SU1498387A3

SU1498387A3 - Способ получени производных 1,2,5,6 - тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов

Info

Publication number: SU1498387A3
Application number: SU4202171A
Authority: SU
Inventors: Галлиани Джулио; Бардзаги Фернандо; Бутти Алина; Бонетти Карла; Тоя Эмилио
Original assignee: Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date: 1986-02-27
Filing date: 1987-02-26
Publication date: 1989-07-30
Also published as: ZA871360B; GEP19970784B; IT8619565A0; MX5401A; IT8619565A1; IT1191667B

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м ,в частности, к получению производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима формулы 1 NOR²=CH-C=CH-CH₂-CH₂-N(R¹)-CH₂ где R¹ - H или метил, R² - линейный или разветвленный насыщенный C_1-3 = алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный C_2-4-алкил, ацетил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридов, обладающих холиномиметической активностью. Цель изобретени - вы вление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых продуктов ведут из гидрохлорида формулы CHO-C=CH-CH₂-CH₂-N(R¹- CH₂), где R - указано выше, и гидрохлорида формулы NH₂OR²A, где R_A - H, линейный или разветвленный насыщенный C_1-3-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный C₂-C₄ - алкил. Полученное соединение формулы 1а NOR²A=CH-CH-CH₂-CH₂-N(R¹)-CH₂, где R¹ и R_A - указаны выше, выдел ют в свободном виде или в виде гидрохлорида, и в случае, когда R_A - H, соединение формулы 1а подвергают взаимодействию с соединением R_BHAL, где R^B - ацетил или диметиламиноэтил, HAL - галоген. Полученное соединение формулы NOR_B =CH-C=CH-CH₂-CH₂-N(R¹)-CH₂ где R¹ и R_B - указаны выше, выдел ют в свободном виде или в виде гидрохлорида. 5 табл.

Description

Изобретение относитс к слособу получени новых химических биологически активных соединений, а именно производных 1 ,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегидоксима или их гидроХлоридон, обладающих холиноми- метической активностью. Указанное гвойство предполагав возможность применени этих в медицине .

Цель изобретени - получение новых производных I,2,5,6-тетрагидро- пиридин-3-карбоксальдегидоксима, про вл ющих улучшенную холиномиметичес- кую активность в данном р ду -соединений .

Пример 1. Гидрохлорид 1-метил- 1,2,5 ,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдегид-О-мети.чс ксима.

С/4

I4

1,42 f гидрохлорида 1-метилгидроксн .ламин.) приОав- Ш1 т к раствору, содержащему 2,74 I гидрохлорнда I-метил- 1 ,2,5, 6-тетраг Идропиридин-З-кар- б Кга. 1ьд(П ида в 10 см воды и перг- м шипают 2 ч при комнатной температуре . Выпаривают растворитель, остаток доб,)Н11Яют в ацетон, отфильтровы- ают, Т1родукт кристаллизуют из эта- . ia. Получают 1,75 крист;шлизован юго продукта, т.пл. 228°С (разл,).

Вычислено, %: С 50,39; 11 7,93; N 14,69.

C.gH ,4N70, HCl: 190,681 Найдено, %: С 50,57; Н 7,94; N 14,56.

II р и м е р 2. Гидрохлорид-1-метил- 1 ,2,5, б-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдег ид-О-этилоксима.

2,42 г гидрохлорида 0-этилгидрок- силамина прибавл ют к раствору, содержащему 4 г гидрохлорида 1-метил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбокс- альдегида в 15 см воды. Смесь пере- мешиоают 1 ч при комнатной температуре . Концентрируют досуха и кристаллизуют продукт в :зтано е. Получают 3, г нелепого продукта, Т.пл. 197 С, (разл.),

Вычислено, %: С 52,80; Н 8,37; N 13,68.

CgH,N,,(), HCl: 204,708 Найдено, %: С 52,61 ; F1 8,47; N 13,47.

Пример 3, Г идрохлорид-1 , 2 , 5 , 6-тетрагидропир11,чин-3-карбоксальде- гид-0-мети.т1ОК(;има .

5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагид ро1 иридин-3-к; фбоксальд5гида pacTBcj- р ют в 30 см поды, прибавл ют 2,85 г гидрохлорида О-метилгидрокгил амина и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток крис .тал.чизуют в этаноле н по лучают 4,8 г 1и;левого продукта. Т.пл. (рачл.).

Вычислено, %: С 47,59; II 7,-42; N 15,86.

,NjO HCl: 176,654. Найде 10, %: С 47,42; Н 7,38; N 15,63.

П р и е р 4. Гидрохлорид 0-изо- пропил-Н-мети.ч- I ,2,5, б-тетрагидропи- ридин-З-карбоксальдегидоксима.

1 , 24 1 гидрохлорида I-метил- , .. 5 , 6 - тетр л 1идр(. пиридин-3-к арб он г альдегида рп 1-типриа}т в 10 см iiibin, прибавл нг fi.H ) I 1 идрочлоридч О-и Ь

5 0

5

Q

O

5

4

пропилгидроксиламина и У1ерегчлчипают 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель и остаток крис- таллитуют н этаноле. Псхтуч ют 1 т целевого продукта, Т.пл. 234 ( (разл.).

1 ычислено, %: С 54,91; Н 8,75; N 12,81 .

HCl: 218,735.

Найдено, %: С 55,04; Н 8,84; N 12,73.

И р и м е р 5. 1-Метил-1,2,5,6- ра гидропиридин-3-карбо к сальде1Ч1д- -t. ,)цетилоксим.

2 г 1-метил-1 , 2 , 5 , б-тетрагидрогн - ридин-З-карбокслчьдегидоксима раство р ют. н 20 см тетрагидрофурана. Прибавл ют 1,44 г триэтиламина и 1,12 г ацетилхлорида и п ремешивают I ч лри комнатной температур }. Реакционную среду прочг.шают нодой, а затем водным раствором бикарбоиааа натри от- дeJIЯют ор анический слой, сушат его и удал ют растворитель. Остаток перегон ют под давлением в 0,05 мм рт.ст. и выдел ют фракцию, т.кип. которой находитс между 170 и 175 с. Получают 2,1 г 1.елевого продукта.

Вычислено, %: с: 59,32; Н 7,74; N .

СдП,, 1( 182,227.

Найдено, /: С 59,54; Н 7,72; N 15,49.

П р и м е р 6. (N,N-Димeтил- аминозтоксиимино)метил 1-метил-1,2, 5,6-твтра1 идроциридин.

К pac j Bopy этилата натри (полученному исход из 0,66 г натри в 40 см этанопа ) тфибавл ют 2 г 1-метил- I ,2,5, 6-тетрагидропиридин-3--кар- боксальдег идоксима и 2,06 г гидрохлорида хлорида бета-диметиламиноэтила. Нагревают 2 ч при температуре кипени , охлаждают и удал ют растворитель . Остаток добавл ют в 2 н, раствор едкого натра и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отдел ют органический слой, сушат и от- )-он ют растворитель. Остаток перегон ют под давлением 0,02 мм рт.ст. и выдел ют фракцию, т. кип. которой H)f)- 105 (, Получают 2,3 г целевого продукта .

Вычислено, %: С 62,52; П 10,01; N 19,88.

С ,,Н j,N jO, HCl: 21 1 ,312.

Найдено, Z: С 62,21 ; Н 9,84; N 1 4,84.

Примеру. ГиЛрСТ ;и р1Ы.-1 - пропил- 1 ,2,5, b-TeTpai HApointpuj Mir-l-Kap- бокслльдегид-О-метилоксимп.

1,74 г триэти.чамииа и l,(i ) ; I-бромпропам,- ирнблв.ч ют к раг.твору, содержащему 1,J г гидро- ло|1идл 1,2, 5,6-тетрагидропиридин-3-кар(л)ксальде гид-0-метилоксима в I5 см лиметил- формамида. Реакцио ную сред .- нагревают при 70° t; в течение 2 ч, охлаждают , концентрируют досуха, остаток добавл ют в водный растгзор бикарбоната натри и экстраг ируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органически слой отдел ют, сушат и отг он ют растворитель . Остаток хроматографируют на двуокиси кремни (элюант: ацетон этиловый эфир yKcycHoii киспоты 1-1). После удалени растворител получают масло, которое обрабатывают газообразной сол ной кислотой в этиловом эфире. Полученный гидрохлорид пере- кристаллизовывают в этаноле и получают 0,9 г целевого продукта. Т.пл. 220 С (разл.).

Вычислено, %: С 54,91; Н 8,75; N 12,81.

,gN,jO, НС1

Найдено, %: С 55,04; Н 8,91; N 12,74.

П р и м е р 8. Г идрохлорид-1-бутил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-.3-кар- боксальдегид-0-метилоксима.

1,26 г триэтиламина и 0,85 г 1-бромбутана прибавл ют к смеси, состо щей из 1,1 г гидрохлорида 1,2,5, 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальде- гйд-0-метилоксима в 15 см диметил- формамида. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха , остаток добавл ют в водный раствор карбоната кали и экстрагирую этиловым эфиром уксусной кислоты. Отдел ют органический слой, сушат его и выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни элюиру смесью хлороформ-этанол 7:3. После удалени растворител остаток обрабатывают газ(;образиой сол ной кислотой в этиловом эфире, фильтруют и перекристаллизовывают гицрохлорид в смеси этанолэтилоны эфир. Получают 0,85 г целевого продукта, Т.пл. 186°С (разл.).

Вычислено, %: С 5Ь,7Ь; И 9,09; N 12,04.

, lic;i

87

И йлсио, X: С V..(.l ; 1 8, J 1; N 11,92.

II p и M e p 9. 1 и; цк1хл(1ри 1-ал- лил- 1 ,2,5, 6-тетраг ндропириди11-3-Кар боксальдегид-()-метилокс11ма.

1 , J8 г триэти.члмина и 0,825 i аллилбромида прибавл ют к раствору, содержащему 1,2 г гидрохлорида, 1,2,- 3,6-тотрагидро11иридии-3-карб(5кгаль- дсгид-О-метилоксима п 15 см- диме- тилформамида. 1 еакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре , концентрируют досуха, остаток до- бавллют в водный раствор карбоната кали и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.Органический слой отдел ют, сушат и отгон ют растворитель . Остаток раствор ют в этиловом эфире, фильтруют и превращают в соль при ПОМО1ЦИ газообразной сол ной кислоты . Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в этаноле и получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. (разл.).

Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91; N 12,93.

C,, НС1: 190,681. Найдено, %: С 55,02; Н 7,72; N 12,74.

Пример 10. Гидрохлорид-1-пен- тил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдегид-0-метилоксима.

1,72 г триэтиламина и 1,28 г 1-бромпентана прибавл ют к смеси, содержащей 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6- тетрагидропиридин 3-карбоксальдегид- -0-метилоксима в 20 см- диметилформа- мида. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавл ют в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты . Отдел ют органический слой, сушат его и удал ют растворитель. Оста- ток добавл ют в эфир, превращают в соль при помощи газообразной сол ноГг кислоты, фильтруют и перекристаллизовывают полученный гидрохлорид в смеси метанол-эфир. Получают 1,1 г це- левого продукта. 1.ил. 185°С (разл.).

Вычислено, %: С 58,40; Н 9,39; N I1,35.

С .HCl : 190,681 . Найдено, %: С ЗН,: 7; Н 9,48; N 11.19.

Пример II. Гидрохлорид 1-мстил- 1,2,5, 6-тетра и.ч-опирпдин-З-клр- 5оксальдегид-0-г1р.и1 .р илоксима.

1,23 гицрох.:к11)идл ()-проп,-1 1ГИЛ- идроксиламина приГч пл юп к рпстио- ру, содержащему 1,84 г ги/ич хлорида 1 -метил- 1 ,2,5, 6-те грагид(-1|1ириции-3- клрбоксшп.дегида н 15 см поды. Перемешивают 1 ч при KOMHtiTnoii температуре , концентрируют дчсуха и остаток кристаллизуют в зтаноло. Иолучпн)т .,2 г целевого продукта. Т. пл. 157( (разл. ) .

Вычислено, %: С 55,94; ti 7,04; N 13,U5.

, HCL: 190,681.

Найдено, %: С 55,81; 11 6,95; N 13,11.

Пример 12. Гидрохлорид 1-дик лопропан-1 ,2,5,h-тетрагидропиридин- -З-карбоксальдег ид-О-метилоксима.

0,9 г хлорметилдиклопроцана прибавл ют к 2,8 г 1 , 2 , 5 , 6-тетраглдро- -3-карбоксальдегид-О-метилоксима и нагревают 3 ч при 80 С, а затем прибавл ют 0,45 г хлорме/гидиклопропана и выдерживают 6 ч при 80 (-. Охлаждают , разбавл ют б(знодном этиловом эфире, фильтруют и хроматог рафируют фильтрат на двуокиси кремни , элюи- ру этиловым эфиром уксусной кислоты После удалени растворител по.чучают 1,4 г масла, которое перегон ют при 130°С под 0,1 мм рт.ст. Подкисл ют газообразной сол ной кислотой в безводном этиловом эфире и кристаллизуют в смеси этанол-этиловый эфир. Т.пл. (разл.).

57,25; Н 8,30;

Вычислено, %: 12,14.

C,,H.aN,(), HCL: 230,745.

57,03; Н 8,17;

Найдено, %: N 11,96.

Получение используемого в примере 12 1,2,5,6-тетрагидрдпиридин-З- карбоксальдегид-0-метилоксима.

Стади А. I-Ешьфа-Хлорзтоксикар- бонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З- карбоксальдегид-0-метилоксим..

Раствор I3,2 г 1-бензил-1,2,5,6- тeтpaгидpoпиpидин-3-кapбoкcaльдeгид- -0-мeтилoкcимa в 120 см безводного 1,2-дихлорэтана охлаждают до О С, прибавл ют 11,7 I альфа-хлорэтилово- го эфира хлоругольной кислоты и нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 2 ч Охлаждают и отфильтровывают нерастворимое вещество. Фильтрат упаривают досуха, остаток добавл ют в безводный эфир, разбавл ют и фильтруют.

Упаривают фильтрат и получаюг 19,8 г продукта. 1а)Т1)рый сразу употребл ют дл глед укчцсй 1и;акдии,

.1ди Н. I , 2 , 5 , 6-Тетрагидрогп1ри- дип-З-карбоксальдегид-О-метилоксим.

19 г полученного выше продукта раствор ют I) 100 смЗ безводного ме- тано,;ьч и натрсвают при 50°С в течение 1 ч. Выпаривают досуха растворитель , остаток добавл ют в безводный этиловый эфир, перемешивают, фильтру- н и получают 8,4 г делевого продук- т

П р и м е р 13. Гидрохлорид 1,1- диметилзтоксикарбонилметил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид- -О-метилоксима.

4,5 г приготовленного в примере 12

1 ,2 , 5 ,6-тетрагидропиридин-З-карбокс- альдегид ) -метилоксима раствор ют в 30 см бе: к,1дного бензола, прибавл ют 3,23 г гриэтиламина и медленно 6,3 г трибу1 илового эфира бромуксусной кислоты. По истечении 30 мин ре- акдии от(Ьильтровывают образовавший- е хлорид триэтиламина, выпаривают бензол, перегон ют при под I им рт.сг.и получают 6 г масл нистого

продукта. Гидрохлорид получают Ггри помощи Газообразной сол ной кислоты в безводном этиловом эфире и пере- крис-таллизации в смеси этанолбезвод- ный эфир. Т.пл. 182 С (разл,).

Вычислено, %: С 53,69; Н 7,97; N 9,63.

С,,,, НС1: 290,797 Найдено, %: С 53,87; Н 8,03; N 9,81.

П р и м.е р 14. Гидрохлорид-I- карбоксиметил-1 ,2,5,6-тет11агидропири- дин-3-карбоксапьдегид-О-метилоксима, 3 г гидрохлорида 1-(I,1-диметил- этоксикарбонилметил)-,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-ме- тилоксима раствор ют в 30 см безводного толуола, прибавл ют 2,27 г пара- толуолсульфокислоты и нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 1 ч. Выпаривают досуха, остаток добавл ют в 1,2-ди- хлорэтан, преврап;ают в соль при помощи г азообразной солйной кислоты и осаждают безводным этиловым эфиром,

Фильтрую и перекристаллизовывают в этаноле дл получени 1,8 г целе- вог О продукта. Т.пл. 213 С (разл,).

Вычислено, %: С 46,06; Н 6,44; N 11,94.

Сз , HCl: 234,692

Найдено, %: С 45,92; Н 6,27; N 11,91..

Пример 15. Гидрохлорид-1- (бут-2-енил)-) ,2,5,6-тетрагидрОпири дин-З-карбоксальдегнд-О-метилоксима

Действуют, как в примере 13, н д метилформамиде с бромидом кротила, перемешива 1 ч при кoм гaтнoй температуре . Сухой остаток добавл ют в воду в малом количестве и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты . Получен}1ый гидрохлорид плавитс при (разл.).

Вычислено, %: С 57,26; Н 7,86;

2,14.

НС1: 230,745 С 57,02; Н 8,06;

N

Cf, H,,N,,0,

Найдено, % N 12,07.

Пример 16. Гидрохлорид-1- (проп-2-ил)-1,2,5,6 тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима

3,2 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин- -3-карбоксальдегид-О-метилоксима с 1,41 г 2 бромпропана нагревают при температуре кипени с обратным холодильником Б течение 1 ч. Подщелачи- чают 10%-ным водным раствором карбоната кали , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем выпаривают досуха. Хроматографируют н двуокиси кремни , элюируют смесью метанолхлороформ (2:8). Получают ,2 г масла, которое перегон ют при II при 0,08 мм рт.ст. Подкисл ют газообразной сол ной кислотой в эфире . После перекристаллизации в изо- пропиловом спирте - этиловом эфире гидрохлорид плавитс при 210°С (разл.).

Вычислено, %: С 34,91; Н 8,76; N 12,81.

C,,jN/), HCl: 218,728

Найдено, %: С 54,68; Н 8,72; N 12,71.

Пример 7. Гидрохлорид-1- (проп-2-инил)-1,2,5,6-тетрагидропир дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима

Действуют, как в примере 15, упоребл бромид пропинила и получают целевой гидрохлорид. Т.пл. 229 С (разл.).

Вычислено, %: С 55,94; Н 7,04; N 13,05.

С,оН ,4N-20, HCl: 214,696

Найдено, %: С 56,02; Н 7,07; N 12,88.

0

5

II р и Г: ер 18. Гидрох-порид- -ЦИК .чонентил-1 ,2,5,6-те1 рагидрс пиридин- -3-карбоксальдегид-О-метилоксимз.

Действуют, как в примере 16, употребл бромид циклопентила, нагревают при в течение 8 ч и получают целевой продукт. Т.пл. 213°(-.

Вычислено, %: С 58,89; Н 8,65; N 1 1,45.

CfzHaoN O. HCl: 244,766

Найдено, %: С 58,62; Н 8,49; N 1I,38.

П р и м е р 19. Гидрохлорид 1,2, «1 5 , 6-тетрагидропиридин-З-карбоксаль- дегид-0-пропаргилоксима.

Действуют, как в примере 11, исход из 1,47 г гидрохлорида 1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида и 1,07 г гидрохлорида-0-пропаргилгид- рокснламина. Получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 202 С. ,

Вычислено,%: С 53,87; Н 6,5; N 14,12.

СдН ,, НС1: 200,676

}|айдено, %: С 53,64; Н 6,53; N 13,96. i

П р и м е р 20. Гидрохлорид-1-метил- I ,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальде1 ид-0-аллилоксима,

К раствору 0,5 г натри в 20 см безводного этанола прибавл ют 2,7 г N-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З- апьдоксима, затем медленно 1,67 см бромида аллила. Нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают в 60 см воды, экстрагируют хлористым метиленом и органический слой промывают соленой водой, сушат и концентрируют

досуха. Остаток Хроматографируют на 1

двуокиси кремни , элюиру смесью этиловый эфир уксусной киcлotы - метанол 95-5. Получают 1 г масла, кото- 5 рое перегон ют при 125-130 С при 5 мм рт.ст. Это масло раствор ют в безводном эфире, превращают в соль при помощи газообразной сол ной кисг лоты. Полученный гидрохлорид пере- кристаллизовывают в смеси метанол- этиловый эфир. Т.пл. 1б8-169 С (разл.).

Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91; N 12,93.

C,oH,NjO, HCl: 216,712. . С 55,14; Н 7,82;

0

5

0

5

Найдено, %; N 12,76.

П р и м е р 21. Гидрохлорид-1-метил- 1 ,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдегид-0-бутен-2-илоксима.

Действуют, к к Б примере 20, исход из 3,5 см бромида кротила и 3,8 г 1-метил-1 , 2 ,5 ,6-тетрагидро11И- ридин-3-лльдоксима, нагрева 4 ч при Tf Mnepaytpe кипени с обратным холо- дкльником. Получают 1,78 г масла, которое перегон ют при 160-1 3 мм рт.ст. Получают гидрохлорид, . торый плавитс при 164-165 С (разл.).

Вычислено, %: С 57,26; Н 8,30; N 12,14.

, НС1: 230,739

Найдено, %: С 54,04; Н 8,28; N 1 1,99.

Соединени , полученные по изобретению про вл ют продолжительное действие холиномиметической активности при введении через рот,

Известно, что расстройства пам ти у пожилых людей главным образом св заны с недостатком центральной холи- нергической системы, в частности при старости и болезни Алцхеймера.

Доказано, что ареколин, инъекти- рованный внутриненно, имеет положительный эффект на пациентов, про вл ющих расстройства пам ти.

Ограничение употреблени ареколин при лечении св зано с тем, что этот продукт про вл ет очень слабую активность при приеме через рот и действует кратковременно.

Полученные соединени после введе ни через рот показали центральную хогииомиметическую активность до 1500 раз выше, чем активность ареколина с более продолжительным действием .

Таким образом, соединени могут быть использованы в частности, при лечении болезни Алцхеймера или старческого слабоуми и расстройств пам ти .

Обычна доза измен етс в зависимости от состо ни больного и способ введени и составл ет 1-100 мг/день, например 1-15 мг/день за один прием или в несколько приемов в случае продукта примера 3, введенного через рот.

Полученные соединени могут употребл тьс дл приготовлени фармацевтических составов, содержащих эти соединени в качестве действующего начала. Фармацевтические составы могут быть твердыми ИJП жидкими в виде обычных флрмап.рнтических форм, напри

мер таблетки, драже, желулы, г-ранулы, свечки, препараты дл инъекции, .чти составы приготов.а ютс обычными спо- собами.

Действующее начало (начала) могут вводитьс в эксципиенты, обычно употребл емые в этих фармацевтических составах, такие как гуммиарабик, лак- тоза, крахмал, стеарат магни , масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, пара- фч-, овые производные, гликоли, различ- н.1 смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы и консерванты.

Фармакологическое исследование.

Остра токсичность. Опыт ведут на мышах: самцах (CD Charles Rivers)

врсом 22-24 г нато1цак 16 ч до опыта. Соединени ввод т через рот в дозах 1000, 500, 250, 125, Ь2,3 и 16 мг/кг. Отмечают смертность в течение 7 дней после использовани . Результаты даны ниже. Остра токсичность производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбокс- альдег идоксима:

0

с

0

( оединение примера №

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

I I

19

20

21

Ареколин

.ПДуо мг/кг

450

250

75

350

500

750

100

30

175

60

90

250

600

Опыт на выделенном илеуме морской свинки. Берут кусочки илеума морской свинки, умерщвленной обезглавливанием . Выделенный илеум ввод т в 10 см раствора Тирода при 37 С и продувают смесью кислорода (95%) и углекисло- г о г аза (5%). Концентрации продуктов записывают при помощи датчика, св занного с пoJи гpaфoм, Изучаемые соединени прибавл ют гфи концентраци х 1 ,10 и 1 , ,

Соединени , про вл ющие контрактуру , исследуют по отношению к атропину и 1 ексаметонию дл установлени типа 1ктикности мускаринового или никотинового .

Вотможпое протиноположипо действие соединений исследуыт iro отношпиик) к ацетилхолину.

Агонистическое действие пыраж ют н pD-2 (отрииа г;льный лог прифм до:зь, котора проичиодит 50% максимального эффекта).

Противоположное действие выражаетс в (доза, котора y шньшaeт на 50% максимальный эффект, вызванный ацетилхолином). Результаты даны в табл.1 (исследование производных 1,2 5, б-тетрагидропиридин- З-карбоксальде- j-ид оксима на выделенном илеуме), I

Лиарейна активность. Опыт ведут

на мышах самцах (CD Charles Rivers) весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта. Соединение, растворенное в 5% метоце- ле, ввод т через рот при помощи пищеводного зонда.

Контрольные животные получают только эксципиент.

После пользовани животных став т отдельно в клетки, дно которых покрыто промокательной бумагой и наблюдают в течение 30,60,120 и 180 мин.

Листы промокательной бумаги мен ют после каждого наблюдени .

Консистенцию испражнений оценивают по способу Рандалл и Варут по следу1о щей шкале: 0: тверда консистенци ; I : слегка слабые испраж}1они с или без влажного венца; 2: слегка слабые испражнени с присутствием хорошо оп- ределенного влажного кольца; 3: слабые испражнени с присутствием большого влажного кольца.

Дл каждого соедшгени отмечена доза, котора вызывает понос у 50% животных, по способу Миллер и Тайнер. Результаты даны ниже. Диарейна активность производных тетрагидропири- динкабоксальдоксима:

оединение римера

1

2

3

А

5

6

/

8 9

10 1 1

14

1Ш

so

мг/кг

0,6 50

0,15 100 100 100 1,7 3,5 1 ,2 5

5,5 0,8

00 1 00 35 активность. Опыт

0

Q 5

5

0

ведут на мышах самцах весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта.

Температуру тела отмечают при помощи термопары, установленной н пр мой кишке, около 1,5 см, и соединенной с электрическим самописцем температуры .

Соединени ввод т через рот или подкожно и температуру записывают в момент О и 30 мин, 1 ч, 2 ч и 2,5 ч после пользовани .

Гипотермическа степень определ етс в виде разницы между пользованными животными и контрольными ,определ ют дозу, нужную дл понижени на температуры тела. Результаты даны в табл. 2. (гипотер)1ическа активность производных тетрагидропири- динкарбоксальдегидоксима)

I

Определ ют продолжительность действи соединений при дозе, понижающей температуру на 1-1,З с. Результаты даны в табл. 3 (изменени температуры тела животных при введении новых производных тетрагидропиридин- карбоксальдегидоксима),

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных 1,2,5,б-тетрагидрбпиридина-З-карбокс- альдегидоксима общей формулы I

ОN

CH NOR

1

0

где К - водород или метил;

к - линейный или-разветвленный насьпченный С -Сд-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный С2 С4 алкил, ацетил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридов, отличающийс тем, что гидрохлорид соединени общей формулы II

V-CHO

N

где R имеет укач.чимые зипчриин, подвергают вчаимодпйстнию i: гидрохлоридом соединени общей формулы Т II

,NH,OR;,

где Кд - водород, линейный или рпзветвленный насыщенный алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный ((; -алкил,

и полученное соединение общей формупы IA

Ri

где R и R имеют указанные значени , выдел ют в свободном виде или в )зиде

гидрохгюрида и в случае, когда подород, соединение общей формулы ТА подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

г , г Де Rg- ацетил или диметиламиноэтил;

Hal - галоген, и полученное соединение формулы IB

10

(CH N01l|

15

N Ri

где R и Rg имеют указанные значени , выдел ют в свободном виде или в виде гидрохлорида. Таблица 1

олин

6,28

О 6,58

3

4,29 3,83 4,60

3 4,80

СЗ

6,32 ь,58

- 4

.3 Ь,48

Соединение примера

Эффективна доэа ((С), мг/кг

через рот

1 , 1 , 1«10

2,3x10 1 ,6« 10

т а бди ц «2

I

подкожно

Состапитепь Н, Капитанова Редактор О. Спесиных Техред М.Дидык Корректор И. Муска

Заказ 44б:3/58

Тираж 352

ВНИУШИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР

mOiS, Москва, Ж-35, Растискан наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. агарина,101

Подписное