CZ20023455A3 - Fenylethylaminy a jejich varianty s anelovanými kruhy jako proléčiva katecholaminů a jejich použití - Google Patents

Fenylethylaminy a jejich varianty s anelovanými kruhy jako proléčiva katecholaminů a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20023455A3
CZ20023455A3 CZ20023455A CZ20023455A CZ20023455A3 CZ 20023455 A3 CZ20023455 A3 CZ 20023455A3 CZ 20023455 A CZ20023455 A CZ 20023455A CZ 20023455 A CZ20023455 A CZ 20023455A CZ 20023455 A3 CZ20023455 A3 CZ 20023455A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
compounds according
carbon atoms
rings
Prior art date
Application number
CZ20023455A
Other languages
English (en)
Inventor
Häkan Wikström
Durk Dijkstra
Bastiaan Johan Venhuis
Original Assignee
Axon Biochemicals B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axon Biochemicals B.V. filed Critical Axon Biochemicals B.V.
Publication of CZ20023455A3 publication Critical patent/CZ20023455A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/08—Aza-anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Description

Fenylethylaminy a kondenzované kruhové varianty, jako proléčiva katecholaminů a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových chemických sloučenin, představující nová proléčiva pro tvorbu katecholaminů, zejména katecholethylaminů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
ÚJL
Neurodegenerativní nemoci se stávají rozšířeným problémem dospělé populace. Jednou ze zvláštních nemocí, která začíná mezi 50 až 80 lety věku je Parkinsonova choroba. Parkinsonova choroba je choroba mozku, která je charakterizována třesem a obtížemi při chůzi, pohybu a koordinaci.
Má se za to, že Parkinsonova choroba je způsobena progresivním zhoršením neuronů obsahujících dopamin v kopmaktní zóně substantia nigra mozku. Dopamin je chemický neuropřenášeč, který je využíván mozkovými buňkami k přenášení impulzů k regulaci nebo modulaci pohybu periferních svalů. Ztráta neuronů obsahujících dopamin vede ve sníženému množství dopaminu dostupného tělu. Předpokládá se, že nedostatečnost dopaminu porušuje rovnováhu mezi dopaminem a ostatními neuropřenášeči, jako je acetylcholin. Pokud se úrovně dopaminu sníží, nervové buňky nemohou řádně přenášet impulsy, což vede ke ztrátě kontroly a funkce svalů.
V současné době není známa léčba Parkinsonovy choroby. Léčba je typicky zaměřena na regulaci symptomů Parkinsonovy choroby, primárně náhradou dopaminu buď s L-DOPA, která se metabolizuje na dopamin nebo na podávání chemických látek, které stimulují • ······ · · ·· « · receptory dopaminu. Současné léčby ke zpomalení postupu nemoci zahrnují sloučeniny, jako je deprenyl (Selegelin), selektivní, inhibitor monoaminoxidázy a amantadin, sloučenina která snižuje adsorpci dopaminu do presynaptických neuronů.
Určité hydroxylované (monofenolické nebo katecholy) fenylethylaminy (jako takové nebo tvořící semirigidní/rigidní kruhový systém) jsou známé jako sloučeniny, které mají užitečnou dopaminergní účinnost. Nicméně, jejich klinické využití je omezené, jelikož mají nízkou nebo žádnou biologickou dostupnost (high first-pass effect).
Uvádí se že, (±)-5-keto-2-N,N-n-propylaminotetrahydrotetralin ( (±)-5-keto-DPATT (vzorec A)) vykazuje dopaminergními účinky u krys in vivo. Avšak k in vitro vazbě u těchto sloučenin nedochází, tj. (±)-5-keto-DPATT samotný nemá žádnou afinitu k receptorům DA. Proto musí být bioaktivován než projeví své účinky. Toto bylo publikováno Steven Johnsonem na místním Med. Chem. Meeting v Ann Arbor, MI, USA v r. 1994. Na tomto setkání nebyla uvedena žádna tvorba katecholaminu. Nicméně se · uvažovalo, nebylo však prokázáno, že aktivní léčivo může být (±)-5-OH-DPAT (viz vzorec B dále) . Proto je sloučenina vzor.ce II, spadající do obecně nárokované struktury vzorce I vyčleněna z předkládaného vynálezu.
,n-Pr
OH
Vzorec B . n-Pr n-Pr
V minulých letech poskytlo velké množství farmakologických, biochemických a elektrofyziologických důkazů významnou podporu v existenci specifické skupiny centrálních autoregulačních • · · · • · · 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 99 9999 • · ·9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 dopaxninů (receptory DA) , umístěných v samotných dopaminergních neuronech a patřících k receptoru D2, podtřídy receptorů DA. Tyto receptory jsou částí homeosatatického mechanismu, který moduluje tok nervových impulsů a syntézu přenášečů a reguluje množství DA uvolněné z nervových zakončení. Nedávno Sokoloff a kol., Nátuře, 347, 146-51 (1990) uvedli důkaz o existenci nového typu receptoru dopaminu, nazvaného D3. Z řady sledovaných klasických a atypických neuroleptik, preferenční dopaminové autoreceptorové antagonisté (+)-AJ76 a (+)-UH232 vykazovali nejvyšší preferenci pro místo D3. Zdá se, že receptor D3 se vyskytuje jak pre- tak postsynapticky a že regionální distribuce (vysoká preference v oblastech limbického mozku) se liší od distribuce receptorů Dl a D2.
Léčiva, působící jako agonisté nebo antagonisté přenosu centrální DA jsou klinicky účinná při léčbě řady chorob centrálního nervového systému, jako je parkinsonismus, schizofrénie, Huntingtonova choroba a ostatní kognitivní dysfunkce.
Při parkinsonismu může být například nigro-neostriatální hypofunkce obnovena zvýšením postsynaptické stimulace receptoru DA (viz shora). Při schizofrenii se může stav normalizovat snížením postsynaptické stimulace receptoru DA. Klasická antipsychotická činidla přímo blokují postsynaptický receptor DA. Stejného účinku se může dosáhnout inhibicí intraneuronálních presynaptických účinků, podstatných pro udržení adekvátní neurotransmise, mechanismu transportu a syntézy přenašeče.
Přímí agonisté receptoru DA, jako apomorfin (směsný agonist D1/D2 DA) jsou schopni aktivovat autoreceptory DA a rovněž postsynaptické receptory DA. Zdá se, že účinky autoreceptorové stimulace převládají, když se apomorfin podá v nízkých ·· · · ·· · ······
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ······ · · «· « * • · ·· 9 9 49 9 4 4 9 9 dávkách, zatímco ve vyšších dávkách je zmenšení přenosu DA vyvažováno zvýšením postsynaptické stimulace receptoru. Antipsychotické a antidyskinetické účinky u člověka při nízkých dávkách apomorfinu jsou pravděpodobně způsobeny autoreceptorovými a stimulačními vlastnostmi tohoto agonisty receptoru DA. Tyto znalosti indikují, že by stimulanty receptoru DA s vysokou selektivitou vůči centrálním nervovým autoreceptorům DA mohly být cenné při léčbě psychiatrických chorob.
Sloučeniny, vykazující preferenční antagonistické účinky v autoreceptorech DA byly vyvinuty Johnsonem a kol., J. Med. Chem., 28, 1049 (1985). Příklady takových sloučenin zahrnují (+)-cis-lS,2R-5-methoxy-l-methyl-2-(N-n-propylamino)tetralin ((+)-1S,2R-AJ76) a (+)-cis-lS,2R-5-methoxy-l-methyl-2-(N,N-din-propylamino)tetralin ((+)-1S,2R-UH232). Biochemicky se tyto sloučeniny chovají jako klasické antagonisty DA, například jako haloperidol. Následkem toho zvyšují akumulaci Dopa u normálních živočichů po blokování aromatické aminokyselinové dekarboxylázy působením NSD1015 a zvyšují úrovně DA metabolitů DOPAC a HVA (žádná léčba NSD1015). Avšak, funkčně v testech chování (měřiče fotobuněčné motility), vykazují stimulační vlastnosti, například zvýšení pohybové aktivity. Dále, pozorování celkového chování ukazuje, že tyto sloučeniny v určitých dávkách mohou indukovat slabé klasické dopaminergní stereotypické účinky v chování, jako je čichání a zvedání na zadní nohy u hlodavců.
Nemoci, u kterých může být prospěšné zvýšení dopaminergní přeměny jsou geriatrie, prevence bradykinéze, a deprese a zlepšení mentálních funkcí (například funkcí poznání). Může mít také účinek na depresi pacienta. Může se použít při obezitách a jako anorektické činidlo. Může zlepšit minimální mozkovou dysfunkci (MBD), narkolepsii a negativní symptomy schizofrenie, dále impotenci, erektilní dysfunkci a neklidné nohy. Tak je zlepšení sexuálních funkcí jak u mužů tak žen další indikací předkládaného vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových proléčiv, která jsou jednoznačně metabolizovány in vivo na katecholaminový derivát, který je silným dopaminovým receptorovým ligandem s agonistickými, parciálně agonistickými, inverzně agonistickými a/nebo antagonistickými účinky.
Podle předkládaného vynálezu jsou poskytovány nové sloučeniny mající obecný vzorec I
kde kruhy B, C, D a E mohou být přítomné nebo nemusí být přítomné a když jsou přítomné, jsou kombinovány s A jako A+C, A+E, A+B+C, A+B+D, A+B+E, A+C+E, A+B+C+D nebo A+B+C+D+E, kruhy B, C a E jsou alifatické, zatímco kruh D může být alifatický nebo aromatický/heteroaromatický a když X je -(CH2)m-, kde m je celé číslo 1-3, za vzniku kruhu E, nebo když E je nepřítomné, skupina Rx je vázaná k atomu dusíku, kde Ri se vybere ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylové nebo halogenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyl(alkyl)ové skupiny se 3 až 5 atomy uhlíku (tj. zahrnují cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklobutyl a cyklobutylmethyl) a kde Y je (CH2)n~z kde n je celé číslo 1-3, za vzniku kruhu C nebo když C je nepřítomné, skupina R2 je vázaná k atomu dusíku, kde R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylové nebo halogenalkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl(alkyl)ové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylové nebo alkynylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, arylakylové, heteroarylalkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, zatímco arylová/heteroarylová jádra mohou být substituována, s podmínkou, že když kruhy B, C, D a E jsou nepřítomné, NRiR2 je odlišné od dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-propynylamino, N-methyl-N-propylamino a N-hydroxypropyl-N-methylamino, a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
Sloučeniny takto vyloučené jsou známé jako takové, ale jejich terapeutické použití nebylo dříve objeveno.
Předkládaný vynález poskytuje následující třídy sloučenin, založených na různých kombinacích kruhů A až E.
4« • β 4 4 4« • · 4 4 • · 4 4· • 4 ·
4 *
Vzorec lg . r,
kde Ri, Rž, man mají význam definovaný shora.
Výhodné kombinace pro kruhy A až E jsou A+B+C (vzorec Ie), A+B+C+D (vzorec Ig), A+B+F (vzorec If), A+E (vzorec Ib) a A+C+E (vzorec Id), přičemž nejvýhodnější kombinace je A+B+C (vzorec Ie).
Nejvýhodnější významy pro Ri a R2 jsou n-propyl
Pro odborníka je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu obsahují několik chirálních center. Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku v alifatické kruhové části. Rozsah předkládaného vynálezu zahrnuje všechny (teoreticky možné) R/S kombinace sloučenin obecného vzorce I v jejich čisté formě. Obecně řečeno, čím plošší molekula vzorce I tím mocnější je dopaminergní agonista, s podmínkou, že má vhodný n-alkylový substituent. Ploché molekuly vzorce I jsou ty, které mají trans-kondenzované kruhové systémy.
Jelikož se může farmaceutická aktivita racemátů různých kombinací R/S na chirálním atomu uhlíku v molekule podle vynálezu lišit, může být žádoucí použít „chirálně čisté formy • · · · • · • · « · · • · · • · ♦ · · · «· ·· jak to je možné (například příklady uvedené dále). V těchto případech může být finální produkt nebo ještě dokonce meziprodukt rozdělen na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby, které jsou odborníkovi známé nebo jsou používány v syntéze jako takové.
Výhodné absolutní konfigurace sloučenin Ia-h
(CH2)m
Vzorec Ig
kde Ri, R2, m a n mají význam uvedený shora.
• · • · · φ
Proléčiva podle předkládaného vynálezu vykazují terapeutické účinky pro léčbu nemocí jako jsou nemoci centrálního nervového systému (CNS): Parkinsonova choroba, psychózy (například schizofrenie), Huntingtonova choroba, impotence; periferní choroby: renální selhání, srdeční selhání a hypertenze.
Dalšími oblastmi terapeuticky aktivních katecholaminů jsou adrenergní, anti-adrenergní sloučeniny.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají jak pre-, tak postsynaptické antagonistické účinky. Sloučeniny, které vykazují více postsynaptických účinků mohou být využívány ke zmírnění symptomů (jak pozitivních, tak negativních) schizofrenie a pro rehabilitaci závislosti na léčivech. Další poruchy zájmu v této souvislosti je pásmová nemoc, poruchy spánku a počáteční stádium parkinsonismu. Další indikace pro sloučeniny podle vynálezu jsou nemoci souvisejícím s poruchami chování, například Huntingtonova nemoc a Alzheimerova nemoc.
Další nemoci a stavy, vedle Parkinsonovy nemoci, které mohou být léčeny sloučeninami podle vynálezu ve vhodné formulaci je syndrom neklidných nohou (RLS), erektilní dysfunkce (impotence u mužů) a sexuální stimulace například žen po přechodu (stimulace vaginální lubrikace a erekce klitorisu).
V autoreceptorovém dávkovém rozsahu odpovídajícímu nízké plasmové a striatální tkáňové koncentraci sloučenin podle vynálezu se mohou použít také k léčení psychóz (například schizofrenie; viz shora).
Zde uvedené nemoci nejsou omezeny na předkládaný vynález, sloučeninami podle vynálezu mohou být léčeny i další chorobné stavy zahrnující DA-ergní systém.
·· ·· · · ♦ ······ • · 9 · 9 9 99 9 9 9
999999 9 9 99 9 9
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být konvertovány do svých příslušných „built in 3,4-di-OH-fenylethyleminů (vzorec II),
s obecným vzorcem I
Je možné, že se sloučeniny obecného vzorce II nacházejí v buňkách v mozku živočichů po orálním a parenterálním podání sloučenin obecného vzorce I. Tak, v souladu s předkládaným vynálezem, přihlašovatel zjistil, že cyklohexanonethylaminy obecného vzorcem I shora jsou biologicky aktivovány in vivo, podobně jako odpovídající 3,4-di-OH-fenylethylaminy (vzorec II) Sloučeniny obecného vzorce II mohou také vykazovat vlastnosti inhibice katechol-O-methyltransferázy (COMT), účinek, který může synergicky zvětšit dopaminergní účinky generovaných katecholů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být pacientovi podávané samotné nebo jako část farmaceutického prostředku.
Výraz „pacient, jak se zde používá znamená všechny živočichy, včetně člověka. Příklady pacientů zahrnují lidi, hlodavce a opice.
Tak podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který jako aktivní látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I jak je uvedeno shora, nicméně s žádným vyloučením NRiR2 když jsou kruhy B, C, D a E nepřítomné nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou podávat pacientům orálně, rektálně, parenterálně (intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, intravesikálně, lokálně (prášky, masti nebo kapky) nebo jako bukální nebo nazální sprej.
Výhodná cesta podání je orální, ačkoli parenterální a transdermální podání jsou také předpokládány. Formulace pro regulované uvolňování, zejména ve formě náplastí na kůži a podobně jsou zejména vhodné pro léčbu starších pacientů.
Kompozice vhodné pro parenterální injekce mohou obsahovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro převedení do sterilních injektovatených roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo pomocných látek zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a podobně), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako olivový olej, sezamový olej a viscoleo) a injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Řádná fluidita je udržována například použitím povlaků, jako je lecitin, udržováním požadovaných velikostí částic v případě disperzí a povrchově aktivními látkami.
Prostředky podle vynálezu také mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační látky, emulgační a dispergační činidla. Prevence působení organismů se může regulovat přidáním jakýchkoli antibakteriálních a antifungálních.činidel, jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyseliny sorbová a podobně. Může být rovněž vhodné zahrnout izotonická činidla, jako například cukry, chlorid sodný a podobně. Prodloužené absorpce injektovatelných farmaceutických forem se může dosáhnout činidly, které zpožďují absorpci, například monostearátem hlinitým a želatinou.
Orální podání sloučenin podle vynálezu je výhodné vzhledem k typickému věku populace pacientů a stavu, který se má léčit. Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových se aktivní sloučenina smísí s alespoň jednou obvyklou pomocnou látkou (nebo nosičem), jako je citrát sodný nebo fosforečnan vápenatý nebo jako jsou:
(a) plniva nebo nastavovadla, jako například škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyseliny křemičitá,
b) pojivá, například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akácie, (c) zvlhčovadla, například glycerol, (d) dezintegrační činidla, jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový a tapiokový škrob, kyselina alginová, určité komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) retardéry rozpouštění, jako je například parafin, (f) absorpční akcelerátory, jako například kvartérní amoniové sloučeniny, (g) smáčedla, jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, (h) adsorbenty, jako například kaolin a bentonit a (i) lubrikanty, jako například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný nebo jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufry.
Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako plniva v měkkých a tvrdých želatinových kapslích, za použití takových excipientů jako je laktóza nebo mléčný cukr a jako vysokomolekulární polyethylenglykoly a podobně.
Pevné dávkové formy, jako tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule se mohou připravit s povlaky a skořepinami, jako jsou enterické povlaky a ostatní povlaky známé ve stavu techniky. Mohou obsahovat kalidla a také mohou být takové kompozice, které uvolňují aktivní sloučeninu nebo aktivní sloučeniny v určitých částech intestinálního traktu zpožděným způsobem. Jako příklady inkorporačních kompozic, které se mohou použít, se uvádějí polymerní látky, jako jsou vosky. Aktivní sloučeniny se mohou také použít v mikrozapouzdřené formě, pokud to je vhodné, s jednou nebo více shora uvedených látek. Mohou se také připravit formulace s kontrolovaným pomalým uvolňováním, včetně osmotických pump a vrstvených rozšiřovaných systémů.
Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky suspenze, sirupy a elixíry. Vedle aktivních sloučenin mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla, obvykle používaná v oboru, jako jsou voda nebo další rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgátory, například ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol,
1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, viscoleo, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylakohol, polyethylenglykoly a estery masných kyselin a sorbitanu nebo směsi těchto látek a podobně.
Kromě inertních ředidel, prostředky mohou také obsahovat pomocné látky, jako jsou například smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, sladidla, aromáty a parfémy.
Suspenze mohou obsahovat vedle aktivní látky suspenzační činidla, jako jsou například ethoxylované izostearylakoholy, polyoxyethylensorbitol a sorbitanové estery, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant nebo směsi těchto látek a podobně.
Kompozice pro rektální podání jsou výhodně čípky, které se mohou připravit smísením sloučenin podle předkládaného vynálezu s vhodnými nedráždivými pomocnými látkami nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou pevné při obvyklé teplotě ale tají při tělesné teplotě a tak, po roztavení v rektu nebo vaginální dutině uvolňují aktivní složku.
Dávkové formy pro topické podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují masti, prášky, spreje a inhalační činidla. Aktivní složka se smísí při sterilních podmínkách s fyziologicky přijatelným nosičem a jakýmikoli konzervačními činidly, pufry nebo hnacími činidly, jak je požadováno. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky jsou rovněž pokládány za součást předkládaného vynálezu.
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli, jak se zde používá, znamená adiční soli aminokyselin sloučenin podle vynálezu, které jsou na základě lékařského posouzení, vhodné pro kontakt s tkání pacientů bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické odezvy a podobně, přiměřené s odpovídajícím poměrem úspěch/riziko a které jsou účinné pro zamýšlené použití a rovněž obojetné formy sloučenin podle vynálezu. Výraz „sůl znamená
relativně netoxické adiční soli anorganických a organických kyselin se sloučeninami obecného vzorce I. Tyto soli se mohou připravit in šitu během finální izolace a čištění sloučenin podle vynálezu nebo separátně reakcí čištěné sloučeniny ve formě volné bázové formy s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou a izolováním takto vzniklé soli. Reprezentativní soli zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensIrány, dusičnany, octany, šťavelany, valeráty, oleáty, palmitáty, stearáty, lauráty, boráty, benzoáty, laktáty, fosforečnany, tosyláty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, tartráty, naftyláty, mesyláty, glukoheptanoáty, laktobionáty a laurylsulfináty a podobně. Mohou také obsahovat kationty založené na alkalických kovech a kovech alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík a podobně a rovněž netoxické amoniové, kvartérní amoniové a aminové kationty, zahrnující, nikoli však s omezením, amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin a podobně (viz. například S. M. Berge, a kol., „Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1997; 66: 1-19, uváděný zde jako odkaz). Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatované formě, stejně tak jako v solvatované formě, s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol a podobně. Obecně jsou pro účely předkládaného vynálezu solvatované formy považované za ekvivalentní k nesolvatovaným formám.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení Parkinsonovy choroby u pacienta, v případě potřeby, kde způsob zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli vzorce Ie, If a Ig, definované jak je uvedeno shora nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
• ···«·· • ·* · · « • · · · · • · · · · · • φ · · · ·
Výraz „terapeuticky účinné množství je množství sloučeniny obecného vzorce I, které po podání pacientovi zmírní symptom Parkinsonovy choroby.
Odborníci jsou snadno schopni identifikovat pacienta s Parkinsonovou chorobou, například pacient vykazuje symptomy, které zahrnují, nikoli však s omezením, třes a/nebo třepání a obtíže s chůzí, ostatním pohybem a koordinací.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení schizofrenie u pacienta v případě potřeby, kde způsob zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny kteréhokoli vzorce Ib a Id definované shora nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pacientovi v dávkových úrovních v rozsahu od okolo 0,01 do okolo 1000 mg denně. V případě dospělého člověka o tělesné hmotnosti okolo 70 kg je výhodně velikost dávky v rozsahu od okolo 0,001 mg do okolo 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Specifické použité dávky se nicméně liší. Například, dávka může být závislá na řadě faktorů, zahrnující požadavky pacienta, vážnost stavu, který se má léčit a farmakologickou aktivitu použité sloučeniny. Stanovení optimální dávky pro konkrétního pacienta nečiní odborníkovi potíže.
Dále, předpokládá se, že předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny, připravené za použití standardních technik organické syntézy, včetně kombinační chemie nebo biologickými způsoby, jak přes metabolismus. Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu, který je uveden v nárocích.
• « 9 9
9 9 9 9 ·· ·· • · 9 · * · · « • · ·<·«·« ··
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou využívány ve způsobech podle vynálezu jsou ideálně vhodné z několika důvodů. Prvně, sloučeniny jsou stabilní, jsou vynikající pro orální podání. Za druhé, sloučeniny mají dlouhou dobu působení, čímž umožňují účinnou léčbu s delšími časovými intervaly mezi jednotlivými podáními, což je důležité zejména v případě starších pacientů. Za třetí, sloučeniny podle vynálezu mají vynikající biologickou dostupnost.
Tak podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno shora, avšak s žádným vyloučením ve významu NRiR2 když jsou kruhy B, C, D a E nepřítomné a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro terapeutické použití.
Tak ještě podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno shora, avšak s žádným vyloučením NRiR2 když jsou kruhy B, C, D a E nepřítomné a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu Parkinsonovy choroby, psychózy, Huntingtonovy choroby, impotence, renálního selhání, selhání srdce nebo hypertenze.
Následující podrobné příklady ilustrují obecné syntetické techniky používané pro přípravu sloučenin, společně s některými biologickými zkouškami použitými ke stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Alkylovaná dopaminová proléčiva
Schéma 1) Proléčiva (alkylovaného) dopaminu:
• · a a · · · ·· • · «»· · · · · · · · * · ··*» ··♦
Spodnější schéma představuje Birchovu redukci
44 44 4* • 4· 444«
4 • 4 • • ·· 4 4 4
• • · • • • 4 4 4
• • 44 4 4 • • 4 4 4 4
• 4 4 9 • 4 4 4 4
Příklad 1
3- (2-Dipropylaminoethyl) cyklohex-2-enon (GMC6598)
3-Vinylcyklohex-2-enon (0,75 g, 6,1 mmol) (připraven podle Nasarowovy metody) se rozpustí v acetonitrilu (1 ml) a přidá se dipropylamin (1,5 g, 16 mmol) a poté CS2CO3 (50 mg). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a poté se zředí diethyletherem (100 ml), filtruje se a odpaří se do sucha. Zbytek se destiluje ve vakuu (175 °C, 0,01 mm Hg) a získá se slabě žlutý olej, který se konvertuje na hydrochloridovou sůl. Rekrystalizací ze směsi izopropyletheru a izopropylalkoholu se získá výtěžek: 1,2 g, 4,6 mmol (75 %), teplota tání 95 až 97 °C. IČ (KBr) 2962, 2613, 1667; 1H-NMR (CDC13) δ 5,84 (d, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,27-2, 60 (m, 9H) , 1,99 (m, 2H) , 1,39-1,51 (m, 5H) , 0,86 (t, 6H) ppm; 13C-NMR (CDC13) δ 198, 2, 163,5, 124,9, 54,2, 50, 1, 35, 7, 33, 7, 28, 4, 21,2, 18,5, 10, 4 ppm; MS (El) m/z 223 (M+) .
Příklad 2
3-(2-Diethylaminoethyl)cyklohex-2-enon (GMC6608)
Použije se stejný postup jako v příkladu 1, ale použije se diethylamin. Destilací při 120 °C, 0,01 mm Hg se získá bezbarvý olej, který se konvertuje na hydrochloridovou sůl. Rekrystalizací ze směsi izopropyletheru a izopropylakoholu se získá výtěžek: 1,3 g, 5,6 mmol (91 %), teplota tání 148 až 149 °C. IČ (KBr) 2948, 2851, 1661; 1H-NMR (CDC13) δ 5,86 (d, 1H) , 2,48-2,67 (m, 6H) , 2,27-2,39 (m, 6H) , 1,96 (m, 2H) , 1,02 (t, 6H) ppm; 13CNMR (CDCI3) δ 198,3, 163,5, 124,8, 48,9, 45,2, 35,7, 33, 7,
28,4, 21,2, 10,1 ppm; MS (El) m/z 195 (M+) .
Příklad 3
3-(2-Dibutylaminoethyl)cyklohex-2-enon (GMC6623)
Použije se stejný postup jako v příkladu 1, ale použije se dibutylamin. Čištěním sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát) se získá bezbarvý olej, který se konvertuje na hydrochloridovou sůl. Rekrystalizací ze směsi izopropyletheru a izopropylakoholu se získá výtěžek: 1,3 g,
5,6 mmol (91 %) , teplota tání 115 až 117 °C. IČ (KBr) 2959, 2494, 1661; 1H-NMR (CDC13) δ 5,84 (d, 1H) , 2,60 (q, 2H) , 2,262,44 (m, 8H), 1,96 (m, 3H), 1,21-1,46 (m, 8H), 0,87 (t, 6H) ppm; 13C-NMR (CDC13) δ 198,2, 163, 6, 124, 9, 52,0, 50,2, 35, 7, 33,8, 28,4, 27,5, 21,2, 19,1, 12,5 ppm; MS (El) m/z 252 (M+l).
Příklad 4
3-(2-((2-Fenyl)ethylpropylamino)ethyl)cyklohex-2-enon (GMC6624)
Použije se stejný postup jako v příkladu 1, ale použije se Npropyl-2-fenylethylamin. Čištěním sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát) se získá bezbarvý olej, který se konvertuje na hydrochloridovou sůl. Rekrystalizací ze směsi etheru a ethanolu se získá výtěžek: 1,8 g, 5,6 mmol (91 %), teplota tání 110 až 112 °C. IČ (KBr) 2937, 2538, 2442,1667; ^NMR (CDCla) δ 7,15-7,83 (m, 5H) , 5,95 (s, 1H) , 3,07 (t, 2H) , 2,83 (q, 2H) , 2,27-2,50 (m, 6H) , 2,04 (p, 4H) , 1,47-1, 64 (m,
4H) , 0,86 (t, 3H) ppm; 13C-NMR (CDC13) δ 198,2, 163, 5, 136, 4,
127.2, 127,0, 126,7, 119,2, 48,1, 42,7, 42,4, 36,2, 34,0,
32.2, 22,8, 20, 7, 20,3, 9, 4 ppm; MS (Cl) m/z 286 (M+l).
• · · · · · • ······ ·
N-n-propyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)piperidinové proléčivo
Schéma 2) Proléčivo 3-APC (alkylpyridinkatechol)
Reakční složky: (a) Chlorpropylalkylamin; (b) NaBH3CN
Pokud se týká dopaminového proléčiva, pro Birchovu redukci se použije stejný způsob.
• · • 9 • · • · · · 9 9 9 • · 9 9 · 9 • »99999 9 • · 9 9 9 ·· ·· 99 9
Příklad 5
a) 3-Ethynyl-2-cyklohexen-l-on (GMC6573)
K roztoku 0,5N ethynylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá pod dusíkem a za míchání 3-ethoxy-2-cyklohexen-lon (3,75 g, 26,8 mmol) v tetrahydrofuranu (12,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a poté se okyselí IN HCl (200 ml). Směs se míchá 15 minut, poté se kyselá fáze extrahuje dichlormethanem (5 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí s vodou (2 x 50 ml) a suší se (MgSO4) . Po odpaření rozpouštědla se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografii (oxid křemičitý, ethylacetát/hexan 1:9) a získá se žlutý olej (2,71 g, 22,6 mmol, 84 %). Data získaná analýzou byla shodná s daty uváděnými v literatuře.
b) 3-(1-Propyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)cyklohex-2-enon (GMC6602)
3-Ethynylcyklohex-2-enon (3,20 g, 26,8 mmol) (z a shora) a (3chlorpropyl)propylamin (4,50 g, 33,2 mmol) se smísí v acetonitrilu (50 ml). Přidá se Cs2CO3 (100 mg) a KI (200 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku pod dusíkem po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs zředí s vodou (50 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se • · • · 4 ·· ·· promyjí solankou, suší se (MgSO4) a odpaří. Vzniklý tmavý olej se čistí sloupcovou chromatografii (oxid křemičitý, ethylacetát) a získá se žlutočervený olej. Výtěžek 5,1 g, 23,3 mmol (87 %) . IČ (čistý produkt) 2932, 2871, 1589, 1538, 1157 cm1; 1H-NMR (CDC13) δ 6,84 (s, 1H) , 5,69 (s, 1H) , '3,04-3,12 (m, 4H) ,
2,44 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,18 (t, 2H) , 1,83-2,03 (m, 4H), 1,49-1, 64 (m, 2H) , 0,87 (t, 3H) ppm; 13C-NMR (CDCI3) δ 197,0, 158, 5, 140,1, 112, 1, 102,4, 56, 6, 44,3, 35, 6, 23, 6, 21,4,
20,2, 20, 1, 19,7, 9, 6 ppm; MS (Cl) m/z 220 (M+l) .
c) 3-(l-Propylpiperidin-3-yl)cyklohex-2-enon (GMC6606)
3-(1-Propyl-l, 4,5, 6-tetrahydropyridin-3-yl)cyklohex-2-enon (5,0 g, 22,8 mmol) (z b) shora) se rozpustí v THF (100 ml). Poté se přidá při teplotě 0 °C kyselina octová (1,38 ml, 22,8 mmol) a v malých dávkách se přidá NaBH3CN (1,9 g, 3 0,0 mmol), přičemž se teplota udržuje na stejné hodnotě. Po skončení přidávání se směs míchá 1 hodinu při této teplotě a poté při teplotě místnosti přes noc. Poté se směs zpracuje vodou (50 ml) a nasyceným vodným NaHCO3 (50 ml) a následuje extrakce s dichlormethanem (5 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (oxid křemičitý, dichlormethan/ethanol 20:1) a získá se bezbarvý olej, který se konvertuje na hydrochlorid. Rekrystalizací z izopropyletheru se získá 4,2 g, 17,5 mmol (77 %) produktu, teploty tání 184 až 185 °C. IČ (KBr) 3396, 2941, 2469, 1667, 1455 cm'1; 1H-NMR (CDC13) δ 5,83 (s, 1H) , 3,85 (d, 2H) , 2, 29-2,56 (m, 7H) , 1,23-2,17 (m, 10H) , 0,88 (t, 3H) ppm; 13C-NMR (CDCI3) δ 198,4, 165, 1, 123,4, 59, 0, 55, 6, 51,9, 41, 6, 36, 0, 27,3, 26, 9, 22, 8, 21,2, 17, 6, 10, 2 ppm; MS (El) m/z 221 (M+) .
«4
4
4 »4
Benzo[g]chinolinové proléčivo
Schéma 3) Proléčivo benz[g]chinolinů:
Reakční složky: (a) H2Pd/C; (b) SOC12, RNH2; (c) LiAlH4; (d) Li, NH3; (e) EtO2C (CH2) 3P(Ph)3Br, KOterc-Bu; (f) PPA
Nebo jiný způsob
O
O o
• · · · • ·
Příklad 6
a) n-Propylamid 3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (GMC6632)
3-(4-Methoxyfenyl)propionové kyselina (8,8 g, 49 mmol) se zahřívá při zpětném toku v dichlormethanu (200 ml) s thionylchloridem (6,6 ml, 90 mmol) po dobu 1 hodiny. Těkavé látky se odpaří a vzniklý olej se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) . Tento roztok se přidá k intenzivně míchané směsi 5% vodného NaOH (200 ml), dichlormethanu (100 ml) a n-propylaminu (3,0 ml, 71 mmol). Směs se míchá 1 hodinu, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a solankou (50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá amid v kvantitativním výtěžku (10,7 g, 49 mmol, 100 %) . IČ (čistá látka) cm-1 3300, 2961, 1734, 1642; MS (El) m/z 221 (M+). Data získaná analýzou byla shodná s daty uváděnými v literatuře.
b) N-(3-(4-Methoxyfenyl)propyl)-N-propylamin (GMC6633)
K míchanému roztoku LiAlH4 (8,0 g, 1200 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá po kapkách roztok n-propylamidu 3— (4 — methoxyfenyl)propionové kyseliny (10,7 g, 49 mmol) (z a) shora) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin a poté se ochladí na 50 °C a přebytek hydridu se rozloží opatrným přidáním vody (10 ml), 5% vodného NaOH (40 ml) a vody (20 ml) a zahřívá se při podmínkách zpětného toku. Horká kaše se filtruje a bílá sraženina se promyje důkladně s ethanolem. Těkavé podíly se odpaří a . vzniklý olej se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a extrahuje se 0,5 N vodnou HC1 (4 x 50 ml). Kyselá fáze se alkalizuje na pH 9 přidáním 30% vodného roztoku NaOH a extrahuje se • ·
• · · · · · * * ····· · • · 9 · · «9 ·· ·· · ethylacetátem (4 x 50 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se (MgSO4) a po odpaření do sucha se získá olej, který částečně krystalizuje z diethyletheru jako hydrochloridová sůl. Rekrystalizací ze směsi acetonu a diethyletheru se získá vločkovitý krystalický materiál.
Celkový výtěžek (jako volná báze): 9,9 g, 48 mmol, 98 %, teplota tání 176 až 177 °C. IČ (čistý produkt) cm-1 2960, 2772, 1611, 1514; 1H-NMR (CDC13) δ 9,46 (br s, 1H) , 7,16 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 2,82 (br s, 4H) , 2,59 (t, 2H) , 2,15 (p, 2H) , 1,83 (h, 2H) , 0,89 (t, 3H) , ppm; 13C-NMR (CDCI3) δ 156,6, 130, 3, 127,7, 112,4, 53, 7, 47, 9, 45, 66, 30,3, 25,9, 17,8, 9,7 ppm; MS (El) m/z 207 (M+) .
c) trans-N-Propyl-7-keto-l,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahydro[6H]chinolin (GMC6638)
N-(3-(4-Methoxyfenyl)propyl)-N-propylamin (6,15 g, 31,45 mmol) (z b) shora) se rozpustí v THF (60 ml)a terc-BuOH (4,65 g,
5,93 ml, 62,89 mmol). Směs se ochladí na teplotu -60 °C a přidá se kapalný amoniak (60 ml). Poté se postupně přidá v malých dávkách kovové Li (1,70 g, 0,24 mol) a modrá směs se míchá při teplotě -60 °C po dobu 4 hodin. Přidá se MeOH a vodný roztok NH4C1 (1:1, 20 ml) a chladící lázeň se odstaví. Po odpaření amoniaku se upraví pH kaše na 1 přidáním koncntrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 24 hodin. Poté se směs alkalizuje na pH 10 (30% NaOH, teplota < 15 °C) a přidává se NaCl dokud se organická vrstva neoddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (8 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší se nad MgSO4. Po odpaření se získá červený olej, který se čistí sloupcovou chromatografii (oxid křemičitý, dichlormethan/ethanol, 20:1) a získá se bezbarvý olej (4,69 g, 24,05 mmol, 76 %). Vzorek se převede na hydrochlorid pro analýzu, teplota tání 148 až 150 °C. IČ (KBr) ·· · · (dt, 1H, J = (m, 10H), 0,84 ·
* · * » • » « »
2950, 2384, 1711, 1464 cm'1; ^-NMR (CDC13) δ 3,10 3,91 Hz, 9,52 Hz), 1,23-1,80 (m, 7H), 1,93-2,72 (t, 3H) , ppm; 13C-NMR (CDCI3) δ 210, 4, 59,5, 54,3, 46, 3, 36, 6,
36, 0, 33,7, 26, 8, 23, 6, 22,7, 18, 0, 10, 3 ppm; MS (El) m/z 195 (M+) .
d) l-Propyl-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lOa-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6650) a 1-propyl-cis2,3,4,4a, 5,7,8, 9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6651)
K ochlazené (0 °C) suspenzi KOterc-Bu (2,5 g, 25,6 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml) propláchnuté dusíkem se přidá po kapkách roztok (3-ethoxykarbonylpropyl)trifenylfosfoniumbromidu (12,9 g, 28,2 mmol) v suchém, dusíkem propláchnutém dimethylformamidu (25 ml). Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Poté se přidá po kapkách při teplotě 0 °C roztok trans-N-propyl-7-keto1,2, 3,4,4a, 5, 8,8a-oktahydro-[6H]-chinolinu (2,5 g, 12,8 mmol) (z c) shora) v suchém, dusíkem propláchnutém dimethylformamidu (4 ml) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, poté se teplota upraví na teplotu místnosti a míchání pokračuje přes noc. Přidá se voda (50 ml) a směs se filtruje přes Celit (2 g). Filtrát se extrahuje s hexanem (5 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a po odpaření se získá béžová pevná látka (9,1 g). Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a při teplotě 100 °C a za míchání se přidá k PPA (40 g). Po 4 hodinovém míchání při této teplotě se reakční směs ochladí na teplotu okolo 80 °C a přidá se drcený led (50 g). Míchání pokračuje při této teplotě 1 hodinu a poté se roztok ochladí na teplotu místnosti. Přidá se koncentrovaný amoniak, dokud pH = 8 a poté se roztok extrahuje s dichlormethanem (6 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší
♦· 00 ·· · • ·· 0 · 0 · · • · * · 0 0 v v » 000 # 0 · « • * 0 0 0 « ·* ·» 00 <·» (MgSO4) , filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi (oxid křemičitý, dichlormethan/methanol, gradient) a produkty se následně konvertují na hydrochloridovou sůl a rekrystalizuje se ze směsi diethylether/ethanol. Cis izomer: Výtěžek 0,07 g, 0,3 mmol (6 %). IČ (KBr) 2928,
2592, 1668, 1457, 1394 cm’1; 1H-NMR 500 MHz (CDC13) δ 3,20 (t,
IH, J=llHz), 2,75 (d, 1H), 2,00-2,58 (m, 12H), 1,82-2,00 (m, 2H), 1,52-1,79 (m, 4H), 1,38 (d, 1H), 1,22-1,29 (dq, 1H), 0,90 (t, 3H) ppm; 13C-NMR (CDC13) δ 197, 3, 151,1, 128,7, 54, 8, 53,5, 45, 1, 36, 3, 31,0, 29, 7, 26, 3, 24, 0, 23, 3, 22, 6, 20, 9, 18, 0,
10,3 ppm; MS (El) m/z 249 (M+) . Trans izomer: Výtěžek 0,61 g,
2,2 mmol (67 %), teplota tání 235 °C. IČ (KBr) 2928, 2592,
1668, 1457, 1394 cm’1; 1H-NMR 500 MHz (CDC13) δ 3,06 (d, 1H, J =
II, 2Hz), 2,72-2,78 (dt, 1H) , 2,15-2,55 (m, 10H), 1,51-1,99 (m, 9H) , 1,01-1,10 (dq, 1H) , 0,89 (t, 3H) ppm; 13C-NMR 200MHz (CDCI3) δ 197, 0, 152, 6, 129, 8, 59, 6, 53, 6, 51,2, 36, 1, 35, 2, 34,9, 29, 3, 29, 4, 28, 1, 23,2, 20, 8, 15, 8, 10,4 ppm; MS (El) m/z 249 (M+) .
Příklad 7 l-Propyl-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6650) a l-propyl-cis-2,3,4,4a,5, 7, 8,9,10, lOa-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6651)
Roztok 3-ethynyl-2-cyklohexen-l-onu (GMC6573) (příklad 5a) (1,80 g, 15,0 mmol) v 1,2-dichlorbenzenu (50 ml) se přidá k roztoku l-propylamin-4-pentenu v 1,2-dichlorbenzenu (50 ml). Roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté 72 hodin při teplotě 190 °C. Po ochlazení se směs vlije do 4N HCI (400 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Kyselá vrstva se oddělí a extrahuje se s dietyhletherem (2 x 50 ml). Vodná vrstva se alkalizuje (pH = 8) koncentrovaným • · · » * 9 amoniakem a extrahuje se dichlormethanem (5 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyji solankou (50 ml) a suší se (MgSOJ . Po odpařeni se získá tmavý olej, který se čisti sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, dichlormethan/methanol, gradient) a poté se konvertuje na hydrochlorid, který se izoluje v 2% výtěžku. Analýza dat byla shodná jako v příkladu 6.
Tento postup se opakuje spíše než zpracování v roztoku 1,2-dichlorbenzenu reakční složky reagují v čistém stavu při 300 °C. Při zpracování tímto způsobem se výtěžek podstatně zlepší.
Příklad 8
Štěpení l-propyl-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lOa-dekahydrobenzo[g]chinolin-6-onu (GMC6650) mg/ml roztoku racemického GMC6650, připraveném jak je ilustrováno v příkladu 6 ve směsi hexanu a izopropanolu (4/1, objem/objem) se injektuje do systému HPLC za použití pumpy Water 510 HPLC vybavené 500 μΐ smyčkou a semipreparativní Chiralpack AD kolonou (250 x 10 mm). Jako mobilní fáze se použije směs obsahující 98 % hexanu (obsahující 0,1 % (hmotn./hmotn.) triethylaminu) a 2 % směsi izopropanolu a hexanu (1/1, hmotn./hmotn.) (produkovaná ISCO, Model 2360, gradientový program). Průtok mobilní fáze je 4,0 ml/min. Oddělené enantiomery se detekují (Water 486 Milipore Tunable Absorbance Detector (λ = 254 nm, AUFS - 2,0)) a zaznamenají se na papír za použití plochého zapisovače Kipp & Zonen (rychlost 5 mm/min., a - 1,33; ki' = 2,16; k2' = 2,88). Frakce se seberou ručně. Po odpaření mobilní fáze se stanoví optická rotace dvou frakcí, za použití polarimetru Perkin Elmer 241. První eluční frakce: [α]</° = +185° (c = 0,08, methanol) . Druhá eluční frakce:
·· · · 0 ·
• · · · 0 0 • · 000 00 · • · ♦ » * ·· ·> ·0 [a]d2° = -214° (c - 0,07, methanol). Oba enantiomery se analyzují na čistotu za použití stejného systému, ale nyní je systém opatřen anylatickou kolonou Chiralpack AD (250 x 4,6 mm) a 20 μΐ smyčkou (e.e. = >99,9 % pro oba enantiomery). Oba enantiomery se konvertují na odpovídající maleátové soli a rekrystalizují se ze směsi ethanolu a diethyletheru. Teploty tání:
(+)- GMC6650.maleát, teplota tání: 186 °C, (-)-GMC6650.maleát, teplota tání: 192 °C.
Schéma 4) Proléčivo benzo[f]chinolinů:
Reakční činidla: (a) Chlorpropylalkylamin; (b) NaBH3CN
Příklad 9
N-Propylbenzo[f]chinolinové proléčivo
N-Propyl-8,9-dihydro-10H-aporfin-ll-on
a) Metoda 1
K míchanému roztoku 3,4,7,8-tetrahydro-2H,5H-naftalen-l,6-dionu (0,5 g, 3,0 mmol) v suchém acetonitrilu (15 ml) se přidá 3-chlorpropylpropylamin (0,38 g, 3,0 mmol). Směs se zahřívá na 80 °C pod argonem po dobu 36 hodin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a zředí se etherem (25 ml). Filtrací a odpařením rozpouštědel se získá olej, který se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a ochladí se na 0 °C. Surový produkt se redukuje s NaBH3CN při kyselých podmínkách.
• 9 ♦ · • · 9 9
Zpracování se provede obvyklým způsobem a produkty se čistí sloupcovou chromatografií a oddělené cis a trans produkty se následně konvertují na farmaceuticky přijatelnou sůl a rekrystalizuj1 se a získají se žádané produkty.
Metoda 2
1,3-Cyklohexadion (0,2 mol), paraformaldehyd (0,2 mol), (3chlorpropyl)propylamin (0,2 mol) a prášková molekulová síta 4Á se smíchají v toluenu. Směs se zahřívá, přidá se aceton (0,2 mol) a zahřívání pokračuje. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a promyje se přes kolonu oxidu křemičitého. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a zahustí se. Tento materiál se dále čistí sloupcovou chromatografií. Čištěný dienaminon se redukuje s NaBH3CN při kyselých podmínkách. Následuje zpracování obvyklým způsobem a čištění produktů sloupcovou chromatografií a separované cis a trans produkty se následně konvertují na farmaceuticky přijatelnou sůl a rekrystalizuj! se a získají se žádané produkty.
Schéma 5) Syntéza proléčiva apomorfinu
Syntéza základního stavebního bloku
• φ • · • · · · · • * · • · ·φ ·· ♦ »· • ♦ V • · I « » * <
« · Λ»
Reakční složky: (a) NaBH4; (b) 6N HC1; (c) i) BrCH2CONH2, HCO2H; ii) NaOH; (d) Wittigova reakce; (e) PPA.
Benzynová strategie
N-Propylaporfinové proléčivo
Příklad 10
a) Ethylester 3-aminofenyloctové kyseliny (GMC6635)
K ochlazenému roztoku (-15 °C) 3-aminofenyloctové kyseliny (10,2-ml, 67 mmol) v ethanolu (200 ml) se přidá po kapkách thionylchlorid (10 ml, 0,14 mol). Reakční směs se míchá 24 hodiny a teplota se pomalu zvýší na teplotu místnosti. Po ·♦ ····
• ♦ * · • · • » « * odpaření těkavých látek se béžová látka několikrát stripuje s dichlormethanem. Pevná látka se poté zpracuje s horkým diethyletherem a filtrací se odstraní diethylsulfit. Rekrystalizací z diethyletheru se získá 14,4 g, 67 mmol, 100 % žádané sloučeniny jako ne zcela bílý krystalický hydrochlorid, teploty tání 135 °C. IČ (KBr) cm-1 2857, 2614, 1740.
b) N-Propyl-2-(3-aminofenyl)ethylamin (GMC6636)
Hydrochlorid ethylesteru 3-aminofenyloctové kyseliny (2,7 g, mmol) se přidá k n-propylaminu (20 ml), přičemž se směs míchá a chladí na 0 °C. Směs se míchá 45 minut, poté se odpaří a získá se bezbarvá pevná látka amidového produktu. Amid se poté rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a při teplotě -10 °C se přidá 2N BH3.SMe2 v tetrahydrofuranu (20 ml) . Směs se míchá při této teplotě 2 hodiny a poté se směs zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Směs se extrahuje a získá se amin, který se konvertuje na hydrochloridovou sůl. Rekrystalizací ze směsi acetonu a diethyletheru se získá 2,2 g, 10 mmol (77 %) produktu, teploty tání 175 °C. IČ (KBr) 2928, 2592, 1457, 1394 cm-1; MS (El) m/z 17 8 (M+) .
c) N-Propyl-8,9-dihydro-10H-ll-oxoaporfin (GMC6660)
Roztok 3-ethynyl-2-cyklohexan-l-onu (GMC6573) (1,80 g, 15,0 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá k roztoku N-propyl-(3-aminofenylethyl)aminu (2,67 g, 15,0 mmol, volná báze) a toluenu (5 ml). Roztok se míchá 30 minut a poté se extrahuje roztokem 6N HC1 (2x4 ml) . Kyselý roztok se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá roztok NaNO2 (0,69 g, 100 mmol) ve vodě (15 ml), přičemž se teplota udržuje na 0 °C. Po skončení přidávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje, dokud se veškerý výchozí materiál a diazoniový meziprodukt nespotře34 φ φ * · φ ► · «
Ρ · * » « φφ ·Φ φφφ •φ φφφ» buje. Kyselý roztok se extrahuje s ethylacetátem (2 x 20 ml), alkalizuje se (pH cca 8) a extrahuje se dichlormethanem (4 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaHC03 (50 ml) a suší se (MgSO4) . Po odpaření se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografii (oxid křemičitý, dichlormethan/ethanol, 40:1) a čistý produkt se následně konvertuje na hydrochloridovou sůl, 3,18 g, 10 mmol (67 %), teplota tání 210 až 212 °C. IČ (KBr) 2948, 2851, 1661; XH-NMR
(CDC13) δ 5,86 (d, 1H), 2,48-2,67 (m, 6H), 2,27- -2,39 (m, 6H) ,
1,96 (m, 2H) , 1,02 (t, 6H) ppm; 13-NMR (CDCI3) δ 198,3, 163,5,
124,8, 48 ,9, 45,2, 35,7 , 33,7, 28,4, 21,2, 10,1 ppm; MS (Cl)
m/z 282 (M+l).
Příklad 11
N-n-Propyl-1,3,4,4a,5,6,8,9,10,10b-dekahydro-2H-benzo[f]chinolin-7-on l-Propyl-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo[de]chinolin se redukuje na odpovídající alkohol a následně se dehydratuje. Exocyklická dvojná vazba se epoxiduje a poté následuje otevření kruhu a tvorba l-propyl-6-oxo-2,3, 6, 8,9, 9a-hexahydrolH-benzo[de]chinolinu. Tento keton se podrobí Wittigově reakci s (3-ethoxykarbonylpropyl)trifenylfosfoniumbromidem. Po obvyklém zpracování se surový produkt rozpustí v dichlormethanu a přidá s k PPA. Poté, co je cyklizace kompletní, produkt se hydrolyzuje při kyselých podmínkách. Extrakcí po alkalizaci se získá surový konečný produkt. Tento produkt se čistí sloupcovou chromatografii a produkt se následně konvertuje na farmaceuticky přijatelnou sůl a rekrystalizuje se.
Farmakologie ·♦ ····
Krysa o hmotnosti okolo 350 g se injektuje SC do krku s 1 pmol/kg GMC6650. Další krysa o hmotnosti okolo 300 g se injektuje PO stejnou dávkou. Nejprve se rozpustí léčivo v ethanolu (50 μΐ), 1M kyselině octové (2 kapky), a vodě (1,4 ml), odpovídající 15 μηοΐ na 1,5 ml, což znamená koncentraci 10 gmol/ml. Prvním ředěním tohoto roztoku lOx a injektovánim 0,35 ml se poskytne dávka 1 μmol/kg. Ta se podá oběma krysám.
Bez ohledu na druh podání, který byl u krys aplikován,obě krysy vykazovaly stejný druh biologické aktivity: po 10 minutách se krysy uklidnily, zavřely nebo částečně zavřely své oči. Po 15 minutách byly pozorovány zřejmé dopaminergní účinky, tj. žvýkání, čichání, olizování, péče o penis a po 30 minutách obě krysy vykazovaly zřetelné známky stereotypie.
Stereotyp byl intenzivní a byl registrován několik hodin vizuálním pozorováním. Po 10 hodinách obě krysy ještě vykazovaly znaky stereotypie. Příští ráno krysa SC byla aktivní, zatímco krysa PO byla v klidu. Trvání působení bylo > 10 hodin jak pro SC tak pro PO podání 1 μιηοΐ/kg.

Claims (17)

1. Sloučeniny mající obecný vzorec I kde kruhy B, C, D a E mohou být přítomné nebo nemusí být přítomné a když jsou přítomné, jsou kombinovány s A jako A+C, A+E, A+B-t-C, A+B+D, A+B+E, A+C+E, A+B+C+D nebo A+B+C+D+E, kruhy B, C a E jsou alifatické, zatímco kruh D může být alifatický nebo aromatický/heteroaromatický a když X je -(CH2)m~, kde m je celé číslo 1-3, za vzniku kruhu E, nebo když E je nepřítomné, skupina Ri je vázaná k atomu dusíku, kde Ri se vybere ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylové nebo halogenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyl(alkyl)ové skupiny se 3 až 5 atomy uhlíku (tj. zahrnují cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklobutyl a cyklobutylmethyl) a kde Y je (CH2)n-, kde n je celé číslo 1-3, za vzniku kruhu C nebo když C je nepřítomné, skupina R2 je vázaná k atomu dusíku, kde R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylové nebo halogenalkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl (alkyl) ové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylové nebo alkynylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, arylakylové, heteroarylalkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, zatímco arylová/heteroarylová jádra mohou být substituována, s podmínkou, že když kruhy B, C, D a E jsou nepřítomné, NRiR2 je odlišné od dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-propynylamino, N-methyl-N-propylamino a
N-hydroxypropyl-N-methylamino, a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
2. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ia kde Ri a R2 jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ib kde R2 a m jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ic kde Ri a n jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5.
Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Id
9 99 * » ··· •9 9
99 99
9 9 99 kde man jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
6. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ie kde Ri a n jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce If kde R2 a m jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ig
Vzorec Ig r, kde Ri a m jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ih kde Ri a m jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
10.
Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce li kde Ri a R2 j sou přijatelné soli definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky
11. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ik kde man jsou definovány v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
12. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároku 1 až 11, kde Ri a/nebo R2 je/jsou n-propyl.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
3-(2-dipropylaminoethyl)cyklohex-2-enon;
3-(2-diethylaminoethyl)cyklohex-2-enon;
3-(2-dibutylaminoethyl)cyklohex-2-enon;
3-(2-((2-fenyl)ethyl)ethylpropylamino)ethyl)cyklohex-2-enon;
3-(l-propylpiperidin-3-yl)cyklohex-2-enon;
1-propyl-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10 adekahydrobenzo[g]chinolin- 6-on;
l-propyl-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[g]chinolin6-on;
l-propyl-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[f]chinolin-6-on;
l-propyl-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahydrobenzo[f]chinolin6-on;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící
4 4 · * *44 ·· 449« tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu vzorce I jak je definována v nároku 1, avšak s žádným vyloučením ve významu NRiR2, když jsou kruhy B, C, D a E nepřítomné, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
15. Způsob léčení Parkinsonovy choroby u pacienta v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny kteréhokoliv vzorce Ie, If a Ig, jak je definována v nárocích 6, 7 a 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
16. Způsob léčení schizofrenie u pacienta v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny kteréhokoliv vzorce Ib a Id, jak je definována v nárocích 3 a 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
17. Sloučenina vzorce I, podle nároku 1, avšak s žádným vyloučením ve významu NRiR2, když jsou kruhy B, C, D a E nepřítomné, a její farmaceuticky přijatelné soli pro terapeutické použití.
18. Použití sloučeniny vzorce I jak je definována v nároku 1, avšak s žádným vyloučením ve významu NRiR2< když jsou kruhy B, C, D a E nepřítomné, a její, farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu Parkinsonovy choroby, psychóz, Huntingtonovy nemoci, impotence, renálního selhání, srdečního selhání nebo hypertenze.
CZ20023455A 2000-04-18 2001-04-17 Fenylethylaminy a jejich varianty s anelovanými kruhy jako proléčiva katecholaminů a jejich použití CZ20023455A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001438A SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 New chemical compounds and their use in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023455A3 true CZ20023455A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=20279367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023455A CZ20023455A3 (cs) 2000-04-18 2001-04-17 Fenylethylaminy a jejich varianty s anelovanými kruhy jako proléčiva katecholaminů a jejich použití

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6683087B2 (cs)
EP (1) EP1274411B1 (cs)
JP (1) JP4819280B2 (cs)
CN (2) CN1234351C (cs)
AT (1) ATE300290T1 (cs)
AU (2) AU4898201A (cs)
CA (1) CA2406044C (cs)
CZ (1) CZ20023455A3 (cs)
DE (1) DE60112269T2 (cs)
DK (1) DK1274411T3 (cs)
ES (1) ES2244604T3 (cs)
HK (1) HK1088009A1 (cs)
HU (1) HU229794B1 (cs)
NZ (1) NZ521860A (cs)
PL (1) PL204661B1 (cs)
PT (1) PT1274411E (cs)
SE (1) SE0001438D0 (cs)
SI (1) SI1274411T1 (cs)
WO (1) WO2001078713A1 (cs)
ZA (1) ZA200207919B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007013965A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of scabronines and analogues thereof
US7910623B2 (en) * 2005-07-22 2011-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of scabronines and analogues thereof
US8168793B2 (en) 2005-07-26 2012-05-01 Portela & Ca., S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
ES2597705T3 (es) 2007-01-31 2017-01-20 Bial - Portela & Ca., S.A. Derivados de nitrocatecol como inhibidores de COMT administrados con un régimen de dosificación específico
US20090124651A1 (en) 2007-08-31 2009-05-14 H. Lundbeck A/S Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
ES2565080T3 (es) 2008-03-17 2016-03-31 Bial-Portela & Ca, S.A. Formas cristalinas de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol
TW201036949A (en) * 2009-02-27 2010-10-16 Lundbeck & Co As H Treatment of dyskinesia related disorders
PT2413912T (pt) 2009-04-01 2019-06-11 Bial Portela & Ca Sa Formulações farmacêuticas compreendendo derivados de nitrocatecol e métodos para as produzir
US8492538B1 (en) * 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
US8558016B2 (en) * 2009-09-18 2013-10-15 Kabaushiki Kaisha Riverson Polyphenol derivative and method for producing the same
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
PL2791134T3 (pl) 2011-12-13 2020-03-31 BIAL - PORTELA & Cª S.A. Związek chemiczny użyteczny jako związek pośredni do wytwarzania inhibitora katechol-o-metylotransferazy
JP2018500300A (ja) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． パーキンソン病を遅延させるための医薬
MX2020005366A (es) 2017-11-24 2020-08-13 H Lundbeck As Nuevos profarmacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11111263B2 (en) 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
EP3972970A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
US20220213040A1 (en) 2019-05-21 2022-07-07 H. Lundbeck A/S Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
CN113727974A (zh) 2019-05-21 2021-11-30 H.隆德贝克有限公司 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药
JP2022533311A (ja) 2019-05-21 2022-07-22 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
EP4247793A1 (en) 2020-11-17 2023-09-27 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
WO2023208867A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-DECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6(7H)-ONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2023208865A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2023208869A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL ESTERS OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1179954A (fr) * 1956-02-11 1959-05-29 Rhone Poulenc Sa -1 cyclohexène-1 ones-3 nu-disubstituées, leurs dérivés et leur préparation
US3991207A (en) * 1971-03-18 1976-11-09 Pfizer Inc. Combination therapy for Parkinson's disease
GB1593888A (en) * 1977-12-22 1981-07-22 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
ZA805648B (en) * 1979-09-14 1982-04-28 Sandoz Ltd Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0026848B1 (de) * 1979-09-14 1983-05-04 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
DE19575006I2 (de) * 1981-10-16 2003-01-09 Novartis Ag 1, 2, 3, 4a, 5, 10, 10a-Octahydrobenzo(g)chinolin-Derivate mit pharmazeutischer Wirkung
CA2065450A1 (en) 1989-07-05 1991-01-06 James V. Peck Substituted 2-aminotetralins
CA2105666C (en) * 1991-04-17 2006-02-14 Kjell Anders Ivan Svensson New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes
DE4114325A1 (de) 1991-05-02 1992-11-05 Sandoz Ag Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung
GB2260980A (en) * 1991-10-31 1993-05-05 Shell Int Research Preparation of unsaturated cyclic ketones
GB9326010D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
AU747737B2 (en) * 1997-08-07 2002-05-23 Fujimoto Co., Ltd. Novel ethylamine derivatives
WO2000006536A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Warner-Lambert Company Hexahydro-naphthalenone oximes and hydrazones
SV2001000202A (es) 1999-10-20 2001-10-16 Warner Lambert Co Uso de (-)-5-ceto-2-n,n-d1-n-propilamino-tetrahidrotetralina para el tratamiento del mal de parkinson

Also Published As

Publication number Publication date
SI1274411T1 (sl) 2005-12-31
DE60112269T2 (de) 2006-05-24
CN100383126C (zh) 2008-04-23
USRE43244E1 (en) 2012-03-13
ZA200207919B (en) 2003-10-02
US6998405B2 (en) 2006-02-14
USRE42802E1 (en) 2011-10-04
WO2001078713A1 (en) 2001-10-25
US20030087948A1 (en) 2003-05-08
US6683087B2 (en) 2004-01-27
PL365113A1 (en) 2004-12-27
JP4819280B2 (ja) 2011-11-24
PL204661B1 (pl) 2010-01-29
HUP0300543A3 (en) 2009-04-28
EP1274411A1 (en) 2003-01-15
HU229794B1 (hu) 2014-07-28
ATE300290T1 (de) 2005-08-15
CN1781910A (zh) 2006-06-07
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18
US20040138281A1 (en) 2004-07-15
DE60112269D1 (de) 2005-09-01
NZ521860A (en) 2004-03-26
CA2406044C (en) 2009-10-27
PT1274411E (pt) 2005-11-30
HK1088009A1 (en) 2006-10-27
AU4898201A (en) 2001-10-30
CN1450894A (zh) 2003-10-22
ES2244604T3 (es) 2005-12-16
CA2406044A1 (en) 2001-10-25
HUP0300543A2 (hu) 2003-07-28
CN1234351C (zh) 2006-01-04
AU2001248982B2 (en) 2005-12-15
JP2004500426A (ja) 2004-01-08
DK1274411T3 (da) 2005-11-14
EP1274411B1 (en) 2005-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE43244E1 (en) Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use
AU2001248982A1 (en) Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use
US8278338B2 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
WO1981003491A1 (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
HUT61719A (en) Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH0419221B2 (cs)
WO2008035381A2 (en) Process for the preparation of amine derivatives as calcimimetics
US5214156A (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
US5225596A (en) Halo substituted aminotetralins
US4426386A (en) Substituted phenyl piperidines
RU2077530C1 (ru) Замещенные тетрагидро-, или гексагидроциклопент /в/ индолы, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и способы их получения
CZ181891A3 (en) Hexahydroazepine derivatives
EP0482084B1 (en) (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives
Duque et al. New oxapolycyclic cage amines with NMDA receptor antagonist and trypanocidal activities
WO1994026703A1 (en) New centrally acting 5-, 6-, 7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins and related structures
US5306830A (en) Substituted 3-amino chromans
US5132313A (en) Non-competitive NMDA receptor antagonists and methods for their use
US20040162432A1 (en) Substituted octahydrophenanthrene compounds and use thereof as NMDA antagonists
AU7179781A (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
NO174958B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater
CZ2001399A3 (cs) Nové 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-8-hydroxy-lHbenz(f)indoly, způsob jejich výroby a použití jako léčiva