JPH0251897B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗ヒスタミン活性を示す新規化合物、
それらの製造法、それらの製造において含まれる
新規中間体、それらを含有する医薬組成物、およ
び医薬におけるそれらの使用に関する。 米国特許第2567245号は抗ヒスタミン活性を有
する1群のピリジル脂肪族アミンを開示してお
り、そして特に3−(p−ブロモフエニル)−3−
(2−ピリジル)−N,N−ジメチルプロピルアミ
ンおよび3−(p−クロロフエニル)−3−(2−
ピリジル)−N,N−ジメチルプロピルアミンを
開示し、それらは以後それぞれそれらの一般名ブ
ロモフエニラミンおよびクロルフエニラミンで引
用する。 米国特許第2717023号は抗ヒスタミン活性を有
する一群のピリジルプロピルアミンを開示してお
り、その最も著名なものは(E)−1−(4−メチル
フエニル)−1−(2−ピリジル)−3−ピロリジ
ノプロプ−1−エンという名の化合物であり、そ
して以後その一般名トリプロリジンとして引用す
る。トリプロリジンは広く臨床に受け入れられ、
そして入手しうる最も強力な抗ヒスタミン剤の1
つである。 トリプロリジンは人において抗ヒスタミン活性
が僅かかまたはない(E)−1−(4−カルボキシフ
エニル)−1−(2−ピリジル)−3−ピロリジノ
プロプ−1−エンに代謝されることが知られてい
る。 ジフエニルヒドラミン、フエニラミン類、ピリ
ラミン、プロメサジンおよびトリプロリジンを包
含する現今使用されている抗ヒスタミン類は共通
して1つの強力な欠点を有し; それらはすべて若干の患者において鎮静および
眠む気を生じる。 抗ヒスタミン活性を有する新規な1群の化合物
が今や発見された。 従つて、本発明は式() 〔式中、R1は、式(CH2)oで示される基(式中、
nは0〜3の正数である)あるいは式−(CH2)a
CH=CH(CH2)bで示される基(式中、aおよび
bは、独立して、0〜5であるが、aとbとの合
計は5を超えないものとする)であり; R2およびR3は、同一または異なり、それぞれ
C1〜4アルキルであるか、あるいはR2とR3とは、
これらが結合している窒素原子と一緒になつて、
ピロリジノ基を形成しており、 R4は水素、ハロゲン、C1〜4アルコキシ基また
はC1〜4アルキル基であり、この基は1〜3個のハ
ロゲン原子により置換されていてもよく、 Xは−N=または−CH=であり、そして AおよびBは、それぞれ水素原子であるか、あ
るいは−CA−CBは−C=C−を表わすことがで
きる、 ただし、R1が−CH=CH−であり、NR2R3が
ピロリジン環を表わし、R4がメチルであり、−
CA−CB−が−C=C−であり、Xが−N=であ
り、そしてR1がピリジン環の2位置に存在する
化合物を除く〕 で示される化合物、あるいはそれらの塩、または
アルキルエステルを提供する。 式()で示される化合物のうちで式() 〔式中、R1〜R4、X、AおよびBは式に係り
上記で定義したとおりである〕で示される化合
物、あるいはそれらの塩、またはアルキルエステ
ルが好ましい。 式()で示される、好ましい化合物はまた、
下記の式(a)または(b)で示される化合
物あるいはその塩またはアルキルエステルを包含
する: 〔式中、R1、R2およびR3は上記定義のとおりで
あり、そしてR4Aは水素、ハロゲン(たとえばBr
またはCl)、C1〜4低級アルキルまたはC1〜4低級ア
ルコキシである〕。 R1は式(CH2)oで示される基(式中、nは0〜
3である)または式−(CH2)aCH=CH(CH2)bで
示される基(式中aおよびbは、それぞれ0〜5
であるが、aとbとの合計は5を超えないものと
する)である。nは、好ましくは2である。aと
bとの合計は好ましくは2を超えず、好ましくは
aとbとは共に0である。 適当には、R2およびR3は、同一または異なつ
ており、それぞれメチルまたはエチルであり、あ
るいはR2およびR3は、これらが結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジノ基を形成してい
る。 NR2R3は好ましくはピロリジノ基またはジメ
チルアミノ基である。 適当にはR4は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、
C1〜4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
る。最も適当にはR4は水素、メチル、エチル、
トリフルオロメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ
またはフルオロである。好ましくはR4はメチル、
トリフルオロメチル、メトキシ、ブロモまたはク
ロロである。最も好ましくはR4はメチルである。 好ましくはXは−N=である。 式()の好ましい群の化合物は式() 〔式中、R1からR4までは上記に限定した如くで
ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステル
またはアミドである。式()の化合物のうち、
R1が単結合(即ちn=0)、CH=CH、
CH2CH2、であり、NR2R3がピロリジノであり、
そしてR4がメチルまたはトリフルオロメチルで
あるものが特に好ましい。 式()の更に好ましい群の化合物は式() 〔式中、R1からR4までは上記に限定した如くで
ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステル
またはアミドである。式()の化合物のうち、
R1が単結合、CH=CHまたはCH2CH2であり;
NR2R3がジメチルアミノであり、そしてR4が塩
素または臭素であるものが特に好ましい。 式()の化合物の溶媒和物がまた本発明の範
囲内に包含される。好ましい溶媒和物はヒドレー
トおよびC1〜4アルカノレートを包含する。 式()の化合物がたとえば式()の化合物
のように基NR2R3について終る側鎖中に二重結
合を含有するとき、それらはシスまたはトランス
異性形(X−含有環に関係して)のいずれかで存
在する。式()の化合物はトランス配置に描か
れており、そしてそれらは第1に有用な抗ヒスタ
ミン活性を有する異性体である。シス配置の化合
物は第1にトランス異性体の製造における中間体
として有用である。本発明はまた異性体の混合物
を提供する。置換基R1CO2HのR1が二重結合を含
有するとき、式()の化合物の更に他の異性体
が存在し、そしてそれら化合物の両方の異性体お
よび異性体混合物は本発明の範囲内に包含され
る。 R1CO2Hが二重結合を含有するとき、好ましい
異性体はカルボン酸基が芳香環に対しトランスで
あるものである。 式()の化合物のエステルおよびアミドはそ
の親化合物譲りで若干の抗ヒスタミン活性を有す
るが、また式()のカルボキシ化合物の製造に
おける有用な中間体でありうる。適当なエステル
は、カルボン酸基を含有するのに有用であること
が知られている通常のエステル基、たとえばその
アルキル基が直鎖または分枝鎖でありそして随意
にハロゲンにより置換されていてもよいC1〜6アル
キルエステルを包含する。アルキルエステル
(C1〜4)が特に好ましい。 式()の化合物の塩は酸付加塩またはカルボ
ン酸基上と形成される塩のいずれかでありうる。
酸付加塩が好ましいが、カルボン酸基から形成さ
れる塩は対応のカルボキシ化合物の製造において
特に有用でありうる。医薬的に受容しうる塩が好
ましい。 医薬において使用するとき、式()の化合物
の塩は薬理学的にも医薬的にも受理しうるもので
なければならないが、医薬的に受容しえない塩は
遊離の活性化合物またはそれらの医薬的に受容し
うる塩の製造に便宜に使用しえ、そして本発明の
範囲から除外されない。そのような薬理学的およ
び医薬的に受容しうる酸付加塩は次の酸から製造
されるものを包含するがそれらに限定されない:
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サリチ
ル酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、イソ
チオン酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン
酸およびベンゼンスルホン酸。また、医薬的に許
容しうる塩はカルボン酸基のアルカリ金属または
アルカリ土金属塩たとえばナトリウム、カリウム
またはカルシウム塩として製造しうる。 式()の好ましい化合物は次のものを包含す
る: 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロピ
オン酸、 (E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1−
(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリ
ジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリフルオロメチルフエニル)プロプ−1E−エ
ニル)−2−ピリジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
メトキシフエニル)プロプ−1E−エニル)−2
−ピリジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロリ
ジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)ア
クリル酸、 (E)−3−(6−(1−(4−クロロフエニル)
−3−ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸、 6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1E−エニル)−ピリジン−2−カルボン酸、 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)安息香酸、 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸、 (E)−3−((E)−3−ピロリジノ−1−(4
−メトキシフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ
皮酸、 (E)−3−((E)−3−ジメチルアミノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸、 (E)−3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)フエニル)プロピ
オン酸、 6−(3−ジメチルアミノ−1−(4−トリル)
プロピル)−2−ピリジル−カルボン酸、 6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメチ
ルアミノプロピル)−2−ピリジル−カルボン酸、 6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメチ
ルアミノプロピル)−2−ピリジル−アクリル酸、 あるいはそれらの塩またはアルキルエステル。 本発明の化合物の1つおよびトリプロリジンの
脳および血漿中における相対分布を比較する薬物
動態研究は、トリプロリジンと異つて、本化合物
(たとえば、化合物A参照)はゲツ歯類の脳を容
易には貫通しないことを示している。 本発明はまた式()の化合物は下記の方法に
より製造することができる: (a) 式() 〔式中、X、A、B、R1およびR4は上記に限
定した如くであり、そしてLは除去される基で
ある〕の化合物またはそれらのエステルを次式 HNR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如くで
ある〕のアミンと反応させる; (b) R1が(CH2)0であり、そしてAおよびBが水
素である式()の化合物を製造することが必
要であるとき、式() 〔式中、R2、R3、R4、X、AおよびBは上記
に限定した如くであり、そしてR5はハロゲン
原子である〕の化合物をC1〜6アルキルリチウム
と反応させ、引続いて二酸化炭素で処理する; (c) R1が(CH2)aCH=CH(CH2)bであり、そし
てaが0である式()の化合物を製造するこ
とが必要であるとき、式() 〔式中、R2、R3、R4、AおよびBは上記に限
定した如くである〕の化合物を、COR6が上記
に限定した如き酸、エステルまたはアミド基で
ある側鎖CH=CH(CH2)bCOR6を結合するの
に適当なウイツテイツヒ試薬と反応させ、引続
いてもしも所望ならばカルボキシ基の脱保護を
行う; (d) CA−CBが二重結合を有する式()の化合
物を製造することが必要であるとき: (1) 式() 〔式中、X、R1およびR4は上記に限定した
如くである〕の化合物のエステル、アミドま
たはカルボン酸塩を、次式 =CHCH2NR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如く
である〕の側鎖を結合するのに適当なウイツ
テイツヒ試薬と反応させ、引続いてもしも所
望ならばカルボキシ基の脱保護を行う; (2) 式() 〔式中、X、R1からR4までは上記に限定し
た如くであり、そしてR7は水素またはC1〜4
アシルである〕の化合物、あるいはそれらの
エステルまたはアミドからR7OHを分離させ
る; (3) 式(XI) 〔式中、X、R1およびR4は上記に限定した
如くであり、そしてR8はC1〜4アシルオキシ
基である〕の化合物を次式 HNR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如く
である〕のアミンと反応させる; (e) そして、その後、随意に、式()の1化合
物をこの技術分野において熟練している者によ
く知られている方法により式()の他の化合
物に変換する;たとえば、式(XII) の化合物を異性化し、CA−CBが二重結合であ
るとき、1個もしくはそれ以上の二重結合を還
元し、あるいはエステル基を脱エステル化す
る。 (a) 式()の化合物中の適当な除去される基L
は、マーチ(J.March)〔アドバンスト、オー
ガニツク、ケミストリー(Advanced Organic
Chemistry)第2版、683および895頁、ヤツク
グロー、ヒル(McGraw Hill)、ニユーヨー
ク、1977〕により限定された如きもの、たとえ
ば−Br、−Cl、トルエンスルホネート、メタン
スルホネート、アシルオキシ(たとえば、アセ
テート)等である。 この反応は通常そのような除去反応を行うの
に適当な溶媒中、たとえば、C1〜4アルカノール
のような極性溶媒、あるいはDMSOのような
極性アプロチツク溶媒中、0から180℃までの
間の温度で行いうる。 式()の化合物は、Lがヒドロキシ基であ
る対応化合物のエステルを酸または適当な反応
性酸誘導体と反応させ、引続いてもしも所望な
らばエステル官能基を除去することにより製造
しうる。適当な反応体は、ハロゲン化水素、ハ
ロゲン化リン化合物たとえば五塩化リンまたは
オキシ塩化リン、適当なスルホニルクロライド
(たとえばメタンスルホニルクロライドまたは
p−トルエンスルホニルクロライド)または酸
無水物たとえば無水酢酸を包含する。反応は、
適当な溶媒中、この技術分野において熟練して
いる者によく知られている条件下に、たとえ
ば、エーテルまたはハロゲン化炭化水素のよう
な非プロトン溶媒中、塩基たとえば第三級アミ
ン(たとえば、トリエチルアミン)の存在にお
いて、極端でない温度たとえば0゜から100℃ま
での間、そして便宜には室温で便宜に行われ
る。第三級アミンを塩基として使用するとき、
このものの過剰量を溶媒として使用しうる。 ヒドロキシ化合物は、式()の化合物を、
保護ヒドロキシ基を含有する適当なウイツテイ
ツヒ試薬、たとえば次式 〔式中、Halは塩素または臭素である〕の対応
ホスホニウム塩に対する強塩基の作用により遊
離する次式 〔式中、R9はC1〜4アルキルまたはフエニル基
である〕と反応させることにより製造しうる。 式()の化合物はまた、式(XI)の化合物
の転位により製造しうる。この転位は、触媒、
たとえば、ビス−(ベンゾニトリル)パラジウ
ム()ジクロライドまたはビス−(アセトニ
トリル)パラジウム()ジクロライドのよう
な適当な可溶化パラジウム触媒の存在下におい
て、適当な溶媒、適当な極性アプロチツク溶媒
たとえばアセトニトリル中、極端でない温度、
たとえば、20゜から120℃までの間、最も適当に
は40゜から90℃までの間で適当に行われる。 (b) 式()の化合物とアルキルリチウムとの反
応、引続く二酸化炭素での処理は、使用する反
応条件下に不活性な溶媒たとえばベンゼン、ト
ルエンまたはテトラヒドロフランのようなエー
テル中、不活性雰囲気たとえば窒素下、低温た
とえば−80℃から−20℃までの間で適当に行わ
れる。アルキルリチウム化合物は適当にはブチ
ルリチウムである。反応はトルエンまたはテト
ラヒドロフラン中、−80℃から−50℃までの間
の温度で、窒素下に便宜に行われる。式()
の化合物は、式() 〔式中、R2からR5までは上記に限定した如く
である〕の化合物を、基R5に影響しない条件
下に還元することにより製造しうる。 この還元は、遷移金属触媒たとえば炭素上白
金の存在における水素化により適当に行われ
る。式()の化合物は、適当なウイツテイ
ツヒ試薬を式() の化合物と反応させることにより便宜に製造し
うる。 同様のウイツテイツヒ反応は文献中随所に記
載されており、そしてウイツテイツヒ試薬は適
当にはHal-がCl-またはBr-である対応のホス
ホニウム塩(R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal-から
強塩基の作用により遊離される次式 (R9)3P=CHCH2NR2R3 の化合物である。R2およびR3は上記に限定し
た如くであり、そしてR9はC1〜4アルキルまた
はフエニル基である。適当な強塩基はC1〜4アル
キルまたはアリールリチウム化合物たとえばブ
チルリチウム、あるいは金属ヒドリドたとえば
ナトリウムヒドリドである。反応は、不活性溶
液たとえばテトラヒドロフランのようなエーテ
ル中、極端でない温度たとえば0゜から50℃まで
の間、そして便宜には室温で適当に行われる。 (cおよびd(1)) それらの反応は通常のウイツ
テイツヒ反応であり、そしてそれ自体はオー
ガニツク、リアクシヨンズ(Organic
Reactions)、14、270〜490(1965)およびピ
ユア、アンド、アプライド、ケミストリー
(Pure and Applied Chemistry)、9、245
〜254(1964)に記載されているものと同様の
ものである。反応は、使用する反応条件下に
不活性な無水溶媒、たとえばトルエン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グ
リコールエーテル類およびエチルエーテルの
ようなC1〜6アルキルエーテル類中、−80゜から
100℃までの間の温度で適当に行われる。ウ
イツテイツヒ試薬は、通常ホスホニウム塩
を、たとえば上記に特定したものの如き適当
な不活性溶媒中において、強塩基たとえば
C1〜4アルキルまたはアリールリチウム化合
物、たとえばブチルリチウムで処理すること
により製造しうる。 反応(c)におけるウイツテイツヒ試薬は、次
式 (R10)2PO(CH2)dCO2R6 〔式中、R6は上記に限定した如くであり、
R10はC1〜4アルコキシ基であり、そしてdは
1から6までである〕の化合物または次式 (R9)3P(CH2)dCO2R6 〔式中、R9およびR6は上記に限定した如く
であり、そしてdは1から6までである〕の
化合物を、適当な不活性溶媒たとえばテトラ
ヒドロフランまたはジメトキシエタン中、0゜
から50℃までの間の温度、便宜には室温で、
強塩基たとえばナトリウムヒドリドと反応さ
せることにより便宜に製造される。 ウイツテイツヒ試薬と式()の化合物と
の反応は、式()の化合物をウイツテイツ
ヒ試薬に、0゜から50℃までの間の温度、そし
て便宜には室温において添加することにより
便宜に行われる。 式()の化合物は、対応アルコールの酸
化、たとえばハロゲン化アルケンたとえばジ
クロロメタン中、極端でない温度たとえば0゜
から75℃までの間におけるマンガン酸バリウ
ムでの酸化により適当に製造される。アルコ
ールは対応の酸またはそのエステル、即ち
R1が(CH2)0である式()の化合物を還元
により製造しうる。この還元は、金属ヒドリ
ドたとえばリチウムアルミニウムヒドリドを
使用し、エーテルのような不活性溶媒たとえ
ばジエチルエーテル中、0゜から75℃までの
間、適当には還流下において適当に行いう
る。 反応(d(i))におけるウイツテイツヒ試薬
は、便宜には式(R9)3P=CHCH2NR2R3の
化合物であり、それは次式 (R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal- 〔式中、Hal、R2およびR3は上記に限定し
た如くであり、そしてR9はC1〜4アルキルま
たはフエニル基である〕のその対応ホスホニ
ウム塩から強塩基との反応により遊離しう
る。反応は、不活性溶媒たとえばトルエンま
たはテトラヒドロフラン中、0゜から50℃まで
の間の温度、そして便宜には室温で適当に行
われる。適当には、強塩基はアルキルまたは
アリールリチウム化合物たとえばブチルリチ
ウム、あるいは金属ヒドリドたとえばナトリ
ウムヒドリドである。トルエン中室温におけ
るブチルリチウムの使用は特に便宜であるこ
とが認められた。ホスホニウム塩
(R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal-は公知方法(た
とえば、英国特許第1161201号参照)により
製造しうる。 R1が−CH=CH−(トランス)である式
()の化合物は、式()の化合物をア
クリレートエステル()と、酢酸パラジ
ウムおよびトリアリールホスフインからなる
触媒および第三級アミンたとえばトリエチル
アミンまたはトリブチルアミンの存在におい
て、高められた温度たとえば120゜から180℃
まで、便宜には140゜から150゜までの間で反応
させることにより製造しうる。反応は、もし
も所望ならば望ましい温度範囲を達成するた
めに加圧下に行いうる。随意に、溶媒たとえ
ばアセトニトリルを使用しえ、そして反応体
は密封加圧容器中で一緒に加熱しうる〔たと
えば、ヘツク(R.F.Heck)等、ザ、ジヤー
ナル、オブ、ジ、オーガニツク、ケミストリ
ー(J.Org.Chem.)、43、2947(1978)参照〕。 CH2=CHCO2R9 () 〔式中、R4およびR5は上記に限定した如く
であり、そしてR9はC1〜4アルキル基であ
る〕。 式()の化合物はまた、式() 〔式中、R11およびR12は等しいかまたは異
つて、そして各々C1〜4アルキルであり、ある
いは一緒で炭素原子6個までを含有する環状
ケタールを形成しうる〕の化合物を、適当な
塩基たとえばピリジンまたはピペリジンの存
在においてマロン酸と、あるいはホスホニウ
ム塩(A)またはホスホネートエステル
(B) (R9)3P+(CH2)dCO2R6Hal- (A) (R10)2PO(CH2)dCO2R6 (B) 〔式中、Hal、R6、R9、R10およびdは上記
に限定した如くである〕を適当な溶媒中適当
な塩基で処理することにより製造されるウイ
ツテイツヒ試薬と反応させることにより製造
しうる。ケトン()は保護ケタールの酸性
加水分解により生成する。基R1中の二重結
合は、もしも所望ならば触媒たとえばパラジ
ウム炭素の存在において水素で還元しうる。 式()の化合物は、式()の化合
物から、酸触媒の存在におけるモノまたはジ
ヒドロ化合物との反応によるケタールへの変
換、引続く金属アルキル化合物たとえばブチ
ルリチウムとの反応、そして引続くジメチル
ホルムアミドでの処理により製造しうる。反
応は、溶媒たとえばトルエン中、低温(−60
℃以下)で好適に行われる。 次に、式()の化合物は、式()
の化合物を適当な溶媒たとえばトルエン中で
金属アルキル化合物たとえばブチルリチウム
で処理し、引続いてR5がハロゲンたとえば
塩素または臭素であり、そしてR4が上記に
限定した如くである式()の化合物と反
応させることにより製造しうる。 【式】 【式】 (d(2)) 式()の化合物からのR7OHの脱離
は、強鉱酸たとえば濃硫酸の存在において、
高められた温度、たとえば100゜から200℃ま
で、適当には125゜から150℃までの間で便宜
に達成される。 式()の化合物は、式() 〔式中、XおよびR2からR4までは上記に限
定した如くである〕の化合物と次式 CH=CHCO2R13 〔式中、CO2R13はエステルまたはアミド基
である〕の化合物との反応により製造しう
る。この反応は、酢酸パラジウムおよび第三
級ホスフインからなる触媒の存在において、
そして第三級アミン、便宜にはN−エチルモ
ルホリンのような水溶性第三級アミンの存在
において便宜に行われる。式()の化合
物は、式()の化合物と金属アルキル化
合物たとえばブチルリチウムとの反応、引続
く式(XI) の化合物との反応から便宜に製造される。 この反応は、不活性溶媒たとえばトルエン
中、そして不活性雰囲気中、低温たとえば−
90゜から−30℃まで、便宜には−70゜から−40
℃までの間で適当に行われる。 式()の化合物はまた、式(XII) の化合物とマロン酸との反応により製造しう
る。この反応は、ピリジン中、塩基たとえば
ピペリジンの存在において、高められた温度
たとえば50゜から100℃までの間で便宜に行わ
れる。式(XII)の化合物は、2−ブロモ−
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピ
リジンまたは1−ブロモ−3−(1,3−ジ
オキソラン−2−イル)ベンゼンと上記に限
定した如き式(XI)の化合物との反応、引
続くもしも所望ならばアシル化により製造し
うる。 たとえば、式(XI)の化合物の添加に先
立ち、2−ブロモ−6−(1,3−ジオキソ
ラン−2−イル)ピリジンをブチルリチウム
と、不溶性溶媒たとえばトルエン中、低温た
とえば−80゜から−40℃まで、便宜には−60゜
から−70℃までの間で、不活性雰囲気たとえ
ば窒素中において便宜に混合される。反応は
不活性溶媒たとえばトルエン中、低温たとえ
ば−80゜から−40℃まで、そして適当には−
70゜から−60℃までの間で、不活性雰囲気、
便宜には窒素中において便宜に行われる。 (d(3)) 式(XI)の化合物とアミンHNR2R3
との反応は、パラジウム触媒の存在において
適当に行われる。反応は、極性アプロチツク
溶媒たとえばアセトニトリル中、高められた
温度たとえば20゜から100℃、適当には30゜か
ら80℃まで、そして便宜には50゜から70℃ま
での間で便宜に行われる。この反応は式
(XI)の化合物のエステルに対し行われる。 式(XI)の化合物はR8がヒドロキシ基で
ある対応化合物のアシル化により便宜に製造
しうる。この反応は、塩基たとえばトリエチ
ルアミンの反応における適当な酸無水物の使
用により適当に行われる。触媒として4−
N,N−ジメチルアミノピリジンの使用は、
この反応を促進することが認められた。ヒド
ロキシ化合物の製造は、式(XI)の化合物と
Halが適当なハロゲンたとえば臭素であるグ
リニヤ試薬CH2=CHMgHalとの反応により
適当に行われる。この反応はグリニヤ反応に
便宜に使用される条件下、たとえば、テトラ
ヒドロフランのような不溶性無水溶媒中で行
われ、そして塩化亜鉛の存在において有利に
行うことができ、それによりジビニール亜鉛
が生成し、それがその場で式()の化合物
と反応する。 (e) 式(XII)の化合物の異性化は、強酸、適当に
は強鉱酸、たとえば硫酸の1モル当量の過剰に
おける存在において、高められた温度、たとえ
ば50゜から160℃まで、便宜には125゜から150℃
までの間で適当に行われる。 式(XII)の化合物は、式()の化合物の製
造のための反応方法の若干において副生成物と
して製造しえ、そして通常の分離技術、たとえ
ばクロマトグラフイにより、また適当な溶媒中
における2つの異性体の間の溶解度差に頼る技
術により反応混合物から得ることができ、たと
えば式()の化合物を遊離酸として製造する
ことが必要であるとき、対応のエステルを製造
しついでこれをC1〜4アルカノールたとえばエタ
ノール中水酸化アルカリ金属たとえば水酸化ナ
トリウムでケン化して酸を得ることがしばしば
便宜であることが認められた。 1個もしくは2個の二重結合の還元、即ち基
NR2R3に終る二重結合の還元、あるいはカル
ボキシ側鎖中のその二重結合の還元は遷移金属
触媒たとえば活性炭上の白金の存在における水
素化により便宜に行いえ、そして反対にこの技
術分野において熟練している者によく知られて
いる方法により同様に行いうる。 前記式()から()までの中間体化
合物は新規化合物である。式()から(XII)
までの中間体は好ましい中間体であるが、式
()、()、()および(XII)のものが特に
好ましい。 本発明の化合物はトリプロリジンと同じ適応
に、即ち風邪に基く鼻づまり(nasal stuffiness)
および血管運動性鼻炎の症状を軽減するために、
そして鼻アレルギー、多年性鼻炎(perennial
rhinitis)、じんましん、血管神経性浮腫、アレル
ギー性関節炎、食物アレルギー、医薬および血清
の反応、虫のかみ傷およびさし傷、および脱感作
反応を包含するアレルギー状態の症状の制御に使
用しうる。本化合物はまた、アレルギー性皮膚
炎、神経性皮膚炎、アノジエニタル
(anogenital)痒症、そしてたとえば湿疹のよ
うな非特異起原およびたとえば水痘、光過敏症な
らびに日焼けのような特殊原因の痒症を包含す
るその抗痒活性に応答する状態に使用しうる。
従つて、本発明は式()の化合物の有効量の投
与によるアレルギー状態の症状治療のための方法
を提供する。本発明はまた、式()の化合物の
有効量の投与による内因的に遊離されたヒスタミ
ンの拮抗のための方法を提供する。本発明の化合
物の若干のものは、鎮静効果が実質的になく、そ
して抗コリン作動効果が僅かかまたはないことが
認められた。 上記状態における使用のために必要な活性化合
物の量は、選択される化合物、投与経路そして治
療を受ける状態および哺乳動物により変りえ、そ
して最終的には医師の判断による。哺乳動物のた
めの活性化合物の適当な経口用量は、1日当り
0.003から1.0mg/Kg体重まで;好ましくは0.04か
ら0.24mg/Kgまでの範囲内にある。たとえば、人
間の患者のための化合物(A)(後記例1および表1
参照)の典型的用量は1日当り0.12mg/Kg体重で
ある。 望ましい1日用量は、必要に応じ1日を通して
適当な間隔で投与される1から6回までの分割用
量として好適に提供される。式()の化合物の
3回の分割用量が用いられる場合、各々は好まし
くは0.014から0.08mg/Kg体重までの範囲内にあ
り;たとえば、人間の患者のためのそのような化
合物の典型的な分割用量は1から20mg、たとえば
4または8mgである。 式()の化合物は化合物それ自体として単独
で投与することも可能であるけれども、式()
の化合物は医薬製剤として提供するのが好まし
い。従つて、本発明はまた、動物および人間医薬
用途の両方のための医薬製剤を提供し、それは式
()の化合物を、その1種もしくはそれ以上の
医薬的に受容しうる担体および随意に任意の他の
治療成分と一緒で包含する。たとえば、活性化合
物は、交感神経興奮剤たとえば充血除去性プソイ
ドエフエドリン、鎮咳剤たとえばコデイン、鎮痛
剤、抗炎症剤、解熱剤または去痰剤と組合せて製
剤化しうる。担体は製剤の他の成分と相容性であ
り、そしてその受容者に対し有害でないという意
味で医薬的に受容しうるものでなければならな
い。 製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または
非経口(皮下、筋肉内および静脉内を包含する)
投与に適当なものを包含する。 製剤は単位投薬形において便宜に提供しえ、そ
して薬学の技術分野においてよく知られている任
意の方法により製造しうる。すべての方法は活性
化合物を、1種もしくはそれ以上の補助成分を構
成する担体と組合わせる工程を包含する。一般的
に、製剤は活性化合物を液体担体または微細に分
割された固体担体と均一なそして緊密な組合せに
もつていき、ついでもしも必要ならば生成物を所
望の製剤に成型することによつて製造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単
位たとえば各々が所定量の活性化合物(ここに式
()の化合物として限定される)を含有するカ
プセル剤、カシエ剤、錠剤またはトローチ剤とし
て;粉末剤または顆粒剤として;あるいは水性液
体または非水性液体中の懸濁剤たとえばシロツプ
剤、そしてエリキシル剤、乳剤またはドラフト剤
として提供されうる。 錠剤は、随意に1種もしくはそれ以上の補助成
分とで圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠
剤は、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合した粉末
または顆粒のような自由流動形である活性化合物
を適当な機械中で圧縮することにより製造しう
る。粉末化活性化合物と任意の適当な担体との混
合物からなる成型錠剤は適当な機械中における成
型により製造しうる。 シロツプ剤は、任意の補助成分をまた加えうる
糖たとえばシヨ糖の濃い水性溶液に活性化合物を
加えることにより製造しうる。そのような補助成
分は、香料、糖の結晶化を遅延させる薬剤、ある
いはポリヒドリツクアルコールたとえばグリセロ
ールまたはソルビトールのような任意の他の成分
の溶解性を増加させる薬剤および適当な防腐剤を
包含しうる。 腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえば
カカオ脂、または水素化脂肪、または水素化脂肪
カルボン酸とでの坐剤として提供しうる。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者
の血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤を
便宜に包含する。 鼻スプレー製剤は、活性化合物と防腐剤および
等張化剤との精製水溶液を包含する。そのような
製剤は、鼻粘膜と相容性のPHおよび等張状態に調
節される。 眼製剤は、PHおよび等張要素が眼のそれと適合
するように調節されることを除き、鼻スプレーと
同様の方法により製造される。 局所製剤は、局所医薬製剤に使用される1種も
しくはそれ以上の媒質たとえば鉱物油、鉱油、ポ
リヒドロキシアルコールまたは他の基剤中に溶解
または懸濁した活性化合物を包含する。 上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈
剤、バツフアー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活
性剤、濃化剤、滑沢剤、防腐剤(抗酸化剤を包含
する)等から選択される1種もしくはそれ以上の
補助成分を包含しうる。 本発明はまた、医薬における式()の化合物
の救急使用(the first use)を提供する。 以下の実施例は本発明の説明のために提供する
ものであり、そしてそれらを限定するものとは決
して考えられるべきでない。示したすべての温度
は摂氏度である。 例 1(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリル酸(化合物A) ブチルリチウム(50ml、1.65M、ヘキサン中)
を、窒素下に、乾燥エーテル(200ml)中の2,
6−ジブロモピリジン(19.5g)の撹拌した懸濁
液に−50゜で加えた。45分後にエーテル(50ml)
中の4−トルニトリル(10g)の溶液を加え;撹
拌を−50゜で3時間継続した。混合物を−30゜まで
加温し、そして塩酸(200ml、2M)で処理した。
沈澱した固体を採取し、水で洗滌し、そして水性
エタノールから再結晶した。2−ブロモ−6−
(4−トルオイル)ピリジンが無色針晶(12.2g)
を形成した、融点97〜98゜。 2−ブロモ−6−(4−トルオイル)ピリジン
(200g)、エチレングリコール(85ml)、p−トル
エンスルホン酸(32g)およびベンゼン(11ml)
の混合物を、デーン/スターク(Dean/Stark)
トラツプ下に、水の採取が非常にゆるやかになる
まで(約20mlが16時間で採取される)沸騰させ
た。 冷却した溶液を、炭酸ナトリウム(100g)を
含有する氷水に、撹拌しつつ注入した。ベンゼン
層を分離し、水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして約500mlに蒸発した。冷却は、2−(6
−ブロモ−2−ピリジル)−2−(4−トリル)−
1,3−ジオキソラン(化合物1)の第1の群
(170g)を与えた、融点113〜114゜。石油エーテ
ルでの希釈は、第2の群(34g)を与えた、融点
109〜112゜。蒸発後の残渣(31g)は再循環した。 乾燥トルエン(800ml)中の上記化合物1(70
g)の溶液を、ブチルリチウム(ヘキサン中
1.6M、200ml)およびトルエン(200ml)の撹拌
した溶液に、−65から−72゜で、窒素下に、5時間
かかつて滴下した。−70゜で更に30分後に、乾燥ジ
メチルホルムアミド(40ml)を35分間かかつて加
えた。撹拌を−70から−60゜までで1夜継続した。 塩酸(2N、400ml)を加え、温度を約−10゜に
上昇させた。30分後に、2Nアンモニア(約90ml)
をPH7〜8まで加えた。トルエン層を分離し、そ
して水性層をエーテルで抽出した。合せた有機液
体を氷水で洗滌し、乾燥(MgSO4)し、そして
真空中50゜以下で蒸発した。アルデヒド、2−(6
−ホルミル−2−ピリジル)−2−(4−トリル)
−1,3−ジオキソラン(63.9g)が3゜に保つて
結晶化した、融点52〜63゜。 上記で製造したアルデヒド(2.5g)を1,2
−ジメトキシエタン(10ml)に溶かし、そして同
じ溶媒中のトリエチルホスホノアセテート(2
g)およびナトリウムヒドリド(0.22g)から製
造したホスホネートカーブアニオンの溶液に加え
た。混合物を2時間撹拌し、エーテル(25ml)で
希釈し、そして塩酸(5ml、2M)で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。残留油を、濃塩酸(3ml)および水(3
ml)を含有するエタノール(20ml)に溶かした。
水蒸気浴上10分間加熱した後、溶液を氷水で希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そ
してエーテルで抽出した。蒸発は(E)−3−(6
−(4−トルオイル)−2−ピリジル)アクリレー
ト(化合物2)を与え、それはシクロヘキサンか
ら無色板状晶(1g)に結晶化した。融点108〜
111゜。 ブチルリチウム(10ml、1.64M、ヘキサン中)
を窒素下に、乾燥トルエン(75ml)中のトリフエ
ニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマ
イド(7.2g)の撹拌した懸濁液に加えた。0.5時
間後に、トルエン(50ml)中の上記化合物2(4.8
g)を加えた。最初橙色の懸濁液は、75゜で2時
間加熱の間に濃紫色になり、ついでゆつくり黄色
に褪色した。冷却した溶液をエーテル(150ml)
で希釈し、そして塩酸(50ml、2M)で処理した。
水性層を分離し、エーテルで洗滌し、炭酸カリウ
ム(氷)で塩基性化し、そしてエーテルで抽出し
た。蒸発により得られた異性体エステルの混合物
を、水酸化ナトリウム溶液(20ml、1M)を含有
するエーテル(100ml)に溶かし、そして水蒸気
浴上減圧下に5分間、部分的に蒸発した。残留水
溶液を硫酸(20ml、0.5M)で中和し、そして蒸
発乾固した。固体残渣をイソプロパノール(3×
50ml)で抽出し、そして抽出液を結晶化が開始す
るまで濃縮した。(E)−3−(6−(3−ピロリジ
ノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−
2−ピリジル)アクリル酸(化合物A)は、イソ
プロパノールから再結晶の後、222゜(分解)で熔
融した。 例 2 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロピ
オン酸(化合物B) ラネーニツケル(1g)を含有するアルコール
(100ml)中の上記化合物2(3g)の溶液を、水
素下、室温および加圧において、計算量の水素が
吸収されるまで(約45分間)撹拌した。還元した
エステルを濾過および蒸発により回収し、そして
シリカゲル上、溶出溶媒として石油エーテルを使
用するカラムクロマトグラフイにより精製した。
例1の方法によるこのエステルのウイツテイツヒ
試薬による処理、引続くケン化は、2つの異性体
酸の混合物を与え、それを酢酸エチル/石油エー
テル混合物からの分別結晶化により分離した。よ
り溶解性の低いE異性体、3−(6−(3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)
−2−ピリジル)プロピオン酸(化合物B)は
156〜157゜で熔融した。 例 3 (E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1−(4
−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリル酸(化合物C) 例1の方法によるトリフエニルジメチルアミノ
エチルホスホニウムブロマイドに由来するウイツ
テイツヒ試薬による上記化合物2の処理は、異性
体酸の混合物を与え、それを酢酸エチルからの分
別結晶化により分離した。より溶解性の低いE−
異性体、(E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−
1−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸(化合物C)をイソプロパ
ノールからの結晶化により精製した、融点222〜
225゜(分解)。 例 4(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
アクリル酸 2−ブロモ−6−(4−トルオイル)ピリジン
(56g)、アクリル酸エチル(25ml)、トリエチル
アミン(30ml)、酢酸パラジウム()(0.4g)、
トリフエニルホスフイン(0.9g)およびアセト
ニトリル(50ml)の混合物をオートクレーブに入
れ、そして150゜で6時間撹拌しつつ加熱した。冷
却後、固体生成物を粉砕し、水およびアルコール
で洗滌し、そしてアルコールから再結晶して、化
合物2(51g)が無色プリズム晶として生成した、
融点110〜112゜。 トリフエニル−2−ピロリジノエチルホスホニ
ウムブロマイド(72g)を、乾燥トルエン(750
ml中に、窒素下、氷中で冷却して懸濁し、そして
ブチルリチウム(100ml、1.6M、ヘキサン中)で
15分間処理した。浴を取り除き、そして撹拌を6
時間継続した。再び氷冷しつつ、乾燥トルエン
(500ml)に溶かした上記化合物2(48g)を30分
間かかつて加えた。混合物をついで浴中75゜で2
時間加熱した。翌日、氷冷しつつ、塩酸(500ml、
2M)を加えた、水性層を分離し、エーテルで洗
滌し、水酸化アンモニウム(氷)で塩基性にし、
そしてエーテルで抽出した。乾燥および蒸発は、
塩基性エステルの混合物(46g)を与えた。濃硫
酸(75ml)を加え、そして混合物を150℃におけ
る油浴中に投じそして5分間撹拌した。急速冷却
の後、混合物をメタノール(500ml)に注意深く
加えた。撹流下1時間沸騰の後、溶液を真空中
200mlに蒸発し、過剰の氷上に注入し、そして水
酸化アンモニウムで塩基性にした。エーテルでの
抽出、洗滌した抽出液の乾燥、および蒸発は、暗
色油(39g)を与えた。エタノール(750ml)お
よび水酸化ナトリウム溶液(150ml、1M)を加
え、そして混合物を水蒸気浴上減圧下に加熱して
アルコール類をできるだけ急速に除去した。残留
した水溶液に硫酸(150ml、0.5M)を加え、そし
て中性溶液を真空中蒸発乾固した。残留した乾燥
固体を熱イソプロパノール(4×200ml)で抽出
した。部分蒸発および冷却は、(E)−3−(6−
(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1
E−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸(19g)
を与えた、融点220〜220゜(分解)。 例 5(参考例) (E)−3−(6−3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)ア
クリル酸 トルエン(50ml)中の2−ブロモ−6−(1,
3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(91g)
の溶液を、窒素下に、ブチルリチウム(260ml、
1.6M)およびトルエン(1.1)の撹拌した混合
物に−60から−70゜まで加えた。2時間後に、ト
ルエン(200ml)中の1−ピロリジノ−3−(4−
トリル)プロパン−3−オン(対応の塩酸塩85g
から製造し、そして乾燥)の溶液を−70゜で加え、
そして混合物をこの温度で更に3時間撹拌した。
溶液を−20゜に加温し、そして塩酸(510ml、2M)
で処理した。分離した水性層をエーテルで洗滌
し、0゜において水酸化ナトリウム溶液(10M)で
塩基性とし、そしてトルエンで抽出した。乾燥し
た抽出液の蒸発は油(120g)を与えた。これを
塩酸(200ml、2M)に溶かし、そして水蒸気浴上
30分間加熱した。冷却、塩基性化および再単離
は、2−(1−ヒドロキシ−3−ピロリジノ−1
−(4−トリル)−プロピル)ピリジン−6−アル
デヒドを油(115g)として与えた。粗アルデヒ
ドをピリジン(133ml)に溶かし、そしてピペリ
ジン(2ml)の存在において、マロン酸(58g)
と、還流において1時間反応させた。真空中蒸発
の後、残渣を小容量の氷酢酸に溶かし、水(2
)で希釈し、そして0゜で放置して結晶化させ
た。固体生成物をメタノールおよび硫酸でエステ
ル化してメチル(E)−3−(6−(1−ヒドロキ
シ−3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロピ
ル)−2−ピリジル)アクリレートを暗色油(27
g)として与えた。小量の検体を石油エーテルか
ら無色プリズム晶として結晶化した、融点75〜
77゜。粗エステル(25g)および濃硫酸(50ml)
の混合物を油浴中160゜で20分間加熱した。再単離
および例5に記載した方法によるケン化は(5)
−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アクリ
ル酸を灰白色結晶として与えた、融点218〜219゜
(分解)。更にイソプロパノールからの再結晶は
222〜223゜に上昇させた。 例 6 6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1E−エニル)ピリジン−2−カルボン酸 乾燥トルエン(80ml)中の化合物1(7g)の
溶液を、窒素下に、−60゜以下に冷却したブチルリ
チウム(1.6M、ヘキサン中、20ml)の撹拌した
溶液に滴下した。この温度で3時間後に、固体二
酸化炭素(25g)を加えた。混合物を10゜に加温
し、塩酸(2M、20ml)で処理し、そして少量の
固体(3)を濾別した。トルエン層を分離し、そして
濃縮して、油(7g)が残留した。これを、蒸気
浴上、澄明な溶液を与えるのに丁度充分なアルコ
ールを含有する6M塩酸(10ml)と10分間加熱し
た。冷却および水での希釈はゴム状固体を与え、
それは水から無晶針状晶として結晶化した、融点
151〜153゜。(塩酸での固体3の処理は、同じ物質
更に0.9gを生成した)。この酸のエタノール/硫
酸によるエステル化は、通常の操作後にエチル6
−(4−トリル)−ピリジン−2−カルボキシレー
ト(化合物4)(2.8g)を無色の油として与え、
それはゆつくり結晶化した。 例1の方法によるトリフエニル−2−ピロリジ
ノエチルホスホニウムブロマイドに由来するウイ
ツテイツヒ試薬による化合物4の処理は、ケン化
の後に2つの幾何異性体の混合物を与え、それを
納酢酸エチルでの抽出により分離した。不溶性の
E−異性体(表題化合物)は、イソプロパノール
から結晶化の後200〜202゜で熔融した。例3から
の酢酸エチル溶液の冷却は、より溶解性のZ異性
体の結晶化を導いた、融点187〜189゜。 例 7 (E)−3−(6−ピロリジノ−1−(4−トリフル
オロメチルフエニル)プロプ−1E−エニル)−
2−ピリジル)アクリル酸 2−ブロモ−6−(4−トルフルオロメチルベ
ンゾイル)ピリジン(融点66〜68゜)(2,6−ジ
ブロモピリジンおよび4−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリルから例1の方法により製造)を例4
の方法により(E)−エチル−3−〔6−(4−ト
リフルオロメチルベンゾイル)−2−ピリジル〕
アクリレート(融点129〜132゜)に変換した。更
に、例1の方法によるウイツテイツヒ試薬での処
理は、ケン化およびイソプロパノールからの結晶
化の後に、(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1
−(4−トリフルオロメチルフエニル)プロプ−
1E−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸を与
えた、融点223〜225゜(分解)。 例 8 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−メ
トキシフエニル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸 4−メトキシベンゾニトリルを、例7の方法に
より、2−ブロモ−6−(4−メトキシベンゾイ
ル)ピリジン(融点116〜118゜)に、ついで(E)
−エチル−3−(6−(4−メトキシベンゾイル)
−2−ピリジル)アクリレート(融点99〜100゜)
に、そして更に(E)−3−(6−(3−ピロリジ
ノ−1−(4−メトキシフエニル)プロプ−1E
−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸に変換し、
それはイソプロパノールから無色結晶を形成し
た、融点231〜232゜(分解)。 例 9 (E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロリジノ
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アクリ
ル酸 例7の方法により、ベンゾニトリルを2,6−
ジブロモピリジンと反応させて2−ブロモ−6−
ベンゾイルピリジン(融点56〜62゜)を製造し、
それを更に処理して(E)−エチル−3−(6−ベ
ンゾイル−2−ピリジル)アクリレートが生成し
た、融点34〜36゜。ついでウイツテイツヒ試薬で
の処理は(E)−3−(6−(1−フエニル−3−
ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリル酸を与え、それは酢酸エチルから白
色プリズム晶を形成した、融点180〜182゜(分解)。 例 10(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
アクリルアミドオキサレート N−メチルモルホリン(0.31g)を含有する乾
燥ジクロロメタン(15ml)中の化合物A(例1か
ら)(1.75g)の溶液を−20゜に冷却し、そしてク
ロロギ酸イソブチル(0.45g)で処理した。2分
後に、アンモニアガスのゆつくりした気流を10分
間通過させた。混合物0゜で1時間撹拌し、そして
水(10ml)で処理した。有機層を分離し、水で洗
滌し、乾燥し、そして蒸発乾固した。イソプロパ
ノール中、シユウ酸(0.3g)での残留アミド
(1.4g)の処理は、表題化合物を無色結晶として
与えた、融点198〜199゜(分解)。 例 11(参考例) エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピ
リジル)アクリレートオキサレート 硫酸(0.5ml)を含有するエタノール(25ml)
中の化合物A(例1から)(0.5g)の溶液を還流
下2.5時間沸騰させ、そして真空中急速に10mlま
で蒸発した。溶液を氷水および過剰のアンモニア
溶液で処理し、そしてエーテルで抽出した。乾燥
したエーテル溶液へのエタノール(5ml)中のシ
ユウ酸(0.13g)の添加は、オキサレート塩の沈
澱を与え、それは酢酸エチルから白色プリズム晶
として結晶化した、融点155〜156゜。 例 12(参考例) (E)−3−(6−(1−(4−クロロフエニル)−3
−ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリ
ジル)アクリル酸 例5の方法に従い、1−(4−クロロフエニル)
−3−ピロリジノプロパン−1−オンを表題化合
物に変換し、それはイソプロパノールから白色結
晶を形成した、融点218〜220゜。 例 13(参考例) 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロプ
−2E−エナミド酢酸 乾燥ジクロロメタン(5ml)中のクロロギ酸イ
ソブチル(1.44g)の溶液を、N−メチルモルホ
リン(1.1g)を含有するジクロロメタン(30ml)
中の化合物A(3.85g)の撹拌しそして冷却(−
25゜)した溶液に加えた。2分後に、ジクロロメ
タン(25ml)中のグリシンメチルエステル塩酸塩
(1.25g)およびN−メチルモルホリン(1g)
の溶液を加えた。混合物を0゜で1時間保ち、つい
で重炭酸カリウム溶液(12ml、2M)で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。かく得られた油状のエステルをケン化
し、そして生成した酸を水性イソプロパノールか
ら結晶化した。表題化合物が無色プリズム晶とし
て形成した、融点257〜258゜(分解)。 例 14 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)安息香酸 テトラヒドロフラン(96ml)中のトリフエニル
−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマイド
(17.6g)の撹拌しそして冷却した懸濁液に、ヘ
キサン中のブチルリチウムの溶液(28ml、1.6M)
を少量ずつ加え、温度は0℃に保つた。0゜で更に
30分撹拌した後、テトラヒドロフラン(50ml)中
の3−メトキシカルボニル−4′−メチルベンゾフ
エノン〔スミス(Smith)、ザ、ジヤーナル、オ
ブ、ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエテイ(J.
Amer.Chem.Soc.)、1921、43、1921〕(10.16g)
の溶液を滴下し、そして混合物を室温にもつてい
き、ついで55゜で18時間加熱した。テトラヒドロ
フランの大部分を真空中で蒸発し、水および希塩
酸を加え、そして混合物をエーテルで洗滌した。
澄明な水溶液を2N−炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にし、そして沈澱した油をエーテルで抽出し
た。シリカのカラム上、溶出溶媒としてクロロホ
ルム−メタノール(50:1)混合物を使用するク
ロマトグラフイによる精製は、メチル3−(3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エ
ニル)ベンゾエートの(E)−および(Z)−形の
混合物をクリーム色の固体(9.8g)として与え
た。 エタノール(8ml)および2N−水酸化ナトリ
ウム溶液(3ml)中の上記エステル(1.34g)の
溶液を室温で3時間撹拌した。2N−塩酸(3
ml)の添加の後、溶液を蒸発乾固した。残渣を沸
騰エタノール(2×20ml)で抽出して不溶性残渣
が残留し、それを水で洗滌して(Z)−3−(3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エ
ニル)安息香酸(300mg)が残留し、メタノール
から無色針晶として結晶化した、融点238〜240゜
(分解)(塩酸塩、融点205〜207゜)。エタノール抽
出液を蒸発乾固し、そして残渣をメタノールから
再結晶して(E)−3−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)安息香酸の
無色プリズム晶(285mg)を得た、融点210〜215゜
(分解)、(塩酸塩、融点180〜182゜)。個々の異性
体の追加量が濾液からの残渣の適当な再結晶によ
り得られた。 例 15 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 エーテル(62ml)中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド(330mg)の撹拌した懸濁液に、メチル3
−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−
1−エニル)−ベンゾエート((Eおよび(Z)−
異性体の混合物)(例14)を加え、そして混合物
を6時間還流した。水(0.33ml)を加え、引続い
て水酸化ナトリウム溶液(15%、0.33ml)そして
最後に水(1ml)を加え、そして固体を濾過しそ
してエーテルで洗滌した。エーテル濾液を蒸発し
て油(4.1g)を得、それはエーテルと軽油(沸
点40〜60゜)との混合物中の溶液を冷却したとき
結晶(1.43g)を蓄積し;軽油(沸点60〜80゜)
からの再結晶は純(E)−3−(3−ピロリジノ−
1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ベンジ
ルアルコールを無色針状晶として与えた、融点96
〜97゜。エーテル−軽油濾液を蒸発し、そして残
渣をハイパーフオマンス液体クロマトグラフイ
(シリカ、ジクロロメタン:メタノール:トリエ
チルアミン98.5:1.25:0.25)により分離して、
追加量の上記(E)−異性体そしてまた(Z)−3
−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−
1−エニル)ベンジルアルコールを得、それは軽
油(沸点60〜80゜)から無色プリズム晶を形成し
た、融点:67〜69゜。 ジクロロメタン(75ml)中の上記(E)−3−
(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロプ−
1−エニル)ベンジルアルコール(1.1g)の撹
拌した溶液に、マンガン酸バリウムを加え〔フイ
ルザバデイ(Firouzabadi)およびガデーリ
(Ghaderi)、テトラヘドロン、レターズ
(Tetrahedron Letters)、1978、839〕、そして混
合物を40゜で7時間保ち、そして室温に16時間放
置した。固体を濾過により除去し、そして濾液を
蒸発して、粗(E)−3−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)ベンズアル
デヒド(1.09g)を得、それは更に精製はしなか
つた。1,2−ジメトシエタン(3.7ml)中のナ
トリウムヒドリド(107mg;80%油懸濁液)の撹
拌した懸濁液に、1,2−ジメトキシエタン
(3.7ml)中のジエチルメトキシカルボニルメチル
−ホスホネート(740mg)を加えた。15分の撹拌
の後、1,2−ジメトキシエタン(3.7ml)中の
上記(E)−アルデヒド(1.09g)の溶液を滴下
し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。水の
添加および希塩酸での酸性化の後、懸濁液をエー
テルで洗滌し、そして澄明な水溶液を炭酸ナトリ
ウム溶液で塩基性とし、そして沈澱した油をエー
テル中に抽出した。洗滌しそして乾燥したエーテ
ル溶液を蒸発した固体(800mg)が残留し、それ
をエタノールに溶かし、そしてジラール試薬P
(200mg)と1時間還流した。溶媒を蒸発し、水お
よびエーテルを加え、そしてエーテル抽出液を洗
滌し、乾燥し、そして蒸発して、メチル(E)−
3−((E)−3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)シンナメート(620mg)が
残留した、融点102〜107゜。 このエステル(620mg)をエタノール(7ml)
に溶かし、2N−水酸化ナトリウム溶液(2.85
ml)を加え、そして混合物を室温で4時間撹拌し
た。2N−塩酸(2.85ml)を加え、そして溶液を
蒸発乾固した。エタノールでの固体残渣の抽出、
および濾過した抽出液の蒸発は、固体(600mg)
を生成し、それを水性イソプロパノールから再結
晶して、(E)−3−((E)−3−ピロリジノ−1
−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸
の淡黄褐色(light tan−coloured)板状晶を得
た、融点190゜(分解)。本化合物は塩酸塩を形成し
た、融点240〜245゜(分解)。 例 16 4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1−エニル)安息香酸 例14に記載した条件下に、4−メトキシカルボ
ニル−4′−メチルベンゾフエノン(Smith、J.
Amer.Chem.Soc.1921、43、1921)を、トリフエ
ニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマ
イドに由来するホスホランと反応させて、メチル
4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1−エニル)ベンゾエートの(E)および
(Z)−形の混合物を得た。例14に記載した如き加
水分解の後、酸の混合物はエタノールからの結晶
化により容易に分離して、(E)−4−(3−ピロ
リジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)
安息香酸を小さな無色プリズム晶〔融点235〜
240゜(分解)〕〔塩酸塩、融点250゜(分解)〕として
、
そして(Z)−4−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)安息香酸を無色針
状晶〔融点245〜250゜(分解)〕〔塩酸塩、融点260゜
以上(ゆつくり分解)〕として得た。 例 17 4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1−エニル)ケイ皮酸 アセトニトリル(20ml)中の4−ブロモ−4′−
メチルベンゾフエノン〔スルートメーカーズ
(slootmaekers)、ルーゼン(Roosen)およびフ
エルフールスト(Verhulst)、ブレタン、ソシエ
テ.シミー、ベルジエ(Bull.Soc.Chim.Belges)、
1962、71、446〕(6.9g)アクリル酸エチル
(2.65g)、酢酸パラジウム()(100mg)、トリ
フエニルホスフイン(225mg)およびトリエチル
アミン(2.65g)の混合物を、ステンレス鋼オー
トクレーブ中、窒素雰囲気下に155゜で5時間加熱
した。冷却した後、水を加え、そして沈澱した固
体をメタノールから再結晶して4−トルオイルケ
イ皮酸エチルの無色板状晶(2.5g)を得た。融
点105.5〜106.5゜。追加量の同じ物質(2.45g)が
母液の蒸発およびジメトキシメタンに溶かした残
渣のシリカカラム上のクロマトグラフイ精製によ
り得られた。 上記ケトン(5.9g)とトリフエニル−2−ピ
ロリジノメチルホスホニウムブロマイド(8.8g)
に由来するホスホランとの例14に記載した条件下
における反応は、エチル4−(3−ピロリジノ−
1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)シンナ
メートの(E)−および(Z)−形の粗混合物
(4.3g)を生成した。 エタノール(43ml)および2N−水酸化ナトリ
ウム溶液(20ml)中の上記粗エステル混合物の溶
液を室温で4時間撹拌した。2N−塩酸(20ml)
で中和した後、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を
エタノールと沸騰させた。不溶性塩化ナトリウム
の除去の後、濾液を冷却し、(E)−4−((E)−
3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1
−エニル)ケイ皮酸の結晶(1.1g)を蓄積させ、
それをメタノールから小さな無色プリズム晶とし
て結晶化させた、融点225〜230゜(分解)、〔塩酸
塩、融点約250゜(分解)〕。エタノール母液を蒸発
し、そして残渣をシリカカラム上、クロロホルム
−メタノール(1:1)溶液でクロマトグラフイ
して、純(E)−4−((Z)−3−ピロリジノ−1
−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸
(1.1g)を得、それはメタノールから無色のプリ
ズム様針状晶として結晶化した、融点210〜220゜
(分解)〔塩酸塩、融点230〜235゜(分解)〕。 例 18 3−(3−ピロリジノ−1−(4−メトキシフエ
ニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 例17に記載した条件下、3−ブロモ−4′−メト
キシベンゾフエノン(アレン(Allen)、シユマ
ン(Schumann)、デイ(Day)およびフアンキ
ヤンペン(Van Campen)、J.Am.Chem.Soc.、
1958、80、591)(14.6g)とアクリル酸エチル
(5.3g)との反応は、エチル3−(4−メトキシ
ベンゾイル)シンナメート(5.6g)を生成した、
融点71〜71.5゜。 上記ケトン(3.1g)をトリフエニル−2−ピ
ロリジノエチルホスホニウムブロマイド(4.4g)
に由来するホスホランと、例14に記載した条件下
に反応させて、エチル3−(3−ピロリジノ−1
−(4−メトキシフエニル)プロプ−1−エニル)
シンナメートの(E)−および(Z)−形の粗混合
物(4.3g)を得た。 この粗エステル混合物を例14に記載した如くに
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液で加水分解
して、混合カルボン酸を得た。この混合物をエタ
ノール、あるいはメタノールとエーテルとの混合
物から繰返し結晶化により分離して、(E)−3−
((Z)−3−ピロリジノ−1−(4−メトキシフエ
ニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸を小さな無
色プリズム晶〔融点215〜220゜(分解)〕として、
そして(E)−((E)−3−ピロリジノ−1−(4
−メトキシフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ
皮酸を無色針状晶〔融点220〜225゜(分解)〕とし
て得た。 例 19 3−(3−ピロリジノ−1−(4−クロロフエニ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 3−ブロモ4′−クロロベンゾフエノン〔融点
118〜119゜;スミス(Smith)の方法(J.Amer.
Chem.Soc.、1921、43、1921)により、塩化アル
ミニウムの存在において、3−ブロモベンゾイル
クロライドおよび過剰のクロロベンゼンから製
造〕(5.9g)およびアクリル酸エチルを例17に記
載した条件下に反応させて、エチル3−(4−ク
ロロベンゾイル)シンナメート(4.1g)を得た。
上記ケトン(2.1g)を、例14の方法によるトリ
フエニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブ
ロマイド(2.9g)に由来するホスホランで処理
して、エチル3−(3−ピロリジノ−1−(4−ク
ロロフエニル)プロプ−1−エニル)シンナメー
トの(E)−および(Z)−形の粗混合物(1.6g)
を得た。 このエステル混合物を、例14に記載した如く、
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液を使用して
加水分解した。生成したカルボン酸の混合物
(1.5g)を、シリカカラム上、クロロホルムおよ
びメタノール(1:1)の混合物で分離して、
(E)−3−((Z)−3−ピロリジノ−1−(4−ク
ロロフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸
(融点178〜181゜)および(E)−3−((E)−3−
ピロリジノ−1−(4−クロロフエニル)プロプ
−1−エニル)ケイ皮酸(融点193〜195℃)を得
た。 例 20 3−(3−ジメチルアミノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 例17に記載した方法の使用により、3−ブロモ
−4′−メチルベンゾフエノン〔イパチエフ
(Ipatieff)およびフリードマン(Friedman)、J.
Am.Chem.Soc.、1939、61、684〕を、エチル3
−(4−トルオイル)シンナメート(融点86〜
87゜)に、ついでエチル3−(3−ジメチルアミノ
−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)シン
ナメートの(E)−および(Z)−形の混合物に変
換した。このエステル混合物の加水分解および結
晶化によるカルボン酸の混合物の分離は、(E)−
3−((E)−3−ジメチルアミノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸(融点200〜
205℃)および(E)−3−((Z)−3−ジメチル
アミノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)
ケイ皮酸(融点200〜205℃)を生成した。 例 21 3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル
プロプ−1−エニル)フエニル)プロピオン酸 酢酸エチル(90ml)中の溶液におけるエチル3
−(4−トルオイル)シンナメート(例20)(3.0
g)を、ラネーニツケル触媒の存在において水素
と、1モル当量より僅かに過剰の水素が吸収され
るまで振盪した。濾過による触媒の除去の後、ジ
クロロメタン(200ml)に溶かし、マンガン酸バ
リウム(14g)を加え、そして混合物を50゜で2
時間撹拌した。濾過した溶液を蒸発して、純エチ
ル3−(3−(4−トルオイル)フエニル)プロピ
オネートが黄色油として残留した。(1部分を希
水アルコール性水酸化ナトリウムで加水分解し
て、対応のカルボン酸を得た、融点137〜
138.5゜)。 例17に記載した方法により、上記ケト−エステ
ルを、エチル3−(3−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)フエニル)
プロピオネートの異性体の混合物を経て、(E)−
3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)フエニル)プロピオン酸
(融点138〜140℃)および(Z)−3−(3−(3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エ
ニル)フエニル)プロピオン酸に変換し、それら
は純粋な形に単離しなかつた。 例 22(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)2−ピリジル)
アクリル酸 ビニールマグネシウムブロマイドの溶液を、テ
トラヒドロフラン(50ml)中、ビニールブロマイ
ド(5.9g)およびマグネシウム屑(1.5g)から
窒素下に製造した。この氷冷した溶液に、撹拌し
つつ、無水塩化亜鉛(3.74g)を加え、そして混
合物をN2下に室温においてまたはそれ以下で2
時間撹拌した。生成した溶液を不溶性の無機物の
塊から傾斜し、そしてTHF(50ml)中のケト−エ
ステル(7.38g)を氷冷しそして撹拌した懸濁液
に徐々に加えた。混合物を室温で44時間撹拌し、
その時間で反応はほぼ完了した。冷却しつつ、
2N水性HCl(50ml)を徐々に加え、ついで混合物
を水(450ml)に注入し、そして生成物をエーテ
ル(600ml)で抽出し、そして抽出液を水(3×
250ml)および食塩水(100ml)で洗滌し、そして
乾燥した。濾過および真空中溶媒の除去は、エチ
ル(E)−3−(6−〔1−(4−トリル)−1−ヒ
ドロキシ−プロプ−2−エニル)2−ピリジル)
アクリレートを淡褐色油(8.7g)として与え、
それは若干の残留THFを含有した。 トリエチルアミン(30ml)中の上記カルビノー
ル(8.0g)の撹拌した溶液に、4−N,N−ジ
メチルアミノピリジン(0.80g)、ついで無水酢
酸(8ml)を加え、そして混合物を室温で1夜撹
拌した。無水酢酸の追加量(4ml)を加え、そし
て混合物を再び1夜撹拌し、その後反応は基本的
に完了した。氷冷エタノール(30ml)を加え、そ
して混合物を室温で30分間撹拌した。真空中濃縮
の後、残渣をエーテル(250ml)に溶かし、そし
て溶液を水(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(2×50ml)、水(50ml)および食塩水(40ml)で
洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中溶媒
の除去は、暗赤色ゴム状物(8.4g)を与えた。
この粗生成物をついで、シリカ(250gを使用し
そしてヘキサン/エーテル(3:2)で溶出する
乾燥カラムクロマドグラフイにより精製した。適
当な画分の組合せおよび真空中濃縮は生成物を与
え、それはヘキサント研和しそして冷却して、エ
チル(E)−3−6−(1−(4−トリル)−1−ア
セトキシ−プロプ−2−エニル)−2−ピリジル
アクリレートを淡クリーム色固体(2.86g、31
%)として与えた、融点99℃。検体をヘキサンか
ら結晶化して、白色結晶を与えた、融点100℃。 上記アセテート(1.825g)をアセトニトリル
(15ml)に溶かし、そしてテトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム(0)(60mg)を加え、
引続いてトリフエニルホスフイン(25mg)、つい
でピロリジン(0.50ml)を加えた。混合物をつい
で、窒素下、撹拌しつつ、60〜65℃で2時間加熱
した。冷却した後、混合物を水(100ml)に注入
し、そして2N水性塩酸(20ml)の添加により酸
性化し、そして溶液をエーテル(50ml)で抽出し
た。水性層をついで僅かに過剰の水性アンモニア
の添加により中和し、そして生成物をエーテル
(100ml)で抽出し、そして抽出液を水(50ml)お
よび食塩水(25ml)で洗滌し、そして乾燥した。
濾過および真空中濃縮は、淡褐色の粘稠なゴム状
物(1.85g、98%)を与え、それはエチル3−
(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1E−エニル)2−ピリジル)アクリレート
の立体異性体(E,E:E,Z=58:42)の混合
物であつた。 生成物を95%W/W硫酸(5ml)と混合し、そ
して130〜135℃で撹拌しつつ1時間加熱した。生
成した溶液を冷却し、そしてエタノール(50ml)
に注入し、そして溶液を1時間還流加熱した。つ
いで容量を、真空中、濃縮により約半量に減少さ
せ、ついで水(100ml)を加え、そして溶液を僅
かに過剰の水性アンモニアの添加により中和し
た。生成物をエーテル(100ml)で抽出し、そし
て抽出液を水(50ml)で洗滌し、そして乾燥し
た。濾過および真空中濃縮は、赤色ゴム状物
(1.17g、63%)を与え、それはE,E−異性体、
エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1E−エニル)2−ピリ
ジル)アクリレートが優勢であつた。 上記E,E−エステル(0.75g)を、常法で、
エタノール(15ml)に溶かし、そして1N水性水
酸化ナトリウム(3ml)を加えることにより加水
分解し、そして真空中回転蒸発によりアルコール
を除去した。冷却した残渣に、1N水性硫酸(3
ml)を加え、そして混合物を真空中濃縮乾固し
た。乾燥残渣を熱イソプロパノール(3×4ml)
で抽出し、そして全抽出液を冷蔵庫中で冷却し
て、白色固体(112mg)を得、それをイソプロパ
ノール(6ml)から結晶化して、表題化合物(42
mg)の結晶を得た。 例 23(参考例) エチル(E)−(6−〔3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1Z−エニル〕−2−ピリジ
ル)アクリレートの異性化 上記エステル(13.9g)を、90%W/W硫酸
(28ml)と混合し、そして混合物を撹拌しつつ130
℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物をエタ
ノール(300ml)に冷却しつつ徐々に注入した。
溶液をついで1時間還流加熱し、そして真空中そ
の容量の約1/3に濃縮し、ついで過剰の砕氷に注
入した。ついで水性アンモニアを加えて遊離塩基
を遊離させ、それをエーテル(500ml)で抽出し、
そして抽出液を水(2×250ml)、食塩水(100ml)
で洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中乾
燥は、アセトニトリル(50ml)との混合物からな
る赤色固体生成物(11.9g、85%)を与え、そし
て冷蔵庫中の冷却はほぼ白色の固体を与え、それ
を濾取し、そして少量のアセトニトリルで洗浄し
た。この物質(7.5g)は実質的に純粋なE,E
−異性体であつた。 例 24(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)2−ピリジル)
アクリル酸 −50℃に冷却したトルエン中の2,6−ジブロ
モピリジン(52.14g)の溶液に、窒素下撹拌し
つつ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.70M
溶液130ml)を加え、添加の間温度を−50℃に維
持した。−50℃で2時間撹拌した後、トルエン50
ml中の3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロ
パン−1−オン(対応の塩酸塩50.72gから製造
し、そして共沸乾燥した)の溶液を−50℃で加え
た。反応混合物を−50℃で1.5時間撹拌し、つい
で−30℃に加温し、そしてそれに1.5時間保つた。
ついで塩酸(2N、300ml)、引続いて水(800ml)
を加えた。分離した水性層をエーテルで洗滌し、
そして2N−水酸化ナトリウムで塩基性にした。
固体を濾過し、そして乾燥し、そしてSVMから
2回結晶化して、1−(4−トリル)−1−(2−
(6−ブロモ)−ピリジル)−3−ピロリジノ−1
−プロパノールを白色結晶(43.0g)として得
た、融点124゜。 上記カルビノール(43g)、アクリル酸エチル
(12.61g)、酢酸パラジウム(0.518g)、トリフ
エニルホスフイン(1.55g)およびN−エチルモ
ルフイン(140ml)を混合し、そして撹拌しつつ
145℃で5時間加熱した。冷却した後、反応混合
物を水(800ml)に注入し、そして生成物を石油
スピリツト(petroleum sprit)(60〜80℃)で抽
出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして真
空中濃縮して、エチル(E)−3−(6−〔1−(4
−トリル)−1−ヒドロキシ−3−ピロリジノ〕−
2−ピリジル)アクリレートを赤色ゴム状物
(41.6g)として得た。 上記カルビノール−エステル(25.39g)を90
%W/W硫酸(50ml)と混合し、そして混合物を
撹拌しつつ135℃で3時間加熱した。冷却した混
合物をエタノール(760ml)に注入し、そして溶
液を1.5時間還流加熱した。溶液を真空中その量
の約1/3に濃縮し、ついで氷(1)中に注入し
た。冷却しつつ、溶液を僅かに過剰の水性アンモ
ニアの添加により中和し、そして生成物をエーテ
ルで抽出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そ
して真空中濃縮して、赤色固体(21.1g)を得、
それはエチル(E)−3−(6−〔3−ピロリジノ
−1−(4−トリル)プロプ−1E,Z−エニル〕
−2−ピリジル)アクリレートの立体異性体
(E,E:E,Z=80:20)の混合物からなるも
のであつた。 上記エステル混合物(15g)をエタノール
(250ml)に溶かし、そして1N水性水酸化ナトリ
ウム(60ml)を加えた。ついで、アルコールを真
空中回転蒸発により除去した。残渣を1N水性硫
酸(60ml)の添加により中和し、そして混合物を
真空中濃縮により乾固した。残渣を熱イソプロパ
ノール(3×75ml)で抽出し、そして合せた抽出
液を冷蔵した。生成した結晶性固体を濾取し、そ
して乾燥して、表題化合物(4.57g)を得た。第
2の群(0.625g)が母液の濃縮により得られた。
合せた群をイソプロパノールから結晶化した。 例 25 6−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1Z−エニル)2−ピリジル)ヘキセ
−5E−エン酸 4−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロマイド(12.8g)を、ジメチルスルホキサ
イド(30ml)およびナトリウムヒドリド(50%油
懸濁液2.8g)から製造したジムシルナトリウム
の撹拌した溶液に、窒素下に加えた。5分後に、
テトラヒドロフラン(20ml)中の2−(6−ホル
ミル−2−ピリジル)−2−(4−トリル)−1,
3−ジオキソラン(9.9g)の溶液を加え、そし
て混合物を45゜で2.5時間撹拌した。冷却した混合
物を水(100ml)で希釈し、(エーテルで洗滌し)
塩酸(氷)で酸性化し、そしてクロロホルムで抽
出した。抽出液を水で充分に洗滌し、乾燥し、そ
して蒸発乾固した。残留油を、塩酸(50ml、2M)
を含有するエタノール(100ml)中で、40分間加
熱した。蒸発により回収した粗酸をメタノール/
硫酸でエステル化し、そしてエステルを蒸留によ
り精製した、沸点200〜210゜/0.2mm。例1の方法
によるウイツテイツヒ試薬でのこのエステルの処
理は酸の混合物を導き、それから表題化合物を酢
酸エチルから結晶化により灰白色プリズム晶とし
て単離した、融点118〜121゜。 例 26 6−(3−ジメチルアミノ−1−(4−メチルフ
エニル)プロピル)−2−ピリジンカルボン酸 窒素下−70゜で、乾燥エーテル(500ml)中の
2,6−ジブロモピリジン(50g)の撹拌した懸
濁液に、n−ブチルリチウムの溶液(145ml、
1.55M、ヘキサン中)を1.5時間かかつて滴下し
た。反応混合物をてみじかに−60゜に加温し、つ
いで−70゜に再冷却した。エーテル(200ml)中の
p−トルアルデヒド(26ml)の溶液を滴下し、そ
して添加が完了した後、反応混合物を室温まで加
温し、そして塩酸(1、2.5N)に注入した。
水性層を分離し、そしてエーテルで3回抽出し
た。合せた抽出液を乾燥(MgSO4)し、ついで
濃縮して、固体残渣(55.2g)を提供し、それを
酢酸エチル−ヘキサン(1:1)から再結晶し
て、α−(6−ブロモ−2−ピリジル)−4−メチ
ル−ベンジルアルコールを白色結晶(41.1g)と
して提供した、融点79.5〜80゜。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.32(s、34)、4.32
(br、s、1H)、5.70(br、s、1H)、7.05〜7.57
(m、7H)。 元素分析値:C13H12BrNOとして 計算値:C56.13;H4.35;N5.04;Br28.73 測定値:C56.15;H4.36;N5.00;Br28.63 メチレンクロライド(200ml)中のα−(6−ブ
ロモ−2−ピリジル)−4−メチルベンジルアル
コール(41g)の溶液を、メチレンクロライド
(200ml)中のピリジニウムクロロクロメート(53
g)の懸濁液に加えた。混合物を室温で6時間撹
拌し、ついでエーテル(500ml)を加えた。溶媒
を傾斜し、そして残渣をエーテルで4回(150ml)
洗滌した。合せたエーテル溶液をフロリジル
(500g)に通過させ、ついで濃縮して、固体
(37.7g)を提供し、それを無水エタノールから
再結晶して、2−ブロモ−6−(4−メチルベン
ゾイル)ピリジン(32.1g)を得た、融点95〜
96゜。 NMR(80MHz、CDCl2)δ2.43(s、3H)、7.23
〜8.10(m、7H)。 元素分析値:C13H10BrNOとして 計算値:C56.54;H3.65;N5.07;Br28.94 測定値:C56.52;H3.70;N5.03;Br28.97 n−ブチルリチウム(71ml、1.55M、ヘキサン
中)の溶液を、1時間かかつて、乾燥テトラヒド
ロフラン(500ml)中の(2−ジメチルアミノエ
チル)トリフエニルホスホニウムブロマイド
(45.1g)の撹拌した懸濁液に、窒素下に滴下し
た。室温で更に1時間後に、乾燥テトラヒドロフ
ラン(300ml)中の2−ブロモ−6−(4−メチル
ベンゾイル)ピリジン(30g)の溶液を滴下し
た。混合物を2.5時間還流し、ついで室温に冷却
し、そして水(1)に注入した。エーテル層を
分離し、そして水性層をエーテルで更に2回抽出
した。エーテル層を合せ、乾燥(MgSO4)し、
そして蒸発して、油を得、それをヘキサン(500
ml)と充分に研和した。ヘキサンを傾斜し、そし
て蒸発して、異性ZおよびEアルケンの約55:45
Z:Eの比率における混合物を提供した。異性体
を、シリカゲル上、95:5メチレンクロライド:
メタノールでの製造高速液体クロマトグラフイ
〔ウオーターズ、プレプ(Waters Prep)400〕に
より分離した。(Z)−3−(6−ブロモ−2−ピ
リジル)−N,N−ジメチル−3−(4−メチルフ
エニル)アリルアミン:Rf(シリカゲル、メタノ
ール)0.37;NMR(60MHz、CDCl3)δ2.23(s、
6H)、2.28(s、3H)、3.11(d、2H)、6.20(t、
1H)、6.95〜7.5(m、7H)。 (E)−(6−ブロモ−2−ピリジル)N,N−
ジメチル−3−(4−メチルフエニル)アリルア
ミン:Rf(シリカゲル、メタノール)0.53;NMR
(60MHz、CDCl3)2.23(s、6H)、2.39(s、
3H)、2.96(d、2H)、6.70〜7.33(m、8H)。E−
異性体を再クロマトグラフイ(シリカゲル、酢酸
エチル、プレプ500)して、融点65〜66゜の検を提
供した。 元素分析値:C17H19BrN2として 計算値:C61.63;H5.78;N8.46;Br24.13 測定値:C61.64;H5.82;N8.42;Br24.12 無水エタノール(150ml)中のE−3−(6−ブ
ロモ−2−ピリジル)−N,N−ジメチル−3−
(4−メチルフエニルアリルアミン(4.48g)の
溶液を10%白金化炭上7日間水素化した。反応混
合物を濾過(セライト)し、そして新らしい触媒
を還元の中に4回加えた。出発物質が消費されて
しまつた(TLC)とき、濾過および濃縮は油
(3.8g)を与え、それをクロマトグラフイ(シリ
カゲル、メタノール)して、2−ブロモ−6−
(3−ジメチルアミノ)−1−(4−メチルフエニ
ル)プロピル)ピリジン0.86gを得た、TLC、Rf
0.25(シリカ、メタノール)。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.05〜2.45(m、
13H)、2.18(s、6H)および2.30(s、3H)を包
含、4.15(br、m、1H)、7.03〜7.50(m、7H)。 元素分析値:C17H21BrN2として 計算値:C61.26;H6.35;N8.41;Br23.98 測定値:C61.37;H6.37;N8.38;Br23.84 ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.0
ml、1.7M)を、撹拌しつつ、乾燥テトラヒドロ
フラン(15ml)中の2−ブロモ−6−(3−ジメ
チルアミノ−1−(4−メチルフエニル)プロピ
ル)ピリジン(0.537g)の冷却した(−70゜)溶
液に窒素下に滴下した。15分後に、ガス状二酸化
炭素を溶液に数分間吹き込んだ。反応混合物を室
温に加温し、そして溶媒を真空中除去した。残渣
を塩酸(16.1ml、0.1N)に溶かし、そして生成し
た溶液を蒸発乾固した。6−(3−ジメチルアミ
ノ−1−(4−メチルフエニル)プロピル)−2−
ピリジンカルボン酸がモノヒドレートとして単離
され、引続いてシリカゲル上厚層(thick layer)
クロマトグラフイを行つた:TLCRf0.34(シリカ、
メタノール)。 NMR(80MHz、CDCl3):δ2.10〜3.0(m、
13H)、2.30(s、3H)および2.77(s、6H)、4.47
(br、m、1H)、4.6〜5.2(br、交換可能)、6.80〜
8.20(m、7H)。 元素分析値:C18H22N2O2・H2Oとして 計算値:C68.33;H7.65;N8.85 測定値:C68.16;H7.65;N8.82 例 27 6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメチ
ルアミノプロピル)−2−ピリジンカルボン酸 乾燥エーテル(1)中の2,6−ジブロモピ
リジン(100g)の撹拌した溶液に、窒素下−70゜
で、n−ブチルリチウムの溶液(270ml、1.7M、
ヘキサン中)を2時間かかつて滴下した。 添加の0.5時間後、乾燥エーテル(500ml)中の
p−クロロベンズアルデヒド(65g)の溶液を1
時間かかつて加えた。反応混合物を約0゜に加温
し、ついで水性塩酸(1、4N)に注入した。
エーテル層を分離し、そしてエーテルで2回
(300ml)抽出した。合せたエーテル層を水(500
ml)で洗滌し、乾燥(Ma2SO4)し、そして濃縮
して、シロツプを得た。粗生成物をシリカゲル
(ウオーターズ、プレプ500)上、メチレンクロラ
イドでクロマトグラフイして、α−(6−ブロモ
−2−ピリジル)−4−クロロベンジルアルコー
ル(93.8g)を提供した、融点64.5〜65゜;TLC
(シリカゲル、1:1ヘキサン−酢酸エチル)
0.56。 NMR(80MHz、CDCl3)δ4.39(d、1H)、5.71
(d、1H)、7.04〜7.51(m、7H)。 元素分析値:C12H9BrClNOとして 計算値:C48.27;H3.04;N4.69 測定値:C48.32;H3.05;N4.67 ベンズヒドロール(88g)をメチレンクロライ
ド(400ml)に溶かし、そしてメチレンクロライ
ド(500ml)中のピリジニウムクロロクロメート
(120g)の撹拌した懸濁液に加えた。22時間後
に、溶媒を傾斜し、そして残留スラツジをエーテ
ルで4回(250ml)洗滌した。合せた有機層をフ
ロリジル(500g)を通して濾過し、そして蒸発
した。ふわふわした固体残渣(78.6g)をヘキサ
ン−メチレンクロライドから再結晶して、2−ブ
ロモ−6−(4−クロロベンゾイル)ピリジン
(72.8g)を提供した、融点83.5〜84゜。TLCRf(シ
リカゲル、4:1ヘキサン:酢酸エチル)0.48。 NMR(80MHz、CDCl3)δ7.26、8.16(m、7H) 元素分析値:C12H7BrClNOとして 計算値:C48.60;H4.72;N2.38;
Cl11.96;Br26.95 測定値:C48.70;H4.68;N2.44;
Cl11.92;Br26.87 n−ブチルリチウムの溶液(60ml、1.55M、ヘ
キサン中)を、乾燥テトラヒドロフラン(500ml)
中の(2−ジメチルアミノエチル)トリフエニル
ホスホニウムブロマイド(38.1g)の撹拌した懸
濁液に、窒素下、45分かかつて滴下した。室温で
更に1時間の後、乾燥テトラヒドロフラン(200
ml)中の2−ブロモ−6−(4−クロロベンゾイ
ル)ピリジン(27.3g)の溶液を滴下した。混合
物を室温で20分間撹拌し、ついで80分間還流し、
室温に冷却し、そして水(500ml)に注入した。
エーテル層を分離し、そして水性層をエーテルで
3回抽出した。エーテル層を合せ、水で1回洗滌
し、乾燥(MgSO4)し、そして蒸発して油を得、
それをヘキサン(500ml)と研和した。ヘキサン
層を傾斜し、そして濃縮して異性ZおよびEアル
ケンの粗混合物を得、それをシリカゲル上95:5
メチレンクロライド:メタノールでのクロマトグ
ラフイ(ウオーターズ、プレプ500)により分離
した(E7.53g;Z15.19g)。個々の異性体をつ
いでシリカゲル上酢酸エチルで再クロマトグラフ
イした。(Z)−2−ブロモ−6−(1−(4−クロ
ロフエニル)−3−ジメチルアミノアリル)ピリ
ジン(融点56〜62゜)は、シリカゲル(メタノー
ル)上Rf0.41を有した。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.25(s、6H)、3.11
(d、2H)、6.26(t、1H)、7.04〜7.64(m、7H)。 元素分析値:C16H16BrClN2として 計算値:C54.64;H7.97;N4.59;
Cl10.08;Br22.73 測定値:C54.71;H7.99;N4.56;
Cl10.07;Br22.69 (E)−2−ブロモ−6−(1−(4−クロロフエ
ニル)−3−ジメチルアミノアリル)ピリジン
(融点69〜70゜)は、シリカゲル(メタノール)上
Rf0.52を有した。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.22(s、6H)、2.94
(d、2H)、6.76(dd、1H)、7.02〜7.45(m、
7H)。 元素分析値:C16H16BrClN2として 計算値:C54.64;H7.96;N4.59;
Cl10.08;Br22.73 測定値:C54.55;H7.99;N4.56;
Cl10.10;Br22.78 窒素下−70゜で撹拌したテトラヒドロフラン
(7ml)中(Z)−アルケン(1.1g)の溶液に、
n−ブチルリチウムの溶液(2.0ml、1.5M、ヘキ
サン中)を、15分間かかつて滴下した。−70゜で更
に15分の後、溶液をガス状二酸化炭素で処理し、
ついで室温に加温し、そして溶媒を真空中除去し
た。残渣を水(10ml)に溶かし、気体塩酸(3.1
ml、1N)の添加後、溶媒を減圧下に除去した。
残渣のクロマトグラフイ(ウオーターズ、プレプ
500、シリカゲル、3:1メチレンクロライド:
メタノール)は、(Z)−6−(1−(4−クロロフ
エニル)−3−ジメチルアミノアリル)ピリジン
−2−カルボン酸を提供した;TLCRf0.26(シリ
カゲル、3:1メチレンクロライド:メタノー
ル)。 NMR(60MHz、CDCl3)δ2.83(s、6H)、3.64
(d、2H)、6.08(t、1H)、7.0〜8.3(m、7H)、
8.9(br、交換可能)。 この化合物(0.30g)を、エタノール(150ml)
中、10%白金化炭(1.9g)上72時間還元した。
触媒をセライトのパツドに通して濾過により除去
し、そして濾液を減圧下に蒸発乾固した。残渣
を、メタノール中、シリカゲル(ウオーターズ、
プレプ500)上クロマトグラフイし(生成物
TLCRf=0.32、シリカゲル上、メタノール中)、
そして生成物を逆相クロマトグラフイ(C18、
55:45メタノール:水)により更に精製した。こ
れは6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメ
チルアミノプロピル)−2−ピリジンカルボン酸
(0.14g)をジヒドレートとして提供した(55:
45メタノール:水でC18上K10.31)。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.30〜2.70(m、2H)、
2.85(s、6H)、2.70〜3.15(m、2H)上に重ね合
せ、3.83(br、交換可能)、4.40(br、t、1H)、
6.90〜7.45(m、5H)、7.68(dd、1H)、8.13(d、
1H)。 元素分析値:C17H19ClN2O2・2H2Oとして 計算値:C57.54;H6.53;N7.89;Cl9.99 測定値:C57.68;H6.52;N7.86;Cl10.10 例 28 6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメチ
ルアミノプロピル)−2−ピリジンカルボン酸 E−またはZ−2−ブロモ−6−(1−(4−ク
ロロフエニル)−3−ジメチルアミノアリル)ピ
リジン(上記)、あるいはZおよびE異性体の混
合物のいずれかの10%白金化炭上の接触水素化
は、2−ブロモ−6−(1−(4−クロロフエニ
ル)−3−ジメチルアミノプロピル)ピリジンを
提供した。以下が典型的な方法である。 無水エタノール(150ml)中のEブロモオレフ
イン(2.0g)の溶液を、10%Pt/C(0.86g)で
水素下48時間撹拌した。反応混合物をセライトに
通して濾過し、そして還元を新らしい触媒(0.67
g)で追加96時間継続した。セライトに通す濾過
および減圧下の濃縮は油を与え、それをシルカゲ
ル(ウオーターズ、プレプ500)上3:1メタノ
ール:メチレンクロライドでクロマトグラフイし
た。これは2−ブロモ−6−(1−(4−クロロフ
エニル)−3−ジメチルアミノプロピル)ピリジ
ン(0.66g)を油として提供した:TLCRf0.22
(シリカゲル、メタノール)。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.18(s、10H)、4.09
(br、m、1H)、7.0〜7.5(m、7H)。 元素分析値:C16H18BrClN2として 計算値:C54.33;H5.13;N7.92;
Br22.60;Cl10.02 測定値:C54.22;H5.17;N7.89;
Br22.51;Cl9.99 臭素(0.25g)を乾燥テトラヒドロフラン(5
ml)に溶かし、そして窒素下−70゜に冷却した。
n−ブチルリチウムの溶液(0.42ml、1.7M、ヘ
キサン中)を10分間で加え、そして撹拌を−70℃
で更に15分間継続した。ガス状二酸化炭素を溶液
に吹き込み、反応混合物をついで室温に加温し、
そして溶媒を減圧下に除去した。残渣を水性塩酸
(7.1ml、0.1N)に溶かし、そしてこの溶液を真空
中乾固した。残留泡状物をシリカ(ウオーター
ズ、プレプ)上、メタノール中でクロマトグラフ
イしてカルボン酸(0.08g)を得た、TLCRf0.24
(シリカゲル、メタノール);K1=3.1、55:45メ
タノール:水中C18上。 例 29 (E)−6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジ
メチルアミノプロピル)−2−ピリジルアクリ
ル酸 乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の窒素下の
2−ブロモ−6−(1−(4−クロロフエニル)−
3−ジメチルアミノプロピル)ピリジン(1.44
g)の冷却(−70゜)溶液に、n−ブチルリチウ
ムの溶液(2.4ml、1.7M、ヘキサン中)を撹拌し
つつ加えた。−70゜で更に5分間の後、乾燥ジメチ
ルホルムアミド(1.5ml)を2分間かかつて滴下
した。溶液を加温し、ついで水(5ml)で反応停
止させた。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を
メチレンクロライド(50ml)に溶かした。この溶
液を水(3×25ml)で抽出し、乾燥(Na2SO4)
し、そして濃縮して粗6−(1−(4−クロロフエ
ニル)−3−ジメチルアミノプロピル)−2−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド(ホルミルプロトン
10.05、60MHz、CDCl3を得、それを逆相上クロ
マトグラフイした(C18、ウオーターズ、プレプ
500、60:40アセトニトリル:水、K1=6.3、
C18:70:30アセトニトリル:水)。 乾燥トルエン中、窒素下、このアルデヒドとト
リエチルホスホノアセテートのナトリウム塩(ナ
トリウムヒドリドから)との反応、引続く生成物
のエーテル抽出による単離は、粗エチル6−(1
−(4−クロロフエニル)−3−ジメチルアミノプ
ロピル)−2−ピリジルアクリレート(K1=8.3、
C18上70:30アセトニトリル:水で)を与えた。 NMR(80MHz、CDCl3)1.32(t、3H)、2.15
(m、10H)、4.25(m、3H)、6.75〜7.80(m、
9H)。このエステルを水性メタノール中、水酸化
ナトリウム(4当量)で加水分解した。反応混合
物を水性塩酸(1N)で中和し、そして溶媒を減
圧下に除去した。残渣をメタノールで処理し、濾
過し、そしてメタノールを真空中で除去して、粗
酸を得た。逆相上クロマトグラフイ(C18:40:
60メタノール:水)は、(E)−6−(1−(4−ク
ロロフエニル)−3−ジメチルアミノプロピル)−
2−ピリジルアクリル酸(K1=5.7、C18上、30:
70メタノール:水で)を提供した、TLCRf0.40
(シリカゲル、メタノール)。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.40(s、6H)、2.0〜
3.0(m、4H)と重ね合わせ、3.97(br、t、1H)、
6.65〜7.70(m、9H)、11.5(br、s、交換可能)。 例 30(参考例) エチル(E)−3−(6−(3−アセトキシ−1
−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリレート アセトニトリル(25ml)中のエチル(E)−3
−(6−(1−アセトキシ−1−(4−トリル)プ
ロプ−2−エニル)−2−ピリジル)アクリレー
ト(1.0g)およびビス(ベンゾニトリル)パラ
ジウム()クロライド(50mg)の混合物を、窒
素下、24時間還流加熱した。真空中濃縮は、立体
異性アセテートの混合物からなる暗赤色油を与え
た。この混合物のシリカ(50g)上ヘキサン/エ
ーテル(1:1)で溶出する乾燥カラムクロマト
グラフイおよび画分の採取は、異性体の部分的分
離を与えた。1画分から、表題化物のE,E−異
性体の淡黄色針状晶(0.16g)を分離した、融点
96〜97゜。追加量(0.14g)が、他の画分から、
濃縮およびヘキサンとの研和により得られた。両
方の検体は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収ス
ペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにより表題
化合物のE,E−異性体と同定された。 例 31(参考例) エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジン−1
−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリレート アセトニトリル(2.5ml)に溶かした上記E,
E−アセテート(182mg)、テトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム(0)(6mg)、トリフエ
ニルホスフイン(2.5mg)およびピロリジン
(0.05ml)の混合物を、窒素下、75℃で6時間加
熱した。冷却後、混合物を水(25ml)に注入し、
そして2N水性塩酸(5ml)の添加により酸性に
した。未反応アセテートからなる不溶性物質をエ
ーテル(15ml)で抽出し、この抽出液は乾燥およ
び真空中濃縮の後、回収アセテート100mgを与え
た。水性層をついで水性アンモニアの添加により
中和し、ついでエーテル(20ml)で抽出し、そし
て抽出液を水(10ml)および食塩水(5ml)で洗
滌し、そして乾燥した。真空中濃縮は、表題化合
物のE,E−異性体をゆつくり結晶化する油(50
mg)として与え、それは石油スピリツト(40/
60゜)と研和の後、白色固体(26mg)を与えた。
後者は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにより表題化合
物のE,E−異性体と同定された。 例 32 抗ヒスタミン活性 A インビトロ抗ヒスタミン活性:上縦筋をモル
モツト〔ハートレイ(Hartley、雄250〜400
g)〕の無傷の回腸から摘出し、そして器官浴
中に300mgテンシヨン(tension)下に入れた。
平衡化の1時間後に、ヒスタミンに対する累積
濃度応答曲線〔バン、ロツスム(Van
Rossum、J.M.)、アーカイブズ、オブ、イン
ターナシヨナル、フアーマコダイナミツクス、
アンド、セラピユーテイツクス(Arch.Int.
Phamacodyn.Ther.)143、299〜330(1963)〕
が得られた。洗滌に引続いて組織を試験化合物
と1時間インキユベートし、ついで第2のヒス
タミン濃度応答曲線をとつた。アゴニストによ
り導かれるアゴニスト濃度応答曲線の右側への
移動は、シールド、ブロツツ(Schild plots)
〔アルンラクシヤナ(Arunlakshana、O.)お
よびシールド(Shild、H.O.)、ブリテイツシ
ユ、ジヤーナル、オブ、フアーマコロジー
(Br.J.Phamacol):14、48〜58(1959)〕を構成
するために使用された。Log〔B〕に対する
Log(dr−1)の回帰(そのdrはアゴニストの
存在および不存在における等活性応答であり、
そして〔B〕はアゴニストのモル濃度である〕
は、pA2、即ち対照ヒスタミン濃度応答曲線を
右側へ2x移動するアゴニストの濃度の負のLog
の評価を許容した。 【表】 【表】 B インビボ抗ヒスタミン活性:モルモツト(ハ
ートレイ、雄、300〜350g)を20時間絶食さ
せ、ついで試験化合物を経口または静脉内投薬
した。個体単位で、投薬の1時間後に、モルモ
ツトをエアロゾルネブライザーから0.25%ヒス
タミンで飽和しそして継続的に吹き込んだすき
とうしのプラスチツク室に入れた。モルモツト
のヒスタミンアナフイラキシーの徴候(たとえ
ば、咳、くしやみ、強い腹部運動、チアノー
ゼ、またはライテイングの損失)を監視した。
試験条件下に、対照動物は平均33秒以内に虚脱
した。ヒスタミンに対する保護のED50はプロ
ビツト分析により計算した。この試験におい
て、ED50はその特定用量において動物の50%
が試験の時(投薬の1時間後)にヒスタミンチ
ヤレンジに対し完全に保護されたことを示す。
完全な保護は、エアロゾル室内で6分間ヒスタ
ミン徴候がないことと定義した(対照動物の虚
脱時間の約10X)。 表:抗ヒスタミン検定の結果 被験化合物 ED50(mg/Kg経口) トリプロリジン 5.77 A 0.44 B 0.17 C 1.7 D 0.64 これらの結果に加えて、化合物Aは非常に長
時間の抗ヒスタミン活性(たとえば、11mg/Kg
経口が、24時間保護のためのED50である)を
提供しうることが認められた。 例 33 製 剤 (A) 注射剤成 分 1アンプル当りの量 式()の化合物 1.0ml 注射用水 適量 全量1.0ml 微細に粉砕した活性化合物を注射用水に溶か
した。溶液を濾過し、そしてオートクレーブに
より滅菌した。 (B) 坐 剤成 分 坐剤1個当りの量 式()の化合物 1.0mg カカオ脂、またはウエコビーTM(WecobeeTM)
基剤 適量 全量2.0g ウエコビーは商標であり、そして水素化脂肪
酸である。 微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基
剤(カカオ脂またはウエコビーTM基剤のいずれ
か)と混合し、型に注入し、そして所望の坐剤
を生成させるために冷却した。 (C) シロツプ剤成 分 5ml当りの量 式()の化合物 1.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適量 着色料 適量 水 適量 全量5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、
メチルパラベンおよび香料を総量の70%の水中
で組合せた。着色料および活性化合物を残りの
水に溶かし、次いで2つの溶液を混合し、そし
て濾過により清澄化した。 (D) 錠 剤成 分 錠剤1錠当りの量 式()の化合物 1.0mg 乳 糖 110.0mg 前ゼラチン化コーンスターチ 2.5mg バレイシヨデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化し
た賦形薬乳糖、コンスターチ、バレイシヨデン
プンおよびステアリン酸マグネシウムと混合し
た。調合物をついで圧縮して重量126mgの錠剤
を生成させた。 (E) カプセル剤成 分 カプセル1個当りの量 式()の化合物 1.0mg 乳 糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形
薬乳糖、コーンスターチおよびステアリン酸と
混合し、そしてゼラチンカプセルに充填した。 (F) 錠 剤成 分 錠剤1錠当りの量 式()の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 60.0mg 乳 糖 62.5mg バレイシヨデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を、上記調合物から先に例33(D)に記載し
た方法により製造した。 (G) シロツプ剤成 分 5ml当りの量 式()の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香 料 適 量 着色料 適 量 グリセロール 500mg シヨ糖 2000mg 精製水 適 量 全量5.0ml 式()の化合物に加えて他の活性成分を含
有するシロツプ剤を、上記成分から、先に例33
(C)に記載したと同様の方法により製造した。 (H) 鼻噴射剤成 分 100.0ml当りの量 式()の化合物 1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 精製水 適 量 全量100.0ml 防腐剤を温めた精製水に溶かし、そして25゜
〜30℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよび式
()の化合物を加えた。PHをついで5.5〜6.5
に調整し、そして精製水を加えて最終容量
100.0mlとした。 (I) 点眼液剤成 分 100.0ml当りの量 式()の化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 注射用水 適 量 全量100.0ml この製剤は、鼻噴射剤と同様にして製造し
た。 (J) 局所クリーム剤成 分 100.0ml当りの量 式()の化合物 0.1g 乳化ワツクス、N.F. 15.0g 鉱 油 5.0g
それらの製造法、それらの製造において含まれる
新規中間体、それらを含有する医薬組成物、およ
び医薬におけるそれらの使用に関する。 米国特許第2567245号は抗ヒスタミン活性を有
する1群のピリジル脂肪族アミンを開示してお
り、そして特に3−(p−ブロモフエニル)−3−
(2−ピリジル)−N,N−ジメチルプロピルアミ
ンおよび3−(p−クロロフエニル)−3−(2−
ピリジル)−N,N−ジメチルプロピルアミンを
開示し、それらは以後それぞれそれらの一般名ブ
ロモフエニラミンおよびクロルフエニラミンで引
用する。 米国特許第2717023号は抗ヒスタミン活性を有
する一群のピリジルプロピルアミンを開示してお
り、その最も著名なものは(E)−1−(4−メチル
フエニル)−1−(2−ピリジル)−3−ピロリジ
ノプロプ−1−エンという名の化合物であり、そ
して以後その一般名トリプロリジンとして引用す
る。トリプロリジンは広く臨床に受け入れられ、
そして入手しうる最も強力な抗ヒスタミン剤の1
つである。 トリプロリジンは人において抗ヒスタミン活性
が僅かかまたはない(E)−1−(4−カルボキシフ
エニル)−1−(2−ピリジル)−3−ピロリジノ
プロプ−1−エンに代謝されることが知られてい
る。 ジフエニルヒドラミン、フエニラミン類、ピリ
ラミン、プロメサジンおよびトリプロリジンを包
含する現今使用されている抗ヒスタミン類は共通
して1つの強力な欠点を有し; それらはすべて若干の患者において鎮静および
眠む気を生じる。 抗ヒスタミン活性を有する新規な1群の化合物
が今や発見された。 従つて、本発明は式() 〔式中、R1は、式(CH2)oで示される基(式中、
nは0〜3の正数である)あるいは式−(CH2)a
CH=CH(CH2)bで示される基(式中、aおよび
bは、独立して、0〜5であるが、aとbとの合
計は5を超えないものとする)であり; R2およびR3は、同一または異なり、それぞれ
C1〜4アルキルであるか、あるいはR2とR3とは、
これらが結合している窒素原子と一緒になつて、
ピロリジノ基を形成しており、 R4は水素、ハロゲン、C1〜4アルコキシ基また
はC1〜4アルキル基であり、この基は1〜3個のハ
ロゲン原子により置換されていてもよく、 Xは−N=または−CH=であり、そして AおよびBは、それぞれ水素原子であるか、あ
るいは−CA−CBは−C=C−を表わすことがで
きる、 ただし、R1が−CH=CH−であり、NR2R3が
ピロリジン環を表わし、R4がメチルであり、−
CA−CB−が−C=C−であり、Xが−N=であ
り、そしてR1がピリジン環の2位置に存在する
化合物を除く〕 で示される化合物、あるいはそれらの塩、または
アルキルエステルを提供する。 式()で示される化合物のうちで式() 〔式中、R1〜R4、X、AおよびBは式に係り
上記で定義したとおりである〕で示される化合
物、あるいはそれらの塩、またはアルキルエステ
ルが好ましい。 式()で示される、好ましい化合物はまた、
下記の式(a)または(b)で示される化合
物あるいはその塩またはアルキルエステルを包含
する: 〔式中、R1、R2およびR3は上記定義のとおりで
あり、そしてR4Aは水素、ハロゲン(たとえばBr
またはCl)、C1〜4低級アルキルまたはC1〜4低級ア
ルコキシである〕。 R1は式(CH2)oで示される基(式中、nは0〜
3である)または式−(CH2)aCH=CH(CH2)bで
示される基(式中aおよびbは、それぞれ0〜5
であるが、aとbとの合計は5を超えないものと
する)である。nは、好ましくは2である。aと
bとの合計は好ましくは2を超えず、好ましくは
aとbとは共に0である。 適当には、R2およびR3は、同一または異なつ
ており、それぞれメチルまたはエチルであり、あ
るいはR2およびR3は、これらが結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジノ基を形成してい
る。 NR2R3は好ましくはピロリジノ基またはジメ
チルアミノ基である。 適当にはR4は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、
C1〜4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
る。最も適当にはR4は水素、メチル、エチル、
トリフルオロメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ
またはフルオロである。好ましくはR4はメチル、
トリフルオロメチル、メトキシ、ブロモまたはク
ロロである。最も好ましくはR4はメチルである。 好ましくはXは−N=である。 式()の好ましい群の化合物は式() 〔式中、R1からR4までは上記に限定した如くで
ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステル
またはアミドである。式()の化合物のうち、
R1が単結合(即ちn=0)、CH=CH、
CH2CH2、であり、NR2R3がピロリジノであり、
そしてR4がメチルまたはトリフルオロメチルで
あるものが特に好ましい。 式()の更に好ましい群の化合物は式() 〔式中、R1からR4までは上記に限定した如くで
ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステル
またはアミドである。式()の化合物のうち、
R1が単結合、CH=CHまたはCH2CH2であり;
NR2R3がジメチルアミノであり、そしてR4が塩
素または臭素であるものが特に好ましい。 式()の化合物の溶媒和物がまた本発明の範
囲内に包含される。好ましい溶媒和物はヒドレー
トおよびC1〜4アルカノレートを包含する。 式()の化合物がたとえば式()の化合物
のように基NR2R3について終る側鎖中に二重結
合を含有するとき、それらはシスまたはトランス
異性形(X−含有環に関係して)のいずれかで存
在する。式()の化合物はトランス配置に描か
れており、そしてそれらは第1に有用な抗ヒスタ
ミン活性を有する異性体である。シス配置の化合
物は第1にトランス異性体の製造における中間体
として有用である。本発明はまた異性体の混合物
を提供する。置換基R1CO2HのR1が二重結合を含
有するとき、式()の化合物の更に他の異性体
が存在し、そしてそれら化合物の両方の異性体お
よび異性体混合物は本発明の範囲内に包含され
る。 R1CO2Hが二重結合を含有するとき、好ましい
異性体はカルボン酸基が芳香環に対しトランスで
あるものである。 式()の化合物のエステルおよびアミドはそ
の親化合物譲りで若干の抗ヒスタミン活性を有す
るが、また式()のカルボキシ化合物の製造に
おける有用な中間体でありうる。適当なエステル
は、カルボン酸基を含有するのに有用であること
が知られている通常のエステル基、たとえばその
アルキル基が直鎖または分枝鎖でありそして随意
にハロゲンにより置換されていてもよいC1〜6アル
キルエステルを包含する。アルキルエステル
(C1〜4)が特に好ましい。 式()の化合物の塩は酸付加塩またはカルボ
ン酸基上と形成される塩のいずれかでありうる。
酸付加塩が好ましいが、カルボン酸基から形成さ
れる塩は対応のカルボキシ化合物の製造において
特に有用でありうる。医薬的に受容しうる塩が好
ましい。 医薬において使用するとき、式()の化合物
の塩は薬理学的にも医薬的にも受理しうるもので
なければならないが、医薬的に受容しえない塩は
遊離の活性化合物またはそれらの医薬的に受容し
うる塩の製造に便宜に使用しえ、そして本発明の
範囲から除外されない。そのような薬理学的およ
び医薬的に受容しうる酸付加塩は次の酸から製造
されるものを包含するがそれらに限定されない:
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サリチ
ル酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、イソ
チオン酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン
酸およびベンゼンスルホン酸。また、医薬的に許
容しうる塩はカルボン酸基のアルカリ金属または
アルカリ土金属塩たとえばナトリウム、カリウム
またはカルシウム塩として製造しうる。 式()の好ましい化合物は次のものを包含す
る: 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロピ
オン酸、 (E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1−
(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリ
ジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリフルオロメチルフエニル)プロプ−1E−エ
ニル)−2−ピリジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
メトキシフエニル)プロプ−1E−エニル)−2
−ピリジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロリ
ジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)ア
クリル酸、 (E)−3−(6−(1−(4−クロロフエニル)
−3−ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸、 6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1E−エニル)−ピリジン−2−カルボン酸、 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)安息香酸、 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸、 (E)−3−((E)−3−ピロリジノ−1−(4
−メトキシフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ
皮酸、 (E)−3−((E)−3−ジメチルアミノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸、 (E)−3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)フエニル)プロピ
オン酸、 6−(3−ジメチルアミノ−1−(4−トリル)
プロピル)−2−ピリジル−カルボン酸、 6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメチ
ルアミノプロピル)−2−ピリジル−カルボン酸、 6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメチ
ルアミノプロピル)−2−ピリジル−アクリル酸、 あるいはそれらの塩またはアルキルエステル。 本発明の化合物の1つおよびトリプロリジンの
脳および血漿中における相対分布を比較する薬物
動態研究は、トリプロリジンと異つて、本化合物
(たとえば、化合物A参照)はゲツ歯類の脳を容
易には貫通しないことを示している。 本発明はまた式()の化合物は下記の方法に
より製造することができる: (a) 式() 〔式中、X、A、B、R1およびR4は上記に限
定した如くであり、そしてLは除去される基で
ある〕の化合物またはそれらのエステルを次式 HNR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如くで
ある〕のアミンと反応させる; (b) R1が(CH2)0であり、そしてAおよびBが水
素である式()の化合物を製造することが必
要であるとき、式() 〔式中、R2、R3、R4、X、AおよびBは上記
に限定した如くであり、そしてR5はハロゲン
原子である〕の化合物をC1〜6アルキルリチウム
と反応させ、引続いて二酸化炭素で処理する; (c) R1が(CH2)aCH=CH(CH2)bであり、そし
てaが0である式()の化合物を製造するこ
とが必要であるとき、式() 〔式中、R2、R3、R4、AおよびBは上記に限
定した如くである〕の化合物を、COR6が上記
に限定した如き酸、エステルまたはアミド基で
ある側鎖CH=CH(CH2)bCOR6を結合するの
に適当なウイツテイツヒ試薬と反応させ、引続
いてもしも所望ならばカルボキシ基の脱保護を
行う; (d) CA−CBが二重結合を有する式()の化合
物を製造することが必要であるとき: (1) 式() 〔式中、X、R1およびR4は上記に限定した
如くである〕の化合物のエステル、アミドま
たはカルボン酸塩を、次式 =CHCH2NR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如く
である〕の側鎖を結合するのに適当なウイツ
テイツヒ試薬と反応させ、引続いてもしも所
望ならばカルボキシ基の脱保護を行う; (2) 式() 〔式中、X、R1からR4までは上記に限定し
た如くであり、そしてR7は水素またはC1〜4
アシルである〕の化合物、あるいはそれらの
エステルまたはアミドからR7OHを分離させ
る; (3) 式(XI) 〔式中、X、R1およびR4は上記に限定した
如くであり、そしてR8はC1〜4アシルオキシ
基である〕の化合物を次式 HNR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如く
である〕のアミンと反応させる; (e) そして、その後、随意に、式()の1化合
物をこの技術分野において熟練している者によ
く知られている方法により式()の他の化合
物に変換する;たとえば、式(XII) の化合物を異性化し、CA−CBが二重結合であ
るとき、1個もしくはそれ以上の二重結合を還
元し、あるいはエステル基を脱エステル化す
る。 (a) 式()の化合物中の適当な除去される基L
は、マーチ(J.March)〔アドバンスト、オー
ガニツク、ケミストリー(Advanced Organic
Chemistry)第2版、683および895頁、ヤツク
グロー、ヒル(McGraw Hill)、ニユーヨー
ク、1977〕により限定された如きもの、たとえ
ば−Br、−Cl、トルエンスルホネート、メタン
スルホネート、アシルオキシ(たとえば、アセ
テート)等である。 この反応は通常そのような除去反応を行うの
に適当な溶媒中、たとえば、C1〜4アルカノール
のような極性溶媒、あるいはDMSOのような
極性アプロチツク溶媒中、0から180℃までの
間の温度で行いうる。 式()の化合物は、Lがヒドロキシ基であ
る対応化合物のエステルを酸または適当な反応
性酸誘導体と反応させ、引続いてもしも所望な
らばエステル官能基を除去することにより製造
しうる。適当な反応体は、ハロゲン化水素、ハ
ロゲン化リン化合物たとえば五塩化リンまたは
オキシ塩化リン、適当なスルホニルクロライド
(たとえばメタンスルホニルクロライドまたは
p−トルエンスルホニルクロライド)または酸
無水物たとえば無水酢酸を包含する。反応は、
適当な溶媒中、この技術分野において熟練して
いる者によく知られている条件下に、たとえ
ば、エーテルまたはハロゲン化炭化水素のよう
な非プロトン溶媒中、塩基たとえば第三級アミ
ン(たとえば、トリエチルアミン)の存在にお
いて、極端でない温度たとえば0゜から100℃ま
での間、そして便宜には室温で便宜に行われ
る。第三級アミンを塩基として使用するとき、
このものの過剰量を溶媒として使用しうる。 ヒドロキシ化合物は、式()の化合物を、
保護ヒドロキシ基を含有する適当なウイツテイ
ツヒ試薬、たとえば次式 〔式中、Halは塩素または臭素である〕の対応
ホスホニウム塩に対する強塩基の作用により遊
離する次式 〔式中、R9はC1〜4アルキルまたはフエニル基
である〕と反応させることにより製造しうる。 式()の化合物はまた、式(XI)の化合物
の転位により製造しうる。この転位は、触媒、
たとえば、ビス−(ベンゾニトリル)パラジウ
ム()ジクロライドまたはビス−(アセトニ
トリル)パラジウム()ジクロライドのよう
な適当な可溶化パラジウム触媒の存在下におい
て、適当な溶媒、適当な極性アプロチツク溶媒
たとえばアセトニトリル中、極端でない温度、
たとえば、20゜から120℃までの間、最も適当に
は40゜から90℃までの間で適当に行われる。 (b) 式()の化合物とアルキルリチウムとの反
応、引続く二酸化炭素での処理は、使用する反
応条件下に不活性な溶媒たとえばベンゼン、ト
ルエンまたはテトラヒドロフランのようなエー
テル中、不活性雰囲気たとえば窒素下、低温た
とえば−80℃から−20℃までの間で適当に行わ
れる。アルキルリチウム化合物は適当にはブチ
ルリチウムである。反応はトルエンまたはテト
ラヒドロフラン中、−80℃から−50℃までの間
の温度で、窒素下に便宜に行われる。式()
の化合物は、式() 〔式中、R2からR5までは上記に限定した如く
である〕の化合物を、基R5に影響しない条件
下に還元することにより製造しうる。 この還元は、遷移金属触媒たとえば炭素上白
金の存在における水素化により適当に行われ
る。式()の化合物は、適当なウイツテイ
ツヒ試薬を式() の化合物と反応させることにより便宜に製造し
うる。 同様のウイツテイツヒ反応は文献中随所に記
載されており、そしてウイツテイツヒ試薬は適
当にはHal-がCl-またはBr-である対応のホス
ホニウム塩(R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal-から
強塩基の作用により遊離される次式 (R9)3P=CHCH2NR2R3 の化合物である。R2およびR3は上記に限定し
た如くであり、そしてR9はC1〜4アルキルまた
はフエニル基である。適当な強塩基はC1〜4アル
キルまたはアリールリチウム化合物たとえばブ
チルリチウム、あるいは金属ヒドリドたとえば
ナトリウムヒドリドである。反応は、不活性溶
液たとえばテトラヒドロフランのようなエーテ
ル中、極端でない温度たとえば0゜から50℃まで
の間、そして便宜には室温で適当に行われる。 (cおよびd(1)) それらの反応は通常のウイツ
テイツヒ反応であり、そしてそれ自体はオー
ガニツク、リアクシヨンズ(Organic
Reactions)、14、270〜490(1965)およびピ
ユア、アンド、アプライド、ケミストリー
(Pure and Applied Chemistry)、9、245
〜254(1964)に記載されているものと同様の
ものである。反応は、使用する反応条件下に
不活性な無水溶媒、たとえばトルエン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グ
リコールエーテル類およびエチルエーテルの
ようなC1〜6アルキルエーテル類中、−80゜から
100℃までの間の温度で適当に行われる。ウ
イツテイツヒ試薬は、通常ホスホニウム塩
を、たとえば上記に特定したものの如き適当
な不活性溶媒中において、強塩基たとえば
C1〜4アルキルまたはアリールリチウム化合
物、たとえばブチルリチウムで処理すること
により製造しうる。 反応(c)におけるウイツテイツヒ試薬は、次
式 (R10)2PO(CH2)dCO2R6 〔式中、R6は上記に限定した如くであり、
R10はC1〜4アルコキシ基であり、そしてdは
1から6までである〕の化合物または次式 (R9)3P(CH2)dCO2R6 〔式中、R9およびR6は上記に限定した如く
であり、そしてdは1から6までである〕の
化合物を、適当な不活性溶媒たとえばテトラ
ヒドロフランまたはジメトキシエタン中、0゜
から50℃までの間の温度、便宜には室温で、
強塩基たとえばナトリウムヒドリドと反応さ
せることにより便宜に製造される。 ウイツテイツヒ試薬と式()の化合物と
の反応は、式()の化合物をウイツテイツ
ヒ試薬に、0゜から50℃までの間の温度、そし
て便宜には室温において添加することにより
便宜に行われる。 式()の化合物は、対応アルコールの酸
化、たとえばハロゲン化アルケンたとえばジ
クロロメタン中、極端でない温度たとえば0゜
から75℃までの間におけるマンガン酸バリウ
ムでの酸化により適当に製造される。アルコ
ールは対応の酸またはそのエステル、即ち
R1が(CH2)0である式()の化合物を還元
により製造しうる。この還元は、金属ヒドリ
ドたとえばリチウムアルミニウムヒドリドを
使用し、エーテルのような不活性溶媒たとえ
ばジエチルエーテル中、0゜から75℃までの
間、適当には還流下において適当に行いう
る。 反応(d(i))におけるウイツテイツヒ試薬
は、便宜には式(R9)3P=CHCH2NR2R3の
化合物であり、それは次式 (R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal- 〔式中、Hal、R2およびR3は上記に限定し
た如くであり、そしてR9はC1〜4アルキルま
たはフエニル基である〕のその対応ホスホニ
ウム塩から強塩基との反応により遊離しう
る。反応は、不活性溶媒たとえばトルエンま
たはテトラヒドロフラン中、0゜から50℃まで
の間の温度、そして便宜には室温で適当に行
われる。適当には、強塩基はアルキルまたは
アリールリチウム化合物たとえばブチルリチ
ウム、あるいは金属ヒドリドたとえばナトリ
ウムヒドリドである。トルエン中室温におけ
るブチルリチウムの使用は特に便宜であるこ
とが認められた。ホスホニウム塩
(R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal-は公知方法(た
とえば、英国特許第1161201号参照)により
製造しうる。 R1が−CH=CH−(トランス)である式
()の化合物は、式()の化合物をア
クリレートエステル()と、酢酸パラジ
ウムおよびトリアリールホスフインからなる
触媒および第三級アミンたとえばトリエチル
アミンまたはトリブチルアミンの存在におい
て、高められた温度たとえば120゜から180℃
まで、便宜には140゜から150゜までの間で反応
させることにより製造しうる。反応は、もし
も所望ならば望ましい温度範囲を達成するた
めに加圧下に行いうる。随意に、溶媒たとえ
ばアセトニトリルを使用しえ、そして反応体
は密封加圧容器中で一緒に加熱しうる〔たと
えば、ヘツク(R.F.Heck)等、ザ、ジヤー
ナル、オブ、ジ、オーガニツク、ケミストリ
ー(J.Org.Chem.)、43、2947(1978)参照〕。 CH2=CHCO2R9 () 〔式中、R4およびR5は上記に限定した如く
であり、そしてR9はC1〜4アルキル基であ
る〕。 式()の化合物はまた、式() 〔式中、R11およびR12は等しいかまたは異
つて、そして各々C1〜4アルキルであり、ある
いは一緒で炭素原子6個までを含有する環状
ケタールを形成しうる〕の化合物を、適当な
塩基たとえばピリジンまたはピペリジンの存
在においてマロン酸と、あるいはホスホニウ
ム塩(A)またはホスホネートエステル
(B) (R9)3P+(CH2)dCO2R6Hal- (A) (R10)2PO(CH2)dCO2R6 (B) 〔式中、Hal、R6、R9、R10およびdは上記
に限定した如くである〕を適当な溶媒中適当
な塩基で処理することにより製造されるウイ
ツテイツヒ試薬と反応させることにより製造
しうる。ケトン()は保護ケタールの酸性
加水分解により生成する。基R1中の二重結
合は、もしも所望ならば触媒たとえばパラジ
ウム炭素の存在において水素で還元しうる。 式()の化合物は、式()の化合
物から、酸触媒の存在におけるモノまたはジ
ヒドロ化合物との反応によるケタールへの変
換、引続く金属アルキル化合物たとえばブチ
ルリチウムとの反応、そして引続くジメチル
ホルムアミドでの処理により製造しうる。反
応は、溶媒たとえばトルエン中、低温(−60
℃以下)で好適に行われる。 次に、式()の化合物は、式()
の化合物を適当な溶媒たとえばトルエン中で
金属アルキル化合物たとえばブチルリチウム
で処理し、引続いてR5がハロゲンたとえば
塩素または臭素であり、そしてR4が上記に
限定した如くである式()の化合物と反
応させることにより製造しうる。 【式】 【式】 (d(2)) 式()の化合物からのR7OHの脱離
は、強鉱酸たとえば濃硫酸の存在において、
高められた温度、たとえば100゜から200℃ま
で、適当には125゜から150℃までの間で便宜
に達成される。 式()の化合物は、式() 〔式中、XおよびR2からR4までは上記に限
定した如くである〕の化合物と次式 CH=CHCO2R13 〔式中、CO2R13はエステルまたはアミド基
である〕の化合物との反応により製造しう
る。この反応は、酢酸パラジウムおよび第三
級ホスフインからなる触媒の存在において、
そして第三級アミン、便宜にはN−エチルモ
ルホリンのような水溶性第三級アミンの存在
において便宜に行われる。式()の化合
物は、式()の化合物と金属アルキル化
合物たとえばブチルリチウムとの反応、引続
く式(XI) の化合物との反応から便宜に製造される。 この反応は、不活性溶媒たとえばトルエン
中、そして不活性雰囲気中、低温たとえば−
90゜から−30℃まで、便宜には−70゜から−40
℃までの間で適当に行われる。 式()の化合物はまた、式(XII) の化合物とマロン酸との反応により製造しう
る。この反応は、ピリジン中、塩基たとえば
ピペリジンの存在において、高められた温度
たとえば50゜から100℃までの間で便宜に行わ
れる。式(XII)の化合物は、2−ブロモ−
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピ
リジンまたは1−ブロモ−3−(1,3−ジ
オキソラン−2−イル)ベンゼンと上記に限
定した如き式(XI)の化合物との反応、引
続くもしも所望ならばアシル化により製造し
うる。 たとえば、式(XI)の化合物の添加に先
立ち、2−ブロモ−6−(1,3−ジオキソ
ラン−2−イル)ピリジンをブチルリチウム
と、不溶性溶媒たとえばトルエン中、低温た
とえば−80゜から−40℃まで、便宜には−60゜
から−70℃までの間で、不活性雰囲気たとえ
ば窒素中において便宜に混合される。反応は
不活性溶媒たとえばトルエン中、低温たとえ
ば−80゜から−40℃まで、そして適当には−
70゜から−60℃までの間で、不活性雰囲気、
便宜には窒素中において便宜に行われる。 (d(3)) 式(XI)の化合物とアミンHNR2R3
との反応は、パラジウム触媒の存在において
適当に行われる。反応は、極性アプロチツク
溶媒たとえばアセトニトリル中、高められた
温度たとえば20゜から100℃、適当には30゜か
ら80℃まで、そして便宜には50゜から70℃ま
での間で便宜に行われる。この反応は式
(XI)の化合物のエステルに対し行われる。 式(XI)の化合物はR8がヒドロキシ基で
ある対応化合物のアシル化により便宜に製造
しうる。この反応は、塩基たとえばトリエチ
ルアミンの反応における適当な酸無水物の使
用により適当に行われる。触媒として4−
N,N−ジメチルアミノピリジンの使用は、
この反応を促進することが認められた。ヒド
ロキシ化合物の製造は、式(XI)の化合物と
Halが適当なハロゲンたとえば臭素であるグ
リニヤ試薬CH2=CHMgHalとの反応により
適当に行われる。この反応はグリニヤ反応に
便宜に使用される条件下、たとえば、テトラ
ヒドロフランのような不溶性無水溶媒中で行
われ、そして塩化亜鉛の存在において有利に
行うことができ、それによりジビニール亜鉛
が生成し、それがその場で式()の化合物
と反応する。 (e) 式(XII)の化合物の異性化は、強酸、適当に
は強鉱酸、たとえば硫酸の1モル当量の過剰に
おける存在において、高められた温度、たとえ
ば50゜から160℃まで、便宜には125゜から150℃
までの間で適当に行われる。 式(XII)の化合物は、式()の化合物の製
造のための反応方法の若干において副生成物と
して製造しえ、そして通常の分離技術、たとえ
ばクロマトグラフイにより、また適当な溶媒中
における2つの異性体の間の溶解度差に頼る技
術により反応混合物から得ることができ、たと
えば式()の化合物を遊離酸として製造する
ことが必要であるとき、対応のエステルを製造
しついでこれをC1〜4アルカノールたとえばエタ
ノール中水酸化アルカリ金属たとえば水酸化ナ
トリウムでケン化して酸を得ることがしばしば
便宜であることが認められた。 1個もしくは2個の二重結合の還元、即ち基
NR2R3に終る二重結合の還元、あるいはカル
ボキシ側鎖中のその二重結合の還元は遷移金属
触媒たとえば活性炭上の白金の存在における水
素化により便宜に行いえ、そして反対にこの技
術分野において熟練している者によく知られて
いる方法により同様に行いうる。 前記式()から()までの中間体化
合物は新規化合物である。式()から(XII)
までの中間体は好ましい中間体であるが、式
()、()、()および(XII)のものが特に
好ましい。 本発明の化合物はトリプロリジンと同じ適応
に、即ち風邪に基く鼻づまり(nasal stuffiness)
および血管運動性鼻炎の症状を軽減するために、
そして鼻アレルギー、多年性鼻炎(perennial
rhinitis)、じんましん、血管神経性浮腫、アレル
ギー性関節炎、食物アレルギー、医薬および血清
の反応、虫のかみ傷およびさし傷、および脱感作
反応を包含するアレルギー状態の症状の制御に使
用しうる。本化合物はまた、アレルギー性皮膚
炎、神経性皮膚炎、アノジエニタル
(anogenital)痒症、そしてたとえば湿疹のよ
うな非特異起原およびたとえば水痘、光過敏症な
らびに日焼けのような特殊原因の痒症を包含す
るその抗痒活性に応答する状態に使用しうる。
従つて、本発明は式()の化合物の有効量の投
与によるアレルギー状態の症状治療のための方法
を提供する。本発明はまた、式()の化合物の
有効量の投与による内因的に遊離されたヒスタミ
ンの拮抗のための方法を提供する。本発明の化合
物の若干のものは、鎮静効果が実質的になく、そ
して抗コリン作動効果が僅かかまたはないことが
認められた。 上記状態における使用のために必要な活性化合
物の量は、選択される化合物、投与経路そして治
療を受ける状態および哺乳動物により変りえ、そ
して最終的には医師の判断による。哺乳動物のた
めの活性化合物の適当な経口用量は、1日当り
0.003から1.0mg/Kg体重まで;好ましくは0.04か
ら0.24mg/Kgまでの範囲内にある。たとえば、人
間の患者のための化合物(A)(後記例1および表1
参照)の典型的用量は1日当り0.12mg/Kg体重で
ある。 望ましい1日用量は、必要に応じ1日を通して
適当な間隔で投与される1から6回までの分割用
量として好適に提供される。式()の化合物の
3回の分割用量が用いられる場合、各々は好まし
くは0.014から0.08mg/Kg体重までの範囲内にあ
り;たとえば、人間の患者のためのそのような化
合物の典型的な分割用量は1から20mg、たとえば
4または8mgである。 式()の化合物は化合物それ自体として単独
で投与することも可能であるけれども、式()
の化合物は医薬製剤として提供するのが好まし
い。従つて、本発明はまた、動物および人間医薬
用途の両方のための医薬製剤を提供し、それは式
()の化合物を、その1種もしくはそれ以上の
医薬的に受容しうる担体および随意に任意の他の
治療成分と一緒で包含する。たとえば、活性化合
物は、交感神経興奮剤たとえば充血除去性プソイ
ドエフエドリン、鎮咳剤たとえばコデイン、鎮痛
剤、抗炎症剤、解熱剤または去痰剤と組合せて製
剤化しうる。担体は製剤の他の成分と相容性であ
り、そしてその受容者に対し有害でないという意
味で医薬的に受容しうるものでなければならな
い。 製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または
非経口(皮下、筋肉内および静脉内を包含する)
投与に適当なものを包含する。 製剤は単位投薬形において便宜に提供しえ、そ
して薬学の技術分野においてよく知られている任
意の方法により製造しうる。すべての方法は活性
化合物を、1種もしくはそれ以上の補助成分を構
成する担体と組合わせる工程を包含する。一般的
に、製剤は活性化合物を液体担体または微細に分
割された固体担体と均一なそして緊密な組合せに
もつていき、ついでもしも必要ならば生成物を所
望の製剤に成型することによつて製造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単
位たとえば各々が所定量の活性化合物(ここに式
()の化合物として限定される)を含有するカ
プセル剤、カシエ剤、錠剤またはトローチ剤とし
て;粉末剤または顆粒剤として;あるいは水性液
体または非水性液体中の懸濁剤たとえばシロツプ
剤、そしてエリキシル剤、乳剤またはドラフト剤
として提供されうる。 錠剤は、随意に1種もしくはそれ以上の補助成
分とで圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠
剤は、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合した粉末
または顆粒のような自由流動形である活性化合物
を適当な機械中で圧縮することにより製造しう
る。粉末化活性化合物と任意の適当な担体との混
合物からなる成型錠剤は適当な機械中における成
型により製造しうる。 シロツプ剤は、任意の補助成分をまた加えうる
糖たとえばシヨ糖の濃い水性溶液に活性化合物を
加えることにより製造しうる。そのような補助成
分は、香料、糖の結晶化を遅延させる薬剤、ある
いはポリヒドリツクアルコールたとえばグリセロ
ールまたはソルビトールのような任意の他の成分
の溶解性を増加させる薬剤および適当な防腐剤を
包含しうる。 腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえば
カカオ脂、または水素化脂肪、または水素化脂肪
カルボン酸とでの坐剤として提供しうる。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者
の血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤を
便宜に包含する。 鼻スプレー製剤は、活性化合物と防腐剤および
等張化剤との精製水溶液を包含する。そのような
製剤は、鼻粘膜と相容性のPHおよび等張状態に調
節される。 眼製剤は、PHおよび等張要素が眼のそれと適合
するように調節されることを除き、鼻スプレーと
同様の方法により製造される。 局所製剤は、局所医薬製剤に使用される1種も
しくはそれ以上の媒質たとえば鉱物油、鉱油、ポ
リヒドロキシアルコールまたは他の基剤中に溶解
または懸濁した活性化合物を包含する。 上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈
剤、バツフアー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活
性剤、濃化剤、滑沢剤、防腐剤(抗酸化剤を包含
する)等から選択される1種もしくはそれ以上の
補助成分を包含しうる。 本発明はまた、医薬における式()の化合物
の救急使用(the first use)を提供する。 以下の実施例は本発明の説明のために提供する
ものであり、そしてそれらを限定するものとは決
して考えられるべきでない。示したすべての温度
は摂氏度である。 例 1(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリル酸(化合物A) ブチルリチウム(50ml、1.65M、ヘキサン中)
を、窒素下に、乾燥エーテル(200ml)中の2,
6−ジブロモピリジン(19.5g)の撹拌した懸濁
液に−50゜で加えた。45分後にエーテル(50ml)
中の4−トルニトリル(10g)の溶液を加え;撹
拌を−50゜で3時間継続した。混合物を−30゜まで
加温し、そして塩酸(200ml、2M)で処理した。
沈澱した固体を採取し、水で洗滌し、そして水性
エタノールから再結晶した。2−ブロモ−6−
(4−トルオイル)ピリジンが無色針晶(12.2g)
を形成した、融点97〜98゜。 2−ブロモ−6−(4−トルオイル)ピリジン
(200g)、エチレングリコール(85ml)、p−トル
エンスルホン酸(32g)およびベンゼン(11ml)
の混合物を、デーン/スターク(Dean/Stark)
トラツプ下に、水の採取が非常にゆるやかになる
まで(約20mlが16時間で採取される)沸騰させ
た。 冷却した溶液を、炭酸ナトリウム(100g)を
含有する氷水に、撹拌しつつ注入した。ベンゼン
層を分離し、水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして約500mlに蒸発した。冷却は、2−(6
−ブロモ−2−ピリジル)−2−(4−トリル)−
1,3−ジオキソラン(化合物1)の第1の群
(170g)を与えた、融点113〜114゜。石油エーテ
ルでの希釈は、第2の群(34g)を与えた、融点
109〜112゜。蒸発後の残渣(31g)は再循環した。 乾燥トルエン(800ml)中の上記化合物1(70
g)の溶液を、ブチルリチウム(ヘキサン中
1.6M、200ml)およびトルエン(200ml)の撹拌
した溶液に、−65から−72゜で、窒素下に、5時間
かかつて滴下した。−70゜で更に30分後に、乾燥ジ
メチルホルムアミド(40ml)を35分間かかつて加
えた。撹拌を−70から−60゜までで1夜継続した。 塩酸(2N、400ml)を加え、温度を約−10゜に
上昇させた。30分後に、2Nアンモニア(約90ml)
をPH7〜8まで加えた。トルエン層を分離し、そ
して水性層をエーテルで抽出した。合せた有機液
体を氷水で洗滌し、乾燥(MgSO4)し、そして
真空中50゜以下で蒸発した。アルデヒド、2−(6
−ホルミル−2−ピリジル)−2−(4−トリル)
−1,3−ジオキソラン(63.9g)が3゜に保つて
結晶化した、融点52〜63゜。 上記で製造したアルデヒド(2.5g)を1,2
−ジメトキシエタン(10ml)に溶かし、そして同
じ溶媒中のトリエチルホスホノアセテート(2
g)およびナトリウムヒドリド(0.22g)から製
造したホスホネートカーブアニオンの溶液に加え
た。混合物を2時間撹拌し、エーテル(25ml)で
希釈し、そして塩酸(5ml、2M)で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。残留油を、濃塩酸(3ml)および水(3
ml)を含有するエタノール(20ml)に溶かした。
水蒸気浴上10分間加熱した後、溶液を氷水で希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そ
してエーテルで抽出した。蒸発は(E)−3−(6
−(4−トルオイル)−2−ピリジル)アクリレー
ト(化合物2)を与え、それはシクロヘキサンか
ら無色板状晶(1g)に結晶化した。融点108〜
111゜。 ブチルリチウム(10ml、1.64M、ヘキサン中)
を窒素下に、乾燥トルエン(75ml)中のトリフエ
ニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマ
イド(7.2g)の撹拌した懸濁液に加えた。0.5時
間後に、トルエン(50ml)中の上記化合物2(4.8
g)を加えた。最初橙色の懸濁液は、75゜で2時
間加熱の間に濃紫色になり、ついでゆつくり黄色
に褪色した。冷却した溶液をエーテル(150ml)
で希釈し、そして塩酸(50ml、2M)で処理した。
水性層を分離し、エーテルで洗滌し、炭酸カリウ
ム(氷)で塩基性化し、そしてエーテルで抽出し
た。蒸発により得られた異性体エステルの混合物
を、水酸化ナトリウム溶液(20ml、1M)を含有
するエーテル(100ml)に溶かし、そして水蒸気
浴上減圧下に5分間、部分的に蒸発した。残留水
溶液を硫酸(20ml、0.5M)で中和し、そして蒸
発乾固した。固体残渣をイソプロパノール(3×
50ml)で抽出し、そして抽出液を結晶化が開始す
るまで濃縮した。(E)−3−(6−(3−ピロリジ
ノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−
2−ピリジル)アクリル酸(化合物A)は、イソ
プロパノールから再結晶の後、222゜(分解)で熔
融した。 例 2 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロピ
オン酸(化合物B) ラネーニツケル(1g)を含有するアルコール
(100ml)中の上記化合物2(3g)の溶液を、水
素下、室温および加圧において、計算量の水素が
吸収されるまで(約45分間)撹拌した。還元した
エステルを濾過および蒸発により回収し、そして
シリカゲル上、溶出溶媒として石油エーテルを使
用するカラムクロマトグラフイにより精製した。
例1の方法によるこのエステルのウイツテイツヒ
試薬による処理、引続くケン化は、2つの異性体
酸の混合物を与え、それを酢酸エチル/石油エー
テル混合物からの分別結晶化により分離した。よ
り溶解性の低いE異性体、3−(6−(3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)
−2−ピリジル)プロピオン酸(化合物B)は
156〜157゜で熔融した。 例 3 (E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1−(4
−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリル酸(化合物C) 例1の方法によるトリフエニルジメチルアミノ
エチルホスホニウムブロマイドに由来するウイツ
テイツヒ試薬による上記化合物2の処理は、異性
体酸の混合物を与え、それを酢酸エチルからの分
別結晶化により分離した。より溶解性の低いE−
異性体、(E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−
1−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸(化合物C)をイソプロパ
ノールからの結晶化により精製した、融点222〜
225゜(分解)。 例 4(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
アクリル酸 2−ブロモ−6−(4−トルオイル)ピリジン
(56g)、アクリル酸エチル(25ml)、トリエチル
アミン(30ml)、酢酸パラジウム()(0.4g)、
トリフエニルホスフイン(0.9g)およびアセト
ニトリル(50ml)の混合物をオートクレーブに入
れ、そして150゜で6時間撹拌しつつ加熱した。冷
却後、固体生成物を粉砕し、水およびアルコール
で洗滌し、そしてアルコールから再結晶して、化
合物2(51g)が無色プリズム晶として生成した、
融点110〜112゜。 トリフエニル−2−ピロリジノエチルホスホニ
ウムブロマイド(72g)を、乾燥トルエン(750
ml中に、窒素下、氷中で冷却して懸濁し、そして
ブチルリチウム(100ml、1.6M、ヘキサン中)で
15分間処理した。浴を取り除き、そして撹拌を6
時間継続した。再び氷冷しつつ、乾燥トルエン
(500ml)に溶かした上記化合物2(48g)を30分
間かかつて加えた。混合物をついで浴中75゜で2
時間加熱した。翌日、氷冷しつつ、塩酸(500ml、
2M)を加えた、水性層を分離し、エーテルで洗
滌し、水酸化アンモニウム(氷)で塩基性にし、
そしてエーテルで抽出した。乾燥および蒸発は、
塩基性エステルの混合物(46g)を与えた。濃硫
酸(75ml)を加え、そして混合物を150℃におけ
る油浴中に投じそして5分間撹拌した。急速冷却
の後、混合物をメタノール(500ml)に注意深く
加えた。撹流下1時間沸騰の後、溶液を真空中
200mlに蒸発し、過剰の氷上に注入し、そして水
酸化アンモニウムで塩基性にした。エーテルでの
抽出、洗滌した抽出液の乾燥、および蒸発は、暗
色油(39g)を与えた。エタノール(750ml)お
よび水酸化ナトリウム溶液(150ml、1M)を加
え、そして混合物を水蒸気浴上減圧下に加熱して
アルコール類をできるだけ急速に除去した。残留
した水溶液に硫酸(150ml、0.5M)を加え、そし
て中性溶液を真空中蒸発乾固した。残留した乾燥
固体を熱イソプロパノール(4×200ml)で抽出
した。部分蒸発および冷却は、(E)−3−(6−
(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1
E−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸(19g)
を与えた、融点220〜220゜(分解)。 例 5(参考例) (E)−3−(6−3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)ア
クリル酸 トルエン(50ml)中の2−ブロモ−6−(1,
3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(91g)
の溶液を、窒素下に、ブチルリチウム(260ml、
1.6M)およびトルエン(1.1)の撹拌した混合
物に−60から−70゜まで加えた。2時間後に、ト
ルエン(200ml)中の1−ピロリジノ−3−(4−
トリル)プロパン−3−オン(対応の塩酸塩85g
から製造し、そして乾燥)の溶液を−70゜で加え、
そして混合物をこの温度で更に3時間撹拌した。
溶液を−20゜に加温し、そして塩酸(510ml、2M)
で処理した。分離した水性層をエーテルで洗滌
し、0゜において水酸化ナトリウム溶液(10M)で
塩基性とし、そしてトルエンで抽出した。乾燥し
た抽出液の蒸発は油(120g)を与えた。これを
塩酸(200ml、2M)に溶かし、そして水蒸気浴上
30分間加熱した。冷却、塩基性化および再単離
は、2−(1−ヒドロキシ−3−ピロリジノ−1
−(4−トリル)−プロピル)ピリジン−6−アル
デヒドを油(115g)として与えた。粗アルデヒ
ドをピリジン(133ml)に溶かし、そしてピペリ
ジン(2ml)の存在において、マロン酸(58g)
と、還流において1時間反応させた。真空中蒸発
の後、残渣を小容量の氷酢酸に溶かし、水(2
)で希釈し、そして0゜で放置して結晶化させ
た。固体生成物をメタノールおよび硫酸でエステ
ル化してメチル(E)−3−(6−(1−ヒドロキ
シ−3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロピ
ル)−2−ピリジル)アクリレートを暗色油(27
g)として与えた。小量の検体を石油エーテルか
ら無色プリズム晶として結晶化した、融点75〜
77゜。粗エステル(25g)および濃硫酸(50ml)
の混合物を油浴中160゜で20分間加熱した。再単離
および例5に記載した方法によるケン化は(5)
−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アクリ
ル酸を灰白色結晶として与えた、融点218〜219゜
(分解)。更にイソプロパノールからの再結晶は
222〜223゜に上昇させた。 例 6 6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1E−エニル)ピリジン−2−カルボン酸 乾燥トルエン(80ml)中の化合物1(7g)の
溶液を、窒素下に、−60゜以下に冷却したブチルリ
チウム(1.6M、ヘキサン中、20ml)の撹拌した
溶液に滴下した。この温度で3時間後に、固体二
酸化炭素(25g)を加えた。混合物を10゜に加温
し、塩酸(2M、20ml)で処理し、そして少量の
固体(3)を濾別した。トルエン層を分離し、そして
濃縮して、油(7g)が残留した。これを、蒸気
浴上、澄明な溶液を与えるのに丁度充分なアルコ
ールを含有する6M塩酸(10ml)と10分間加熱し
た。冷却および水での希釈はゴム状固体を与え、
それは水から無晶針状晶として結晶化した、融点
151〜153゜。(塩酸での固体3の処理は、同じ物質
更に0.9gを生成した)。この酸のエタノール/硫
酸によるエステル化は、通常の操作後にエチル6
−(4−トリル)−ピリジン−2−カルボキシレー
ト(化合物4)(2.8g)を無色の油として与え、
それはゆつくり結晶化した。 例1の方法によるトリフエニル−2−ピロリジ
ノエチルホスホニウムブロマイドに由来するウイ
ツテイツヒ試薬による化合物4の処理は、ケン化
の後に2つの幾何異性体の混合物を与え、それを
納酢酸エチルでの抽出により分離した。不溶性の
E−異性体(表題化合物)は、イソプロパノール
から結晶化の後200〜202゜で熔融した。例3から
の酢酸エチル溶液の冷却は、より溶解性のZ異性
体の結晶化を導いた、融点187〜189゜。 例 7 (E)−3−(6−ピロリジノ−1−(4−トリフル
オロメチルフエニル)プロプ−1E−エニル)−
2−ピリジル)アクリル酸 2−ブロモ−6−(4−トルフルオロメチルベ
ンゾイル)ピリジン(融点66〜68゜)(2,6−ジ
ブロモピリジンおよび4−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリルから例1の方法により製造)を例4
の方法により(E)−エチル−3−〔6−(4−ト
リフルオロメチルベンゾイル)−2−ピリジル〕
アクリレート(融点129〜132゜)に変換した。更
に、例1の方法によるウイツテイツヒ試薬での処
理は、ケン化およびイソプロパノールからの結晶
化の後に、(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1
−(4−トリフルオロメチルフエニル)プロプ−
1E−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸を与
えた、融点223〜225゜(分解)。 例 8 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−メ
トキシフエニル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸 4−メトキシベンゾニトリルを、例7の方法に
より、2−ブロモ−6−(4−メトキシベンゾイ
ル)ピリジン(融点116〜118゜)に、ついで(E)
−エチル−3−(6−(4−メトキシベンゾイル)
−2−ピリジル)アクリレート(融点99〜100゜)
に、そして更に(E)−3−(6−(3−ピロリジ
ノ−1−(4−メトキシフエニル)プロプ−1E
−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸に変換し、
それはイソプロパノールから無色結晶を形成し
た、融点231〜232゜(分解)。 例 9 (E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロリジノ
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アクリ
ル酸 例7の方法により、ベンゾニトリルを2,6−
ジブロモピリジンと反応させて2−ブロモ−6−
ベンゾイルピリジン(融点56〜62゜)を製造し、
それを更に処理して(E)−エチル−3−(6−ベ
ンゾイル−2−ピリジル)アクリレートが生成し
た、融点34〜36゜。ついでウイツテイツヒ試薬で
の処理は(E)−3−(6−(1−フエニル−3−
ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリル酸を与え、それは酢酸エチルから白
色プリズム晶を形成した、融点180〜182゜(分解)。 例 10(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
アクリルアミドオキサレート N−メチルモルホリン(0.31g)を含有する乾
燥ジクロロメタン(15ml)中の化合物A(例1か
ら)(1.75g)の溶液を−20゜に冷却し、そしてク
ロロギ酸イソブチル(0.45g)で処理した。2分
後に、アンモニアガスのゆつくりした気流を10分
間通過させた。混合物0゜で1時間撹拌し、そして
水(10ml)で処理した。有機層を分離し、水で洗
滌し、乾燥し、そして蒸発乾固した。イソプロパ
ノール中、シユウ酸(0.3g)での残留アミド
(1.4g)の処理は、表題化合物を無色結晶として
与えた、融点198〜199゜(分解)。 例 11(参考例) エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピ
リジル)アクリレートオキサレート 硫酸(0.5ml)を含有するエタノール(25ml)
中の化合物A(例1から)(0.5g)の溶液を還流
下2.5時間沸騰させ、そして真空中急速に10mlま
で蒸発した。溶液を氷水および過剰のアンモニア
溶液で処理し、そしてエーテルで抽出した。乾燥
したエーテル溶液へのエタノール(5ml)中のシ
ユウ酸(0.13g)の添加は、オキサレート塩の沈
澱を与え、それは酢酸エチルから白色プリズム晶
として結晶化した、融点155〜156゜。 例 12(参考例) (E)−3−(6−(1−(4−クロロフエニル)−3
−ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリ
ジル)アクリル酸 例5の方法に従い、1−(4−クロロフエニル)
−3−ピロリジノプロパン−1−オンを表題化合
物に変換し、それはイソプロパノールから白色結
晶を形成した、融点218〜220゜。 例 13(参考例) 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロプ
−2E−エナミド酢酸 乾燥ジクロロメタン(5ml)中のクロロギ酸イ
ソブチル(1.44g)の溶液を、N−メチルモルホ
リン(1.1g)を含有するジクロロメタン(30ml)
中の化合物A(3.85g)の撹拌しそして冷却(−
25゜)した溶液に加えた。2分後に、ジクロロメ
タン(25ml)中のグリシンメチルエステル塩酸塩
(1.25g)およびN−メチルモルホリン(1g)
の溶液を加えた。混合物を0゜で1時間保ち、つい
で重炭酸カリウム溶液(12ml、2M)で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。かく得られた油状のエステルをケン化
し、そして生成した酸を水性イソプロパノールか
ら結晶化した。表題化合物が無色プリズム晶とし
て形成した、融点257〜258゜(分解)。 例 14 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)安息香酸 テトラヒドロフラン(96ml)中のトリフエニル
−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマイド
(17.6g)の撹拌しそして冷却した懸濁液に、ヘ
キサン中のブチルリチウムの溶液(28ml、1.6M)
を少量ずつ加え、温度は0℃に保つた。0゜で更に
30分撹拌した後、テトラヒドロフラン(50ml)中
の3−メトキシカルボニル−4′−メチルベンゾフ
エノン〔スミス(Smith)、ザ、ジヤーナル、オ
ブ、ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエテイ(J.
Amer.Chem.Soc.)、1921、43、1921〕(10.16g)
の溶液を滴下し、そして混合物を室温にもつてい
き、ついで55゜で18時間加熱した。テトラヒドロ
フランの大部分を真空中で蒸発し、水および希塩
酸を加え、そして混合物をエーテルで洗滌した。
澄明な水溶液を2N−炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にし、そして沈澱した油をエーテルで抽出し
た。シリカのカラム上、溶出溶媒としてクロロホ
ルム−メタノール(50:1)混合物を使用するク
ロマトグラフイによる精製は、メチル3−(3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エ
ニル)ベンゾエートの(E)−および(Z)−形の
混合物をクリーム色の固体(9.8g)として与え
た。 エタノール(8ml)および2N−水酸化ナトリ
ウム溶液(3ml)中の上記エステル(1.34g)の
溶液を室温で3時間撹拌した。2N−塩酸(3
ml)の添加の後、溶液を蒸発乾固した。残渣を沸
騰エタノール(2×20ml)で抽出して不溶性残渣
が残留し、それを水で洗滌して(Z)−3−(3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エ
ニル)安息香酸(300mg)が残留し、メタノール
から無色針晶として結晶化した、融点238〜240゜
(分解)(塩酸塩、融点205〜207゜)。エタノール抽
出液を蒸発乾固し、そして残渣をメタノールから
再結晶して(E)−3−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)安息香酸の
無色プリズム晶(285mg)を得た、融点210〜215゜
(分解)、(塩酸塩、融点180〜182゜)。個々の異性
体の追加量が濾液からの残渣の適当な再結晶によ
り得られた。 例 15 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 エーテル(62ml)中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド(330mg)の撹拌した懸濁液に、メチル3
−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−
1−エニル)−ベンゾエート((Eおよび(Z)−
異性体の混合物)(例14)を加え、そして混合物
を6時間還流した。水(0.33ml)を加え、引続い
て水酸化ナトリウム溶液(15%、0.33ml)そして
最後に水(1ml)を加え、そして固体を濾過しそ
してエーテルで洗滌した。エーテル濾液を蒸発し
て油(4.1g)を得、それはエーテルと軽油(沸
点40〜60゜)との混合物中の溶液を冷却したとき
結晶(1.43g)を蓄積し;軽油(沸点60〜80゜)
からの再結晶は純(E)−3−(3−ピロリジノ−
1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ベンジ
ルアルコールを無色針状晶として与えた、融点96
〜97゜。エーテル−軽油濾液を蒸発し、そして残
渣をハイパーフオマンス液体クロマトグラフイ
(シリカ、ジクロロメタン:メタノール:トリエ
チルアミン98.5:1.25:0.25)により分離して、
追加量の上記(E)−異性体そしてまた(Z)−3
−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−
1−エニル)ベンジルアルコールを得、それは軽
油(沸点60〜80゜)から無色プリズム晶を形成し
た、融点:67〜69゜。 ジクロロメタン(75ml)中の上記(E)−3−
(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロプ−
1−エニル)ベンジルアルコール(1.1g)の撹
拌した溶液に、マンガン酸バリウムを加え〔フイ
ルザバデイ(Firouzabadi)およびガデーリ
(Ghaderi)、テトラヘドロン、レターズ
(Tetrahedron Letters)、1978、839〕、そして混
合物を40゜で7時間保ち、そして室温に16時間放
置した。固体を濾過により除去し、そして濾液を
蒸発して、粗(E)−3−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)ベンズアル
デヒド(1.09g)を得、それは更に精製はしなか
つた。1,2−ジメトシエタン(3.7ml)中のナ
トリウムヒドリド(107mg;80%油懸濁液)の撹
拌した懸濁液に、1,2−ジメトキシエタン
(3.7ml)中のジエチルメトキシカルボニルメチル
−ホスホネート(740mg)を加えた。15分の撹拌
の後、1,2−ジメトキシエタン(3.7ml)中の
上記(E)−アルデヒド(1.09g)の溶液を滴下
し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。水の
添加および希塩酸での酸性化の後、懸濁液をエー
テルで洗滌し、そして澄明な水溶液を炭酸ナトリ
ウム溶液で塩基性とし、そして沈澱した油をエー
テル中に抽出した。洗滌しそして乾燥したエーテ
ル溶液を蒸発した固体(800mg)が残留し、それ
をエタノールに溶かし、そしてジラール試薬P
(200mg)と1時間還流した。溶媒を蒸発し、水お
よびエーテルを加え、そしてエーテル抽出液を洗
滌し、乾燥し、そして蒸発して、メチル(E)−
3−((E)−3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)シンナメート(620mg)が
残留した、融点102〜107゜。 このエステル(620mg)をエタノール(7ml)
に溶かし、2N−水酸化ナトリウム溶液(2.85
ml)を加え、そして混合物を室温で4時間撹拌し
た。2N−塩酸(2.85ml)を加え、そして溶液を
蒸発乾固した。エタノールでの固体残渣の抽出、
および濾過した抽出液の蒸発は、固体(600mg)
を生成し、それを水性イソプロパノールから再結
晶して、(E)−3−((E)−3−ピロリジノ−1
−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸
の淡黄褐色(light tan−coloured)板状晶を得
た、融点190゜(分解)。本化合物は塩酸塩を形成し
た、融点240〜245゜(分解)。 例 16 4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1−エニル)安息香酸 例14に記載した条件下に、4−メトキシカルボ
ニル−4′−メチルベンゾフエノン(Smith、J.
Amer.Chem.Soc.1921、43、1921)を、トリフエ
ニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマ
イドに由来するホスホランと反応させて、メチル
4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1−エニル)ベンゾエートの(E)および
(Z)−形の混合物を得た。例14に記載した如き加
水分解の後、酸の混合物はエタノールからの結晶
化により容易に分離して、(E)−4−(3−ピロ
リジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)
安息香酸を小さな無色プリズム晶〔融点235〜
240゜(分解)〕〔塩酸塩、融点250゜(分解)〕として
、
そして(Z)−4−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)安息香酸を無色針
状晶〔融点245〜250゜(分解)〕〔塩酸塩、融点260゜
以上(ゆつくり分解)〕として得た。 例 17 4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1−エニル)ケイ皮酸 アセトニトリル(20ml)中の4−ブロモ−4′−
メチルベンゾフエノン〔スルートメーカーズ
(slootmaekers)、ルーゼン(Roosen)およびフ
エルフールスト(Verhulst)、ブレタン、ソシエ
テ.シミー、ベルジエ(Bull.Soc.Chim.Belges)、
1962、71、446〕(6.9g)アクリル酸エチル
(2.65g)、酢酸パラジウム()(100mg)、トリ
フエニルホスフイン(225mg)およびトリエチル
アミン(2.65g)の混合物を、ステンレス鋼オー
トクレーブ中、窒素雰囲気下に155゜で5時間加熱
した。冷却した後、水を加え、そして沈澱した固
体をメタノールから再結晶して4−トルオイルケ
イ皮酸エチルの無色板状晶(2.5g)を得た。融
点105.5〜106.5゜。追加量の同じ物質(2.45g)が
母液の蒸発およびジメトキシメタンに溶かした残
渣のシリカカラム上のクロマトグラフイ精製によ
り得られた。 上記ケトン(5.9g)とトリフエニル−2−ピ
ロリジノメチルホスホニウムブロマイド(8.8g)
に由来するホスホランとの例14に記載した条件下
における反応は、エチル4−(3−ピロリジノ−
1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)シンナ
メートの(E)−および(Z)−形の粗混合物
(4.3g)を生成した。 エタノール(43ml)および2N−水酸化ナトリ
ウム溶液(20ml)中の上記粗エステル混合物の溶
液を室温で4時間撹拌した。2N−塩酸(20ml)
で中和した後、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を
エタノールと沸騰させた。不溶性塩化ナトリウム
の除去の後、濾液を冷却し、(E)−4−((E)−
3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1
−エニル)ケイ皮酸の結晶(1.1g)を蓄積させ、
それをメタノールから小さな無色プリズム晶とし
て結晶化させた、融点225〜230゜(分解)、〔塩酸
塩、融点約250゜(分解)〕。エタノール母液を蒸発
し、そして残渣をシリカカラム上、クロロホルム
−メタノール(1:1)溶液でクロマトグラフイ
して、純(E)−4−((Z)−3−ピロリジノ−1
−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸
(1.1g)を得、それはメタノールから無色のプリ
ズム様針状晶として結晶化した、融点210〜220゜
(分解)〔塩酸塩、融点230〜235゜(分解)〕。 例 18 3−(3−ピロリジノ−1−(4−メトキシフエ
ニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 例17に記載した条件下、3−ブロモ−4′−メト
キシベンゾフエノン(アレン(Allen)、シユマ
ン(Schumann)、デイ(Day)およびフアンキ
ヤンペン(Van Campen)、J.Am.Chem.Soc.、
1958、80、591)(14.6g)とアクリル酸エチル
(5.3g)との反応は、エチル3−(4−メトキシ
ベンゾイル)シンナメート(5.6g)を生成した、
融点71〜71.5゜。 上記ケトン(3.1g)をトリフエニル−2−ピ
ロリジノエチルホスホニウムブロマイド(4.4g)
に由来するホスホランと、例14に記載した条件下
に反応させて、エチル3−(3−ピロリジノ−1
−(4−メトキシフエニル)プロプ−1−エニル)
シンナメートの(E)−および(Z)−形の粗混合
物(4.3g)を得た。 この粗エステル混合物を例14に記載した如くに
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液で加水分解
して、混合カルボン酸を得た。この混合物をエタ
ノール、あるいはメタノールとエーテルとの混合
物から繰返し結晶化により分離して、(E)−3−
((Z)−3−ピロリジノ−1−(4−メトキシフエ
ニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸を小さな無
色プリズム晶〔融点215〜220゜(分解)〕として、
そして(E)−((E)−3−ピロリジノ−1−(4
−メトキシフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ
皮酸を無色針状晶〔融点220〜225゜(分解)〕とし
て得た。 例 19 3−(3−ピロリジノ−1−(4−クロロフエニ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 3−ブロモ4′−クロロベンゾフエノン〔融点
118〜119゜;スミス(Smith)の方法(J.Amer.
Chem.Soc.、1921、43、1921)により、塩化アル
ミニウムの存在において、3−ブロモベンゾイル
クロライドおよび過剰のクロロベンゼンから製
造〕(5.9g)およびアクリル酸エチルを例17に記
載した条件下に反応させて、エチル3−(4−ク
ロロベンゾイル)シンナメート(4.1g)を得た。
上記ケトン(2.1g)を、例14の方法によるトリ
フエニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブ
ロマイド(2.9g)に由来するホスホランで処理
して、エチル3−(3−ピロリジノ−1−(4−ク
ロロフエニル)プロプ−1−エニル)シンナメー
トの(E)−および(Z)−形の粗混合物(1.6g)
を得た。 このエステル混合物を、例14に記載した如く、
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液を使用して
加水分解した。生成したカルボン酸の混合物
(1.5g)を、シリカカラム上、クロロホルムおよ
びメタノール(1:1)の混合物で分離して、
(E)−3−((Z)−3−ピロリジノ−1−(4−ク
ロロフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸
(融点178〜181゜)および(E)−3−((E)−3−
ピロリジノ−1−(4−クロロフエニル)プロプ
−1−エニル)ケイ皮酸(融点193〜195℃)を得
た。 例 20 3−(3−ジメチルアミノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 例17に記載した方法の使用により、3−ブロモ
−4′−メチルベンゾフエノン〔イパチエフ
(Ipatieff)およびフリードマン(Friedman)、J.
Am.Chem.Soc.、1939、61、684〕を、エチル3
−(4−トルオイル)シンナメート(融点86〜
87゜)に、ついでエチル3−(3−ジメチルアミノ
−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)シン
ナメートの(E)−および(Z)−形の混合物に変
換した。このエステル混合物の加水分解および結
晶化によるカルボン酸の混合物の分離は、(E)−
3−((E)−3−ジメチルアミノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸(融点200〜
205℃)および(E)−3−((Z)−3−ジメチル
アミノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)
ケイ皮酸(融点200〜205℃)を生成した。 例 21 3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル
プロプ−1−エニル)フエニル)プロピオン酸 酢酸エチル(90ml)中の溶液におけるエチル3
−(4−トルオイル)シンナメート(例20)(3.0
g)を、ラネーニツケル触媒の存在において水素
と、1モル当量より僅かに過剰の水素が吸収され
るまで振盪した。濾過による触媒の除去の後、ジ
クロロメタン(200ml)に溶かし、マンガン酸バ
リウム(14g)を加え、そして混合物を50゜で2
時間撹拌した。濾過した溶液を蒸発して、純エチ
ル3−(3−(4−トルオイル)フエニル)プロピ
オネートが黄色油として残留した。(1部分を希
水アルコール性水酸化ナトリウムで加水分解し
て、対応のカルボン酸を得た、融点137〜
138.5゜)。 例17に記載した方法により、上記ケト−エステ
ルを、エチル3−(3−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)フエニル)
プロピオネートの異性体の混合物を経て、(E)−
3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)フエニル)プロピオン酸
(融点138〜140℃)および(Z)−3−(3−(3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エ
ニル)フエニル)プロピオン酸に変換し、それら
は純粋な形に単離しなかつた。 例 22(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)2−ピリジル)
アクリル酸 ビニールマグネシウムブロマイドの溶液を、テ
トラヒドロフラン(50ml)中、ビニールブロマイ
ド(5.9g)およびマグネシウム屑(1.5g)から
窒素下に製造した。この氷冷した溶液に、撹拌し
つつ、無水塩化亜鉛(3.74g)を加え、そして混
合物をN2下に室温においてまたはそれ以下で2
時間撹拌した。生成した溶液を不溶性の無機物の
塊から傾斜し、そしてTHF(50ml)中のケト−エ
ステル(7.38g)を氷冷しそして撹拌した懸濁液
に徐々に加えた。混合物を室温で44時間撹拌し、
その時間で反応はほぼ完了した。冷却しつつ、
2N水性HCl(50ml)を徐々に加え、ついで混合物
を水(450ml)に注入し、そして生成物をエーテ
ル(600ml)で抽出し、そして抽出液を水(3×
250ml)および食塩水(100ml)で洗滌し、そして
乾燥した。濾過および真空中溶媒の除去は、エチ
ル(E)−3−(6−〔1−(4−トリル)−1−ヒ
ドロキシ−プロプ−2−エニル)2−ピリジル)
アクリレートを淡褐色油(8.7g)として与え、
それは若干の残留THFを含有した。 トリエチルアミン(30ml)中の上記カルビノー
ル(8.0g)の撹拌した溶液に、4−N,N−ジ
メチルアミノピリジン(0.80g)、ついで無水酢
酸(8ml)を加え、そして混合物を室温で1夜撹
拌した。無水酢酸の追加量(4ml)を加え、そし
て混合物を再び1夜撹拌し、その後反応は基本的
に完了した。氷冷エタノール(30ml)を加え、そ
して混合物を室温で30分間撹拌した。真空中濃縮
の後、残渣をエーテル(250ml)に溶かし、そし
て溶液を水(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(2×50ml)、水(50ml)および食塩水(40ml)で
洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中溶媒
の除去は、暗赤色ゴム状物(8.4g)を与えた。
この粗生成物をついで、シリカ(250gを使用し
そしてヘキサン/エーテル(3:2)で溶出する
乾燥カラムクロマドグラフイにより精製した。適
当な画分の組合せおよび真空中濃縮は生成物を与
え、それはヘキサント研和しそして冷却して、エ
チル(E)−3−6−(1−(4−トリル)−1−ア
セトキシ−プロプ−2−エニル)−2−ピリジル
アクリレートを淡クリーム色固体(2.86g、31
%)として与えた、融点99℃。検体をヘキサンか
ら結晶化して、白色結晶を与えた、融点100℃。 上記アセテート(1.825g)をアセトニトリル
(15ml)に溶かし、そしてテトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム(0)(60mg)を加え、
引続いてトリフエニルホスフイン(25mg)、つい
でピロリジン(0.50ml)を加えた。混合物をつい
で、窒素下、撹拌しつつ、60〜65℃で2時間加熱
した。冷却した後、混合物を水(100ml)に注入
し、そして2N水性塩酸(20ml)の添加により酸
性化し、そして溶液をエーテル(50ml)で抽出し
た。水性層をついで僅かに過剰の水性アンモニア
の添加により中和し、そして生成物をエーテル
(100ml)で抽出し、そして抽出液を水(50ml)お
よび食塩水(25ml)で洗滌し、そして乾燥した。
濾過および真空中濃縮は、淡褐色の粘稠なゴム状
物(1.85g、98%)を与え、それはエチル3−
(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1E−エニル)2−ピリジル)アクリレート
の立体異性体(E,E:E,Z=58:42)の混合
物であつた。 生成物を95%W/W硫酸(5ml)と混合し、そ
して130〜135℃で撹拌しつつ1時間加熱した。生
成した溶液を冷却し、そしてエタノール(50ml)
に注入し、そして溶液を1時間還流加熱した。つ
いで容量を、真空中、濃縮により約半量に減少さ
せ、ついで水(100ml)を加え、そして溶液を僅
かに過剰の水性アンモニアの添加により中和し
た。生成物をエーテル(100ml)で抽出し、そし
て抽出液を水(50ml)で洗滌し、そして乾燥し
た。濾過および真空中濃縮は、赤色ゴム状物
(1.17g、63%)を与え、それはE,E−異性体、
エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1E−エニル)2−ピリ
ジル)アクリレートが優勢であつた。 上記E,E−エステル(0.75g)を、常法で、
エタノール(15ml)に溶かし、そして1N水性水
酸化ナトリウム(3ml)を加えることにより加水
分解し、そして真空中回転蒸発によりアルコール
を除去した。冷却した残渣に、1N水性硫酸(3
ml)を加え、そして混合物を真空中濃縮乾固し
た。乾燥残渣を熱イソプロパノール(3×4ml)
で抽出し、そして全抽出液を冷蔵庫中で冷却し
て、白色固体(112mg)を得、それをイソプロパ
ノール(6ml)から結晶化して、表題化合物(42
mg)の結晶を得た。 例 23(参考例) エチル(E)−(6−〔3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1Z−エニル〕−2−ピリジ
ル)アクリレートの異性化 上記エステル(13.9g)を、90%W/W硫酸
(28ml)と混合し、そして混合物を撹拌しつつ130
℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物をエタ
ノール(300ml)に冷却しつつ徐々に注入した。
溶液をついで1時間還流加熱し、そして真空中そ
の容量の約1/3に濃縮し、ついで過剰の砕氷に注
入した。ついで水性アンモニアを加えて遊離塩基
を遊離させ、それをエーテル(500ml)で抽出し、
そして抽出液を水(2×250ml)、食塩水(100ml)
で洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中乾
燥は、アセトニトリル(50ml)との混合物からな
る赤色固体生成物(11.9g、85%)を与え、そし
て冷蔵庫中の冷却はほぼ白色の固体を与え、それ
を濾取し、そして少量のアセトニトリルで洗浄し
た。この物質(7.5g)は実質的に純粋なE,E
−異性体であつた。 例 24(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)2−ピリジル)
アクリル酸 −50℃に冷却したトルエン中の2,6−ジブロ
モピリジン(52.14g)の溶液に、窒素下撹拌し
つつ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.70M
溶液130ml)を加え、添加の間温度を−50℃に維
持した。−50℃で2時間撹拌した後、トルエン50
ml中の3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロ
パン−1−オン(対応の塩酸塩50.72gから製造
し、そして共沸乾燥した)の溶液を−50℃で加え
た。反応混合物を−50℃で1.5時間撹拌し、つい
で−30℃に加温し、そしてそれに1.5時間保つた。
ついで塩酸(2N、300ml)、引続いて水(800ml)
を加えた。分離した水性層をエーテルで洗滌し、
そして2N−水酸化ナトリウムで塩基性にした。
固体を濾過し、そして乾燥し、そしてSVMから
2回結晶化して、1−(4−トリル)−1−(2−
(6−ブロモ)−ピリジル)−3−ピロリジノ−1
−プロパノールを白色結晶(43.0g)として得
た、融点124゜。 上記カルビノール(43g)、アクリル酸エチル
(12.61g)、酢酸パラジウム(0.518g)、トリフ
エニルホスフイン(1.55g)およびN−エチルモ
ルフイン(140ml)を混合し、そして撹拌しつつ
145℃で5時間加熱した。冷却した後、反応混合
物を水(800ml)に注入し、そして生成物を石油
スピリツト(petroleum sprit)(60〜80℃)で抽
出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして真
空中濃縮して、エチル(E)−3−(6−〔1−(4
−トリル)−1−ヒドロキシ−3−ピロリジノ〕−
2−ピリジル)アクリレートを赤色ゴム状物
(41.6g)として得た。 上記カルビノール−エステル(25.39g)を90
%W/W硫酸(50ml)と混合し、そして混合物を
撹拌しつつ135℃で3時間加熱した。冷却した混
合物をエタノール(760ml)に注入し、そして溶
液を1.5時間還流加熱した。溶液を真空中その量
の約1/3に濃縮し、ついで氷(1)中に注入し
た。冷却しつつ、溶液を僅かに過剰の水性アンモ
ニアの添加により中和し、そして生成物をエーテ
ルで抽出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そ
して真空中濃縮して、赤色固体(21.1g)を得、
それはエチル(E)−3−(6−〔3−ピロリジノ
−1−(4−トリル)プロプ−1E,Z−エニル〕
−2−ピリジル)アクリレートの立体異性体
(E,E:E,Z=80:20)の混合物からなるも
のであつた。 上記エステル混合物(15g)をエタノール
(250ml)に溶かし、そして1N水性水酸化ナトリ
ウム(60ml)を加えた。ついで、アルコールを真
空中回転蒸発により除去した。残渣を1N水性硫
酸(60ml)の添加により中和し、そして混合物を
真空中濃縮により乾固した。残渣を熱イソプロパ
ノール(3×75ml)で抽出し、そして合せた抽出
液を冷蔵した。生成した結晶性固体を濾取し、そ
して乾燥して、表題化合物(4.57g)を得た。第
2の群(0.625g)が母液の濃縮により得られた。
合せた群をイソプロパノールから結晶化した。 例 25 6−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1Z−エニル)2−ピリジル)ヘキセ
−5E−エン酸 4−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロマイド(12.8g)を、ジメチルスルホキサ
イド(30ml)およびナトリウムヒドリド(50%油
懸濁液2.8g)から製造したジムシルナトリウム
の撹拌した溶液に、窒素下に加えた。5分後に、
テトラヒドロフラン(20ml)中の2−(6−ホル
ミル−2−ピリジル)−2−(4−トリル)−1,
3−ジオキソラン(9.9g)の溶液を加え、そし
て混合物を45゜で2.5時間撹拌した。冷却した混合
物を水(100ml)で希釈し、(エーテルで洗滌し)
塩酸(氷)で酸性化し、そしてクロロホルムで抽
出した。抽出液を水で充分に洗滌し、乾燥し、そ
して蒸発乾固した。残留油を、塩酸(50ml、2M)
を含有するエタノール(100ml)中で、40分間加
熱した。蒸発により回収した粗酸をメタノール/
硫酸でエステル化し、そしてエステルを蒸留によ
り精製した、沸点200〜210゜/0.2mm。例1の方法
によるウイツテイツヒ試薬でのこのエステルの処
理は酸の混合物を導き、それから表題化合物を酢
酸エチルから結晶化により灰白色プリズム晶とし
て単離した、融点118〜121゜。 例 26 6−(3−ジメチルアミノ−1−(4−メチルフ
エニル)プロピル)−2−ピリジンカルボン酸 窒素下−70゜で、乾燥エーテル(500ml)中の
2,6−ジブロモピリジン(50g)の撹拌した懸
濁液に、n−ブチルリチウムの溶液(145ml、
1.55M、ヘキサン中)を1.5時間かかつて滴下し
た。反応混合物をてみじかに−60゜に加温し、つ
いで−70゜に再冷却した。エーテル(200ml)中の
p−トルアルデヒド(26ml)の溶液を滴下し、そ
して添加が完了した後、反応混合物を室温まで加
温し、そして塩酸(1、2.5N)に注入した。
水性層を分離し、そしてエーテルで3回抽出し
た。合せた抽出液を乾燥(MgSO4)し、ついで
濃縮して、固体残渣(55.2g)を提供し、それを
酢酸エチル−ヘキサン(1:1)から再結晶し
て、α−(6−ブロモ−2−ピリジル)−4−メチ
ル−ベンジルアルコールを白色結晶(41.1g)と
して提供した、融点79.5〜80゜。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.32(s、34)、4.32
(br、s、1H)、5.70(br、s、1H)、7.05〜7.57
(m、7H)。 元素分析値:C13H12BrNOとして 計算値:C56.13;H4.35;N5.04;Br28.73 測定値:C56.15;H4.36;N5.00;Br28.63 メチレンクロライド(200ml)中のα−(6−ブ
ロモ−2−ピリジル)−4−メチルベンジルアル
コール(41g)の溶液を、メチレンクロライド
(200ml)中のピリジニウムクロロクロメート(53
g)の懸濁液に加えた。混合物を室温で6時間撹
拌し、ついでエーテル(500ml)を加えた。溶媒
を傾斜し、そして残渣をエーテルで4回(150ml)
洗滌した。合せたエーテル溶液をフロリジル
(500g)に通過させ、ついで濃縮して、固体
(37.7g)を提供し、それを無水エタノールから
再結晶して、2−ブロモ−6−(4−メチルベン
ゾイル)ピリジン(32.1g)を得た、融点95〜
96゜。 NMR(80MHz、CDCl2)δ2.43(s、3H)、7.23
〜8.10(m、7H)。 元素分析値:C13H10BrNOとして 計算値:C56.54;H3.65;N5.07;Br28.94 測定値:C56.52;H3.70;N5.03;Br28.97 n−ブチルリチウム(71ml、1.55M、ヘキサン
中)の溶液を、1時間かかつて、乾燥テトラヒド
ロフラン(500ml)中の(2−ジメチルアミノエ
チル)トリフエニルホスホニウムブロマイド
(45.1g)の撹拌した懸濁液に、窒素下に滴下し
た。室温で更に1時間後に、乾燥テトラヒドロフ
ラン(300ml)中の2−ブロモ−6−(4−メチル
ベンゾイル)ピリジン(30g)の溶液を滴下し
た。混合物を2.5時間還流し、ついで室温に冷却
し、そして水(1)に注入した。エーテル層を
分離し、そして水性層をエーテルで更に2回抽出
した。エーテル層を合せ、乾燥(MgSO4)し、
そして蒸発して、油を得、それをヘキサン(500
ml)と充分に研和した。ヘキサンを傾斜し、そし
て蒸発して、異性ZおよびEアルケンの約55:45
Z:Eの比率における混合物を提供した。異性体
を、シリカゲル上、95:5メチレンクロライド:
メタノールでの製造高速液体クロマトグラフイ
〔ウオーターズ、プレプ(Waters Prep)400〕に
より分離した。(Z)−3−(6−ブロモ−2−ピ
リジル)−N,N−ジメチル−3−(4−メチルフ
エニル)アリルアミン:Rf(シリカゲル、メタノ
ール)0.37;NMR(60MHz、CDCl3)δ2.23(s、
6H)、2.28(s、3H)、3.11(d、2H)、6.20(t、
1H)、6.95〜7.5(m、7H)。 (E)−(6−ブロモ−2−ピリジル)N,N−
ジメチル−3−(4−メチルフエニル)アリルア
ミン:Rf(シリカゲル、メタノール)0.53;NMR
(60MHz、CDCl3)2.23(s、6H)、2.39(s、
3H)、2.96(d、2H)、6.70〜7.33(m、8H)。E−
異性体を再クロマトグラフイ(シリカゲル、酢酸
エチル、プレプ500)して、融点65〜66゜の検を提
供した。 元素分析値:C17H19BrN2として 計算値:C61.63;H5.78;N8.46;Br24.13 測定値:C61.64;H5.82;N8.42;Br24.12 無水エタノール(150ml)中のE−3−(6−ブ
ロモ−2−ピリジル)−N,N−ジメチル−3−
(4−メチルフエニルアリルアミン(4.48g)の
溶液を10%白金化炭上7日間水素化した。反応混
合物を濾過(セライト)し、そして新らしい触媒
を還元の中に4回加えた。出発物質が消費されて
しまつた(TLC)とき、濾過および濃縮は油
(3.8g)を与え、それをクロマトグラフイ(シリ
カゲル、メタノール)して、2−ブロモ−6−
(3−ジメチルアミノ)−1−(4−メチルフエニ
ル)プロピル)ピリジン0.86gを得た、TLC、Rf
0.25(シリカ、メタノール)。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.05〜2.45(m、
13H)、2.18(s、6H)および2.30(s、3H)を包
含、4.15(br、m、1H)、7.03〜7.50(m、7H)。 元素分析値:C17H21BrN2として 計算値:C61.26;H6.35;N8.41;Br23.98 測定値:C61.37;H6.37;N8.38;Br23.84 ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.0
ml、1.7M)を、撹拌しつつ、乾燥テトラヒドロ
フラン(15ml)中の2−ブロモ−6−(3−ジメ
チルアミノ−1−(4−メチルフエニル)プロピ
ル)ピリジン(0.537g)の冷却した(−70゜)溶
液に窒素下に滴下した。15分後に、ガス状二酸化
炭素を溶液に数分間吹き込んだ。反応混合物を室
温に加温し、そして溶媒を真空中除去した。残渣
を塩酸(16.1ml、0.1N)に溶かし、そして生成し
た溶液を蒸発乾固した。6−(3−ジメチルアミ
ノ−1−(4−メチルフエニル)プロピル)−2−
ピリジンカルボン酸がモノヒドレートとして単離
され、引続いてシリカゲル上厚層(thick layer)
クロマトグラフイを行つた:TLCRf0.34(シリカ、
メタノール)。 NMR(80MHz、CDCl3):δ2.10〜3.0(m、
13H)、2.30(s、3H)および2.77(s、6H)、4.47
(br、m、1H)、4.6〜5.2(br、交換可能)、6.80〜
8.20(m、7H)。 元素分析値:C18H22N2O2・H2Oとして 計算値:C68.33;H7.65;N8.85 測定値:C68.16;H7.65;N8.82 例 27 6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメチ
ルアミノプロピル)−2−ピリジンカルボン酸 乾燥エーテル(1)中の2,6−ジブロモピ
リジン(100g)の撹拌した溶液に、窒素下−70゜
で、n−ブチルリチウムの溶液(270ml、1.7M、
ヘキサン中)を2時間かかつて滴下した。 添加の0.5時間後、乾燥エーテル(500ml)中の
p−クロロベンズアルデヒド(65g)の溶液を1
時間かかつて加えた。反応混合物を約0゜に加温
し、ついで水性塩酸(1、4N)に注入した。
エーテル層を分離し、そしてエーテルで2回
(300ml)抽出した。合せたエーテル層を水(500
ml)で洗滌し、乾燥(Ma2SO4)し、そして濃縮
して、シロツプを得た。粗生成物をシリカゲル
(ウオーターズ、プレプ500)上、メチレンクロラ
イドでクロマトグラフイして、α−(6−ブロモ
−2−ピリジル)−4−クロロベンジルアルコー
ル(93.8g)を提供した、融点64.5〜65゜;TLC
(シリカゲル、1:1ヘキサン−酢酸エチル)
0.56。 NMR(80MHz、CDCl3)δ4.39(d、1H)、5.71
(d、1H)、7.04〜7.51(m、7H)。 元素分析値:C12H9BrClNOとして 計算値:C48.27;H3.04;N4.69 測定値:C48.32;H3.05;N4.67 ベンズヒドロール(88g)をメチレンクロライ
ド(400ml)に溶かし、そしてメチレンクロライ
ド(500ml)中のピリジニウムクロロクロメート
(120g)の撹拌した懸濁液に加えた。22時間後
に、溶媒を傾斜し、そして残留スラツジをエーテ
ルで4回(250ml)洗滌した。合せた有機層をフ
ロリジル(500g)を通して濾過し、そして蒸発
した。ふわふわした固体残渣(78.6g)をヘキサ
ン−メチレンクロライドから再結晶して、2−ブ
ロモ−6−(4−クロロベンゾイル)ピリジン
(72.8g)を提供した、融点83.5〜84゜。TLCRf(シ
リカゲル、4:1ヘキサン:酢酸エチル)0.48。 NMR(80MHz、CDCl3)δ7.26、8.16(m、7H) 元素分析値:C12H7BrClNOとして 計算値:C48.60;H4.72;N2.38;
Cl11.96;Br26.95 測定値:C48.70;H4.68;N2.44;
Cl11.92;Br26.87 n−ブチルリチウムの溶液(60ml、1.55M、ヘ
キサン中)を、乾燥テトラヒドロフラン(500ml)
中の(2−ジメチルアミノエチル)トリフエニル
ホスホニウムブロマイド(38.1g)の撹拌した懸
濁液に、窒素下、45分かかつて滴下した。室温で
更に1時間の後、乾燥テトラヒドロフラン(200
ml)中の2−ブロモ−6−(4−クロロベンゾイ
ル)ピリジン(27.3g)の溶液を滴下した。混合
物を室温で20分間撹拌し、ついで80分間還流し、
室温に冷却し、そして水(500ml)に注入した。
エーテル層を分離し、そして水性層をエーテルで
3回抽出した。エーテル層を合せ、水で1回洗滌
し、乾燥(MgSO4)し、そして蒸発して油を得、
それをヘキサン(500ml)と研和した。ヘキサン
層を傾斜し、そして濃縮して異性ZおよびEアル
ケンの粗混合物を得、それをシリカゲル上95:5
メチレンクロライド:メタノールでのクロマトグ
ラフイ(ウオーターズ、プレプ500)により分離
した(E7.53g;Z15.19g)。個々の異性体をつ
いでシリカゲル上酢酸エチルで再クロマトグラフ
イした。(Z)−2−ブロモ−6−(1−(4−クロ
ロフエニル)−3−ジメチルアミノアリル)ピリ
ジン(融点56〜62゜)は、シリカゲル(メタノー
ル)上Rf0.41を有した。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.25(s、6H)、3.11
(d、2H)、6.26(t、1H)、7.04〜7.64(m、7H)。 元素分析値:C16H16BrClN2として 計算値:C54.64;H7.97;N4.59;
Cl10.08;Br22.73 測定値:C54.71;H7.99;N4.56;
Cl10.07;Br22.69 (E)−2−ブロモ−6−(1−(4−クロロフエ
ニル)−3−ジメチルアミノアリル)ピリジン
(融点69〜70゜)は、シリカゲル(メタノール)上
Rf0.52を有した。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.22(s、6H)、2.94
(d、2H)、6.76(dd、1H)、7.02〜7.45(m、
7H)。 元素分析値:C16H16BrClN2として 計算値:C54.64;H7.96;N4.59;
Cl10.08;Br22.73 測定値:C54.55;H7.99;N4.56;
Cl10.10;Br22.78 窒素下−70゜で撹拌したテトラヒドロフラン
(7ml)中(Z)−アルケン(1.1g)の溶液に、
n−ブチルリチウムの溶液(2.0ml、1.5M、ヘキ
サン中)を、15分間かかつて滴下した。−70゜で更
に15分の後、溶液をガス状二酸化炭素で処理し、
ついで室温に加温し、そして溶媒を真空中除去し
た。残渣を水(10ml)に溶かし、気体塩酸(3.1
ml、1N)の添加後、溶媒を減圧下に除去した。
残渣のクロマトグラフイ(ウオーターズ、プレプ
500、シリカゲル、3:1メチレンクロライド:
メタノール)は、(Z)−6−(1−(4−クロロフ
エニル)−3−ジメチルアミノアリル)ピリジン
−2−カルボン酸を提供した;TLCRf0.26(シリ
カゲル、3:1メチレンクロライド:メタノー
ル)。 NMR(60MHz、CDCl3)δ2.83(s、6H)、3.64
(d、2H)、6.08(t、1H)、7.0〜8.3(m、7H)、
8.9(br、交換可能)。 この化合物(0.30g)を、エタノール(150ml)
中、10%白金化炭(1.9g)上72時間還元した。
触媒をセライトのパツドに通して濾過により除去
し、そして濾液を減圧下に蒸発乾固した。残渣
を、メタノール中、シリカゲル(ウオーターズ、
プレプ500)上クロマトグラフイし(生成物
TLCRf=0.32、シリカゲル上、メタノール中)、
そして生成物を逆相クロマトグラフイ(C18、
55:45メタノール:水)により更に精製した。こ
れは6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメ
チルアミノプロピル)−2−ピリジンカルボン酸
(0.14g)をジヒドレートとして提供した(55:
45メタノール:水でC18上K10.31)。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.30〜2.70(m、2H)、
2.85(s、6H)、2.70〜3.15(m、2H)上に重ね合
せ、3.83(br、交換可能)、4.40(br、t、1H)、
6.90〜7.45(m、5H)、7.68(dd、1H)、8.13(d、
1H)。 元素分析値:C17H19ClN2O2・2H2Oとして 計算値:C57.54;H6.53;N7.89;Cl9.99 測定値:C57.68;H6.52;N7.86;Cl10.10 例 28 6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジメチ
ルアミノプロピル)−2−ピリジンカルボン酸 E−またはZ−2−ブロモ−6−(1−(4−ク
ロロフエニル)−3−ジメチルアミノアリル)ピ
リジン(上記)、あるいはZおよびE異性体の混
合物のいずれかの10%白金化炭上の接触水素化
は、2−ブロモ−6−(1−(4−クロロフエニ
ル)−3−ジメチルアミノプロピル)ピリジンを
提供した。以下が典型的な方法である。 無水エタノール(150ml)中のEブロモオレフ
イン(2.0g)の溶液を、10%Pt/C(0.86g)で
水素下48時間撹拌した。反応混合物をセライトに
通して濾過し、そして還元を新らしい触媒(0.67
g)で追加96時間継続した。セライトに通す濾過
および減圧下の濃縮は油を与え、それをシルカゲ
ル(ウオーターズ、プレプ500)上3:1メタノ
ール:メチレンクロライドでクロマトグラフイし
た。これは2−ブロモ−6−(1−(4−クロロフ
エニル)−3−ジメチルアミノプロピル)ピリジ
ン(0.66g)を油として提供した:TLCRf0.22
(シリカゲル、メタノール)。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.18(s、10H)、4.09
(br、m、1H)、7.0〜7.5(m、7H)。 元素分析値:C16H18BrClN2として 計算値:C54.33;H5.13;N7.92;
Br22.60;Cl10.02 測定値:C54.22;H5.17;N7.89;
Br22.51;Cl9.99 臭素(0.25g)を乾燥テトラヒドロフラン(5
ml)に溶かし、そして窒素下−70゜に冷却した。
n−ブチルリチウムの溶液(0.42ml、1.7M、ヘ
キサン中)を10分間で加え、そして撹拌を−70℃
で更に15分間継続した。ガス状二酸化炭素を溶液
に吹き込み、反応混合物をついで室温に加温し、
そして溶媒を減圧下に除去した。残渣を水性塩酸
(7.1ml、0.1N)に溶かし、そしてこの溶液を真空
中乾固した。残留泡状物をシリカ(ウオーター
ズ、プレプ)上、メタノール中でクロマトグラフ
イしてカルボン酸(0.08g)を得た、TLCRf0.24
(シリカゲル、メタノール);K1=3.1、55:45メ
タノール:水中C18上。 例 29 (E)−6−(1−(4−クロロフエニル)−3−ジ
メチルアミノプロピル)−2−ピリジルアクリ
ル酸 乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の窒素下の
2−ブロモ−6−(1−(4−クロロフエニル)−
3−ジメチルアミノプロピル)ピリジン(1.44
g)の冷却(−70゜)溶液に、n−ブチルリチウ
ムの溶液(2.4ml、1.7M、ヘキサン中)を撹拌し
つつ加えた。−70゜で更に5分間の後、乾燥ジメチ
ルホルムアミド(1.5ml)を2分間かかつて滴下
した。溶液を加温し、ついで水(5ml)で反応停
止させた。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を
メチレンクロライド(50ml)に溶かした。この溶
液を水(3×25ml)で抽出し、乾燥(Na2SO4)
し、そして濃縮して粗6−(1−(4−クロロフエ
ニル)−3−ジメチルアミノプロピル)−2−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド(ホルミルプロトン
10.05、60MHz、CDCl3を得、それを逆相上クロ
マトグラフイした(C18、ウオーターズ、プレプ
500、60:40アセトニトリル:水、K1=6.3、
C18:70:30アセトニトリル:水)。 乾燥トルエン中、窒素下、このアルデヒドとト
リエチルホスホノアセテートのナトリウム塩(ナ
トリウムヒドリドから)との反応、引続く生成物
のエーテル抽出による単離は、粗エチル6−(1
−(4−クロロフエニル)−3−ジメチルアミノプ
ロピル)−2−ピリジルアクリレート(K1=8.3、
C18上70:30アセトニトリル:水で)を与えた。 NMR(80MHz、CDCl3)1.32(t、3H)、2.15
(m、10H)、4.25(m、3H)、6.75〜7.80(m、
9H)。このエステルを水性メタノール中、水酸化
ナトリウム(4当量)で加水分解した。反応混合
物を水性塩酸(1N)で中和し、そして溶媒を減
圧下に除去した。残渣をメタノールで処理し、濾
過し、そしてメタノールを真空中で除去して、粗
酸を得た。逆相上クロマトグラフイ(C18:40:
60メタノール:水)は、(E)−6−(1−(4−ク
ロロフエニル)−3−ジメチルアミノプロピル)−
2−ピリジルアクリル酸(K1=5.7、C18上、30:
70メタノール:水で)を提供した、TLCRf0.40
(シリカゲル、メタノール)。 NMR(80MHz、CDCl3)δ2.40(s、6H)、2.0〜
3.0(m、4H)と重ね合わせ、3.97(br、t、1H)、
6.65〜7.70(m、9H)、11.5(br、s、交換可能)。 例 30(参考例) エチル(E)−3−(6−(3−アセトキシ−1
−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリレート アセトニトリル(25ml)中のエチル(E)−3
−(6−(1−アセトキシ−1−(4−トリル)プ
ロプ−2−エニル)−2−ピリジル)アクリレー
ト(1.0g)およびビス(ベンゾニトリル)パラ
ジウム()クロライド(50mg)の混合物を、窒
素下、24時間還流加熱した。真空中濃縮は、立体
異性アセテートの混合物からなる暗赤色油を与え
た。この混合物のシリカ(50g)上ヘキサン/エ
ーテル(1:1)で溶出する乾燥カラムクロマト
グラフイおよび画分の採取は、異性体の部分的分
離を与えた。1画分から、表題化物のE,E−異
性体の淡黄色針状晶(0.16g)を分離した、融点
96〜97゜。追加量(0.14g)が、他の画分から、
濃縮およびヘキサンとの研和により得られた。両
方の検体は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収ス
ペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにより表題
化合物のE,E−異性体と同定された。 例 31(参考例) エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジン−1
−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリレート アセトニトリル(2.5ml)に溶かした上記E,
E−アセテート(182mg)、テトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム(0)(6mg)、トリフエ
ニルホスフイン(2.5mg)およびピロリジン
(0.05ml)の混合物を、窒素下、75℃で6時間加
熱した。冷却後、混合物を水(25ml)に注入し、
そして2N水性塩酸(5ml)の添加により酸性に
した。未反応アセテートからなる不溶性物質をエ
ーテル(15ml)で抽出し、この抽出液は乾燥およ
び真空中濃縮の後、回収アセテート100mgを与え
た。水性層をついで水性アンモニアの添加により
中和し、ついでエーテル(20ml)で抽出し、そし
て抽出液を水(10ml)および食塩水(5ml)で洗
滌し、そして乾燥した。真空中濃縮は、表題化合
物のE,E−異性体をゆつくり結晶化する油(50
mg)として与え、それは石油スピリツト(40/
60゜)と研和の後、白色固体(26mg)を与えた。
後者は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにより表題化合
物のE,E−異性体と同定された。 例 32 抗ヒスタミン活性 A インビトロ抗ヒスタミン活性:上縦筋をモル
モツト〔ハートレイ(Hartley、雄250〜400
g)〕の無傷の回腸から摘出し、そして器官浴
中に300mgテンシヨン(tension)下に入れた。
平衡化の1時間後に、ヒスタミンに対する累積
濃度応答曲線〔バン、ロツスム(Van
Rossum、J.M.)、アーカイブズ、オブ、イン
ターナシヨナル、フアーマコダイナミツクス、
アンド、セラピユーテイツクス(Arch.Int.
Phamacodyn.Ther.)143、299〜330(1963)〕
が得られた。洗滌に引続いて組織を試験化合物
と1時間インキユベートし、ついで第2のヒス
タミン濃度応答曲線をとつた。アゴニストによ
り導かれるアゴニスト濃度応答曲線の右側への
移動は、シールド、ブロツツ(Schild plots)
〔アルンラクシヤナ(Arunlakshana、O.)お
よびシールド(Shild、H.O.)、ブリテイツシ
ユ、ジヤーナル、オブ、フアーマコロジー
(Br.J.Phamacol):14、48〜58(1959)〕を構成
するために使用された。Log〔B〕に対する
Log(dr−1)の回帰(そのdrはアゴニストの
存在および不存在における等活性応答であり、
そして〔B〕はアゴニストのモル濃度である〕
は、pA2、即ち対照ヒスタミン濃度応答曲線を
右側へ2x移動するアゴニストの濃度の負のLog
の評価を許容した。 【表】 【表】 B インビボ抗ヒスタミン活性:モルモツト(ハ
ートレイ、雄、300〜350g)を20時間絶食さ
せ、ついで試験化合物を経口または静脉内投薬
した。個体単位で、投薬の1時間後に、モルモ
ツトをエアロゾルネブライザーから0.25%ヒス
タミンで飽和しそして継続的に吹き込んだすき
とうしのプラスチツク室に入れた。モルモツト
のヒスタミンアナフイラキシーの徴候(たとえ
ば、咳、くしやみ、強い腹部運動、チアノー
ゼ、またはライテイングの損失)を監視した。
試験条件下に、対照動物は平均33秒以内に虚脱
した。ヒスタミンに対する保護のED50はプロ
ビツト分析により計算した。この試験におい
て、ED50はその特定用量において動物の50%
が試験の時(投薬の1時間後)にヒスタミンチ
ヤレンジに対し完全に保護されたことを示す。
完全な保護は、エアロゾル室内で6分間ヒスタ
ミン徴候がないことと定義した(対照動物の虚
脱時間の約10X)。 表:抗ヒスタミン検定の結果 被験化合物 ED50(mg/Kg経口) トリプロリジン 5.77 A 0.44 B 0.17 C 1.7 D 0.64 これらの結果に加えて、化合物Aは非常に長
時間の抗ヒスタミン活性(たとえば、11mg/Kg
経口が、24時間保護のためのED50である)を
提供しうることが認められた。 例 33 製 剤 (A) 注射剤成 分 1アンプル当りの量 式()の化合物 1.0ml 注射用水 適量 全量1.0ml 微細に粉砕した活性化合物を注射用水に溶か
した。溶液を濾過し、そしてオートクレーブに
より滅菌した。 (B) 坐 剤成 分 坐剤1個当りの量 式()の化合物 1.0mg カカオ脂、またはウエコビーTM(WecobeeTM)
基剤 適量 全量2.0g ウエコビーは商標であり、そして水素化脂肪
酸である。 微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基
剤(カカオ脂またはウエコビーTM基剤のいずれ
か)と混合し、型に注入し、そして所望の坐剤
を生成させるために冷却した。 (C) シロツプ剤成 分 5ml当りの量 式()の化合物 1.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適量 着色料 適量 水 適量 全量5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、
メチルパラベンおよび香料を総量の70%の水中
で組合せた。着色料および活性化合物を残りの
水に溶かし、次いで2つの溶液を混合し、そし
て濾過により清澄化した。 (D) 錠 剤成 分 錠剤1錠当りの量 式()の化合物 1.0mg 乳 糖 110.0mg 前ゼラチン化コーンスターチ 2.5mg バレイシヨデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化し
た賦形薬乳糖、コンスターチ、バレイシヨデン
プンおよびステアリン酸マグネシウムと混合し
た。調合物をついで圧縮して重量126mgの錠剤
を生成させた。 (E) カプセル剤成 分 カプセル1個当りの量 式()の化合物 1.0mg 乳 糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形
薬乳糖、コーンスターチおよびステアリン酸と
混合し、そしてゼラチンカプセルに充填した。 (F) 錠 剤成 分 錠剤1錠当りの量 式()の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 60.0mg 乳 糖 62.5mg バレイシヨデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を、上記調合物から先に例33(D)に記載し
た方法により製造した。 (G) シロツプ剤成 分 5ml当りの量 式()の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香 料 適 量 着色料 適 量 グリセロール 500mg シヨ糖 2000mg 精製水 適 量 全量5.0ml 式()の化合物に加えて他の活性成分を含
有するシロツプ剤を、上記成分から、先に例33
(C)に記載したと同様の方法により製造した。 (H) 鼻噴射剤成 分 100.0ml当りの量 式()の化合物 1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 精製水 適 量 全量100.0ml 防腐剤を温めた精製水に溶かし、そして25゜
〜30℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよび式
()の化合物を加えた。PHをついで5.5〜6.5
に調整し、そして精製水を加えて最終容量
100.0mlとした。 (I) 点眼液剤成 分 100.0ml当りの量 式()の化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 注射用水 適 量 全量100.0ml この製剤は、鼻噴射剤と同様にして製造し
た。 (J) 局所クリーム剤成 分 100.0ml当りの量 式()の化合物 0.1g 乳化ワツクス、N.F. 15.0g 鉱 油 5.0g
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 [式中、R1は式(CH2)oで示される基(式中、n
は0〜3の整数である)あるいは式−(CH2)aCH
=CH(CH2)b示される基(式中、aおよびbは、
それぞれ0〜5であるが、aとbとの合計は5を
超えないものとする)であり、 R2およびR3は、同一または異なり、それぞれ
C1〜4アルキルであるか、あるいはR2とR3とは、
窒素原子と一緒になつて、ピロリジノ基を形成し
ており、 R4は水素、ハロゲン、C1〜4アルコキシ基また
はC1〜4アルキル基であり、この基は1〜3個のハ
ロゲン原子により置換されていてもよく、 Xは−N=または−CH=であり、そして AおよびBは、それぞれ水素原子であるか、あ
るいは−CA−CBは−C=C−を表わす、 ただし、R1が−CH=CH−であり、NR2R3が
ピロリジン環を表わし、R4がメチルであり、−
CA−CB−が−C=C−であり、Xが−N=であ
り、そしてR1がピリジン環の2位置に存在する
場合を除く] で示される化合物、あるいはそれらの塩、または
アルキルエステル。 2 式() [式中、R1〜R4、X、AおよびBは特許請求の
範囲第1項に定義されているとおりである]で示
される化合物、あるいはそれらの塩、またはアル
キルエステルである特許請求の範囲第1項に記載
の化合物。 3 式(a)または(b) [式中、R1、R2およびR3は特許請求の範囲第1
項に定義されているとおりであり、そしてR4Aは
水素、ハロゲン、C1〜4低級アルキルまたはC1〜4低
級アルコキシである]で示される化合物、あるい
はそれらの塩、またはアルキルエステルである特
許請求の範囲第1項または第2項のいづれか一項
に記載の化合物。 4 R1が(CH2)2またはCH=CHであり、
NR2R3がピロリジノ基またはジメチルアミノ基
であり、そしてR4がメチル、トリフルオロメチ
ル、メトキシ、ブロモまたはクロロである、特許
請求の範囲第1項〜第3項のいづれか一項に記載
の化合物。 5 式() [式中、R1〜R4は上記に定義したとおりである]
で示される化合物、あるいはそれらの塩、または
アルキルエステルである、特許請求の範囲第1項
〜第4項のいづれか一項に記載の化合物。 6 R1が単結合、CH=CHまたはCH2CH2であ
り;NR2R3がピロリジノであり、そしてR4がメ
チルまたはトリフルオロメチルであり、特許請求
の範囲第5項に記載の化合物。 7 CA−CBが−C=C−を示し、そして基
CH2NR2R3がX−含有環に対してトランス位置
に存在する、特許請求の範囲第1項〜第6項のい
ずれか一項に記載の化合物。 8 式() [式中、R1〜R4は上記に定義したとおりである]
で示される化合物、あるいはそれらの塩、または
アルキルエステルである、特許請求の範囲第1項
〜第4項のいづれか一項に記載の化合物。 9 R1が単結合、CH=CHまたはCH2CH2であ
り、NR2R3がジメチルアミノでありそしてR4が
塩素または臭素である、特許請求の範囲第8項に
記載の化合物。 10 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
プロピオン酸、 (E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1−
(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリ
ジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリフルオロメチルフエニル)プロプ−1E−エ
ニル)−2−ピリジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
メトキシフエニル)プロプ−1E−エニル)−2
−ピリジル)アクリル酸、 (E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロリ
ジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)ア
クリル酸、 (E)−3−(6−(1−(4−クロロフエニル)
−3−ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸、 6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1E−エニル)−ピリジン−2−カルボン酸、 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)安息香酸、 (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸、 (E)−3−((E)−3−ピロリジノ−1−(4
−メトキシフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ
皮酸、 (E)−3−((E)−3−ジメチルアミノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸、 (E)−3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)フエニル)プロピ
オン酸、 あるいはそれらの塩、またはアルキルエステ
ル、から選択される特許請求の範囲第1項に記載
の化合物。 11 活性成分として、式 [式中、R1は式(CH2)oで示される基(式中、n
は0〜2である)または−CH=CH−であり、 R2およびR3は、それぞれメチルであるか、あ
るいはR2とR3とは、これらが結合している窒素
原子と一緒になつて、ピロリジノ基を形成してお
り、 R4は塩素、メトキシ、メチルまたはトリフル
オロメチルであり、 Xは−N=または−CH=であり、そして AおよびBは、それぞれ水素原子であるか、あ
るいは−CA−CBは−C=C−を表わすことがで
きる、 ただし、R1が−CH=CH−であり、NR2R3が
ピロリジン環を表わし、R4がメチルであり、−
CA−CB−が−C=C−であり、Xが−N=であ
り、そしてR1がピリジン環の2位置に存在する
場合を除く] で示される化合物あるいはそれらの塩を、一種ま
たは二種以上の医薬的に許容される担体ととも
に、および場合により、いづれか別の治療活性成
分と組合せて、含有することを特徴とする抗ヒス
タミン医薬組成物。
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