PT97993B

PT97993B - Processo para a preparacao de derivados de amidas ciclicas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97993B
Application number: PT97993A
Authority: PT
Inventors: Hachiro Sugimoto; Masahiro Yonaga; Norio Karide; Youichi Iimura; Satoshi Nagato; Atsushi Sasaki; Yoshiharu Yamanishi; Hiroo Ogura; Takashi Kosasa; Kumi Uchikoshi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1998-11-30
Also published as: DE69129090T2; EP0742216B1; PT97993A; EP0742216A2; DE69129090D1; EP0677516B1; US5504088A; HU211895A9; US5654308A; HU216188B; CN1057262A; NO180540B1; ATE170517T1; JPH0899974A; AU653938B2; KR920000754A; DE69130120T2; HUT61742A; CA2044515C; EP0742216A3

Description

[i ^ - ^ - 6 -

I m particular, os compostos da presente invenção re presentados pela formula de estrutura (I), abaixo referida, têm características de possuírem uma actividade antiacetilco lina-esterase potente, altamente selectiva, de forma a aumen tar a quantidade de acetilcolina no cérebro, são eficazes pa ra a terapia de modelos de distúrbios da memória e o seu efe to dura durarte um período áe tempo mais longo e possuem uma maior segurança do que os de fisostigmina, frequentenente us dos neste campo. A presençao é assim altamente valiosa.

Os compostos da presente invenção foram descobertos com base na inibição de acetilcolina esterase e, por isso, são eficazes para o tratamento e prevenção de- várias doenças devidas a insuficiências das funçdes centrais de colina, i.e., falta de acetilcolina, como o neurotransmissor in vivo. exemplos típicos dessas doenças incluem as demências representadas pela presbiofrenia de Alzheimer. Incluem também a coreia de Huntington, a doença de Pick e a disquine sia tardia.

Consequentemente, sao objectivos da presente inveição proporcionar novos derivados de piperidina, usáveis como medicamento e particularmente eficazes para o tratamento s preven ção de doenças nervosas centrais, proporcionar um processo pa ra a preparação destes novos derivados de piperidina e propor cionar medicamentos que compreendem o derivado de piperidina como ingrediente accivo. A presente invenção proporciona um derivado de ami da cíclica da fórmula (I) ou um seu sal f&rmacologicamente aceitável; CI)

Rl-(0H2)n-Z 7 - Λ em que F.1 ê um grupo derivado de um composto de amida cíclica, substituída ou não-substituída, n ê zero ou um número in teiro compreendido entre 1 e 1C- e Z- ê (1) E ~£ 0^2 ^ H2 ou (2) -?;*·£ C:^ 9*p r* 2 sendo fi um grupo arilo, arilo substituído, cicloalquilo ou um erupo heterocíclico, m um número inteiro compreendido en- tx*e 1 e 6, B" hidrogénio ou um alquilo inferior, R um arilo ou um arilo substituído, um cicloalquilo ou um grupo hetero- cíclico, p um número inteiro compreendido entre 1 e 6, com a condição de que o composto de amida cíclica seja quinazolino- 2 a M „ -ona ou quinazolino-diona, E e S nao sao nem arilo nem ari lo substituído. guando Z é (1), é preferível que seja seleccio-nado de fenilo piridilo, ciclopentilo e l,3-dioxano-2-ilo, n seja 1 ou 2, m seja 1 ou 2 e o composto de amida cíclica para Β?~ seja seleccionado áe 2ά - 3,4-dihidro-l,3-benzoxazin-2-ona, “ 3,4-dihiáro-l,3-benzo;xazin-2,4-aiona 1.2.3.4- tet raiiidro- quirazolin-2,4-diona, 112.3.4- tetrabiãro-quinazolin-2-ona, 1.2.3.4- tetrahi dro-pirido (3,2-d) pirimidino-2,4- diona, 1.2.3.4- tetraMáro-pteridino-2,4-diona e 1.2.3.4- tetrahidro-pirido(3,2-d)pirimidino-2-ona. É preferível que seja substituído por um alquilo inferior ou um alcoxi inferior.

Quando 'zé (2), é preferível que z? seja us. alquilo inferior e seja seleccionado de fenilo, piridilo, ciclo pontilo e l,3-dioxaro-2-il. - 8

Jfa fórmula (I), são mais preferidos os compostos seguintes; 3-(2-(l-benzil-4-piperiàil)etil)-5-metóxi-2ia-3,4-diliidro-l,3 -benzoxadino-2-oiLa; 3-(2-(l-(4-piriàilmetil)-4-piperidil)êtil)-2.i-3 ,4-dinidro-l » 3- -ten30xadino»2~ona; 3-(3-(1-(1,3-dioxoran-2-il-metil)-4-p iperidino )- etil)-6-me tó xi-2:l-3,4-diiiidro-l, 3-benzoxadino-2-ona; 3- ( 2- ( ci clopenti lmetil- 4-piperi dil) e til)-2.a- 3,4- diiii ãro-1,3--bonzoxadino-2,4-áiona; 3-(2-(1-(1,3- dioxoran-2-il-metiI)~4-piperiâil)-etil)-2a-3,4--dihidro-1,3-benzoxadino-2,4-diora; 3-(2-(1-(1,3-dioxoran-2-il-metil)-4-piperidÍl)-etil)-3-met6· xi-l,2,3,4-tetrabidro-quinazolin-2,4-diona; 3- (2-(l-benzil-4-piperidil) «t il) -6-ms 16xi-2.I- 5,4- dihi aro-1,3 --benzoxazino-2-ona; e 3-(2-( l-benzil-4-pi peridil) etil)-6-metóxi-2;i-3,4-dinidro-l ,3--benzoxazino-2, 4-diona. A presente invenção refere-se ao uso farmacológico do composto de amida cíclica da fórmula (I) e, consequência, proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaeologicamente efeetiva do derivado de amida cíclica, -cal como se definiu acima e um agente veicular far-macologic&aente aceitável e, depois, um método cara a prever ção c tratamento de doenças devidas à insuficiência das funções da colina central através da administração de uma quantidade farmacologicamente efeetiva do derivado acima definido num paciente numano que sofra dessas doenças. 0 composto da fórmula (I) inclui o composto que tem a fórmula (!’), denominado ã;rivado de pipuriciina; - 9

Ε ~vttrrt*ti· X

Íj-E <ι·) que Ε^* representa um grupo monovalente ou àivalente derivado de um composto de anida cíclica substituída ou não subs tituída. a representa um grupo da fórmula: -(0do) - (em que η I um número inteiro compreendido entre 1 e 6) ou um grupo da fóraula: £0d-(ú u)^^ (ea p e um numero inteiro d- 1 a 5 Μ δ ta número inteiro de C a 1), o S representa un grupo da fórmula: -(Uc*,) -A (em que m ê um número inteiro de 1 a 6 e À é ua grlu CL Ui w po arilo que pode ser substituído, um grupo cicloalquilo, um grupo piridilo, um grupo l,3-clioxalan-2-il, um grupo farilo, um grupo tienilo ou um grupo tetrahidrofurilo), com a condição de que, quando o composto ãe amida cíclica substituída ou não substituída na definição de E^ ê quinazolinona ou qui Λ nazolido-diona, A na fórmula: (ΟΐΙΡ) -A na definição de E , não pode ser um grupo arilo, e o símbolo wwr representa uma libação simples ou dupla, ou os seus sais farrú: ecologicamente aceitáveis»

Os grupos monovalente» derivados áos compostos de amida cíclica na definição do composto (I) da presente inven ção, incluem l,2,3,4-tetrahiãroquinazolin~2-ona, 1,2,3,4-te-tranidroqui;oazolin-2,4~diora, 2::-3,4-dibidro-l,3-benzox&zin--2-ona, 2lL-3,4-diMdro-l,3-benzoxazino-2,4-àiona, 4-benzilpi roliáin-2-ona, 4-benzoilpirroliâin-2-ona, 1,2,5,4-tstrabldro pteridin-2-ona, 1,2,3,4-1 atranidropteri dino-2,4-di ona, 1,2, 3,4-totranidropirido[3,2-d] -pirimidin-2-ona, 1,2,3,4-tetrahi dropirido [3,2-d]-pirimidino-2,4-cliona, 3,6,7-tetrab.idro - 1

Pi

azepino [2,3-b] tiofsn-7-oiia, lO-netil-lu-2»3*4,5-tfctraMaro-azepino fè,3-b] indol-2-ona, l-aetileno-3-oxoisoinàolina, 7--metílenopirrodino- [3,4-b]pirazin-5-ona, 4n-l,3-díiaetilpira-zolo [5,4-c] - 2 benzazepin-9-ona, 7“hidróxi-7-metilpiri )licli-no [3 *4-bJ plrazin-5-ona, 2H-3,4-dihidropirido- [2,5-ej -ra-oxa-zin-2-ona, 2:1-3,4-dihidropirido [2,3-ej-n-oxazino-2-ti ona, 3H--6,7,8,9-tetrahidro |]>,3~b]> azepin-6-ona, 9:1-5,8,7,8-te trahi-dro- [2, >-bJazepin-8-ona e 2-benzoxzolinona, mas não encão li mitados aos referidos acima, podendo ser usado3 quaisquer co| postos que tenham um grupo anida cíclica na fórmula de estrutura. As amidas cíclicas são as derivadas de compostos mo nocíclicos ou heterocíclicos condensados. Os hoterocíclicos condensados preferidos incluem os heterocíclicos condensados com um anel de henseno, tiofeno, indol, pirazina ou oirazol. C anel de benzeno pode ser substituído por um ou dois &tomo3 de halogeneo, de preferencia flúor, cloro ou aro ao, 1 a 3 grupos alcóxi inferior coa 1 a 6 átomos de carbono de preferência um grupo metóxi, um grur-o alquilo inferior coja 1 a 5 átomos de carbono, cu um grupo amino, acetilamino ou nitro. 0 termo "grupos alquilo inferior” na definição acima inclui os grupos alquilo de cadeia linear e ramificada teja do 1 a ò átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ccrc-bu-tilo, pentilo (amilo), isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metiibutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropiio, hexilo» iej> hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1·* -dimetilbutilo, 1,2-dimetiIbutilo» 2,2-dimetilbutilo, l,3-di*|-metilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,5-dimetilbutilo, 1-etilbu-tilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpro·-pilo, I-etil-l-metilpropilo e l-etil-2-metilpropilo. De entrf eles, são prefeidãcs os grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo e 0 mais desejável é 0 grupo metilo e 0 grupo etilo.

0 termo "grupos alcóxl inferior” refere-se a grupos aleôxi inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono, derivados dos grupos alquilo inferior acima descritos. De entre eles, os grupos alcôxi inferior mais desejáveis incluem os grupos metóxi, etóxi e n-propóxi. exemplos preferidos dos grupos derivados ãos compostos de amida cíclica incluem os compostos seguintes; 0

- 12 - • y

0 grupo U é, independentenente um ào outro, niâro-glnio, uai alquilo inferior, um alc6xi inferior, um nalogêneo um acilo, um amino ou nitro. 1 4 um número inteiro de 1 a 4. K. e 1 ou 2. As fúrmulas j e k têm um anel de ? membros na pa te aais à direita e n tem esse anel no centro. Iía invenção, n 4 de preferência zero ou um número inteiro de 1 a 6, quando Z 4 (1). n e preferencialmente 1 ou 2 e de preferência 2. n 4 de preferência um número inteiro de 5 a 7, quando Z 4 (2). n 4 mais prefereneialmente 4 a 6 s de maior preferência 5.

De entre (a) a (s) para K1, (a), (b), (c), (d), (g), (¾ e (i) são os mais preferidos e (a), (b) e (d) são ainda os meis preferidos. ΈΓ pode ter um substituinte no anel, de x^referêreia uin alquilo inferior tal como meróxi ou um alcóxi inferior ta como metoxi· .ietóxi no anel de benzeno 4 de preferencia para (a), (b) e (á) de K1.

As formas de realização preferidas de n incluem piridilo tal como 2-piridilo, 5-piriâilo e 4-piridilo, furi-lo tal como 2-furilo e 3-furilc, um tienilo tal como 2-tieni

lo e 3-tienilo, piridinilo e um anel hetero-monocíclico satu rado tal como tetrahidrofurilo e l,3-dioxoran-2-ilo. 0 piri-dilo e l,3-dioxoran-2-ilo são os mais preferidos. 2 4 I? e E incluem, de preferencia, uei cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, eiclopentilo, ciclohexi-lo e cicloJaeptilo; oa arilo tal como isnilo e raftilo; e um ansl heterocíclico, de 3 a 7 membros, incluindo um azoto ou um ou dois átomos de oxigénio, ou sonocíclico ou um anel con densado, saturado ou não saturado. C fenilo, não substituído, í o mais preferido. maior prefe a e p sao, de preferencia, 1 ou 2 e, ds rôncia, 2. C composto mais importante I definido pela fórmula (!) em que a1 ê (a), (b) ou (d), n e 1 ou 2, η e (2) fenilo, piridilo ou l,5-dioxoran-2-ilo e m ê 1 ou 2. e (d) podem ter um metóxi no anel de benzeno.

e (a>* (b)

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por processos de preparação químicos análogos. Cs processos são referidos abaixo rara os compostos que têm a fórmula (I*) c tamb-Sm se aplicam aos compostos que têm a fórmula (I), substituindo 2 por 2. guando Z ê (2), os compostos (i) podem ser preparados da mesma maneira que esta.

Processo de Γreparação At piando 1:Λ representa um grupo derivado de um compos to de amida cíclica, seleecionada do entre tetrabidroquinazo-linodiona, azatetraiiidrobenzazepiiiona, benzilpiperidinona e benzoílpiperidinona, o composto podo ser preparado pelo processo seruinte: Η

Ο

Hal -(on2)n-Çy-Rz

(II) (III)

V

(IV) 2 ^ 61.1 que η representa um número inteiro de 1 a 6, F e tal como se definiu acima e Xal representa um átomo de iialcgíneo. ó.omeaáamente, condunsa-se 9~&ζ&~Ι~'0βη23ζδΡΐ21"*2—ona (II) eom um composto de fórmula geral (III) na presença de, por exemplo, iiidreto de sódio, por exemplo, mm dissolvente de áimetilfornadida, de forma usual, para dar o composto pre tendido da fórmula geral (XV). posto to do guando Ic I um grupo monovalerte derivado de um colm ieamida cíclica diferente do descrito acima, o eompos-partida _ _ e substituído por tetraMdro

N

quinazolinodiona, benzilpiperidinona ou benzoilpiperidinona, que é condensada com o conoo3to da fórmula geral (III) para dar o composto pretendido, de forma imediata.

Irocesso da Preoaração 3: »M>«—......u»»>»»—»111— Im—1 —<.»««« —iXn<H »MWI .« »«mw ^uando representa um gru o derivado de tetrani-droquinazolinodiona e o composto poda str preparado ^elo pro cesso seguinte

em que TJ, 1, n e RA são tal como se definiu acima. àomaadameufce, faz-se reagir um diêster da fórmula geral (7) com um derivado de piperiãino da fórmula geral (VI) sob aquecimento, no seio de ujl dissolvente inerte apropriado para a reacção ou sem qualquer dissolvente, para dar um com- - 16 Μ

posuo de quinazolona (Vil), que ã Um dos compostos pretendidos. Λ' , xrocesso ae ffreparaçao 0 1 xu«mào k na fóiuiula ^eral (X) representa uai ^rupo derivado de tetranidroquina^olinodiona, tetraliidropteridino-diona ou tetraniuropiridinopirinidinodiona, o composto pode sor preparado tarbêia de acordo οο*ι o processo sesuir-.te:

3 - 17 ο

em que U, 1, n e Ε£ são tal como se definiu acima.

Poneadamente, condensa-se um derivado de Â<-acilo da fórmula geral (VIII) com uma amima da fórmula geral (¥1), no seio de um dissolvente, tal como tetraBidrofurano e faz-se ainda reagir o conu-neado com 1,1—oarbonildiinidazole, para dar um composto G), que I um los compostos pretendidos.

Irocesso de Preparação I:

X luando E na fórmula geral (I) representa um grupo monovalente derivado de uma tetraiiidrobenzomazinona substituí cia ou não suostituída, o composto pode ta._bóm ser preparado pelo processo seguinte:

(π)λΗ£) (XIII) - 13

"-Λ ο em que ϋ» 1, η & I são tal como se asfiniu acima.

Bomeaáamente, condensa-se um derivado de salicila deído da fórmula geral (ml) com uma amina da fórmula geral (VI), no seio de um dissolvente, tal como metanol, e reduz--ge o condensado com boroliidreto do sódio, para dar um composto (UI). Faz-se reagir esto composto com 1,1—earbonildi-imidazol no s-_io de um dissolvente, tal como tetranidrofura-no, para dar um composto (ΙΪΙΙ), que é um dos compostos pretendidos.

Irocesso de "reparação I: 'uanco Ή1, na fórmula geral (I), representa um j,ru po derivado de uma t .trahiorobenzomazinodiona substituída ou não substituída, e 2*“ representa um grupo arilmetilo, furil-metilo ou trienilmetilo ou semelnante, substituído ou não su bãtituído, o composto pode também ser preparado pelo processo seguinte; (U)*

000H QE5 (XIV) (VI) (XV) H2N-(CH2)n Vb2

I o fSr1' .«“A-O"·2

CB

Η2*-<σΗ2>η Μ (ϋ)

C-N-COEUV tf-E‘ Η * 1

0-CH r® (π) s Ο 1

c-|-(oh2)£

2 Ν-Ε 0 (U)2

ν-(οη2)£ As. 0^0

Ν-Ε

(VI) (XVIII) (XIX) (XX) Οϋ IjUC. , υ , 2., £l 6 Xi fctlG bU.» CO-u.0 ov. í.íGI*XXíXLÍ ao j. ..ict · Àíomeadamente, condensa-se um derivado do ácido sa-licílico da fórmula geral (XVII) e una aaina d.a fómula ^erajL (71) com, por exemplo, ltl-carbonilõiimidaaol, no selo de um dissolvente, tal como tetranidrofurano, para dar um conpost (..VIII) e remove-ae o irupo de- proteeção do mesmo, por redução catalítica, levada a cabo na presença de pd-0 ou semelha:i Λ

t»3 , ϋΟ anâiO de Um úXSSdlVÓJute tãx viQxQ m^te.!- Ol * ^3.Z*“Íat> 3?c-âgjX este composto com ljl-carbonildiimidazol no seio de um dissojl vente tal como te trauidrofurano, para dar um composto (fia) , que I um dos compostos pretendidos. Γ-rocesso de Preparação €-: 1 „ guando H , na formula jeral repxeusnta ul po derivado de uma tetraliióroquinazolinona ou tenraãidropter sidinona# substituída ou não substituída, o composto poac se Preparado também pelo processo seguintei

H2N-(CH2)n-^JSr-R2

N-R R-(CH2)r H (XXI) (VI) (XXII) CU)

R-R (XXIII) e?i que li, 1, n s H"* Jío tal oono gc definiu.

um derivado de aninoben-una ina da fórmula ge-tal como metanol e reduz-sódio, para dar um om-

Komeadamente, condensa-se zaldsído ds fórmula geral (2/1) coi, ral (VI), no seio de um dissolvente -se o condensado com borohidreto de osto ( í .lo de .··. como , que se faz reagir *‘-om 1,1-carboráldiimidazol no um dissolvente, tal como tetrabidrofurano, cara dar osto (._„ΙΪΙ), que I mi dos compostos pretendidos. iitCv piando v- na fórmula geral crivado de uma tetraridrobensorazin· {.Q repre.rinta ur. íi-oiiu. ou te brai.i.. *v* u ci. -10 olicn- sozazino-2,4-diona substituída ou nâo substituída, o composto pode também 3or oreparado pelo processo sepainte

H0-(CH2)n-

N-R (XXIV) (XXV)

Ph,P 0

DAD

n-(gh2)£ 0^0

Í-R 2 (XXVI)

Λ em que U, 1, η e i·/' são tal o orno se deviria acima e I representa um grupo carbonilo ou metileno. I\oiaeadaEiente, condensa-se ua. composto de aaida cíclica de fórmula aeral (XÍIY) com ai álcool da fórmula geral („,..ΛΓ)ι no seio de ua dissolvente, tal co.go tetrafciârofurano, na presença de azodicarbozsilato de distilo ou azodiearboxile to de diisopropiio e trâferilfosíina, para dar uu composto (,..«1)1 pue ê um dos compostos protendidos.

Processo de ireoaraolo Ií uanclô d , na fórmula gorai 'I) representa um gru- ;·0 derivado de uma tetraniârocerzoxazir-2~ora ou cd-berzoraao — +*» linona substituída ou não substituída, o composto pode também ser -..re·;ar-ado >elo processo sepuiut©

+ (XXVII) HOOO-(CH2)n-1 N-R2 (XXVIII)

R RH00-(CH2)n.r (XXIX) 2 (π)ί

MC0-(012)n_ Ν-Ε

(U)

(XXX) (XXXI) (XXXII) em que U, 1, n e E são tal como se definiu acima s e' repres -uta am grupo áe proteeção tal como um grupo oerailo, metóxlretilo ou. motónietóxlaotilo. ' omos.àamente, condensa-se ma amina da fórmula qe-rul VII) com um. ácido carbonílico áa fórmula gorai (júVIl|t)t para dar um composto de amiàa (XXIV) e renove-se do me «mo o gruuo de proteeção* para ds.r um composto (>>;,«.), que I reduzi do com alumínio- idreto de lxtio, num dissolvente-, tal como te cra~ idrofurano* para dar uma aaina (X_;nl) . Var-se reagir este composto com lrl-carbonlldiimiôazol no seio de ui dissolvente- , tal como tetranidrofurano ou acetonitriio, para uer u... composto , que é um dos compostos protonciidos.

Cs compostos da fórmula (Ϊ) ou os seus sais de adi

SâO Gfi narticu- ção de ácido produzidos tal como sc- descreveu aci .a, cases cara 0 tratamento d© várias doenças senis, ea lar da doença de Âlzheiraer. 0» resultados seguintes dos testes farmacolopicos ilustrarão a utilidade dos compostos da fór.aala ^eral (I) e dos seus sais de adição de ácido. -xeutlo xperirentaX 1 afeito ds inibição da acetilcolina esterase in vítro: A aetividade de esterase foi deaeriticata ueunao u:í donoj-renaõo dr. cérebro de ratinho coiío fonts de acatilcoiina-" /-> \ -esterase, pelo método de rillaann et alv . " dicionaraaa-se- acetiltiocolina como substractc, a „LitOfíõra 0 ao a j 0 r 0 e im*-. o d>s cereoro do i·-*-*ui un0 %? ircuos rae-se. d11 er&sinou-ee uai produto amarelo £ormau.o p&ia r .se com b&s» numa alueraçao ./ara de Lui-minar a ao ui vi ção da tiocolina produzida com jnd na eavaciàade de absorção a 412 ni., dado de acetilcolina esterase* çao Â aetividade de inibição da acetiicolira •toatra foi expressa em termos dc concentração a -V i- jç) · Os resultados tão nados na Jabela 1. steras© inibi- (1) ^llman, ne, C. 1.» vourtne,. * h* b. Andrés, l#, (1961) .1 icci-en. Ptaxe^acol., anu wat: i.tp 3t O— 2» S8-95. 26

_8.Ί.·'.;ι3.η 1

Ct<**\* * evidente a partir, dos enenplos farmacológicos experimentais acima descritos, que os derivados de piperidi na da pre*m nte invenção possuem um efeito de inibição da ace tilcolina ester&se patente.

Cs derivados de amida cíclica obtidos p ela <ro i; en-| u ^ xi*/ΐ,^ΐί,ο po^ov^em dw onrs.e uèriLw^ioaíã u.e puo, a ^ua cstrutu ra V* t>u,'jwc4xitv< .*.0 o »r br *. * o .lo s ac uco urlcclrx^a oj? v *j, is.*ó\.· cr. '.ars, u— erer yo c.l. n*_. un.çao v»v. eOv v^lcolr* na-esterase patente, ^ diferença entre o seu efeito pretendi to e o seu efeito adverso I bastante grande, o wfc-ito dura Ur período dv tempo, são compostos bastantes estáveis com um elevada solubilidade em á^ua, c que & vantajoso to A*o*:to de vista d-a formulação, a sua utilização in vivo ê ele vala, são uubstancialmente livres do primeiro efeito c.e jassaca e têm vii a elevada tara de migração ^ara o ceretro. iiSsxuj o ot^ctío cu ^»reivSitts m/ençuo cos;j4.iy uv en& iro^oroioiJÀr novos compostos eficazes para o tratasanco ue várias demências e sequelas de perturbações dos vasos sangul beos cerebrais, um processo para a preparação destes oosipos-^03 e um novo medicamento que cortem esse composto ovo in-r^edie-uoe activo.

Cs compostos cia pres>nte invenção são eficeac-s ::a~ "a o tratamento, prevenção, remissão, liieinoramento, etc. de ---Creias senis; em particular de perturbações dos vasos san cbíneos cerebrais devido à presbiofrenia de j-.lzfutdner, o ata dde apopllotico cerebral (nonorraria ccxmbral ou cn£i rte ce--dc2-al), a a:.-terio sclerose e lesões encerras dn cabeça; e de «•atenção, perturcações da fala, volição eim1 ruçueeiua, „«χν&αι ^ações emocionais, incapacidade para fimar, estales iv aluei 2>-vção-'t&silusão e alterações do co^ortamerUo revido a oeque -rovocadas psia cérebritc e a paralisia cerebral.

Os compostos da presente invenção que possuem, um

efeito áe inibição de anticolina esterase potente, sltaLente selectivo, são úteis como medicamento com esse efeito.

Os compostos da presente- invenção são eficases vara o tratamento da presfreri-s da Alznsiner bei; como da córea áe áuntinpton, da doença de- riefe e áa disoinecia tardia. ur.; áo os compostos da ^re^-nte invenção são usado co;-.o mcõãosmento para essas doenças, são adninistraâos por via orai ou, parenbérica. tfsualsiente, são aduinivtra&os por via p&rcntlrica, tal como por in.jecção intravenosa, subcutâ jas- nea ou intramuscular* ou ra forma c,e supositórios ou u< tilnas sublinguais. A ao se dos compostos não ê particularmente limitada, uma vez çue varia dependendo dos sintomas·, da idade, do sc.i.0, do psso uo corpo e da sensibilidade do ^ciente; da me iicação; do período e intervalos do administração, óas gro-grieuades, da composição e do tipo de preparação; ê do tipo àe iii^rediente activo. Usualmente, contudo, são aumii-istrados numa ruar.tidaàe de cerca de 0,1 a 300 mg, de preferência cvr-cc. áe 1 a loá mg, por dia (1 a 4 vezes ao dia).

Cs cou^o^tos da presentv, invenção são formulados :n.: irgccçoes, supositórios, pastildas subiiiiguuis, pastil-ias ou cápsulas, por maio de um método usual empregue no áorínio da formulação técnico. âs ináecções cão preparadas adicionando-se, st necessário, «ui ajustador ão p'>, um aponte tampão, u:: agente de suspensão, um solubilizante, um estabilizaste, um aponte de isotonização e um preservante, ao ingrediente acL.ívo serão f o.*, mui ano s eu m^ocç&o intraveuo sa, subcutânea ou. intramuscular. ve necessário, pocen. ser secas por congelação, por raio de um mebobo usual. u-xemploe de agentes de suspensão incluem metileelu

losc, i olisoroaóo eO, Lidroxietilceiulose, acácia, pó de tra g&carto, sódio-curboximetilcclulose e aonol&urato de polioxi etileno-sorbitano. jcoir.olos C.c agentes solubilizaiitea incius-n óleo de rícino enaurecido cor;. poliov.ietileno, lolisorbato SC, rdcoti lianida, monol&urato ce goliomietilono-sorbitano, ...acrcgol € etilo do ácidos lordes do olso . -xcapios do agentes esiabiliaai-tes ii^cluiii sulfito cl·.· sódio, netassiilfito de sódio e óterss. nte.n-los v.r agente grcservantes incluen p-liiàrouibenzcato d" g-liidroxi- .iriraoaGO a; evilo, ácido sórdico, fenol, cresol « clorocreso *·-·—— 0 s] C's ..xerglos seguintes ilustrarão air.óa a grooence irrvenção, os quais não px-etondexi, c’e forna alguma, limitar o ôjibito CGcnicc da ux^canue invenção.

Cloric.rr.to de 3~Ç3~{l-*ben2il-*d-»T..iperilll) etil|j-»>-.?fe-cÓAÍ-,4-áiiiiÃro-l. 3-»bonzoxazin-2-oi.a; <.wr-tr "*' o1*»» m> «ifiiiwn i—r"-mae it"iwnw)iW»i~—~^ri*rnTt—í~i—rni*r~rr—inrw—aitllmuhí—~

H01

Adicionu/a-se 10 ml da metanol a 1,3? g ‘ - 1-dcnzil· .4-f2-aninoetil)i>iperidina, para dar um solução e adicionou -•o-lio una solução de !Λθ áe b-metó.cissalicxlalãeíco eia -uOtarol. 1,-itou-re a mistura à temperatura ambiente •'uranfcs 30 minutos e depois arrefeceu-se coia gelo. Adicionou!· .1 % nl-t- f- ο

-se-lLe boroiíiártito de sódio pequenas porções, para levar a cabo a redução, destilou-se o dissolvente e adicionou-se ápua ao resíduo, depois du ao extrair oo.r. acetato de etilo, scoou-se sobre sulfato de magnésio e destilou-sc o dise olven te. dissolveu-se o produto olaofo asai* obtido em jO il àj tetrahidrofurono e adiaior arax- se-llee 2,7? ã de lí,1'*-car'bo- illãii,..idaaol. ã^uaceu-se a jistura sob refluxo durante 1 u . -, ·* . .» .«nXl *<>u a uX «««· *— cu» destilou-se o dissolvente e purificou-3* a^ol · oltida ·,οη croma to irafia eu. coluna de ;:el eíli ca tonvertou-se o produto no seu cloricirato per elo ij. um noto ·; o usual, para dur d,èl ρ s.o composto pretendiio, .o u.;a fo r:a incolor, amorfa. ;o iU fusãc: arorfo •omulf ά o i a ou rar; ·. .·* 0 . ^vl do d p

.. n ;x /U U , it ““ C* , ( ^.ÍéjÍ , , fcwt , Õ^T ^ íTÍ * , Li VA^ , , »e' 7, „ >Λ f J , -> V V. 3 M s) , 'v^ -> S_), e-, pd· v 1 ··, u,;l.z), 7,04 - 7,16 (71, m) òí ^ +1+) - pdl ,/loricrato de o-^-Cl-bensil-4-,.1 :-eriãil)wtil]-2 *->«·*- ;dir-.idro-l, ó~ benzo: í>ÍX Z jL ai““ dl**" O · o

TS

Έ

HC1 0 -.51ll

: i yW/w*·' -<W i£?

Cm r;,;' *-caroonildi-

Adicionaram-se 6 zil de metanol a 0,95^· ε de l-bcr* zil-4-(£-ai£Ínoetil)piperiáinaí para sc obter uma solarão e adicionou-se-lke una solução de 0,¾ tí saiicilaliU,ído em 6 r.l cie metanol, imitou-se a mistura à temperatura ambiente da ramte pC minutos e depois arrc£eeeu-se αοχ. ^elo. auicionou--aé-liie boroiiiãreto de sódio cm pcçu-^.; ac porçãss, para levai1 tx cato a redução* ..estalou—se o aissíj.vcrte e auicmomu—se d.-.iia ao r·: jíuuo. iepcis de se extrair con acetato de o til o, sccou-εο £ ~.bre sulfato de namnesio e destilou-ee o dissolvei! t; . :is£Olveu-se o proúubo ole-oso aesim obt-iuc em l'j ml ue aCvtonitriio c adicionara^-ss-lhe 2,¾ .... iv*aiiol i Açuc-eeu-se a mistura sob refluxo, durante 1 mora. rcõfcilca-sf o úissalvente e purificou-se o substrato oleoso a^siri obtido :"or cromatomrafia em coluna de mel de sílica. donv· rteu-se o troêuto no seu cloriclrato por meio u, itc ão usual, para dar C,53 £ do composto pretendido sou ura foij .a a.or-fa, incolor. ,0 orto fusão s 809,8 a 21c j - * n . ,or.:ula 0 w 011 JucáI? · -j . j fi |’S --1 ·—.·- -· _ , · , .· JA ío m ti. * ' \-S~' Λ, ) $ . 1, ad — m,L'3 C'y , 2 8¾ Cp. ^ , ·ν·· 4» ·* v i >, 5,-4·5 v- -» *0» 3,4-6 y -1 t, 1 - 7,5-2), 4-,58 v.2-, s), 6,89 - 7, >4- v >·· * ;·*) 0 +1+) - 351

Jxemplc

Jlorldrato de 3- [2-Çl-bea2il-4-tipcridi. -dinidro-1.3-b«?nzozaaino-2.4-áiQE& i ....... noI w»éi nw j.ίϊ«·::·ο>Smmm**·-w*»nw .ι·*·1*·1·· im

• iiCl

Oiscolverasi-s; 2,15 £ de 4- 2-(2-Iiiáróxibenzoilaiuipo)

Mil -1-onzilpip.eridira er. 70 nl 1- Uetrahiõro t\irano o adi-eion&raa-uS-líie 2,06 p do ΙΓ,1··.'*-θΕΓ'οοηί1ύίίί.;ία^ο1. ^'.iuocou-a Metara eob refluico durante 24 noras. •.estilou-se o uis ϋ * *?2 t*'a. u v; c. puPi. i. x o ou— a i -jib vt.’.i..c-xa on^-osa a ; .. ‘.ia, por croaatografia e«£ coluna de c >1 cio sílica. ;onvci-tru-se o lor. to no sou cloriárato r*or .ao lo c e u . 0 0 0 ;-Q Uixaai, para ,14 p do co ti/oito de sejaao, sob ura for té i arorfa, inco- .to 1 U f x 0 4» ao : 225,5 a •v.- -jO — 4»1 - f Λ • \ ^ ».>- t.-' ?·') lX*X .JwS, ..olé calar: O· · · M CLC. έΡτ eL o C /.· M-,·) f: y 1,24 -'N — _·., 19 o.:, a), 2,5o ( bd), 5,46 7- , £,s 'Ί '4 U -» t, 0 - 7i5-z)i 7,14 - '7,10' 67 - > 4/ , 7, M M , 4» Ç.Í “ I,8..z )» •", ^ ^ f n ο,·Λ S.J-,··. j 4, * 1, β,ΐζ, 8,0 js) (,. * X1) - 3o5 .iclori trate ^.do[l-(4-Mridiir.Mil)-, Ipe ridijQutil , 4-uiMdro-l, a-oonzoxasin-2-oiia; fr~M—nmn» n nr iti - i v ·.»·. ·.» . «*;·*·. .1 «sw - -"trAim.m na»? ^-»κ^«μ(μβ«ιι-:·*'·μ·*μ·

V-ÍJ ...reuiplo 4 h3o

O o

2HC1 0

Adicionaras-se 1C kl de retanol a 0.63 S d2 l-(4~ nft ^^Ulaiôtil)-4- (c-ajinoati 1) piperidina, para dar una sola-^ ~ adicionou- se-liie iria solução de 0,63 3 de 5-met5xi-sa- “'^s.ljeído em 3 ml de metanol. Aditou-se a mistura à ctmpe

Fif·· > w *· «*? v<£id a:icierte durante $0 niratos e deoois arrefeceu-se coia . * -meuonou-so-lle oororiarcuo ae soúic en peruenas por- * peru levar a cabo a redução, ^•cauilou-se o diaeclvente \ Γ; t; , "^^dionou-ao á:-ua ao resíduo. iodeis úe se eTcrair oon ace lo, oeeou—se xocrc surxaijo .*o ijia^ju.csro t sisrlou** uG« <ύ0 o uiseolve:, ·. iOteOlveu-se o produto oleoso ussiir obtido w ^0 ιψ aeotonitrilo e aáicionarar-se-lre 2, £6 c: de i,i.*-cardojiil-rilinidarol. Acaeceu-se & rirtura eob refluxo c.urarte £ toras, •/e^ídloa-se o dissolvente e purificou-se a Cubosância oleosa assir·. ODuida, por crocaõoprafia en coluna de pei c.e- sílica, vonv^teu-se o ^r-viuto no sou eloridrate por .mo o u_ c.Jto do usual e reeristalizou-se do notanol/ltor, paia dar'0,35 Z do cce-posto preterêido na forna de cristais incolores Sv.,e-i.. .íuets a apumas. • Ponto de fusão: dpi,A a lp2,3°u (decoiup.) . *cr;mla molecular: 3~, m., 2 · Cv.âdJl C. í~( 'J '· * ·. ' '1 j;) 1,10 — íí., «Lp O:- , "S * ‘‘ij , c,52 (2. , bc ), 3,u6 f ' 4—- , s), ^>46 V-·-» fc, j - 7,5 '2), ,75 (5^, *0» A, 16 (A » òy ^ í? ^ ptí *1 \x-» dd 1 ’J "5· b* φ 6.- z, c *5-z)f 6 ,7 > íi: * d, α - 2,s;z)$ u , u - i ~ » d - c - v- z), ν,Λ-ρ »» . V " , ^ - o» <. -<j/ , o, AS \ ·· : · , ϊ u -* o,2 -2) ^ -+.4. +> -* 3 rsnplo 5

Oloricirato de t-^2-[l-(1.3-ciioxolanr2-ilnetil)-4-piperi

λ- (J

W dino] etilj -6-metóxi-2ii-5 .4-dihidro-l. 5-benzoxazin-2-ona

.HC1

Dissolveram-se 0,70 8 de 5-metóxi-salicilaldeído em 10 ml de metanol e adieionou- s e-lhe uma solução de 1,28 g de l-*(l,3-dioxolan-2-ilmetil)-4-(2-aminoetil)piperidina em 10 ml de metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e depois adicionou-se-lhe borohidreto de sódio, sob arrefecimento com gelo até desaparecer a cÔr amarela. Goa centrou-se a mistura reaccion&l sob pressão reduzida e adieis naram-se-lhe 150 ml de uma solução aquosa saturada de hidro-geno-carbonato de sódio. Depois de se extrair com 100 ml de cloreto de metileno duas vezes, lavou-se com 150 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio ou salmoura e secou-se so bre sulfato de magnésio e concentrou-se 0 produto sob pressão reduzida. Dissolveu-se o produto oleoso assim obtido em 100 ml de acetonitrilo e adicionaram-se-lhe 2,98 g de N,K*-carbo nildiimidazol. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 ho ras e depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. Depois de se concentrar sob pressão reduzida, adicionaram-se ao resíduo 200 ml de acetato de etilo, que foi lavado com 200 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com 2CC ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de se secar sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se 0 resíduo por cromatografia com coluna de gel de sílica (clore to de metileno : metanol » 100 j 1). Eecristalizou-se 0 sóli do branco assim obtido a partir de acetato de etilo/hexano, para dar 1,50 g de cristais brancos. Converteu-se o produto no seu cloridrato, para dar 1,4-3 g (rendimento : 7%) do com posto pretendido na forma amorfa· . Ponto de fusão; amorfo. • Fórmula molecular; C22 s28 K2 ^«301 . RMN (CDGlj) 6: 1,30 - 1,41 (3H, m), 1,60 (2H, dd), 1,72 (2d, d), 2,06 (2B, t), 2,56 (23, d), 2,98 (2K, d), 3,49 (2a, dd), 3,78 (33, s), 3,82 - 4,00 (4K, a), 4,41 (2H, s), 5,00 (1H, t), 6,60 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 6,95 (líí, d). . MS: (M+l+) » 377 nixemplo 6

Cloridrato de 3-[2-fl-eiclopentilmetil-4-piOeridiiyetil -2K-3.4-dihidro-l .3-bensoxazino-2.4-diona: 0 ch3os o

.HC1

Dissolveram-se 0,91 g de 4- 2-(2-benziloxi-5-meto-xibenzoilamino)etll -l-eiclopentilmetilpiperiàina em 50 ml de metanol e adicionaram-se-llie 0,07 g de Pd-C a 10$. Agitou· -se a mistura â temperatura ambiente numa atmosfera de hidrc gênio, durante 1 hora. Bemoveu-se o Pd-C usado por filtração e destilou-se o dissolvente, para dar uma substância oleosa amarela clara. Adicionaram-se-lhe 30 ml de tetrahidrofurano, para dar uma solução e adicionaram-se 0,65 g de Η,Η'-ΟΑΤϋο-nildiimidazol. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 13 horas. Destilou-se 0 dissolvente e purificou-se a substância 36 oleosa assim obtida por cromatografia em coluna de gel de sí lica. Converteu-se no seu eloridrato de forma usual e recris talizou-se de metanol/êter, para dar 0,39 g do composto pretendido sob a forma de cristais incolores semelhantes a agulhas. . Ponto de fusão; 213,5 a 214,1°C . Formula molecular; Kg O^.HCl . EM (OBOlj) §: 1,17 - 1,21 (2H, m), 1,56 - 1,39 (3H, m), 1,50 - 1,68 (6a, a), 1,74 - 1,79 (*L, m), 1,97 (2H, t, J - 10,8Hz), 2,08 (1H, septet, J - 7,6Hz), 2,31 (lã, d, J - 7,2Hz), 2,97 (2E, bd), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, a), 7,19 (1H, d, J - 9,2Hz), 7,25 (1H, dd, J - 3,2Hz, 9,2Hz), 7,45 (la, d, J » 3»2Hz). . tfS: (ii+l+) * 387

Exemplo 7

Cloridrato de 5-j2-[l-t1.5-dioxolan-2-ilmetil)-4-piperi- dil etilj-2li-5«4-dihidro-l, 3-benzoxazino-2.4-diona;

.H01

Dissolveram-se 0,99 g de 4- 2-(2-benzilôxi-5-meto-xibenzoil-aaino) etil -l-(l,3-àioxolai>-2-ilmetil)piperidina em 30 ml de metanol e adicionaram-se-lhe 0,11 g de Fd-C a IQí. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio, durante 2 horas. Removeu-se o Pd.C usado por filtração e destilou-se o dissolvente para dar 0,82 g de uma su

bstância oleosa, amarela clara. Adiei onaram-se-lhe 30 ml de tetrahidrofurano para dar uma solução de 0,71 g de N,N*-car-bonildiimidazol. Aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 20 horas. Destilou-se o dissolvente e purificou-se a substân cia oleosa assim obtida por eromatografia em coluna de gel de sílica. Converteu-se no seu cloridrato por meio de um método usual e recritalizou-se; de metanol/êter para dar 0,85 g do composto pretendido sob a forma de agulhas incolores.

. Ponto de fusão; 155,3 a 156,8°C . Formula Moleculari C^q . B£N (CBClj) $ :

Og.HCl , 1,35 - 1,4-3 (3H, m), 1,64 (2E, bq), 1,?6 (2á, bd), 2,08 (2H, t, J » 11,0Hz), 2,56 (2li, d, J - 4,4Hz), 3,50 (2á, M), 3,87 (3H, s), 3,82 - 3,90 (2á, m), 3,92 - 3,99 (2h m), 4,03 - 4,07 (2ii, m), 5,00 (lá, t, J » 4,4áz), 7,10 (lá, d, 3 » 9,2Hz), 7*18 (lá, q, J * 2,8az, 9*2áz), 7*3 (1H, d, J » 2,8Hz). . MSi (M+l*) « 391

Exemplo 8

Dicloridrato de 5-[2-(l-benzil-4-piperidil)etllJ-5H-6» 7.8,9-tetrahidropirid- [3.2-b] -azepin-6- ona;

.2H01

β*t-w*w·

Lavaram-se 0,75 g de hidreto de sódio com n-hexano e depois suspendeu-se em 1 ml de N,N-dimetilformamida (DLIF) e agitou-se a suspensão 80¾ arrefecimento com gelo. Adicionolu--se gota a gota â suspensão uma solução de 0,989 g de 5H-6,7 8,9-tetrahidropirid[3,2-b]-azepin-6-ona em 15 ml de DiiiF. Agi tou-se a mistura durante 20 minutos, a 60°C« Arrefeceu-se no vamente o produto com gelo e adicionaram-se-lhe 2,51 g de cio ridrato de l-benzil-4-(2-cloroetil)-piperidina. Agitou-se a mistura durante 2,5 h enquanto se mantinha a temperatura exterior a 60°C. Destilou-se o dissolvente e adicionou-se água ao resíduo. Depois de se extrair com cloreto de metileno, la vou-se com uma solução aquosa, saturada de cloreto de 36dio e secou-se sobre sulfato de magnésio e destilou-3β o dissolvente. Purificou-se o produto oleoso assim obtido por croma-tografia em coluna de gel de 3Ílica. Gonverteu-se o produto no seu cloridrato por meio de um método usual para dar 2,0 g do composto pretendido sob a forma amorfa, incolor. . Ponto de fusão: amorfo . Pérmula molecular: 0^ Hgc 0.2301 . XLúasr (ODCip £ : 1,21 - 2,04 (9E, m), 2,26 (4E, bs), 2,82 (4H, bd), 5,44 (2H, s), 3,81 (2E, bt), 7,08 - 7,45 (7H, a), 8,30 (1H, dd, J - 1,3Hz, 4,6tíz)

MS: M 363 (DI-EI)

Exemplo

Cloridrato de 5- [2-(l-benzil-4-piperiáil)etil]-211-3.4--dihidro-6-metilpirido [2,5-e]-m-oxazino-2-tiona:

Jf

Adicionou-se borohidreto de sódio em excesso a uma base de Gchiff levando a refluxo 0,50 g de 3-hidroxi-6-metil-j--2-piridinocarboxialdeído e 1,CC g de 1-benzil- [4-(2-amino-etil|-piperidina em metanol* Agitou-se a mistura à temperatu ra ambiente durante 30 minutos e vazou-se a mistura reaccio-nal para dentro de uma solução aquosa C,2K de hidróxido de sódio. Depois de se extrair com acetato de etilo/éter dietí-lieo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dijg solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de aceto-aitrilo. Adicionaram-se à solução 2,00 g de 1-1'--tiocarbonildiimidazol e efectuou-se a reacção a ?0°C, duran te 30 minutos. Vazou-se a mistura reaccional líquida para deji tro de uma solução aquosa Q,2N de hidróxido de sódio. Depois de se extrair com acetato de etilo/éter dietílico, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida.Purificou-sc o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (cloreto de metileno: metanol =* 97:3J Converteu-se a substância oleosa, azul resultante no seu cio ridrato e tratou-se com Korit 3Σ-3 para dar 0,40 g do compos to pretendido sob a forma de cristais amarelo claro (rendi-mentoi 26%). . Ponte de fuslo; 138 a 15$°G (decomp.) 4^27 Kj OS · iiC 1 '22 . Porauia molecular; . EM (CDClj) δ: 1,16 - 2,10 (9H, m), 2,49 (3H, s), 2,64 - 2,97 (2S, m), 3,4? (2H, s), 3,96 (2H, t), 4,49 (2E, s), 6,95 - 7,40 (73* m) . (m+l+) * 382

Pxemplo lo 40 - Exemplo 10 Fumar&to de 3-\2-

f 2- [4- [(l-benzil)-piperidil|jetii] nirazino 44 <n M__O it_Λ 4 AMA * 2,5-Ã -pirimidino-2.4-diona:

H°2C ^ ,002li

Suspenderam-se 5 g de ácido 3-&iuinopirazino-2-car-boxílico e 6,7 g de 1-1 '-earbonildlimidazol em 200 ml de aoe tonitrilo e aqueceu-se a suspensão sob refluxo durante 6 horas. liemoveu-se a matéria insolúvel por filtração e arrefece 1--se 0 resíduo para a temperatura ambiente. Recuperaram-se os cristais assim formados por filtração para darem 5*5 S do de rivado de acilinidazol sob a forma de cristais amarelos seme lhantes a agulhas. .Dissolveu-se 1,5 g de derivado de acilimidazol assim obtido e 1,4 g de 2-(4- (l-benzil)piperidil) -etilamina em 15 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Destilou-se 0 tetra-hidrofu:?a no sob pressão reduzida e purificou-se 0 resíduo por croaato grafia em coluna de gel de sílica (cloreto de metileno: meta nol » 9:1) para dar 1,9 δ do composto de ami u.

Dissolveram-se 1,9 g do composto de amida e 2,2 g de l,l*-carboniláiimidazol em 5G ml de acetordtrilo e 50 ml de tetrahidrofurano e aqueceu-se a solução sob refluxo duran te 26 horas. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Depois de se extrair com cio reto de metileno e se secar sobre sulfato de magnésio, puri-ficou-se 0 produto por cromatografia em coluna de gel de sí- — 41 * * /Λ

lica (cloreto de metileno: metanol * 10 : 1) para recuperar 1*5 g do composto de amida e obter 150 mg do produto. Conver teu-se o produto no seu fumarato por meio de um mltodo usual para dar o composto em pó pretendido. . Tonto de fusão: 225 a 226°G (decomp.) . Fórmula molecular: -¾ ^5 02*^4^404 . mm (odoi5) 5i 1,08 - 2,20 (9lx, m), 2,76 - 5,08 (2lí, m), 5,52 (2lí, s), 5,80 - 4,24 (2,1, m), 6,52 (1E, br s), 6,92 - 7,52 (52, 8,5^ ν.2*ί, s) * MS: (M+l+) * 588 £xemolo 11 1- [2- [4- ^(l-benzil;pix>eridií] etil] -7-Mdroxi-7-metilpi-perazino [2.5-e| -Pirrolidin-2-ona:

Aqueceram-se sob refluxo em. 70 ml de tolueno, dureui te 2 iioras, 4,8 g de anidrido 2,5~plrazinodiearboxílico e 7 IS de 2[4-[(l-benzil)piperiàil)j -etilamina. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e recuperaram-se 10 g do ácido [2-[4-[(l-benzil)piperidil)etil]-2-pirazincar boxamido-5-carboxílico assim formado.

Aqueceram-se 1,76 g do composto de amido de ácido carboxílico assim obtido a 70°0 em 25 ml de anidrido acético durante 50 minutos* Destilou-se a substância volátil sob preá — 3 η

*s :r são reduzida e submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópi-ca com tolueno e depois para a reacçao subsequente sem outra purificação.

Dissolveu-se o produto impuro assim obtido em 20 ml de tetrabidrofurano e adicionou-se-lhe gota a gota à temperatura ambiente, durante 2 minutos, 2 ml de uma solução 3H de brometo de metilmagnêaio em éter. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionou-se-lbe uma solução aquosa de cloreto de amónio. Depois de se emtralf com cloreto de metileao, secou-se sobre sulfato de magnésio, e purificou-se o produto por cromaoografia em coluna de gel de sílica (cloreto de metileno: metanol »9 ; 1), para dar 0,1$ g do composto pretendido. . Ponto de fusão: amorfo . Fórmula molecular; 021 u26 2¾. 02 . Em (GDOlj) è : 1,00 - 2,24 (123, m), 2,72 - 3,20 (2E, m), 3,40 - 3,72 (4_i, m), 7,16 - 7,40 m), 8,$2 - 8,68 (2H, dd) . MS: (m+l+) = 367

Exemplo 12 Fumarato de 1-1 £~2«£~4-Q(' l-benzilVoiperidil’) etil] -7-meti- lenopÍperazino-[_2» 5-cj pirroliáin-2-onaí

Dissolveu-se 0,1 g de 1- J^-Q4-^(l->benzil)piperidil]] -4$

etil]-7-liidroxi-7-metilpiperaziiio [2,3-c3pirrolidin-2-ona em 3 ml de anidrido acético e aqueceu-se a solução, sob refluxo, durante 3*3 boras. Destilou-se a matéria volátil sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em gel de sílica (cloreto de metileno; metanol » 9 ; 1) para dar 0,06 g do produto. Foi convertido no seu fumarato por meio de um método usual para dar o composto pretendido. . Fonto de fusão: amorfo . pérmula molecular: Hg4 ^4 ^*^4 ^4^4 . fíiiJS (OTJCl^) b: 1,04 - 2,20 (9d, m), 2,68 - 3*04 (2íí, m), 3,48 (2E, s), 3,76 - 4,04 (2n, t), 5,04 - 5,12 (111, d), 5,72 - 5,80 (14, d), 7,12 - 7,40 (5íi, m), 8,64 - 8,80 (2íl, dd) . 4S: (4+l+) » 3A-9 ãxemplo 13

Oloridrato de 1- [2- [4- [(l-beazil)-piperiáil] et;il]-4-ben-· zoil-plrrolidin-2-ona:

O

K HG1 (1) Síntese do ácido l-[2- [V· £(l-benzil)piperiuir]etil]pirro lidin-2-ono-4-carboxílico: 0

O

H02C fundiram-se para uma temperatura de 150 a 16C°C, durante 2 horas e 15 minutos, 12 g áe ácido ltacénico e 20 g de 4-(2-aminoetil)-1-benzilpiperidina. atraia-se a mistura reaccional com água e lavou-se a camada aquosa coa cloreto de metileno. destilou-se água sob pressão reduzida e submeteu- se 0 resíduo a destilação azeotrópica com tolueno, para dar 27 g do ácido carboxílico impuro. (2) síntese do cloridrato de 1-^2-[4-[(l-benzil)piperidií] J--etiJ-4-'Denzoilpirrolidin-2-onaí

. HC1

Dissolveram-se 4,3 g de ácido carboxílico impuro, obtido no processo (1) acima, em 80 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se, gota a gota, à solução, à temperatura ambiente durante 5 minutos, 5 m1 de cloreto de tionilo. Agitou-se a mistura durante mais 10 minutos, à temperatura ambi ente, e destilou-se a substância volátil sob pressão reduzida·

Dissolveu-se 0 resíduo em 10 ml de cloreto de meti leno e adicionaram-se à solução 12 ml áe benzeno, arrefeceu--se com gelo* Adicionaram-se-lhe, durante 5 minutos, 5»5 S ãé cloreto de alumínio. Depois de se agitar â temperatura ambiea te durante a noite, vazou*·se a mistura reaccional para dcntrp de gelo, alcalinizou-se com hidróxido de sódio, extraiu-se com cloreto de metileno e secou-se sobre sulfato de magnésio Destilou-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida e purificaram-se 6 g do produto impuro, por cromatografia em co-

luna de gel de sílica (cloreto de mebilono: metanol * 9 : 1) para dar 1 g da base livre* Converteu-se no seu cloridrato por meio de um método usual, para dar o composto pretendido, na forma de uma substância amorfa bigroscópica. . Ponto de fusão: amorfo • fórmula molecular:. mm (cocij) St a25 Á30 N2 °2*ή01 1,00 - 4,23 (203, m), 7*04 - 6,68 (33, m), 7*72 - 8,00 (2a, m)* • xS: (i^+l^*) * $91 templo 14

Cloridrato de 1- [2-| (4- |(l-bengil)piperidil] j etilj -4--bengilplrrolidin-2-ona:

. EG1

Dissolveram-se em 10 ml de metanol, 0,53 g de 1—|j2 -Ç4- [(l-bônzil)piperidií] J etil]-4-benzilpirrolidin-2-ona e adicionaram-se à solução, à temperatura ambiente, 60 mg de borobidreto de sódio. Agitou-se a mistura durante 10 minutos Destilou-se 0 metanol sob pressão reduzida e uiicionou-se água ao resíduo. Depois de se extrair com cloreto de metile-no, secou-se sobre sulfato de magnésio e destilou-se o elore to de metileno sob pressão reduzida, turixicou-se o produto por cromatografia em coluna de gel de sílica (cloreto do ae-tileno: metanol * 9 i 1)* para dar 0,41 g do composto de álcool na forma de uma mistura oleosa viscosa, incolor de dois Í3Ómeros, que foi submetida à reacção subsequente sem separa - 46 f

'δ

çao. ui a solveram-se 0,41 g cio composto de álcool acima preparado, em 5 ml de piridina e adicionaram-se à solução, â temperatura ambiente, 0,22 ml de clorationoformato de p-to-luilo. Agitou-se a mistura durante 3 noras e adicionou-se-lh|e água* Depois de se extrair com acetato de etilo, secou-se so bre sulfato de magnésio e destilou-se o acetato de etilo sob pressão reduzida. Purificou-se o produto por cromatografia en coluna de gel de sílica (cloreto de metileno; metanol * - 95 i 5), para dar 0,4 g do composto de tiocarbonato na. for ma de um óleo castanho.

Dissolveram-se 0,39 g do composto de tiocarbonato acima preparado, em 9 »1 de tolueno e adicionaram-se-lhe O, 1 de hidreto de tributilestanho e uma quantidade catalítica de 2-2’-azobis (isobutiromitriio). Aqueceu-se a mistura para uma temperatura de 70 a 80°0, durante 8 horas. Destilou-se o tolueno sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cro matografia em coluna de gel de sílica (cloreto de metileno: metanol = 9 : 1), para dar (.:,12 g da base livre. Converteu--se no seu cloridrato, por neio de un método usual, para dar o composto amorfo pretendido.

Ponto de fusãoj amorfo 0.D01

Formula molecular; r 2$ n32 K; . íw-ií (CDClj) Oi 1,16 - 3,48 (20E, m), 3,52 (2K, s), 7,0c - 7,40 (10H, m) . ^8í Ã+ = 376 (»3)

Sxemplo 13 dinoi etil -5-met6xi-l. 2.3.4-tetrahidroquipazolino-2,4-

Cloridrato de 3-^2-[l-(l,3-dioxolan-2-ilmetil)-4-pÍperi -diona* - 47 - ο . ,/ τ ί, La/'·*'

U

. Η01

DisBOlveram-se em 150 ml de tetrabidrofurano 1,8 g de l-(2-amino-6-metoxibenzenocarbonil)-imidazol e 2,14 g de l-(l,3~dioxolan-2-ilm€til)-4-(2-ac:iiiQetil)piperiâiona e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 noras, nm seguida destilou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de tetrabidrofurano. Adicionaram-se à solução 5,7 g g de Ε-ΐϊ’--carbonildiimiàazol e lavou-se a refluxo durante a noite. des tilou-se o dissolvente e adicionou-se ao resíduo cloreto de metileno. Lavou-3e com água e secou-se o dissolvente sobre sulfato de magnésio anidro. .Depois de se filtrar, destilou--se o dissolvente, purificou-se o éleo resultante por croma-tografia em coluna de gel de sílica, para dar o produto na forma de cristais brancos, que foram convertidos no seu clo-ridrato, por meio de um método usual, para dar 1,6 g do composto pretenaião, aob a forma amorfa. . Ponto de fusão: amorfo . Férmula molecular: 0on Eon IU Or-.lIQl . Eli (GDOlj) S í 1,20 - 2,20 (9h, a), 2,60 (2H, d), 2,98 (21, d), 3,69 -- 4,20 (bH, m), 3,97 (3m, s), 5, Cp (ln, a), 6,56 - 6,74 (21, m), 7,50 (lil, dd) . 18: (m+l+) » 390

Oloridrato de 3- (2- [1-(1. ί5-άΐοχο1αη-2-11:ίΐ6Ρϋ j—4-..iOeri-dil etilj -1,2,3.,4-tetrahidrocfuinazolin-2-ona; 0 - 48 -/ -/7 α /» /r· 1 //W*'

0' . H01

Adicionaram-se 15 ml de metanol a 1,04 g de 1-(1,3)--dioxolan-2-ilmetil)-4-(2-aminoetil)piperidina, para dar uma solução e adicionou-se à solução uma solução de 1,4? g de 2--amino-5-metóxibenzaldeído em 30 ml de metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0 minutos e arrefeceu)* -se com gelo. Adicionou-se borohidreto de sódio, em porções, à mistura reaccional, para levar a cabo a redução. Bestilou--se o dissolvente e adicionou-se àgua so resíduo. Depois de se extrair com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, destilou-se o dissolvente e dissolveu-se a substân cia oleosa resultante em 30 ml de tetrabidrofurano. Adiciona ram-se à solução 2,42 g de N,l*-carbonilaiimidazol e aqueceuf -se sob refluxo durante 2,5 noras. Destilou-se o dissolvente e purificou-se a substância oleosa resultante por eromatogra fia em coluna de gel de sílica. Oonverteu-se o produto no sei|i cloridrato por meio de um método usual, para dar 0,19 S do composto pretendido na forma de uma substância amorfa amarela clara. . Tonto de fusão; amorfo . Fórmula molecular; CU,, 2U 0c.d01 cu 29 p p . KLÍI (CDOl^) à ; 1,2C - 1,38 (3-1, m), 1,52 - 1,54 (2n, bq), 1,71 (2U, bdp 2,04 (211, t, J * 9,2t£Z), 2,54 (2a, d, J * 4,6uz), 2,97 (2xi, bd), 3,44 (2a, t, J . 7,4xiz), 3,6¾ (3a, s), 3,80 -- 3,84 (2xi, m), 3,92 - 3,95 (2-, a)* 4,99 (In, t, J -4,61z), 6,57 (ln, d, J = 3,21z)t 6,62 (lu, d, d = 6,4áz7,

IfÂ

6,70 (1Π, 0, J . 3,2Hz, 3,4Iiz) • itóíí (*+l+) =* 378 ilcemplo 17 3-| 2- [l- ( i. 3-dio::olaB-2-ilmetii j-4-piperidil] etll^-1.2. 3 . 4-1etraàiároqulnazolino-2, 4-diona;

Adicionaram-se 10 ml ά& tetrahidrofurano a 0,83 S áe l-( 1,3-dioxol&r-2-ilmetil)-4-(2-ac;inoe ti 1)piperiGina para dar uma solução e adicionou-se â solução 0,93 g de l-(2-ami-ao-3-mefcoxlbenzenocarfconil)i&idazol. Agitou-se a mistura. Adi cionaram-se à solução 1,26 g de iC,K*-carbonildiimidazol e aqae ceu-se a mistura sob x^efluxo, durante 19 noras, ^estilou-se 0 dissolvente e yurificou-se & substância oleosa resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica. Converteu-se 0 produto no seu cloridrato por meio de um método usual, para dar C,3C g do composto pretendido, na forma de uma substânci amorfa amarelo claro. . Ponto de fusão: amorfo . Férmula molecular; O^q igj 0^.101 . b;<ííí (gí3oi5) $ t 1,36 (3^, bs), 1,39 - 1,84 (2,1, a), 1,76 (2.., bd), 2,03 (24, bt), 2,33 (2fi, d, J * 4,6Hz), 2,98 (2í, bd), 3,80 - 3,83 (24, m), 3,83 (34, s), 3,91 - 3,93 (21, m), 4,08 (2'., bt), 4,98 (II, t, 3 =* 4,6Hz), 7,04 (1H, d, 3 * 9,8 T.z), 7,18 (12, 4, J - 2,8Hz, 8,3:.z), 7,49 (Li, i, í . * 2,8iiz)» 11,05 (12, bs) « tàS: (M+tí+) » 590 j&emplos 18 a 75

Os coiipost03 seguintes foram preparado3 da mesma maneira que os dos mmaplos 1 a 17· Os números Árabes referem-se aos íiúaeros dos iixemplos. ητi \JXÍ 3

U3) . HC1 . ^onto de fusão; amorfo . Formula molecular; C27 ã33 *5 °*'lUl . (CjíCIjj) &: 1,2(2;i, 2,1 (9.Ϊ, a), 2,51 (42, bs), 2,73 (4:,, s), 3,6? (ii., s), 3,9C (2-i, bt), 7,02 bd), 3,41 7,46 (9H,J) Ι.Ι'*' = 415 (5B)

. HC1 (19)

. Tonto do fusSo: amorfo » Jormula molecular: . Riiílí (ODOlj) £; C22 "28 "2 1 1,13 - 2,01 (9H, m), 2,26 - 2,30 (4H, m), 2,68 - 2,88 (4H, a), 3,41 (2H, s), 3,67 (2H, bt), 6,79 (la, d, J « - 5,7Hz), 7,00 (12, d, J - 5,7^), 7,18 (5»£, s) 36S (FD)

. 2EC1 . tonto de fusão: amorfo . tfOrmula molecular . mm (ODOlj) í: ^23 *^29 ^3 0*2dwl 1,20 - 1,86 (94, a), 2,24 - 2,29 (4d, a), 2,59 - 2,31 (4d, a), 3,43 (2d, s), 4,05 (22, bt), 7,01 (U, dd, ξ » 4,9nz, 7,54S), 7,20 (5ií, s), 7,46 (lil, dd, J * l,8ds), 3,29 (la, dd, J * 1,842, 4,9j-z) . ;jS: Gi+1+) 364 (2Ah) (21)

(25) (25) - 54 η I ί V "<*“ - / :

μ. I

U

. Ponto ά3 fusão: amorfo . Formula molecular: Ogj EA - Fg 0^.101 , HiiK (OiiOlj) <f: 1,16 - 2,12 C9u, m), 2,85 (2d, M), 3,38 - 5,55 (41,, a), 3,85 (3*., s), 4,57 (2ri, s), 6,54 - 7,00 (3-., m), 7,24 (5d, s) . uíS: (Γ+1+) * 381 (FAB) (26)

. Ponto de fusão; 209,8 - 210,9*°G (decomp.) . Fórmula molecular: -^28 ^2 . ΗλΈ (0301^) 6; 1,19 " 2,11 (92, m), 2,87 (2E, M), 3,43 (2.1, t, J -* ?,56z), 3,48 (20, s), 3,94 (3:1, ã), 4,35 (2rl, s), 6,6jD (ld, dd, J = 2,6dz, 9,8Hz), 6,78 (li, d, J = 2,6dz), 6,91 (1H, a, J « 9,8hz), 7,24 (5d, s) « i.6: (^+1+) = 381 (FAB) - 55 j

jy /„ (27)

2o

Cl . Ponto de fusão: amorfo . Formula molecular: . (GiGl^) £ : 1,18- 2,11 (9'i, a), 2,85 (21, bd), 3,47 (24, s), 3,76 (2.i, t, J => 7,5>»z), 4,78 (12, d, J = 2,3tz), 5,14 (Li, d, J - 2,34z), 7,24 (52, s), 7,38 - 7,31 (4;t, a) • ...o: („+l+) * 347 (FA3) 23)

. Porto âe fusão; amorfo . Formula molecular: C2^ Pf2 0^..101 . Pi,il (CDCip á: 1,24 - 2,12 (9H, m), 2,88 (2P, M), 3,38 - 3,56 (4u, m), 3*75 (3^, s), 3,78 (3u, s), 4,24 (2H, s), 6,15 O-, Bs), 7,20 - 7,30 (6rl, Bs) . ;..ϋΪ (i.+l+) * 411 (FAB) (29) - 56 - Ί

Ο . Foíito de fusão: 220,5 - 22X,S Q (deconp.) . Fórmula molecular: -:hi± 810 %2 ♦ XÍ.SiXl (^Ovl^) S t 1,24 - 2,20 (9::, ia), 2,95 (2:-, !>&), 5,5b - 3,56 (4-, a), 4,58 (2.., s), o,9b (Li, os), 7,29 (6a, bs) • ι -q : (i rl+) 419 (FAB)

» idito de fuoao: . Fórmula molecular: ; * iuvlv (l-iiOl^) ^: 1,20 - 1,12 (92, m), 2,78 (22, bd), 5,56 - 3,55 (4a, a) 4,56 (2b, s), 6,92 (L£, d, J » 2,*í»), 7,OS - 7,28 (5,, m), B,41 (2 ;., d, J = 8,5ί-·ζ) dõ: (..+1 ) * 420 FAB) (51)

4

. i-onto de fusão; amorfos . .TÓr.rala molecular: Jn,-> Znn i> · 0^.2-Gi 2ώ cL] p £. • í-. .λ (., £> : 1,16 * 2,07 (92, a), 2,82 (2.., bd), 3,32 - 3,46 a), 3,92 (2\, bs), 4,24 (2i., a), 6,30 (lu, d, J =» 2,3-2), 8,46 (1.6, q, J - 2,3TIz, ò,7uz), 6,72 (Ifi, d, J = 3,763), 7,22 (5-, bs) * -3: Ufl+) = 366 (J6iB)

H01 . I-or&o de fusão í aiaorfos • Poriiiula nolecular; i»7 C-.d01 . r.i.i. ( ν ' Jl^) !b: 1,16 - 2,12 (9á, m), 2,14 (3,,, s), 2,84 (2 bd), 3,45 (4,i, bs), 4,33 (21, s), 6,73 (1-, d, J « 9,5-ia), 7,14 -- 7,23 (<5:i, a), 7,33 (12, bs), 3,CGC (ld, s) . L&: (il+l+) * 4C3 (&ώ) j (37)

♦ Tonto de fusão: amorfo / ?r· ~el· i molecular: 0o/ 2«.· 1L· 0 < dy do d. y ► .1 J 1 ......1.1 ( \s :ζι2) $ : 1,24 - 2,12 (9u, a), 2,40 (3-, s), 2,66 (6-, bd), 3,4? (2::, s), 4,00 (a,, bt), 7,CC - 7,44 (7—, m), ?»; a1» bs) JL.Òl (... !11+) 1 379 (j?AB) 1,34 (32, bs), 1,65 (2i, bs), 1,74 (2,, bs), 1,95 (2d, bt), 2,8? (2.·, bd), 3,48 (a., s), 3,86 (5 , s), 4,05 (2 dt, á =» 2,C2z, 7,22a), 7,19 (li;, d, J 1 },4.z), 7,24 (l|, a, J = 5,Qaz, 9,4ãz)1 7,31 (52, bs), 7,45 (1:, d, j « - 3,C-íz) . 2S: („.+l+) = 395 (?AL)

,o, êórerula molecular: 0, •j

26 “2 CV .a 1

. orto de· fusão: 195»i - 195»S f 9)

.or/co is fusão; 1-)),5 - 200,4 i , párvula jioXecalar; 0οο ; 25 k-:0 Vt· d 'j 2U) á ; 1,34 (3i, bs), 1,63 - 1,66 (2,., a), 1,7) - 1,77 (2.., 1,95 (2-, bt), 2,86 (2a, bd), 5,48 (2., s), 4, ;.4 (2.. J » 4,0α2, 5,2az), *7,23 - 7,28 (u»i, ^), 7,37 - '7,42 n), 7,71 - 7,73 (1-, m) , Ú) (1 b» .Ai, (:+i+) 38J (F4B)

. 1onfco ds fusão: 2C9,4 - 210,6°ϋ (dcco^p), . fórmula iaolecular: 0n-, aí0z .101 15 2p 2 2

1,34 - 1,41 C i), 1,60 - 1,66 (2 bq), 1,75 - 1,76 (2-, bd), 2,06 (2., t, J * ll,2iz), 2,55 (2., 0, -J * - 4,4aaz) , α, jh Sv—bu.) , 3,c^5 ~ 3,86 (a.- , ul), a,>"4 ~ 5,96 (2 L·) t 4,02 - 4,Cô il) , 4,99 (1*, t, 0 * 4,4 , :’z), 7,25 - 7,28 (1a, n), 7,37 - 7,42 (11, a), 7,72 (13 q, J =* 2,6az, 7,2h.a)

y'

bt), 2,08 (2K, d, J 7,2Hz), 2,84 (2lí, bd), 3,49 (2:, d, j = 2,ε:.ζ) d, J * 8,5iz) m), 3,76 (3-i, s), 4,41 (Si, s), 6,60 (1H, 6,78 (L-, dd, J * 2,8iiz, 8,8Hz), 6,92 (li, iudí (^+1+) =* 387 (FAB)

HC1 . tonto de fusão: 205,9 - 207,2°0 (decouc.) • Formula molecular: C^-, Ii- 0,, .201 C~> $cL d 4 ... , - c C,84 - 0, 92 (2u, m), 1,15 - 1,25 (1 m) , 1,36- 1,42 (4., ui) , 1,51 (1 a), 1,63 - 1,78 (101, ί) , 1,9j (2'j., t, ó =* 10 ,6-íz), 2,15 (Si, d , d * 7,2 *2), 2,91 (27, Dd), 3,3? (3,, 3), 4, 06 (Si, a), 7,19 (14, 3, -j = b,.x. z), 7,25 (1-x, dd, J =* 2,8nZ, 8,i 3L-2), 7,45 (1- -* d, J = 2,8.,z) (14·1+) = 401 (F 2B) (44)

. HC1 . Ponto di· fusão; 119,5 - 120,8°v . Fãruula molecular·: "^ô ~s · ^4*^4 % 64 <3

F . Γ. 'K (0331.) & : 1,28 - 1*32 (34, δ)* 1*58 - 1,82 (2a, m), 1,85 - 1*72 (2α, a), 1,93 (2u* bt), 2,90 (2a, bd), 5,27 (28, s), 3,50 (2u, m), 5,78 (31, s), 8,41 (2 ., s), 8,56 (1.., dá, J = 0,8 iz, l,6.Iz), 6,60 (li, d, J =* 2,o:*z), 8,79 (12, dd, J * 2,8_z, 8,S2z), 6,95 (li, d, J * 8,8.;z), 7,32 (li, ud, J » 0,8..-z, 1,6íz), 7,37 (li, t, J - 1,6 -z) . „:;o: {+!?') - 3?1 (3Ά3)

. „!c.: to de fusão: 155,3 - l36,0°0 « .^oxiuxils. iiiQl^oul&x* · j**24 ^^2 0^* ^.** '·/>| * iV Φ *

V 1,3C - 1,4-3 (3:-, m), 1,62 - 1,68 (2..., n), 1,76 - 1,BC (2.1, a), 1,99 (2:i, bt), 2,89 (2-, M), 3,52 (2.·:, s), 3,8? (3 s), 4-,04 (2-, a), 6,18 (111, d, J - 3,2 z), ,31 (10, dd, -J * 3,2uz, 6,4,-iz), 7,19 (Li, d, 0 = ο,δίίζ), 7,20 - 7,23 <2-1, a), 7,36 - 7,37 (11, m), 7,45 (lix, d, J = 3,2'íz) . (,+1+) = 335 (5Ά6)

Λ V —65,- i C-·'

V (j . . onto de fusão: 162,9 - 163,6 ( . Formula molecular: 21 “24 Ή V°4 “4 °4 -*r í jX^) ^ · J- , ο - l,3ô (3 a) , 1,62 — 1,86 ( O., m), 1,77 - 1,75 * í»71» v.^· ·, -), 1*94 (25, w). l,(K ) (2-,, fcd) * 3, 37 (2 » *0» 3,8? (21, s), 4,05 (2:., m), 0,3' (1 , bs) , 7,19 Um & * *J ^ * j,2. ,2y y 7 , 24 (1 :T, dd, J = 2,8 ;Z, o p Ί'* * 2), 7, "·* ri. ·'·" Va· *, os), 7,57 (15, bs), 7,44 (L , 4 ~ c., 0. „ 2) 385 (FA3> . Α..β: G -1'0 (47)

• ..o.úo »-·Fuauo * 11, u — 11,/, 3 .. # /0, ruía molecular; 53, _0,- ϊ·,.: ÍmX l*0 ju

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OOJEi HO, • α oitto ·;ΐώ fusão; 176»2 — 176,0°^ . jOiuaila liiolecalar: 1 ^0*1 d* a. -24 "2 °2 “1 *vZj. •4 C· V4 . zx (0:2 -i3) íi 1,61 . 1 7fi r ? J-í \ j ., 4), 1,69 - 1 ,76 (4 , ,.Λ * * 1, 35 'Ξ., bt) i-J. ó (2~, bd), 5,49 v.^ s) * 6,89 (6 » J - 7,'ftz), 6,95 ^Ló.j u - 7,6 *í2 ), 7, lv - 7 , 51 / \ ^ Ο^Λ φ ii) . *„Jí ( rl+) - 357 (ΓΑΒ) /· {,Λ\

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O . 2oivuo ',.v fusão: 217»9 “ <íl9,£ Ο (lecQJp.) * fórmula soleoular: GpH0g &>·-~31 'ητ* ' \ v ' ·' * >1-.) y ò: 1,7 2 - 1 ,78 (2 , x), 1,84 - 1 ,94 i,2 i, si7 ^ ^^ XX ** 4^ 16 ^4 , a), 2,9) f t> , bd), >, 52 (.2:, s), 4 * - y V1 -* ^)* 4 (-· » s), 7,03 (1 CL, jJ = f a C, V \ 7,1« *' **** )Xí> ^4« 4) 7,24 - 7,32 (6 ", *) • .'Λ) í i, rl ) — 343 «9 è.

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