Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cis-izomerowych pochodnych 4-feny- lo-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub normalny alkil o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza normalny alkil o 1—3 atomach wegla, Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja kaz¬ dy atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, trójfluoro- metyl lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach weg¬ la, przy czym co najmniej jeden z podstawników X i Y ma znaczenie inne niz atom wodoru, a W oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, trój- fluorometyl lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki przydatne do leczenia depresji i apatii naleza zwykle do co najmniej jednej z trzech ka¬ tegorii: 1) zwiazków blokujacych synaptosomatycz- ne wchlanianie norepinefryny, 2) inhibitorów mo- noaminooksydazy i 3) stymulantów psychomotorycz¬ nych. Wiadomo, ze serptonina, podobnie jak nore- pinefryna, jest waznym chemicznym przekaznikiem uczestniczacym w transmitowaniu impulsów ner¬ wowych w mózgu. Przekazniki takie uwalniane sa w specyficznych miejscach komórek presynaptycz- nych i odbierane, w celu pelnego przeniesienia im¬ pulsu, w specyficznych miejscach na komórkach post-synaptycznych. Ich dzialanie zostaje wówczas zakonczone przez metabolizm lub wchloniecie przez komórki pre-synaptyczne. Ostatnio przypisano 15 25 30 dzialanie antydepresyjne dwóch nowych leków, zi- melidyny i fluvoaminy, ich zdolnosci do selektyw¬ nego blokowania wchlaniania serotoniny (porów¬ nywalnego z blokada norepinefryny). Zaczeto wiec w farmakologii szeroko podtrzymywac poglad, ze leki zdolne do blokowania pre-synaptosomatyczne- go wchlaniania serotoniny w mózgu i tym samym zaspokajajace nienormalnosc serotoninowa w przy¬ leglych miejscach bedacych receptorami post-sy- naptycznymi, beda stanowic dodatkowa wazna ka¬ tegorie srodków przeciwdepresyjnych.W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 029 731 i nr 4 045 488 ujawniono sze¬ reg 4-fenylo-l,2,3,4-tetrahydronaftaleno-l-amin i podstawionych amin, przydatnych jako srodki prze- ciwdepresyjne. Postacie trans-izomerów tych zna¬ nych zwiazków maja znacznie wieksze dzialanie przeciwdepresyjne niz odpowiednie postacie cis-izo- merów. Korzystna. postac, enancjomer trans-(lR)- -N-metylo^-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleno- aminy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami wykazuja doskonale dzialanie blokujace synaptosomatyczne wchlanianie norepi¬ nefryny.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne nowe cis- -izomeryczne pochodne 4-fenylo-l,2,3,4-ietrahydro- -1-naftalenoaminy sa przydatne jako srodki prze¬ ciwdepresyjne. Nowe zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku stanowia cis-izomeryczne zasady zwiazku o wzorze 1, w którym R: oznacza 130 6003 atom wodoru lub normalny alkil o 1—3 atomach wegla, Rj oznacza normalny alkil o 1—3 atomach wegla, Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja kazdy atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, trójfluorometyl lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, ptzy czym co najmniej je¬ den sposród podstawników X i Y ma znaczenie inne niz atom wodoru, a W oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, trójfluorometyl lub grupe alkoksylowa o 1^ atomach wegla, i ich fafma- dtoktyfeartfc dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi. Okreslenie „cis-izonieryczne" odnosi sie do wzglednej orientacji reszt NI^Rj i Z przy pierscie¬ niu acykloheksanu (tzn. sa one obie zorientowane po tej samej stronie pierscienia). Poniewaz oba atomy wegla w pozycji 1 i 4 zwiazku o wzorze 1 sa podstawione asymetrycznie, kafcdy zwiazek cis na dwa optycznie czynne postacie enancjo- ineryczfóe, Oznaczone (w odniesieniu do ato¬ mu wegla w pozycji 1) jako enancjomery cis-(lR) i cisn(lS). Korzystna postac stanowi enancjomer cis(lS)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofeny- lo)-lA3,4-tetrahydroil-naftalenoaminy i jego far¬ maceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-feny- lo-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub normalny alkil o 1—3 atomach wegla, Ra oznacza normalny alkil o 1^-3 atomach wegla, Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja kaz¬ dy atom wodoru, fluoru, cliloru, bromu, trójfluoro¬ metyl luib grupe alkoksylowa o 1—3 atomach weg¬ la, przy czym co najmniej jeden z podstawników X i Y ma znaczenie inne niz wodór, a W oznacza alom wodoru, fluoru, chloru, bromu, trójfluorome¬ tyl lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, polega na tym, ze uwadamia sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym "fti, Ra, X, Y i W maja wyzej podane znaczenie, otrzymu¬ ja? mieszanine cis- i trans-izomerów zasad o wzo¬ rze i, z mieszaniny tej wydziela sie cis-izomer za¬ sady o wzorze 1, i ewentualnie przeksztalca sie go w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna i kwasem.Uwodornianie korzystnie prowadzi sie, kontaktu¬ jac zwiazek o wtórze 3 z gazowym wodorem w tfbecnesci katalizatora zawierajacego metal szla¬ chetny.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wed¬ lug wynalazku wykazuja dzialanie antydepresyjne i anorektyczne ih vivo u ssaków, z ludzmi wlacz¬ nie. Co najmniej znaczna czesc tego dzialania wy¬ nika z ich zdolnosci do blokowania syhaptosoma- tycznego wchlaniania serotoniny (S-hydroksytrypta- miny). Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku maja nieznaczne dzialanie inhibitujace mo- noaiminooksydaze, dzialanie antycholinefgiczne i sty¬ mulujace dzialanie psychomotoryczne. Dzialanie na Uklad sercowo-naczyniowy jest minimalne.Pod okresleniem „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" rozuanie sie sole, które w podawanych dawkach nie sa toksyczne. Farma- 4 ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne % kwasami zwiazków o wzorze 1 w postaci wrttych zasad otrzymuje sie przez proste traktowanie wolnych zasad róznymi kwasami nieorganicznymi i orga- 5 nicznymi, tworzacymi nietoksyczne sole addycyjne, takie jak chlorowodorki, broma^odorki^ jodowo- dorki, siarczany, kwasne siarczany, fosforany, Kwasne fosforany, octany, mleczany, matedniany, sole kwasu fumarowego, cytryniany, kwasne cy 10 tryniany, winiany, kwasne winiany, butsztynianj glukoniany i sacharyniany.Wyzszosc dzialania farmaceutycznego cis-izome- rów zwiazków o wzorze 1 lezy w ich postaciach (IS)-enamcjomerycznych. I tak, jedna korzystna 15 grupe zwiazków o Wzorze 1 stanowia (lS)-enancjo- mery i mieszaniny racemiczne (1&)- i (lH)- merów tych zwiazków. Te korzystna igrupe okresla sie dalej jako Grupe A.Korzystna grupe zwiazków z Grupy A stanowia 20 te zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom wodoru lub anetyl, R2 oznacza metyl a Z oznacza 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3^trójfluorometylofe- nyl, 4-trójfluorometylofenyl, 3,4*idwuchlorofenyl, 3- -bromofenyl, 4-bromofenyl, 4-metoksyfenyl lub 3- 25 -trójfluoTometylo-4 zuja dzialanie blokujace wchlanianie synaptosoma- tyczne, które jest bardziej selektywne wobec sero¬ toniny niz wobec norepinefryny. Jest to wazna wlasciwosc farmakologiczna, poniewaz np. uwaza 33 sie, ze selektywna blokada synaptosomatycznego wchlaniania serotoniny jest korzystna w leczeniu pewnych rodzajów depresji umyslowej.Irina korzystna grupe zwiazków z Grupy A sta¬ nowia zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza 35 atom wodoru lub metyl, Ra oznacza metyl, W ozna¬ cza atom wodoru a Z oznacza 3,4-dwuchlorofenyl, 3-trójfluorometylofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofe¬ nyl lub 3-itrójfluoroimetylo-4-chlorofenyl. Zwiazki te lacza wysoce pozadane doskonale dzialanie blo- M kujace wchlanianie serotoniny z doskonala selek¬ tywnoscia dzialania.Szczególnie wartosciowe sa nastepujace zwiazki, zarówno w postaci (IS)-^enancjomerów jak i w po¬ staciach racemncznych (1S) i (IR), i ich farmaceu- 45 tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami: cis-N-m^tylo*4H3,4-dwuchlorofenylo)-l,2,3,4^tetrahy- ttro-1-naftalenoamina; cis-N-metylo-4-(4*bromofe- riyio)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoamkia; cis^N^me- tylo-4-(4-chlorofenyio)-l,2,3,4-tetrahydro-l^naftale- w noamina; cis-N-metylo-4-(3-trójfluorometylofenylo)- 1,2,3.4-tetrahytiro-l-naftalenoamina; cis^N-metylo-4- (3-trójfluorometylo-4-chlorofenyio)-l^^,4*tetrahydro- -1-naftalenoamina; cis-N,N-dwumetylo-4-(3,4- chlorofenyloHl,2,3,4^etraliydro-l-naftalenoamina; 55 ois-N,N-dwumetylo^*<4^cnloTofenylo)-l,2^,4-tetra- hydro-l*naftalenoamina; cis N,N-dwumetylo-4-(3- -trójfluorometylofenyloM,2,3,4-tetrahydro-l-naftale- noamina, i cis N-metylo-4*{4-chlorofenylo)7-chlaro- -1,2,3,4-tetraliydro-l-naftalenoamina. 50 Interesujacy jest takze (lR)-enancjomer cis-N- -metylo-4^(3,4^dwuchlorofenylo)-l,2,3,4^tetrahydro-l- -naftalenoaminy, wykazujacy nieoczekiwanie dobre dzialanie blokujace wchlanianie norepinefryny i se¬ rotoniny. 55 Zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom5 wodoru mozna wytwarzac stosujac jako substrat 1-tetralon lub jego podstawiona pochodna, w re¬ akcji przebiegajacej jak przedstawiono na schema¬ cie. Pierwszym etapem tej syntezy jest reakcja te- tralonu o wzorze 4 z odpowiednim reagentem Grignarda o wzorze 5 z nastepna hydroliza.Otrzymany zwiazek o wzorze 6 odwadnia sie kwa¬ sem do zwiazku o wzorze 7, po czym uwodarnia, otrzymujac zwiazek 1-(podstawiony fenyl)-tetrali-' nowy o wzorze 8 (ewentualnie podstawiony pod¬ stawnikiem W). Zwiazek ten utlenia sie nadman¬ ganianem potasu w obecnosci wody, otrzymujac pochodna 4-hydroksy-l^tetralonu o wzorze 9. Ten podstawiony tetralon kondensuje sie z odpowied¬ nia pierwszorzedowa amina o wzorze H2NR2 W obecnosci kwasowego katalizatora, np. TiCl4, otrzy¬ mujac 1-imine o wzorze 10, która redukuje sie do 1-alkiloaminy o wzorze 11 np. kompleksem wo¬ dorku metalu. Powstajaca 4-hydroksy-l-alkiloami- ne o wzorze 11 odwadnia sie kwasem, a produkt odwodnienia o wzorze 12 uwodarnia, otrzymujac zwiazek 1,2,3,4-tetrahydro-l-alkiloaminowy o wzo¬ rze 1$ (mieszanine racematów cis- i trans). W pewnych przypadkach drugi (dehydratacja) i trzeci (uwodornienie) etap syntezy mozna pominac, minac.Zwiazki o wzorze 1, w którym RA oznacza alkil równie? mozna wytwarzac w reakcji przedstawio¬ nej na schemacie. Kondensacja pochodnej 4-hy- droksy-l^tetralonu o wzorze 9 z odpowiednia dru- gorzedowa amina o wzorze HNRjRj w obecnosci katalizatora kwasowego, np. TiCl4, daje zwiazek 3,4^dwuhydro-4-arylo-4-hydroksy-l-dwualkilonafta- lenoaminowy, który nastepnie redukuje sie do 1,2,3- 4-tetrahydro-4-arylo-4-hydroksy-l^dwualkilonafta- lenoaminy, np. borowodorkiem sodowym w obec¬ nosci kwasu octowego. Pozostaly przebieg syntezy pozostaje niezmieniony. Niektóre ewentualnie pod¬ stawione substraty tetralonowe takie jak tetralon- -1 sa dostepne w handlu. Te, które nie sa dostep¬ ne w handlu, mozna syntetyzowac sposobami do¬ brze znanymi fachowcom.Produkty opisanych wyzej syntez sa mieszanina¬ mi izomerów cis- i trans-. Izomery te mozna roz¬ dzielac w znany sposób, np. przez krystalizacje frakcyjna lub na drodze chromatografii.Rozdzielenie racemicznych cis-izomerycznych zwiazków o wzorze 1 na enancjomery (l/S)- i 1(R)- osiaga sie, traktujac roztwór cis-racematu zwiazku w postaci wolnej zasady optycznie czynnym, selek¬ tywnie stracajacym kwasem, takim jak kwas D- -(-)-migdalowy, kwas L-(+)-migdalowy, kwas (+)- -lO^kamforosulfonowy lub kwas (—)-10-kamforo- sulfonowy, dzieki czemu mniej rozpuszczalna dia- stereomeryczna postac soli izoluje sie nastepnie ja¬ ko krystaliczny osad.Sole addycyjne z kwasami wolnych zasad o wzo¬ rze 1 {zarówno w postaci racemicznej jak i w po¬ staci optycznie - czynnej) mozna wytwarzac w zna¬ ny sposób, taki jak mieszanie zasady aminowej, w odpowiednim rozpuszczalniku, z odpowiednim kwa¬ sem i odzyskiwanie soli przez odparowanie lub stracenie po dodaniu substancji nie bedacej roz¬ puszczalnikiem soli. Sole chlorowodorkowe mozna wytwarzac, przepuszczajac chlorowodór przez roz- 600 6 twór zasady aminowej w rozpuszczalniku organicz¬ nym.Dzialanie przeciwdepresyjne zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku i pokrewne wla- j sciwosci farmakologiczne okreslano, badajac 1) ich zdolnosc dó wplywania na usilowanie myszy abyr uciec ze zbiornika do plywania (test na myszach, „zachowanie w stanie desperacji" Porsolta), 2) ich, zdolnosc do potegowania u myszy in vivo synlpto- , mów zachowania sie wywolanego 5-hydroksytryp- tofanem, 3) ich zdolnosc do przeciwdzialania dzia¬ laniu zwalniajacemu serotonine, wywolanemu W mózgu szczurów in vivo przez chlorowodorek p-. -chloroamfetaminy, 4) ich zdolnosc do blokowania - wchlaniania serotoniny, norepinefryny i dopaminy przez synaptosomatyczne komórki mózgu szczura in vitro metoda B. Koe, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3), str. 649— 661 (1976), i 5) ich zdolnosc do przeciwdzialania hi- ) potermii rezerpinowej u myszy in vivo (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 029 731).Jak wskazano wczesniej, zwiazki cis-izomeryczne otrzymywane sposobem wedlug wynalazku latwo 25 dostosowac do uzycia terapeutycznego jako srodki przeciwdepresyjne. Opisane tu cis-izomery zwiaz¬ ków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku mozna podawac jako srodki przeciwdepresyjne do¬ ustnie lub pozajelitowo bez zadnych znaczniejszych 30 niewygodnych efektów ubocznych wystepujacych u osobników, którym sie je podaje. Na ogól zwiaz¬ ki te o dzialaniu przeciwdepresyjnym sa zazwy¬ czaj podawane w dawkach od okolo 0,3 mg do okolo 10 mg na kilogram ciezaru ciala na dzien, 35 chociaz moga tu zdarzac sie konieczne zmiany, w zaleznosci od stanu leczonego osobnika i wybra¬ nej drogi podawania.W zwiazku ze stosowaniem zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku do leczenia 40 osobników w stanie depresji nalezy zauwazyc, ze zwiazki te mozna. podawac zarówno same jak iw polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nos¬ nikami w dowolny sposób wskazany poprzednio, i ze podawanie takie mozna prowadzic zarówno w 45 dawkach jednostkowych jak i wielokrotnych. Mó¬ wiac dokladniej, nowe zwiazlki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna podawac w szero¬ kiej gamie postaci róznych dawek, tzn. mozna je laczyc z róznymi dopuszczalnymi w farmacji obo- 50 jetnymi nosnikami w postaci tabletek, kapsulek, cukierków do ssania, kolaczyków, lizaków, prosz¬ ków, sprayów, wodnych zawiesin, roztworów do injekcji, eliksirów, syropów i podobnych. Nosniki takie obejmuja stale rozcienczalniki lub napelnia^ 55 eze, sterylne srodowiska wodne, rózne nietoksycz¬ ne rozpuszczalniki organiczne, itd. Ponadto takie doustne preparaty farmaceutyczne mozna odpo¬ wiednio slodzic i/lub nadawac im smak za pomoca róznych srodków, powszechnie stosowanych do ta- 60 kich celów. Zwykle zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku znajduja sie w takich po¬ staciach dawek w stezeniu od okolo 0,5% do okolo 90% wagowych calosci kompozycji, tzn. w ilosci wystarczajacej do zapewnienia pozadanej dawki & jednostkowej. Zwiazki wytworzone sposobem wed-IM SM v l*g wynalazku moga istniec w róznych postaciach zip. w róznych postaciach krystalicznych.BI* ostów potfawania doustnego mozna stosowac , tt&ftfcl ***tara$|ef nMnt zarobki, takie jak cy- trynfcm sodu* wajflan wapnia i fosforan wapnia, Wf*z a innymi srodkami dezintegrujacymi takimi Jtit stoebie* a korzystnie skrobia ziemniaczana i skrobi* tapkrtrowav kwas alginowy i pewne kom- pMttf kneariaoowe, i srodkami wiazacymi, takimi Mli poliWiaylopdroUdony sacharoza, zelatyna i gu- wm arabska, Ponadto, do celów tabletkowania cze- £to feftttiao przydatne sa srodki smarujace, takie Jajc atearynian magnezu, siarczan laurylosodowy i tajfc. StaJe kompozycje podobnego rodzaju mozna stalowac równiez jako napelniacze miekkich i twardych kapsulek zelatynowych z wypelnieniem.Koftystne materialy w zwiazku z tym obejmowa- lytey takie laktoze lub cukier mleczny jak równiez wjtookotfuptec&owe glikole polietylenowe. Gdy do podawania doustnego pozadane sa zawiesiny wod¬ ne i/lab eliksiry, zasadnicza substancja czynna moze byc w nich zmieszana z róznymi srodkami slodzacymi lub smakowymi, substancjami barwia¬ cymi lub barwnikami, i jesli to pozadane, ze srod¬ kami emulgujacymi i/lub suspendujacymi, jak rów¬ niez z takimi rozcienczalnikami jak woda, etanol, gliicoi propylenowy, gliceryna i rózne ich podob¬ ne kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory zwiazków wytworzonych sposobem wed¬ lug wynalazku w oleju sezamowym lub w oleju arachidowym lub w wodnym roztworze glikolu propyienowego lub w N,N-dwumetyloformamidzie, jak równiez sterylne wodne roztwory rozpuszczal¬ nych w wodzie, nietoksycznych soli addycyjnych Z wymienionymi wczesniej kwasami nieorganiczny¬ mi i organicznymi. Takie wodne roztwory powinny byc, jesU trzeba odpowiednio buforowane a ciek¬ li rozcienczalniki nalezy przedtem uczynic izoto- nicznymd wystarczajacym dodatkiem roztworu soli lub glikozy. Teszczególne wodne roztwory sa zwla¬ szcza przydatne do injekcji dozylnych, domiejsco- wych, podskórnych i dootrzewnowych. W zwiazku z tym stosowane srodowiska wodne sa wszystkie latwe do uzyskania w standardowy sposób, znany fachowcom.Typowa sucha stala kompozycje farmaceutyczna •porzadza sie przez zmieszanie razem nastepuja¬ cych materialów w podanych nizej proporcjach wagowych: Chlorowodorek cis- chlorofenylo)-l^,3,4-tetrahydro-l-naftaleno- aminy 50 Cytryniansodu 25 Kwas-alginowy 10 Poliwinylopirolidon 10 Stearynian magnezu 5 Po wysuszeniu kompozycje dokladnie miesza sie, z powstalej mieszaniny formuje tabletki, przy czym kazda tabletka ma takie rozmiary, ze zawie¬ ra 100 mg substancji czynnej. W podobny sposób sporzadza sie takze inne tabletki, zawierajace od¬ powiednio 5, 10, 25 i 50 mg substancji czynnej, stosujac w kazdym przypadku odpowiednia ilosc soli naftalenoaminy. 8 Inna typowa stala kompozycje farmaceutyczna . sporzadza sie, laczac razem nastepujace materialy w podanych nizej proporcjach wagowych: Chlorowodorek cis-ClS^N-metylo-Ma^-dwu- 9 chknoienylo)-l^3r4-tetrahydro-l-naitaleno- saaamy 56, Weglan wapnia¦ ?d Glikol polietylenowy o srednim cieaarze cza¬ steczkowym4000 30 19 Tak przygotowana sucha stala mieszanine miesza * sie nastepnie dokladnie tak, aby uzyskac sproszko¬ wany produkt, który jest calkowicie jednorodny pod kazdym wzgledem. Nastepnie sporzadza sie w miekkie, elastyczne i twarde, wypelnione kapsulki zelatynowe, zawierajace te kompozycje farmaceu¬ tyczna, stosujac w kazdym przypadku dostateczna ilosc substancji, aby zapewnjc w kazdej kapsulce 50 mg substancji czynnej. Nastepujace przyklady 20 ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku cis- -(1S) (lR)-N-metylo-4^4-metoksyfenylo)-l,2,3,4-te- trahydro-1-naftalenoaminy.A) Wytwarzanie l-hydroksy-l-(4-metoksyfenylo)- 25 tetraliny. Sporzadza sie roztwór 4-bromoanizolu ('25 g, 0,134 mola) w letrahydrofuranie (100 ml).Niewielka iloscia tego roztworu zadaje sie magnez (3,24 g, 0,123 mola) i ogrzewa az do zapoczatko¬ wania reakcji (55°C). Wkrapla sie pozostala czesc M roztworu i po zakonczeniu dodawania, mieszanine poddaje sie mieszaniu w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 55°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej i powoli dodaje roztwór tetralonu-1 (17,92 g, 0,123 mola) w tefra- j5 hydrofuranie (100 ml). Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuuje sie w ciagu 16 godzin po za¬ konczeniu dodawania, nastepnie do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie eter (200 ml) i wode (200 ml), po czym dodaje sie 10% roztwór wodny chlorku 40 amonowego (100 ml). Oddziela sie warstwe etero¬ wa, suszy szonym cisnieniem do oleju, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie (18 g, wydajnosc 58%). 45 B) Wytwarzanie l-(4-metoksyfenylo)-3,4-dwuhy- dronaftalenu. Roztwór l-hydroksy-l-(4-metoksyfe- nylo)tetraliny (18 g, 0,071 mola) w toluenie (250 ml) zadaje sie kwasem p-toluenosulfonowym (5 mg) i calosc miesza w ciagu 16 godzin w warunkach w wrzenia pod chlodnica zwrotna przy calkowitym usuwaniu wody osiaganym za pomoca nasadki Deana-Starka. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, przemywa kolejno 10% wodnym roztworem wodoroweglanu 5§ sodowego (100 ml), woda (100 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml), suszy (MgSOJ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleju, który oczyszcza sie metoda chromatografii na zelu krzemionkowym (eluowanie przy gradiencie ^ heksan-toluen), otrzymujac 12 g tytulowego zwiaz¬ ku (olej, wydajnosc 67%).C) Wytwarzanie l-(4-metoksyfenylo)tetraliny. 1- -(4-metoksyfenylo)-3,4-dwuhydronaftalen (12 g, 0,031 mola) dodaje sie do mieszaniny katalizatora w stanowiacego 10% Pd na weglu (1,0 g) i etanolu130 600 10 *(250 ml) i uwodarnia w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze pcfcojowej i pod cfiAfeitiem H, wynoszacym ¦^£74-10* Pa- nastepnie mieszanin* reakcyjiia sa¬ czy sie i odparowuje pod zmniejsjpnym olsnieniem do oleju, który stosuje sie w nastejnym etapfe ber •dalszego oczyszczania (11,2 g, wydajnosc 92,,5%).D) Wytwarzanie 4-hy tetralonu-1. W roztworze riadmariganiamj potasu <3ff7 «J w acetonie (1,6 litra) i wodzie (33- ml) roz¬ puszcza sie l-(4-meto(ksyfenylo)fetraIine (11,2 g, 0,(T47 mola) a powstaly roztwór poddaje sie w cia¬ gu 13 godzin mieszaniu w warunkach wrzenia pod chlodnica: zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna .saczy sie, zadaje ponownie nadmanganianem pota¬ su (36,7 g) i poddaje mieszaniu w warunkach wrze¬ nia pad chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 16 go¬ dzin. Proces ten kontynuuje sig az do przeprowa¬ dzenia trzech cyklów reakcji. Pb trzecim 16-go- dzinnym okresie reakcji mieszanine reakcyjna sa¬ czy sie zadaje weglem aktywnym, saczy i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania pozostalosci, która roztwarza sie w octanie etylu 4200 ml) i roztwór w octanie etylu przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (200 jnlfc. saczy, ponownie przemywa nasyconym wod¬ nym roztworem chlorku sodu (200 ml), suszy (MgSOJ, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stala substancje, która prrekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu (3,9 g, wydajnosc 23%).E) Wytwarzanie K-tnetylio-4-hydroksy-4-(4-me- toksyfenyloM,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy."Bozlwór 4-hydroksy-4-{4-metoksyfenylo)tetralonu-l (3,9 g, 0,0138 mola) w tetrahydirofuranie (40 ml) ochladza sie do temperatury 0°C i ochlodzony roz¬ twór zadaje metyloamina <5 ml), po czym wkrapla sie czterochlorek tytanu (1 ml). Powstala mieszani¬ ne poddaje sie w ciagu 16 godzin mieszaniu w temperaturze pokojowej, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleju, kfóry rozpusz¬ cza sie w absolutnym- etanolu (20 ml). Roztwór etanolowy zadaje sie borowodorkiem sodu (1,0 g, 0,0264. mola) i miesza w ciagu 1 godziny w tempe- it raturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pad znmteiszóTsrtn ctmnmisnL rt* pozostalosci, która rtztwsrza srtif W <***#& e*yH* .(125 ntT). itozfwor W oclant* et*** &mmftf* tf* 9 woda {*2f5 ml), flte^cottym* w* chlcnku sodu (li* Ml swtzy &H00& *%siy i ófr parówaje pod zttin^efjsztmytTr d&tóeniet* ó& *§ejt*, stosowanego w riaslephym etapie bez5 dafrieib oczyszczania (3,4 g, wydajnosc $9#, ntWsAmna iie- merów cis i trans): F) Wytwarzanie chlortfWtfdbfkt* l»-metyió-4-^ -metoteyfenylo)-l,2-dwuhydrb^l-n^ Roztwór N-n-^ylo^4^hydto1e^^(4HMe^oks^enyrdV -1,2,3,4-te'rahydro-l-naftalenoaminy {\& g, $4059 15 mola, mieszanina tectfteffrff ds- i fratrtk* # eterze (50 ml) traktuje sie- gawwym chTfci^we^rem. fta^ stejpnie roztwór ten ddfcttTrcwje st£ pc& zA&fiejfczo- nym cisnieniem otrzyrmijac Malty s4al$ sirifetctotejfe która przfckrysfalizowuje sie* z octanu etylu (1,6 g, wydajnosc 72%, temperatura fó^nfcm* 22*—2S°G: G) Wytwarzanie zwiazku tytulowego (cis^racema^ tu). Chlorowodorek N^etyl€Ml-(4-4«ertok^yfe^ByIo)- -1,2-dwuhydro-l-Tteffalettcarriiny (1,5 g, $604$ mola) miesza sie z etanolem (30 ml) i 10% palladem osa¬ dzonym na weglu #5( mg) jako katalizatorem, irwo- darnia w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojo¬ wej pod cisnieniem 3l$26M0* Pa* Jtesteitatie mie¬ szanine reakcyjna safczy sief i odparowtrje pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania pozostalos¬ ci, która poddaje sie chromatograf^ na zelu frrte- mionkowym (eiuoiwanie octanem etyra zwwferafak cym 1% wodorotlenku amonowego? w celu rozdzie¬ lenia izomerów cis i trans- Izomer cis przeprowa¬ dza sie w chlorowodorek, który przekrysfalizowuje sie z mieszaniny chloroformu i eteru (22$ mfe, wy- dajnosc 15%; temperatura topnienia 22i—22&C, analiza elementarna —obliczono: 71,15* C, 7,20%H, 4,ei% N; znaleziono: 70,61% C, 7,52% A 4,6*%- N).Przyklady II-III. Poddbnie jak opisano w przykladzie I, z 2-brbihoanizolu i 3-bromoanizbtu wytwarza sie nastepujace zwiazki o Wiórze 14, po¬ dane w tabeli 1 (cis-racematy). 35 40 Tabela 1 j#r——¦——— 1 klad j numer l [ II i M i» X 2-OCH, 3-OCH3 Temperatura topnienia (°C) 247—248 226—227 Wzór CltHtlON • HCl • • 1/3 H20 C18HzlON • HCl • • 1/4 HfO Analiza elementarna Obliczono (%) | Znaleziono (%) ¦ C H N | C H N 69,99 7,37 4,53 70,12 7,35 4,54 70,10 7,33 4,76 70,29 7,67 4,f50 Frz y k l a d IV. Wytwarzanie chlorowodorku -cis-(lS) (lR)-N-metylo-4-(4-chlorofenylo)-7-metoksy- -r,2,3,4^tetrahydro-l-naftalenoaminy. Podobnie jak - -4^bromochlorobenzenu i 6-metoksytetralonu-l. Eta¬ py Bi C z przykladu I omija sie. Zamiast srosobu postepowania opisanego w etapie G przykladu I postepuje sie nastepujaco: G) Wytwarzanie zwiazku tytulowego (cis-race- matu). Roztwór chlorowodorku N-metylo-4-(4-chlo rdfenyloj-7-metoksy-l^-dwuhydsro-l-naftalenoaminy (1,6 g, 4,8 milimole) w mieszaninie etanol: tetrahy- drofuran zadaje sie katalizatorem PtOf (1,0 g), na¬ syca gazowym HCl i uwodarnia w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin przy cisnieniu Ht wy¬ noszacym 344,74 • 10* Pa. Wyizolowany produkt reakcji przeprowadza sie w wolna zasade i pod-u 130 600 12 daje chromatografii na zelu krzemionkowym (eluo- wanie octanem etylu zawierajacym 1% wodoro¬ tlenku amonowego, aby rozdzielic cis- i trans-izo- mery. Cis-izomer przeprowadza sie w chlorowodo¬ rek, iktóry krystalizuje sie z octanu etylu (300 mg, wydajnosc 19%, temperatura topnienia 278—277°C, analiza, elementarna — obliczono: 63,91% C, 6,26% H, 4,14% N; znaleziono: 6?,60% C, 6,40% H, 3,99% N).Przyklad V. Postepujac jak opisano w przy¬ kladzie I, z 2-fluoro-4-bromoanizolu i 2-fluoro-5- -bromoanizolu mozna odpowiednio wytworzyc na¬ stepujace zwiazki (cis-racematy) i ich sole addy¬ cyjne z kwasami: Cis-(IS) (lR)-N-metylo-4-<3-fluoro-4-metoksyfeny- lo)-l,2,3.4-tetrahydro-il-naftalenoamine, Cis-(1S) (lR)nN-metylo-4^(3-metoksy-4-fluorofeny- lo)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoamine.Przyklad VI. Blokowanie przez chlorowodo¬ rek cis-(lS)^N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-l ,2,3,4- -tetrahydro-1-naftalenoaminy synaptosomatycznego ^wcUlaniania searotoniny (5HT), dopaminy (DA) i norepinefryny (NE) in vitro. W próbie tej stosuje sie meskie osobniki szczurów Sprague-Dawley CD (Charles RiveT Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) wazace 180—220 g. Przygotowuje sie suro¬ wa synaptosomatyczna frakcje tkanki ciala praz¬ kowanego (do wchlaniania 5HT i DA) lub tkanki podwzgórza (do wchlaniania NE), homogenizujac tkanke (25 ml/g w stanie wilgotnym) w chlodzo¬ nym lodem 0,32 M roztworze sacharozy zawiera¬ jacym 1 mg/ml glikozy, 0,0001 M EDTA i tris/hy- droksymetylo/aminometanie do pH 7,4. Homogeni¬ zowane tkanki odwirowuje sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0—4°C przy przeciazeniu 10C0 g, pigulke osadu odrzuca sie, a ciecz znad osadu od¬ wirowuje sie przy 17000 g w temperaturze 0—4°C w ciagu 20 minut. Powstala pigulke osadu prze¬ prowadza sie w stan zawiesiny w chlodzonym lo¬ dem 0,32 M roztworze sacharozy o pH 7,4 w ilosci odpowiadajacej 10 ml/g oryginalnej tkanki (w sta¬ nie wilgotnym) w przypadku tkanki ciala prazko¬ wanego i 5 ml/g oryginalnej tkanki (w stanie wil¬ gotnym) w przypadku tkanki podwzgórza.Sporzadza sie bufor do inkubowania: 26 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu o pH doprowa¬ dzonym do wartosci 7,4 dodatkiem HC1, zawiera¬ jacym 124 mM NaCl, 4,5 mM KC1, 1,2 mM KN2P04, 1,3 mM MgCl2-6H20, 0,001 mM kwasu askorbi¬ nowego, 0,0125 mM chlorowodorku nialamidu i 2,8 mM CaCl2. Dwie próbki po 0,1 ml zawiesiny tkanki inkubuje sie w ciagu 10 minut w tempera¬ turze 37°C z 0,02 ml roztworu zawierajacego zna¬ na ilosc wymienionego badanego zwiazku i 1,0 ml buforu inkubujacego, zawierajacego dodatkowo 1 mg/ml glikozy i 0,0001 mM znaczonej monoami- ny OK:—5HT, "C—DA lub »H—NE). Po inkubacji, mieszanine saczy sie przez filtr Millippre o roz¬ miarach otworów wynoszacych 0,45 mikronów i przesacz przemywa sie buforem do inkubowania.Odsaczone materialy rozpuszcza sie w 1,0 ml 2- -metoksyetanolu i poddaje analizie pod katem ra¬ dioaktywnosci stosujac liczenie za pomoca ci^ego scyntylatora (wchlanianie w temperaturze 0°C przyjeto jako odnosnik promieniowania).Wchlanianie obliczono jako ilosc pikomoli 5HT, DA lub NE na mgr proteiny (ilosc proteiny okreslar sie przez pomiar z fenolowym reagentem Folina)- Wartosc IC50, to jest stezenie badanego zwiazku:- (wyrazone w mfkromolach na < litr w okolo 1 ml mieszaniny inkubacyjnej) inhibitujacego w. 50% wchlanianie w stosunku do wchlaniania obliczone¬ go dla slepych próbek nie zawierajacych badanego zwiazku, które okreslono z wykresu zaleznosci' % inhibitowania wchlaniania od stezenia, wykona¬ nego na papierze póllogarytmicznym, jest 0,060 mi¬ kromólarne w przypadku 5HT, 1,3 mikromólarne w przypadku DA i 0,54 mikromólarne w przypad¬ ku NE. Stosunek IC50 (5HT) do IC50 (NE) wynosi 0,11. / Przyklady VII—XI. Sposobem podanym w~ przykladzie VI okresla sie blokowanie synaptoso¬ matycznego wchlaniania in vitro dla zwiazków wymienionych w tabeli 2.Tabela 2 Przyklad numer VII VIII IX X XI Zwiazek wytworzony w przykladzie numer I II III IV 1 T3 co co rj 8 S s? IC50 (mikromoli/litr) a ciao prazkowane 5HT 0,70 4,2 7,3 0,19 3,5 DA 4,2 11 5,0 0,44 5,1 pod¬ wzgórze NE 3,0 2,3 1,4 0,47 1,9 " l icM [ (5HT) F Ir (NE) ' | 0,23 [ 1,8 | 5,4 1 0,40 f 1,8 1 a — H- oznacza wysoka aktywnosc, M- oznacza srednia aktywnosc, L- oznacza mala aktywnosc. Dla bloko¬ wania wchlaniania 5HT i DA: H-IC5Q mniejsze niz 45 1 mikromólarne, M-ICM 1—5 mikromólarne, L-IC^ wieksze niz 5 mikromólarne. Dla blokowania wchla¬ niania NE: H-IC60 mniejsze niz 0,1 mikromólarne, M-IC50 0,1—0,5 mikromólarne, L-IC50 wieksze niz 05 mikromólarne b — chlorowodorek cis-(lS) (lR)-N-metylo-4-fenylo-l,2,3,4^ 50 -tetrahydro-1-naftalenoaminy (wedlug opisu paten¬ towego Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 029 731).Przyklad XII. Potegowanie prz:z chlorowo¬ dorek cis-(lS)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)- 55 -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy symptomów za¬ chowania wywolanych dzialaniem 5-hydroksytryp— tofanu in vivo.Grupom 10 wyglodzonych zenskich osobników myszy Swiss-Webster CD o ciezarze 17—21 g. 60 (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass) podano rózne doustne dawki badanego- 7.wir;zku o dootrzewnowo dawki 5-hydroksytrypto- fanu (5HTP) po 100 mg/kg ciezaru ciala. Takau dawka 5HTP sama. nie powoduje wyraznego wply- 85 wu na zachowanie sie, ale wywoluje zespól drgaw-130104 13 u Tkowy u myszy traktowanych srodkami blokujacy^ mi wchlaniani* serotoniny. Myszy oceniano pod katem wys epowania tych symptomów przez „sle¬ pego obserwatora" w 10—20 minut pa podaniu 5HTP. Stwierdzono, ze wartoic EDs« (poziom do-, ustnej dawki, przy której pojawia sie ten symp-- tom) wynosi 1,0 mg/kg ciezaru oiaa w przypadku drgawek.Przyklad XIII. Podobnie jak opisano w przykladzie XII, okresla sie in vivo dzialanie po^ tegujace drgawki wywolane 5'hydraksytryptofa- :nem zwiazku wytworzonego w prykladzie II, przy czym nie obserwuje sie drgawek przy dawce "32 mg/kg ciezaru ciala, to jest najwyzszej badanej dawee.Przyklad XIV. Zdolnosc chlorowodorku cis-, -(lS)-N-metylcK4-<3,4-dwuchlorofenylo)Tl,2.,3,4-tetra- hydro-l-naftalenoaminy do przeciwdzialania hipo- iermii wywolywanej rezerpina u myszy in vivo.A Pewna ilosc meskich osobników myszy Swiss- -Webster CD (17—2t g, Charles River) umieszcza sie w pokoju w temperaturze otoczenia 2QQC. My¬ szy umieszcza sie indywidualnie w komorach pla- .stikowych z tekturowym dnem. Wszystkim myszom wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w ilosci 2 mg/kg ciezaru ciala i przechowuje je w ciagu 18 godzin w temperaturze 20°C. Nastepnie myszom mierzy sie temperature w odbytnicy i natychmiast potem dzieli sie je na grupy po piec sztuk do ba¬ dan. Kazda grupa otrzymuje doustnie sól (próbka porównawcza) lub badany zwiazek (10 mg/kg cie¬ zaru ciala i po dwóch godzinach mierzy sie osiag¬ nieta temperature w odbytnicy. Srednia tempera¬ tura w odbytnicy (± SD) u pieciu myszy traktowa¬ nych badanym zwiazkiem wynosi 20,3 ± 0,3°C w przypadku mierzenia po 2 godzinach, w porówna¬ niu do sredniej temperatury u 20 myszy w próbce kontrolnej wynoszacej 20,4 ± 1,2°C. Stwierdzenie tego jest zgodne z innymi znanymi wskazówkami, ze przeciwdzialanie hipotermii wywolanej rezerpi¬ na koreluje z inhibitowaniem wchlaniania norepi- nefryny, lecz nie koreluje z inhibitowaniem wchla¬ niania serotoniny.Przyklad XV. Zdolnosc chlorowodorku cis- -(lS)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-l,2,3,4-tetra- . hydro-1-naftalenoaminy do przeciwdzialania wywo¬ lanemu para-chloroamfetamina (PCA) uwalniania • serotoniny z mózgu szczura in vivo.Srodki blokujace serotonine wykazuja zalezne *od dawki przeciwdzialania dzialaniu uwalniajace¬ mu serotonine przez PCA, lek, który wymaga, dla wywarcia dzialania, wchlaniania 5HT do neuronów HT. Meskie osobniki szczurów Sprague-Dawley CD ,1(180—220 g, Charles River) w grupach po piec otrzymuja dwie jednoczesne podskórna injekcje: albo badanego zwiazku (w róznych poziomach da¬ wek) + 6,6 mg/kg ciezaru ciala PCA, albo wode ¦ + 6,6 mg/kg ciezaru ciala PCA lub wode + wo¬ de (próbka kontrolna). Po czterech godzinach szczury odglawia sie i caly ich mózg bada na za¬ wartosc serotoniny metoda Bogdanskiego. Homo- 4*enizaty mózgu w 0,1 N HC1 alkalizuje sie bufo¬ rem boranowym i ekstrahuje 0,1 N HC1. Ekstrak¬ ty wodne zakwasza sie stezonym HC1 i mierzy w .spektrofotofluorometrze fluorescencje wlasciwa se- l« II 25 rqtoniny. Okresla sie graficznie na. papierze pójloga- rytmicznym wartosc ED50, to jest cfawke dtaj^oa 50% odwrócenia zwalniania serotoniny wywolanego przez PCS, która wynosi 0,2 mg/kg ciezaru, ciaja.Przyklad XVI. Redukowane przez chlorowo¬ dorek ccs- -l^,^^4-te1;raliy^rQ-;-n,aftalenpaminy zachowania w stanie desperacji in yivo (zmodyfikowana metoda Porsclta).Stosuje sie zmodyfikowany sposób postepowa¬ nia opisanego przez Porsolta i in. Arch. Int. Phar- macodyn. 229, str. 327—336 (1977). Pewna liczbe meskich osobników myszy Swiss-Webster CD 0 ciezarze 25—30 g (Charles River Lafcpratories, Ij«V Wilrmngton, Mass.) hoduje sie w ciagu co najmniej jednego tygodnia w standardowych war rubach laboratoryjnych. Nastepnie grupom 10 mjf- szy wstrzykuje sie podskórnie okreslona daw^e zwiazku lub nosnik (5% Emulphor: 5% etanol: 90% aermalny rpztwór soli). Po godzinie myszy umiesz¬ cza sie, kazda z osobna, w zlewkach o pojemnosci 1 Jitra, zawierajacych 7 cm wody o temperaturze 25°C. Poczynajac od drugiej minuty po zanurze¬ niu, obserwuje sie kazda mysz co 30 sekund pod katem wystepowania nieruchomosci, charaktery¬ zowanej jako nieruchome unoszenie sie w wodzie.Dokonuje sie dziewieciu obserwacji, okreslajac wyniki jako „O — zwierze poruszajace sie, plywa¬ jace, usilujace uciec" lub „1 — zwierze nierucho¬ me". Obliczono nastepnie calkowita ilosc pozytyw¬ nych obserwacji dla kazdej myszy i dla grupy dziesieciu myszy obliczono sredni wynik nierucho¬ mosci. Dla analizy wrazliwosci na podana dawke, dane te przeksztalcono na wartosc MPE % (% mak¬ symalnego mozliwego dzialania), zdefiniowana jako: srednia z próby srednia z próby kontrolnej — testowej % MPE= srednia z próby kontrolnej Dla róznych dawek badanego zwiazku uzyskano nastepujace wartosci % MPE.M Dawka (mg/kg^ 0,10 0,32 1,00 3,20 10,0 17,8 32,0 % MPE 7,9 24 17 41 57 57 60 66 Na podstawie powyzszych danych okresla sie meto¬ da liniowej analizy regresyjnej wartosc % MPE, to jest dawke wywolujaca 50% zmniejszenia immo- bilnosci wzgledem próby kontrolnej, wynoszaca dla badanego zwiazku 7,6 mg/kg ciezaru ciala.Przyklad XVII. Podobnie jak opisano w przykladzie XVI, okresla sie dla zwiazku wytwo¬ rzonego w przykladzie .II jego zdolnosc do reduko¬ wania in vivo zachowania w stanie desperacji.130 630 15 16 MPE50 (mg/kg) 32 Zwiazek wytworzony w przykladzie numer II przyklad porównawczy3 * a — chlorowodorek cis-(lS) (lR)-N-metylo-4-fenylo-l,2,3,4- -tetrahydro-1-naftalenoaminy (wedlug opisu patento¬ wego Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 029 731) b — nie obserwuje sie wplywu na nieruchomosc (w po¬ równaniu z próbka kontrolna) przy dawce 32,0 mg/kg.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych cis-izomerowych pochodnych cis-4-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenoaininy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub normalny alkil o 1—3 ato¬ mach wegla, R2 oznacza normalny alkil o 1—3 ato¬ mach wegla, Z oznacza grupe o wzorze 2, w któ¬ rym X i Y oznaczaja kazdy atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, trójfluorometyl lub grupe alkoksy- lowa o 1—3 atomach wegla, przy czym co naj- ao 115 mniej jeden z podstawników X i Y ma znaczenie? inne niz atom wodoru, a W oznacza atom wodoru,, fluoru, chloru, bromu, trójfluorometyl lub grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, i ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze uwodarnia sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri, R2, W, X i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, otrzymujac mieszanine cis- i trans-izomerów zasady o wzorze 1, z mieszaniny tej wydziela sie cis-izomer zasady o wzorze 1, . i ewentualnie przeprowadza sie go W farmaceu¬ tycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza metyl a Z . oznacza 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfe- nyl, 3-trójfluorometylofenyl, 4-trójfluorometylofe- nyl, 3,4-dwuchlorofenyl, 3-bromofenyl, 4-bromofe- nyl lub 3-trójfluorometylo-4-chlorofenyl. 3. Sposób wedlug zasitrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o« wzorze 3, w którym W oznacza atom wodoru.NR,R2 kJzór 2 NR,R2 NHCH3-HCl Wzór i-4im mu w o Wzór 4 O W+ ii J W ^S H20 Y X nzor 9 Y X Hzor & Schemal cd. schematu H2NR2 T.Ci4 NHR, h/zor ff PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new cis-isomeric 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives of the general formula I, in which R 1 is hydrogen or normal alkyl of 1 to 3 atoms. carbon, R2 is normal alkyl with 1-3 carbon atoms, Z is group of formula II, where X and Y represent each hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or alkoxy group with 1-3 carbon atoms ¬ la, with at least one of X and Y being different from hydrogen and W being hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms and pharmaceutically acceptable addition salts thereof Compounds useful in the treatment of depression and apathy usually fall into at least one of three categories: 1) compounds that block synaptosomatic absorption of norepinephrine, 2) monoamine oxidase inhibitors, and 3) psychomotor stimulants. It is known that serptonine, like norepinephrine, is an important chemical messenger involved in the transmission of nerve impulses in the brain. Such transmitters are released at specific sites in the presynaptic cells and picked up for complete impulse transfer at specific sites on the post-synaptic cells. Their action is then terminated by metabolism or absorbed by pre-synaptic cells. Recently, the antidepressant activity of two new drugs, zimelidine and fluvoamine, has been attributed to their ability to selectively block the absorption of serotonin (comparable to the blockade of norepinephrine). It has therefore begun in pharmacology to widely hold the view that drugs capable of blocking pre-synaptosomatic serotonin uptake in the brain and thereby satisfying the serotonin abnormality at adjacent post-syphilic receptor sites would constitute an additional important category of antidepressants. . US Pat. Nos. 4,029,731 and 4,045,488 disclose a series of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amines and substituted amines useful as anti-depressants. The trans-isomeric forms of these known compounds have a much greater antidepressant effect than the corresponding cis-isomeric forms. Profitable. The form, the trans- (1R) - -N-methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine enantiomer and its pharmaceutically acceptable acid addition salts exhibit excellent activity in blocking synaptosomatic norepinion uptake nephrin. Surprisingly, it has been found that certain new cis-isomeric derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-ietrahydro-1-naphthalene amine are useful as anti-depressants. The new compounds according to the invention are the cis-isomeric bases of the compound of formula I in which R: is 130,603 hydrogen or normal alkyl with 1-3 carbon atoms, Rj is normal alkyl with 1-3 carbon atoms, Z is the group of formula II, in which X and Y represent each hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, where at least one of X and Y is other than hydrogen and W is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, or an alkoxy group with 1 carbon atoms, and their phapharmacid and acid addition salts are acceptable. The term "cis-isonieric" refers to the relative orientation of the N1 ^ Rj and Z residues on the acyclohexane ring (i.e., they are both oriented on the same side of the ring). Since both carbon atoms in the 1 and 4 positions of Formula 1 are asymmetrically substituted, cis compounds into two optically active enantiomeric forms, designated (with respect to the carbon atom at position 1) as the cis- (1R) and cis (lS) enantiomers. The preferred form is the cis (lS) - enantiomer. N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1A3,4-tetrahydrooyl-naphthalenamines and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. Method for the preparation of new 4-phenyl-1,2, 3,4-tetrahydro-1-naphthalenamines of general formula I, in which R1 is hydrogen or normal alkyl with 1-3 carbon atoms, Ra is normal alkyl with 1-3 carbon atoms, Z is group of formula II, in wherein X and Y represent each of the hydrogen, fluorine, clylor, bromine, trifluoromethyl or alkoxy groups of 1-3 carbon atoms, with at least one of X and Y not being hydrogen and W being either hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, and pharmaceutically acceptable addition salts thereof with with acids is that a compound of general formula III is hydrated, in which "fti, Ra, X, Y and W have the meaning given above, a mixture of cis- and trans-isomers of bases of formula I, the cis-isomer of base of formula I is separated from this mixture and optionally converted to a pharmaceutically acceptable addition salt and acid. Hydrogenation is preferably carried out by contacting The compound 3 with hydrogen gas in the presence of a noble metal catalyst. The compounds of formula I prepared according to the invention have antidepressant and anorectic activity in mammals, including humans. At least a significant portion of this effect is due to their ability to block the syhaptosomatic uptake of serotonin (S-hydroxytryptamine). The compounds according to the invention have a slight monoiminoxidase-inhibiting, anticholinergic and stimulating psychomotor action. The effect on the cardiovascular system is minimal. The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" means salts which are non-toxic at the dosages administered. The pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I in the form of their respective bases are obtained by simply treating the free bases with various inorganic and organic acids which form non-toxic addition salts, such as hydrochlorides, bromides, hydrides, sulfates, acid sulfates, phosphates, acid phosphates, acetates, lactates, matedates, fumaric acid salts , citrates, acid tartrates, tartrates, acid tartrates, butcinate gluconates and saccharinates. The majority of the pharmaceutical activity of the cis-isomers of the compounds of formula 1 lies in their (IS) -enamciomeric forms. Thus, one preferred group of compounds of the formula is 1 are the (lS) -enantiomers and racemic mixtures of (1 &) - and (lH) - mers of these compounds. These preferred groups are hereinafter referred to as G rupe A. A preferred group of compounds of Group A are those compounds of formula 1 in which Ri is hydrogen or anethyl, R2 is methyl and Z is 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3,4-id-dichlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-methoxyphenyl, or 3-25-trifluoTomethyl-4 have a synaptosomatic absorption blocking effect which is more selective for serotonin than for norepinephrine. This is an important pharmacological property because, for example, selective blockade of synaptosomatic serotonin uptake is believed to be beneficial in the treatment of certain types of mental depression. Irina is a preferred group of Group A compounds is a compound of Formula 1 where R x is hydrogen. or methyl, Ra is methyl, W is hydrogen and Z is 3,4-dichlorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl or 3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl. These compounds combine the highly desirable superb serotonin inhibitory action with an excellent selectivity of action. The following compounds are especially valuable, both in the form of (IS) - enantiomers and in racemate (1S) and (IR) forms, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof: cis-NM-3-yl * 4H3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4- tetrahy- trro-1-naphthalenamine; cis-N-methyl-4- (4 * bromoferrio) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene ammonium; cis, N, 4-methyl-4- (4-chlorophenyio) -1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-naphthalene amine; cis-N-methyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahy- driro-1-naphthaleneamine; cis, N-methyl-4- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyio) -1-, 4- tetrahydro-1-naphthaleneamine; cis-N, N-dimethyl-4- (3,4-chlorophenylHl, 2,3,4-etraliydro-1-naphthalenamine; 55 ois-N, N-dimethyl, * <4-chlorophenyl) -1,24, 4-tetrahydro-l * naphthaleneamine; cis N, N-dimethyl-4- (3-trifluoromethylphenylM, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine, and cis N-methyl-4 * {4-chlorophenyl) 7-chloro-1,2 , 3,4-tetraliydro-1-naphthaleneamine. 50 Also of interest is the (1R) -enantiomer cis-N-methyl-4 ^ (3,4'-dichlorophenyl) -1,2,3,4'-tetrahydro-1-naphthalene amine, showing an unexpectedly good effect in blocking the absorption of norepinephrine and se ¬ rotonin. Compounds of formula I, in which R x is hydrogen, can be prepared using 1-tetralone or a substituted derivative thereof as starting material, in a reaction according to the scheme. The first step in this synthesis is the reaction of the tetalon of formula IV with the appropriate Grignard reagent of formula 5 with subsequent hydrolysis. The resulting compound of formula 6 is acidified to form the compound of formula 7, and then hydrogenated to give compound 1- (substituted phenyl). ) -tetralin of formula VIII (optionally substituted with W). This compound is oxidized with potassium permanganate in the presence of water to give the 4-hydroxy-1-tetralone derivative of formula 9. This substituted tetralone is condensed with the corresponding primary amine of formula H 2 NR 2 in the presence of an acidic catalyst, e.g. TiCl 4, having the 1-imine of formula 10, which is reduced to the 1-alkylamine of formula 11, for example with a metal hydride complex. The resulting 4-hydroxy-1-alkylamines of formula 11 are dehydrated with acid and the dehydration product of formula 12 is hydrogenated to give the 1,2,3,4-tetrahydro-1-alkylamine compound of formula 1 (mixture of cis racemates). - and trans). In some cases the second (dehydration) and third (hydrogenation) steps of the synthesis may be omitted, minac. Compounds of formula I in which RA is alkyl also can be prepared by the reaction shown in the scheme. Condensation of the 4-hydroxy-1,3-tetralone derivative of formula 9 with the corresponding secondary amine of formula HNRjRj in the presence of an acid catalyst, for example TiCl4, gives the compound 3,4'-dihydro-4-aryl-4-hydroxy-1- dialkylnaphthalene amine which is then reduced to 1,2,3-4-tetrahydro-4-aryl-4-hydroxy-1, dialkylnaphthalene amine, for example with sodium borohydride in the presence of acetic acid. The rest of the synthesis remains unchanged. Some optionally substituted tetralone starting materials, such as tetralone-1, are commercially available. Those which are not commercially available can be synthesized by methods well known to those skilled in the art. The products of the syntheses described above are mixtures of cis- and trans- isomers. These isomers can be separated in a known manner, e.g. by fractional crystallization or by chromatography. Separation of the racemic cis-isomeric compounds of formula I into the (1 / S) - and 1 (R) enantiomers is achieved by treating a cis-solution. a racemate of a free base compound with an optically active, selectively losing acid such as D- - (-) - mandelic acid, L - (+) - mandelic acid, (+) - 10 - camphorsulfonic acid or (-) acid -10-camphorsulfonic acid, whereby the less soluble diastereomeric form of the salt is then isolated as a crystalline precipitate. Acid addition salts of the free bases of formula 1 (both in racemic and optically active form) can be prepared in a known manner, such as by mixing an amine base in a suitable solvent with a suitable acid and recovering the salt by evaporation or loss upon addition of the nonsolvent material. Hydrochloride salts can be prepared by passing hydrogen chloride through a solution of an amine base in an organic solvent. The antidepressant effect of the compounds according to the invention and related pharmacological properties have been determined by testing 1) their ability to escape from the swimming tank (mouse test, Porsolta's desperate behavior), 2) their ability to potentiate in vivo synlpto-, behavior induced by 5-hydroxytryptophan in mice, 3) their ability to counteract ¬ ¬ serotonin-releasing lysis, induced in the brain of rats in vivo by p-. -Chloroamphetamine hydrochloride, 4) their ability to block - the absorption of serotonin, norepinephrine and dopamine by synaptosomatic cells of the rat brain in vitro method B. Koe, Experiment of Pharmacology andimental Therapeutics , 199 (3), pp. 649-661 (1976), and 5) their ability to counteract hi-) reserpine potency in mice in vivo (see U.S. Patent No. 4,029,731). As previously indicated, the cis-isomeric compounds obtained by the process of the invention are readily adaptable to therapeutic use as antidepressants. The cis-isomers of the compounds according to the invention described herein can be administered orally or parenterally as antidepressants without any significant inconvenient side effects for the individuals to whom they are administered. In general, these antidepressant compounds are usually administered at doses of from about 0.3 mg to about 10 mg per kilogram of body weight per day, although necessary changes may occur, depending on the condition of the subject being treated and the choice of treatment. In connection with the use of the compounds according to the invention in the treatment of 40 subjects in a state of depression, it should be noted that these compounds can be used. to be administered either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers in any manner previously indicated, and such administration may be in unitary or multiple doses. More specifically, the new compounds according to the invention can be administered in a wide variety of dosage forms, i.e. they can be combined with a variety of pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, lozenges, earrings. , lollipops, powders, sprays, aqueous suspensions, injection solutions, elixirs, syrups and the like. Such carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous environments, various non-toxic organic solvents, etc. Furthermore, such oral pharmaceutical preparations may be suitably sweetened and / or flavored with a variety of agents commonly used in 60 goals. Typically, the compounds of the present invention will be found in such dosage forms in a concentration of from about 0.5% to about 90% by weight of the total composition, ie, in an amount sufficient to provide the desired unit dose. The compounds prepared by the method according to the invention SM v l * g may exist in different zip forms. in various crystalline forms. BI * oral stain can be used, tt & ftfcl *** tara $ | ef nMnt excipients such as sodium citrinfcm * calcium wafflate and calcium phosphate, Wf * with other disintegrating agents such as Jtit stoebie * and preferably starch Potato and starch * tethered alginic acid and certain compounds, and binders, such as polyvinyl alcohol sucrose, gelatin and arabic flavor. In addition, lubricants such as magnesium, tartarate are useful for tabletting purposes. sodium lauryl sulfate and typh. Solid compositions of a similar type may also be formulated as fillers for soft and hard gelatine capsules with a filling. Cofty materials therefore include such lactose or milk sugar as well as polyethylene glycols. When aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the essential active ingredient may be mixed therein with various sweetening or flavoring agents, colorants or dyes, and if desired, with emulsifying agents and / or suspensions, as well as diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various similar combinations thereof. For parenteral administration, solutions of the compounds of the invention in sesame oil or peanut oil or in an aqueous solution may be used. propylene glycol or in N, N-dimethylformamide, as well as sterile aqueous solutions of water-soluble, non-toxic addition salts with the inorganic and organic acids mentioned above. Such aqueous solutions should be suitably buffered, if necessary, and the liquid diluents must first be rendered isotonic with sufficient salt solution or glucose addition. The particular aqueous solutions are especially suitable for intravenous, topical, subcutaneous and intraperitoneal injection. Accordingly, the aquatic environments used are all readily obtainable in a standard manner known to those skilled in the art. A typical dry pharmaceutical solid composition is prepared by mixing together the following materials in the following proportions by weight: cis-chlorophenyl hydrochloride) -1 ^, 3 , 4-tetrahydro-l-naphthalenamines 50 Citrate sodium 25 Alginic acid 10 Polyvinylpyrrolidone 10 Magnesium stearate 5 After drying, the compositions are thoroughly mixed, and the mixture is formed into tablets, each tablet having a size such that 100 mg of the substance is present. active. Other tablets, respectively 5, 10, 25 and 50 mg of active ingredient, are also prepared in a similar manner, using in each case the appropriate amount of naphthaleneamine salt. Other Typical Solid Pharmaceutical Compositions. is prepared by joining together the following materials in the following proportions by weight: Cis-ClS ^ N-methyl-Ma ^ -dis-9 chknoienyl) -1 ^ 3r4-tetrahydro-l-naitalene hydrochloride 56, Calcium carbonatelan? d Glycol polyethylene medium molecular weight 4000 30 19 The dry solid mixture prepared in this way is then thoroughly mixed to obtain a powdered product which is completely homogeneous in all respects. They are then formulated into soft, flexible and hard filled gelatine capsules containing these pharmaceutical compositions, using in each case sufficient substance to provide 50 mg of active ingredient in each capsule. The following examples illustrate the invention without limiting its scope. Example I. Preparation of cis- - (1S) (1R) -N-methyl-4 ^ 4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 hydrochloride -naphthalenamine. A) Preparation of 1-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -tetralin. A solution of 4-bromoanisole (25 g, 0.134 mol) in letrahydrofuran (100 ml) is made. A small amount of this solution is mixed with magnesium (3.24 g, 0.123 mol) and heated until the reaction starts (55 ° C). . The remainder of the M solution is added dropwise and, after the addition is complete, the mixture is stirred for 2 hours at 55 ° C. The reaction mixture was then cooled to room temperature and a solution of tetralone-1 (17.92 g, 0.123 mol) in Tefrahydrofuran (100 ml) was slowly added. Stirring at room temperature is continued for 16 hours after the addition is complete, then ether (200 ml) and water (200 ml) are added to the reaction mixture, followed by the addition of 10% aqueous ammonium chloride (100 ml). ). The ether layer was separated, dried under pressure to an oil which was used without further purification in the next step (18 g, 58% yield). 45 B) Preparation of 1- (4-methoxyphenyl) -3,4-dihydronaphthalene. A solution of 1-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) tetralin (18 g, 0.071 mol) in toluene (250 ml) is mixed with p-toluenesulfonic acid (5 mg) and the whole is stirred for 16 hours under reflux conditions. reflux condenser with complete water removal achieved with a Dean-Stark attachment. Then the reaction mixture is cooled to room temperature, washed successively with 10% aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml), water (100 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried (MgSO 4 and evaporated in vacuo to an oil). which is purified by silica gel chromatography (hexane-toluene gradient elution) to give 12 g of the title compound (oil, 67% yield). C) Preparation of 1- (4-methoxyphenyl) tetralin. 1- - (4-methoxyphenyl) -3,4-dihydronaphthalene (12 g, 0.031 mol) is added to a catalyst mixture of 10% Pd on carbon (1.0 g) and ethanol 130 600 10 * (250 ml) and hydrogenation for 4 hours at room temperature and under CfiAfeit H, of ¦ ^ £ 74-10 *, then the reaction mixture is sucked and evaporated under reduced glare to an oil which is used in the next stage of further purification (11.2 g, yield 92.5%). D) Preparation of 4-hy-tetralone-1. 1- (4-metho (xyphenyl) fetraIine (11.2 g, 0.0 (T47 mol)) is dissolved in a solution of riadmariganiamj <3% J in acetone (1.6 l) and water (33 ml). the resulting solution is stirred under reflux for 13 hours, then the reaction mixture is sucked, mixed again with potassium permanganate (36.7 g) and stirred under reflux conditions, and reflux for a further 16 hours. This process is continued until three reaction cycles have been completed. In the third 16-hour reaction period, the reaction mixture is mixed with activated carbon, filtered and evaporated under reduced pressure to obtain residue which is taken up in ethyl acetate 4200 ml) and the ethyl acetate solution is washed with saturated aqueous sodium chloride solution (200 µl dry, washed again with saturated aqueous sodium chloride (200 ml), dried (MgSO 4, filtered and evaporated). under reduced pressure, giving a solid substance that recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane (3.9 g, 23% yield). E) Preparation of K-tetyl-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenylM, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine) "4-Hydroxy-4- {4-methoxyphenyl) tetralone-1 (3.9 g, 0.0138 mol) in tetrahydrofuran (40 ml) was cooled to 0 ° C and the cooled solution was treated with methylamine <5 ml), then titanium tetrachloride (1 ml) is added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours, filtered, and evaporated under reduced pressure to an oil which dissolved in absolute ethanol (20 ml). The ethanol solution is mixed with sodium borohydride (1.0 g, 0.0264 mol) and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is then evaporated to a residue that is rtztwsrza srtif W <*** # & e * yH *. (125 ntT). itozfwor W oclant * et *** & mmftf * tf * 9 water {* 2f5 ml), flte ^ cottym * in * sodium chloride (li * Ml swtzy & H00 & *% of strength and yep pairs under zttin ^ efjsztmytTr d & tóeniet * yellow & * §ejt *, used in the riaslephym stage bez5 dafrieib purification (3.4 g, yield $ 9 #, ntWsAmna cis and trans ammers): F) Production of chlorthfWtfdbfkt * 1'-methyl-4- ^ -methothyphenyl) -1,2-dihydro ^ ln ^ Solution of Nn- ^ yl ^ 4 ^ hydto1e ^^ (4HMe ^ ox ^ enyrdV -1,2,3,4-te'rahydro-1-naphthalenamine {\ & g, $ 4059 15 mol, tectfteffrff ds- i mixture The fraction of ether (50 ml) is treated with a short mixture of water, then the solution is then concentrated under phytopressure to obtain Malta sirifetctafe, which transforms into ethyl acetate (1.6 g, yielding ethyl acetate) 72%, temperature ffcm * 22 * -2S ° G: G) Preparation of the title compound (cis ^ racem ^ tu) N ^ ethyl hydrochloride € Ml- (4-4 ^ ertok ^ yfe ^ ByIo) - -1, 2-Dihydro-1-Tteffalettcarriin (1.5 g, 604% mol) is mixed with ethanol (30 ml) and 10% palladium on carbon # 5 (m g) as a catalyst, and for 4 hours at room temperature under a pressure of 3 liters, the reaction mixture is dried and evaporated under reduced pressure to obtain a residue which is chromatographed on a gel. fritmic acid (ethylene acetate extraction with 1% ammonium hydroxide? to separate the cis and trans isomers, the cis isomer is converted to the hydrochloride, which is recrystallized from a mixture of chloroform and ether (22% mfe, 15% yield; mp 22 ° to 22 ° C, elemental analysis calculated: 71 , 15 * C, 7.20% H, 4.ei% N; found: 70.61% C, 7.52% A 4.6 *% - N). Examples II-III. Similarly as described in Example 1, the following compounds, Chip 14, given in Table 1 (cis-racemates) are prepared from 2-brbihoanisole and 3-bromoanisbite. 35 40 Table 1 j # r —— ¦ ——— 1 clade j number l [II i M i »X 2-OCH, 3-OCH3 Melting point (° C) 247—248 226—227 Formula CltHtlON • HCl • • 1/3 H20 C18HzlON • HCl • • 1/4 HfO Elemental Analysis Calculated (%) | Found (%) ¦ C H N | C H N 69.99 7.37 4.53 70.12 7.35 4.54 70.10 7.33 4.76 70.29 7.67 4, f50 Frz y k l a d IV. Preparation of -cis- (1S) (1R) -N-methyl-4- (4-chlorophenyl) -7-methoxy-r, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine hydrochloride. Like - -4- bromochlorobenzene and 6-methoxytetralone-1. The labels Bi C in Example I are omitted. Instead of the procedure described in step G of example I, the procedure is as follows: G) Preparation of the title compound (cis-racemate). A solution of N-methyl-4- (4-chloro-phenyl] -7-methoxy-1-dihydsro-1-naphthalenamine hydrochloride (1.6 g, 4.8 mmol) in ethanol: tetrahydrofuran mixture is treated with a PtOf catalyst (1 0.0 g), saturated with HCl gas and hydrogenated at room temperature for 2 hours with an Ht pressure of 344.74.10 bar. The isolated reaction product is converted into a free base and chromatographed under 130 600 12 on silica gel (eluted with ethyl acetate containing 1% ammonium hydroxide to separate the cis- and trans-isomers. The cis-isomer is converted to the hydrochloride, which is crystallized from ethyl acetate (300 mg, yield 19). %, mp 278-277 ° C, Analysis Elemental - Calculated: 63.91% C, 6.26% H, 4.14% N, Found: 660, 60% C, 6.40% H, 3 , 99% N). Example 5 Following the procedure described in Example I, the following compounds (cis-racemates) and their salts can be prepared accordingly from 2-fluoro-4-bromoanisole and 2-fluoro-5-bromoanisole. addition with acids: Cis- (IS) (1R) -N-methyl-4- <3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-yl-naphthalenamine, Cis- (1S) (1R) nN-methyl-4 ^ (3-methoxy-4-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaleneamine. Example VI. Blocking of synaptosomatic synaptosomatic cis- (1S) N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine hydrochloride, searotonin (5HT), dopamine (DA ) and norepinephrine (NE) in vitro. Male Sprague-Dawley CD rats (Charles RiveT Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) Weighing 180-220 g are used in this test. Raw synaptosomatic tissue fractions of the stray body (for the absorption of 5HT and DA) are prepared. or hypothalamic tissue (for NE absorption) by homogenizing the tissue (25 ml / g wet) in an ice-cooled 0.32 M sucrose solution containing 1 mg / ml glucose, 0.0001 M EDTA and tris / hydroxymethyl / aminomethane to pH 7.4. The homogenized tissues are centrifuged for 10 minutes at 0-4 ° C with a 10 ° C overload, the pellet is discarded, and the supernatant liquid is centrifuged at 17,000 g at 0-4 ° C for 20 minutes. The resulting pellet is suspended in ice-cold 0.32 M sucrose pH 7.4 in an amount corresponding to 10 ml / g of the original tissue (wet) in the case of flesh tissue and 5 ml / g of original tissue (wet) for hypothalamic tissue. Incubation buffer: 26 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane, pH adjusted to 7.4 by addition of HCl containing 124 mM NaCl 4.5 mM KCl, 1.2 mM KN2PO4, 1.3 mM MgCl2-6H2O, 0.001 mM ascorbic acid, 0.0125 mM nialamide hydrochloride, and 2.8 mM CaCl2. Two samples of 0.1 ml of the tissue suspension are incubated for 10 minutes at 37 ° C with 0.02 ml of a solution containing a known amount of the said test compound and 1.0 ml of incubation buffer, additionally containing 1 mg / ml. glucose and 0.0001 mM labeled monoamine OK: -5HT, "C-DA or" H-NE). After incubation, the mixture is filtered through a Millippre filter with a hole size of 0.45 microns and the septum washed with buffer Drained materials are dissolved in 1.0 ml of 2-methoxyethanol and analyzed for radioactivity using heavy scintillator counting (absorption at 0 ° C was taken as reference for radiation). Absorption was calculated as picomoles. 5HT, DA or NE per mgr protein (the amount of protein is determined by measurement with phenolic Folin reagent) - IC50 value, that is the concentration of the tested compound: - (expressed in mfcromoles per <liter in approximately 1 ml of incubation mixture) inhibiting 50% absorption in relation to the The tapping calculated for blank samples not containing the test compound, which was determined from the plot of the% inhibition of absorption-concentration, performed on semi-logarithmic paper, is 0.060 micromolar for 5HT, 1.3 micromolar for DA and 0. 54 micromolar for NE. The ratio of the IC50 (5HT) to IC50 (NE) is 0.11. / Examples VII-XI. Blocking synaptosomatic absorption in vitro is determined by the method given in Example VI for the compounds listed in Table 2. Table 2 Example No. VII VIII IX X XI Compound prepared in Example No. I II III IV 1 T3 what rj 8 S are? IC50 (micromol / liter) a stained body 5HT 0.70 4.2 7.3 0.19 3.5 DA 4.2 11 5.0 0.44 5.1 thalamus NE 3.0 2.3 1 , 4 0.47 1.9 "l icM [(5HT) F Ir (NE) '| 0.23 [1.8 | 5.4 1 0.40 f 1.8 1 a - H- means high activity, M- means moderate activity, L- means little activity. For blocking 5HT and DA absorption: H-IC5Q less than 45 1 micromolar, M-ICM 1-5 micromolar, L-IC 2 greater than 5 micromolar. Nanny NE: H-IC60 less than 0.1 micromolar, M-IC50 0.1-0.5 micromolar, L-IC50 greater than 05 micromolar b - cis- (lS) (1R) -N-methyl-4 hydrochloride -phenyl-1,2,3,4-50-tetrahydro-1-naphthalenamine (according to US patent 4,029,731). Example XII. Treatment with cis- (lS) -N- hydrochloride methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -55 -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaleneamine in vivo 5-hydroxytrip-tophane-induced behavioral symptoms A group of 10 starved Swiss-Webster female mice CD weighing 17-21 g. 60 (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass) were given different oral doses of the test subject - 7th vortex, with intraperitoneal doses of 5-hydroxytryptophan (5HTP) at 100 mg / kg body weight. Takau's dose of 5HTP alone. it does not have a marked effect on behavior, but does induce twitch syndrome in Tkow's in mice treated with a serotonin blocker. Mice were assessed for the occurrence of these symptoms by a "blunt observer" 10-20 minutes after 5HTP administration. The EDs (oral dose level at which this symptom occurs) was found to be 1 , 0 mg / kg body weight oiaa in case of convulsions Example XIII As described in example XII, the in vivo effect of suppressing the convulsions induced by the 5'hydraxytryptophonus compound produced in pryclade II is determined, with no convulsions observed with dose "32 mg / kg body weight, that is the highest dose tested. Example XIV. The ability of cis-, - (lS) -N-methylcK4- <3,4-dichlorophenyl) Tl, 2., 3,4-tetrahydro-l-naphthalenamine hydrochloride to counteract reserpine-induced hyperemia in mice in vivo A A number of male Swiss-Webster CD mice (17-2 g, Charles River) are placed in a room at an ambient temperature of 2 ° C. Mice are placed individually in plastic chambers with a cardboard bottom. All mice are injected subcutaneously with reserpine at a rate of 2 mg / kg body weight and stored for 18 hours at 20 ° C. The mice are then measured their rectal temperature and immediately grouped into groups of five for examination. Each group receives the oral salt (reference sample) or the test compound (10 mg / kg body weight and the rectal temperature achieved is measured after two hours. Mean rectal temperature (± SD) in five treated mice. the test compound is 20.3 ± 0.3 ° C. when measured after 2 hours, compared to the mean temperature of 20 mice in the control sample of 20.4 ± 1.2 ° C. This statement is consistent with other known indications that the counteraction of reserpine-induced hypothermia correlates with inhibition of norepinephrine absorption, but not with inhibition of serotonin absorption. Example XV Ability of cis- (lS) -N-methyl-4- (3,4-) Dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine to counteract the induced para-chloroamphetamine (PCA) release of serotonin from the rat brain in vivo. Serotonin blockers exhibit a dose-dependent anti-release effect ¬ mu serotonin by PCA, a drug that requires 5HT uptake into HT neurons in order to function. Male Sprague-Dawley CD, 1 rats (180-220 g, Charles River) in groups of five receive two simultaneous subcutaneous injections: either test compound (at different dose levels) + 6.6 mg / kg PCA body weight, or water + 6.6 mg / kg body weight PCA or water + water (control sample). After four hours, the rats are asphyxiated and their entire brains are tested for serotonin content using the Bogdanski method. Brain homo-enizates in 0.1 N HCl are made basic with borate buffer and extracted with 0.1 N HCl. The aqueous extracts are acidified with concentrated HCl and measured in a spectrophotofluorometer, the fluorescence of the specific salt II II of rqtonin. It is defined graphically as. On logical paper, the ED50 value, that is, a quota of 50% PCS-induced serotonin release reversal, is 0.2 mg / kg in weight, ciaja. Example XVI. Reduced by chlorohydride ccs-1, ^ ^ 4-th1; raliy ^ rQ -; - n, aphthalenamines in desperation behavior in vivo (modified Porsclt method). The modified procedure described by Porsolt et al. . Arch. Int. Pharmacodyn. 229, pp. 327-336 (1977). A number of male Swiss-Webster CD mice weighing 25-30 g (Charles River Lafcpratories, Ilv Wilmington, Mass.) Are grown for at least one week under standard laboratory conditions. Subsequently, groups of 10 ml are injected subcutaneously with a defined dose of the compound or carrier (5% Emulphor: 5% ethanol: 90% aermal saline). After an hour, the mice are placed individually in 1 µl beakers containing 7 cm of water at 25 ° C. Beginning with the second minute after immersion, each mouse is observed every 30 seconds for immobility, characterized as floating in the water. Nine observations are made, describing the results as "O - animal moving, swimming, trying to escape "or" 1 - stationary animal ". The total number of positive observations for each mouse was then calculated and the mean immobility score was calculated for a group of ten mice. For dose sensitivity analysis, these data were converted to MPE% (% of maximum possible effect), defined as: sample mean control-test mean% MPE = control mean The following values were obtained for different doses of the test compound % MPE.M Dose (mg / kg ^ 0.10 0.32 1.00 3.20 10.0 17.8 32.0% MPE 7.9 24 17 41 57 57 60 66 Based on the above data, the method of For linear regression analysis, the% MPE value, i.e. the dose that produces a 50% reduction in immobility relative to the control, is 7.6 mg / kg bw for the test compound. Example XVII As described in example XVI, it was determined for the compound prepared in example II its ability to reduce desperation behavior in vivo. 130 630 15 16 MPE50 (mg / kg) 32 Compound prepared in example no. II comparative example 3 a - cis- (lS) hydrochloride (LR ) -N-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine (as described in US Pat. of the United States of America 4,029,731) b - no effect on immobility is observed (compared to the control sample) at a dose of 32.0 mg / kg. Claims 1. Method for the preparation of new cis-4 cis-isomer derivatives -phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen or normal alkyl of 1-3 carbon atoms, R 2 is normal alkyl of 1 to 3 3 carbon atoms, Z is a group of formula II, where X and Y represent each hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, with at least 0 115 less one of X and Y is significant? other than hydrogen, and W is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, or an alkoxy group of 1-3 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that the compound is hydrated Formula 3, wherein R 1, R 2, W, X and Y are as defined above, to give a mixture of cis- and trans-isomers of the base of formula I, the cis-isomer of the base of formula 1 is separated from this mixture. and optionally converted to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 2. The method according to claim The compound of claim 1, wherein R 1 is hydrogen or methyl, R 2 is methyl and Z is used. is 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl or 3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl. 3. Way according to satr. 1 or 2, characterized in that the compound of formula 3 is used, in which W is a hydrogen atom. NR, R2 kJor 2 NR, R2 NHCH3-HCl Formula i-4im mu wo Formula 4 O W + ii JW ^ S H20 YX nzor 9 YX Hzor & Schemal cont. of the scheme H2NR2 T.Ci4 NHR, h / zor ff PL