JPS5915889B2 - エチニルベンゼン化合物の製造方法 - Google Patents
エチニルベンゼン化合物の製造方法Info
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- JPS5915889B2 JPS5915889B2 JP48074487A JP7448773A JPS5915889B2 JP S5915889 B2 JPS5915889 B2 JP S5915889B2 JP 48074487 A JP48074487 A JP 48074487A JP 7448773 A JP7448773 A JP 7448773A JP S5915889 B2 JPS5915889 B2 JP S5915889B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なエチニルベンゼノ化合物ｑ製造方法に関
する。
する。
本発明により得られる化合物を咄乳類に投与した場合、
これ等は炎症およびそれに伴う疼痛と発熱の軽減に十分
な処置を与える。過去１０年間、十分に炎症の発生を抑
制し疼通と発熱ならびに炎症に伴う疼痛と発熱を軽減す
る薬剤を開発すべく研究が続けられてきた。この努力の
多くがステロイドの分野においてなされて来た一方、非
ステロイド系の化合物も開発されたがこの型の全てが、
たとえばアリールアルカン酸、ヘテリルアルカン酸、ピ
ラゾリジンジオン類のように酸性の性質のものである。
これ等の化合物の多くは有効であることが発見されたが
、種々の副作用、特に胃内出血、胃潰瘍を併発するとい
う欠点を有していた。本発明者は特定のエチニルベンゼ
ン化合物が炎症の緩和および抑制に有用な薬理的性質を
有し、かつ中性物質であることを予想外にも発見した。
これ等は炎症およびそれに伴う疼痛と発熱の軽減に十分
な処置を与える。過去１０年間、十分に炎症の発生を抑
制し疼通と発熱ならびに炎症に伴う疼痛と発熱を軽減す
る薬剤を開発すべく研究が続けられてきた。この努力の
多くがステロイドの分野においてなされて来た一方、非
ステロイド系の化合物も開発されたがこの型の全てが、
たとえばアリールアルカン酸、ヘテリルアルカン酸、ピ
ラゾリジンジオン類のように酸性の性質のものである。
これ等の化合物の多くは有効であることが発見されたが
、種々の副作用、特に胃内出血、胃潰瘍を併発するとい
う欠点を有していた。本発明者は特定のエチニルベンゼ
ン化合物が炎症の緩和および抑制に有用な薬理的性質を
有し、かつ中性物質であることを予想外にも発見した。
本発明者はまた本発明により得られる化合物が抗炎症剤
に一般的に伴う胃内出血または胃潰瘍を生じることなく
炎症の処置および炎症に伴う関節炎症状の抑制に有効で
あることを見出した。本発明者はまた本発明により得ら
れる化合物が有用な鎮痛および解熱作用を有し、かつ疼
痛と発熱の処置に有用であることも発見した。本発明に
従えば、式（）： （式中Ｒはシクロアルキル基であり、Ｙは水素原子また
はハロゲン原子である。
に一般的に伴う胃内出血または胃潰瘍を生じることなく
炎症の処置および炎症に伴う関節炎症状の抑制に有効で
あることを見出した。本発明者はまた本発明により得ら
れる化合物が有用な鎮痛および解熱作用を有し、かつ疼
痛と発熱の処置に有用であることも発見した。本発明に
従えば、式（）： （式中Ｒはシクロアルキル基であり、Ｙは水素原子また
はハロゲン原子である。
）で表わされるプロピオーノ櫂を脱二酸化炭素すること
によつて、式（１）：（式中ＲおよびＹは上記に定義し
たとおりである。
によつて、式（１）：（式中ＲおよびＹは上記に定義し
たとおりである。
）で表わされるエチニルベンゼン化合物を製造する。上
記式（）で表わされる出発化合物は式（）：（式中Ｒお
よびＹは前記定義通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子で
あり：Ｒ′は水素原子又はアルコール残基である。）で
表わされる対応するα・β−ジハロゲノプロピオン酸を
脱ハロゲン化水素することによつて調製する。上記式（
１）、（）および（）において、パラ位置がＲ置換基の
好ましい位置であり、また、メタ位置がＹ置換基の好ま
しい位置である。
記式（）で表わされる出発化合物は式（）：（式中Ｒお
よびＹは前記定義通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子で
あり：Ｒ′は水素原子又はアルコール残基である。）で
表わされる対応するα・β−ジハロゲノプロピオン酸を
脱ハロゲン化水素することによつて調製する。上記式（
１）、（）および（）において、パラ位置がＲ置換基の
好ましい位置であり、また、メタ位置がＹ置換基の好ま
しい位置である。
抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤として特に有用な本発明
により得られる化合物は式（）で表わされる：式中ｘは
Ｏ−２である。
により得られる化合物は式（）で表わされる：式中ｘは
Ｏ−２である。
その特性がさらに好ましい化合物は式（）において、Ｘ
が１である化合物である。
が１である化合物である。
最も好ましい化合物はＹがハロであるものであり、クロ
ロが特に好ましい。本明細書において、「シクロアルキ
ル」とは約７個までの炭素原子を有する炭化水素環を意
味する。
ロが特に好ましい。本明細書において、「シクロアルキ
ル」とは約７個までの炭素原子を有する炭化水素環を意
味する。
本発明の目的化合物は、下記の一般的方法により製造す
ることができる。
ることができる。
無水塩化アルミニウムの存在下で置換ベンゼン化合物を
低級アルキルまたはアラルキルオキザリルクロライドと
縮合させればｐ一置換フエニルグリオキシレートが得ら
れる。
低級アルキルまたはアラルキルオキザリルクロライドと
縮合させればｐ一置換フエニルグリオキシレートが得ら
れる。
ｐ一置換フエニルグリオキシル酸の低級アルキルまたは
アラルキルエステルをハロゲン化または二下口化すれば
３−ハロ一４一置換フエニルグリオキシル酸または３−
ニトロ−４一置換フエニルグリオキシル酸の対応する低
級アルキルエステルが得られる。四塩化炭素のごとき不
活性溶媒に溶解した沃素の少量の存在下で塩素化または
臭素化を行う。次いで塩素または臭素の溶液を温度をＯ
℃附近に保ちながら添加する。ニトロ化は約０℃におい
て発煙硝酸で行う。下記の反応式はこの方法を説明する
ものである。式中Ｒは前記の定義と同じであり、Ｈａｌ
はクロロである。
アラルキルエステルをハロゲン化または二下口化すれば
３−ハロ一４一置換フエニルグリオキシル酸または３−
ニトロ−４一置換フエニルグリオキシル酸の対応する低
級アルキルエステルが得られる。四塩化炭素のごとき不
活性溶媒に溶解した沃素の少量の存在下で塩素化または
臭素化を行う。次いで塩素または臭素の溶液を温度をＯ
℃附近に保ちながら添加する。ニトロ化は約０℃におい
て発煙硝酸で行う。下記の反応式はこの方法を説明する
ものである。式中Ｒは前記の定義と同じであり、Ｈａｌ
はクロロである。
種々のＹ置換基を有する適当な所望の目的生成物は１つ
の基を他の基に変換するための適当な反応を用いて製造
することができる。
の基を他の基に変換するための適当な反応を用いて製造
することができる。
３−ニトロ−４一置換フエニルグリオキシレートを選択
的に水素添加して相当するアミンとすることができる。
的に水素添加して相当するアミンとすることができる。
次いで３−アミノ−４一置換フエニルグリオキシレート
は、（ａ）低級アルキルハライドまたは硫酸塩でモノま
たはジアルキル化、または低級アシルクロライドまたは
無水物でアシル化することができ、（ｂ）ジアゾ化して
ジアゾニウムフルオロボレートとなし、これを次いで熱
分解して３−フルオロー４一置換フエニルグリオキシレ
ートとなし；（ｃ）水性媒体中でジアゾ化または加熱し
て３−ヒドロキシ−４一置換フエニルグリオキシレート
を形成させるか、またはアルコール中で加熱して３−ア
ルコキシ−４一置換フエニルグリオキシレートを形成さ
せることができる。
は、（ａ）低級アルキルハライドまたは硫酸塩でモノま
たはジアルキル化、または低級アシルクロライドまたは
無水物でアシル化することができ、（ｂ）ジアゾ化して
ジアゾニウムフルオロボレートとなし、これを次いで熱
分解して３−フルオロー４一置換フエニルグリオキシレ
ートとなし；（ｃ）水性媒体中でジアゾ化または加熱し
て３−ヒドロキシ−４一置換フエニルグリオキシレート
を形成させるか、またはアルコール中で加熱して３−ア
ルコキシ−４一置換フエニルグリオキシレートを形成さ
せることができる。
ヒドロキシ基はまたピリジンのごとき第三級アミンの存
在下で低級アルキルハライドまたは硫酸塩でアルコキシ
ル基にアルキル化するか、または低級アシルクロライド
または無水物でアシルオキシ化合物にアシル化すること
ができ、（ｄ）サンドメイヤータイプ反応に従つてジア
ゾ化すればハロ基を形成し、（ｅ） ジアゾ化し、そし
て沃化カリウムの水溶液とともに加熱すれば３−ヨード
−４一置換フエニルグリオキシレートが得られ、（ｆ）
ジアゾ化次いでシアン化銅を添加して３−シアノ−４一
置換フエニルグリオキシレートを得：これは次いでアル
コールでエステル化するか、またはグリオキシル酸のア
ミドまたはカルボン酸に加水分解することができ、（有
） ジアゾ化し、次いでカリウムエチルキサンテートと
反応させ、次いで加水分解すれば３−メルカプト−４一
置換フエニルグリオキシル酸を得、これをエステル化す
れば３−メルカプト−４一置換フエニルグリオキシレー
トとなる。
在下で低級アルキルハライドまたは硫酸塩でアルコキシ
ル基にアルキル化するか、または低級アシルクロライド
または無水物でアシルオキシ化合物にアシル化すること
ができ、（ｄ）サンドメイヤータイプ反応に従つてジア
ゾ化すればハロ基を形成し、（ｅ） ジアゾ化し、そし
て沃化カリウムの水溶液とともに加熱すれば３−ヨード
−４一置換フエニルグリオキシレートが得られ、（ｆ）
ジアゾ化次いでシアン化銅を添加して３−シアノ−４一
置換フエニルグリオキシレートを得：これは次いでアル
コールでエステル化するか、またはグリオキシル酸のア
ミドまたはカルボン酸に加水分解することができ、（有
） ジアゾ化し、次いでカリウムエチルキサンテートと
反応させ、次いで加水分解すれば３−メルカプト−４一
置換フエニルグリオキシル酸を得、これをエステル化す
れば３−メルカプト−４一置換フエニルグリオキシレー
トとなる。
これを次いで低級アルキル化すれば低級アルキルチオと
なり、酸化して低級アルキルスルフイニルおよび低級ア
ルキルスルホニル基にするか、またはアシル化してアシ
ルチオ化合物とすることができる。３一置換グリオキシ
レートについて二回目のニトロ化またはハロゲンイヒを
行えば相当する３・５−ジ置換グリオキシレートが得ら
れる。
なり、酸化して低級アルキルスルフイニルおよび低級ア
ルキルスルホニル基にするか、またはアシル化してアシ
ルチオ化合物とすることができる。３一置換グリオキシ
レートについて二回目のニトロ化またはハロゲンイヒを
行えば相当する３・５−ジ置換グリオキシレートが得ら
れる。
これは所望の置換基を得るためのいかなる適当な合成段
階においても行なうことができる。即ち、たと、えば３
−クロロ−４一置換フエニルグリオキシレートを上記の
ごとくニトロ化して３−クロロ−５−ニトロ−４一置換
フエニルグリオキシレートを得るか、または塩素化して
３・５−ジクロロ−４一置換フエニルグリオキシレート
を得ることができる。３−ニトロ−４一置換フエニルグ
リオキシレートをニトロ化して３・５−ジニトロ−４一
置換フエニルグリオキシレートを生成することができる
。
階においても行なうことができる。即ち、たと、えば３
−クロロ−４一置換フエニルグリオキシレートを上記の
ごとくニトロ化して３−クロロ−５−ニトロ−４一置換
フエニルグリオキシレートを得るか、または塩素化して
３・５−ジクロロ−４一置換フエニルグリオキシレート
を得ることができる。３−ニトロ−４一置換フエニルグ
リオキシレートをニトロ化して３・５−ジニトロ−４一
置換フエニルグリオキシレートを生成することができる
。
グリオキシレートの還元は水素化リチウムアル シミニ
ウムを用いて達成でき、これにより１・２−エタンジオ
ールが形成される（ａ）ｌ） １・２−エタンジオール
を過沃化酸で処理すれば相当するアルデネロヒドが得ら
れる（ｂ）。択一的に、グリオキシレートを酸加水分解
によりグリオキシル酸に変換し、後者を加熱脱カルボキ
シル化して置換ベンズアルデヒドに変換することができ
る。後者の方法はＹまたはＹ′がＬｉＡｌＨ４に敏感な
置換基、たとえばＮＯ２、ＳＨ，．ＳＲ，．ＳＯＲ，．
Ｉである場合に用いる。金属アルコキシドの存在下で置
換ベンズアルデヒドを酢酸エステル（好ましくは低級ア
ルキルまたはベンジルエステル）でクライゼン縮合すれ
ばβ一置換フエニルアクリルエステルが得られる。アル
デヒドまたは無水酢酸および酢酸塩とのパーキン反応に
かけるか、またはアミン塩基中アロン酸およびアンモニ
アを用いるクネベノゲル（ＫｎＯｅｖｅｒｌＯｇｅｌ）
縮合によつてβ一置換フエニルアクリル酸を得ることも
できる（ｃ）。
ウムを用いて達成でき、これにより１・２−エタンジオ
ールが形成される（ａ）ｌ） １・２−エタンジオール
を過沃化酸で処理すれば相当するアルデネロヒドが得ら
れる（ｂ）。択一的に、グリオキシレートを酸加水分解
によりグリオキシル酸に変換し、後者を加熱脱カルボキ
シル化して置換ベンズアルデヒドに変換することができ
る。後者の方法はＹまたはＹ′がＬｉＡｌＨ４に敏感な
置換基、たとえばＮＯ２、ＳＨ，．ＳＲ，．ＳＯＲ，．
Ｉである場合に用いる。金属アルコキシドの存在下で置
換ベンズアルデヒドを酢酸エステル（好ましくは低級ア
ルキルまたはベンジルエステル）でクライゼン縮合すれ
ばβ一置換フエニルアクリルエステルが得られる。アル
デヒドまたは無水酢酸および酢酸塩とのパーキン反応に
かけるか、またはアミン塩基中アロン酸およびアンモニ
アを用いるクネベノゲル（ＫｎＯｅｖｅｒｌＯｇｅｌ）
縮合によつてβ一置換フエニルアクリル酸を得ることも
できる（ｃ）。
二重結合にハロゲン（好ましくは臭素）を付加させれば
α・β−ジブロモプロピオン酸またはエステルが得られ
る（ｄ）。このα・β−ジブロモプロピオン酸塩をアル
コール性水酸化カリウム溶液に添加し、数時間加熱すれ
ば相当するプロピオール酸が得られる（ｅ）。キノリン
中で土昇温度で２−１０時間プロピオール酸を加熱すれ
ば所望のアセチレン化合物が得られる（ｆ）。式中Ｒお
よびＹは前記と同じであり、ｋは低級アルキル、例えば
ブチルである。
α・β−ジブロモプロピオン酸またはエステルが得られ
る（ｄ）。このα・β−ジブロモプロピオン酸塩をアル
コール性水酸化カリウム溶液に添加し、数時間加熱すれ
ば相当するプロピオール酸が得られる（ｅ）。キノリン
中で土昇温度で２−１０時間プロピオール酸を加熱すれ
ば所望のアセチレン化合物が得られる（ｆ）。式中Ｒお
よびＹは前記と同じであり、ｋは低級アルキル、例えば
ブチルである。
Ｙをフエニル環のオルト位置に望む場合にはプロピオン
酸またはエステルまたは所望のアセチレンに対して同様
の方法でハロゲン化およびニトロ化を行なえばよい。
酸またはエステルまたは所望のアセチレンに対して同様
の方法でハロゲン化およびニトロ化を行なえばよい。
本発明者は本発明により得られる化合物が鋪乳類におい
て有益な抗炎症作用を有し、付随する疼痛および発熱の
処置および消炎症剤の反作用である同様の症状の処置に
効果的であることを発見した。
て有益な抗炎症作用を有し、付随する疼痛および発熱の
処置および消炎症剤の反作用である同様の症状の処置に
効果的であることを発見した。
一般的に、本発明により得られる化合物は炎症およびそ
れに伴う発熱と疼痛の徴候が現れる広範囲な咄乳類の症
状に望ましい。このような症状の例は：リユーマチ性関
節炎、骨関節炎およびその他の変性関節炎のごときリュ
ーマチ性疾病：鍵炎のごとき軟組織リユーマチ症：座骨
神経痛のごとき筋肉リユーマチ症；口腔外科に伴う疼通
および炎症および抗炎症剤、鎮痛剤および／または解熱
剤の使用を必要とする上記の徴候を示す同様の人体およ
び家畜の疾病である。本発明者はまた本発明により得ら
れる化合物が顕著な鎮痛作用を示し、疼通および発熱の
軽減に効果的であることも発見した。
れに伴う発熱と疼痛の徴候が現れる広範囲な咄乳類の症
状に望ましい。このような症状の例は：リユーマチ性関
節炎、骨関節炎およびその他の変性関節炎のごときリュ
ーマチ性疾病：鍵炎のごとき軟組織リユーマチ症：座骨
神経痛のごとき筋肉リユーマチ症；口腔外科に伴う疼通
および炎症および抗炎症剤、鎮痛剤および／または解熱
剤の使用を必要とする上記の徴候を示す同様の人体およ
び家畜の疾病である。本発明者はまた本発明により得ら
れる化合物が顕著な鎮痛作用を示し、疼通および発熱の
軽減に効果的であることも発見した。
これらの化合物は本質的に胃内出血の副作用がない。上
記の全ての目的で本発明により得られる化合物は通奮経
口、局所、非経口または直腸経路で投与される。
記の全ての目的で本発明により得られる化合物は通奮経
口、局所、非経口または直腸経路で投与される。
経口的にはこれら化合物は錠飢カプセル、懸濁液または
シロツプとして投与できるが、最適な投薬形態は勿論使
用する特定な化合物および処置される症状のタイプおよ
び程度に左右される。いかなる特定の場合でも、選択さ
れた適当な投薬形態はさらに薬剤に対する反応に影響を
及ぼす患者の要因、たとえば通常の健康状態、年令、体
重等によつても左右される。このようにして使用される
本発明により得られる化合物の最適量は使用される化合
物および処置される症状のタイプに左右されるが、咄乳
類に接与する場合、１日当り体重のＫｇ当り好ましい化
合物の０．５ないし１００ηの経口用量レベルが特に有
用である。好ましい範囲は０．５ないし１５η／Ｋｇで
ある。局所、非経口または直腸経路投与においても同様
の用量を用いることができる。投薬形態は薬学上組成物
を製造する当業界に公知のいかなる方法に従つても製造
することができ、ノ′ またそのような組成物は１種またはそれ以上の薬剤、た
とえば甘味剤、フレーバ一付与剤、着色剤、防腐剤等を
含有していてもよい。
シロツプとして投与できるが、最適な投薬形態は勿論使
用する特定な化合物および処置される症状のタイプおよ
び程度に左右される。いかなる特定の場合でも、選択さ
れた適当な投薬形態はさらに薬剤に対する反応に影響を
及ぼす患者の要因、たとえば通常の健康状態、年令、体
重等によつても左右される。このようにして使用される
本発明により得られる化合物の最適量は使用される化合
物および処置される症状のタイプに左右されるが、咄乳
類に接与する場合、１日当り体重のＫｇ当り好ましい化
合物の０．５ないし１００ηの経口用量レベルが特に有
用である。好ましい範囲は０．５ないし１５η／Ｋｇで
ある。局所、非経口または直腸経路投与においても同様
の用量を用いることができる。投薬形態は薬学上組成物
を製造する当業界に公知のいかなる方法に従つても製造
することができ、ノ′ またそのような組成物は１種またはそれ以上の薬剤、た
とえば甘味剤、フレーバ一付与剤、着色剤、防腐剤等を
含有していてもよい。
さらに、活性アセチレン化合物は単独で、または重炭酸
ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、
水酸化アルミニウム、珪酸マグネシウム等のごとき制酸
剤、および無毒な薬学上許容される賦形剤との混合物と
して投与してもよい。このような賦形剤は、たとえば炭
酸カルシウム、乳酸等のごとき不活性稀釈剤；顆粒化剤
および崩壊剤、たとえばトウモロコシ澱粉、アルギン酸
等：滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、タル
ク等；結合剤、たとえばデン粉、ゼラチン等；懸濁剤、
たとえばメチルセルロース、植物油等：分散剤、たとえ
ばレシチン等：濃厚化剤、たとえば密ろう、硬質パラフ
ィン等；乳化剤、たとえば天然ゴム等；および非刺激性
賦形剤、たとえばココアバタ一およびポリエチレングリ
コールである。各種の動物試験を行なつて、本発明によ
り得られるアセチレン化合物が人における抗炎症作用と
相互関係を有する反応を示すことを示すことができる。
ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、
水酸化アルミニウム、珪酸マグネシウム等のごとき制酸
剤、および無毒な薬学上許容される賦形剤との混合物と
して投与してもよい。このような賦形剤は、たとえば炭
酸カルシウム、乳酸等のごとき不活性稀釈剤；顆粒化剤
および崩壊剤、たとえばトウモロコシ澱粉、アルギン酸
等：滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、タル
ク等；結合剤、たとえばデン粉、ゼラチン等；懸濁剤、
たとえばメチルセルロース、植物油等：分散剤、たとえ
ばレシチン等：濃厚化剤、たとえば密ろう、硬質パラフ
ィン等；乳化剤、たとえば天然ゴム等；および非刺激性
賦形剤、たとえばココアバタ一およびポリエチレングリ
コールである。各種の動物試験を行なつて、本発明によ
り得られるアセチレン化合物が人における抗炎症作用と
相互関係を有する反応を示すことを示すことができる。
このような試験の１つはカラゲーニン性脚浮腫試験であ
り、これは炎症を起こしていない対照に対してラツトの
脚組織にカラゲーニンのごとき炎症剤を注射して誘発さ
せた浮腫に対する本発明の化合物の抑制能力を示す。こ
のカラゲーニン試験方法は人における抗炎症作用と十分
相関関係があることが知られ、また抗炎症作用を測定す
るのに用いられる標準の試験である。この相関関係はア
スピリン、フエニルブタゾン、コーチゾン、ヒドロコー
チゾン、インドメタシンおよびプレドニゾロンなどを含
む臨床上活性であることが知られる化合物の作用によつ
て示すことができる。この試験の結果から、本発明のア
セチレン化合物が活性な抗炎症剤であると見做すことが
できる。抗炎症作用を示す他の試験はラツトにおける多
発関節炎試験である。この試験は人の関節炎と近似した
動物の標本について行われ、当分野で広く用いられてい
る。これはＷｉｎｔｅｒ＆ＮｕｓｓによりＡｒｔｈｒｉ
ｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｓｍ旦；３９４、（１９６
６）に概略が示されている。この試験の結果から、本発
明の化合物を活性な消炎剤であるとみなすことができる
。鎮痛作用を測定する１つの方法はＳｉｅｇｍｕｎｄ他
によりＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌ．Ｍｅｄ．
旦旦：７２９−７３１（１９５７）に概略が示されてい
る酢酸苦悩試験である。
り、これは炎症を起こしていない対照に対してラツトの
脚組織にカラゲーニンのごとき炎症剤を注射して誘発さ
せた浮腫に対する本発明の化合物の抑制能力を示す。こ
のカラゲーニン試験方法は人における抗炎症作用と十分
相関関係があることが知られ、また抗炎症作用を測定す
るのに用いられる標準の試験である。この相関関係はア
スピリン、フエニルブタゾン、コーチゾン、ヒドロコー
チゾン、インドメタシンおよびプレドニゾロンなどを含
む臨床上活性であることが知られる化合物の作用によつ
て示すことができる。この試験の結果から、本発明のア
セチレン化合物が活性な抗炎症剤であると見做すことが
できる。抗炎症作用を示す他の試験はラツトにおける多
発関節炎試験である。この試験は人の関節炎と近似した
動物の標本について行われ、当分野で広く用いられてい
る。これはＷｉｎｔｅｒ＆ＮｕｓｓによりＡｒｔｈｒｉ
ｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｓｍ旦；３９４、（１９６
６）に概略が示されている。この試験の結果から、本発
明の化合物を活性な消炎剤であるとみなすことができる
。鎮痛作用を測定する１つの方法はＳｉｅｇｍｕｎｄ他
によりＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌ．Ｍｅｄ．
旦旦：７２９−７３１（１９５７）に概略が示されてい
る酢酸苦悩試験である。
この方法はＨＯＡｃ（０．６％溶液：０．１１１１／１
０ｙ）の６０Ｔ９／Ｋｇを雌の白ネズミに腹腔内注射す
ることからなり、これは伸張運動を特徴とする症候群を
生じる。鎮痛剤はこの伸張を阻止または抑制する。この
試験の結果より、本発明のアセチレン化合物が非麻酔性
鎮痛作用を有するとみなすことができる。
０ｙ）の６０Ｔ９／Ｋｇを雌の白ネズミに腹腔内注射す
ることからなり、これは伸張運動を特徴とする症候群を
生じる。鎮痛剤はこの伸張を阻止または抑制する。この
試験の結果より、本発明のアセチレン化合物が非麻酔性
鎮痛作用を有するとみなすことができる。
胃内出血を測定する方法は下記のごとくである：１００
−１２０７の体重の白ネズミを自由に水を摂取できるよ
うにして２４時間絶食させる。
−１２０７の体重の白ネズミを自由に水を摂取できるよ
うにして２４時間絶食させる。
この動物を投薬ごとに１０匹の群とし、０．５％メチル
セルロースに懸濁させた試験化合物を１ｍ１／体重１０
０ｙの容量で胃管を用いて投与する。対照群には０．５
％メチルセルロースのみを投与する。化合物の投与から
４時間後に動物を殺し、胃の内容物から胃内出血を調べ
る。出血は最大直径で１詣またはそれ以上の血液の点と
して定義する。出血の直径を記録する。各群において出
血の少くとも１つの点が見られる胃を有する動物の数を
記録する。点状出血として定義される１ｕ以下の血液の
部分の存在がみとめられるがこの試験では考慮しない。
各群の出血率を統計的に分析して動物の５０％に胃内出
血をもたらす用量（ＥＤ５Ｏ）を測定する。以下、本発
明を具体例について説明する。
セルロースに懸濁させた試験化合物を１ｍ１／体重１０
０ｙの容量で胃管を用いて投与する。対照群には０．５
％メチルセルロースのみを投与する。化合物の投与から
４時間後に動物を殺し、胃の内容物から胃内出血を調べ
る。出血は最大直径で１詣またはそれ以上の血液の点と
して定義する。出血の直径を記録する。各群において出
血の少くとも１つの点が見られる胃を有する動物の数を
記録する。点状出血として定義される１ｕ以下の血液の
部分の存在がみとめられるがこの試験では考慮しない。
各群の出血率を統計的に分析して動物の５０％に胃内出
血をもたらす用量（ＥＤ５Ｏ）を測定する。以下、本発
明を具体例について説明する。
溶媒を減圧下で蒸留し、残渣を蒸留すればエチル４−シ
クロヘキシルフエニルグリオキシレートが得られる。
クロヘキシルフエニルグリオキシレートが得られる。
上記の例においてシクロヘキシルベンゼンの代りにシク
ロペンチルベンゼン、シクロヘプチルベンゼン、２′−
メチルシクロヘキシルベンゼンを用いれば製造される生
成物はエチルｐ−シクロペンチルフエニルグリオキシレ
ート、エチルｐ−シクロヘブチルフエニルグリオキシレ
ート、エチルｐ−（７ーメチルーシクロヘキシル）フエ
ニルグリオキシレートである。
ロペンチルベンゼン、シクロヘプチルベンゼン、２′−
メチルシクロヘキシルベンゼンを用いれば製造される生
成物はエチルｐ−シクロペンチルフエニルグリオキシレ
ート、エチルｐ−シクロヘブチルフエニルグリオキシレ
ート、エチルｐ−（７ーメチルーシクロヘキシル）フエ
ニルグリオキシレートである。
例１
エチル４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレートシ
クロヘキシルベンゼン５３ｙ（０．３３モル）およびエ
チルオキザリルクロライドの５０．５７（０．３７モル
）を乾燥１・１・２・２−テトラクロロエタンの２００
ｍ１に溶解する。
クロヘキシルベンゼン５３ｙ（０．３３モル）およびエ
チルオキザリルクロライドの５０．５７（０．３７モル
）を乾燥１・１・２・２−テトラクロロエタンの２００
ｍ１に溶解する。
この反応混合物に無水塩化アルミニウム５２７（０．３
９モル）を少量ずつ２時間に亘り撹拌しつつ添加する。
添加中、混合物の温度を１６−１８℃に維持する。この
混合物をさらに１時間攪拌し、１夜放置する。次（・で
溶液を氷冷塩類溶液の１５００Ｗ１１に撹拌しつつ徐々
に注加する。放置後、＝層が形成される。水層をエーテ
ルの５００ｍ１で抽出し、このエーテル抽出物を、エー
テルの１５００ｍ１に溶解して次いで分離させた有機層
と合わせた。このエーテル溶液を飽和塩化ナトリウム溶
液と１０％ＨＣｌ溶液の１：１混合物の１０Ｘ１００ｍ
１および水の５Ｘ１００ｍ１で洗浄する。次いでエーテ
ル溶液を無水硫酸マグネシウムで１時間乾燥させ、沢過
する。例２エチル３−クロロ−４−シクロヘキシルフエ
ニルグリオキシレートエチルｐ−シクロヘキシルフエニ
ルグリオキシレート９８．９７（０，３８モル）および
沃素の６．１７（０．０４８モル）を四塩化炭素の１０
０ｍ１に溶解する。
９モル）を少量ずつ２時間に亘り撹拌しつつ添加する。
添加中、混合物の温度を１６−１８℃に維持する。この
混合物をさらに１時間攪拌し、１夜放置する。次（・で
溶液を氷冷塩類溶液の１５００Ｗ１１に撹拌しつつ徐々
に注加する。放置後、＝層が形成される。水層をエーテ
ルの５００ｍ１で抽出し、このエーテル抽出物を、エー
テルの１５００ｍ１に溶解して次いで分離させた有機層
と合わせた。このエーテル溶液を飽和塩化ナトリウム溶
液と１０％ＨＣｌ溶液の１：１混合物の１０Ｘ１００ｍ
１および水の５Ｘ１００ｍ１で洗浄する。次いでエーテ
ル溶液を無水硫酸マグネシウムで１時間乾燥させ、沢過
する。例２エチル３−クロロ−４−シクロヘキシルフエ
ニルグリオキシレートエチルｐ−シクロヘキシルフエニ
ルグリオキシレート９８．９７（０，３８モル）および
沃素の６．１７（０．０４８モル）を四塩化炭素の１０
０ｍ１に溶解する。
この溶液に四塩化炭素の３６５ｍ１に溶解した塩素の４
０．４７（０．５７モル）の溶液を２時間に亘り添加す
る。この添加中、反応混合物の温度をＯ℃に維持する。
この混合物を３時間攪拌し、室温に加温させながら１５
時間放置する。溶媒を減圧下で蒸留して除去する。残渣
を分取すればエチル３−クロロ−４−シクロヘキシルフ
エニルグリオキシレートが得られた。上記の例において
エチルｐ−シクロヘキシルフエニルグリオキシレートの
代りに例１のエステルを用いれば下表１の対応する生成
物が製造される。
０．４７（０．５７モル）の溶液を２時間に亘り添加す
る。この添加中、反応混合物の温度をＯ℃に維持する。
この混合物を３時間攪拌し、室温に加温させながら１５
時間放置する。溶媒を減圧下で蒸留して除去する。残渣
を分取すればエチル３−クロロ−４−シクロヘキシルフ
エニルグリオキシレートが得られた。上記の例において
エチルｐ−シクロヘキシルフエニルグリオキシレートの
代りに例１のエステルを用いれば下表１の対応する生成
物が製造される。
得られる生成物を下表に示す。例４
エチル ３−ニトロ−４−シクロヘキシルフエニルグリ
オキシレートエチル ｐ−シクロヘキシルフエニルグリ
オキシレート１７．２７（０．０６６モル）を氷冷した
濃硫酸（１８ｍ０に添加し、冷却しつつ５分間攪拌する
。
オキシレートエチル ｐ−シクロヘキシルフエニルグリ
オキシレート１７．２７（０．０６６モル）を氷冷した
濃硫酸（１８ｍ０に添加し、冷却しつつ５分間攪拌する
。
濃硝酸（Ｓｐ．Ｇ．ｌ．５ｌ）（２．５ｍ０を滴加し、
必要ならば水冷しながら３０）ないし４００に温度を維
持する。硝酸の添加完了後、混合物を＋時間撹拌し、次
いで水に注加する。この混合物を水酸化ナトリウムでア
ルカリ性となし、次いでエーテルで抽出する。このエー
テル抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させ、残渣を分留すればエチル ３−ニトロ−４−シク
ロヘキシルフエニルグリオキシレートが得られる。上記
の例においてエチル ｐ−シクロヘキシルグリオキシレ
ートの代りに例１のエステルを用いれば下表の対応する
化合物が得られる。０．０５モル硝酸および１．５７の
５％木炭上パラジウムを含有する１００ｍ１メタノール
に入れたエチル ３−ニトロ−４−シクロヘキシルフエ
ニルグリォキシレートの１５．３７（０．０５モル）の
混合物を水素の３気圧下、２７℃で水素の３モルが吸収
されるまで振盪する。
必要ならば水冷しながら３０）ないし４００に温度を維
持する。硝酸の添加完了後、混合物を＋時間撹拌し、次
いで水に注加する。この混合物を水酸化ナトリウムでア
ルカリ性となし、次いでエーテルで抽出する。このエー
テル抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させ、残渣を分留すればエチル ３−ニトロ−４−シク
ロヘキシルフエニルグリオキシレートが得られる。上記
の例においてエチル ｐ−シクロヘキシルグリオキシレ
ートの代りに例１のエステルを用いれば下表の対応する
化合物が得られる。０．０５モル硝酸および１．５７の
５％木炭上パラジウムを含有する１００ｍ１メタノール
に入れたエチル ３−ニトロ−４−シクロヘキシルフエ
ニルグリォキシレートの１５．３７（０．０５モル）の
混合物を水素の３気圧下、２７℃で水素の３モルが吸収
されるまで振盪する。
この混合物を沢過し、メタノールで洗浄し、沢液を真空
中で濃縮すればクエン酸塩として単離されるエチル ３
−アミノ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレー
トが得られる。上記の例においてエチル ３−ニトロ−
４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレートの代りに
例４の適当な化合物の等モル量を用いれば対応する生成
物が得られる。
中で濃縮すればクエン酸塩として単離されるエチル ３
−アミノ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレー
トが得られる。上記の例においてエチル ３−ニトロ−
４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレートの代りに
例４の適当な化合物の等モル量を用いれば対応する生成
物が得られる。
例６
エチル ３−フルオロ−４−シクロヘキシルフエニルグ
リオキシレートエチル ３−アミノ−４−シクロヘキシ
ルフエニルグリオキシレートの４４．２１（０．１５モ
ル）に濃塩酸の１．５モルの４４ｍ１をＯ℃で添加する
。
リオキシレートエチル ３−アミノ−４−シクロヘキシ
ルフエニルグリオキシレートの４４．２１（０．１５モ
ル）に濃塩酸の１．５モルの４４ｍ１をＯ℃で添加する
。
この反応混合物をＯ℃に維持し、水の８０ｍ１中９５％
硝酸ナトリウムの２３．２７（０．３２モル）からジア
ゾニウム塩を製造する。この混合物に６０％臭化水素酸
の２２７（０．６６モル）に溶解したホウ酸の１０．４
７（０，１７モノ（へ）の溶液を敏速に添加する。次い
でこの反応混合物を十時間撹拌し、沢過し、水の２Ｘ２
５ｍ１１メタノールの２×２５ｍ１およびエーテルの２
５ｍ１で洗浄する。残留するケーキを次いで真空処理す
る。次いでこの処理ケーキを蒸留フラスコに入れ、加熱
して自然分解させる。分解後、残渣を分留すればエチル
３−フルオロ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシ
レートが得られる。上記の例においてエチル ３−アミ
ノ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレートの代
りに例５の化合物を用いれば対応する生成物が得られる
。
硝酸ナトリウムの２３．２７（０．３２モル）からジア
ゾニウム塩を製造する。この混合物に６０％臭化水素酸
の２２７（０．６６モル）に溶解したホウ酸の１０．４
７（０，１７モノ（へ）の溶液を敏速に添加する。次い
でこの反応混合物を十時間撹拌し、沢過し、水の２Ｘ２
５ｍ１１メタノールの２×２５ｍ１およびエーテルの２
５ｍ１で洗浄する。残留するケーキを次いで真空処理す
る。次いでこの処理ケーキを蒸留フラスコに入れ、加熱
して自然分解させる。分解後、残渣を分留すればエチル
３−フルオロ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシ
レートが得られる。上記の例においてエチル ３−アミ
ノ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレートの代
りに例５の化合物を用いれば対応する生成物が得られる
。
例７
３−ブロモ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシノ
可唆４０％臭化水素酸の２２５ａに入れたエチル３一ア
ミノ一４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレート懸
濁液の１１．１７（０．０４４モル）を０℃に冷却し、
これに水の３０ｍ１中硝酸ナトリウムの２．３４７の溶
液を滴加する。
可唆４０％臭化水素酸の２２５ａに入れたエチル３一ア
ミノ一４−シクロヘキシルフエニルグリオキシレート懸
濁液の１１．１７（０．０４４モル）を０℃に冷却し、
これに水の３０ｍ１中硝酸ナトリウムの２．３４７の溶
液を滴加する。
この混合物に４０％臭化水素酸の３５０ｍ１中臭化銅の
２０７の溶液を少しずつ添加し、１５時間撹拌する。次
いでこの反応混合物を氷水に注加し、クロロホルムで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。次
いで残渣を結晶化すれば３−ブロモ−４ーシクロヘキシ
ルフエニルグリオキシル酸が得られる。上記の例におい
て３−アミノ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシ
レートの代りに例５の化合物を用いれば対応する生成物
が得られる。
２０７の溶液を少しずつ添加し、１５時間撹拌する。次
いでこの反応混合物を氷水に注加し、クロロホルムで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。次
いで残渣を結晶化すれば３−ブロモ−４ーシクロヘキシ
ルフエニルグリオキシル酸が得られる。上記の例におい
て３−アミノ−４−シクロヘキシルフエニルグリオキシ
レートの代りに例５の化合物を用いれば対応する生成物
が得られる。
例８３−ヨード−４−シクロヘキシルフエニルグリオキ
シル酸水の５０ｔおよび濃硫酸の０．０６モルの混合物
に溶解させたエチル３−アミノ−４−シクロヘキシルフ
エニルグリオキシレートの０．０５モルにＯ℃で水の８
ｍ１中９５％硝酸ナトリウムの０．０５モルの溶液を添
加する。
シル酸水の５０ｔおよび濃硫酸の０．０６モルの混合物
に溶解させたエチル３−アミノ−４−シクロヘキシルフ
エニルグリオキシレートの０．０５モルにＯ℃で水の８
ｍ１中９５％硝酸ナトリウムの０．０５モルの溶液を添
加する。
攪拌を＋時間続け、次いで濃硫酸の１．５ｍ１を添加す
る。この溶液を水の１０ｍ１中沃化カリウムの０．０６
モルの氷冷溶液に注加する。これに０．０７５ｙ銅粉を
撹拌しつつ加え、溶液を水浴上で約８０℃に２時間徐々
に加温する。室温に冷却後反応混合物をクロロホルムの
１５ｍ１ずつで３回抽出する。これを次いで稀チオスル
フエート溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で蒸発させる。残渣を結晶化すれば３ーヨード−
４−シクロヘキシルフエニルグリオキシル酸が得られる
。この生成物のエチルエステルは少量Ｑ無水塩酸を含有
する無水エタノールと反応させて形成する。
る。この溶液を水の１０ｍ１中沃化カリウムの０．０６
モルの氷冷溶液に注加する。これに０．０７５ｙ銅粉を
撹拌しつつ加え、溶液を水浴上で約８０℃に２時間徐々
に加温する。室温に冷却後反応混合物をクロロホルムの
１５ｍ１ずつで３回抽出する。これを次いで稀チオスル
フエート溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で蒸発させる。残渣を結晶化すれば３ーヨード−
４−シクロヘキシルフエニルグリオキシル酸が得られる
。この生成物のエチルエステルは少量Ｑ無水塩酸を含有
する無水エタノールと反応させて形成する。
上記の例においてエチル ３−アミノ−４−シクロヘキ
シルフエニルグリオキシレートの代りに例５の化合物の
等モル量を用いれば対応する生成物が得られる。例９ １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフエニル）−１
・２−エタンジオール無水エーテル（７５０ｍ０で稀釈
した水素化リチウムアルミニウム溶液（３．９Ｍ；１２
０ｍｊ）に窒素下でエチル ３−クロロ−４−シクロヘ
キシルフエニルグリオキシレートの１５０７を攪拌しな
がら滴加する。
シルフエニルグリオキシレートの代りに例５の化合物の
等モル量を用いれば対応する生成物が得られる。例９ １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフエニル）−１
・２−エタンジオール無水エーテル（７５０ｍ０で稀釈
した水素化リチウムアルミニウム溶液（３．９Ｍ；１２
０ｍｊ）に窒素下でエチル ３−クロロ−４−シクロヘ
キシルフエニルグリオキシレートの１５０７を攪拌しな
がら滴加する。
この混合物をエーテルの２５０ｍ１で稀釈し、２時間撹
拌する。この反応混合物を１０％塩酸（４５０ｍ１）で
酸性となし、エーテノレ／テトラヒドロフランで抽出す
る。水性フラクシヨンをエーテルの５０ｍ１ずつで３回
洗浄する。合わせたエーテルフラクシヨンをリトマスに
対し中性となるまで水洗し、炭酸カリウムで乾燥する。
エーテルを除去し、残渣をｎ−ヘキサンと研和し、▲過
し、風乾すれば１−（３−クロロ−４−シクロヘキシル
フエニル）−１・２−エタンジオールが得られる。上記
の例においてエチル ３−クロロ〜４−シクロヘキシル
フエニルグリオキシレートの代りに例１〜８の適当なグ
リオキシレートを用いれば対応する生成物が得られる。
拌する。この反応混合物を１０％塩酸（４５０ｍ１）で
酸性となし、エーテノレ／テトラヒドロフランで抽出す
る。水性フラクシヨンをエーテルの５０ｍ１ずつで３回
洗浄する。合わせたエーテルフラクシヨンをリトマスに
対し中性となるまで水洗し、炭酸カリウムで乾燥する。
エーテルを除去し、残渣をｎ−ヘキサンと研和し、▲過
し、風乾すれば１−（３−クロロ−４−シクロヘキシル
フエニル）−１・２−エタンジオールが得られる。上記
の例においてエチル ３−クロロ〜４−シクロヘキシル
フエニルグリオキシレートの代りに例１〜８の適当なグ
リオキシレートを用いれば対応する生成物が得られる。
例１０
３−クロロ−４−シクロヘキシルベンズアルデヒドテト
ラヒドロフラン（８００ｍ１）中１−（３−クロロ−４
−シクロヘキシルフエニル）−１・２エタンジオールの
１１５７にエーテル（７５０ｍ１）中過沃素酸（１０２
７）の溶液を添加する。
ラヒドロフラン（８００ｍ１）中１−（３−クロロ−４
−シクロヘキシルフエニル）−１・２エタンジオールの
１１５７にエーテル（７５０ｍ１）中過沃素酸（１０２
７）の溶液を添加する。
反応混合物を窒素化で一夜攪拌する。反応混合物を沢過
し、沢液を水（３Ｘ２００ｍ０で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上に置いた。溶媒を除去すれば液状の残渣が得られ、
これを蒸留すれば３−クロロ−４−シクロヘキシルベン
ズアルデヒドが得られる。上記の例において１−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフエニル），１．２−エタ
ンジオールの代りに例１のジオールを用いれば対応する
アルデヒドが得られる。
し、沢液を水（３Ｘ２００ｍ０で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上に置いた。溶媒を除去すれば液状の残渣が得られ、
これを蒸留すれば３−クロロ−４−シクロヘキシルベン
ズアルデヒドが得られる。上記の例において１−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフエニル），１．２−エタ
ンジオールの代りに例１のジオールを用いれば対応する
アルデヒドが得られる。
例１１
ヒト（０．１モル）、マロン酸（０．２モル）および乾
燥ピリジン（１７５ｍ１）を１１容の丸底フラスコに入
れる。
燥ピリジン（１７５ｍ１）を１１容の丸底フラスコに入
れる。
蒸気浴上で振盪してマロン酸を溶解し、ピペリジン（０
．５ｍ０を添加する。蒸気浴上で４時間反応を生じさせ
る。室温で一夜放置後、混合物を１時間還流させ、冷却
する。この反応混合物を氷水の２５０ｍ１に注加し、撹
拌しながら濃塩酸（８０ｍ１）で酸性となす。生成物の
結晶を沢過によつて集め、水（４×１５０ｍ１）で洗浄
し、風乾する。アセトン一水から再結晶化すれば３クロ
ロ−４−シクロヘキシルケイ皮酸が得られる。上記の例
において３−クロロ−４−シクロヘキシルベンズアルデ
ヒドの代りに例１０のアルデヒドを用いれば対応するケ
イ皮酸が製造される。例１２エチル ３−クロロ−４−
シクロヘキシルケイ皮酸塩３−クロロ−４−シクーロヘ
キシルケイ皮酸（２０．０ｙ：０．０７５モル）を濃硫
酸（５１１０を含有する無水エタノール（２０ｍ１）に
入れたオリエライト（０ｒｉｅｒｉｔｅ）の８−１０片
とともに２１時間還流させる。
．５ｍ０を添加する。蒸気浴上で４時間反応を生じさせ
る。室温で一夜放置後、混合物を１時間還流させ、冷却
する。この反応混合物を氷水の２５０ｍ１に注加し、撹
拌しながら濃塩酸（８０ｍ１）で酸性となす。生成物の
結晶を沢過によつて集め、水（４×１５０ｍ１）で洗浄
し、風乾する。アセトン一水から再結晶化すれば３クロ
ロ−４−シクロヘキシルケイ皮酸が得られる。上記の例
において３−クロロ−４−シクロヘキシルベンズアルデ
ヒドの代りに例１０のアルデヒドを用いれば対応するケ
イ皮酸が製造される。例１２エチル ３−クロロ−４−
シクロヘキシルケイ皮酸塩３−クロロ−４−シクーロヘ
キシルケイ皮酸（２０．０ｙ：０．０７５モル）を濃硫
酸（５１１０を含有する無水エタノール（２０ｍ１）に
入れたオリエライト（０ｒｉｅｒｉｔｅ）の８−１０片
とともに２１時間還流させる。
冷却した反応混合物をクロロホルムで稀釈し、温時沢過
する。沢液を水で３回、１０％重炭酸ナトリウムで１回
さらに水で２回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を除去すればエチル ３−クロロ−４−シクロヘキシ
ルケイ皮酸塩が得られる。上記の例において３−クロロ
−４−シクロヘキシルケイ皮酸の代りに例１１のケイ皮
酸を用いれば対応するケイ皮塩が得られる。
する。沢液を水で３回、１０％重炭酸ナトリウムで１回
さらに水で２回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を除去すればエチル ３−クロロ−４−シクロヘキシ
ルケイ皮酸塩が得られる。上記の例において３−クロロ
−４−シクロヘキシルケイ皮酸の代りに例１１のケイ皮
酸を用いれば対応するケイ皮塩が得られる。
例１３
エチル α・β−ジブロモ−β−（３−クロロ−４−シ
クロヘキシルフエニル）プロピオネートクロロホルム（
４７ｍ１）中エチル ３−クロロー４−シクロヘキシル
ケイ皮酸塩の冷溶液（０．０７５モル）をクロロホルム
（１０ｍ０中臭素（４．１ｍ１；１０％過剰）を振盪お
よび攪拌しながら滴加して臭素化する。
クロヘキシルフエニル）プロピオネートクロロホルム（
４７ｍ１）中エチル ３−クロロー４−シクロヘキシル
ケイ皮酸塩の冷溶液（０．０７５モル）をクロロホルム
（１０ｍ０中臭素（４．１ｍ１；１０％過剰）を振盪お
よび攪拌しながら滴加して臭素化する。
この溶液を室温で１十時間放置し、溶媒を除去すればエ
チルα・βジブロモ−β一（３−クロロ−４−シクロヘ
キシルフエニル）プロピオネートが得られる。上記の例
において、エチル ３−クロロ−４シクロヘキシルケイ
皮酸塩の代りに例１２のケイ皮酸塩を用いれば対応する
α・β−ジブロモプロピオネートが得られる。
チルα・βジブロモ−β一（３−クロロ−４−シクロヘ
キシルフエニル）プロピオネートが得られる。上記の例
において、エチル ３−クロロ−４シクロヘキシルケイ
皮酸塩の代りに例１２のケイ皮酸塩を用いれば対応する
α・β−ジブロモプロピオネートが得られる。
例１４
３−クロロ−４−シクロヘキシルプロピオール酸粉末化
したエチル α・β−ジブロモ−β（３−クロロ−４−
シクロヘキシル）プロピオネート（３３．０７）を２０
％エタノール性水酸化カリウム（１３５ｍ１）に室温で
少量ずつ添加する。
したエチル α・β−ジブロモ−β（３−クロロ−４−
シクロヘキシル）プロピオネート（３３．０７）を２０
％エタノール性水酸化カリウム（１３５ｍ１）に室温で
少量ずつ添加する。
この混合物を蒸気浴上で６時間還流させる。アルコール
を蒸発させ、残渣を水に溶解し、エーテルで被い、冷稀
塩酸で酸性となす。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテルを除去すれば残渣
が得られ、これを四塩化炭素と研和する。酢酸一水から
再結晶を行なう。この物質を沸騰四塩化炭素とともに粉
砕し、研和すれば３−クロロ−４−シクロヘキシルプロ
ピオール酸が得られる。上記の例においてα・β−ジブ
ロモ−β−（３ークロロ−４−シクロヘキシル）プロピ
オネートの代りに例１３のα・β−ジブロモプロピオネ
ートを用いれば対応するプロピオール酸が製造される。
を蒸発させ、残渣を水に溶解し、エーテルで被い、冷稀
塩酸で酸性となす。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテルを除去すれば残渣
が得られ、これを四塩化炭素と研和する。酢酸一水から
再結晶を行なう。この物質を沸騰四塩化炭素とともに粉
砕し、研和すれば３−クロロ−４−シクロヘキシルプロ
ピオール酸が得られる。上記の例においてα・β−ジブ
ロモ−β−（３ークロロ−４−シクロヘキシル）プロピ
オネートの代りに例１３のα・β−ジブロモプロピオネ
ートを用いれば対応するプロピオール酸が製造される。
例１５
３−クロロ−４−シクロヘキシルエチニルベンゼン３−
クロロ−４−シクロヘキシルフエニルプロピオール酸（
７．３Ｖ）をキノリン中で１２０−１２４ルで５時間加
熱する。
クロロ−４−シクロヘキシルフエニルプロピオール酸（
７．３Ｖ）をキノリン中で１２０−１２４ルで５時間加
熱する。
反応生成物を水で稀釈し、稀塩酸で充分洗浄する。次い
で重炭酸ナトリウム（１０％）で洗浄する。この物質を
短いアルミニウム（Ｈ＋）カラムに通し、ｎ−ヘキサン
で溶離すればカルボニル吸収（．Ｒ．）のないフラクシ
ヨンが得られる。溶媒を除去すれば３−クロロ−４−シ
クロヘキシルエチニルベンゼン（Ｂ５ｐ．９ｌ〜９３℃
）が得られる。上記の例において３−クロロ−４−シク
ロヘキシルフエニルプロピオン酸の代りに例１４のプロ
ピオール酸を用いれば対応するアセチレンが得られる。
で重炭酸ナトリウム（１０％）で洗浄する。この物質を
短いアルミニウム（Ｈ＋）カラムに通し、ｎ−ヘキサン
で溶離すればカルボニル吸収（．Ｒ．）のないフラクシ
ヨンが得られる。溶媒を除去すれば３−クロロ−４−シ
クロヘキシルエチニルベンゼン（Ｂ５ｐ．９ｌ〜９３℃
）が得られる。上記の例において３−クロロ−４−シク
ロヘキシルフエニルプロピオン酸の代りに例１４のプロ
ピオール酸を用いれば対応するアセチレンが得られる。
′ 以下に、本発明の方法で製造された化合物の薬理
効果を示す。
効果を示す。
参考例 １
３−クロロ−４−シクロヘキシルエチニルベンゼンの薬
理効果を次の如くして測定した。
理効果を次の如くして測定した。
τ カラゲーニン踵浮腫分析
１群が６匹からなる雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ラツトに、その右の後踵に０．１ｍノの１％カラゲーニ
ンを注入する１時間前に３ｍ２の３−クロロ−４ーシク
ロヘキシルエチニルベンゼンを経口投与し９た。
ラツトに、その右の後踵に０．１ｍノの１％カラゲーニ
ンを注入する１時間前に３ｍ２の３−クロロ−４ーシク
ロヘキシルエチニルベンゼンを経口投与し９た。
投与直後とその３時間後に踵の体積を水銀置換により測
定し、記録した。初期体積と最終体積との差が浮腫の測
定値となる。阻止率（％）で表現されるテスト化合物の
効果を式：により計算した。
定し、記録した。初期体積と最終体積との差が浮腫の測
定値となる。阻止率（％）で表現されるテスト化合物の
効果を式：により計算した。
次のデータに示される如く、対応するプロピオン酸（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフエニルプロピオン酸）
は実質上無効であつた。
−クロロ−４−シクロヘキシルフエニルプロピオン酸）
は実質上無効であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはシクロアルキル基であり、Ｙは水素原子また
はハロゲン原子である。 ）で表わされるエチニルベンゼン化合物の製法において
、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒおよ
びＹは前記定義通りである。 ）で表わされるプロピオール酸を脱二酸化炭素すること
を特徴とする製法。２ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは
シクロアルキル基であり、Ｙは水素原子またはハロゲン
原子である。 ）で表わされるエチニルベンゼン化合物の製法において
、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒお
よびＹは前記定義通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子で
あり；Ｒ′は水素原子又はアルコール残基である。 ）で表わされる対応するα・β−ジハロゲノプロピオン
酸を脱ハロゲン化水素して、式（II）：▲数式、化学式
、表等があります▼（II）（式中ＲおよびＹは前記定義
通りである。 ）で表わされるプロピオール酸を調製し、次いで該プロ
ピオール酸を脱二酸化炭素することを特徴とする製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00268419A US3852364A (en) | 1972-07-03 | 1972-07-03 | Ethynylbenzene compounds derivatives therefor |
| US268419 | 1972-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS4951229A JPS4951229A (ja) | 1974-05-18 |
| JPS5915889B2 true JPS5915889B2 (ja) | 1984-04-12 |
Family
ID=23022917
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP48074487A Expired JPS5915889B2 (ja) | 1972-07-03 | 1973-07-03 | エチニルベンゼン化合物の製造方法 |
| JP14769777A Pending JPS53105448A (en) | 1972-07-03 | 1977-12-08 | Method for production of compound of phenylpropiolic acid |
| JP52147696A Expired JPS5855126B2 (ja) | 1972-07-03 | 1977-12-08 | α，αジハロ置換フエニルエタン化合物の製造方法 |
| JP52147695A Expired JPS59485B2 (ja) | 1972-07-03 | 1977-12-08 | エチニルベンゼン化合物の製造方法 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14769777A Pending JPS53105448A (en) | 1972-07-03 | 1977-12-08 | Method for production of compound of phenylpropiolic acid |
| JP52147696A Expired JPS5855126B2 (ja) | 1972-07-03 | 1977-12-08 | α，αジハロ置換フエニルエタン化合物の製造方法 |
| JP52147695A Expired JPS59485B2 (ja) | 1972-07-03 | 1977-12-08 | エチニルベンゼン化合物の製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US3852364A (ja) |
| JP (4) | JPS5915889B2 (ja) |
| AU (1) | AU468424B2 (ja) |
| BE (1) | BE809147A (ja) |
| CA (1) | CA1084521A (ja) |
| CH (1) | CH599080A5 (ja) |
| DE (1) | DE2334425A1 (ja) |
| FR (1) | FR2190462B1 (ja) |
| GB (1) | GB1442178A (ja) |
| NL (1) | NL7316075A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US3852364A (en) * | 1972-07-03 | 1974-12-03 | Rorer Inc William H | Ethynylbenzene compounds derivatives therefor |
| US4093737A (en) * | 1972-07-03 | 1978-06-06 | William H. Rorer, Inc. | Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof in the treatment of pain, fever or inflammation |
| US3987116A (en) * | 1972-11-13 | 1976-10-19 | William H. Rorer, Inc. | Ethynylaryl compounds and derivatives thereof |
| US3928450A (en) * | 1973-11-16 | 1975-12-23 | Hughes Aircraft Co | Acetylene substituted aromatic primary amines and the process of making them |
| US4301313A (en) * | 1973-12-26 | 1981-11-17 | Eli-Lilly And Company | Halogenated ethynyl biphenyls |
| US3991212A (en) * | 1973-12-26 | 1976-11-09 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory agents |
| US4166133A (en) * | 1974-01-07 | 1979-08-28 | William H. Rorer, Inc. | Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation |
| GB1499655A (en) * | 1974-01-31 | 1978-02-01 | Allen & Hanburys Ltd | Biphenyl derivatives |
| US3944614A (en) * | 1974-04-17 | 1976-03-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | 2,2'-Bis(phenylethynyl-5,5'-diaminobenzidine |
| US3928604A (en) * | 1974-07-05 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Arylacetylene compounds as antithrombotic agents |
| US3968251A (en) * | 1974-07-05 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Arylacetylene compounds as antithrombotic agents |
| US4042584A (en) * | 1974-08-19 | 1977-08-16 | Merck & Co., Inc. | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines |
| US3952067A (en) * | 1974-11-12 | 1976-04-20 | William H. Rorer, Inc. | Ethynylbenzenes |
| US4120885A (en) * | 1975-05-14 | 1978-10-17 | William H. Rorer, Inc. | Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof |
| US4226887A (en) * | 1979-04-16 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory agents |
| US4284832A (en) * | 1980-04-28 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Conversion of CS (tear gas) to o-chlorostyrene and ammonium sulfate |
| US4465833A (en) * | 1980-10-15 | 1984-08-14 | Hughes Aircraft Company | Process for preparing ethynylated benzoic acid derivatives |
| US4528114A (en) * | 1981-12-18 | 1985-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acetylenes |
| US4665246A (en) * | 1984-03-09 | 1987-05-12 | Chem Biochem Research, Inc. | Method of producing ethynyl aromatic compounds |
| FR2649975B1 (fr) * | 1989-07-19 | 1991-11-22 | Inst Nat Rech Chimique | Nouveaux derives acetyleniques, leur procede de preparation, nouveaux polymeres acetyleniques et leurs applications |
| US6297405B1 (en) * | 2000-09-01 | 2001-10-02 | Milliken & Company | Fluorinated and chlorinated benzaldehydes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3542888A (en) * | 1968-10-07 | 1970-11-24 | Labofnia Sa | Production of ethynyl benzenes |
| US3852364A (en) * | 1972-07-03 | 1974-12-03 | Rorer Inc William H | Ethynylbenzene compounds derivatives therefor |
-
1972
- 1972-07-03 US US00268419A patent/US3852364A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-06-29 CA CA175,309A patent/CA1084521A/en not_active Expired
- 1973-07-02 GB GB3134873A patent/GB1442178A/en not_active Expired
- 1973-07-03 DE DE19732334425 patent/DE2334425A1/de not_active Ceased
- 1973-07-03 FR FR7324411A patent/FR2190462B1/fr not_active Expired
- 1973-07-03 JP JP48074487A patent/JPS5915889B2/ja not_active Expired
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