 1H), 2.15-2.55 (m,10H), 1.51-1.9 (m,9H), 1.01-1.10 (dq, 1H), 0.89 (t,3H), ppm;
13C-NMR 200 MHz (CDCl3) δ 197.0, 152.6, 129.8, 59.6, 53.6, 51.2, 36.1, 35.2, 34.9, 29.3, 29.4, 28.1, 23.2, 20.8, 15.8, 10.4 ppm; MS (El) m/z 249 (M+).
PL 204 661 B1
P r z y k ł a d 7
1-propylo-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6650) i 1-propylo-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,-10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6651)
Roztwór 3-etynylo-2-cykloheksen-1-onu (GMC6573) (przykład 5a) (1.80 g, 15.0 mmoli) w 1,2-dichlorobenzenie (50 ml) dodano do roztworu 1-propyloamino-4-pentenu w 1,2-dichlorobenzenie (50 ml). Całość mieszano przez 30 min. W temperaturze pokojowej przez 72 h w 190°C. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do 4N HCl (400 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Warstwę kwasową oddzielono i ekstrahowano dietyloeterem (2 x 50 ml). Następnie warstwę wodną zalkalizowano (pH=8) stężonym amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem (5 x50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (50 ml) i suszono (MgSO4). Odparowanie dało ciemny olej który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (krzemionka, dichlorometan/metanol, gradient) i kolejno przekształcono do chlorowodorku, który izolowano w 2% wydajn. Analityczne dane były jak w przykładzie 6.
Tę procedurę powtórzono zamiast działania w roztworze 1,2-dichlorobenzenu, reakcję składników prowadzono dokładnie w 300°C. Przez prowadzenie procesu tą metodą uzyskuje się znaczącą poprawę wydajności.
P r z y k ł a d 8. Rozkład 1-propylo-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-onu (GMC6650) mg ML-1 roztworu racemicznego GMC6650 wytworzonego jak opisano w przykł adzie 6, w heksanie/izopropanolu (4/1 (v/v)) wstrzyknię to do układu HPLC stosując pompę obiegową WATER
510 HPLC z obiegiem 500 μ|, i kolumnę półpreparatywną Chiralpack AD (250 x 10 mm). Fazę ruchomą stanowiła mieszanina wytworzona za pomocą ISCO Model 2360 Gradient Programmer i zawierała 98% heksanu (zawierającego 0.1% (w/w) trietylaminy) i 2% izopropanol/heksan (1/1 (w/w)). Przepływ fazy ruchomej wynosił 4.0 ml min-1. Odseparowane enancjomery wykryto za pomocą detektora Water 486 Millipore Tunable Absorbance (λ=254 nm, AUFS = 2.0) i zapisano za pomocą rejestratora płaskiego Kipp & Zonen (szybkość zapisu 5 mm min-1, α = 1.33; ki' = 2.88). Frakcje zbierano ręcznie. Po odparowaniu fazy ruchomej określano rotację optyczną dwóch frakcji z zastosowaniem polarymetru Perkin Elmer 241. Pierwsza frakcja eluowania [a]d20 =+185° (c = 0.08, metanol). Druga frakcja eluowania: [a]d20 = -214° (c=0.07, metanol). Oba enancjomery analizowano na ich czystość stosując ten sam układ HPLC, ale załadowany kolumną analityczną Chiralpack AD (250 x 4.6 mm) i 20 μl obieg (e.e. = >99.9% dla obu enancjomeów). Oba enancjomery przekształcono w ich odpowiednie sole maleinianowe i rekrystalizowano z etanolu/dietyloeteru. Temperatury topnienia: (+)-GMC6650. Maleinian t.t.: 186°C, (-) - GMC6650 Maleinian t.t: 192°C.
Schemat 4) Prolek benzo[f]chinolin:
Reagenty: (a) chloropropylo-alkiloamina; (b) NaBH3CN
P r z y k ł a d 9. Prolek N-propylo-benzo[f]chinoliny
N-propylo-8,9-dihydro-10H-aporfin-11-on
a) Metoda 1:
Do mieszanego roztworu 3,4,7,8-tetrahydro-2H,5H-naftaleno-1,6-dionu (0.5 g, 3.0 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) dodano (3-chloropropylo)-propyloaminę (0.38 g, 3,0 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w atmosferze argonu przez 36 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono eterem (25 ml). Filtracja i odparowanie rozpuszczalników dało olej, który rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Surowy produkt redukowano za pomocą NaBH3CN w kwasowych warunkach. Proces prowadzono w zwykły sposób i produkty oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, rozdzielone produkty cis i trans kolejno przekształcono w ich farmaceutycznie dopuszczalną sól i rekrystalizowano uzyskując żądane produkty.
b) Metoda 2:
1,3-cykloheksadion (0.2 mola), paraformaldehyd (0.2 mola), (3-chloropropylo)-propyloaminę (0.2 mola) i sproszkowane sita molekularne 4A zmieszano w toluenie. Mieszaninę ogrzewano i wproPL 204 661 B1 wadzono aceton (0.2 mola) i kontynuowano ogrzewanie. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni i przemyto na kolumnie z krzemionką . Frakcje zawierają ce produkt połączono i zatężono. Uzyskany materiał oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Oczyszczony dienaminon redukowano NaBH3CN w warunkach kwasowych. Postępowano w zwykły sposób, produkty oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, a wydzielone produkty cis i trans kolejno przekształcono w ich farmaceutycznie dopuszczalną sól i rekrystalizowano uzyskując żądane produkty.
Schemat 5) Syntezy proleku apomorfiny:
Synteza głównego bloku budulcowego:
Keto-transpozycja i przyłączenie pierścienia czwartego:
Reagenty: (a) NaBH4; (b) 6N HCl; (c) i) Br CH2CONH2, HCO2H; ii) NaOH; (d) reakcja Wittiga; (e) PPA Strategia benzenowa
PROLEK N-PROPYLOAPROFINY
PL 204 661 B1
P r z y k ł a d 10
a) 3-aminofenylooctan etylu (GMC6635)
Do chłodzonego roztworu (-15°C) kwasu 3-aminofenylooctowego (10.2, 67 mmoli) w etanolu (200 ml) wkroplono chlorek tionylu (10 ml, 0.14 mola). Całość mieszano przez 24 pozwalając temperaturze powoli wzrastać do temperatury pokojowej. Odparowanie lotnych substancji dało beżowy stały produkt, który zbierano kilkakrotnie za pomocą dichlorometanu. Stały produkt potraktowano gorącym eterem dietylowym i filtrowano do usunięcia siarczynu dietylowego. Rekrystalizacja z eteru dietylowego dała 14.4 g, 67 mmoli, 100% żądanego związku w postaci białawego krystalicznego chlorowodorku, t.t 135°C. IR (KBr) cm-1 2857, 2614, 1740.
b) N-propylo-2-(3-aminofenylo)etyloamina (GMC6636)
Chlorowodorek 3-aminofenylooctanu etylu 92.7 g, 13 mmoli) dodano do n-propyloaminy (20 ml) mieszając i chłodząc do 0°C. Po mieszaniu przez 45 minut mieszaninę reakcyjną odparowano uzyskując bezbarwny stały produkt amidowy. Amid rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i dodano 2N
BH3 · SMe2 w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze -10°C. Po mieszaniu w tej temperaturze przez h mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 h. Mieszaninę ekstrahowano uzyskując aminę, którą przekształcono do soli chlorowodorkowej. Rekrystalizacja z mieszaniny aceton/dietyloeter dała 2.2 g, 10 mmoli (77%), t.t. 175°C. IR (KBr) 2928, 2592, 1457, 1394 cm cm-1; MS (El) m/z 178 (M+).
c) N-propylo-8,9-dihydro-10H-11-okso-aporfina (GMC6660)
Roztwór 3-etynylo-2-cykloheksen-1-onu (GMC6573) (1.80 g, 15.0 mmoli) w toluenie (5 ml) dodano do roztworu N-propylo-(3-aminofenyloetylo)aminy (2.67 g, 15.0 mmoli, wolna zasada) w toluenie (5 ml). Roztwór mieszano przez 30 minut i ekstrahowano roztworem 6N HCl (2x4 ml). Kwaśny roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano powoli roztwór NaNO2 (0.69g, 100 mmoli) w wodzie (15 ml) utrzymując temperaturę 0°C. Po zakończeniu dodawania dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej i mieszano aż cały materiał wyjściowy i pośredni został zużyty. Kwaśny roztwór ekstrahowano octanem etylu (2x20 ml), zalkalizowano (pH—8) i ekstrahowano dichlorometanem (4x20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCO3 (50 ml) i suszono (MgSO4). Odparowanie dało olej, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (krzemionka, dichlorometan/etanol, 40:1). Czysty produkt przekształcono następnie w sól chlorowodorkową uzyskując 3.18 g, 10 mmoli (67%), t.t. 210-212°C. IT (KBr) 2948, 2851, 1661;
1H-NMR (CDCl3) δ 5.86 (d,1H), 2.48-2.67 (m,6H), 2.27-2.39 (m,6H), 1.96 (m,2H), 1.02 (t,6H) ppm;
13C-NMR (CDCI3) δ 198.3, 163.5, 124.8, 48.9, 45.2, 35.7, 33.7, 28.4, 21.2, 10.1 ppm; MS (CI) m/z 282 (M+1).
P r z y k ł a d 11
N-n-propylo-1,3,4,4a,5,6,8,9,10,10b-dekahydro-2H-benzo[f]chinolin-7-on
1-propylo-7-okso-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-1H-benzo[de]chinolinę redukowano do odpowiedniego alkoholu i następnie odwodniono. Eksocykliczne podwójne wiązanie epoksydowano, a następnie dokonano otwarcia pierścienia tak utworzonej 1-propylo-6-okso-2,3,6,8,9,9a-heksahydro-1H-benzo[de]chinoliny. Ten keton poddano reakcji Wittiga z bromkiem (3-etoksykarbonylo-propylo)-(3-etoksy-karbonylo-propylo)-trifenylofosfoniowego. Po zwykłym postępowaniu surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie i dodano do PPA. Po zakończeniu cyklizacji dopuszczono do hydrolizy produktu w warunkach kwasowych. Ekstrakcja po zalkalizowaniu dała surowy produkt końcowy, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej, a produkty kolejno przekształcono w farmaceutycznie dopuszczalną sól i rekrystalizowano.
Farmakologia
Badanie zachowania i szczurów związków GMC6650 (przykład 6).
Jednemu szczurowi o wadze około 350 g wstrzyknięto podskórnie w kark 1 μmol/kg GMC6650. Innemu szczurowi ważącemu około 350 g wstrzyknięto doustnie tę samą dawkę. Lek (3.4 mg) był wstępnie rozpuszczony w: etanolu (50 μθ, 1M kwasie octowym (2 krople) i wodzie (1.4 ml), odpowiadając 15 μmol na 1.5 ml, co oznacza stężenie 10 μmol/ml. Za pomocą pierwszego 10-krotnego rozcieńczenia tego roztworu i wstrzyknięciu 0.35 ml podana dawka będzie wynosić μmol/kgμmol/kg, którą podano obu szczurom.
Niezależnie od rodzaju podania otrzymanego przez szczury, oba oddzielnie wykazywały ten sam model aktywności biologicznej: po 10 minutach szczury uspokoiły się zamykając lub częściowo zamykając oczy. Po 15 minutach widoczny był oczywisty efekt dopaminergiczny tj. żucie, wąchanie, lizanie, iskanie prącia, iskanie się i po 30 minutach oba szczury wykazywały wyraźne oznaki stereotypu.
PL 204 661 B1
Stereotyp był intensywny i był rejestrowany w ciągu kilku godzin przez badanie wzrokowe.
Po 10 h oba szczury wykazywały jeszcze oznaki stereotypu. Następnego dnia rano szczur S.C. był jeszcze aktywny, natomiast szczur P.O. był w spoczynku. Okres działania wynosił > 10 h dla obu podań s.c. i p.o. 1 μmol/kg.

Claims (7)

1. Związki o ogólnym wzorze la, Ib, Ie, If, i Ih w których R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupy alkilowe lub fluorowcoalkilowe o 1-3 atomach węgla, cykloalkilo(alkilowe) zawierające 3-5 atomów węgla (tj. obejmujące cyklopropyl, cyklopropylometyl, cyklobutyl i cyklobutylometyl) m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, R2 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupy alkilowe, fluorowcoalkilowe o 1-7 atomach węgla, cykloalkilo(alkilowe) o 3-7 atomach węgla, alkenylowe lub alkinylowe o 3-6 atomach węgla, aryloalkilowe, heteroaryloalkilowe o 1-3 atomach węgla w reszcie alkilowej; oraz ich sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest:
3-(2-dipropyloamino-etylo)-cykloheks-2-enon;
3-(2-dietyloamino-etylo)-cykloheks-2-enon;
3-(2-dibutyloamino-etylo)-cykloheks-2-enon;
PL 204 661 B1
3-(2-((2-fenylo)etylo-propyloamino)-etylo)-cykloheks-2-enon;
3-(1-(propylo-piperydyn-3-ylo)-cykloheks-2-enon;
1-propylo-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on;
1-propylo-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on;
1-propylo-trans-2,3,4,4a,5,6,7,9,10,10a-dekahydrobenzo[f]chinolin-8-on; lub
1-propylo-cis-2,3,4,4a,5,6,7,9,10,10a-dekahydrobenzo[f]chinolin-8-on; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest (-)-N-propylo-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on lub (+)-N-propylo-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I określony w zastrz. 1, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.
5. Zastosowanie związków jak określone w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona, schizofrenii, psychoz, choroby Huntingtona, impotencji, niewydolności nerek, niewydolności serca lub hipertensji u pacjenta wymagającego terapii.
6. Związki o wzorze I określone w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania terapeutycznego.
7. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia choroby Parkinsona, psychoz, choroby Huntingtona, impotencji, niewydolności nerek, niewydolności serca lub hipertensji.
PL365113A 2000-04-18 2001-04-17 Fenyloetyloaminy i odmiany skondensowanych układów pierścieniowych jako proleki katecholamin, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie PL204661B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001438A SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 New chemical compounds and their use in therapy
PCT/SE2001/000840 WO2001078713A1 (en) 2000-04-18 2001-04-17 Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365113A1 PL365113A1 (pl) 2004-12-27
PL204661B1 true PL204661B1 (pl) 2010-01-29

Family

ID=20279367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365113A PL204661B1 (pl) 2000-04-18 2001-04-17 Fenyloetyloaminy i odmiany skondensowanych układów pierścieniowych jako proleki katecholamin, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6683087B2 (pl)
EP (1) EP1274411B1 (pl)
JP (1) JP4819280B2 (pl)
CN (2) CN1234351C (pl)
AT (1) ATE300290T1 (pl)
AU (2) AU4898201A (pl)
CA (1) CA2406044C (pl)
CZ (1) CZ20023455A3 (pl)
DE (1) DE60112269T2 (pl)
DK (1) DK1274411T3 (pl)
ES (1) ES2244604T3 (pl)
HU (1) HU229794B1 (pl)
NZ (1) NZ521860A (pl)
PL (1) PL204661B1 (pl)
PT (1) PT1274411E (pl)
SE (1) SE0001438D0 (pl)
SI (1) SI1274411T1 (pl)
WO (1) WO2001078713A1 (pl)
ZA (1) ZA200207919B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007013965A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of scabronines and analogues thereof
US7910623B2 (en) * 2005-07-22 2011-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of scabronines and analogues thereof
PL1907382T3 (pl) 2005-07-26 2016-01-29 Bial Portela & Ca Sa Pochodne nitrokatecholowe jako inhibitory COMT
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
CA2678391C (en) 2007-01-31 2017-01-17 David Alexander Learmonth Dosage regimen for comt inhibitors
US8129530B2 (en) 2007-08-31 2012-03-06 H. Lundbeck A/S Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
RU2010139315A (ru) 2008-03-17 2012-04-27 Биал - Портела Энд Ка., С.А. (Pt) Кристаллические формы 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-пиридин-3-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола
TW201036949A (en) * 2009-02-27 2010-10-16 Lundbeck & Co As H Treatment of dyskinesia related disorders
RU2701731C2 (ru) 2009-04-01 2019-10-01 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
US8558016B2 (en) * 2009-09-18 2013-10-15 Kabaushiki Kaisha Riverson Polyphenol derivative and method for producing the same
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
EP3604299B1 (en) 2011-12-13 2023-07-26 Bial-Portela & CA, S.A. Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-0-methyl transferase inhibitor
JP2018500300A (ja) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． パーキンソン病を遅延させるための医薬
AR113908A1 (es) 2017-11-24 2020-06-24 H Lundbeck As Profármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11111263B2 (en) 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
WO2020234275A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases
WO2020234276A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
US12384765B2 (en) 2019-05-21 2025-08-12 H. Lundbeck A/S Catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's Disease
JP7696829B2 (ja) 2019-05-21 2025-06-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット パーキンソン病の治療に使用するためのカテコールアミンカルバメートプロドラッグ
EP4247793A1 (en) 2020-11-17 2023-09-27 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
CA3249364A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NEW ESTERS OF COMPOUNDS 1, 2, 3, 4, 4A, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10A-DODECAHYDROBENZO [G]QUINOLIN-6-OL AND THEIR USES
CA3250415A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Håkan Wikström NOVEL 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2023208867A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-DECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6(7H)-ONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2025078574A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL ESTERS OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[g]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2025078571A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL CARBONATES AND CARBAMATES OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a- DODECAHYDROBENZO[g]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1179954A (fr) * 1956-02-11 1959-05-29 Rhone Poulenc Sa -1 cyclohexène-1 ones-3 nu-disubstituées, leurs dérivés et leur préparation
US3991207A (en) * 1971-03-18 1976-11-09 Pfizer Inc. Combination therapy for Parkinson's disease
GB1593888A (en) * 1977-12-22 1981-07-22 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
EP0026848B1 (de) * 1979-09-14 1983-05-04 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
ZA805648B (en) * 1979-09-14 1982-04-28 Sandoz Ltd Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0077754B1 (en) * 1981-10-16 1990-09-26 Sandoz Ag Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives
EP0463119A4 (en) 1989-07-05 1992-01-22 Whitby Research Incorporated Substituted 2-aminotetralins
CA2105666C (en) * 1991-04-17 2006-02-14 Kjell Anders Ivan Svensson New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes
DE4114325A1 (de) 1991-05-02 1992-11-05 Sandoz Ag Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung
GB2260980A (en) * 1991-10-31 1993-05-05 Shell Int Research Preparation of unsaturated cyclic ketones
GB9326010D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
KR100572900B1 (ko) * 1997-08-07 2006-04-24 후지모토 쿄다이 가부시키가이샤 에틸아민 유도체
US6187808B1 (en) 1998-07-28 2001-02-13 Warner-Lambert Company Hexahydro-naphthalenone oximes and hydrazones
SV2001000202A (es) 1999-10-20 2001-10-16 Warner Lambert Co Uso de (-)-5-ceto-2-n,n-d1-n-propilamino-tetrahidrotetralina para el tratamiento del mal de parkinson

Also Published As

Publication number Publication date
EP1274411B1 (en) 2005-07-27
DE60112269D1 (de) 2005-09-01
PT1274411E (pt) 2005-11-30
NZ521860A (en) 2004-03-26
CN100383126C (zh) 2008-04-23
CN1450894A (zh) 2003-10-22
USRE42802E1 (en) 2011-10-04
CN1781910A (zh) 2006-06-07
US6683087B2 (en) 2004-01-27
CN1234351C (zh) 2006-01-04
JP2004500426A (ja) 2004-01-08
JP4819280B2 (ja) 2011-11-24
SI1274411T1 (sl) 2005-12-31
USRE43244E1 (en) 2012-03-13
DK1274411T3 (da) 2005-11-14
WO2001078713A1 (en) 2001-10-25
CA2406044A1 (en) 2001-10-25
PL365113A1 (pl) 2004-12-27
US20040138281A1 (en) 2004-07-15
AU2001248982B2 (en) 2005-12-15
HK1088009A1 (en) 2006-10-27
ATE300290T1 (de) 2005-08-15
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18
AU4898201A (en) 2001-10-30
ES2244604T3 (es) 2005-12-16
HU229794B1 (hu) 2014-07-28
US20030087948A1 (en) 2003-05-08
CZ20023455A3 (cs) 2003-04-16
ZA200207919B (en) 2003-10-02
CA2406044C (en) 2009-10-27
HUP0300543A2 (hu) 2003-07-28
DE60112269T2 (de) 2006-05-24
HUP0300543A3 (en) 2009-04-28
US6998405B2 (en) 2006-02-14
EP1274411A1 (en) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204661B1 (pl) Fenyloetyloaminy i odmiany skondensowanych układów pierścieniowych jako proleki katecholamin, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
AU2001248982A1 (en) Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
JPH0419221B2 (pl)
US8278338B2 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
US5214156A (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
RU1826966C (ru) Способ получени оптически активного бромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина
JP2665422B2 (ja) 置換された１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドール、１，２，３，３ａ，４，８ａ−ヘキサヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールおよび関連化合物
EP0030526A1 (en) New phenyl-azacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds
WO1990007490A1 (en) Halo substituted aminotetralins
US5132313A (en) Non-competitive NMDA receptor antagonists and methods for their use
HK1088009B (en) Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use
US7550588B2 (en) Homotropanes with central nervous system activity
US20040162432A1 (en) Substituted octahydrophenanthrene compounds and use thereof as NMDA antagonists
NO174958B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater