JPS58157767A - 6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンズアゼピンのr−オヨビs−異性体 - Google Patents

6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンズアゼピンのr−オヨビs−異性体

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JPS58157767A
JPS58157767A JP58030157A JP3015783A JPS58157767A JP S58157767 A JPS58157767 A JP S58157767A JP 58030157 A JP58030157 A JP 58030157A JP 3015783 A JP3015783 A JP 3015783A JP S58157767 A JPS58157767 A JP S58157767A
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JP
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tetrahydro
chloro
benzazepine
hydroxyphenyl
acid
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JP58030157A
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デニス・マ−ビン・アカ−マン
カ−ル・カイザ−
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある棟の心臓血管変調の治療に有用な予期せ
ぬスペクトルの薬理勧学的活性を有する6−クロロ−7
,8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−5−ベンズア
セピンの2個の鏡像体およびその製法に関する。
1群の6−バロー7.8−ジヒドロキシ 1−(ヒドロ
キシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−l 
I−1−3−ベンズアセピンが、高血圧症およびソヨツ
クのようなある種の臨床症状の治療に有用である腎臓1
・−パミン様活性を有するものであることか米国特許第
4,197,297号に記載されている。この先行特許
は、そこに開示された化合物のジアステレオマーの分割
のり脂性ならび番こ該鏡像体の可能な生物学的有用性を
指通している。6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1
−(4−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,,5−テ
トラヒドロ−]1]−3−ベンズアゼピンおよびその塩
か、優れた薬理勧学的性質を有することか、先行特許に
記載されている。
本発明者らは、1−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−11(L−3−ベンズアセピン基の1−位にお
ける配置の異なる6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−
1−(4−ヒドロキシフェニル)〜2.3゜4.5−テ
トラヒドロ−11−1−3−ベンズアセピンの分割され
たkおよびS異性体が、それらの親のラセミ体または同
様な構造の他のベンズアセピン異性体と比較してさらに
予期せぬ薬理勧学的性質を有することを見出した。本発
明の鏡像体は、式%式%() kまたはd−異性体、Sまたはe−異性体で示される。
本発明の異性体化合物(式(I)および式CIT) )
には塩、エステル、可能な6−メチルエーテルまたは硫
酸塩エルチルのような代謝生成物ならひにその生物学的
活性が直接的または間接的に親の異性体化合物に基く他
のいずれもの誘導体を包含する。
そのような誘導体化合物としては炭素数2〜7のアルカ
ノイルエステル、好ましくは7,8およヒ4′−位の全
てに同じO−アルカノイル基を有するものか挙けられる
。トリー0−インフチリル、アセチル、ブチリルまたは
イソアミル誘導体のようなエステルは、例えば、体内で
代謝され、活性なトリヒドロキシ親異性体を放出する。
式(I)または式(IDの遊離塩基と同様な有用性を有
する医薬上許容される酸付加塩は公知の方法で製造され
、無機酸および有機酸の両方、例えばマレイン酸、フマ
ル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸
、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸
、サリチル酸、クエン酸、クルコン酸、アスパラキン酸
、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコー
ル酸、P−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロへキシルス
ルファミン酸、リン酸、およヒ硝酸によって形成される
。ハロケン化水累酸塩および、特に、メタンスルホン酸
塩がことに有用である。
本明細書において、各におよびS異性体化合物は他力を
実質的に含まない。
米国特許419729’7号にその生物学的活性か報告
されているラセミ体は腎臓ドーパミン様作用機序を何し
、とりわけ、腎臓機能改善および面液動態改善により抗
高血圧活性を生じるとされている。この機序のため(こ
、短期間の動物実験での血圧篩F活性の証明は達成困難
であった。
本発明者らはある種の公知の7−ジヒドロ牛シー1−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベ
ンズアゼピンの分割した光学対掌体が実際に予想した活
性スペクトルを有すること、すなわち、一般に、生物学
的活性の大部分が定量的に一方の異性体に存することを
証明した。
しかし、これらの公知化合物の異性体の生物学的性質と
は対照的に、6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1,
−(4−ヒドロキシ フェニル) −2゜3、4.5−
−テトラヒドロ−1ti −3−ベンズアセピンの1(
およびS異性体の各々は、ドーパミン自体の約3〜10
倍以上の非常に優れた腎臓ドーパミン様活性を保有し、
一方、血圧降下活性の明@iな分離を示す。
下記のデータにおけるEI) 15値はドーパミン様活
性を反映する腎臓における血管抵抗の減少の尺度となる
。これらの値は米国特許4197297号に記載されて
いる方法で、麻酔をしたイヌにテスト化合物を注入する
ことに7より測定した。かくして、kおよびS異性体の
両方ともド−パミノ自体(1!:D、5=3.5μf/
/kQ)の3〜10倍の腎1皺ドーパミン様活性を有す
ることが観察された。
自然発生制器圧ラット(Sl−fR)のケージは、F記
の方法においてテスト化合物を19丁定の用量で腹腔内
投与すること(こより得られる。
オカモトーアオキ系自然発生高血汁雄性ラット(S I
−I R116〜19週令)をテストに用いる。
テスト前の午後から動物を絶食させ、=m =、=Aテ
スト化合物の1回目の投与を生理食塩水25me/kQ
の負荷経口投与と共に行なう。そののち、動物を3匹づ
つ代謝用ケージに入れ、尿を3時間集めたのち、尿中の
ナトリウム、カリウム、およびタレアニチンについて分
析スる。
間接収縮血圧および心拍数を、テールカフ(L a i
 l −cu f f )法を用いて測定し、ついで動
物に同一用量のテスト化合物の2(iJ目の投与を行な
う。
2回目の投与後2時間ののち、収縮血圧および心拍数を
再び測定する。薬剤は、0.02%アスコルヒン酸含有
生理食塩水溶液または)跡副液として投与される。
データ H ラセミ体   RS IうI)15(μgAQ)   o、 56   ’0
.31 0.94SH艮(2洒/kQ)       
  活性 不活性(50〜4q)  弱い活性  活性
 不活性B、      i。
(JH ラセミ体   RS 口〕 (μQ/kQ)  、   8.3   8.4
  4605 S Hl((2S Tl97kQ)   不活性  不
活性 不活性(501!97kq)   不活性 上記ケージは、1(異性体が強力な腎臓ドーパミン様成
分を伴なう有力な血圧節F効果を有することを示す。こ
れに対し、S異性体は強力な腎臓ドーパミン様効果を有
するが、有意な血圧降下活性は有しない。従って、各々
の異性体は特異的異常な心臓血管症状に対して有用な薬
理勧学的性質を有する。
腎臓ド−パミン様活性か実質的に分離せずに、血圧降下
活性が分離することは意外なことである。
上記データをこ示すように、この活性の選択性は近似し
た公知の化合物である6−フルオロ同族体には見られな
い。
該ED1.テータケーかめた正常な麻酔したイヌにおい
て、該に異性体は0.1〜810μ+/ /kti/分
の範囲の注入速度の9つの投与で平均動脈血圧の著しい
低減をも示す。一方、該ラセミ体はより高い用量でもよ
り低い水準の活性しか示さない。該S−異性体はこの方
法で小さな減少のみを示し、それも、最小の真の薬物効
果と考えられる範囲の90.270および810μQ 
/kq /分の高用量のときたけに示す。同様に、意識
のある正常血圧のラットにおけるに一異性体の24時間
注入投与(こよる研究は、ラセミ体またはS−異性体と
比較して動脈血圧に対して一定でかつより自刃な血圧降
ト活性を示す。これら26目のテスト結果は、」−記に
示したデータを確認している。
従って、これら両異性体は、選択された異常な心臓血管
症状においてラセミ体より優れた利点を有する。例えは
、k異性体は、血圧降−[効果と直接に結びついた有力
な腎臓ドーパミン様薬剤の抗高血汁効果により、高血圧
患者を治療する能力を有する。一方、S異性体は、出血
性または6原性ショック、特に高令の患者における腎不
全または腎機能低−ドの治療、うつ血性心不全、脳血流
量の改善、肝不全、肺ショック症候群、細菌性敗血症ま
たは腎血流量または尿排出量の維持か望まれる他のいず
れもの症状のような患者の血l−1−を低十させるべき
でない心臓血管異常の治療に最も効果的である。
上記の活性を有する本発明の医薬上の組成物は、式(I
)または式ffI)の化合物、医薬上許容される酸付加
塩またはそのエステル誘導体を、非毒性の医薬担体と共
に、許容される製剤法に従い、患者すなわち、動物また
はヒトに所望の薬理活性を生じるに十分でかつ非毒性な
量で合して、通常の投与単位形態に製造される。
好ましくは、該組成物は、投与単位当り約25〃1g〜
約150屑y1好ましくは約25〜100qのに異性体
から選ばれる活性でかつ非毒性量の該活性成分を含むが
、この量は投与経路および患者の症状による。S異性体
は、k異性体に関して述べた用量の2倍の用量で使用さ
れる。
6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロ
キシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−l 
H−3−ベンズアゼピンのkおよびS異性体は、米国特
許第4197297号(こ記載されているような方法で
製造されるラセミ化合物を分割して製造することができ
る。本発明者らは、2.3.4゜5−テトラヒドロ−I
H−3−ベンズアゼピン環の1−位で不斉炭素を生じる
環化から得られるラセミ体を分割することが便利であり
、経隘的であることを見出した。
6−クロロ−7,8−ジメトキシ−1−(4−メトキシ
フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピンのラセミ体を(−)−ジベンゾイル−
■−−市石酸一水化物または(−1)−ジベンンイルー
〇−7石酸−水化物と反応させて結晶性酒石酸塩を形成
させる。分別再結品番こより分割されたこれらの塩をア
ルカリ性条件Fで処理して分割された各塩基を得、つい
でその各々を、例えば三臭化ホウ素のような標準的脱メ
チル化剤を用いて脱メチル化して本発明の光学的に純粋
なkおよびS異性体を得る。
本発明者らは、また、該脱メチル化反応を、過剰なd、
l−メチオニンを用い、メタンスルホン酸中、室温で、
該反応が完稍するまで約12〜64時間、行なうときに
、ラセミ化が最小になることを見出した。
つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
実施例1 6−クロロ−7,8−ジメトキシ−1−(4−メトキシ
フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピン50g(0,144モル)、37%ホ
ルムアルデヒド溶液(ホルマリン)30mlおよび88
%き醒17 dの溶液を10分間加熱還流させる。その
溶液を約200 rxlの氷−水上に注ぐ。溶液を濃ア
ンモニア水で塩基性にしたのち、その混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。その抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ついで濃縮する。その残渣を石油エー
テルから再結晶させて6−クロロ−7,8−ジメトキシ
−3−メチル−1−(4−メトキシ フェニル) −2
,3,4゜5−テトラヒドロ−1I−1−3−ベンズア
ゼピンの結晶46&(86%)を得る。薄層クロマトク
ラフィー(シリカゲル、ヘギサンー酢酸エチル(1:1
))でKf=0.5の単一スポットを与える。同様な条
件で、出発物質は1r=o1を有する。酢酸エチル中で
製造した塩酸塩の融点203〜205゛C0 元素分析値、C2o1)24シeN03.1]Clとし
て、計算値(%): C,60,31;H,6,33;
へ、352実験値(%) : C,60,3511−1
,6,23iN 、 3.496−クロロ−7,8−ジ
メトキシ−37チル1−(4−メトキシフェニル)−2
,3,4,5−テトラヒドロ−11−1−3−ベンズア
ゼピンのラセミ体46g(0,132モル)および(−
)−ジベンゾイル−I−一酒石酸一水化物46g(0,
12’2モル)のエタノール溶液をエチルエーテルで希
釈し、冷却して無色の結晶を得る。メタノールから再結
晶して該l白石酸塩の無色針状晶(A)21.Ofを得
る。
融点168”C8 該針状晶(A)の製造に用いた反応母液を合してa縮す
る。残渣を水に懸濁し、塩基をアンモニア水での処理に
より遊離させる。得られた塩基をメタノール中で(+ 
)−ジベンゾイル−1)−酒石酸一水化物30 f/ 
(0,08モル)で処理して、酒石酸塩の無色針状晶(
15)21.0gを得る。融点168”C0 上記方法を繰返して、(A)および(B)の両者の総合
計28gを得る。融点168”C8元素分析値、(C2
oH24CeNO3)2・C0811□408として、
計算値(%) : C,63,33iH,5,86小、
255実躾値(%) : C,62,90、H,5,6
3iN、2.56(A)および(1〜)の各々を水に懸
濁し、その各々の塩基をアンモニア水で遊離させる。塩
基を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、水で洗浄
し、a縮して各々の異性体20g(85%)を得る。
異性体(A)(油状物)は、〔α〕廿−−327°、−
35,4°(c = 1 、 CH30H)を有する。
それをフマル酸塩に変える。融点175〜176”00
元元素析値、C2o[I24C〃す3.C4H404と
し7、計算値(%) : C,60,31I14,5.
91 iへ、 2.93実験値(%) : C,60,
38、)(,5,92;N、2.895 異性体CB)は、〔α) l) =+ 36.4°、+
34.6゜(C−1,CH30H)を有する。′フマル
酸塩の融点176℃。
元素分析値、C20H24CINO3,C4H4(74
として、計算値(%): C,60,31;H,5,9
1;N、2.93実験値(%) : C,60,61i
H,5,96;へ、2.旧トリスC3−(ヘプタフルオ
ロプロピルヒドロメチレン)−d−カムホラ−トコユー
ロピウム■を用いるCDCl3核磁気共鳴スペクトル(
NMR)におけるメトキシのシグナル番こより異性体を
区別でき、光学的に純粋(NMR検出の限度以内)であ
ることを示す。
50゛Cのトルエン100耐中(−)−6−クロロ−7
,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(4−メトキシフ
ェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−
ベンズアゼピン(上記異性体(A))401.11.1
モル)の溶液に、トルエン10゜me中の臭化シアン1
.4g(12,9ミlJモル)を加える。50℃で1時
間放置後、溶液を濾過し、製綱する。残渣を酢酸6CJ
xl、水1401および濃塩酸17m1の混合物で19
時間還流させる。この酸性M液をa縮後、その残渣を水
の中に取り、アンモニア水でアルカリ性にする。混合物
を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄後、乾燥し
、濃縮して(−)−6−クロロ−7,8−ジメトキシ−
1−(4−メトキシフェニル) −2,3,4,5−テ
トラヒドロ−LH−3−ベンズアゼピンの粗油状物3.
59を得る。マレイン酸塩をアセトン−エーテルから再
結晶して無色結晶を得る。融点168.5”c、 cα
霊−−120°(c=1 、CH30H)。
元素分析値、C□9l−122ClN03.C4■14
04として、計算値(%) : C、59,55;H、
5,65;へ、 3.02実験値(%): C,59,
90;H,5,57;N、2.90塩基をマレイン酸塩
から遊離させる。3.1g(82%)。〔ct〕廿=−
31,3°、−302°、−32,1’(c−1、(−
HaOH)。
(−1)−6−クロロ−7,8−ジメトキシ−1−(4
−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアセピンを、(−)−鏡像体に関し
記載したように(寸)−6−クロロ−7,8−ジメトキ
シ−3−メチル−1,−(4−メトキシフェニル)−2
,3,4,5−テトラヒドロ−111−ベンズアセピン
(異性体(B))から装造する。
〔α:]奢、7 = + 28.9°、−1−32,2
°、319°(c−1、C1(a OH)。マレイン酸
塩の融点168.5 ”C1〔α垢=−12,0°(t
−1、CH301−1)。
元素分析値、C□91422ClNO3・C4114o
4トシテ、計算値(%): U、59.55;l(,5
,65,N、3.02実躾値(%) : C,59,9
4;l−1、5,57;へ、 2.88アルコン雰囲気
下、−10″Cで、塩化メチレン25 ml中の(寸)
−6−クロロ−7,8−ジメトキシ−1−(4−メトキ
シフェニル) −2,3,4,5−テトラヒドロ−1I
(−3−ベンズアセピン1.6g(4,6ミIJモル)
の(i4 K9に、塩化メチレン2.5 me中中具臭
化ホウ素1g浴欣8 ml(すなわち、3.29.12
.8ミIJモル)に加える(大過剰は、ラセミ化が生じ
るか否かのi認齋こ使用される。この過剰は、必要では
ない)。この溶にりを30分間を要して25”Cまで上
昇させ、その時、薄層クロマトクラフィー分析は反応が
完結したことを示す。過剰のメタノールを添加して反応
を停止させ、a縮し、その残渣を濡水]、 00 ml
に溶解させる。溶液をアン七ニア水でpH8に調整する
。沈殿した固体を沢過し、冷水500 mlで洗浄する
。固体をメタノール50m/でスラリー化し、98%メ
タンスルホン酸を加えてpH1とする。酢酸エチル約5
0m1を得られた溶液に加え、ついでエーテルを溶液が
混濁するまで加える。冷却ののち、k−または(−+−
)−6−クロロ−7,8−ジヒドロキン−1−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−
IH−3−ベンズアセピンメタンスルホン酸塩の無色結
晶1.151/を集める。融点249〜5 250°C(分解)、〔α〕、 −−1〜10.2°(
C−= 1. 。
CH30l−1)。
元素分析値、C16H16(lN03.CH35O3H
として、計算値(%) : C,50,81;l−(,
5,02、N、3.49実験値(%) : c、50.
13i)1,4.99iN、3.38に一異性体100
〃ηとラクトース150 rugとを度合し、ハードセ
ラチンカプセルに充填する。これらは、1日に3〜5回
の割合で高面f1−症患者に投与される。
この実験を、わずかに過剰な三臭化ホウ素およびS−ま
たは(−)−6−クロロ−7,8−ジメトキシ−1−(
4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1ii −3−ベンズアセピンを用いてm返す。
実施例2 米国特許第4197297号に記載されたことく調製さ
れたb−クロロ−7,8−ジメトキシ−1−(4−メト
キンフェニル) −2,3,4,,5−テトラヒドロ−
IH−3−ベンズアセピンのラセミ体5.0g(14,
3ミリモル)のメタ/−11,50dおよび水IMl中
溶液に、(−)−ジベンソイルーL−酒石酸−水化物5
.4 g(14,3ミリモル)を加える。0゛Cで18
時間放置ののち、その沈殿した結晶を集める。この結晶
性物質をメタノール5゜tJおよび水1 mliから再
結晶して、6−りo o −7゜8−ジメトキシ−1−
(4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−3−ベンズアゼピンのめ石散水索ジベンゾ
イル塩の無色結晶3.5gを得る。融点155〜157
℃。
元素分析値、C19l−122C1NO3・Cl8F1
1408.J25■]2゜として、 計算値(%): L、60.99;)(、s33.N、
1.92実験値(%) : C,60,91;I(,5
,22iへ、19゜全ての母液を分離し、水中で結晶@
濁液をアルカリ性にする。混合物を酢酸エチルで抽出し
、ついで抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物
2.2y(異性体の収率88%)を得る。これは放直に
よりゆっくりと結晶化する。I RおよびNkiRスペ
クトルは、これが実施例1で得られた6−クロロ−7,
8−ジヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル) −
2,3,4,,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズア
セピンのRまたは(−+ ) −鏡像体と同一であるこ
とを示す。マレイン酸塩は融点168.5°Cを有し、
IRおよびNIVJRスペクトルは、実施例1で得られ
たものと同じであることを示す。
(−1)−鏡像体を分離した全ての母液を合し、濃縮す
る。塩基を同様番こ遊離させ、」−記のよう1こ等量の
(」)−シヘンンイルーD−酒石酸−水化物で処理して
、酒石酸水素ジベンゾイル塩を得る。
融点155〜157”C8 元素分析値、C0914゜2(7eN03.H2トして
、計算値(%): U、61.37i1−1.5.29
;N、1.93実験値(%) : C,61,35iH
、5,23iN 、 1.82この塩基は曲状物である
〔α〕25=−32,4°((= 1 、 CI(a 
O[()である。JRおよびN M Rは、実施例1で
得られたS−塩基およびマレイン酸塩(融点168.5
℃)と同一のものであることを示す。
K−または(−+ )−6−クロロ−7,8−ジメトキ
シ−1−(4−メトキシフェニル)−2,3,4,5=
テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン125g(3
5,9ミリモル)、d、召−メナオニン8009(0,
536モル)および98%メタンスルホン酸500 m
lの混合物を穏やかに加熱してmバクにする。
溶液を25゛Cで64時間(週末の期間中)攪拌し、つ
いでそれを氷−水1.51中(こ注ぎ、微量のアスコル
ビン酸を加え、アンモニア水でpH8,5に調整する。
O”Cで1時間冷却ののち、α合物を′I濾過し、固体
を冷水2eで洗浄する。固体をメタノールIQQmej
こ懸濁し、ついで98%メタンスルホン酸を注意して加
えてpl(5,Qにする。酢酸エチル200m1および
エーテルを冷加後(混濁点まで)、混合物を冷却する。
数時間後結晶を集める(82g、57%)。メタン−ル
ー酢酸エチル−エーテルから3I!!I再結晶化後、1
(−または(+)−6−クロロ−7,8−ジヒドロ キ
ジ−1−(4−ヒドロキシフェニル)  2,3,4.
5−=テトラヒドロー11]−3−ベンズアセビンメタ
ンスルホン酸塩の無色結晶7.6gを集める。沸点24
9〜250″C(分解)。TL に (シリカゲル、C
I−f301−t−CHC13(20: 80 )l(
l’=0.1 (この糸での出発物質のRr=0.9)
、525 〔α)、、=−17,3°(c =、−1、I(2tJ
 )、〔α〕1.−@−10,1°、刊0.5°(c=
l、に馬011)。
元素分析値、L161(i6LβN03・しH3SUa
l’lとして、計算値(%) : L; 、50.81
 ;H,5,02声へ、 3.49実験値(%):(シ
、 50.52 ill 、4.99 ;N 、3.3
9J(−異性体メタンスルホン酸塩(]、 5 Q I
Qの塩基)を賦形剤と混合し、スコアー付錠剤に打錠す
る。これはそのまま、または分割して1日に3〜5回の
割合で抗^血汗症の治療を必要とする患者に投与される
S−または(−)−6−クロロ−7,8−ンヒト゛ロキ
シ−1,−(4−ヒドロキシフェニル)−2,3゜4.
5−テトラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピンメタン
スルホン酸塩は、(+ ) −R−鏡像体iコツいて前
記と同様の方法で、(−)−6−クロロ−7,8−ジメ
トキシ−1−(4−メトキシフェニル)−2,3,4,
5−テトラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピンから製
造される。メタンスルホン酸塩の5 融点Z 49 ”C(分解)。〔α〕1)−刊6.5−
C(C−1、H20)、Cα)廿ニー10.7°、10
5° (C=1゜CH30l−()。
元素分析値、C工。H16C1NO3,C(]3SO3
Y■として、計算値(% ): C,50,81;H,
5,02iN、3.49実験値(%): U、50.4
8.H,4,97,N、3.42S 異性体のメタンス
ルホン酸塩(1007)ly(D塩基)とラクト−ス1
5 Q myとを混合し、ノλ−ドセラテンカプセルに
充填する。これは、うつ血性心不全または腎臓機能低F
症状の治療を必要とする患者に1日に4回の割合で投与
される。
)(−およびS−鏡像体の光学的純度の測定水酸化すト
リウム0.27316.83ミリモル)の水IQml中
溶a受を、アルコン亦囲気ト、微量のアスコルビン酸を
含む最小量の水中の6−クロロ−7,8−ンヒドロギシ
ー1−(4−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,5−
テトラヒドロ−11(−3ヘンズアセビンメタンスルホ
ン酸塩のラセミ体に加える。この混合物に、テトラヒト
0フラン10ge中のd、l−α メトキシ−a−トリ
フルオロメチルフェニル酢酸またはそのe 異性体の酸
塩化物0.345 f/ (1,3’7 ミ’)モル)
を加える。混合物を25゛Cで10分間攪拌し、ついで
2.5N塩酸でpH7に調整し、i!l’l’酸エチル
で抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、乾繰後濃縮して
各マンテルアミドを得る。T L C(シリカゲル、C
H301−1−CH’J’3(20:80))R4=0
.9 (出発物質の町−0,1)、NMR充足。
分析用高圧液体クロマトグラフィーによる分離を、4 
m1tx 30 cmのマイクロボンドバク(μ1so
ndpak)C18充填カラム(Waters As5
ociates)上、45”Cで行なう。溶出は、アセ
トニトリル中の過塩素酸でpH2,51こ調整した55
%0.06M過塩素酸ナトリウム塩を用い、0.5TI
Ll/分の流速で行なう。試料はアセトニトリル中で移
動層と類似性を調整してクロマトグラフィーに付す。紫
外線スペクトル検出を採用する。これらの条件で該マン
デルアミドラセミ体は、同じ強反の2個のピークを示す
k−およびS−鏡像体の(−)−マンテル酸塩化物で上
記操作を繰返すと、ラセミ体で観察される2個のピーク
の1個に相当する革−のピークのみを得る。ピーク曲積
を積分すると、光学「J純度〉99%、すな4つも、鏡
像体過剰量〉98%を示す。
このことは、K−およびS−異性体各々が実質的に他方
を含まないことを示す。
実施例3 臭化イソフチリル113gをトリフルオロ酢酸200m
/中のR−5−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1−(
4−ヒドロキシフェニル) −2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−3−ベンズアセピン臭化水素酸塩1.O
gのスラリーに加える。混合物を2時間加熱還流し、つ
いで2時間攪拌する。蒸発乾固後、残渣をベンゼンにと
り、濃縮して所望のに−6−クロロ−7,8−ジーイソ
フチリルオキシ−1−(4−イソブチリルオキシフェニ
ル)−2,3,4゜5−テトラヒドロ−10−3−ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
同様に、S−異性体のトリーブチリル誘導体を製造し、
臭化水素酸塩として単離する。
特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青山 葆ほか2名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)実質的にS−異性体を含まない1(−6−クロロ
    −7,8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニ
    ル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1t−1−3−
    ベンズアゼピンまたは実質的にに一異性体を含まない5
    −6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1=(4−ヒド
    ロキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
    ,H’−3−ベンズアゼピンの遊離塩基形、その医薬上
    許容される酸付加塩またはトIJ−0−低級アルカノイ
    ルエステル。 (2)実質的にS−異性体を含まないR−5−クロロ−
    7,8−ジヒドロ牛シー1−(4−ヒドロキシフェニル
    )−2,3,4,5−テトラヒドロ−I H−3−ベン
    ズアゼピンの遊離塩基形、その医薬上許容される酸付加
    塩またはトリー〇−低級アルカノイルエステルである前
    記第(1)項の化合物。 (3)実質的にに一異性体を含まないS−6−クロo−
    7,8−’)ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニ
    ル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1ti−3’ベ
    ンズアゼピンの遊離塩基形、その医薬上許容される酸付
    加塩またはトリー0−低級アルカノイルエステルである
    前記1)項の化合物。 (41に−6−クロロ−7,8−ジヒドロキン−1−(
    4−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒ
    ドロ−11−(−3−ベンズアゼピンである前記第(2
    )項の化合物。 (5)k−6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1−(
    4−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,b−テトラヒ
    ドロ−IH−3−ベンズアゼピンメタンスルホン酸塩で
    ある前記第(2)項の化合物。 (6) S −6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1
    −(4−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンである前記第(3
    )項の化合物。 (7ノS 6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1−(
    4−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒ
    ドロ−1H−3−ベンズアゼピンメタンスルホン酸塩で
    ある前記第(3)項の化合物。 (8)対16するI(−または5−6−クロロ−7,8
    −ジ〆トキソ−1,−(4−メトキシフェニル)−2゜
    3、4,5−テトラヒドロ−111−3−ベンズアゼピ
    ンまたはその塩を、三臭化ホウ素と反応させ、ついで得
    られた光学的に純粋なに−またはS−異性体を、各々、
    塩基または塩の形として単離することを特徴とする光学
    的に活性な形の実質的に純粋なl(−または5−6−ク
    ロロ−7,8−ジヒドロキノー]−(4−ヒドロキシフ
    ェニル)−2,3,4,5テ]・ラヒドロ−111−3
    −ベンズアセピンまたはその塩の製法。
JP58030157A 1982-02-24 1983-02-23 6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンズアゼピンのr−オヨビs−異性体 Pending JPS58157767A (ja)

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