DK149308B - Analogifremgangs-maade til fremstilling af trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin-derivater eller farmaceutisk acceptablesyreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangs-maade til fremstilling af trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin-derivater eller farmaceutisk acceptablesyreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK149308B
DK149308B DK462480AA DK462480A DK149308B DK 149308 B DK149308 B DK 149308B DK 462480A A DK462480A A DK 462480AA DK 462480 A DK462480 A DK 462480A DK 149308 B DK149308 B DK 149308B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trans
formula
compound
solution
hydrogen
Prior art date
Application number
DK462480AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK149308C (da
DK462480A (da
Inventor
Willard Mckowan Welch
Charles Armon Harbert
Billie Kenneth Koe
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26782055&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK149308(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK462480A publication Critical patent/DK462480A/da
Publication of DK149308B publication Critical patent/DK149308B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149308C publication Critical patent/DK149308C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i 149308
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte trans-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-l-naphthalenamin-derivater med den i krav l's indledning angivne formel I i racemisk form eller som optisk 5 aktive (lR)-enantiomere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser har anti-depressiv aktivitet. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Serotonin og norepinephrin er kendt som vigtige ke-10 miske budbringere, der deltager i transmissionen af nerveimpulser i hjernen. Disse budbringere frigøres ved specifikke centre på præsynaptiske celler og modtages til fuldførelse af impulstransmissionen ved specifikke centre på postsynaptiske celler. Deres 15 virkning afsluttes derpå ved metabolisme eller ved optagelse i de præsynaptiske celler. Midler, som er i stand til at blokere den præsynaptosomale optagelse af norepinephrin i hjernen og derved afhjælper nor-epinephrin-abnormaliteter ved nærliggende postsynap-20 tiske receptorcentre, udgør en overvejende kategori af antidepressive midler. Det er også ved at blive en udbredt opfattelse inden for medicinalkemien, at midler, som er i stand til at blokere den præsynaptosomale optagelse af serotonin i hjernen, vil udgøre en 25 anden hovedkategori af antidepressive midler.
I US patentskrifterne nr. 4 029 731 og 4 045 488 er angivet en række 4-phenyl-l,2,3,4~tetrahydro-naphthalen-l-aminer og -substituerede-aminer, der 30 er nyttige som antidepressive midler. Den foretrukne forbindelse angivet i disse patentskrifter er enantiomer en trans-(IR)-N-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetra-hydro-l-naphthalenamin og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
2 149308
Det har nu vist sig, at visse hidtil ukendte trans-iso-mere derivater af 4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naph-thalenamin med den almene formel I, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er overraskende nyttige som antidepressive midler.
Betegnelsen "trans-isomer" henfører til den relative orientering af den substituerede aminogruppe i 1-stillingen og den substituerede phenylgruppe i 4-stillingen på cyclohexenringen (dvs. de er orienteret 10 på modsatte sider af ringen). Da både 1- og 4-carbon-atomet i formlen I er asymmetrisk substitueret, har hver trans-forbindelse to optisk aktive enantiomere former angivet (med hensyn til 1-carbonatomet) som trans-(IR)- og trans-(lS)-enantiomeren. Den foretrukne for-15 bindelse er enantiomeren trans-(lR)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser antidepressiv og anorectisk aktivitet in vivo hos pattedyr, herunder mennesker. I det mindste en væsentlig del af denne aktivitet stammer fra deres 20 evne til at blokere den synaptosomale optagelse af enten norepinephrin eller serotonin (5-hydroxytrypta-min) eller begge dele. Forbindelserne har ubetydelige anticholinergiske og monoaminoxidase-inhiberende aktiviteter . 1 2 3 4 5 6
De hidtil ukendte antidepressive forbindelser med form 2 len I kan sammensættes i farmaceutiske præparater in 3 deholdende en effektiv mængde af forbindelsen til at 4 bekæmpe mental depression som aktiv hovedbestanddel i 5 en farmaceutisk acceptabel bærer, og de kan anvendes 6 til bekæmpelse af mental depression hos et mentalt de- 149308 3 primeret individ ved at individet indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.
Ved "farmaceutisk acceptable" syreadditionssalte skal forstås de salte, som er ikke-toxiske i de indgivne 5 doseringer. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de frie baser, som opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremstilles ved simpelthen at behandle de frie baser med forskellige mineralsyrer eller organiske syrer, som danner ikke-toxiske 10 syreadditionssalte, såsom hydrochlorider, hydrobromider, hydroiodider, sulfater, hydrogensulfater, phosphater, sure phosphater, acetater, lactater, maleater, fuma-rater, citrater, sure citrater, tartrater, hydrogen-tartrater, succinater, gluconater og saccharater.
15 Den fremherskende farmaceutiske aktivitet hos de transis omere forbindelser med formlen I ligger i de (1R)- enantiomere former deraf.
En foretrukken gruppe af forbindelserne med formlen I består af dem, hvori R1 er hydrogen eller methyl, 20 er methyl, og den ene af X og Y er chlor eller brom, medens den anden er hydrogen, eller begge er chlor.
Disse forbindelser har den højt ønskede kombination af udmærket norepinephrinoptagelsesblokerende aktivitet med udmærket serotoninoptagelsesblokerende ak-25 tivitet.
Særlig værdifulde er de følgende forbindelser i enten de (IR)-enantiomere eller (lS)(lR)-racemiske former og deres farmaceutisk acceptable syreadditions-30 salte: 4 149308 trans-N-methy1-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naphthalenamin, trans-N-me thy 1-4- (4-bromphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin, 5 trans-N-methy1-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthalenamin, trans-N,N-dimethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin, trans-N,N-dimethyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 o 1-naphthalenamin, trans-N-methy1-4-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin, og trans-N-methy1-4-(4-chlorphenyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin.
15 De forbindelser med formlen I, hvori er hydrogen, og hverken X eller Y er alkoxy, kan fremstilles ud fra det tilsvarende substituerede benzophenon-udgangsmateriale via det følgende reaktionsskema: 5 149308
. COOH
VS 0 wv% /
V\/ pCOOCB;CH, t-psa- V\A00C
L-COOCH2CH3 Λ Λ ¢1, ςκ
Y
HBr γ
Ww^v /COOH W vA. >COOH
tliJ 11/
Dsoci- ΠΠ
,2)MC1, / L-—I
' eller ^
HF
eller X JL
," ¢^.- Φ- Υ Υ γ + NR2 BHR2 ,λ “to '/ γ γ' LHJ : ^ (blanding af
TiCl. ^ cis- og _4 I i trans- ζι, ¢1,. “ γ . γ 6 149308
Det første trin i den ovenstående syntese er en "base-katalyseret Stobbe-kondensation af den substituerede benzophenon med diethylsuccinat. Det næste trin er en hydrolyse og decarboxylering, f.eks. med HBr. Den 5 resulterende 4,4-diaryl-3-butensyre reduceres, f.eks. med hydrogen over en katalysator eller med HI og rødt phosphor til dannelse af en 4,4-diarylbutansyre. Det næste trin er en cyclisering til dannelse af en substitueret tetralon i nærvær af f.eks. HP, polyphos-10 phorsyre eller thionylchlorid efterfulgt af AlCl^·
Den substituerede tetralon kondenseres med den passende primære amin HgNRg i nærvær af en sur katalysator, f.eks. TiCl^, til dannelse af en 1-imin, som derpå reduceres til 1-alkylaminen (blanding af cis-15 og trans-racemater), f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller med et metalhydridkompleks. Trans:cisforholdet forøges almindeligvis ved gennemførelse af det afsluttende reduktionstrin med zink i nærvær af eddikesyre.
20 De forbindelser, hvori R-^ er alkyl, og hverken X
eller Y er alkoxy, kan også fremstilles ved det ovenfor skitserede reaktionsskema. Kondensationen af den substituerede tetralon med den passende sekundære amin NHRjR2 i nærvær af en sur katalysator, f.eks. TiCl^, -25 giver en 3,4-dihydro-l-dialkylamin-forbindelse, som derpå reduceres til 1,2,3,4-tetrahydro-l-dialkylaminen (blanding af cis- og trans-racemater), f.eks. med na-triumborhydrid i nærvær af eddikesyre.
Visse af de substituerede benzophenon-udgangsmateria-30 ler er kommercielt tilgængelige, herunder 4-chlorbenzo-phenon, 4,4’-dichlorbenzophenon, 4-fluorbenzophenon og 4-brombenzophenon. De, der ikke er kommercielt tilgængelige, kan fremstilles ved forskellige velkendte metoder, såsom omsætning af et substitueret benzoyl-35 chlorid med benzen i nærvær af AlCl^ eller omsætning af 7 149308 (eventuelt substitueret) phenylmagnesiumbromid med et substitueret benzonitril.
De forbindelser, hvori R-^ er hydrogen, herunder dem, hvori enten X eller Y eller begge er alkoxy, kan også 5 fremstilles ud fra 1-tetralon eller et substitueret derivat deraf via det følgende reaktionsskemat
MgBr 8 149308
"ΌΟ ·α—*"OQ
ο Υ <κ.
γ -χ ,φ syre
INdH ^ ΚΜηΟ, I I Η I I
<-fi2-cr— i. < ---- i.
Y Y Y
+ NR2 KHRj *λ^Τ0^ό6
Ndh Nas ζχ. ψ,
Y Y
• syre
V
JP*R2 |HR2
L 11 1 (keeling Γη"Ί I Π I
k y af ois- ^—L— —1 ,. l\ Il /1 Ν' γ · og tr93S- Y γ
i · racé-^ JL
mater^ Xy\ γ * γ 149308 9
Det første trin i den ovenstående syntese er en omsætning af tetralonen med et passende Grignard-reagens efterfulgt af hydrolyse. Den resulterende forbindelse dehydratiseres med syre, efterfulgt af 5 hydrogenering til dannelse af en l-(substitueret- phenyl)-tetralinforbindelse (eventuelt substitueret med W). Denne forbindelse oxideres med kaliumperman-ganat i nærvær af vand til dannelse af et 4-hydroxy-1-tetralon-derivat. Denne substituerede tetralon kon-10 denseres med den passende primære amin i nærvær af en sur katalysator, f.eks. TiCl^, til dannelse af en 1-imin, som derpå reduceres til en 1-alkylamin, f.eks. med et metalhydridkompleks. Den resulterende 4-hydroxy-l-alkylamin dehydratiseres med syre, og de-15 hydratiseringsproduktet hydrogeneres til dannelse af 1,2,3,4-tetrahydro-l-alkylamin-forbindelsen (blanding af cis- og trans-racemater). I visse tilfælde kan det andet (dehydratisering) og tredje (hydrogenering) trin af den ovenstående syntese udelades.
20 De forbindelser, hvori R·^ er alkyl, kan også fremstilles ved det umiddelbart ovenfor skitserede reaktionsskema. Kondensationen af 4-hydroxy-l-tetralon-derivatet med den passende sekundære amin HNR-jRg i nærvær af en sur katalysator, f.eks. TiCl^, giver en 3>4-dihydro-4-25 aryl-4-hydroxy-l-dialkylnaphthalenamin-forbindelse, som derpå reduceres til l,2,3,4-tetrahydro-4-aryl-4-hydroxy-1-dialkylnaphthalenaminen, f.eks. med natriumborhydrid i nærvær af eddikesyre. Resten af syntesevejen er uændret.
30 Visse af de eventuelt substituerede tetralon-udgangsma- terialer er kommercielt tilgængelige, herunder 1-tetra-lon. De, der ikke er kommercielt tilgængelige, kan fremstilles ved syntesemetoder, som er velkendte for fagfolk.
10 149308
Produkterne af de ovenfor beskrevne syntesef remgangs-måder er blandinger af cis- og trans-isomere..Disse isomere kan adskilles ved fremgangsmåder, som er kendt af fagfolk, f.eks. fraktioneret krystallisa- 5 tion eller chromatografi. Cis-isomere forbindelser er beskrevet mere detaljeret i dansk patentansøgning nr.
3952/80.
Adskillelse af de racemiske trans-isomere forbindelser i den (IR)- og (IS)-enantiomere opnås ved behandle ling af en opløsning af det frie trans-racemat med en selektivt udfældende optisk aktiv syre, såsom D-(-)-mandelsyre, L- (+) -mandelsyre, (+) -10-camphersulfon-syre eller (-)-lO-camphersulfonsyre, hvorved den mindst opløselige diastereomere saltform derefter isoleres som 15 et krystallinsk bundfald.
Syreadditionssalte af de frie baser med formlen I (i enten racemisk eller optisk aktiv form) kan fremstilles ved konventionelle procedurer, såsom blanding af amin-basen i et egnet opløsningsmiddel med den passende syre 20 og udvinding af saltet ved inddampning eller ved udfæld ning efter tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for saltet. Hydrochloridsalte kan let fremstilles ved at sende hydrogenchlorid igennem en opløsning af amin-basen i et organisk opløsningsmiddel. 1 2 3 4 5 6
Aktiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindel 2 sen fremstillede forbindelser som antidepressive mid 3 ler og dermed beslægtede farmakologiske egenskaber blev 4 bestemt ved undersøgelse af (1) deres evne til at på 5 virke mus* anstrengelser for at undslippe fra en svøm- 6 metank (Porsolt muse-,,adfærdsopgivelses"-prøvning), (2) deres evne til at forstærke 5-hydroxytryptophan-induce-rede adfærdssymptomer hos mus in vivo og (3) deres evne 149308 11 til at blokere synaptosomale rottehjernecellers optagelse af serotonin, norepinephrin og dopamin in vitro ved den metode, som er beskrevet af Koe, B.,
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 5 199 (3), side 649-661 (1976).
Som tidligere anført tilpasses de trans-isomere forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, let til terapeutisk brug som antidepressive midler. De her beskrevne trans-isomere kan indgives 10 som antidepressive midler ad enten den orale eller den parenterale indgivningsvej uden at frembringe nogen væsentlige uheldige farmakologiske bivirkninger i det individ, hvortil de indgives. I almindelighed indgives disse antidepressive forbindelser normalt i doseringer 15 på fra omkring 0,3 til omkring 10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, selv om der nødvendigvis vil forekomme variationer afhængigt af tilstanden af det individ, som behandles, og den bestemte valgte indgivningsvej.
I forbindelse med anvendelsen af de ifølge opfindelsen 20 fremstillede forbindelser til behandling af depressive individer må det bemærkes, at disse forbindelser kan indgives enten alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærere ad en hvilken som helst af de tidligere anførte indgivningsveje, og at en sådan 25 indgivning kan udføres i både enkelt- og flergangsdoseringer. Nærmere bestemt kan forbindelserne indgives i en lang række forskellige doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærere i form af tabletter, kapsler, pastiller, trokisker, 30 bolcher, pulvere, sprøjteblandinger, vandige suspensioner, injicerbare opløsninger, eliksirer, sirupper · og lignende. Sådanne bærere inkluderer faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige medier og forskellige ikke-toxiske organiske opløsningsmidler. Endvidere kan sådanne 12
14930S
orale farmaceutiske sammensætninger passende være sødet og/eller aromatiseret ved hjælp af forskellige midler af den iype, som almindeligvis anvendes til sådanne formål. I almindelighed er de ifølge opfindelsen frem-5 stillede forbindelser til stede i sådanne doseringsformer i koncentrationsniveauer på fra omkring 0,5 til omkring 90 vægt% af det totale præparat, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til at give den ønskede doseringsenhed. De ifølge opfindelsen fremstillede for-10 bindeiser kan forekomme i forskellige polymorfe former, dvs. forskellige krystalformer.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og de efterfølgende biologiske prøvninger dokumenterer den biologiske aktivi-15 tet af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
EKSEMPEL· 1
Trans-(IS)(IR)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid
Fremstilling af udgangsmateriale: A) 5.4-Dichlorbenzophenon 20 Vandfrit AlCl^ (219 g, 1,64 mol) sattes i portioner i løbet af 35 - 40 min. til en omrørt opløsning af 3,4-dichlorbenzo-ylchlorid (313,5 g, 1,50 mol) i benzen (1,125 1) og dichlor-methan (75 ml), idet blandingen holdtes ved 3 - 5° C under tilsætningen. Reaktionsblandingen holdtes ved 0 - 5° C i 25 endnu 1 time og hældtes derpå ud i 2,5 1 isvand og omrørtes, indtil komplekset var dekomponeret. Det organiske og det vandige lag blev derefter adskilt, og det organiske lag kombineret med én ethylacetatvaskning af det vandige lag. Den resulterende organiske opløsning blev derpå vasket to gange '30 med vand og én gang med mættet saltopløsning, tørret over 149308 13 vandfrit magnesiumsulfat, behandlet med af farvende kul og inddampet under vakuum til opnåelse af et næsten hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret fra 400 ml varmt ethylacetat/ pentan, hvorved der blev opnået 156,8 g 3,4-dichlorbenzo-5 phenon, (41% udbytte, smp. 100 - 102° C, elementånalyse beregnet: 62,21% C; 3,21% H; 28,25% Cl; fundet : 62,17% C; 3,46% H; 28,06% Cl).
B) 3-Ethoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenyl-3- butensvre 10 En opløsning af 3,4-dichlorbenzophenon (398 g, 1,58 mol) i t-butylalkohol (1500 ml) blev behandlet i rækkefølge med kalium-t-butoxid (169 g, 1,5 mol) og diethylsuccinat (402 ml, 2,4 mol). Der skete en mildt exotherm reaktion, og den fra begyndelsen klare opløsning størknede til en fast masse. Re-15 aktionsblandingen blev langsomt opvarmet til tilbagesvaling, hvorved den blev til en omrørbar, hvid suspension, og derpå omrørt under opvarmning med tilbagesvaling under nitrogen i omkring 16 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og hældt ud i 2 1 isvand. Den resulterende blanding 20 blev gjort sur med 10% saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3x1 liter). Den kombinerede ethylacetatekstrakt blev ekstraheret med 1 N NH^OH (3x1 liter), og den kombinerede vandige basiske ekstrakt blev vasket med ethylacetat (2 liter), afkølet til 0-5 °C, gjort langsomt 25 sur til en pH-værdi under 1,0 med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (4x2 liter). Den kombinerede ethylacetatekstrakt blev tørret over maqnesium-sulfat og inddampet under vakuum til en lysegul olie, som var svagt forurenet med diethylsuccinat (477 g, 80% udbytte).
30 En analytisk prøve blev krystalliseret fra petroleumsether (smp. 128 - 130° C, elementanalyse beregnet: 60,17% C; 4,26% H; 18,70% Cl; fundet : 60,37% C; 4,35% H; 18,61% Cl).
149308 14 C) 4-(5,4-Dichlorphenyl) -4-~phenvl-5-butensyre
En suspension af 3-ethoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenyl-3-butensyre (227 g, 0,60 mol) i 48% vandig HBr/is-eddike (1:1, 1,80 liter) blev omrørt under opvarmning 5 med tilbagesvaling i 36 timer og derpå afkølet til stuetemperatur. Fra reaktionsblandingen udskiltes en gummi, som blev isoleret ved dekantering af det vandige lag og derpå opløst i ethylacetat (2 liter). Den resulterende organiske opløsning blev ekstraheret med 10% vandig 10 NH^OH (2x2 liter). Den kombinerede ekstrakt blev afkølet til 0 - 5 °C, gjort langsomt sur til en pH-værdi under 1,0 med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (4x1 liter). Den kombinerede ethylacetat-ekstrakt blev vasket med vand, tørret over magenesium- 15- sulfat og inddampet under vakuum til en lysebrun olie (120 g), som blev krystalliseret fra hexan (91,4 g, 50% udbytte, smp.
115 - 120° C). En analytisk prøve af den ovennævnte forbindelse blev omkrystalliseret fra varmt ethylacetat/hexan (elementanalyse beregnet: 62,58% C; 3,94% H; 23,10% Cl; 20 fundet : 62,66% C; 4,02% H; 23,22% Cl).
* D) 4-(5,4-Dichlorphenyl) -4-~phenylbutansvre Én opløsning af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenyl-3-butensyre (223 g, 0,73 mol) i ethylacetat (2 liter) blev hydrogeneret over 8 g 5% Pd/C-katalysator ved atmosfærisk tryk ved stue-25 temperatur, indtil hydrogenoptagelsen ophørte (ca. 24 timer). Katalysatoren blev skilt fra ved filtrering, og filtratet inddampet under vakuum til en lysebrun olie indeholdende spor af opløsningsmiddel (ca. 100% udbytte). En analytisk prøve af den ovennævnte forbindelse blev krystalliseret fra 30 hexan (smp. 118 - 120° C, elementanalyse beregnet: 62,17% C; 4,57% H; 22,94% Cl; fundet : 62,08% C; 4,56% H; 23,16% Cl).
149308 15 E) 4-(5.4-Dichlorphenyl)-5.4-dihvdro-l- (2H) -naphthalenon
En opløsning af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre (228 g, 0,74 mol) i toluen (1,2 liter) blev behandlet med thionylchlorid (66 ml, 0,90 mol), og den resulterende op-5 løsning opvarmet med tilbagesvaling i 75 min., idet der blev sørget for opsamling af den HCl-gas, som blev afgivet fra den tilbagesvalende reaktionsopløsning. Reaktionsopløsningen blev derpå inddampet under vakuum til opnåelse af omkring 230 g af en lysebrun olie. Olien blev opløst i carlo bondisulfid (360 ml), og den resulterende opløsning sat til en godt omrørt suspension af AlCl^ (1,5 kg, 12,5 mol) i carbondisulfid (1,20 liter), idet blandingen holdtes ved en temperatur under 8° C under tilsætningsperioden, hvorved der dannedes en brun masse. Efter at tilsætningen var fuld-15 ført, blev reaktionsblandingen omrørt i omkring 16 timer ved stuetemperatur og derpå langsomt hældt ud på is (kraftig reaktion). Den resulterende suspension blev ekstraheret med ethylacetat (2x4 liter). Den kombinerede ekstrakt blev vasket med vand, vasket med mættet vandig natriumhydrogen-20 carbonatopløsning, tørret og inddampet under vakuum til en remanens, som blev krystalliseret fra hexan (500 ml) til opnåelse af den ovennævnte forbindelse (104,1 g, 48% udbytte, smp. 99 - 101°C, elementanalyse iberegnet: 66,00% C; 4,16% H; 25 fundet : 66,06% C; 4,23% H).
Fremstilling af slutprodukt: F) Ønsket forbindelse (trans-racemat)
En opløsning af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalenon (13,5 g, 46,3 mmol) i toluen (190 ml) blev afkølet til 0 - 5° C og behandlet med 14 ml (316 mmol) methyl-30 amin (kondenseret ved O0 C). Titantetrachlorid (4,46 g, 23,5 mmol) sattes dråbevis til den resulterende opløsning (kraftig reaktion), idet reaktionsblandingen blev omrørt ved en 149308 16 temperatur under 10° C under tilsætningen. Efter af tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen omrørt i 17 timer ved stuetemperatur under nitrogen og derpå filtreret.
Det faste stof blev vasket grundigt med toluen, og de kom-5 binerede filtrater blev koncentreret under vakuum til fjernelse af overskud af methylamin. Yderligere inddampning til tørhed og udrivning med hexan gav Schiff-basen (smp. 145 -146° C).
En suspension af Schiff-basen i methanol (75 ml) blev af-10 kølet til 14° C og derpå behandlet med natriumborhydrid (1,70 g, 45 mmol, tilsat i portioner). Temperaturen steg til omkring 28° C under tilsætningstiden. Den resulterende blanding blev omrørt i omkring 90 min. ved stuetemperatur og derpå inddampet under vakuum til en gummi, som blev ud-15 revet med vand og ether og derpå filtreret. Filtratets vandige lag blev ekstraheret to gange med ether. De kombinerede organiske lag blev tørret med saltvand og magnesiumsulfat og inddampet under vakuum til en olie, som blev chro-matograferet på silicagel under anvendelse af en ethylacetat/ 20 hexan/triethylamin (30:20:1)-opløsningsmiddelblanding til eluering, for at adskille cis- og trans-isomeren. Trans-isomeren blev elueret som nummer 2. De kombinerede eluere-de fraktioner indeholdende trans-isomeren blev inddampet under vakuum til den rå frie base af det ovennævnte produkt 25 (4,2 g), idet der tilsattes to portioner toluen (100 ml og 50 ml) for at afdestillere triethylaminet. Den frie base blev derpå opløst i ether og omdannet til hydrochloridsaltet ved behandling af etheropløsningen med gasformigt hydrogen-chlorid (trans-racemat, 4,67 g, 33% udbytte fra naphthalen-2q onen, smp. 214 - 216° C, elementanalyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; 31,04% Cl; fundet : 59,59% C; 5,35% H; 4,04% N; 31,01% Cl).
17 149303 EKSEMPEL 2
Trans-(IR) -N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid 171 mg (0,50 mmol) trans-(IS)(IR)-N-methyl-4-(3,4-dichlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid blev opdelt mellem vandig natriumcarbonatopløsning og ethyl-acetat til opnåelse af en ethylacetatopløsning af trans-racematet som fri base, der blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, inddampet under vakuum og behandlet med en opløsning af L-(+)-mandelsyre (76 mg, 0,50 mmol) i ethanol. Den resulterende blanding blev inddampet under vakuum til opnåelse af et råt materiale, som blev genopløst i ethanol (5 ml). Denne ethanolopløsning blev behandlet med ether (omkring 15 ml) for at give et krystallinsk produkt 15 (92 mg, smp. 128 - 130° C) bestående af den rå (1S)- enantiomer.
Modervæsken blev opdelt mellem vandig natriumcarbonatopløsning og ethylacetat til opnåelse af en ethylacetatopløsning af den frie base, som blev vasket med vand,tørret 2Q over magnesium sulfat, inddampet under vakuum og behandlet med en opløsning af D-(-)-mandelsyre (41 mg, 0,27 mmol) i ethanol (5 ml) til opnåelse af et krystallinsk produkt (86 mg, smp. 132-134,5° C), som blev omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether (52 mg, smp. 133,5-135° C).
25 Dette omkrystalliserede produkt blev opdelt mellem vandig natriumcarbonatopløsning og ethylacetat til dannelse af en ethylacetatopløsning af den frie base af (lR)-enantio-meren, som blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under vakuum til en remanens. Rema-30 nensen blev opløst i ether og behandlet med gasformigt hydrogenchlorid til dannelse af HCl-saltet, som blev omkrystalliseret fra en blanding af methanol og ether /32 mg, 19% udbytte fra trans-racematet, smp. 255-257° C
149308 18
Cf /^/22 = +41,0 (CH3OH)/.
EKSEMPEL· 3-4
Trans-N-methyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naph-thalenamin-hydrochlorid_ 5 På lignende måde som beskrevet i eksempel 1-2 blev den oven stående forbindelse fremstillet ud fra kommercielt tilgængeligt 4-chlorbenzophenon og adskilt i dens enantiomere former. Der anvendtes ether i stedet for en blanding af methanol og ether som omkrystallisationsopløsningsmiddel for HCl-saltet i eksempel 4.
1A 93 OG
19 I ^ S m I » i I σ' ^ in w ^ I i
^ CO
•p
Φ . CO
Ti I H
fl O - I
3 I vo
<H VO
Φ ra t> d sl in § 1 .* -p
Φ I H
s w jn cm φ I « i
Η -P VO
W Φ bC <Sr
Φ I CM
U O ·> I
Φ VO
,Q VO
i—l Η H
Φ U O
S K K
p · ·
Ο H i—I
tH O O
h a s
!> CO CO
,¾ Η H
Φ w κ
H IS IS
O Η H
g O O
H
O
P o m co o cm (Mfl ί i—i +3 00 a φ <r ·— S + o -d o o o ·—- in is
CM CM
• I I u
P tN
8 VO O
CO CM CM O
IS CM P
Φ Tj S Φ O -P >
•H CO
-P S -P
η φ cn φ
CO Ο Η P
sd CO φ w p a o S3
Η O
Φ M
ft · CD
a p xi φ n m
w I
44 m -d 149308 20 . EKSEMPEL 5
Trans-(IS) (IR)-N-methyl-4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4,-tetra-hydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid_
Fremstilling af udgangsmateriale: A) 3-ethoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-3-buten- 5 syre_
En opløsning af kommercielt tilgængeligt 4-fluorbenzophenon (42 g, 0,21 mol), diethylsuccinat (43,6 g, 0,25 mol) og kalium- t-butoxid (23,7 g, 0,21 mol) i t-butanol (250 ml) blev omrørt under tilbagesvaling i 6 timer og derpå omrørt ved stue-10 temperatur i yderligere 16 timer. Reaktionsblandingen blev derpå gjort sur med 6N saltsyre (200 ml), inddampet under vakuum for-at fjerne t-butanolet og extraheret med ether (2 x 250 ml). Den kombinerede etherekstrakt blev extraheret med 10% vandigt ammoniumhydroxid (2 x 350 ml). Den kombinerede 15 vandige ekstrakt blev vasket med ether (2 x 200 ml), gjort sur igen med 6N saltsyre og extraheret igen med ether (2 x 400 ml). Den kombinerede etherekstrakt blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til en olie, som blev krystalliseret ved opløsning i hexan (100 ml) efter-20 fulgt af skrabning af kolben for at starte krystallisationen (48 g, 70% udbytte, smp. 98-99° C, elementanalyse beregnet: 69,50% C; 5,22% H; 5,78% F; fundet: 69,34% C; 5,36% H; 6,09% F).
B) 4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-3-butensyre 25 3-ethoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-3-butensyre (47 g, 0,143 mol) sattes til en blanding af iseddike (1000 ml) og 48% vandigt HBr (500 ml), og den resulterende blanding blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev derpå koncentreret under vakuum, 30 og koncentratet extraheret med ether (3 x 500 ml). Den kombinerede etherekstrakt blev extraheret med 4% vandigt ammoniumhydroxid (5 x 200 ml). Den kombinerede vandige 21 149308 ekstrakt blev gjort sur med 6N saltsyre til en pH-værdi på 6,5 og extraheret igen med ether (3 x 250 ml). Den kombinerede etherekstrakt blev tørret over magensium-sulfat, filtreret og inddampet under vakuum til en olie, 5 som størknede ved henstand. Udrivning med hexan gav 15 g af det ovennævnte produkt 47% udbytte, smp. 98-100° C, elementanalyse beregnet: 74,99% C; 5,11% H; 7,41% F; fundet: 74,69% C; 5,40% H; 7,17% F).
C) 4-(4-fluorphenvl)-4-phenylbutansyre 10 En opløsning af 4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-3-butensyre (15 g, 0,068 mol) i ethanol (200 ml) blev hydrogeneret over 1,0 g i 10% Pd/C-katalysator i 2 timer ved stuetemperatur og 345 kPa Hg. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af et fast stof, som blev om-15 krystalliseret fra en blanding af ether og petroleumsether (10,6 g, 70% udbytte, smp. 75-75,5° C, elementanalyse beregnet: 74,40% C; 5,85% H; 7,36% F; fundet: 74,62% C; 5,87% H; 7,15% F).
D) 4-(4-fluo rphenyl )-oc-tetralon 20 4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbutansyre (5 g, 0,019 mol) blev behandlet med vandfrit hydrogenfluorid (20 ml), og den resulterende blanding blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med vand (100 ml) og extraheret med ether (200 ml). Etherekstrakten blev va-25 sket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml)·, vasket med vand (50 ml), tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af et fast stof, som blev omkrystalliseret fra kogende hexan (3,2 g, 69% udbytte, smp. 74-75° C, elementanalyse beregnet: 79,98% 30 C; 5,45% H; fundet: 80,00% C; 5,66% H).
Fremstilling af slutprodukt: E) Ønsket forbindelse (trans-racemat)
En opløsning af 4-(4-fluorphenyl)-a-tetralon (3,0 g, 0,012 22 149308 mol) i toluen (50 ml) blev afkølet til 10° C og behandlet ved den temperatur med methylamin (2,0 g, 0,064 mol) og derpå med titantetrachlorid (dråbevis tilsætning, 1,73 g, 0,009 mol). Reaktionsblandingen blev derpå omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, filtreret og inddampet under vakuum til op-5 nåelse af en rå 1-iinin som et fast stof. Den rår imin blev opløst i methanol (50 ml), methanolopløsningen blev behandlet med natriumborhydrid (1,0 g, 0,026 mol), og den resulterende blanding blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet under vakuum til et 10 olieagtigt fast stof, som blev opløst i ether (200 ml). Ether-opløsningen blev vasket med vand (5 x 50 ml), tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til en olie. Olien blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af en ethylacetat/hexan/diethylamin (16:16:0,3)- op-15 løsningsmiddelblanding til eluering for at adskille cis-og trans-isomeren. Trans-isomeren blev elueret som nummer to og omdannet til dens hydrochloridsalt ved behandling af de eluerede fraktioner med gasformigt hydrogenchlorid. Dette 20 hydrochloridsalt blev omkrystalliseret fra en blanding af methanol og ether til opnåelse af 240 mg af den ønskede forbindelse (trans-racemat, 7% udbytte, smp. 210-211° C, elementanalyse beregnet: 69,98% C; 6,56% H; 4,80% N; fundet: 69,84% C; 6,49% H; 4,81% N).
EKSEMPEL 6 25 Trans-(IS)(IR)-N-methyl-4-(4-chlorphenyl)-7-chlor-l,2,3,4- tetrahydro-1-naphtha1enamin-hydrochlorid__ På lignende måde som beskrevet i eksempel 5A-C og E fremstilledes den ovennævnte forbindelse (transracemat) ud fra kommercielt tilgængeligt 4,4’-dichlor-30 benzophenon (smp. 295-296°C, element analyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; fundet: 59,35% C; 5,12% H; 4,13% N). I stedet for trin 5D anvendtes den følgende procedure: 1A9308 23 D) 4-(4-chlorphenyl)-7-chlor-g-tétralon 4,4-Di(4-chlorphenyl)butansyre (3,5 g, 0,0113 mol) blev behandlet med polyphosphorsyre (80 g), og den resulterende blanding blev behandlet i 4 timer ved 5 120°C. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud på knust is, og produktet ekstraheret med ether (3 x 150 ml).
Den kombinerede etherekstrakt blev vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (3 x 100 ml) og derpå med vand (100 ml), tørret over magnesiumsul-10 fat, filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af den ønskede tetralon (2,2 g, 67% udbytte, smp.
106-107°C).
EKSEMPEL 7
Trans-(IS)(IR)-N-methyl-4-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetra-hvdro-l-naphthalenamin-hydrochlorid 15 På lignende måde som beskrevet i eksempel 5A, B og E og eksempel 6D fremstilledes den ovennævnte forbindelse (trans-racemat) ud fra kommercielt tilgængeligt 4-brombenzophenon (smp. 288-289°C, elementanalyse be-20 regnet: 57,89% C; 5,43% H, 3,97% N; fundet: 57,69% C; 5,11% H; 4,00% N). I stedet for trin 5C anvendtes den følgende procedure: C) 4-(4-bromnhenvl)-4-nhenvlbutansvre
En opløsning af 4-(4-bromphenyl)-4-phenyl-3-butensyre 25 (5,0 g, 0,0157 mol) i iseddike (50 ml) blev behandlet med 56,9% vandig hydrogeniodidsyre (22,5 ml) og rødt phosphor (4,5 g), og den resulterende blanding blev omrørt under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur, for- 149308 24 tyndet med mættet vandig natriumchloridopløsning (250 ml) og ekstraheret med methylenchlorid (250 ml). Ekstrakten blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning (2 x 100 ml), tørret over magnesiumsulfat og ind-5 dampet under vakuum til det ønskede butansyrederivat, som anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning (5 g, olie, ca. 99% udbytte).
EKSEMPEL 8
Trans-(1S)(1R)-N-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-10 tetrahydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid
Fremstilling af udgangsmateriale: A) 1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)tetralin
Der fremstilledes en opløsning af 4-bromanisol (25 g, 0,134 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Magnesium 15 (3,24 g, 0,123 mol) blev behandlet med en lille portion af denne opløsning og opvarmet, indtil en reaktion blev startet (55°C). Resten af opløsningen tilsattes dråbevis, og efter fuldførelse af tilsætningen blev blandingen omrørt i 2 timer ved 55°C. Reaktionsblandingen 20 blev derpå afkølet til stuetemperatur, og der tilsattes langsomt en opløsning af lrtetralon (17,92 g, 0,123 mol) i tetrahydrofuran (100 ml)„ Omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 16 timer efter at tilsætningen var fuldført. Derpå sattes ether (200 ml) og vand (200 ml) 25 til reaktionsblandingen efterfulgt af 10% vandig ammoniumchloridopløsning (100 ml). Etherlaget blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til en olie, som anvendtes uden yderligere rensning i det næste trin (18 g, 58% ud-30 bytte).
U9308 25 B) 1-(4-methoxyphenyl)-3.4-dihydronaphthalen
En opløsning af l-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-tetralin (18 g, 0,071 mol) i toluen (250 ml) blev behandlet med p-toluensulfonsyre (5 mg), og den resulterende opløs-5 ning blev omrørt ved tilbagesvaling i 16 timer under fuldstændig fjernelse af vand ved hjælp af en Dean-Stark-fælde. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur, vasket i rækkefølge med 10% vandig natr iumhydr o gene arb onatopløsning (100 ml), vand (100 ml) 10 og mættet vandig natriumchloridopløsning (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet under vakuum til en olie, som blev renset ved silicagel-chromatografi (eluering med en hexan/toluen-gradient), hvorved der blev opnået 12 g af den ovennævnte forbindelse (67% udbytte, olie).
15 C) 1-(4-methoxyphenyl)tetralin l-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen (12 g, 0,051 mol) sattes til en blanding af 10% Pd-på-kul-kataly-20 sator (1,0 g) og ethanol (250 ml) og blev hydrogeneret i 4 timer ved stuetemperatur og 345 kPa hydrogen. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret og inddampet under vakuum til en olie, som anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning (11,2 g, 92,5% udbytte).
25 D) 4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-tetralon l-(4-methoxyphenyl)tetralin (11,2 g, 0,047 mol) blev 30 opløst i en opløsning af kaliumpermanganat (36,7 g) i acetone (1,6 liter) og vand (33 ml), og den resulterende opløsning blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret, behandlet igen med kaliumpermanganat (36,7 g) og omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i yderligere 149308 26 16 timer. Denne procedure fortsattes, indtil der var foretaget ialt tre reaktionsforløb. Efter den tredje 16 timers reaktionsperiode blev reaktionsblandingen filtreret, behandlet med aktivkul, filtreret og inddampet under 5 vakuum til en remanens. Remanensen blev optaget i ethylacetat (200 ml), og ethylacetatopløsningen blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning (200 ml), filtreret, vasket igen med mættet natriumchloridopløsning (200 ml), tørret over magnesiumsulfat, filtre-10 ret og inddampet under vakuum til opnåelse af et fast stof, som blev omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og hexan (3»9 g, 23% udbytte).
E) N-methyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin 15
En opløsning af 4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl-l-tetralon (3,9 g, 0,0138 mol) i tetrahydrofuran (40 ml) blev afkølet til 0°C, og den afkølede opløsning blev behandlet med methylamin (5 ml) efterfulgt af dråbevis til-20 sætning af titantetrachlorid (1 ml). Den resulterende blanding blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, filtreret og inddampet under vakuum til en olie, som blev opløst i absolut ethanol (20 ml). Ethanolopløsnin-gen blev behandlet med natriumborhydrid (1,0 g, 0,0264 25 mol) og omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet under vakuum til en remanens, og remanensen optaget i ethylacetat (125 ml).
Ethylacetatopløsningen blev vasket med vand (125 ml) og derpå med mættet vandig natriumchloridopløs-30 ning (125 ml), tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til en olie, som blev anvendt i det næste trin uden yderligere rensning (3,4 g, 83% udbytte, blanding af cis- og trans-isomer).
149308 27 F) N-methyl-4-(4-methoxyphenyl) -1,2-dihydro-l-naphthalen-amin-hydrochlorid
En opløsning af N-methyl-4-hycLroxy-4-(4-methoxyphenyl) - 1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin (1,9 g, 0,0069 mol, 5 blanding af cis- og trans-isomere) i ether (50 ml) blev behandlet med gasformigt hydrogenchlorid. Opløsningen blev derpå inddampet under vakuum til opnåelse af et hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat (1,5 g, 72% udbytte, smp. 221-222°C).
Fremstilling af slutprodukt: 10 G) Den i overskriften angivne forbindelse (trans-racemat) N-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-l-naphthalen-amin-hydrochlorid (1,5 g, 0,0049 mol) blev blandet med ethanol (30 ml) og 10% palladium-på-kul-katalysator 15 (250 mg) og hydrogeneret i 4 timer ved stuetemperatur og 310 kPa hydrogen. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret og inddampet under vakuum til en remanens.
Remanensen blev chromatograferet på silicagel (eluering med ethylacetat indeholdende 1% ammoniumhydroxid) for at 20 adskille den cis- og trans-isomere. Trans-isomeren blev omdannet til hydrochloridsaltet, som blev omkrystallise-ret fra en blanding og chloroform og ether (461 mg, 3l% udbytte, smp, 230-233°C, elementanalyse beregnet: 71,15% C; 7,29% H; 4,61% N; fundet: 70,60% C; 7,45% H; 25 4,51% N).
EKSEMPEL 9 På lignende måde som beskrevet i eksempel 8 fremstilledes ud fra 3-bromanisol: Trans-(IS)(IR)-N-methyl-4- (3-me-thoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-hydro-30 chlorid, smp. 166-169 °C, elementanalyse beregnet for c18H2i°N*HCl: C 59,85; H 5,72; N 3,88; fundet: C 59,88; H 5,41; N 3,86.
149308 28 EKSEMPEL· 10
Trans-(IS)(IR )-N-methyl-4-(4-chlorphenyl) -7-methoxy- 1.2.3.4-tetrahydro-l-naphthalenamin-hvdrochlorid På lignende måde som beskrevet i eksempel 8A og D-F 5 fremstilledes udgangsforbindelsen ud fra kommercielt tilgængeligt 4-bromchlorbenzen og 6-methoxy-l-tetralon. Trin B og C i eksempel 8 blev udeladt. Den følgende procedure anvendtes til fremstilling af slutproduktet i stedet for trin 8G: 10 G) Den i overskriften angivne forbindelse (trans-racemat)
En opløsning af N-methyl-4-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-l,2-dihydro-l-naphthalenamin-hydrochlorid (5,1 g, 0,015 mol) i trifluoreddikesyre (24 g) sattes til en opløsning af trie-^5 thylsilan (ΐ,7β g, 0,015 mol) i trifluoreddikesyre (10 g), og den resulterende blanding blev omrørt i 2 timer ved 60° C. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur og behandlet med vand (200 ml) og ether (200 ml). Ether-laget blev trukket af, og det vandige lag extraheret med 20 ethylacetat (2 x 100 ml). De kombinerede organiske lag blev vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (3 x 100 ml), vasket med vand (200 ml), tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til en olie, som blev krystalliseret fra 50 ml ether (cis-racemat, smp. 275-276° C, 2,0 g). 1
Modervæsken fra cis-racemat-krystallisationen blev derpå inddampet linder vakuum til en olie, som blev chromatograferet på silicagel (eluering med ethylacetat indeholdende 1% ammoniumhydroxid) . Fraktioner indeholdende trans-isomeren blev inddampet under vakuum til en olie, som blev opløst i chloroform (50 ml) og omdannet til hydrochloridsalte-fc. HC1-saltet 29 149303 blev krystalliseret fra ethylacetat (20 mg, 0,4% udbytte, smp. 217-219° C, 1/4 mol H20 pr. mol af den ovennævnte forbindelse, elementanalyse beregnet: 63»07% C} 6,32 % H; 4,09%
Nj fundet: 63,08% C; 6,22% H; 4,18% N)..
EKSEMPEL 11 og 12 5 På lignende måde som beskrevet i eksempel 5A-D fremstilledes udgangsmaterialerne til fremstilling af de følgende forbindelser (trans-racemater) ud fra de passende substituerede benzophenoner, idet der i stedet for trin 5E anvendtes den følgende procedure til fremstilling af slutprodukterne: E) De i den efterfølgende tabel angivne forbindelser 10 (trans-racemater)__
En opløsning af henholdsvis 4-(4-chlorphenyl)-°^-tetralon og 4-(3,4-dichlorphenyl)-$-tetralon (0,010 mol) i toluen (50 ml) blev, under afkøling i et isbad, behandlet med dimethylamin (3 ml, 0,045 mol) efterfulgt af titantetra-15 chlorid (dråbevis tilsætning, 1,2 ml, 0,011 mol). Reaktionsblandingen blev derpå omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af 3,4-dihydro-l-dimethylamino-4-aryl-naphtha-lenen som et råt fast stof. Den rå enamin sattes til 20 en blanding af iseddike (5 ml), natriumborhydrid (1,3 g, 0,034 mol) og tetrahydrofuran (50 ml), og den resulterende blanding blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet under vakuum til et olieagtigt fast stof, som blev behandlet med 25 vand (100 ml) og extraheret med ether (200 ml). Ether-ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til en olie. Olien blev chromato-graferet på silicagel under anvendelse af en opløsningsmiddelblanding bestående af 0,5% diethylamin/hexan til elueringen 30 for at adskille cis- og trans-isomeren. Trans-isomeren blev elueret som nummer 2. De eluerede fraktioner blev inddampet under vakuum, opløst flere gange i methanol og inddampet igen 149308 30 under vakuum til en olie. Olien blev omdannet til hydro-chloridsaltet.
1A9308
31 O- OO
i C\J 00 17 ·* * ^ S <1- t<\
VP
c CM H
I CO <1· ω ffi| oo m g in oo g m co φ ^ ° in c£ m oo in £ S in oo § x-J I CM oo g 5 s| <F in 2+3 σ> cm φ φ I oo in
H £ ffi ~ lfT
pq y I oo m u oo m φ CM 00 ο o - ·* in o\ oo m
iH
Η O
a κ w ·
Η * O
Φ O CM
a cm k
fi K
o >
'H >· H
Η H ·
> * CM
Μ Η H
g 3 § g -
X £ ° H
® S B M
* . 00 00
N Η H
ΊΚ X U ° ^ s 1¾ \_gr H cm
. i I
Q O 03 a <J· cm
CO H CM
|»| Η H
O U
ra Φ
P
I H © x m O g ' ft a o
H AS
Φ ® & ^
a r-H <N
(DP r-l r-l 1
^ XS
W
EKSEMPEL 13 149308 32 På lignende måde som beskrevet i eksempel 8 fremstilledes den følgende forbindelse (trans-racemat) ud fra 2-fluor- 5-bromanisol: 5 Trans-(IS)(IR)-N-methyl-4-(3-methoxy-4-fluorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-maleat, smp. 168 -170 °C.
Biologisk prøvning I
Blokade af synaptosomal optagelse af serotonin (5-hydroxy-10 tryptamin, 5HT)r dopamin (DA) og norepinephrin (NE) in vitro med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser
Sprague-Dawiey CD hanrotter med en vægt på 180-220 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass., U.S.A.) an-15 vendtes ved denne procedure. En rå synaptosomal fraktion af rotte-corpus-striatum-væv (til 5HT- og DA-optagelse) eller hypothalamus-væv (til NE-optagelse) blev fremstillet ved homogenisering af vævet (25 ml/g vådt) i iskold 0,32M saccha-rose-opløsning indeholdende 1 mg/ml glucose, 0,0001M EDTA 20 og tris(hydroxymethyl)aminomethan til pH 7,4. Homogenisatet blev centrifugeret ved 1000 x gn i 10 minutter ved 0-4° C, bundfaldspillen blev smidt væk, og supernatanten centrifugeret ved 17000 x gn i 20 minutter ved 0-4° C. Den resulterende pille blev igen suspenderet i den iskolde 0,32M saccharose-opløs-25 ning med pH 7»4 ved 10 ml/g oprindeligt væv (vådt) for corpus striatum og 5 ml/g oprindeligt væv (vådt) for hypothalamus.
Der fremstilledes en inkubationspuffer: -26mM tris(hydroxymethyl)aminomethan, indstillet til pH 7>4 med-HCl, indeholdende 124mM NaCl, 4,5mM KC1, l,2mM KHgPO^, 30 l,3mM MgClg'SHgO, 0,001mM ascorbinsyre , 0,0125mM nialamid-hydrochlorid og 2,8mM CaCl2. 2 x 0,1 ml aliquots af vævs-suspensionen blev inkuberet i 10 minutter ved 37° C med U9308 33 0,02 ml af en opløsning indeholdende en kendt mængde af prøveforbindelsen og 1,0 ml af inkubationspuffer indeholdende yderligere 1 mg/ml glucose og 0,0001mM mærket monoamin (^C-5HT, ^C-DA eller %-NE), Efter inkubationen 5 blev blandingen filtreret igennem 0,45 /um "Millipore"-filtre, og filtrene blev vasket med inkubationspufferen. De filtrerede materialer blev opløst i 1,0 ml 2-methoxyethanol og analyseret for radioaktivitet ved væskescintillationstælling' (optagelse ved 0° C taget som strålingsnulstilling). Opta-'gelsen blev udregnet som picomol 5HT, DA eller NE pr. mg ^protein (protein blev bestemt ved måling med Folin-phenol-reagens). IC5q, den koncentration af prøveforbindelsen (udtrykt som mikromol pr. liter i ca. 1 ml inkubationsblanding), der inhiberede optagelsen med 50% i forhold 15 til den, som blev udregnet for kontrol-aliquots uden prøveforbindelse, blev bedømt ud fra kurver over %-opta-gelsesinhibering som funktion af koncentration på semilog-papir. Resultaterne er anført i den nedenstående tabel.
149308 34 _IC50 (mikromol/liter)a
.Forbindelse fremstillet i Corpus striatum Hypothalamus eksempel nr._ 5HT DA NE
1 0,050 0,057 0,022 2 0,039 0,044 0,017 3 0,13 0,11 0,030 4 0,084 0,052 0,019 5 0,58 0,22 0,027 6 0,16 0,045 0,028 7 0,090 0,080 0,029 8 0,38 0,40 0,15 9 0,34 0,53 0,060 10 0,15 0,042 0,017 11 0,12 0,38 0,13 12 0,04 0,17 0,04
Sammenligningsekssnpel I*3 1,5 0,21 0,037
Sammenligningseksempel IIC 0,45 0,84 0,14 a. H = høj aktivitet, Μ = moderat aktivitet, L = lav aktivitet. For 5HT og DA-optagelsesblokade: H, IC^q mindre end 1 mikromolær; IC,-q 1-5 mikromolær; IC^-g større end 5 mikromolær. For NE-optagelsesblokade: H, IC5g mindre end 0,1 mikromolær; M, IC5q 0,1-0,5 mikromolær; L, ic^-q større end 0,5 mikromolær.
b. Trans-(lS)(lR)-N-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro--1-naphthalenamin-hydrochlorid (US Patentskrift nr.
4 029 731).
c. Trans-(IS)(IR)-N,N-dimethyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetra-hydro-1-naphthalenamin-hydrochlorid (US Patentskrift nr. 4 029 731).
149308 35
Biologisk prøvning II
Reduktion af adfærdsopgivelse in vivo (modificeret Porsolt-metode) med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser______ 5 Der anvendtes en modifikation af den procedure, der er beskrevet af Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 229, side 327-336 (1977). Et antal Swiss-Webster CD hanmus med en vægt på 25-30 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington,
Mass., U.S.A. blev huset under standard-laboratoriebetingel-10 ser i mindst een uge før forsøget. Grupper på 10 mus blev derpå injiceret subcutant med enten en given dosering af prøveforbindelsen eller medium (5% "Emulphor": 5% ethanol/ 90% normal saltopløsning).
En time senere blev musene hver for sig anbragt i én liters I5 bægerglas indeholdende 7 cm 25° C varmt vand. Begyndende 2 minutter efter neddypningen blev hver mus observeret hvert 30. sekund for forekomsten af ubevægelighed, karakteriseret som flydende ubevægelig i vandet. Der foretoges ialt 10 observationer, som hver blev pointbedømt efter "0 = dyret 20 bevæger sig, svømmer, forsøger at undslippe" eller "1 = dyret er ubevægeligt". Antallet af positive observationer for hver mus blev derpå lagt sammen, og der blev udregnet et gennemsnitligt bevægelighedstal for gruppen på 10. Til dosis-reaktions-analyse blev disse data omregnet til % MPE 25 (maksimal mulig effekt) værdier, defineret som: 0/ md-r1 - Kontrolgennemsnit - Prøvegennemsnit „ lnno/ Kontrolgennemsnit x
Af de ovenstående data bestemtes en % MPE^q værdi, d.v.s. den dosering, som frembragte en 50% reduktion i ubevægelighed i forhold til kontrollen, ved lineær regressionsanalyse.
149308 36
Resultaterne er anført i den nedenstående tabel:
Porbindelse fremstillet i MPE50 (rog/kg-) eksempel nr.____ 1 1,5 2 1,2 4 0,88 5 2,3 6 6,4
Biologisk prøvning III
Forstærkning af 5-hydroxytryptophan-inducerede adfærdssymptomer in vivo med de ifølge opfindelsen fremstillede 5 forbindelser_____
Grupper på 5 sultede Swiss-Webster CD hanmus med en vægt på 17-21 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass., U. S. A. blev indgivet varierende orale doser af prøveforbindelsen og fik en time senere intra-10 peritoneale doser på 100 mg/kg legemsvægt af 5-hydroxy-tryptophan (5HTP). Denne dosis frembringer i sig selv ingen klare adfærdsvirkninger, men frembringer et syndrom includerende rystelser hos mus behandlet med sero-toninoptagelses-blokeringsmidler. Musene blev bedømt 15 for forekomsten af dette symptom af en "blindet iag- tager" 10-20 minutter efter 5-HTP-behandlingen. En ED5Q-værdi (oralt doseringsniveau, hvorved symptomet blev udløst) blev bestemt for rystelser.
Resultaterne er anført i den nedenstående tabel: 149308 37
Forbindelse fremstillet i ED^^irng/kg - oral) eksempel nr._ ___ 1 3,2 - 10 2 <10 3 10-32 4 3,2 - 10 5 a a- Ingen iagttagne rystelser ved 32 mg/kg, højeste prøvede dosis.

Claims (2)

149308
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af trans-4-phe-nyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin-derivater med den almene formel *PlR2 Y 5 hvori R^ betyder hydrogen eller n-alkyl med 1-3 car-bonatomer, R2 betyder n-alkyl med 1-3 carbonatomer, W betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, trifluormethyl eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, og X og Y hver for sig betyder hydrogen, fluor, chlor, brom eller alkoxy 10 med 1-3 carbonatomer, idet mindst én af X og Y skal være forskellig fra hydrogen, i racemisk form eller som optisk aktive (lR)-enantiomere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen ti " Τ' Y 149308 hvori W, X og Y har den ovenstående betydning, idet dog X og Y ikke kan være alkoxy med 1-3 carbonatomer, kondenseres med en amin med formlen HNRA hvori R^ og R2 har den ovenstående betydning, i nærvær 5 af en sur katalysator til dannelse af, når R^ er H, en forbindelse med formlen NR0 W il III Λ Y eller, når R^ er n-alkyl med 1- 3 carbonatomer, en forbindelse med formlen NR, R0 "ν-Λ i U J iv o ύ Χχ Y i hvilke formler R^, R2, W, X og Y har den ovenstående 10 betydning, idet dog X og Y ikke kan være alkoxy med 149308 1-3 carbonatomer, og den dannede forbindelse med formlen III eller IV reduceres til dannelse af en tilsvarende blanding af cis- og trans-isomere baser med formlen I, eller 5 (b) en forbindelse med formlen FlR2 o Y hvori R^, W, X og Y har den ovenstående betydning, hydrogeneres til dannelse af en tilsvarende blanding af cis- og trans-isomere baser med formlen I, hvorpå der udvindes en (IS)(lR)-racemisk trans-isomer 10 base med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf fra den under (a) eller (b) dannede blanding og, om ønsket, udskilles et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af den (lR)-enantiomere trans-isomere base fra racematet eller saltet deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er hydrogen eller methyl, R£ er methyl, og den ene af X og'Y er chlor eller brom, medens den- ariden er hydrogen, eller begge er chlor.
DK462480A 1979-11-01 1980-10-31 Analogifremgangs-maade til fremstilling af trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin-derivater eller farmaceutisk acceptablesyreadditionssalte deraf DK149308C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9023779A 1979-11-01 1979-11-01
US9023779 1979-11-01
US06/184,447 US4556676A (en) 1979-11-01 1980-09-05 Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US18444780 1980-09-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK462480A DK462480A (da) 1981-05-02
DK149308B true DK149308B (da) 1986-04-28
DK149308C DK149308C (da) 1986-12-08

Family

ID=26782055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK462480A DK149308C (da) 1979-11-01 1980-10-31 Analogifremgangs-maade til fremstilling af trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin-derivater eller farmaceutisk acceptablesyreadditionssalte deraf

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4556676A (da)
EP (1) EP0028901B1 (da)
KR (1) KR840002021B1 (da)
AR (2) AR225196A1 (da)
AT (1) ATE2667T1 (da)
AU (1) AU517842B2 (da)
CA (1) CA1130816A (da)
DE (1) DE3062226D1 (da)
DK (1) DK149308C (da)
ES (2) ES496441A0 (da)
FI (1) FI68807C (da)
GR (1) GR70782B (da)
IE (1) IE50396B1 (da)
IL (1) IL61376A (da)
NO (1) NO149102C (da)
PH (1) PH15468A (da)
PT (1) PT72005B (da)
YU (2) YU41744B (da)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4866208A (en) * 1981-12-21 1989-09-12 The Dow Chemical Company Meta-phenylene diamine derivatives
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
FR2642065B1 (fr) * 1989-01-24 1991-05-24 Lipha Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5466880A (en) * 1992-09-15 1995-11-14 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
WO1994022495A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine d-3 and serotonin (5-ht1a) receptor ligands and imaging agents
ES2108484T3 (es) * 1993-11-30 1997-12-16 Pfizer Procedimiento para la preparacion de una tetralona asimetrica.
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
IN182588B (da) 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
IN187170B (da) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE10006411C2 (de) * 2000-02-14 2002-03-07 Huf Huelsbeck & Fuerst Gmbh Elektronischer Zündanlaßschalter für Kraftfahrzeuge und Reserveschlüssel zur Betätigung desselben
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
US8134029B2 (en) 2002-09-16 2012-03-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine
EP1542961B1 (en) * 2002-09-16 2013-09-11 Sepracor, Inc. Trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine for use in treatment of cns disorders
CA2498175A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Sepracor Inc. Treatment of cns disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
US20060014838A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Sudhakar Valluri Process for converting trans-sertraline to cis-sertraline
AU2006264317B2 (en) 2005-07-06 2012-02-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
US8097760B2 (en) * 2006-03-31 2012-01-17 Sunovion Pharmacuticals Inc. Preparation of chiral amides and amines
CN101484210A (zh) * 2006-05-31 2009-07-15 塞普拉科公司 用反-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺及其甲酰胺治疗疼痛病
WO2007146796A2 (en) * 2006-06-13 2007-12-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
US20100081713A1 (en) * 2008-03-19 2010-04-01 CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treating viral infections
KR20170003677A (ko) * 2014-05-13 2017-01-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 Adhd의 치료를 위한 다소트랄린의 방법 및 조성물
JP2017515849A (ja) * 2014-05-13 2017-06-15 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． Ａｄｈｄを治療するためのダソトラリン用量および治療方法
WO2016046669A2 (en) * 2014-09-27 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of depression and neurological diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB793853A (en) * 1954-09-15 1958-04-23 Schering Ag Manufacture of new 3-amino-indanes
DE1098511B (de) * 1959-11-21 1961-02-02 Schering Ag Verfahren zur Abtrennung von analgetisch wirksamen d-1-Phenyl-3-dimethylaminoindan
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
GB1420472A (en) * 1972-09-27 1976-01-07 Pfizer Aminophenyltetralin compounds
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR225196A1 (es) 1982-02-26
PT72005A (en) 1980-11-01
IL61376A (en) 1983-10-31
AU6389880A (en) 1981-05-07
FI803399L (fi) 1981-05-02
ES8207120A1 (es) 1982-09-01
YU41744B (en) 1987-12-31
ES506893A0 (es) 1982-09-01
EP0028901B1 (en) 1983-03-02
KR830004201A (ko) 1983-07-06
IL61376A0 (en) 1980-12-31
GR70782B (da) 1983-03-23
NO149102C (no) 1984-02-15
NO803259L (no) 1981-05-04
PH15468A (en) 1983-01-24
ES8201948A1 (es) 1982-01-16
NO149102B (no) 1983-11-07
FI68807C (fi) 1985-11-11
DK149308C (da) 1986-12-08
DE3062226D1 (en) 1983-04-07
CA1130816A (en) 1982-08-31
ES496441A0 (es) 1982-01-16
KR840002021B1 (ko) 1984-11-05
ATE2667T1 (de) 1983-03-15
PT72005B (en) 1981-08-31
YU277480A (en) 1983-09-30
IE802260L (en) 1981-05-01
FI68807B (fi) 1985-07-31
YU3383A (en) 1983-09-30
EP0028901A1 (en) 1981-05-20
US4556676A (en) 1985-12-03
IE50396B1 (en) 1986-04-16
AR229106A1 (es) 1983-06-15
AU517842B2 (en) 1981-08-27
DK462480A (da) 1981-05-02
YU42066B (en) 1988-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149308B (da) Analogifremgangs-maade til fremstilling af trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin-derivater eller farmaceutisk acceptablesyreadditionssalte deraf
EP0030081B1 (en) Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine and pharmaceutical compositions thereof
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
US7893261B2 (en) Serotonin reuptake inhibitors
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
DK166878B (da) Fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser
NO169960B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 1h-imidazoler og deres ikke-toksiske, farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter
EP0076669A1 (en) Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation
KR840002020B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
JPS58157767A (ja) ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンのｒ−オヨビｓ−異性体
JPS624250A (ja) ベンズ三置換−２−アミノテトラリン
JPH04500815A (ja) ２―アミノ―７―カルバモイル―１，２，３，４―テトラハイドロナフタレン誘導体、その製法及びその医薬品としての使用
US4049808A (en) 2-Phenyl ethyl morpholine compounds
NZ227299A (en) Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions
PL129248B1 (en) Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine
PL130600B1 (en) Process for preparing novel cis-isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamine

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired