FI68807C - Foerfarande foer framstaellning av nya som depressionslaekemedel anvaendbara trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya som depressionslaekemedel anvaendbara trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68807C FI68807C FI803399A FI803399A FI68807C FI 68807 C FI68807 C FI 68807C FI 803399 A FI803399 A FI 803399A FI 803399 A FI803399 A FI 803399A FI 68807 C FI68807 C FI 68807C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- formula
- tetrahydro
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLFQGGGGFNSJKA-LWHGMNCYSA-N (1r,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-LWHGMNCYSA-N 0.000 claims description 2
- IWNWWVPLTTUPBQ-XJKSGUPXSA-N (1r,4s)-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=CC=C1 IWNWWVPLTTUPBQ-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- -1 for example Chemical class 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 6
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-YVEFUNNKSA-N (1r,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical group C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 3
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- KITYLYRCUBYTCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2CCC1 KITYLYRCUBYTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVKZCJSFZWEOFW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-n-methyl-1,2-dihydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(NC)CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DVKZCJSFZWEOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IWNWWVPLTTUPBQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C12=CC=CC=C2C(N)CCC1C1=CC=CC=C1 IWNWWVPLTTUPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- OHTYZZYAMUVKQS-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OHTYZZYAMUVKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPNWBQBGQDRXPF-LRHAYUFXSA-N (1R)-4-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound CN[C@@H]1CCC(C2=CC=CC=C12)C1=CC(=C(C=C1)F)OC OPNWBQBGQDRXPF-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-UQICWFIISA-N (1r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C1=CC=CC=C11)NC)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-UQICWFIISA-N 0.000 description 1
- JEFAHXOMQYOJGI-JZABEEBUSA-N (1r)-7-chloro-4-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C1=CC(Cl)=CC=C11)NC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 JEFAHXOMQYOJGI-JZABEEBUSA-N 0.000 description 1
- LTKRQOGLVNJKBK-SCLBCKFNSA-N (1r,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n,n-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N(C)C)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LTKRQOGLVNJKBK-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- WYYWGFVKGGHRTH-MAUKXSAKSA-N (1r,4s)-4-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC(OC)=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C=C1 WYYWGFVKGGHRTH-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- VBGHDLDPLPNLTB-MAUKXSAKSA-N (1r,4s)-4-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 VBGHDLDPLPNLTB-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- QTILPEMKUQBCMU-SQQLFYIASA-N (1r,4s)-4-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C=C1 QTILPEMKUQBCMU-SQQLFYIASA-N 0.000 description 1
- BCOIWMLSVSGXIH-WMLDXEAASA-N (1r,4s)-7-chloro-4-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C=C1 BCOIWMLSVSGXIH-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- MKSRSZKGUKRVLK-MAUKXSAKSA-N (1r,4s)-n,n-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N(C)C)=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKSRSZKGUKRVLK-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-KELGLJHESA-N (1s,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-KELGLJHESA-N 0.000 description 1
- FRGRVQZKRCFTHR-CVLQQERVSA-N (1s,4r)-4-(4-bromophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Br)C=C1 FRGRVQZKRCFTHR-CVLQQERVSA-N 0.000 description 1
- VLTYTTRXESKBKI-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VLTYTTRXESKBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETWFIUAXSWCIK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])CCCC2=C1 DETWFIUAXSWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKBAJVLMSWHDI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC2=CC=CC=C2C1(N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FLKBAJVLMSWHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEGDFHMVUHUBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-(methylamino)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NC)CCC1(O)C1=CC=C(OC)C=C1 KBEGDFHMVUHUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WMRZQZSHORKWBP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(CC(O)=O)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 WMRZQZSHORKWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUBHTFLNYYIES-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CCUBHTFLNYYIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQHRBSCAXDTNE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(=C(CC(O)=O)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IOQHRBSCAXDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIEBOOCWMVDAJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 OIEBOOCWMVDAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIGNLYJYUTFQX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZEIGNLYJYUTFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTVFDARSVHBEF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZGTVFDARSVHBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRXAVHXIKEWEU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCCC2=CC=CC=C12 FHRXAVHXIKEWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVMQEIGENUPIE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1F SEVMQEIGENUPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1F DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPJTIXJFAGUIF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical class C1=CC=C2C(O)CCC(=O)C2=C1 BGPJTIXJFAGUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASCDFTARWARIRO-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C(CC(=O)O)=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F.FC1=CC=C(C=C1)C(=CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OC(=O)C(CC(=O)O)=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F.FC1=CC=C(C=C1)C(=CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ASCDFTARWARIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZLSQZVJWZOOP-HITUICJYSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN([C@@H]1CCC(C2=CC=CC=C12)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN([C@@H]1CCC(C2=CC=CC=C12)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C RJZLSQZVJWZOOP-HITUICJYSA-N 0.000 description 1
- IJFLPRXTTDNJGB-LRHAYUFXSA-N CN[C@@H]1CCC(C2=CC=CC=C12)C3=CC(=C(C=C3)OC)F Chemical compound CN[C@@H]1CCC(C2=CC=CC=C12)C3=CC(=C(C=C3)OC)F IJFLPRXTTDNJGB-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 1
- LHUZBYTXHMVIOD-WMLDXEAASA-N CN[C@@H]1CC[C@H](C2=CCCC=C12)C3=CC=C(C=C3)Cl Chemical compound CN[C@@H]1CC[C@H](C2=CCCC=C12)C3=CC=C(C=C3)Cl LHUZBYTXHMVIOD-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- BXVNBGUBGOCDKI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=CCCC2=CC=CC=C12.COC1=CC=C(C=C1)C1CCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=CCCC2=CC=CC=C12.COC1=CC=C(C=C1)C1CCCC2=CC=CC=C12 BXVNBGUBGOCDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPTSMILUIBRERI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1CCCC2=CC=CC=C12.OC1(CCC(C2=CC=CC=C12)=O)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1CCCC2=CC=CC=C12.OC1(CCC(C2=CC=CC=C12)=O)C1=CC=C(C=C1)OC QPTSMILUIBRERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002022 anti-cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XPLZAZCGEUUFJL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-[2-(pyridine-4-carbonyl)hydrazinyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]C(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 XPLZAZCGEUUFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWNASFAWDLBFQQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=NC)CCC1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IWNASFAWDLBFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- IOXDAYKKVHAKSX-UHFFFAOYSA-N phenyl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IOXDAYKKVHAKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 68807
Menetelmä uusien, masennuslääkkeinä käyttökelpoisten trans-4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalecniamiinin johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, masennuslääk keinä käyttökelpoisten trans-4-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeniamiinin johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Serotoniini ja norepinefniini tunnetaan tärkeinä 10 kemiallisina lähetteinä, jotka osallistuvat hermoimpulssien siirtoon aivoissa. Näitä lähettejä tuotetaan presynaptisten solujen spesifisissä kohdissa ja, jotta impulssissa siirtyminen tapahtuu, ne otetaan vastaan post-synaptis ten solujen spesifisissä kohdissa. Niiden vaikutus päättyy joko 15 metabolien avulla tai siten, että ne otetaan pre-synapti-siin soluihin. Lääkkeet, jotka pystyvät estämään aivoissa norepinefriinin presynaptisen soluunoton helpottaen täten viereisissä post-synaptisissa resepetori-kohdissa ilmeneviä epänormaaleja tilanteita, muodostavat masennuslääkkeiden 20 pääkategorian. Lääkekemian alalla pidetään yleisesti todennäköisenä, että lääkkeet, jotka pystyvät aivoissa estämään serotoniinin presynaptisen soluunoton, tulevat muodostamaan masennuslääkkeiden toisen pääkategorian.
US-patenttijulkaisuissa 4 029 731 ja 4 045 488 esite-25 tään joukko 4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-naftaleeni-l-amii-neja sekä substituoituja amiineja, jotka ovat käyttökelpoisia masennuslääkkeinä. Näissä patenttijulkaisuissa esitetään edullisina yhdisteinä enantiomeerit, jotka ovat trans-(lR)-N-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,4,-tetrahydro-l-naftaleeni-30 amiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat.
Yllättäen on havaittu, että eräät uudet trans-iso-meeriset 4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin johannaiset ovat käyttökelpoisia masennuslääkkeinä.
35 Keksinnön kohteena onkin siten menetelmä uusien, masennuslääkkeintä käyttökelpoisten trans-4-fenyyli-l,2,3, ? 68807
M-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat trans-isomeerisiä emäksiä ja joilla on kaava I
NRiR2 5 /k (I) 10 /^\
Y X
jossa R^ on vety tai normaali alkyyli, jossa on 1-3 hiili-atomia, R2 on normaali alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, X ja Y merkitsevät kumpikin vetyä, fluoria, klooria, bromia 15 trifluorimetyyliä tai alkoksia, jossa on 1-3 hiiliatomia, niin että ainakin toinen X:stä ja Y:stä on muu kuin vety, ja W on vety, kloori tai alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
20 Termillä "trans-isomeerinen" tarkoitetaan NR.R -osan 1 2 ja X:llä ja Y:llä substituoidun fenyyliosan suhteellista asemaa sykloheksaani-renkaassa (t.s. ne sijaitsevat renkaan vastakkaisilla sivuilla). Koska kaavan I mukaisten yhdisteiden 1- ja 4-hiilet ovat epäsymmetrisesti substituoidut, 25 kullakin trans-yhdisteellä on kaksi optisesti aktiivista, enantiomeerista muotoa, joita nimitetään (1-hiileen viitaten) trans-(lR) ja trans-(lS) enantiomeereiksi. Edullinen enantiomeeri on trans-(lR)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyy-li)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini ja sen farmaseut-30 tisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on in vivo nisäkkäillä, ihminen mukaanluettuna, mielenmasennusta estävää ja ruokahaluttomuutta aiheuttavaa aktiivisuutta. Huomattava osa tästä aktiivisuudesta johtuu niiden kyvystä 35 estää synapseissa tapahtuvaa soluunottoa joko norepinefrii-nin tai serotoniinin (5-hydroksitryptamiini) tai molempien 3 68807 suhteen. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähäpätöistä antikolinergistä ja monoamiinioksidaasia inhiboivaa aktiivisuutta.
Farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloil-5 la tarkoitetaan suoloja, jotka ovat myrkyttömiä käytetyillä annoksilla. Kaavan I mukaisten vapaiden emästen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan yksinkertaisesti käsittelemällä vapaita emäksiä erilaisilla mineraali- tai orgaanisilla hapoilla, jotka muodostavat myr-10 kyttömiä happoadditiosuoloja, kuten esim. hydrokloridilla, hydrobromidilla, hydrojodidilla, sulfaatilla, bisulfaatil-la, fosfaatilla, happamella fosfaatilla, asetaatilla, lak-taatilla, maleaatilla, fumaraatilla, sitraatilla, happamella sitraatilla, tartraatilla, bitartraatilia, sukkinaatilla, 15 glukonaatilla ja sakkaraatti-suoloilla.
Kaavan I mukaisten trans-isomeeri-yhdisteiden farmaseuttisen aktiivisuuden ylivoimaisuus perustuu niiden (1R)-enantiomeerisiin muotoihin. Täten eräs kaavan I mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä käsittää mainittujen yhdistei-20 den (1R)-enantiomeerejä sekä (1R)- ja (lS)-enantiomeerin raseemisia seoksia. Tätä edullista ryhmää kutsutaan ryhmä A:ksi.
Eräs ryhmän A edullinen alaryhmä käsittää yhdisteitä, joissa R on vety tai metyyli, R^ on metyyli ja X:llä ja 25 Y:llä substituoitu fenyyli on 3-kloorifenyyli, 4-kloori-fenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 3-bromifenyyli tai 4-bromi-fenyyli. Näillä yhdisteillä on erittäin toivottu, norepi^ nefriinin soluunoton sekä serotoniinin soluunoton erinomaisesti estävän aktiivisuuden yhdistelmä.
30 Eräs toinen ryhmän A edullinen alaryhmä käsittää yh disteitä, joissa R^ on metyyli, R on metyyli, W on vety ja X:llä ja Y:llä substituoitu fenyyli on 3-trifluorimetyy-lifenyyli tai 4-trifluorimetyylifenyyli. Näillä yhdisteillä on synapseissa tapahtuvan soluunoton estävää aktiivisuutta, 35 joka on norepinefriinin verrattaessa serotoniiniin nähden erittäin selektiivistä. Tämä on tärkeä farmakologinen omi- 6 8 807 naisuus, koska esim. uskotaan, että serotoniinin synapseissa tapahtuva soluunotto on höydyllistä, kun hoidetaan tiettyjä mielenmasennuksen tyyppejä. Äskettäin, kahden uuden lääkkeen, tsimelidiinin ja fluvoksamiinin mielenasennusta 5 estävä aktiivisuus on liitetty niiden kykyyn selektiivisesti estää serotoniinin soluunotto (verrattuna norepinefrii-nin soluunottoon).
Erityisen arvokkaita ovat seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joko (1R)-enantiomeerisissä tai (IS)(1R)-ra-10 seemisissa muodoissa, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat: trans-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini; trans-N-metyyli-4-(4-bromifenyyli)-1,2,3,4-tetra-15 hydro-l-naftaleeniamiini; trans-N-metyy1i-4 -(4-kloorifenyyli)-l,7,3,4-tetra-hydro-l-naftaleeniamiini; trans-N,N-dimetyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini; 2 0 trans-N,N-dimetyyli-4-(4-kloorifenyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-l-naftaleeniamiini; trans-N,N-dimetyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeniamiini; trans-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-7-metoksi-25 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini; ja trans-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini.
Mielenkiintoinen on myös trans-N-metyyli-4-(3,4-di-kloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin 30 (lS)-enantiomeeri, jolla on yllättävän korkea norepinef- riinin ja serotoniinin soluunottoa estävä aktiivisuus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistumiseksi, on tunnusomaista, että
35 a) yhdiste, jolla on kaava II
68807 o
W — I
5 (II) Y \ jossa X ja Υ merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, bromia 10 tai trifluorimetyyliä niin, että ainakin toinen X:stä ja Y:stä on muu kuin vety, ja W merkitsee samaa kuin edellä, kondensoidaan happokatalysaattorin läsnäollessa amiinin kanssa, jolla on kaava 15 HNR^
jossa ja merkitsevät samaa kuin edellä, jotta saadaan, kun R^ on vety, yhdiste, jolla on kaava III
nr2 20
w—C
0(111) Y x
tai, kun R^ on normaali alkyyli, yhdiste, jolla on kaava IV
NR-, R0 (iv) 1
5 Y ' X
ja saatu kaavan ΙΙΙ tai IV mukainen yhdiste pelkistetään, 6 68807 jotta saadaan kaavan I mukaisten cis- ja trans-isomeeristep emästen seos; ja
b) yhdiste, jolla on kaava V
NR, R„ s w — | xS (v) u
Y X
jossa R^, R2, X, Y ja W merkitsevät samaa kuin kaavassa χ hydrataan, jotta saadaan kaavan I mukaisten cis- ja trans-isomeeristen emästen seos; 15 (IS)(1R)-raseeminen kaavan I mukainen trans-isomeerinen emäs tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuo-la erotetaan kohdassa (a) tai kohdassa (b) saadusta seoksesta, ja haluttaessa (1R)-enantiomeerinen kaavan I mukaisen trans-isomeerisen emäksen farmaseuttisesti hyväksyttä-20 vä happoadditiosuola erotetaan mainitusta (IS )(1R)-raseemi-sesta emäksestä tai suolasta.
Menetelmävaihtoehdon (a) mukaisesti yhdisteitä, joissa on vety ja kumpikaan X:stä tai Y:stä ei ole alkoksi, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jos-25 sa reaktiokaaviossa kuvataan myös kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistus, käyttäen lähtöaineena sopivasti substi-tuoitua bentsofenonia: 7 6 8 8 0 7
. COOK
-A x" «-Λ ί W r-COOCHjCK, t-OBu- VSA^ l—COOCH-CH-, l j
ά Q
Y X Y X
HBr
Y
00H A ^00Η j/sA usocij "ϋγ ππ sXf
Vi 2)AlCl!: - LJU
x I J< "Taj ^
\/γ HF
I tai 1 I
Y X Y X Y X
(II) ♦
Nr2 NHR2 H2f2 «yvS Λι
IJl J rn %JU
Vv DO . <<*-1- I -Τ' trans- _4 v I rasenaat- ^611 seos^
Y X ' Y X
(11 r) 8 68807
Edellä esitetyn synteesin ensimmäinen vaihe on emäksen katalysoima substituoidun bentsofenonin kondensaatio dietyy-lisukkinaatin kanssa. Seuraava vaihe on hydrolyysi ja de-karboksylointi, esim. HBrrllä. Muodostuva 4,4-diaryylibutee-5 nihappo pelkistetään esim. vedyllä katalysaattorin päällä tai HI:llä tai punaisen .fosforin avulla, jotta saadaan 4,4-diaryylibutaanihappo. Seuraava vaihe on syklisoiminen, jotta saadaan kaavan II mukainen substituoitu tetraloni, esim. HF:n, polyfosforihapon tai tionyylikloridin läsnäollessa 10 ja sen jälkeen AlCl^:n avulla. Substituoitu tetraloni kon-densoidaan sopivan primaarisen amiinin, H.^NR^ :n kanssa hap-pamen katalysaattorin, esim. TiCll :n läsnäollessa, jotta saadaan kaavan III mukainen 1-imiini, joka sitten pelkistetään 1-alkyyliamiiniksi (cis- ja trans-rasemaattien seos), 15 esim. katalyyttisen hydrauksen avulla tai metallihydridi- kompleksin kanssa. Trans:cis-suhde yleensä kasvaa suoritettaessa viimeinen reaktiovaihe sinkin kanssa etikkahapon läsnäollessa.
Yhdisteet, joissa R^ on alkyyli eikä kumpikaan X:stä 20 tai Y:stä ole alkoksi, voidaan valmistaa edellä esitetyn reaktiokaavion mukaisesti. Kaavan II mukaisen substituoidun tetralonin kondensointi sopivan sekundaarisen amiinin NHR^R^n kanssa happamen katalysaattorin, esim. TiCl^rn läsnäollessa tuottaa 3,4-dihydro-l-dialkyyliamiiniyhdis-25 teen, joka sitten pelkistetään 1,2 ,3,4-tetrahydro-l-d.ial-kyy liamiiniksi (cis- ja trans-rasemaattien seos) esim. natriumboorihydridin kanssa etikkahapon läsnäollessa.
Tiettyjä substituoituja bentsofenoneja , joita käytetään lähtömateriaaleina, on kaupallisesti saatavissa, mm.
30 4-klooribentsofenonia, 4,4'-diklooribentsofenonia, 4-fluo-ribentsofenonia sekä 4-bromibentsofenonia. Yhdisteet, joita ei ole kaupallisesti saatavissa, voidaan valmistaa erilaisin tunnetuin menetelmin, kuten esim. substituoidun bentso-yylikloridin reaktiolla bentseenin kanssa AlCl^tn läsnäol-35 lessa tai (valinnaisesti substituoidun) fenyylimagnesium-bromidin reaktiolla substituoidun bentsonitriilin kanssa.
g 68807
Menetelmävaihtoehdon (b) mukaisesti yhdisteet, joissa on vety, mukaanluettuna ne, joissa joko X tai Y (tai molemmat) on alkoksi, voidaan valmistaa myös l-tetralonista tai sen substituoidusta johdannaisesta seuraavan reaktiokaa-5 vion mukaisesti, jossa kuvataan myös kaavan V mukaisen lähtöaineen valmistus:
MgBr
10 -> /\ A
w —L_ ij I * |] -$ w-f-- i| !
0 y x χ X OH
15 f
U
A\ y x happo 20
0 V
xA, ro/\ AA
«-f-! i w Li J wvk^ 25 AH<Ä_ <-AJ— j
A H*° A A
k< M >\
/ x Y X Y X
Y X
30 + ίο 68807 JR, NHR2
T\)H XOH
M M
happo
is V
^HR2 NHR2 2 0 W—Il I (cis- ja trans- Γ”Η“"| w_Jl (j j
rasemaattien ^ »— —I K~ |l J
V N/ seos)
25 y x Y X
(V )
Yllä esitetyn synteesin ensimmäinen vaihe on tetra-ionin reaktio sopivan Grignardin reagenssin kanssa, 30 mitä seuraa hydrolyysi. Muodostuva yhdiste dehydra-taan hapolla, jonka jälkeen hydrataan, jotta saadaan 1-(substituoitu fenyyli)-tetraliiniyhdiste (valinnaisesti substituoitu W:llä). Tämä yhdiste hapetetaan kaliumpermanganaatilla veden läsnäollessa, jotta 35 saadaan 4-hydroksi-l-tetraloni-johdannainen. Tämä subs- 11 68807 tituoitu tetraloni kondensoidaan sopivan primaarisen amiinin H2NR2:n kanssa happamen katalysaattorin, esim. TiCl^rn läsnäollessa, jotta saadaan 1-imiini, joka sitten pelkistetään 1-alkyyliamiiniksi, esim. metallihydridikompleksin 5 kanssa. Muodostuva 4-hydroksi-l-alkyyl.iamiini dehydrataan hapon kanssa ja kaavan V mukainen dehydraustuoto hydrataan, jotta saadaan 1 , 2 , 3 , '1 - tetrahydro-1 -alkyy 1 j ami Lni-yhdiste (cis- tai tranu-raseinaa ttien seos). Tietyissä tapauksissa toinen (dehydraus) ja kolmas (hydraus) vaihe voidaan jättää 10 yllä esitetystä synteesistä pois. Myös yhdisteet, joissa on alkyyli, voidaan valmistaa juuri edellä esitetyn reak-tiokaavion mukaisesti. M-hydroksi-l-tetraloni-johdannaisen kondensaatio sopivan sekundaarisen amiinin HNR^R.;:n kanssa happamen katalysaattorin, esim. TiCl :n, läsnäollessa tuot-15 taa 3 ^-dihydro-'i-aryyli-k-hydroksi-l-dialkyyl inaftaleeni-amiiniyhdisteen, joka sitten pelkistetään 1,2,3,4-tetra-hydro-4-aryyli-4-hydroksi-l-dialkyylinaf taleeniami inik s.i esim. natriumboorihydridillä etikkahapon läsnäollessa. Muu osa synteesitiestä säilyy muuttumattomana.
20 Tiettyjä, valinnaisesti substituoituja tetraloniläh- töaineita on kaupallisesti saatavissa, mm. 1-tetraloni. Yhdisteet, joita ei ole kaupallisesti saatavissa, voidaan valmistaa yleisesti hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Edellä kuvattujen synteesien tuotteet ovat cis- ja 25 trans-isomeerien seoksia. Nämä isomeerit voidaan erottaa yleisesti tunnetuin menetelmin, esim. jakokitey t:yksen tai kromatografiän avulla. Cis-isomeereja kuvataan yksityiskohtaisemmin FI-patenttihakemuksessa 803 398.
Kaavan I mukaisten raseemisten trans-isomeeristen 30 yhdisteiden erottaminen (1R)- ja (lS)-enantiomeereiksi suoritetaan käsittelemällä trans-rasemaatin vapaan emäksen liuos optisesti aktiivisella selektiivisesti saostavalla hapolla, kuten esim. D-(-)-mantelihapolla, L-( + )-manteli-hapolla, (+)-10-kamferisulfonihapolla tai (-)-10-kamferi-35 sulfonihapolla , jolloin vähemmän liukoinen diastereomeeri-nen suolamuoto jälkeenpäin eristetään kiteisenä saostumana.
____ TT.
12 68807
Kaavan I mukaisten vapaiden emästen happoadditiosuo-loja (joko raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa) voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin kuten esim. sekoittamalla amiiniemäs sopivassa liuottimessa tarkoituk-5 senmukaisen hapon kanssa sekä ottamalla suola talteen haihduttamalla tai saostamalla se ei-liuottimella. Hydroklo-ridisuolat voidaan helposti valmistaa, siten että annetaan kloorivedyn kulkea amiiniemäksen orgaanisessa liuottimessa olevan liuoksen läpi.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus masennus ta estävinä aineina sekä niiden läheiset farmakologiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla (1) niiden kykyä vaikuttaa hiirien yrityksiin paeta uima-altaasta (Porsoltin hiiren "käyttäytymisen toivottomuuden" testi), (2) niiden 15 kykyä tehostaa 5-hydroksitryptofaanilla aikaansaatuja käyt-täytymisoireita hiirellä in vivo, sekä (3) niiden kykyä estää serotoniinin, norepinefriinin ja dopamiinin soluunot-to synaptosomaalisissa rotan aivosoluissa in nitro käyttäen menetelmää, jonka B. Koe esittänyt julkaisussa Journal of 20 Pharmacology and Experimental Therapenties, 199 (3) (1976) 649-661. Näissä kokeissa saadut tulokset ilmenevät seuraa-vista koe-esimerkeissä 1-42.
Koe-esimerkki 1
Serotoniinin (5HT), dopamiinin (DA) sekä norepinef-25 riinin (NE) synaptosomaalisen soluunoton estyminen in vitro trans-(1R)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridin avulla Tässä menetelmässä käytettiin Sprange-Dowley CD koi-raspuolisia rottia, jotka painoivat 180-220 g (Charles Ri-30 ver Laboratories, Inc., Wilmington, Hass.). Valmistettiin raaka rotan corpus striatumin (5HT:n ja DA:n solunottoa varten) tai hypotalamuksen (NE:n soluunottoa varten) synap-tosomaalinen fraktio homogenoimalla kudos (25 ml/g märkä-painoa) jääkylmässä 0,32 M sakkaroosissa, joka sisälsi 1 35 mg/ml glukoosia, 0,001M EDTA:a ja tris(hydroksimetyyli)- aminometaania, jolla pH oli säädetty 7,4:ksi. Homogenaattia 68807 13
sentrifugoitiin nopeudella 1000 x g 10 minuuttia 0-4°C:ssa, lasihelmet poistettiin ja supernatant!i sentrifugoitiin nopeudella 17 000 x g 20 minuuttia 0-4°C:ssa. Syntynyt saostuma suspendoitiin uudelleen jääkylmään 0,32 M sakkaroosi-5 liuokseen, jonka pH oli 7,4 siten, että käytettiin 10 ml liuosta/g alkuperäistä (märkää) corpus striatum-kudosta ja 5 ml/g alkuperäistä (märkää) hypotalamus-kuodosta. Valmistettiin inkubointipuskuri seuraavasti: 26 mM tris(hydroksi-metyyli)-aminometaania, pH säädetty 7,4:ksi HClrlla, ja 10 puskuri sisälsi 124 mM NaCl:a, 4,5 mM KCl:a, 1,2 mM
1,3 mM MgCl2.6H20:a, 0,001 mM askorbiinihappoa, 0,0125 mM nialamidin hydrokloridia ja 2,8 mM CaCl^ra. Kaksinkertaisia 0,1 ml:n eriä kudossuspensiota inkuboitiin 10 minuutin ajan 37°C:ssa 0,02 ml:n kanssa liuosta, joka sisälsi tunnetun 15 määrän otsikon mukaista yhdistettä ja 1,0 ml inkuboimispus-kuria, joka sisälsi lisäksi 1 mg,/ml glukoosia ja 0,0001 mM leimattua monoamiinia (^'c-5HT, ^(C-DA tai ^H-NE). Inkuboi-misen jälkeen seokset suodatettiin 0,45 /am:n Millipore-suodattimien läpi, ja suodattimet pestiin inkuboimispusku-20 rilla. Suodatetut aineet liuotettiin 1,0 ml:aan 2-metoksi-etanolia ja analysoitiin radioaktiivisuuden suhteen neste-tuikelaskimella (soluunotto 0°C:ssa oli säteilyn taustana). Soluunotto laskettiin pikomooleina 5HT:a, DA:a tai NE:a mg:aa kohti proteiinia (proteiinimääritys on suoritettu 25 mittaamalla Folinin fenoli-reagenssilla). Otsikon mukaisen yhdisteen IC^, kosentraatio (ilmaistuna mikromooleina litraa kohti noin 1 ml:ssa inkuboimisseosta), joka inkuboi soluunoton 50 % risesti, siitä määrästä, joka on laskettu kontrollierille, joissa ei ole koeyhdistettä, määritettiin 30 merkitsemällä soluunoton inkuboitum.is-% konsentraatiota vasten puolilogaritmipaperille, ja 5HT:lle saatiin 0,039 mikromoolia, DArlle 0,044 mikromoolia sekä NErlle 0,017 mikromoolia.
Koe-esimerkit 2-20c 35 Samalla tavalla kuin on kuvattu koe-esimerkissä 1 sy- naptoseissa tapahtuva soluunotto määritettiin in vitro alla mainituille yhdisteille.
_ - ι:..
111 68807
Yhdiste ICr„ (mikromooleia/litra)a
b U
Koe- Valmistettu
Esimerkki esimerkissä Corpus Striatum__Hypotalamus
numero numero_ 5 UT DA NE
r 2 1 l) , DbU 0,06 7 0 ,022
O
3 , 2 n, 1) 7 0,2/ o,ou n 4 4 0,13 0,11 0,U3n 5 6 0,048 0,052 0,019 6 5 3,5 1,4 0,46 1Q 7 7 0,58 0,22 0,027 8 8 0,43 4,4 0,69 9 9 0,39 2,6 0,26 10 10 1,4 7,3 0,89 11 11 0,16 0,045 0,028 12 12 0,090 0,080 0,029
X O
13 13 0,38 0,40 0,15 14 14 4,5 5,7 0,48 15 15 0,34 0,53 0,060 16 16 1,05 6,1 0,97 2Q 17 17 0,15 0,042 0,017 18 18 0,22 6,1 1,4 19 19 0,49 9,8 4,7 20 20 0,12 0,38 0,13 20a 20a 0,04 0,17 0,04 „r 20b Vertaileva^
Esimerkki I 1,5 0,21 0,037 c 20c Vertaileva
Esimerkki II 0,46 0,84 0,14 a : H = korkea aktiivisuus, H = keskinkertainen aktiivi-30 suus, L = alhainen aktiivisuus. 5HT:lle ja DA:lie soluun-oton estyminen: H, IC^0 vähemmän kuin 1 mikromoolia; M, IC5Q 1-5 mikromoolia; L, IC^g suurempi 5 mikromoolia. NE:n soluunoton estyminen: H, IC^ vähemmän kuin 0,1 mikromoolia; M, IC50 0,1-0,5 mikromoolia; L, IC^g suurempi kuin 35 0,5 mikromoolia.
is 68807 b : trans-(lS)(lR>-N-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeniamiinin hydrokloridi (US-patentti 4 029 731).
c : trans-(IS)(lR)-N,N-dimetyyli-4-fenyyli-l,2,3,4-tetra-hydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi (US-patentti 5 4 029 731 ) .
Koe-esimerkki 21
Epätoivoisen käyttäytymisen väheneminen in vivo (muunnettu Porsoit-menetelmä) trans (1R)-N-metyyli-4-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydrc-l-naftaleeniamiinin hvdroklo-10 ridilla Käytettiin muunnettua menetelmää, jonka Porsalt et ai. ovat esittäneet julkaisussa Arch. Int. Pharmacodyn., 229 (1977) 327-336. Joukko Swiss-Webster CD koiraspuolisia hiiriä, jotka painoivat 25-30 g (Charles River Laboratories, 15 Inc., Wilmington, Mass.), sijoitettiin normaaleihin laboratorio-olosuhteisiin ainkain yhdeksi viikoksi ennen koetta.
10 hiirtä käsittävät ryhmät injisoitiin ihonalaisesti joko otsikon mukaisen yhdisteen annetulla annoksella tai apuaineella (5 % Emulphor: 5 % etanolia: 90 % tavallista suola- 20 liuosta). Tuntia myöhemmin hiiret pantiin yksitellen 1 litran dekanttereihin, joissa oli 7 cm vettä, jonka lämpötila 011 25°C. Alussa 2 minuutin kuluttua upottamisesta kutakin hiirtä tarkkailtiin joka 30. sekuntti liikkumattomuuden suhteen, jolle oli ominaista liikkumaton kelluminen vedessä.
25 Tehtiin kaikkiaan kymmenen havaintoa, jolloin kukin sai tililleen pisteitä "0 = eläin liikkuu, niin, yrittää paeta" tai "1 = eläin on liikkumatta". Kutakin hiirtä kohti tehtyjen positiivisten havaintojen määrä laskettiin yhteen ja keskimääräinen liikkumattomuuden pistemäärä laskettiin 30 kymmenen ryhmälle. Annos vasteanalyysiä varten tämä luku muutettiin % MPE- (suurin mahdollinen vaikutus) arvoiksi seuraavasti: MPE - ^οη^Γ°11ΐη keskiarvo ~ testin keskiarvo y. ^ 35 Kontrollin keskiarvo
Yllä esitetyistä tiedoista määritettiin lineaarisen regressioanalyysin perusteella % ^PE^-arvo, ts. annos, jo-
___ . - TT
ie 68807 ka tuotti SO %:n vähenemisen liikkumattomuudessa kontrollin nähden ja jonka arvoksi saatiin 1,2 mg/kg ruumiinpainoa otsikon mukaiselle yhdisteelle.
Koe-esimerkit 22-30 5 Kuten koe-esimerkissä 21 on kuvattu epätoivoisen käyttäytymisen väheneminen in vivo määritettiin alla lueteltujen yhdisteiden suhteen.
Koe-esimerkki Yhdiste valmistettu ΜΡΕ,-q numero_ esimerkissä numero _ 10 22 1 1,5 23 2 7,4 24 6 0,88 25 7 2,3
26 8 >1C
15 27 9 >32 28 10 <32 29 11 6,4 30 14 >32 20 Koe-esimerkki 31 5-hydroksitryptofaanin indusoimien käyttäytymisoirei-den voimistuminen in vivo trans-(1S)(1R)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridilla 25 Ryhmille, joihin kuului 5 paastonnutta Swiss-Webster CD koiraspuolista hiirtä, jotka painoivat 17-21 g (Charles River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass.) annettiin vaihtelevat oraaliset annokset otsikon mukaista yhdistettä ja 100 mg/kg ruumiinpainoa vatsaonteloon 5-hydroksitrypto-30 faanin (5HTP) annokset tuntia myöhemmin. Tämä 5HTP-annos ei sinänsä aiheuttanut mitään selviä vaikutuksia käyttäytymiseen, mutta se aiheutti oireyhtymän, johon kuului vapinaa hiirissä, jotka oli käsitelty serotoniinin soluunoton estäjillä. "Sokaistu havainnoitsija" arvosteli hiiret tämän 35 oireen suhteen 10-20 minuutin kuluttua 5HTP-käsittelyn jälkeen. ED r-n-arvon (oraalinen annos, jolla oire houkutettiin
o U
i7 6 8 8 0 7 esim.) määritettiin olevan 3,2 mg - 10 mg/kg ruumiinpainoa vapinan suhteen.
Koe-esimerkit 32-42
Koe-esimerkissä 31 kuvatulla tavalla määritettiin 5 5-hydroksitryptofaanin indusoiman vapainan voimistuminen in vivo alla lueteltujen yhdisteiden suhteen.
Koe-esimerkki Yhdiste valmistettu ED^ (mg/kg - numero_ esimerkissä numero oraalisesti) 32 2 <10 10 33 3 <10 34 4 10-3? 3 5 5 a 36 6 3,2-10 3 7 7 a 15 38 8 10-32 39 9 10-32 40 10 10-32 41 14 a 42 19 3,2-10 20 a : Ei havaittu vapinaa annoksella 32 mg/kg, korkein tutkittu annos.
Kuten aiemmin on esitetty, kaavan I mukaiset trans-isomeeriset yhdisteet sovelletaan helposti terapeuttiseen 25 käyttöön masennuslääkkeinä. Kuvattuja, kaavan I mukaisia trans-isomeereja voidaan antaa masennuslääkkeinä joko suun kautta tai parenteraalista tietä ilman, että ne aiheuttavat mitään merkittäviä, hankalia, farmakologisia sivuvaikutuksia henkilössä, jolle niitä annetaan. Yleensä näitä masen-30 nuslääkkeenä käytettäviä yhdisteitä annetaan normaalisti annoksina, jotka ovat 0,3 mg - 10 mg ruumiinpainoa kiloa kohti päivässä, vaikka vaihtelua tarvittaessa esiintyy riippuen hoidettavan henkilön kunnosta ja tietystä annostelu-tavasta .
38 Kaavan I mukaisten yhdisteiden käytön yhteydessä, kun niitä annetaan masentuneille henkilöille, on huomatta- __ -· Ιί ie 6880 7 vaa, että näitä yhdisteitä voidaan antaa joko yksinään tai yhdistettyinä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantajiin käyttäen joko aiemmin esitettyjä annosteluteitä tai siten, että antaminen voidaan suorittaa sekä yksinkertaisina että 5 moninkertaisina annoksina. Aivan erityisesti kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan antaa hyvin erilaisina annos-muotoina, ts. ne voidaan yhdistää erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin, inertteihin kantajiin joko tablettien, kapseleiden, lääketablettien, lääkenappien, makeisten, jau-10 heiden, ruiskeiden, vesisuspensioiden, injektoitavien liuosten, eliksiirien, siirappien yms. muodossa. Sellaisiin kantajiin kuuluu kiinteitä laimennusaineita tai täyteaineita, steriilejä, vettä sisältäviä väliaineita ja erilaisia, myrkyttömiä, orgaanisia liuottimia, jne. Ennen kaikkea, sel-15 laiset suun kautta nautittavat farmaseuttiset valmisteet voidaan sovpivasti makeuttaa ja/tai maustaa yleisesti tähän tarkoitukseen käytetyin erilaisin ainein. Yleensä keksinnön mukaisia yhdisteitä on sellaisissa annosmuodoissa käytetty konsentraatioalueella, joka on 0,5-90 paino-%:a koko koos-20 tumuksesta, ts. määrinä, jotka riittävät halutun annosyk-sikön aikaansaamiseksi. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisissa polymorfioissa muodoissa, esim. erilaisina kidemuotoina.
Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat keksintöä.
25 Esimerkki 1
Trans-(IS)(lR)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorif enyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleenjämiinin hydrokloridi A) 3,4-diklooribentsofenoni
Vedetöntä AlCl^ (219 g, 1,64 moolia) lisättiin an-30 noksittain 35-40 minuutin kuluessa 3,4-diklooribentsoyy1i-kloridin (313,5 g, 1,5 moolia) liuokseen, joka oli bent-seenissä (1,125 1) ja dikloorimetaanissa (75 ml), pitäen seoksen lämpötilaa samalla 3-5°C:ssa lisäysjakson aikana. Reaktioseos pidettiin vielä toisen tunnin ajan 0-5°C:ssa, 35 ja se kaadettiin sitten 2,5 l:aan jää/vesiseosta ja sitä sekoitettiin, kunnes kompleksi oli hajonnut. Orgaaninen- 19 68807 ja vesikerros erotettiin, ja orgaaninen kerros yhdistettiin yhden etyyliasetaattiliuoksen kanssa, jolla vesikerros oli pesty. Muodostunut orgaaninen liuos pestiin kahdesti vedellä ja kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (ve-5 dettömällä MgSO, :llä), käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin maalinvalkea, kiinteä aine, joka toistokiteytettiin 400 ml:sta kuumaa etyyliasetaatti-pentaania (156,8 g, saanto '»i %, sp. 100-102°C, alkuaineanalyysi laskettu: 62,21 % C; 3,21 % H; 10 28,25 % Cl; määritetty: 62,17 % C, 3,46 % H; 28,06 % Cl).
B) 3-etoksikarbonyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihappo 3,4-diklooribentsofenonia (398 g 1,58 moolia) liuosta t-butyylialkoholissa (1500 ml) käsiteltiin peräkkäin 15 kalium-t-butoksidilla (169 g, 1,5 moolia) sekä dietyyli-sukkinaatilla (402 ml, 2,4 moolia). Tästä oli seurauksena lievästi eksoterminen reaktio, ja aluksi kirkas liuos muodosti kiinteän massan. Reaktioseosta hitaasti palautus-jäähdytettiin, jolloin siitä tuli sekoitettava valkoinen 20 suspensio, ja sitten sekoitettiin palautusjäähdyttäen typen alla noin 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 2 litraan jäävettä. Muodostuva seos tehtiin happameksi 10 %:lla HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x11). Yhdistetty etyyliasetaatti-uute uutettiin 25 IN NH^0H:lla (3x11) ja yhdistetty emäksinen vesiuute pestiin etyyliasetaatilla (2 1), jäähdytettiin 0-5°C:een, pH säädettiin hitaasti alle 1,0 väkevöidyllä HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 2 1). Yhdistetty etyyliasetaatti-uute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä 30 vaalean keltaiseksi öljyksi, jossa oli epäpuhtautena vähän dietyylisukkinaattia (477 g, 80 %:n saanto). Analyyttinen näyte kiteytettiin petrolieetteristä (sp. 128-130°C, alkuaineanalyysi laskettu: 60,17 % C; 4,25 % H; 18,70 % Cl; määritetty: 60,37 % C; 4,35 % H; 18,61 Cl).
_____________- TT" 20 68807 C) 4-(3, 4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihappo 3- etoksikarbonyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyyli-buteenihapon (227 g, 0,60 moolia) suspensiota 48 %:ssa vedettömässä HBr: jääetikassa (1:1, 1,80 1) palautusjäähdytet- 5 tiin 36 tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Kumimainen aine erotettiin reaktioseoksesta, josta dekantoitiin pois vesikerros, ja liuotettiin sitten etyyliasetaattiin (2 1). Muodostunut orgaaninen liuos uutettiin 10 %:isella NH^OHrn vesiliuoksella (2x21). Yhdistetty 10 uute jäähdytettiin 0-5°C:een, pH säädettiin hitaasti happa-meksi l,0:aan väkevöidyllä HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 1 1). Yhdistetty etyyliasetaatti-uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin heksaanista (91,4 g, 50 % saanto, sp. 115-120°C). Otsikonmukaisen yh-15 disteen analyyttinen näyte toistokiteytettiin kuumasta etyyliasetaattiheksaanista (alkuaineanalyysi laskettu: 62,58 % C; 3,94 % H; 23,10 % Cl; määritetty: 62,66 % C; 4,02 % H; 23,22 % Cl).
D) 4-(3 ^-dikloorifenyylD^-fenyylibutaanihappo 20 4'(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihapon (223 g, 0,73 moolia) liuosta etyyliasetaatissa (2 1) hydrattiin 8 g:n päällä 5 % Pd/C-katalysaattoria ilmakehän paineessa ja huoneenlämpötilassa, kunnes vedyn otto taukosi (yli 24 tuntia). Katalysaattori erotettiin suodattamalla, 25 ja suodos haihdutettiin tyhjössä vaalenaruskeaksi öljyksi, joka sisälsi liuottimen jäänteitä (noin 100 % saanto). Ot-sikonmukaisen yhdisteen analyyttinen näyte kiteytettiin heksaanista (sp. 118-120°C, alkuaineanalyysi laskettu: 62,17 % C; 4,57 % H; 22,94 % Cl; määritetty 62,08 % C; 30 4,56 % H; 23,16 Cl).
E) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l-(2H)-nafta- lenoni 4- (3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon (224 g, 0,74 moolia) liuosta tolueenissa (1,2 1) käsiteltiin tio- 35 nyylikloridilla (66 ml, 0,90 moolia), ja syntynyttä liuosta palautusjäähdytettiin 75 minuuttia, siten että palautusjääh- “ 68807 dytyksen aikana muodostuva HC1 otettiin talteen. Reaktio-liuosta haihdutettiin sitten tyhjössä, siten että jäi jäljelle noin 230 g vaaleanruskeaa öljyä, öljy liuotettiin rikkihiileen (360 ml) ja muodostuva liuos lisättiin hyvin 5 sekoitettuun AlCl^.'n suspensioon (1,5 kg, 12,5 moolia), joka oli rikkihiilessä (1,20 1), pitäen seoksen lämpötila lisäysjakson aikana 8°C:n alapuolella, jolloin muodostui ruskea massa. Sen jälkeen kun lisäys päättyi, reaktioseos-ta sekoitettiin noin 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, 10 ja se kaadettiin hitaasti jäille (voimakas reaktio). Syntynyt suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 4 1). Yhdistetty uute pestiin vedellä, pestiin kyllästetyllä nat-riumbikarbonaat in vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi, joka kiteytyi heksaanista 15 (500 ml) tuottaen otsikon mukaisen tuotteen (104,1 g, 48 % :n saanto, sp. 99-101°C, alkuaineanalyysi laskettu: 66,00 % C; 4,16 % H; määritetty: 66,06 % C; 4,23 % H).
F) Otsikkoyhdiste (trans-rasemaatti) 4-(3,4-dikloorifenyyli)- 3,4-dihydro-l-(2H)naftale-20 nonia (13,5 g, 46,3 mmoolia) tolueenissa (190 ml) jäähdytettiin 0-5°C:een ja käsiteltiin 14 ml :11a (316 mmoolia) metyyliamiinia (kondensoitu 0°C:ssa). Titaanitetrakloridia (4,46 g, 23,5 mmoolia) lisättiin pisaroittain muodostuneeseen liuokseen (voimakas reaktio), samalla kun reaktioseos-25 ta sekoitettiin 10°C:n alapuolella lisäysjakson ajan. Kun lisäys oli päättynyt, reaktioseosta sekoitettiin 17 tunnin ajan huoneen lämmössä, typen alla, ja sitten se suodatettiin. Kiinteät aineet pestiin perusteellisesti tolueenilla, ja yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjössä ylimääräisen 30 metyyliamiinin poistamiseksi. Sitä seuraava kuivaksi suoritettu haihduttaminen sekä heksaanin kanssa suoritettu kuivana jauhaminen tuotti Schiffin emäksen (sp. 145-146°C).
Schiffin emäksen suspensio metanolissa (75 ml) jäähdytettiin 14°C:een ja se käsiteltiin natriumboorihydridillä 35 (1,70 g, 45 mmoolia, lisätty annoksittain). Lämpötila nousi noin 28°C:een lisäysjakson aikana. Muodostunutta seosta 22 68807 sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin tunnin ajan, ja se haihdutettiin sitten tyhjössä kumimaiseksi aineeksi, joka liuotettiin veden ja eetterin avulla ja sitten suodatettiin. Suodoksen vesikerros uutettiin kaksi kertaa eetterillä.
5 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin kyllästetyn suolaliuoksen ja MgSO^in kanssa, ja ne haihdutettiin tyhjössä öljymäiseksi aineeksi, joka kromatografoitiin piihappogee-lillä käyttäen eluutioon etyyliasetaatti/heksaani/trietyy-liamiini (30:20:1) liuotinseosta cis- ja trans-isomeerien 10 erottamiseksi. Trans-isomeeri eluoitui toisena. Yhdistetyt eluoidut jakeet, jotka sisälsivät trans-isomeeria, haihdutettiin tyhjössä otsikon mukaisen tuotteen raa’aksi, vapaaksi emäkseksi (4,2 g), kaksi osaa tolueenia (100 ml ja 5 ml) lisättiin trietyyliamiinin poistamiseksi tislaamalla. Vapaa 15 emäs liuotettiin sitten eetteriin ja muutettiin hydroklori-disuolaksi käsittelemällä eetteri-liuos kaasumaisella kloorivedyllä (trans-rasemaatti, 4,67 g, 33 %:n saanto naftale-nonista, sp. 214-216°C, alkuaineanalyysi laskettu: 59,58 % C; 5,29 % H; 4,09 % N; 31,04 % Cl; määritetty: 59,59 % C; 20 5,35 % H; 4,04 % N; 31,01 % Cl).
Esimerkki 2
Trans-(lS)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleenjämiinin hydrokloridi 171 mg (0,50 mmoolia) trans-(IS)(1R)-N-metyyli-4-25 (3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamii- nin hydrokloridia jaettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin, jotta saatiin trans-rasemaatin vapaan emäksen etyyliasetaatti-liuos, joka pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin tyhjössä 30 ja käsiteltiin L-(+)-mantelihapon (76 mg, 0,50 mmoolia) etanoli-liuoksella. Muodostunut seos haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin raaka aine, joka liuotettiin uudelleen etanoliin (5 ml). Tätä etanoli-liuosta käsiteltiin eetterillä (noin 15 ml), jotta saatiin kiteinen tuote (92 mg, sp.
35 128-130°C), joka toistokiteytettiin etanolin, eetterin ja heksaanin seoksesta (51 mg, sp. 133-135°C). Tämä toisto- 23 6 8 8 0 7 kiteytetty tuote jaettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin, jotta saatiin vapaan emäksen etyyliasetaatti-liuos, joka pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi.
5 Jäännös liuotettiin ja käsiteltiin kaasumaisella kloori-vedyllä, jotta saatiin hydrokloridi-suola, joka toistoki-teytettiin metanolin ja eetterin seoksesta Zl5,7 mg, 15 %:n saanto, sp. 257-258°, = -39,2° (CH^OH), alkuaine- analyysi laskettu: 59,58 % C; 5,29 % H; 4,09 % N; määritet-10 ty 59,31 % C; 5,44 % H; 4,46 % H7.
Esimerkki 3
Trans-(1R)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l ,2 ,3,4-tetrahydro-1-naftateenjämiinin hydrokloridl Esimerkin 2 mukaisen (lS)-enantiomeer.in 9? mg:n suu-15 ruisen kiteytyserän emäliuos jaettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin vapaan emäksen etyyliasetaatti-liuoksen saamiseksi, joka pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin tyhjössä ja käsiteltiin D-(-)-mantelihapon (41 mg, 0,27 mmoolia) etanoli-20 liuoksella (5 ml) kiteisen tuotteen (86 mg, sp. 132-134,5°C) saamiseksi, joka toistokiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta (52 mg, sp. 133,5-135°C). Tämä toistokiteytetty tuote jaettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin, jotta saatiin vapaan emäksen 25 etyyliasetaatti-liuos, joka pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi. Jäännös liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin kaasumaisella kloori-vedyllä, jotta saatiin HCl-suola, joka toistokiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta Z~32 mg, trans-rasemaatista 30 19 %:n saanto, sp. 255-257°C, = -41,0 (C ^ 0 H )_7.
_____ - ττ . .- 68807 24
Esimerkki 4-6
Trans-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi Samalla tavoin kuin esimerkeissä 1-3 otsikon mukainen 5 yhdiste, valmistettiin kaupallisesti saatavasta 4-kloori-bentsofenonista ja erotettiin enantiomeerisiin muotoihinsa. Esimerkeissä 5 ja 6 HCl-suolan toistokiteytysliuottimena käytettiin eetteriä mieluummin kuin metanolin ja eetterin seosta.
10 £*723
Esimerkki D Molekyyli- 15 numero_ Enantiomeeri Sp.( C) (metanoli) kaava_ 4 Rasemaatti 247-250 0 gNCl’HC1 5 IS 167-270d -50,5° ?Η18Ν01*HC1 6 1R 267-270d +48,2° C^H^NCl ‘HCl 20 d : hajonnut 270°C:ssa 25
Alkuaineanalyysi esimerkin 4 yhdisteelle:
Laskettu (%): C 66,24 H 6,21 N 4,55.
Määritetty (%): C 66,16 H 6,29 N 4,53.
2s 68807
Esimerkki 7
Trans-(IS) (lR)-N-metyyli-4-( 4-fluorifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydro-kloridi 5 A) 3-etoksikarbonyyli-4-( 4-fluorifenyyli)-4-fe- nyylibut-3-eenihappo
Kaupallisesti saatavan 4-fluoribentsofenonin (42 g, 0,21 moolia), dietyylisukkinaatin (43,6 g, 0,25 moolia) ja kalium-t-butoksidin (23,7 g, 0,21 moolia) 10 liuosta t-butanolissa (250 ml) sekoitettiin palautus- jäähdyttäen 6 tunnin ajan ja sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa vielä 16 tuntia. Reaktioseos tehtiin sitten happameksi 6N suolahapolla (200 ml), haihdutettiin tyhjössä 5-butanolin poistamiseksi ja uutettiin 15 eetterillä (2 x 250 ml). Yhdistetty eetteriuute uutettiin 10 %:isella ammoniumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 350 ml). Yhdistetty vesiuute pestiin eetterillä (2 x 200 ml), tehtiin uudelleen happameksi 6N:lla suolahapolla ja uutettiin jälleen eetterillä (2 x 400 ml).
20 Yhdistetty eetteriuute kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka kiteytyi liuottamalla se heksaaniin (100 ml), mikä tapahtui naarmuttamalla pulloa kiteytymisen alkamiseksi (48 g, 70 %:n saanto, sp. 98-99°C, alkuaineanalyysi laskettu: 69,50 % 25 C; 5,22 % H; 5,78 % F; määritetty 69,34 % C; 5,35 % H; 6,09 % F).
B) 4-(4-fluorifenyyli)- 4-fenyylibut-3-eenihappo 3-etoksikarbonyyli-4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyy-libut-3-eenihappo (47 g, 0,1H3 moolia) lisättiin jää-30 etikan (1000 ml) ja 48 %:isen bromivetyhapon vesiliuoksen ( 500 ml) seokseen ja muodostunutta seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja uutettiin eeterillä (3 x 500 ml). Yhdistetty eetteriuute uutettiin ammonium-35 hydroksidin 4 %:isella vesiliuoksella (5 x 200 ml).
26 68807
Yhdistetyt vesiuutteet tehtiin happamiksi 6N:lla suolahapolla säätäen pH 6,5:ksi ja uutettiin jälleen eetterillä (3 x 250 ml). Yhdistetty eetteriuute kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjös-5 sä öljyksi, joka kiinteytyi seisoessaan. Heksaanin kanssa suoritettu kuivana jauhaminen tuotti 15 g otsikon mukaista tuotetta (47 %:n saanto, sp. 98-100°C, alkuaineanalyysi laskettu: 74,99 % C; 5,11 % H; 7,41 % F; määritetty: 84,69 % C; 5,40 % H; 7,17 % F).
10 C) 4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappo 4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihappo (15 g, 0,068 moolia) etanolissa (200 ml) hydrattiin 1,0 g:n päällä 10 % Pd/C-katalysaattoria 2 tunnin ajan huoneenlämmössä ja 0,34475 MPa:n (50 psi:n) painees-15 sa H2:a. Sitten reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin kiinteä aine, joka tois-tokiteytettiin eetteri/petrolieetteri-seoksesta (10,6 g, 70 %:n saanto, sp. 75-75,5°C, alkuaineanalyysi laskettu: 74,40 % C; 5,85 % H; 7,36 % F; määritetty: 74,62 % 20 C; 5,87 % H; 7,15 % F).
D) 4-(4-fluorifenyyli)-alfa-tetraloni 4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa (5 g, 0,019 moolia) käsiteltiin vedettömällä fluorivetyhapol-la (2 0 ml), ja syntynyttä seosta sekoitettiin 16 tunnin 25 ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseosta laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin eetterillä (200 ml). Eetteriuute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (50 ml), pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, 30 jotta saatiin kiinteä aine, joka toistokiteytettiin kiehuvasta heksaanista (3,2 g, 69 %:n saanto, sp. 74-75°C, alkuaineanalyysi laskettu: 79,98 % C; 5,45 % H; määritetty: 80,00 % C; 5,66 % H).
n 27 68807 E) Otsikon mukainen yhdiste (trans-rasemaatti) 4-(4-fluorifenyyli)-alfa-tetralonin (3,0 g, 0,012 moolia) liuos tolueenissa (50 ml) jäähdytettiin 10°C:een ja käsiteltiin tässä lämpötilassa metyyliamiinilia (2,0 g, 5 0,064 moolia) ja sitten titaanitetrakloridilla (lisäys pisaroittain, 1,73 g, 0,009 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin sitten 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin raaka 1-imiini kiinteänä. Raaka imiini liuotet-10 tiin metanoliin (50 ml), metanoliuos käsiteltiin natriumboorihydridillä (1,0 g, 0,026 moolia), ja syntynyttä seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä öljy-mäiseksi, kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin eette-15 riin (200 ml). Eetteriliuos pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, öljy kromatografoitiin piihappogee-lillä käyttäen eluutioon etyyliasetaatti/heksaani/di-etyyliamiini (16/16/0,3) liuotinseosta cis- ja trans-20 isomeerien erottamiseksi. Trans-isomeeri eluoitui toisena, ja se muutettiin hydrokloridi-suolakseen käsittelemällä eluoidut jakeet kaasumaisella kloori-vedyllä. Tämä hydrokloridi-suola toistokiteytettiin me-tanolin ja eetterin seoksesta, jotta saatiin 240 mg 25 otsikon mukaista yhdistettä (trans-rasemaatti, 7 %:n saanto, sp. 210-211°C, alkuaineanalyysi laskettu: 69,98 % C; 6,56 % H; 4,80 % N; määritetty: 69,84 % C; 6,49 % H; 4,81 % N).
Esimerkit 8-10 30 Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 7 valmistettiin seuraavat yhdisteet (trans-rasemaatit) sopivista, substituoiduista bentsofenoneista. Esimerkin 9 tapauksessa .kiinteä 1-imiini valmistettiin kuten vaiheessa 7E, mutta käytettiin seuraavaa menetel- 28 6 8 8 0 7 mää vaiheen 7E loppuosan asemesta: E) Trans-(IS) (lR)-N-metyyli-4-(3-trifluorime-tyylifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalee-niamiinin maleaatti 1-imiinistä 5 1 g:n erä alkuainesinkkiä aktivoitiin käsit telemällä sitä IN HCl:lla (10 ml), jonka jälkeen se pestiin etanolilla ja asetonilla. Aktivoitu sinkki lisättiin sitten N-metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-3,4-dihydro-1-(2H)naftaleeni-imiinin (0,90 g, 2,96 mmoolia) 10 liuokseen, joka oli jääetikassa (10 ml) ja syntynyttä seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan 70°C:n hauteessa.
Sitten reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin sinkin poistamiseksi ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi. Tämä öljy yhdistettiin öljyn kanssa, joka saatiin toisesta 15 erästä (kuten esimerkissä 7E) aloittamalla 16,0 mmoolil- la 1-imiiniä ja kromatografoimalla sitten piihappogeelil-lä, käyttäen eluutiossa liuotinseoksena etyyliasetaatti/ heksaani/dietyyliamiini-seosta cis- ja trans-isomeerien erottamiseksi. Otsikon mukainen yhdiste eristettiin 20 käsittelemällä trans-isomeeristä vapaata emästä liuok sessa maleiinihapolla (493 mg, 7 %:n saanto).
68807 29 in
Cl, en
- I I
co »H
CO Oi GO
JS rH -cT VO
·- ·— n tn
H· r-» CM
vo n vo fj m m »* <L> p •H Γ0 fH oo .acj en ^ o *m ·. k ·** g (N CN r- vo vo m
•H
S
H t" a co
g Cu - I I
0) vo •g B< Ä df5 o oi oi Q< H ^ 2 rH n Γ" 5 3 *- ·- £, «r n m f*·» ^ o vo X >< £ vo oi oo = /—\ /=\ j = « «' <r "“Vrv^·0· s s s
S S K
x 1 ^ tf O r-t
'a* U
r-ι X K
U ** °. Ό ro m m
Cl, Cu Cu
I XXX
•H oo co f''· dL r-l -“· <"· £ . as s s Λ; ιό co oo oo ,¾ ä r-l Ή r-4 0 S u o u s ^ ^ rH m C_) CD TT r-l O . oi »-I oi 7 i » . o m 00
Cv CD O’ 1—4 CC Oi r-l Oi m >< fc. X rj m oi
jj X B Ö U
1 s 1 s i «§ « ° 2 H Cl ^ 68807
Esimerkkejä 8-10 varten valmistettiin lähtöaineiksi sopiva substituoitu bentsofenoni kuten seuraavas-sa on esitetty 4-trifluorimetyyli-bentsofenonin suhteen: A) 4-trifluorimetyylibentsofenoni 5 2,91 M fenyylimagnesiumbromidia (90 ml, 0,26 moolia) lisättiin pisaroittain 45 minuutin jakoon aikana 4-trifluorimetyylibentsonitriilin (40 g, 0,23 moolia) liuokseen, joka oli eetterissä (400 ml), ja muodostunutta seosta sekoitettiin 3 päivän ajan huoneen lämpökö tilassa. Reaktioseos jäähdytettiin sitten jää-vesi-hau- teessa, sitä käsiteltiin hitaasti kyllästetyllä ammonium-kloridin vesiliuoksella (150 ml) ja sitten IN HCl:lla (100 ml). Eetterikerros poistettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Kolme eetterikerrosta 15 yhdistettiin, pestiin IN HClrlla (2 x 100 ml), pestiin vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin (MgSQ^), käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin kiinteä aine, joka sitten kiteytettiin 200 mlrsta kuumaa heksaania (36 g, 62 %:n saanto, 20 SP· 107-108°C). Otsikon mukaisen yhdisteen analyyttinen näyte toistokiteytettiin heksaanista (sp. 116-118°C).
Esimerkki 11
Trans-(IS) (lR)-N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)- 7-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin 25 hydrokloridi
Kuten esimerkeissä 7 A-C ja E on kuvattu valmistettiin otsikon mukainen yhdiste (trans-rasemaatti) kaupallisesti saatavasta 4,4'-diklooribentsofenonista (sp. 295-296°C, alkuaineanalyysi laskettu: 59,58 % C; 30 5,29 % H; 4,09 % N; määritetty: 59,35 % C; 5,12 % H; 4,13 % N). Vaiheen 7D sijaan käytettiin seuraavaa menetelmää.
3i 68807 D) 4-( 4-kloorifenyyli)-7-kloori-alfa-tetraloni 4.4- di(4-kloorifenyyli)butaanihappoa (3,5 g, 0,0113 moolia) käsiteltiin polyfosforihapolla (80 g), ja muodostunutta seosta käsiteltiin 4 tunnin ajan 120°C: 5 ssa. Reaktioseos kaadettiin sitten murskattuihin jäihin, ja tuote uutettiin eetterillä (3 x 150 ml). Yhdistetty eetteriuute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (3 x 100 ml), pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin 10 tyhjössä, jotta saatiin haluttu tetraloni (2,2 g, 67 %:n saanto, sp. 106-107°C).
Esimerkki 12
Trans-(IS ) (1R)-N-metyyli-4-(4-bromifenyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydro- 15 kloridi
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä 7A, B ja E sekä esimerkissä 11 D valmistettiin otsikon mukainen yhdiste (trans-rasemaatti) kaupallisesti saatavasta 4-bromibentsofenonista (sp. 288-289°C. alkuai-20 neanalyysi laskettu: 57,89 % C; 5,43 % H; 3,98 % N; määritetty: 57,69 % C; 5,11 % H; 4,00 % N). Vaiheen 7C sijasta käytettiin seuraavaa menetelmää.
C) 4-(4-bromifenyyli)-4-fenyylibutaanihappo 4-(4-bromifenyyli)-4-fenyylibut-3-eenihapon 25 (5,0 g, 0,0157 moolia) liuosta jääetikassa (50 ml) kä siteltiin 56,9 %:isella jodivetyhapon vesiliuoksella (22,5 ml) ja punaisella fosforilla (4,5 g) ja syntynyttä seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen lämpöti-30 laan, laimennettiin kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella (250 ml) ja uutettiin metyleenikloridil-la (250 ml). Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä halutuksi butaanihapon johdannai-35 seksi, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdista- 32 68807 matta sitä edelleen (5 g, öljy, noin 99 %:inen saanto).
Esimerkki 13
Trans-(IS ) (1R)-N-metyyli-4-(4-metoksif enyyli) - 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydro-5 kloridi A) 1-hydroksi-l-(4-metoksifenyyli)-tetrallini Valmistettiin 4-bromianisolin (25 g, 0,134 moolia) liuos tetrahydrofuraanissa (100 ml). Magnesiumia (3,24 g, 0,123 moolia) käsiteltiin pienellä erällä 10 tätä liuosta, ja sitä kuumennettiin, kunnes reaktio alkoi (55°C). Liuoksen jäännös lisättiin pisaroittain, ja kun lisäys päättyi, seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan 55°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja hitaasti lisättiin 1-tetralonin 15 (17,92 g, 0,123 moolia) liuos, joka oli tetrahydrofu- raanissa (100 ml). Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan lisäyksen päättymisen jälkeen. Sitten reaktioseokseen lisättiin eetteriä (200 ml) ja vettä (200 ml) ja sen jälkeen 10 %:ista 20 ammoniumkloridin vesiliuosta (100 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka käytettiin seuraavas-sa vaiheessa puhdistamatta sitä edelleen (18 g, 58 %:n saanto).
30 B) 1—(4-metoksifenyyli)-3,4-dihydronaftaleeni 1-hydroksi-l-(4-metoksifenyyli)tetraliinin (18 g, 0,071 moolia) liuosta tolueenissa (250 ml) käsiteltiin para-tolueenisulfonihapolla (5 mg) ja muodostunutta liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 16 tun-35 nin ajan, vesi poistettiin samalla täydellisesti Dean-Stark-lapon avulla. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, pestiin peräkkäin 10 %:sella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (100 ml), vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (100 ml), 33 6 8 8 0 7 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin piihappogeelikromatografian avulla (eluointi heksaani-tolueeni-gradientin avulla), jotta saatiin 12 g otsikon mukaista yhdistettä (67 %:n saan-5 to, öljy).
C) l-(4-metoksifenyyli)tetrallini 1- ( 4-metoksifenyyli) - 3 , 4-dihydronaft aleenia (12 g, 0,051 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 10 % Pd:a hiilikatalysaattorin pinnalla (1:0 g) 10 sekä etanolia (250 ml), ja hydrattiin 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 0,34475 MParssa (50 psi) :a. Sitten reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta sitä edelleen (11,2 g, 92,5 %:n saanto).
15 D) 4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-1-tetraloni 1-(4-metoksifenyyli)tetraliinia (11,2 g, 0,047 moolia) liuotettiin kaliumpermanganaatin (36,7 g) liuokseen asetonissa (1,6 1) ja vedessä (33 ml), ja syntynyttä liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 15 20 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatettiin, käsiteltiin jälleen kaliumpermanganaatilla (36,7 g), ja sitä sekoitettiin palautusjäähdyttäen vielä 16 tunnin ajan. Tätä menettelyä jatkettiin, kunnes kaikkiaan kolme reaktiosykliä oli käyty läpi. Kolmannen 16 tunnin pi-25 tuisen reaktiojakson jälkeen reaktioseos suodatettiin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, ja etyyliasetaatti-liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (200 ml), suoda-30 tettiin, pestiin jälleen kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (200 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin kiinteä aine, joka toistokiteytettiin etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksesta (3,9 g, 23 %:n saanto).
______ -- li 3 4 68807 E) N-metyyli-4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini 4-hydroksi-4-(4-metoksif enyyli)-l-tetraionin (3,9 g, 0,0138 moolia) liuos tetrahydrofuraanissa 5 jäähdytettiin 0°C:een, ja jäähdytettyä liuosta käsiteltiin metyyliamiinilla (5 ml), jonka jälkeen pisaroit-tain lisättiin titaanitetrakloridia (1 ml). Syntynyttä seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, 10 joka liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (20 ml). Eta-noliuosta käsiteltiin natriumboorihydridillä (1,0 g, 0,0264 moolia), ja sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin sitten tyhjössä jäännökseksi, ja jäännös otettiin etyyliasetaat-15 tiin (125 ml). Etyyliasetaatti-liuos pestiin vedellä (125 ml), pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin, tyhjössä öljyksi, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta sitä edelleen (3,4 g, 83 %:n 20 saanto, cis- ja trans-isomeerien seos).
F) N-metyyli-4-(4-metoksifenyyli)-l,2-dihydro-1-naftaleeniamiinin hydrokloridi N-metyyli-4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin (1,9 g, 0,0069 moolia, 25 cis- ja trans-isomeerien seos) liuosta eetterissä (50 ml) käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä. Sitten liuos haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin valkoinen, kiinteä aine, joka toistokiteytettiin etyyliasetaatista (1,5 g, 72 %:n saanto, sp. 221-222°C).
30 G) Otsikon mukainen yhdiste(cis-rasemaatti) N-metyyli-4-(4-metoksifenyyli)-l,2-dihydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridia (1,5 g, 0,0049 moolia) sekoitettiin etanolin kanssa (30 ml) ja hiilen pinnalla olevan 10 % risen palladiumkatalysaattorin kanssa 35 sekä hydrattiin 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa 35 68807 ja 0,310 MPa:ssa H2:a. Sitten reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi. Jäännös kro-matografoitiin piihappogeelillä (eluointi 1 %:n ammo-niumhydroksidia sisältävällä etyyliasetaatilla) cis-5 ja trans-isomeerien erottamiseksi. Trans-isomeeri uutettiin hydrokloridisuolaksi, joka toistokiteytet-tiin kloroformin ja eetterin seoksesta (461 mg, 31 %:n saanto, sp. 230-233°C, alkuaineanalyysi laskettu: 71,15 % C; 7,29 % H; 4,61 % N; määritetty; 70,60 % C; 7,45 % 10 H; 4,51 % N).
Esimerkit 14-15
Esimerkissä 13 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-bromi-anisolista ja 3-bromianisol.ista seuraavat yhdisteet (trans-rasemaatit).
15 NHCHg’HCl 0-‘
Esimerkki numero_X_Sp . (°C)_Molekyylikaava 14 2-OCH3 201-203 ClgH2}ON *HC1'1/3 H20 25 15 3-0CH- 166-169 C1oHo10N'HCl O 1 O Δ i.
Alkuainenalyysi
Esimerkki Laskettu (%) Määritetty (%)
30 -_C_H_N_ C_H_N
14 69,99 7,37 4,53 70,21 7,05 4,53 15 71,14 7,29 4,63 70,84 7,20 4,84 ___-. TT" 68807 36
Esimerkki 16
Trans-(IS) (lR)-N-metyyli-4-(2 , 4-dikloorife-nyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridi 5 Esimerkissä 11 kuvatulla tavalla valmistettiin 2,4-diklooribentsofenonista otsikon mukainen yhdiste (trans-rasemaatti, sp. 195-196°C).
Esimerkki 17
Trans-(IS) (lR)-N-metyyli-4-( 4-kloorifenyyli)-10 7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeni- amiinin hydrokloridi
Esimerkissä 13AjaD-F kuvatulla tavalla valmistettiin otsikon mukainen yhdiste (trans-rasemaatti) kaupallisesti saatavasta 4-bromiklooribentseenistä 15 ja 6-metoksi-l-tetralonista. Esimerkin 13 vaiheet B
ja C jätettiin ottamatta huomioon. Seuraavaa menetelmää käytettiin vaiheen 13 G asemesta: G) Otsikkoyhdiste (trans-rasemaatti) N-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-7-metoksi-l,2-di-20 hydro-l-naftaleeniamiinin hydrokloridin (5,1 g, 0,015 moolia) liuos trifluorietikkahapossa (24 g) lisättiin trietyylisilaanin (1,76 g, 0,015 moolia) liuokseen, joka oli trifluorietikkahapossa (10 g), ja syntynyttä seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan 60°C:ssa. Sitten 25 reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin vedellä (200 ml) ja eetterillä (200 ml). Eette-rikerros poistettiin ja vesikerros uutettiin sitten etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-30 liuoksella (3 x 100 ml), pestiin vedellä (200 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka kiteytyi 50 ml:sta eetteriä (cis-ra-semaatti, sp. 275-276°C, 2,0 g).
Cis-rasemaatin kiteytyksen emäliuos haihdutet-35 tiin sitten tyhjössä öljyksi, joka kromatografoitiin i 37 68807 piihappogeelillä (eluutio 1 %:n ammoniumhydroksidia sisältävällä etyyliasetaatilla). Jakeet, jotka sisälsivät trans-isomeerin, haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka liuotettiin kloroformiin (50 ml) ja muutettiin 5 hydrokloridisuolaksi. Sitten HCl-suola kiteytettiin etyyliasetaatista (20 mg, 0,4 %:n saanto, sp. 217-219°C, 1/4 moolia vettä moolia kohti otsikon mukaista yhdistettä, alkuaineanalyysi laskettu: 63,07 % C; 6,32 % H; 4,09 % N; määritetty: 63,08 % C; 6,22 % H; 4,18 % N). 10 Esimerkki 18
Trans-(IS) (1R)-N,N-dimetyyli-4-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeniamiinin maleaatti
Esimerkissä 7 A-D kuvatulla tavalla valmistet-15 tiin mainittu yhdiste (trans-rasemaatti) 3-trifluori-metyylibentsofenonista (sp. 99,5-101°C, 1/2 moolia HjO moolia kohti mainittua yhdistettä, alkuaineanalyysi laskettu: 62,16 % C; 5,67 % H; 3,15 % N; määritetty: 62,34 % C; 5,42 % H; 3,12 % N). Vaiheen 7E.
20 sijaan käytettiin seuraavaa menetelmää: E) Otsikkoyhdiste (trans-rasemaatti) 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-alfa-tetralonin liuosta (3,0 g, 0,010 moolia) tolueenissa (50 ml) käsiteltiin, jäähdyttäen vesihauteessa, dimetyyliamiinil-25 la (3 ml, 0,045 moolia) ja sen jälkeen titaanitetra- kloridilla (lisäys pisaroittain, 1,2 ml, 0,011 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin sitten 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin raaka 3,4-dihydro-l-dimetyyliamino-4-30 aryylinaftaleeni kiinteänä aineena. Raaka enamiini lisättiin jääetikan (5 ml), natriumboorihydridin (1,3 g, 0,034 moolia) sekä tetrahydrofuraanin (50 ml) seokseen, ja syntynyttä seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseosta haihdu-35 tettiin tyhjössä öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi, 68807 38 jotka käsiteltiin vedellä (100 ml) ja .uutettiin eetterillä (200 ml). Eetteriuute kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, öljy kroma-tografoitiin piihappogeelillä käyttäen eluointiin 0,5 % 5 dietyyliamiini/heksaani-liuotinseosta cis- ja trans- isomeerien erottamiseksi. Trans-isomeeri eluoitui toisena. Eluoidut jakeet haihdutettiin tyhjössä, liuotettiin useita kertoja metanoliin ja haihdutettiin jälleen tyhjössä öljyksi (204 mg), öljy liuotettiin metano-10 liin ja metanoli-liuosta käsiteltiin maleiinihapolla (74 mg, 0,00064 moolia), kuumennettiin hapon liuottamiseksi ja haihdutettiin sitten tyhjössä mainitun yhdisteen tuottamiseksi, joka sitten kiteytettiin eetterin ja petrolieetterin seoksesta (190 mg, 4 %:n saan-15 to, sp. 99,5-101°C).
Esimerkit 19-20a
Esimerkissä 18 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet (trans-rasemaatit) sopivasti subs-tituoiduista bentsofenoneista: 20
IjKCH^)^ ‘happo d.
y ^ Esimerkki numero_X_Y_Sp.(°C) Molekyy likaava___ 19 H CF3 120-122 C1gH20NF3"l/4H2O’CltHi+O1+ 20 H Cl 140-141 C18H2QNC1'1 /2Η2<3 ’HCl 35 20a Cl Cl 229-231d C18HigNCl2'1H/4H20‘HCl d : hajoaa 39 68807
Alkuaineanalyysi
Esimerkki Laskettu (%) Määritetty (%) ^mer°- _C_H_N_ _C_H_N_ 5 19 62,79 5,62 3,18 62,70 5,77 3,20 20 65,26 6,69 4,23 65,37 6,82 4,27 20a 59,85 5,72 3,88 59,88 5,41 3,86
Esimerkit 20b - 20c 10 Samoin kuin on kuvttu esimerkissä 13 voidaan val mistaa seuraavat yhdisteet (trans-rasemaatit) ja niiden happoadditiosuolat 2-fluori-4-bromianisolista ja 2-fluori- 5-bromi-anisolista.
Esimerkki Yhdiste 15 20 b Trans-(IS) (1R)-N-metyyli-4- 3-fluori-4-metoksifenyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-l-nafta-leeniamiini 20 20c Trans-(IS) (lR)-N-metyyli-4- 3-metoksi-4-fluorifenyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-l-nafta-leeniamiini
Claims (3)
1. Menetelmä uusien, masennuslääkkeinä käyttökelpoisten trans-4-fenyyli-1,2,3,4-tetrahdyro-1-naftaleeniamiinin 5 johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat trans-isomeeri-siä emäksiä ja joilla on kaava I NR1R0 (I) jossa R.j on vety tai normaali alkyyli, jossa on 1-3 hiili-15 atomia, R^ on normaali alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, X ja Y merkitsevät kumpikin vetyä, fluoria, klooria, bromia, tri-fluorimetyyliä tai alkoksia, jossa on 1-3 hiiliatomia, niin että ainakin toinen X:stä ja Y:stä on muu kuin vety, ja W on vety, kloori tai alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, 20 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II O 25 w— (II) n M 30 jossa X ja Y merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, bromia tai trifluorimetyyliä niin, että ainakin toinen X:stä ja Y:stä on muu kuin vety, ja W merkitsee samaa kuin edellä, kondensoidaan happokatalysaattorin läsnäollessa amiinin kanssa, jolla on kaava 35 hnr1r2 41 68807 jossa R.| ja 1*2 merkitsevät samaa kuin edellä, jotta saadaan, kun on vety, yhdiste, jolla on kaava III jp2
5 W-- j (III) 10 tai, kun R^ on normaali alkyyli, yhdiste, jolla on kaava IV NF1R0 uv>
15 L' ja saatu kaavan III tai IV mukainen yhdiste pelkistetään, jotta saadaan kaavan I mukaisten cis- ja trans-isomeeristen 20 emästen seos; tai b) yhdiste, jolla on kaava V W--| ^J 25 Λ <V> jossa R1, R2, X, Y ja W merkitsevät samaa kuin kaavassa I 30 hydrataan, jotta saadaan kaavan I mukaisten cis- ja trans-isomeeristen emästen seos; (IS)(1R)-raseeminen kaavan I mukainen trans-isomeerinen emäs tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuo-la erotetaan kohdassa (a) tai kohdassa (b) saadusta seok-35 sesta, ja haluttaessa (1R)-enantiomeerinen kaavan I mukaisen trans-isomeerisen emäksen farmaseuttisesti hyväksyttä- 42 68807 vä happoadditiosuola erotetaan mainitusta (1 S) (1R)-raseemi-sesta emäksestä tai suolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans- (1R)-IJ-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5 1-naftaleeniamiinin farmaseuttisesti hyväksyttävän happoad-ditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineita, joissa on vety, R2 on metyyli, W on vety, X on kloori ja Y on kloori, ja (1R)-enantiomeeri-nen happoadditiosuola erotetaan (1 S) (1R)-raseemisesta emäk-10 sestä tai suolasta.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä trans- (1R)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naftaleeniamiinin hydrokloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1R)-enantiomeerinen hydrokloridi 15 erotetaan (1 S)1R)-raseemisesta emäksestä tai suolasta. Il 43 6 880 7
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9023779A | 1979-11-01 | 1979-11-01 | |
| US9023779 | 1979-11-01 | ||
| US18444780 | 1980-09-05 | ||
| US06/184,447 US4556676A (en) | 1979-11-01 | 1980-09-05 | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803399L FI803399L (fi) | 1981-05-02 |
| FI68807B FI68807B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68807C true FI68807C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=26782055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803399A FI68807C (fi) | 1979-11-01 | 1980-10-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya som depressionslaekemedel anvaendbara trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556676A (fi) |
| EP (1) | EP0028901B1 (fi) |
| KR (1) | KR840002021B1 (fi) |
| AR (2) | AR225196A1 (fi) |
| AT (1) | ATE2667T1 (fi) |
| AU (1) | AU517842B2 (fi) |
| CA (1) | CA1130816A (fi) |
| DE (1) | DE3062226D1 (fi) |
| DK (1) | DK149308C (fi) |
| ES (2) | ES8201948A1 (fi) |
| FI (1) | FI68807C (fi) |
| GR (1) | GR70782B (fi) |
| IE (1) | IE50396B1 (fi) |
| IL (1) | IL61376A (fi) |
| NO (1) | NO149102C (fi) |
| PH (1) | PH15468A (fi) |
| PT (1) | PT72005B (fi) |
| YU (2) | YU41744B (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
| US4866208A (en) * | 1981-12-21 | 1989-09-12 | The Dow Chemical Company | Meta-phenylene diamine derivatives |
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| US4839104A (en) * | 1987-06-11 | 1989-06-13 | Pfizer, Inc. | Process for preparing sertraline intermediates |
| FR2623802B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-05-04 | Lucien Laboratoires | Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2642065B1 (fr) * | 1989-01-24 | 1991-05-24 | Lipha | Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant |
| FR2665443B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1992-11-06 | Lucien Laboratoires | Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5082970A (en) * | 1991-03-06 | 1992-01-21 | Pfizer Inc. | Process for recycling amine isomer |
| GB9114948D0 (en) * | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
| US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| EP0697894A4 (en) * | 1993-03-31 | 1996-05-01 | Univ Pennsylvania | DOPAMINE D-3 AND SEROTONIN (5-HT 1A) RECEPTOR LIGANDS AND IMAGING AGENTS |
| DK0724552T3 (da) * | 1993-11-30 | 1997-12-22 | Pfizer | Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon |
| US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| US6455736B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
| HU222341B1 (hu) * | 1996-12-18 | 2003-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier |
| IN182588B (fi) | 1998-05-12 | 1999-05-08 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| IN187170B (fi) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| DE10006411C2 (de) * | 2000-02-14 | 2002-03-07 | Huf Huelsbeck & Fuerst Gmbh | Elektronischer Zündanlaßschalter für Kraftfahrzeuge und Reserveschlüssel zur Betätigung desselben |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US6482440B2 (en) | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
| US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
| JP2006504693A (ja) * | 2002-09-16 | 2006-02-09 | セプラコア インコーポレーテッド | トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンによるｃｎｓ障害の治療 |
| US7087785B2 (en) * | 2002-09-16 | 2006-08-08 | Sepracor Inc. | Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine and its formamide |
| US8134029B2 (en) | 2002-09-16 | 2012-03-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| US20060014838A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Sudhakar Valluri | Process for converting trans-sertraline to cis-sertraline |
| JP2009500425A (ja) | 2005-07-06 | 2009-01-08 | セプラコア インコーポレーテッド | エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法 |
| DK2013835T3 (en) * | 2006-03-31 | 2015-12-14 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Preparation of chiral amides and AMINES |
| KR20090015089A (ko) * | 2006-05-31 | 2009-02-11 | 세프라코 아이엔시. | 트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 및 그의 포름아미드에 의한 통증장애 치료방법 |
| US20100279990A1 (en) * | 2006-06-13 | 2010-11-04 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Antiproliferative compounds, compositions and methods of use |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| US20100081713A1 (en) * | 2008-03-19 | 2010-04-01 | CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treating viral infections |
| WO2015175514A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions of dasotraline for treatment of adhd |
| WO2015175523A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Dosage of dasotraline and method for treatment of adhd |
| WO2016046669A2 (en) * | 2014-09-27 | 2016-03-31 | Mohan M Alapati | Compositions and methods for the treatment of depression and neurological diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB793853A (en) * | 1954-09-15 | 1958-04-23 | Schering Ag | Manufacture of new 3-amino-indanes |
| DE1098511B (de) * | 1959-11-21 | 1961-02-02 | Schering Ag | Verfahren zur Abtrennung von analgetisch wirksamen d-1-Phenyl-3-dimethylaminoindan |
| US3704323A (en) * | 1969-12-23 | 1972-11-28 | Squibb & Sons Inc | Indane derivatives |
| GB1420472A (en) * | 1972-09-27 | 1976-01-07 | Pfizer | Aminophenyltetralin compounds |
| US4029731A (en) * | 1974-11-06 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | Aminophenyltetralin compounds |
| US4045488A (en) * | 1974-11-06 | 1977-08-30 | Pfizer Inc. | Aminophenyltetralin compounds |
-
1980
- 1980-09-05 US US06/184,447 patent/US4556676A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-28 DE DE8080303810T patent/DE3062226D1/de not_active Expired
- 1980-10-28 AT AT80303810T patent/ATE2667T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 EP EP80303810A patent/EP0028901B1/en not_active Expired
- 1980-10-29 PH PH24786A patent/PH15468A/en unknown
- 1980-10-30 FI FI803399A patent/FI68807C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 CA CA363,571A patent/CA1130816A/en not_active Expired
- 1980-10-30 YU YU2774/80A patent/YU41744B/xx unknown
- 1980-10-30 IL IL61376A patent/IL61376A/xx unknown
- 1980-10-30 AR AR283061A patent/AR225196A1/es active
- 1980-10-30 GR GR63248A patent/GR70782B/el unknown
- 1980-10-31 DK DK462480A patent/DK149308C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 NO NO803259A patent/NO149102C/no unknown
- 1980-10-31 IE IE2260/80A patent/IE50396B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 KR KR1019800004175A patent/KR840002021B1/ko active
- 1980-10-31 ES ES496441A patent/ES8201948A1/es not_active Expired
- 1980-10-31 AU AU63898/80A patent/AU517842B2/en not_active Expired
- 1980-10-31 PT PT72005A patent/PT72005B/pt unknown
-
1981
- 1981-10-06 AR AR286998A patent/AR229106A1/es active
- 1981-11-05 ES ES506893A patent/ES506893A0/es active Granted
-
1983
- 1983-01-07 YU YU33/83A patent/YU42066B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR225196A1 (es) | 1982-02-26 |
| ES8207120A1 (es) | 1982-09-01 |
| FI68807B (fi) | 1985-07-31 |
| YU3383A (en) | 1983-09-30 |
| YU41744B (en) | 1987-12-31 |
| ES496441A0 (es) | 1982-01-16 |
| AU6389880A (en) | 1981-05-07 |
| DK149308B (da) | 1986-04-28 |
| DK462480A (da) | 1981-05-02 |
| FI803399L (fi) | 1981-05-02 |
| EP0028901A1 (en) | 1981-05-20 |
| IE50396B1 (en) | 1986-04-16 |
| KR840002021B1 (ko) | 1984-11-05 |
| NO803259L (no) | 1981-05-04 |
| NO149102B (no) | 1983-11-07 |
| DK149308C (da) | 1986-12-08 |
| ATE2667T1 (de) | 1983-03-15 |
| EP0028901B1 (en) | 1983-03-02 |
| YU277480A (en) | 1983-09-30 |
| IL61376A0 (en) | 1980-12-31 |
| YU42066B (en) | 1988-04-30 |
| ES506893A0 (es) | 1982-09-01 |
| GR70782B (fi) | 1983-03-23 |
| US4556676A (en) | 1985-12-03 |
| AU517842B2 (en) | 1981-08-27 |
| NO149102C (no) | 1984-02-15 |
| CA1130816A (en) | 1982-08-31 |
| IL61376A (en) | 1983-10-31 |
| DE3062226D1 (en) | 1983-04-07 |
| AR229106A1 (es) | 1983-06-15 |
| PT72005A (en) | 1980-11-01 |
| PT72005B (en) | 1981-08-31 |
| IE802260L (en) | 1981-05-01 |
| PH15468A (en) | 1983-01-24 |
| ES8201948A1 (es) | 1982-01-16 |
| KR830004201A (ko) | 1983-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68807C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya som depressionslaekemedel anvaendbara trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminderivat | |
| FI68806C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenderivat anvaendbara som depressionslaekemedel | |
| Welch et al. | Nontricyclic antidepressant agents derived from cis-and trans-1-amino-4-aryltetralins | |
| US7105699B2 (en) | Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine and its formamide | |
| US6048876A (en) | Medicament for the alleviation or treatment of symptom derived from ischemic disease and compound useful therefor | |
| US3637740A (en) | Aminobenzocycloalkane compounds | |
| US4876284A (en) | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives | |
| WO2007081542A9 (en) | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors | |
| EP0012643B1 (fr) | Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| US10328036B2 (en) | Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine | |
| RU2232753C2 (ru) | 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы | |
| JPS59497B2 (ja) | トランス−４−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体 | |
| US4719219A (en) | Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders | |
| EP0293351B1 (en) | New aralkyl esters and processes for their preparation | |
| US4937346A (en) | Phenyl-azacykloalkanes | |
| PL129248B1 (en) | Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine | |
| NO133664B (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |