JPS58157767A - ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンのｒ−オヨビｓ−異性体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある棟の心臓血管変調の治療に有用な予期せ
ぬスペクトルの薬理勧学的活性を有する６−クロロ−７
，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−５−ベンズア
セピンの２個の鏡像体およびその製法に関する。

１群の６−バロー７．８−ジヒドロキシ　１−（ヒドロ
キシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌ　
Ｉ−１−３−ベンズアセピンが、高血圧症およびソヨツ
クのようなある種の臨床症状の治療に有用である腎臓１
・−パミン様活性を有するものであることか米国特許第
４，１９７，２９７号に記載されている。この先行特許
は、そこに開示された化合物のジアステレオマーの分割
のり脂性ならび番こ該鏡像体の可能な生物学的有用性を
指通している。６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，，５−テ
トラヒドロ−］１］−３−ベンズアゼピンおよびその塩
か、優れた薬理勧学的性質を有することか、先行特許に
記載されている。

本発明者らは、１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１１（Ｌ−３−ベンズアセピン基の１−位にお
ける配置の異なる６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−
１−（４−ヒドロキシフェニル）〜２．３゜４．５−テ
トラヒドロ−１１−１−３−ベンズアセピンの分割され
たｋおよびＳ異性体が、それらの親のラセミ体または同
様な構造の他のベンズアセピン異性体と比較してさらに
予期せぬ薬理勧学的性質を有することを見出した。本発
明の鏡像体は、式％式％（） ｋまたはｄ−異性体、Ｓまたはｅ−異性体で示される。

本発明の異性体化合物（式（Ｉ）および式ＣＩＴ）　）
には塩、エステル、可能な６−メチルエーテルまたは硫
酸塩エルチルのような代謝生成物ならひにその生物学的
活性が直接的または間接的に親の異性体化合物に基く他
のいずれもの誘導体を包含する。

そのような誘導体化合物としては炭素数２〜７のアルカ
ノイルエステル、好ましくは７，８およヒ４′−位の全
てに同じＯ−アルカノイル基を有するものか挙けられる
。トリー０−インフチリル、アセチル、ブチリルまたは
イソアミル誘導体のようなエステルは、例えば、体内で
代謝され、活性なトリヒドロキシ親異性体を放出する。

式（Ｉ）または式（ＩＤの遊離塩基と同様な有用性を有
する医薬上許容される酸付加塩は公知の方法で製造され
、無機酸および有機酸の両方、例えばマレイン酸、フマ
ル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸
、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸
、サリチル酸、クエン酸、クルコン酸、アスパラキン酸
、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコー
ル酸、Ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロへキシルス
ルファミン酸、リン酸、およヒ硝酸によって形成される
。ハロケン化水累酸塩および、特に、メタンスルホン酸
塩がことに有用である。

本明細書において、各におよびＳ異性体化合物は他力を
実質的に含まない。

米国特許４１９７２９’７号にその生物学的活性か報告
されているラセミ体は腎臓ドーパミン様作用機序を何し
、とりわけ、腎臓機能改善および面液動態改善により抗
高血圧活性を生じるとされている。この機序のため（こ
、短期間の動物実験での血圧篩Ｆ活性の証明は達成困難
であった。

本発明者らはある種の公知の７−ジヒドロ牛シー１−フ
ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピンの分割した光学対掌体が実際に予想した活
性スペクトルを有すること、すなわち、一般に、生物学
的活性の大部分が定量的に一方の異性体に存することを
証明した。

しかし、これらの公知化合物の異性体の生物学的性質と
は対照的に、６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１，
−（４−ヒドロキシ　フェニル）　−２゜３、４．５−
−テトラヒドロ−１ｔｉ　−３−ベンズアセピンの１（
およびＳ異性体の各々は、ドーパミン自体の約３〜１０
倍以上の非常に優れた腎臓ドーパミン様活性を保有し、
一方、血圧降下活性の明＠ｉな分離を示す。

下記のデータにおけるＥＩ）　１５値はドーパミン様活
性を反映する腎臓における血管抵抗の減少の尺度となる
。これらの値は米国特許４１９７２９７号に記載されて
いる方法で、麻酔をしたイヌにテスト化合物を注入する
ことに７より測定した。かくして、ｋおよびＳ異性体の
両方ともド−パミノ自体（１！：Ｄ、５＝３．５μｆ／
／ｋＱ）の３〜１０倍の腎１皺ドーパミン様活性を有す
ることが観察された。

自然発生制器圧ラット（Ｓｌ−ｆＲ）のケージは、Ｆ記
の方法においてテスト化合物を１９丁定の用量で腹腔内
投与すること（こより得られる。

オカモトーアオキ系自然発生高血汁雄性ラット（Ｓ　Ｉ
−Ｉ　Ｒ１１６〜１９週令）をテストに用いる。

テスト前の午後から動物を絶食させ、＝ｍ　＝、＝Ａテ
スト化合物の１回目の投与を生理食塩水２５ｍｅ／ｋＱ
の負荷経口投与と共に行なう。そののち、動物を３匹づ
つ代謝用ケージに入れ、尿を３時間集めたのち、尿中の
ナトリウム、カリウム、およびタレアニチンについて分
析スる。

間接収縮血圧および心拍数を、テールカフ（Ｌ　ａ　ｉ
　ｌ　−ｃｕ　ｆ　ｆ　）法を用いて測定し、ついで動
物に同一用量のテスト化合物の２（ｉＪ目の投与を行な
う。

２回目の投与後２時間ののち、収縮血圧および心拍数を
再び測定する。薬剤は、０．０２％アスコルヒン酸含有
生理食塩水溶液または）跡副液として投与される。

データ Ｈ ラセミ体　　　ＲＳ ＩうＩ）１５（μｇＡＱ）　　　ｏ、　５６　　　’０
．３１　０．９４ＳＨ艮（２洒／ｋＱ）　　　　　　　
　　活性　不活性（５０〜４ｑ）　　弱い活性　　活性
　不活性Ｂ、　　　　　　ｉ。

（ＪＨ ラセミ体　　　ＲＳ 口〕　（μＱ／ｋＱ）　　、　　　８．３　　　８．４
　　４６０５ Ｓ　Ｈｌ（（２Ｓ　Ｔｌ９７ｋＱ）　　　不活性　　不
活性　不活性（５０１！９７ｋｑ）　　　不活性 上記ケージは、１（異性体が強力な腎臓ドーパミン様成
分を伴なう有力な血圧節Ｆ効果を有することを示す。こ
れに対し、Ｓ異性体は強力な腎臓ドーパミン様効果を有
するが、有意な血圧降下活性は有しない。従って、各々
の異性体は特異的異常な心臓血管症状に対して有用な薬
理勧学的性質を有する。

腎臓ド−パミン様活性か実質的に分離せずに、血圧降下
活性が分離することは意外なことである。

上記データをこ示すように、この活性の選択性は近似し
た公知の化合物である６−フルオロ同族体には見られな
い。

該ＥＤ１．テータケーかめた正常な麻酔したイヌにおい
て、該に異性体は０．１〜８１０μ＋／　／ｋｔｉ／分
の範囲の注入速度の９つの投与で平均動脈血圧の著しい
低減をも示す。一方、該ラセミ体はより高い用量でもよ
り低い水準の活性しか示さない。該Ｓ−異性体はこの方
法で小さな減少のみを示し、それも、最小の真の薬物効
果と考えられる範囲の９０．２７０および８１０μＱ　
／ｋｑ　／分の高用量のときたけに示す。同様に、意識
のある正常血圧のラットにおけるに一異性体の２４時間
注入投与（こよる研究は、ラセミ体またはＳ−異性体と
比較して動脈血圧に対して一定でかつより自刃な血圧降
ト活性を示す。これら２６目のテスト結果は、」−記に
示したデータを確認している。

従って、これら両異性体は、選択された異常な心臓血管
症状においてラセミ体より優れた利点を有する。例えは
、ｋ異性体は、血圧降−［効果と直接に結びついた有力
な腎臓ドーパミン様薬剤の抗高血汁効果により、高血圧
患者を治療する能力を有する。一方、Ｓ異性体は、出血
性または６原性ショック、特に高令の患者における腎不
全または腎機能低−ドの治療、うつ血性心不全、脳血流
量の改善、肝不全、肺ショック症候群、細菌性敗血症ま
たは腎血流量または尿排出量の維持か望まれる他のいず
れもの症状のような患者の血ｌ−１−を低十させるべき
でない心臓血管異常の治療に最も効果的である。

上記の活性を有する本発明の医薬上の組成物は、式（Ｉ
）または式ｆｆＩ）の化合物、医薬上許容される酸付加
塩またはそのエステル誘導体を、非毒性の医薬担体と共
に、許容される製剤法に従い、患者すなわち、動物また
はヒトに所望の薬理活性を生じるに十分でかつ非毒性な
量で合して、通常の投与単位形態に製造される。

好ましくは、該組成物は、投与単位当り約２５〃１ｇ〜
約１５０屑ｙ１好ましくは約２５〜１００ｑのに異性体
から選ばれる活性でかつ非毒性量の該活性成分を含むが
、この量は投与経路および患者の症状による。Ｓ異性体
は、ｋ異性体に関して述べた用量の２倍の用量で使用さ
れる。

６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌ　
Ｈ−３−ベンズアゼピンのｋおよびＳ異性体は、米国特
許第４１９７２９７号（こ記載されているような方法で
製造されるラセミ化合物を分割して製造することができ
る。本発明者らは、２．３．４゜５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピン環の１−位で不斉炭素を生じる
環化から得られるラセミ体を分割することが便利であり
、経隘的であることを見出した。

６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−（４−メトキシ
フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンのラセミ体を（−）−ジベンゾイル−
■−−市石酸一水化物または（−１）−ジベンンイルー
〇−７石酸−水化物と反応させて結晶性酒石酸塩を形成
させる。分別再結品番こより分割されたこれらの塩をア
ルカリ性条件Ｆで処理して分割された各塩基を得、つい
でその各々を、例えば三臭化ホウ素のような標準的脱メ
チル化剤を用いて脱メチル化して本発明の光学的に純粋
なｋおよびＳ異性体を得る。

本発明者らは、また、該脱メチル化反応を、過剰なｄ、
ｌ−メチオニンを用い、メタンスルホン酸中、室温で、
該反応が完稍するまで約１２〜６４時間、行なうときに
、ラセミ化が最小になることを見出した。

つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−（４−メトキシ
フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン５０ｇ（０，１４４モル）、３７％ホ
ルムアルデヒド溶液（ホルマリン）３０ｍｌおよび８８
％き醒１７　ｄの溶液を１０分間加熱還流させる。その
溶液を約２００　ｒｘｌの氷−水上に注ぐ。溶液を濃ア
ンモニア水で塩基性にしたのち、その混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。その抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ついで濃縮する。その残渣を石油エー
テルから再結晶させて６−クロロ−７，８−ジメトキシ
−３−メチル−１−（４−メトキシ　フェニル）　−２
，３，４゜５−テトラヒドロ−１Ｉ−１−３−ベンズア
ゼピンの結晶４６＆（８６％）を得る。薄層クロマトク
ラフィー（シリカゲル、ヘギサンー酢酸エチル（１：１
））でＫｆ＝０．５の単一スポットを与える。同様な条
件で、出発物質は１ｒ＝ｏ１を有する。酢酸エチル中で
製造した塩酸塩の融点２０３〜２０５゛Ｃ０ 元素分析値、Ｃ２ｏ１）２４シｅＮ０３．１］Ｃｌとし
て、計算値（％）：　Ｃ，６０，３１；Ｈ，６，３３；
へ、３５２実験値（％）　：　Ｃ，６０，３５１１−１
，６，２３ｉＮ　、　３．４９６−クロロ−７，８−ジ
メトキシ−３７チル１−（４−メトキシフェニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１１−１−３−ベンズア
ゼピンのラセミ体４６ｇ（０，１３２モル）および（−
）−ジベンゾイル−Ｉ−一酒石酸一水化物４６ｇ（０，
１２’２モル）のエタノール溶液をエチルエーテルで希
釈し、冷却して無色の結晶を得る。メタノールから再結
晶して該ｌ白石酸塩の無色針状晶（Ａ）２１．Ｏｆを得
る。

融点１６８”Ｃ８ 該針状晶（Ａ）の製造に用いた反応母液を合してａ縮す
る。残渣を水に懸濁し、塩基をアンモニア水での処理に
より遊離させる。得られた塩基をメタノール中で（＋　
）−ジベンゾイル−１）−酒石酸一水化物３０　ｆ／　
（０，０８モル）で処理して、酒石酸塩の無色針状晶（
１５）２１．０ｇを得る。融点１６８”Ｃ０ 上記方法を繰返して、（Ａ）および（Ｂ）の両者の総合
計２８ｇを得る。融点１６８”Ｃ８元素分析値、（Ｃ２
ｏＨ２４ＣｅＮＯ３）２・Ｃ０８１１□４０８として、
計算値（％）　：　Ｃ，６３，３３ｉＨ，５，８６小、
２５５実躾値（％）　：　Ｃ，６２，９０、Ｈ，５，６
３ｉＮ、２．５６（Ａ）および（１〜）の各々を水に懸
濁し、その各々の塩基をアンモニア水で遊離させる。塩
基を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、水で洗浄
し、ａ縮して各々の異性体２０ｇ（８５％）を得る。

異性体（Ａ）（油状物）は、〔α〕廿−−３２７°、−
３５，４°（ｃ　＝　１　、　ＣＨ３０Ｈ）を有する。

それをフマル酸塩に変える。融点１７５〜１７６”００
元元素析値、Ｃ２ｏ［Ｉ２４Ｃ〃す３．Ｃ４Ｈ４０４と
し７、計算値（％）　：　Ｃ，６０，３１Ｉ１４，５．
９１　ｉへ、　２．９３実験値（％）　：　Ｃ，６０，
３８、）（，５，９２；Ｎ、２．８９５ 異性体ＣＢ）は、〔α）　ｌ）　＝＋　３６．４°、＋
３４．６゜（Ｃ−１，ＣＨ３０Ｈ）を有する。′フマル
酸塩の融点１７６℃。

元素分析値、Ｃ２０Ｈ２４ＣＩＮＯ３，Ｃ４Ｈ４（７４
として、計算値（％）：　Ｃ，６０，３１；Ｈ，５，９
１；Ｎ、２．９３実験値（％）　：　Ｃ，６０，６１ｉ
Ｈ，５，９６；へ、２．旧トリスＣ３−（ヘプタフルオ
ロプロピルヒドロメチレン）−ｄ−カムホラ−トコユー
ロピウム■を用いるＣＤＣｌ３核磁気共鳴スペクトル（
ＮＭＲ）におけるメトキシのシグナル番こより異性体を
区別でき、光学的に純粋（ＮＭＲ検出の限度以内）であ
ることを示す。

５０゛Ｃのトルエン１００耐中（−）−６−クロロ−７
，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン（上記異性体（Ａ））４０１．１１．１
モル）の溶液に、トルエン１０゜ｍｅ中の臭化シアン１
．４ｇ（１２，９ミｌＪモル）を加える。５０℃で１時
間放置後、溶液を濾過し、製綱する。残渣を酢酸６ＣＪ
ｘｌ、水１４０１および濃塩酸１７ｍ１の混合物で１９
時間還流させる。この酸性Ｍ液をａ縮後、その残渣を水
の中に取り、アンモニア水でアルカリ性にする。混合物
を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄後、乾燥し
、濃縮して（−）−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−
１−（４−メトキシフェニル）　−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピンの粗油状物３．
５９を得る。マレイン酸塩をアセトン−エーテルから再
結晶して無色結晶を得る。融点１６８．５”ｃ、　ｃα
霊−−１２０°（ｃ＝１　、ＣＨ３０Ｈ）。

元素分析値、Ｃ□９ｌ−１２２ＣｌＮ０３．Ｃ４■１４
０４として、計算値（％）　：　Ｃ、５９，５５；Ｈ、
５，６５；へ、　３．０２実験値（％）：　Ｃ，５９，
９０；Ｈ，５，５７；Ｎ、２．９０塩基をマレイン酸塩
から遊離させる。３．１ｇ（８２％）。〔ｃｔ〕廿＝−
３１，３°、−３０２°、−３２，１’（ｃ−１、（−
ＨａＯＨ）。

（−１）−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−（４
−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアセピンを、（−）−鏡像体に関し
記載したように（寸）−６−クロロ−７，８−ジメトキ
シ−３−メチル−１，−（４−メトキシフェニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１１１−ベンズアセピン
（異性体（Ｂ））から装造する。

〔α：］奢、７　＝　＋　２８．９°、−１−３２，２
°、３１９°（ｃ−１、Ｃ１（ａ　ＯＨ）。マレイン酸
塩の融点１６８．５　”Ｃ１〔α垢＝−１２，０°（ｔ
−１、ＣＨ３０１−１）。

元素分析値、Ｃ□９１４２２ＣｌＮＯ３・Ｃ４１１４ｏ
４トシテ、計算値（％）：　Ｕ、５９．５５；ｌ（，５
，６５，Ｎ、３．０２実躾値（％）　：　Ｃ，５９，９
４；ｌ−１、５，５７；へ、　２．８８アルコン雰囲気
下、−１０″Ｃで、塩化メチレン２５　ｍｌ中の（寸）
−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−（４−メトキ
シフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｉ
（−３−ベンズアセピン１．６ｇ（４，６ミＩＪモル）
の（ｉ４　Ｋ９に、塩化メチレン２．５　ｍｅ中中具臭
化ホウ素１ｇ浴欣８　ｍｌ（すなわち、３．２９．１２
．８ミＩＪモル）に加える（大過剰は、ラセミ化が生じ
るか否かのｉ認齋こ使用される。この過剰は、必要では
ない）。この溶にりを３０分間を要して２５”Ｃまで上
昇させ、その時、薄層クロマトクラフィー分析は反応が
完結したことを示す。過剰のメタノールを添加して反応
を停止させ、ａ縮し、その残渣を濡水］、　００　ｍｌ
に溶解させる。溶液をアン七ニア水でｐＨ８に調整する
。沈殿した固体を沢過し、冷水５００　ｍｌで洗浄する
。固体をメタノール５０ｍ／でスラリー化し、９８％メ
タンスルホン酸を加えてｐＨ１とする。酢酸エチル約５
０ｍ１を得られた溶液に加え、ついでエーテルを溶液が
混濁するまで加える。冷却ののち、ｋ−または（−＋−
）−６−クロロ−７，８−ジヒドロキン−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアセピンメタンスルホン酸塩の無色結
晶１．１５１／を集める。融点２４９〜５ ２５０°Ｃ（分解）、〔α〕、　−−１〜１０．２°（
Ｃ−＝　１．　。

ＣＨ３０ｌ−１）。

元素分析値、Ｃ１６Ｈ１６（ｌＮ０３．ＣＨ３５Ｏ３Ｈ
として、計算値（％）　：　Ｃ，５０，８１；ｌ−（，
５，０２、Ｎ、３．４９実験値（％）　：　ｃ、５０．
１３ｉ）１，４．９９ｉＮ、３．３８に一異性体１００
〃ηとラクトース１５０　ｒｕｇとを度合し、ハードセ
ラチンカプセルに充填する。これらは、１日に３〜５回
の割合で高面ｆ１−症患者に投与される。

この実験を、わずかに過剰な三臭化ホウ素およびＳ−ま
たは（−）−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−（
４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１ｉｉ　−３−ベンズアセピンを用いてｍ返す。

実施例２ 米国特許第４１９７２９７号に記載されたことく調製さ
れたｂ−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−（４−メト
キンフェニル）　−２，３，４，，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアセピンのラセミ体５．０ｇ（１４，
３ミリモル）のメタ／−１１，５０ｄおよび水ＩＭｌ中
溶液に、（−）−ジベンソイルーＬ−酒石酸−水化物５
．４　ｇ（１４，３ミリモル）を加える。０゛Ｃで１８
時間放置ののち、その沈殿した結晶を集める。この結晶
性物質をメタノール５゜ｔＪおよび水１　ｍｌｉから再
結晶して、６−りｏ　ｏ　−７゜８−ジメトキシ−１−
（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンのめ石散水索ジベンゾ
イル塩の無色結晶３．５ｇを得る。融点１５５〜１５７
℃。

元素分析値、Ｃ１９ｌ−１２２Ｃ１ＮＯ３・Ｃｌ８Ｆ１
１４０８．Ｊ２５■］２゜として、 計算値（％）：　Ｌ、６０．９９；）（、ｓ３３．Ｎ、
１．９２実験値（％）　：　Ｃ，６０，９１；Ｉ（，５
，２２ｉへ、１９゜全ての母液を分離し、水中で結晶＠
濁液をアルカリ性にする。混合物を酢酸エチルで抽出し
、ついで抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物
２．２ｙ（異性体の収率８８％）を得る。これは放直に
よりゆっくりと結晶化する。Ｉ　ＲおよびＮｋｉＲスペ
クトルは、これが実施例１で得られた６−クロロ−７，
８−ジヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）　−
２，３，４，，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズア
セピンのＲまたは（−＋　）　−鏡像体と同一であるこ
とを示す。マレイン酸塩は融点１６８．５°Ｃを有し、
ＩＲおよびＮＩＶＪＲスペクトルは、実施例１で得られ
たものと同じであることを示す。

（−１）−鏡像体を分離した全ての母液を合し、濃縮す
る。塩基を同様番こ遊離させ、」−記のよう１こ等量の
（」）−シヘンンイルーＤ−酒石酸−水化物で処理して
、酒石酸水素ジベンゾイル塩を得る。

融点１５５〜１５７”Ｃ８ 元素分析値、Ｃ０９１４゜２（７ｅＮ０３．Ｈ２トして
、計算値（％）：　Ｕ、６１．３７ｉ１−１．５．２９
；Ｎ、１．９３実験値（％）　：　Ｃ，６１，３５ｉＨ
、５，２３ｉＮ　、　１．８２この塩基は曲状物である
〔α〕２５＝−３２，４°（（＝　１　、　ＣＩ（ａ　
Ｏ［（）である。ＪＲおよびＮ　Ｍ　Ｒは、実施例１で
得られたＳ−塩基およびマレイン酸塩（融点１６８．５
℃）と同一のものであることを示す。

Ｋ−または（−＋　）−６−クロロ−７，８−ジメトキ
シ−１−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５＝
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１２５ｇ（３
５，９ミリモル）、ｄ、召−メナオニン８００９（０，
５３６モル）および９８％メタンスルホン酸５００　ｍ
ｌの混合物を穏やかに加熱してｍバクにする。

溶液を２５゛Ｃで６４時間（週末の期間中）攪拌し、つ
いでそれを氷−水１．５１中（こ注ぎ、微量のアスコル
ビン酸を加え、アンモニア水でｐＨ８，５に調整する。

Ｏ”Ｃで１時間冷却ののち、α合物を′Ｉ濾過し、固体
を冷水２ｅで洗浄する。固体をメタノールＩＱＱｍｅｊ
こ懸濁し、ついで９８％メタンスルホン酸を注意して加
えてｐｌ（５，Ｑにする。酢酸エチル２００ｍ１および
エーテルを冷加後（混濁点まで）、混合物を冷却する。

数時間後結晶を集める（８２ｇ、５７％）。メタン−ル
ー酢酸エチル−エーテルから３Ｉ！！Ｉ再結晶化後、１
（−または（＋）−６−クロロ−７，８−ジヒドロ　キ
ジ−１−（４−ヒドロキシフェニル）　　２，３，４．
５−＝テトラヒドロー１１］−３−ベンズアセビンメタ
ンスルホン酸塩の無色結晶７．６ｇを集める。沸点２４
９〜２５０″Ｃ（分解）。ＴＬ　に　（シリカゲル、Ｃ
Ｉ−ｆ３０１−ｔ−ＣＨＣ１３（２０：　８０　）ｌ（
ｌ’＝０．１　（この糸での出発物質のＲｒ＝０．９）
、５２５ 〔α）、、＝−１７，３°（ｃ　＝、−１、Ｉ（２ｔＪ
　）、〔α〕１．−＠−１０，１°、刊０．５°（ｃ＝
ｌ、に馬０１１）。

元素分析値、Ｌ１６１（ｉ６ＬβＮ０３・しＨ３ＳＵａ
ｌ’ｌとして、計算値（％）　：　Ｌ；　、５０．８１
　；Ｈ，５，０２声へ、　３．４９実験値（％）：（シ
、　５０．５２　ｉｌｌ　、４．９９　；Ｎ　、３．３
９Ｊ（−異性体メタンスルホン酸塩（］、　５　Ｑ　Ｉ
Ｑの塩基）を賦形剤と混合し、スコアー付錠剤に打錠す
る。これはそのまま、または分割して１日に３〜５回の
割合で抗＾血汗症の治療を必要とする患者に投与される
。

Ｓ−または（−）−６−クロロ−７，８−ンヒト゛ロキ
シ−１，−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピンメタン
スルホン酸塩は、（＋　）　−Ｒ−鏡像体ｉコツいて前
記と同様の方法で、（−）−６−クロロ−７，８−ジメ
トキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピンから製
造される。メタンスルホン酸塩の５ 融点Ｚ　４９　”Ｃ（分解）。〔α〕１）−刊６．５−
Ｃ（Ｃ−１、Ｈ２０）、Ｃα）廿ニー１０．７°、１０
５°　（Ｃ＝１゜ＣＨ３０ｌ−（）。

元素分析値、Ｃ工。Ｈ１６Ｃ１ＮＯ３，Ｃ（］３ＳＯ３
Ｙ■として、計算値（％　）：　Ｃ，５０，８１；Ｈ，
５，０２ｉＮ、３．４９実験値（％）：　Ｕ、５０．４
８．Ｈ，４，９７，Ｎ、３．４２Ｓ　異性体のメタンス
ルホン酸塩（１００７）ｌｙ（Ｄ塩基）とラクト−ス１
５　Ｑ　ｍｙとを混合し、ノλ−ドセラテンカプセルに
充填する。これは、うつ血性心不全または腎臓機能低Ｆ
症状の治療を必要とする患者に１日に４回の割合で投与
される。

）（−およびＳ−鏡像体の光学的純度の測定水酸化すト
リウム０．２７３１６．８３ミリモル）の水ＩＱｍｌ中
溶ａ受を、アルコン亦囲気ト、微量のアスコルビン酸を
含む最小量の水中の６−クロロ−７，８−ンヒドロギシ
ー１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１１（−３ヘンズアセビンメタンスルホ
ン酸塩のラセミ体に加える。この混合物に、テトラヒト
０フラン１０ｇｅ中のｄ、ｌ−α　メトキシ−ａ−トリ
フルオロメチルフェニル酢酸またはそのｅ　異性体の酸
塩化物０．３４５　ｆ／　（１，３’７　ミ’）モル）
を加える。混合物を２５゛Ｃで１０分間攪拌し、ついで
２．５Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、ｉ！ｌ’ｌ’酸エチル
で抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、乾繰後濃縮して
各マンテルアミドを得る。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、Ｃ
Ｈ３０１−１−ＣＨ’Ｊ’３（２０：８０））Ｒ４＝０
．９　（出発物質の町−０，１）、ＮＭＲ充足。

分析用高圧液体クロマトグラフィーによる分離を、４　
ｍ１ｔｘ　３０　ｃｍのマイクロボンドバク（μ１ｓｏ
ｎｄｐａｋ）Ｃ１８充填カラム（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５
ｏｃｉａｔｅｓ）上、４５”Ｃで行なう。溶出は、アセ
トニトリル中の過塩素酸でｐＨ２，５１こ調整した５５
％０．０６Ｍ過塩素酸ナトリウム塩を用い、０．５ＴＩ
Ｌｌ／分の流速で行なう。試料はアセトニトリル中で移
動層と類似性を調整してクロマトグラフィーに付す。紫
外線スペクトル検出を採用する。これらの条件で該マン
デルアミドラセミ体は、同じ強反の２個のピークを示す
。

ｋ−およびＳ−鏡像体の（−）−マンテル酸塩化物で上
記操作を繰返すと、ラセミ体で観察される２個のピーク
の１個に相当する革−のピークのみを得る。ピーク曲積
を積分すると、光学「Ｊ純度〉９９％、すな４つも、鏡
像体過剰量〉９８％を示す。

このことは、Ｋ−およびＳ−異性体各々が実質的に他方
を含まないことを示す。

実施例３ 臭化イソフチリル１１３ｇをトリフルオロ酢酸２００ｍ
／中のＲ−５−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）　−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン臭化水素酸塩１．Ｏ
ｇのスラリーに加える。混合物を２時間加熱還流し、つ
いで２時間攪拌する。蒸発乾固後、残渣をベンゼンにと
り、濃縮して所望のに−６−クロロ−７，８−ジーイソ
フチリルオキシ−１−（４−イソブチリルオキシフェニ
ル）−２，３，４゜５−テトラヒドロ−１０−３−ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

同様に、Ｓ−異性体のトリーブチリル誘導体を製造し、
臭化水素酸塩として単離する。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青山　葆ほか２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）実質的にＳ−異性体を含まない１（−６−クロロ
   −７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニ
   ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｔ−１−３−
   ベンズアゼピンまたは実質的にに一異性体を含まない５
   −６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１＝（４−ヒド
   ロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
   ，Ｈ’−３−ベンズアゼピンの遊離塩基形、その医薬上
   許容される酸付加塩またはトＩＪ−０−低級アルカノイ
   ルエステル。 （２）実質的にＳ−異性体を含まないＲ−５−クロロ−
   ７，８−ジヒドロ牛シー１−（４−ヒドロキシフェニル
   ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベン
   ズアゼピンの遊離塩基形、その医薬上許容される酸付加
   塩またはトリー〇−低級アルカノイルエステルである前
   記第（１）項の化合物。 （３）実質的にに一異性体を含まないＳ−６−クロｏ−
   ７，８−’）ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニ
   ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｔｉ−３’ベ
   ンズアゼピンの遊離塩基形、その医薬上許容される酸付
   加塩またはトリー０−低級アルカノイルエステルである
   前記１）項の化合物。 （４１に−６−クロロ−７，８−ジヒドロキン−１−（
   ４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−１１−（−３−ベンズアゼピンである前記第（２
   ）項の化合物。 （５）ｋ−６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（
   ４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，ｂ−テトラヒ
   ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンメタンスルホン酸塩で
   ある前記第（２）項の化合物。 （６）　Ｓ　−６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１
   −（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンである前記第（３
   ）項の化合物。 （７ノＳ　６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（
   ４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンメタンスルホン酸塩で
   ある前記第（３）項の化合物。 （８）対１６するＩ（−または５−６−クロロ−７，８
   −ジ〆トキソ−１，−（４−メトキシフェニル）−２゜
   ３、４，５−テトラヒドロ−１１１−３−ベンズアゼピ
   ンまたはその塩を、三臭化ホウ素と反応させ、ついで得
   られた光学的に純粋なに−またはＳ−異性体を、各々、
   塩基または塩の形として単離することを特徴とする光学
   的に活性な形の実質的に純粋なｌ（−または５−６−ク
   ロロ−７，８−ジヒドロキノー］−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）−２，３，４，５テ］・ラヒドロ−１１１−３
   −ベンズアセピンまたはその塩の製法。