DE68929049T2

DE68929049T2 - 1,4-Diazepin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung

Info

Publication number: DE68929049T2
Application number: DE68929049T
Authority: DE
Inventors: Shinya Abe; Osamu Asano; Richard Stephen John Clark; Koukichi Harada; Kouichi Katayama; Satoshi Katayama; Tetsuya Kawahara; Yoshimasa Machida; Mitsuaki Miyamoto; Shuhei Miyazawa; Kenzo Muramoto; Hiroshi Obaishi; Kazuo Okano; Yoshinori Sakuma; Naoyuki Shimomura; Shigeru Souda; Hajime Tsunoda; Kouji Yamada; Isao Yamatsu; Hiroyuki Yoshimura
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-10-31
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 2000-01-27
Anticipated expiration: 2009-10-27
Also published as: ATE213247T1; KR900006342A; AU4376189A; CN1036520C; NO894287D0; AU621413B2; FI95708B; PT92153B; DK540689A; ATE234306T1; EP0606103A1; EP0677524B1; ATE183187T1; DE68929372D1; CA2000985C; NO894287L; EP0606103B1; EP0677524A1; CN1121076A; PT92153A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Diazepinderivate und deren pharmakologisch akzeptable Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung. Die Verbindungen und Salze haben eine ausgezeichnete medizinische Wirksamkeit.
In den vergangenen Jahren hat der blutplättchenaktivierende Faktor (nachstehend einfach mit PAF bezeichnet) grosse Aufmerksamkeit erregt und sein Zusammenhang mit verschiedenen Krankheiten wird nun aufgeklärt. Nun wird angenommen, dass PAF nicht nur an Entzündungen Anteil hat, sondern auch an DIC, Endotoxinschock, Asthma, Ulcera im Nahrungskanal, Hepatitis und Organtransplantatabstossung. Ausserdem wird auf PAF als Mediator von allergischen Reaktionen geachtet.
Unter diesen Umständen wurden Untersuchungen zu Verbindungen mit Anti-PAF-Aktivität durchgeführt. Unter diesen Verbindungen wird z. B. eine 1,4-Diazepinverbindung mit Anti-PAF-Wirkung in der JP-OS 63-33382 vorgeschlagen. Ein zufriedenstellendes Anti-PAF-Mittel, das insbesondere für Allergien, wie Asthma, angepasst ist, wurde jedoch noch nicht entwickelt.
Demgemäss haben wir die Untersuchungen und Studien hinsichtlich 1,4- Diazepinderivaten, die nicht nur eine ausgezeichnete PAF-inhibierende Wirksamkeit, sondern auch eine lange Wirkung haben, über lange Zeit fortgesetzt. DE-A-37 24 031 offenbart Tetracinverbindungen mit den folgenden Formeln (Ia) und (Ib):
EP-A1-0 194 416 offenbart Thieno-triazolo-1,3-diazepino-2-amide mit der folgenden Formel (I):
EP-0 230 942 offenbart Thieno-1,4-diazepin-Verbindungen der allgemeinen Formeln:
Schliesslich offenbart EP-A-268 242 eine Thienotriazolodiazepinverbindung des folgenden Strukturtyps:
Alle obigen Verbindungen werden zur Behandlung von Krankheiten verwendet, die mit PAF verbunden sind.
Die Erfindung stellt Triazolo-1,4-diazepin-Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel und deren pharmakologisch akzeptable Salze zur Verfügung
worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, X eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, und Y eine
(1) C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkylgruppe, die eine Methylgruppe als Substituent(en) haben kann,
(2) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
(3) eine Alkinylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
(4) eine Gruppe mit der Formel
worin R&sup7; Wasserstoff oder Methyl ist und r 0, 1 oder 2 ist,
(5) eine Gruppe mit der Formel NC-(CH&sub2;)p- (worin p eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt)
(6) eine Gruppe der Formel A-(CH&sub2;)q-, worin A eine Gruppe, ausgewählt aus einer Pyridylgruppe, einer Pyranylgruppe und einer Morpholinogruppe, darstellt und q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist,
(7) eine Alkinylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, worin eine Phenylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe an eines der Kohlenstoffatome gebunden ist,
(8) eine Gruppe mit der Formel
(9) eine Gruppe der Formel
(worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeuten oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit einem Stickstoffatom unter Bildung eines Ringes verbunden sein können, und B eine Phenylengruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylengruppe darstellt,
(10) eine Gruppe der Formel
(11) eine Gruppe der Formel
(12) eine Gruppe der Formel
(13) eine Gruppe der Formel
(14) eine Gruppe der Formel
darstellt.
In der erfindungsgemässen Formel ist X vorzugsweise -CO-.
Vorzugsweise ist Y eine Gruppe aus (1) bis (14), stärker bevorzugt (4), (3) und (2). Besonders bevorzugte Beispiele für Y schliessen eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl und HC=C-C(CH&sub3;)&sub2;- ein.
Bevorzugte Verbindungen haben eine Formel, in der R³ Chlor ist und Y-X- ist:
oder
Die Erfindung stellt auch die pharmakologische Verwendung der oben definierten Verbindungen und deren pharmakologisch akzeptabler Salze zur Verfügung. In der Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung eine pharmakologisch effektive Menge der Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, wie oben definiert, und einen pharmakologisch akzeptablen Träger. Ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, gegen die die Anti-PAF-Wirkung effektiv ist, wird ebenfalls offenbart, welches die Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge der Verbindung oder ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze, wie oben definiert, umfasst. Die Krankheit ist eine allergische Krankheit, wie z. B. Asthma.
Die 1,4-Diazepinderivate mit der allgemeinen Formel (I) haben eine gute PAF-inhibierende Wirksamkeit und gute Persistenz bei hoher Sicherheit.
Daher ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von neuen 1,4-Diazepinderivaten oder pharmakologisch akzeptablen Salzen davon, die eine gute Anti-PAF-Wirkung haben. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zu ihrer Herstellung. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels, das dieselben umfasst.
In den erfindungsgemässen Verbindungen (I) sind R&sup8; und R&sup9; lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen und schliessen z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek-Butylgruppe, eine tert- Butylgruppe, eine Pentylgruppe (Amylgruppe), eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tert-Pentylgruppe, eine 1-Methylbutylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine 1,2-Dimethylpropylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine 1-Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3-Methylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethylbutylgruppe, eine 1,2- Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutylgruppe, eine 1,3- Dimethylbutylgruppe, eine 2,3-Dimethylbutylgruppe, eine 3,3- Dimethylbutylgruppe, eine 1-Ethylbutylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1,2,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe, eine 1-Ethyl-2-methylpropylgruppe oder dergleichen ein. Unter diesen schliessen bevorzugte Gruppen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe und eine Isopropylgruppe ein, worunter die Methylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
Die durch Y definierte C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Von diesen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl besonders bevorzugt. Die Cycloalkylgruppe kann einen Substituenten, wie z. B. Methyl, aufweisen,
Die Cycloalkylalkylgruppe ist eine Gruppe, die sich von der oben bezeichneten Cycloalkylgruppe ableitet. Typische Beispiele schliessen Cyclopentylmethyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclohexylmethyl- und Cyclohexylethylgruppen ein.
Die Alkinylgruppe ist eine Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung in einem ihrer Teile. Typische Alkinylgruppen schliessen z. B. CH C-CH&sub2;-, CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-, CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-,
CH&sub3;-C C-CH&sub2;-CH&sub2;- und
CH&sub3;-C C-CH&sub2;- ein. Unter diesen sind CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-, CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- und CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- besonders bevorzugt.
In Formel (4) ist bei
für Y R&sup7; besonders bevorzugt eine Methylgruppe.
In Formel (5) geht p von 1 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 4.
In Formel (6) geht q von 0 bis 6.
In Formel (7) ist eine Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei der eine Phenylgruppe oder Cycloalkylgruppe mit einem der Kohlenstoffatome der Gruppe verbunden ist, beispielsweise eine Gruppe mit den folgenden Formeln:
In (9) können R&sup8; und R&sup9; einen Ring zusammen mit einem Stickstoffatom bilden. Spezielle Beispiele für den Ring werden nachstehend angegeben.
In der vorliegenden Erfindung sind eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen solche mit der Strukturformel (A):
worin R und Y jeweils die gleichen Bedeutungen wie zuvor definiert haben, wobei die durch Y dargestellte, am stärksten bevorzugte Gruppe eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup7; Wasserstoff oder Methyl ist
und r 0, 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel NC-(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, oder eine Alkinylgruppe ist. Besonders bevorzugt ist R&sup7; ein Halogenatom, wie z. B. ein Chloratom;
und (B)
worin R und Y jeweils die gleichen Bedeutungen wie zuvor definiert haben, wobei die am stärksten bevorzugte Gruppe für Y eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe mit der Formel NC-(CH&sub2;)p- ist, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
In der Verbindung (B) ist Y vorzugsweise Cyclopropyl und R ist Chlor.
In den erfindungsgemässen Verbindungen ist der Fall, dass R ein Halogenatom ist, am stärksten bevorzugt. Das am stärksten bevorzugte Halogenatom ist ein Chloratom.
Y ist besonders bevorzugt eine Gruppe der Formel
worin R&sup7; Wasserstoff oder Methyl ist und r 0, 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel NC-(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
Insbesondere wenn Z eine Gruppe der Formel
ist, ist Y besonders bevorzugt eine Alkinylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, wie z. B. CH C-CH&sub2;-, CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-, CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder CH C-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, eine Gruppe der Formel
worin R&sup7; die gleiche Bedeutung wie zuvor hat, oder eine Gruppe der Formel NC-(CH&sub2;)p- (worin p die gleiche Bedeutung wie zuvor hat).
Wenn X eine Gruppe der Formel
ist, ist Y besonders bevorzugt eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, eine Alkinylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel NC-(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
Die Verbindungen, in denen die Methylgruppe in den Diazepinring eingeführt ist, weisen unerwartet bessere Anti-PAF-Wirkungen auf als bekannte 1,4-Diazepinverbindungen, wie nachstehend beschrieben wird.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten pharmakologisch akzeptablen Salze sind gewöhnlich verwendete unschädliche Salze, wie z. B. anorganische Salze, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, organische Salze, wie Acetate, Maleate, Succinate und Methansulfonate, und Salze von Aminosäuren, wie Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben im Molekül asymmetrische Kohlenstoffatome und können verschiedene Stereoisomere annehmen. In der erfindungsgemässen Praxis sind alle individuellen Isomere und Mischungen davon im Bereich der Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben ein an die Methylgruppe gebundenes asymmetrisches Kohlenstoffatom und schliessen daher Stereoisomere ein. Die Isomere können nach einem gewöhnlichen Herstellungsverfahren erhalten werden.
Ausserdem können einige Verbindungen Hydrate bilden, die ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach gewöhnlichen Verfahren hergestellt, worunter typische Verfahren nachstehend beschrieben werden.

Herstellungsverfahren 1:

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X die Formel
(a) hat,
worin Y und R jeweils die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben.
Die Verbindung der Formel (II) und die Verbindung der Formel (III) werden kondensiert, so dass die Verbindung mit der allgemeinen Formel (I') erhalten wird, die eine der Zielsubstanzen ist.
Diese Reaktion wird auf gewöhnliche Weise unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, Aceton, Benzol, Toluol und Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von Raumtemperatur bis etwa 150ºC und besonders bevorzugt von 100 bis 130ºC.
In der obigen Reaktion wird die Verbindung mit der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmaterial verwendet wird, z. B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
Y-OH (IV)
worin Y und X jeweils die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben und Hal ein Halogenatom bedeutet.
In der obigen Reaktion wird die Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) einer Kondensationsreaktion mit den Halogenid der allgemeinen Formel (V) unterworfen, so dass die Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) erhalten wird. Die Reaktion sollte vorzugsweise in Gegenwart von Basen, einschliesslich Aminen, wie Triethylamin und Pyridin, Alkalihydriden, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, und Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, durchgeführt werden.
Diese Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel schliessen Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Halogenverbindungen, wie Methylenchlorid und Chloroform, Benzolverbindungen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und Verbindungen, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, ein.

Herstellungsverfahren 2:

Zur Herstellung von Verbindungen, in denen X die Formel
hat:
oder dessen reaktive Säurederivate
Insbesondere werden die Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) oder ein reaktives Derivat davon und die Verbindung der allgemeinen Formel (III) einer Kondensationsreaktion unterworfen, so dass die Verbindung mit der allgemeinen Formel (I") erhalten wird, die eine der Zielsubstanzen ist.
Diese Kondensationsreaktion wird auf gewöhnliche Weise durchgeführt. Die reaktiven Derivate schliessen ein: Säurechloride und Säurebromide; Säureazide; N-Hydroxybenzotriazolderivate; aktive Ester, wie N-Hydroxysuccinimidester; symmetrische Säureanhydride; gemischte Säureanhydride mit Alkalicarbonaten und p-Toluolsulfonsäure.
Diese Reaktion wird durch Erwärmen in lösungsmittelfreiem Zustand oder in einem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, durchgeführt, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylformamid, wodurch z. B. eine Dehalogenierungsreaktion bewirkt wird. Bessere Ergebnisse werden erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von anorganischen Salzen, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid, oder organischen Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Pyrimidin und Diethylanilin, durchgeführt wird.
Wenn freie Carbonsäuren verwendet werden, werden für die Reaktion in Gegenwart von Kondensierungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1'- Carbonyldiimidazol, bessere Ergebnisse erhalten.
Die Ausgangsverbindung (III), die in den obigen Herstellungsverfahren 1 und 2 verwendet wird, kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
worin R die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat.
In der obigen Reaktion wird die Thioamidverbindung der allgemeinen Formel (IX) einer Hydrolyse unterworfen und so die Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) erhalten.
Die vorliegende Reaktion wird auf gewöhnliche Weise durchgeführt, wobei die Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) durch Erwärmen in Gegenwart von beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid oder Kaliummethoxid, erhalten werden kann. Für die Reaktion kann ein Lösungsmittel, wie z. B. ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Methylalkohol oder Ethylalkohol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder ein wasserhaltiges Lösungsmittel, verwendet werden.
Mit der obigen Ausgangsverbindung (III) kann das Herstellungsverfahren insbesondere wie folgt beschrieben werden:
worin das Zeichen * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet und (XVIII) das jeweilige Enantiomer darstellt.
Die oben angegebenen Schritte werden nachstehend kurz erläutert.

Erste Stufe:

2-Brompropionylbromid mit der Formel (XI) wird einer Kondensationsreaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) auf gewöhnliche Weise unterworfen, so dass die Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII) erhalten wird.
Die Reaktion wird in einem Zweiphasensystem (unter Schotten-Baumann- Bedingungen) aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol oder Xylol, in Gegenwart von entweder einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, durchgeführt. Alternativ kann die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wie z. B. einem Amin, wie Tri ethylamin oder Pyridin, einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, und in einem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid.

Zweite Stufe:

In diesem Schritt wird Ammoniakgas in die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) auf gewöhnliche Weise eingeleitet und so die Verbindung (XIII) erhalten. Diese Reaktion sollte vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen im Bereich von z. B. 30 bis 100ºC ausgeführt werden. Die Reaktion wird unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, das an der Reaktion nicht teilnimmt und aus Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ethylacetat, Chloroform, Methanol, Ethanol, Pyridin und Dichlorethan, ausgewählt wird, durchgeführt.

Dritte Stufe:

In diesem Schritt wird die Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII) einer Dehydratisierungsreaktion auf gewöhnliche Weise unterworfen und so eine Cyclisierung verursacht, damit die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) erhalten wird.
Eines dieser Verfahren wird besonders beschrieben. Die Verbindung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin, gelöst und hierzu ein Äquivalent eines Säurekatalysators, wie Essigsäure oder Kieselgel, gegeben. Während das im Verlauf der Reaktion produzierte Wasser unter Verwendung eines Wasserabscheiders oder eines Dean-Stark-Apparats entfernt wird, wird das Reaktionssystem erwärmt.

Vierte Stufe:

In diesem Schritt wird Phosphorpentasulfid zur Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zugegeben, um eine Reaktion zu bewirken, so dass die Verbindung der allgemeinen Formel (XV) erhalten wird. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethoxyethan, Diglyme, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol oder Xylol, durchgeführt. Das Reagens kann neben Phosphorpentasulfid das Lauson-Reagens [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3- dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] sein. In einigen Fällen wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, durchgeführt.

Fünfte Stufe:

Dieser Schritt beinhaltet die Reaktion von Acetohydrazid mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) zur Bewirkung einer Cyclisierung, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) erhalten wird.
Diese Reaktion wird durch Erwärmung von Acetohydrazid in einem Lösungsmittel bewirkt, das an der Reaktion nicht teilnimmt, wie z. B. Dioxan, Dimethoxyethan oder Diglyme, oder unter lösungsmittelfreien Bedingungen. Alternativ wird Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, umgesetzt und das resultierende Hydrazid mit Ethylorthoacetat umgesetzt, so dass das Zielprodukt erhalten wird. Alternativ kann ein Hydrazid mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid umgesetzt werden und das resultierende Produkt wird zum Erhalt von Verbindung (XVI) dehydratisiert.

Sechste Stufe:

In diesem Schritt wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) auf gewöhnliche Weise hydrolysiert und so die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) erhalten. Diese Reaktion verläuft nach bekannten Verfahren. Beispielsweise führt Erwärmung in Gegenwart von Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid oder Kaliummethoxid zur Verbindung der allgemeinen Formel (XVII). Für die Reaktion können Lösungsmittel verwendet werden, z. B. alkoholische Lösungsmittel, wie Methylalkohol oder Ethylalkohol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder wässrige Lösungsmittel.
Ein besonderes Beispiel zum Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) durch die oben beschriebene Reaktionsserie wird in einem Herstellungsbeispiel, das nachstehend angegeben wird, erläutert, wobei R ein Chloratom ist.
Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (XVII) ist eine neue Verbindung und ein wichtiges Zwischenprodukt zum Erhalt von Endverbindungen mit guter Anti-PAF-Wirksamkeit.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine unerwartet hohe Anti- PAF-Wirksamkeit im Vergleich zu bekannten 1,4-Diazepin-Verbindungen auf. In diesem Sinne sind die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (III) sehr wertvoll als Zwischenprodukte.
Die Zwischenprodukte weisen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf und somit existieren optische Isomere. In der erfindungsgemässen Praxis können DL-Isomere in optisch aktive Produkte, falls gewünscht, aufgelöst werden. Die Auflösung kann in der Stufe der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) durchgeführt werden, wobei ein optisches Auflösungsmittel, wie (+)-Weinsäure, (+)-Kampfersäure, (+)-Dibenzoylweinsäure, (+)-10- Kampfersulfonsäure oder (+)-Mandelsäure, zur Auflösung verwendet werden kann. Alternativ kann in der Stufe der Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) oder (XVII) die Auflösung unter Verwendung eines optischen Auflösungsmittels, wie Dibenzoyl-D-weinsäure oder Dibenzoyl-L-weinsäure möglich sein. Alternativ dazu kann unter Verwendung einer Säure zur optischen Isomerenauftrennung, wie z. B. eine chirale Polyamidkieselgel- HPLC-Säule (Laufmittel: Tetrahydrofuran/Hexan), die Auflösung in der Stufe der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), (XVII) oder (III) durchgeführt werden.
Andere Verbindungen als solche, deren Herstellungsverfahren beschrieben wurde, können auf die gleiche Weise erhalten werden, ausser dass die Ausgangssubstanzen verändert werden.
Die Effekte der Erfindung werden durch die folgenden Experimentalbeispiele besonders beschrieben.

EXPERIMENTALBEISPIEL

PAF-Rezeptor-Bindungsassay an menschliche Blutplättchen

Methode:

Blutplättchen werden von gesunden Menschen nach einem gewöhnlichen Verfahren erhalten und in einer Konzentration von 10&sup8; Plättchen/60 ul in einem Bindungspuffer suspendiert [10 mmol phosphatgepufferte Kochsalzlösung (pH 7,0) mit 0,1% (G/V) BSA und 0,9 mmol CaCl&sub2;]. Blutplättchen (10&sup8;) in 460 ul Puffer wurden in Polypropylengefässe gegeben und nach der Mischung mit Testverbindungen (20 ul) 6 Minuten bei 37ºC präinkubiert. Anschliessend wurden 20 ul einer Bindungspufferlösung von ³H-PAF (endgültige ³H-PAF- Konzentration 0,6 bis 1 nm) zu den Gefässen gegeben und 6 Minuten inkubiert. Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe von 3 ml einer eiskalten Waschlösung [Kochsalzlösung mit 0,1% (G/V) BSA] gestoppt. Die Blutplättchen wurden durch Vakuumfiltration auf Glasfiltern (Whatman GF/C) isoliert. Nach Trocknung des Glasfilters wurde die Radioaktivität auf dem Glasfilter in einem Szintillator mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen.
Die prozentuale Inhibierung wird nach der folgenden Gleichung berechnet und der IC-Wert durch Interpolation aus den Zahlen bestimmt.
Inhibierung = (Gesamtbindung) - (Gesamtbindung mit Verbindung) / (Gesamtbindung) - (nicht-spezifische Gesamtbindung)
Bindung: Radioaktivität der Bindung in Abwesenheit von kaltem PAF oder Titelverbindung
nicht-spezifische Bindung: Radioaktivität der Bindung in Gegenwart von 10&supmin;&sup5; M PAF
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Nicht-spezifische Bindung: Radioaktivität (dpm) nach Inkubation mit 10&supmin;&sup5; M kaltem PAF.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Das Zeichen "*" bezeichnet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und die Zeichen "+" und "-" bezeichnen die spezifische Rotation.
Wie in Tabelle 1 gezeigt wird, ist offensichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine Anti-PAF-Wirksamkeit haben. Ausserdem wurde festgestellt, dass die Verbindungen eine potentere und länger wirkende Anti-PAF-Wirkung und bessere Sicherheit als bekannte Verbindungen zeigen. So hat die vorliegende Erfindung einen grossen Wert.
Daher werden die Verbindungen für die Therapie und Prophylaxe von allen durch PAF vermittelten Krankheiten wirksam sein. Typische Krankheiten, für die die Verbindungen als therapeutische und prophylaktische Mittel verwendbar sind, schliessen allergische Krankheiten, Asthma, Thrombose, Hirnschlag (cerebrale Hämorrhagie, Cerebralthrombose) Myocaräinfarkt (Angina pectoris), humanes disseminiertes intravaskuläres Koagulationssyndrom (DIC), Thrombophlebitis, glomeruläre Hepatitis, anaphylaktischen Schock und hämorrhagischen Schock ein. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden besonders als antiallergische Mittel und Anti-Asthmamittel verwendbar sein.
Wenn diese Verbindungen als Anti-PAF-Mittel verabreicht werden, können sie oral in Form einer Tablette, eines Pulvers, eines Granulats, einer Kapsel oder eines Sirups dosiert verwendet werden. Alternativ können sie parenteral als Suppositorium, Injektion, äusserlich anwendbares Mittel oder Tropfen dosiert werden. Im Fall der Erfindung sollten die Verbindungen vorzugsweise als orales Mittel verwendet werden.
Die Dosierung kann von der Art der Krankheit, dem Grad der Symptomatik und dem Alter abhängen. Wenn diese Verbindungen oral verabreicht werden, werden Dosen von 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg/kg, vorteilhaft sein.
Für die als perorale und parenterale Dosis zu verwendenden Präparate werden diese unter Verwendung von gewöhnlichen, pharmazeutisch akzeptablen Additiven hergestellt. Für die Herstellung von Injektionen oder Tropfen werden pH-Modifikatoren, Pufferlösungen, Stabilisatoren und Solubilisatoren, falls erforderlich, zum Wirkstoff gegeben. Die Mischung kann erforderlichenfalls gefriergetrocknet werden, um Injektionen für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verwendung oder Infusionen herzustellen: TABELLE 1 Testverbindung PAF-Rezeptor-Bindungsassay IC&sub5;&sub0; (uM)
0,0015
0,0044
0,5
0,0031 FORTSETZUNG TABELLE 1 Testverbindung PAF-Rezeptor-Bindungsassay IC&sub5;&sub0; (uM)
0,082
0,00034
0,42
0,0028

Beispiele:

Typische Beispiele sind wie folgt:
Beispiele 1 bis 13 und Herstellungsbeispiele 1 bis 33.
Es sei vermerkt, dass die Herstellung von Ausgangsverbindungen oder -substanzen in den Herstellungsbeispielen beschrieben wird. BEISPIEL 1 6-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopropancarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin:
100 mg 6-(2-Chlorphenyl-3-cyclopropancarbonyl-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin wurden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und hierzu 54 mg Natriumhydrid (55%) und 0,5 ml Methylbromid gegeben und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gestoppt und die Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, und anschliessend durch Kieselgel- Säulenchromatografie (400 Mesh, 10 g) gereinigt, so dass die angegebene Verbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,55-1,15 (m, 4H), 1,45-2,5 (m, 3H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8-4,8 (m, 3H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 7,05-7,65 (m, 4H)
MS m/z (Pos. Fab): 452 (M + H)&spplus; BEISPIEL 2 3-(3-Butinyloxycarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin:
Zu einer Lösung von 57 mg 3-(3-Butinyloxycarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)- 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3': 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, gelöst in Dimethylformamid (2 ml) wurden 28 mg Natriumhydrid (55%) und 0,2 ml Methylbromid gegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt.
Wasser wurde zur Lösung gegeben, um die Reaktion zu stoppen, und die Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit 10 ml Dichlormethan und dann mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt und anschliessend durch Kieselgel-Säulenchromatografie (400 Mesh, 10 g, Laufmittel: Methanol/Dichlormethan = 1 : 99) gereinigt und so 24 mg Zielverbindung erhalten.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): 7,4 (5H, Ar), 4,9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH&sub2;[C-2]), 4,5 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH&sub2;[C-2]), 4,2 (1H, m, C&sub8;-H), 4,1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH&sub2;), 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J = 1, 7 Hz -CH&sub2;), 2,1 (3H, d, J = 7 Hz CHCH&sub3;), 3,0-2,0 (5H, m) BEISPIEL 3 6-(2-Chlorphenyl)-8,11-dimethyl-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin:
Zu einer Lösung von 62 mg 6-(2-Chlorphenyl)-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, gelöst in 2 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur wurden 34 mg Natriumhydrid (55%) und 0,2 ml Methylbromid gegeben und anschliessend bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zur Lösung zugegeben, um die Reaktion zu stoppen, und die Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit 10 ml Dichlormethan und dann mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt und anschliessend durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (400 Mesh, 10 g, Laufmittel: Methanol/Dichlormethan = 1 : 99) und so 21 mg der Zielverbindung erhalten.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): 7,4 (5H, Ar), 4,9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH&sub2;[C-2]), 4,5 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH&sub2;[C-2]), 4,2 (1H, m, C&sub8;-H), 4,1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH&sub2;), 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, d, J = 7 Hz), 2,1 (3H, d, J = 7 Hz CHCH&sub3;), 3,0-2,0 (6H, m) BEISPIEL 4 6-(2-Chlorphenyl)-3-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)-7,11-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin:
0,24 g Natriumhydrid (60%) wurden zu einer Lösung von 1,12 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (3 ml) unter Eiskühlung gegeben und anschliessend 30 Minuten gerührt. Danach wurden 0,37 ml Methylbromid zur Lösung gegeben und unter Eiskühlung 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und anschliessend mit Chloroform extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Konzentrierung erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 90 : 1) und so 0,19 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,76 (s, 6H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,24 (q, 1H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H)
FABMS (M + H&spplus;) m/z: 495 HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 6-Acetyl-2-(2-brompropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7- tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin:
13,3 g Toluol und 3,66 l Wasser wurden zu 600 g 2-Amino-3-(2- chlorbenzoyl)-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin gegeben und ausserdem wurden hierzu 301 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Unter Erwärmung auf 60ºC wurden 301 ml 2-Brompropionylbromid in die Lösung eingetropft. Ausserdem wurden 170 g Natriumhydrogencarbonat und 170 ml 2-Brompropionylbromid zugegeben, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 500 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und danach die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und anschliessend mit der organischen Phase vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Feststoff mit Ether gewaschen, so dass 800 g Zielverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,7-2,4 (m, 2H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,06 und 2,12 (jedes s, gesamt 3H), 3,25-3,7 (m, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,4-4,8 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 6-Acetyl-2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7- tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin:

Verfahren A:

841 g 6-Acetyl-2-(2-brompropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7- tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurden in 0,72 l Dichlorethan und 1,08 l Dichlorethan und 1,08 l Ethylacetat gelöst und hierzu Ammoniakgas bei -10ºC eingeblasen. Die Mischung wurde einer Reaktion in einem Autoklaven bei 100ºC während 1 Stunde unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssiges Ammoniakgas entfernt und die Reaktionslösung unter Eiskühlung in 3 N HCl gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die wässrige Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert und anschliessend wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend mit wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, so dass 636,8 g Zielverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,6-2,3 (m, 4H), 2,07 und 2,12 (jedes s, gesamt 3H), 3,25-4,0 (m, 3H), 4,35-4,75 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 4H)

Verfahren B:

10 g 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-C)pyridin wurden in 150 ml Chloroform bei Raumtemperatur gelöst. 17 g Alanylchlorid-hydrochlorid wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur und unter Rühren allmählich zur Lösung gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurden 150 ml Wasser zur Mischung gegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten durchgeführt. Die wässrige Phase wurde entnommen. Die Chloroformphase wurde mit 150 ml Wasser zur Extraktion behandelt. Die beiden wässrigen Phasen wurden zu einer vereinigt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende Phase wurde durch Destillation unter reduziertem Druck behandelt um das Lösungsmittel zu entfernen, und so 10,1 g Zielverbindung in Form eines gelben Pulvers erhalten. HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 8-Acetyl-5-(2-chlorphenyl)-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido- [4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-on:
636,8 g 6-Acetyl-2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurden in 2,3 l Toluol, 637 ml Pyridin und 94,3 ml Essigsäure gelöst und über Tag und Nacht refluxiert, während Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt wurde. Nach Entfernung der Reaktionslösung durch Destillation wurde Benzol zugegeben und anschliessend gekühlt und die resultierenden Kristalle abfiltriert, so dass 300 g Zwischenprodukt erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,3-2,6 (m, 2H), 1,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,06 und 2,12 (jedes s, gesamt 3H), 2,8-4,1 (m, 2H), 3,87 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,1-5,1 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H), 9,0-9,5 (bs, 1H HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-8-thioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H- pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-thion:
288 g 3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-8-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H- pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]azepin-2-on wurden in 3 l Dimethoxyethan gelöst und hierzu 186 g Natriumhydrogencarbonat und 364 g Phosphorpentasulfid gegeben und anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und danach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Methanol und Dichlormethan wurden zum resultierenden Rückstand in kleinen Mengen zur Adsorption auf Kieselgel gegeben und anschliessend getrocknet und durch Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 98 : 2) gereinigt und so 300 g Zielverbindung erhalten. HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 6-(2-Chlorphenyl)-3-thioacetyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- pyrido [4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin:
4,81 g 3-Methyl-5-(2-chlorphenyl-8-thioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro- 1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-thion wurden in 70 ml Dioxan gelöst und hierzu 660 mg Acetohydrazid gegeben und anschliessend auf 100ºC erwärmt. Nach Abkühlung wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 98 : 2) und so 750 g Zielverbindung erhalten. HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 6-(2-Chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- pyrido [4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin:
281 g 6-(2-Chlorphenyl)-8,11-dimethyl-3-thioacetyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin wurden in 1 l Methanol gelöst und hierzu 0,81 l 4 N Natronlauge gegeben und anschliessend unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung ausgesalzt und mit Chloroform extrahiert, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter reduziertem Druck. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 95 : 5) gereinigt und so 142 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,1-2,3 (m, 3H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,45-3,3 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,85-4,1 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 4H)
MS m/z (Pos. Fab): 384 (M + H)&spplus; HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 (-)-6-(2-Chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido- [4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin:
86 g (±)-6-(2-Chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin und 45,86 g Dibenzoyl-D-tartrat wurden unter Erwärmen in 980 ml Ethanol und 365 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Ether gewaschen, gefolgt von Freisetzung durch verdünnte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und zweifacher Extraktion mit Dichlormethan. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck destilliert, so dass 11,0 g Zielverbindung erhalten wurden.
Ausserdem wurde das Filtrat, von dem das Tartrat einmal durch Filtration gewonnen wurde, einem ähnlichen Verfahren wie oben unterworfen und so 11,3 g Zielverbindung erhalten.
[α]D -23,5º (26ºC, C = 1, EtOH) HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 (+)-6-(2-Chlorphenyl)-3-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)-8,11- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3:4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin:
Auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 wurde Dibenzoyl- L-weinsäure verwendet, um die Zielverbindung zu erhalten.
[α]D +17,56º (26ºC, C = 0,02, EtOH) BEISPIEL 5 (+)-6-(2-Chlorphenyl)-3-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)-8,11- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido(4',3':4,5)thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin:
5 g (-)-6-(2-Chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurden in Dichlormethan gelöst und hierzu 5 g 1-Cyano-1-methylethylphenylcarbonat gegeben und anschliessend bei 100ºC 4 Stunden umgesetzt, während das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methan = 99 : 1) und so 2,7 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,76 (s, 6H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,24 (q, 1H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H)
FABMS (M + H&spplus;) 481
[α]D +17,56º (26ºC, C = 0,02, EtOH) BEISPIEL 6 (+)-3-(3-Butinyloxycarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',5':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin:
5 g (-)-6-(2-Chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido- [4',5':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurden in Dichlormethan gelöst und hierzu 5 g 3-Butinylphenylcarbonat gegeben und eine Reaktion bei 100ºC während 4 Stunden unter Abdestillation des Lösungsmittels durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 99 : 1) gereinigt und so 1,6 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,4 (5H, Ar), 4,9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH&sub2;[C-2]), 4,5 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH&sub2;[C-2]), 4,2 (1H, n, C&sub8;-H), 4,1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH&sub2;), 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz, -CH&sub2;), 2,1 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH&sub3;), 3,0-2,0 (5H, n)
[α]D +17,0º (24ºC, C = 1, CHCl&sub3;) BEISPIEL 7 6-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopropancarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin:
5 g (-)-6-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopropancarbonyl-8,11-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4'3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin wurden in 70 ml Dichlormethan gelöst und hierzu 1,42 g Triethylamin gegeben und 1,44 g Cyclopropancarbonylchlorid unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit einer gesättigten wässrigen Hydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 98 : 2) und so 4,2 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,55-1,15 (m, 4H), 1,45-2,5 (m, 3H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8-4,8 (m, 3H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 7,05-7,65 (m, 4H)
MS m/z (Pos. Fab): 452 (M + H)&spplus;
[α]D 4,97º (26ºC, C = 1, EtOH)
[α]D 14,91º (26ºC, C = 1, CHCl&sub3;)
Andere Verfahren zur Herstellung der in den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Verbindungen werden nachstehend beschrieben. HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 1-(Cyano-1-methylethoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin:
50 g 1-Cyano-1-methylethylphenylcarbonat und 25 g 4-Hydroxypiperidin wurden auf 130ºC erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das resultierende Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 1 : 1 - 1 : 2 - 0 : 1) und so 50,5 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,26-2,10 (m, 5H), 1,80 (s, 6H), 2,96-3,35 (m, 2H), 3,60-4,15 (m, 3H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 1-(Cyano-1-methylethoxycarbonyl)-4-piperidon:
5,06 ml Dimethylsulfoxid wurden allmählich bei -78ºC in eine Lösung von 4,15 ml Oxalylchlorid in Dichlormethan (50 ml) eingetropft und hierzu eine Dichlormethanlösung von 5,05 g 1-(1-Cyano-1-methylethoxycarbonyl)-4- hydroxypiperidin eingetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurden 16,57 ml Triethylamin zugegeben und anschliessend bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 9) gereinigt und so 3,9 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,80 (s, 6H), 2,48 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,74 (t, J = 7 Hz, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydro[2,3-C]pyridin:
1,6 ml Triethylamin wurden zu einer Mischung von 3,9 g der in Herstellungsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung, 0,6 g Schwefel, 3,3 g 2-Chlorcyanoacetophenon und 20 ml N,N-Dimethylformamid bei 40ºC gegeben und bei 60ºC 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft und mit Ethylacetat gewaschen, so dass 5,0 g Zielverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,60-1,95 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 3,40 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 6H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 2-(2-Brompropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-C]pyridin:
4,6 g 2-Brompropionylbromid wurden in eine Mischung von 5,0 g der in Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung, 2,1 g Natriumhydrogencarbonat, 50 ml Wasser und 200 ml Toluol bei 60ºC eingetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde Ethylacetat zugegeben und hiervon die wässrige Phase entfernt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und so 6,0 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,76 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,24-3,60 (m, 2H), 4,20-4,68 (m, 2H), 4,62 (q, J = 7 Hz, 1H), 7,00-7,50 (m, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 2-(2-Aminopropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-C]pyridin:
6,0 g der in Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und hierzu Ammoniak bei -20ºC 2 Stunden eingeblasen, gefolgt von Rühren unter Verschluss bei 100ºC während 5 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt mit 2N Salzsäure extrahiert und die resultierende wässrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und anschliessend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und so 0,7 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,50-2,04 (m, 2H), 1,78 (s, 6H), 3,28-3,60 (m, 2H), 3,62-3,96 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 7,20-7,54 (m, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-8-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on:
Eine Mischung von 0,4 g der in Herstellungsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung, 0,7 g Phosphorpentasulfid, 0,4 g Natriumhydrogencarbonat und 40 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, hierzu Methanol gegeben und anschliessend unlösliche Stoffe durch Filtration und Konzentrierung entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatografie (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 99 : 1) gereinigt und dadurch 0,3 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,50-2,0 (m, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,0-4,0 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 1H), 4,3-5,0 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 4H) BEISPIEL 8 3-(1-Cyano-1-methylethoxycarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-8,11-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin:
0,3 g der in Herstellungsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung und 0,3 g Acetohydrazid wurden in 20 ml 1,4-Dioxan gelöst und 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 99 : 1) gereinigt und dadurch 0,20 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,76 (s, 6H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,24 (q, 1H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 N-(3-Butinyloxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin:
10,0 g 3-Butinylphenylcarbonat und 5,8 g 4-Hydroxypiperidin wurden unter lösungsmittelfreien Bedingungen 30 Minuten auf 100ºC erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 1 : 1 bis 1 : 2) zur Reinigung verwendet und so 10,6 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,16-2,1 (m, 5H), 1,98 (t, J = 2 Hz, 1H), 1,42 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2,9-3,5 (m, 2H), 3,6-4,1 (m, 3H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 N-(3-Butinyloxycarbonyl)-4-piperidin:
25 ml Oxalylchlorid wurden zu 500 ml Dichlormethan gegeben und hierzu 41 ml Dimethylsulfoxid allmählich in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von -50 bis -70ºC getropft. Anschliessend wurden 10,3 g N-(3- Butinyloxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin in 50 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt von allmählichem Eintropfen in die Reaktionsmischung. Schliesslich wurden 120 ml Triethylformamid eingetropft und anschliessend die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte Kochsalzlösung gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung einer Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) und so 8,9 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,0 (t, J = 2 Hz, 1H), 2,3-2,8 (m, 6H), 3,76 (t, J = 7 Hz, 4H), 4,21 (t, J = 7 Hz, 2H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(3-butinyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin:
7,4 g N-(3-Butinyloxycarbonyl)-4-piperidon, 1,21 g Schwefel und 61,5 g 2-Chlorcyanoacetophenon wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und hierzu 3,5 ml Triethylamin weiter zugegeben, gefolgt von Rühren bei 60ºC während 1 Stunde. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine Kieselgel- Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 99 : 1) zur Reinigung verwendet und so 11,2 g der Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,64-1,90 (m, 2H), 1,96 (t, J = 2 Hz, 1H), 2,3-2,7 (t, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 3,4 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,3- 4,5 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 6H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 2-(2-Brompropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(3-butinyloxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin:
1,35 g 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(3-butinyloxycarbonyl)-4,5,6,7- tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurden in 20 ml Dioxan gelöst und hierzu 0,33 g Pyridin gegeben, gefolgt von Eintropfen von 0,90 g 2-Brompropionylbromid bei 0ºC. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlormethan/Hexan = 1 : 1 bis 1 : 0) gereinigt und so 1,19 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,7-2,2 (m, 3H), 3,5 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,4-4,8 (m, 3H), 7,0-7,5 (m, 5H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 2-(2-Aminopropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(3-butinyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin:
1,16 g 2-(2-Brompropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(3-butinyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin wurden in 36 ml Ethylacetat gelöst und hierzu Ammoniak unter Kühlung eingeblasen und anschliessend im verschlossenen Rohr bei 100ºC erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt und 50 ml Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 1N Salzsäure gewaschen und danach die wässrige Phase mit wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan) und so 0,36 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,5 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,6-1,8 (brs, 2H), 1,8- 2,1 (m, 3H), 2,52 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,5-4,64 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 5H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-8-(3-butinyloxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3:4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-on:
0,36 g 2-(2-Aminopropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(3- butinyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro[2,3-C]pyridin wurden in 10 ml Toluol und 0,8 ml Pyridin gelöst und hierzu 0,18 ml Essigsäure gegeben und anschliessend unter Entfernung des resultierenden Wassers refluxiert. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Toluol unter reduziertem Druck abdestilliert und Dichlormethan zur destillierten Reaktionslösung gegeben und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Kieselgel- Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 : 0 bis 97 : 3) gereinigt und so 0,22 g der Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,6-2,2 (m, 3H), 2,5 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2,9-4,0 (m, 2H), 3,86 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 5H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-8-(3-butinyloxycarbonyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-thion:
0,21 g 3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-8-(3-butinyloxycarbonyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-on wurden in 10 ml Dimethoxyethan gelöst und hierzu 0,11 g Natriumhydrogencarbonat und 0,22 g Phosphorpentasulfid gegeben und anschliessend 3 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden Dichlormethan und Methanol zugegeben und die Mischung filtriert und anschliessend Kieselgel zum resultierenden Filtrat gegeben und das Lösungsmittel zur Trockne abgedampft. Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlormethan : Methanol = 99 : 1) wurde zur Reinigung verwendet und so 0,15 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,12-2,00 (m, 2H), 1,73 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,12 (t, J = 2 Hz, 1H), 2,40 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2,64-3,80 (m, 2H), 4,01 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,10-4,76 (m, 2H), 7,28 (m, 2H) BEISPIEL 9 3-(3-Butinyloxycarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin:
100 mg Acetohydrazid wurden zu 150 mg 3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-8- (3-butinyloxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno- [3,2-f][1,4]diazepin-2-thion gegeben und hierzu ausserdem 2 ml Dioxan zugesetzt und anschliessend 3 Stunden auf 130ºC unter Abdestillieren des Lösungsmittels erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol = 98 : 2) gereinigt und so 80 mg Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,5 (4H, Ar), 4,9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH&sub2;[C-2:]), 4,5 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH&sub2;[C-2:]), 4,2 (1H, m, C&sub8;-H), 4,1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH&sub2;), 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz, = -CH&sub2;), 2,1 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH), 3,0-2,0 (5H, m) HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 1-Cyclopropancarbonyl-4-hydroxypiperidin:
20 g 4-Hydroxypiperidin wurden in 400 ml Dichlormethan gelöst und hierzu 24 g Triethylamin gegeben. Bei -60ºC wurden 100 ml einer Dichlormethanlösung mit 20,7 g Cyclopropancarbonylchlorid weiter zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Chloroform unter Aussalzbedingungen extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Dichlorethan) gereinigt und so 32 g Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 96%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,55-1,55 (m, 4H), 1,15-2,15 (m, 5H), 2,4 (bs, 1H), 2,8-3,55 (m, 2H), 3,65-4,3 (m, 3H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 1-Cyclopropancarbonyl-4-piperidon:
66 g Oxalsäurechlorid wurden in 500 ml Dichlorethan gelöst und hierzu 61 g Dimethylsulfoxid allmählich bei -67ºC eingetropft. 44 g 1-Cyclopropancarbonyl-4-hydroxypiperidin, gelöst in 200 ml Dichlormethan, wurden in die obige Lösung bei -67ºC eingetropft. Bei -67ºC wurden 131 g Triethylamin weiter zugegeben und anschliessend wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das resultierende Salz wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat nochmals konzentriert und danach Wasser zum Konzentrat gegeben und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Ausserdem wurde die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert und ähnlich getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Hexan = 3 : 7) und dadurch 33 g Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 76%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,65-1,2 (m, 4H), 1,6-2,0 (m, 1H), 2,49 (t, J = 6,1 Hz, 4H), 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-C]pyridin:
33 g 1-Cyclopropancarbonyl-4-piperidon, 6,3 g Schwefel und 25,5 g 2-Chlor-cyanoacetophenon wurden in 330 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dazu 20 g Triethylamin bei 60ºC zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und Methanol zum resultierenden Rückstand zur Kristallisation zugegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, so dass 49,4 g Zielverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 69%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,55-1,15 (m, 4H), 1,4-2,0 (m, 3H), 3,35- 3,75 (m, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 2-(2-Brompropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin:
450 ml Toluol und 150 ml Wasser wurden zu 21,83 g 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin gegeben. 10,16 g Natriumhydrogencarbonat wurden weiter zugegeben und schliesslich 9,5 ml 2-Brompropionylbromid zugegeben, während auf 50 bis 60ºC erwärmt wurde. Ferner wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10,6 g Natriumhydrogencarbonat und 150 ml Wasser) und 5 ml 2-Brompropionylbromid zur Vervollständigung der Reaktion zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde Ethylacetat zugegeben und die Reaktionslösung einmal mit, einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, so dass 29,9 g Zielverbindung (in quantitativer Ausbeute) erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,55-1,2 (m, 4H), 1,6-2,2 (m, 3H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,35-3,8 (m, 2H), 4,45-4,85 (m, 2H), 4,61 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 26 2-(2-Aminopropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin:
23,04 g 2-(2-Brompropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurden in 65 ml 1,2- Dichlorethan und 65 ml Ethylacetat gelöst und Ammoniakgas 1 Stunde bei -15ºC hindurchgeleitet. Diese Lösung wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und bei 110ºC 2 Stunden umgesetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde wieder Ammoniakgas in die Lösung bei -15ºC 30 Minuten im verschlossenen Rohr eingeleitet und die Reaktion bei 110ºC 1,5 Stunden fortgesetzt. Nach Eiskühlung wurde die Reaktionslösung in eiskalte 2N Salzsäure gegossen und hierzu Ethylacetat gegeben, wovon die resultierende wässrige Phase gewonnen wurde. Natriumcarbonat wurde zur wässrigen Phase unter Eiskühlung gegeben, so dass der pH auf 8 eingestellt wurde, und anschliessend mit Chloroform unter Aussalzbedingungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, so dass 12,97 g (Ausbeute: 64%) Zielverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,45-1,2 (m, 4H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,4-2,4 (m, 3H), 3,35-3,85 (m, 2H), 3,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,45-4,85 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 27 5-(2-Chlorphenyl)-8-cyclopropancarbonyl-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro- 1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-on:
12,95 g 2-(2-Aminopropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurden in 260 ml Toluol und 90 ml Pyridin gelöst und dazu 5,4 g Essigsäure gegeben, gefolgt von Erwärmen unter Rückfluss während 5 Stunden. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde Benzol zugegeben und die resultierenden Kristalle durch Filtration gewonnen, so dass 2,96 g Zielverbindung erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde einer Kieselgel- Säulenchromatografie unterworfen (Laufmittel: Ethylacetat/Hexan = 4 : 6) und so 3,84 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,5-1,25 (m, 4H), 1,3-2,3 (m, 3H), 1,75 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,8-5,25 (m, 5H), 7,0-7,65 (m, 4H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 28 5-(2-Chlorphenyl)-8-cyclopropanthiocarbonyl-3-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-thion:
2,92 g 5-(2-Chlorphenyl)-8-cyclopropancarbonyl-3-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-on wurden in 60 ml 1,2-Dimethoxyethan suspendiert und hierzu 1,78 g Natriumhydrogencarbonat und 3,92 g Phosphorpentasulfid gegeben und anschliessend unter Rückfluss 4 Stunden erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen ausreichend mit 30% Methanol-Dichlormethan gewaschen und mit dem Filtrat vereinigt. Das vereinigte Filtrat wurde konzentriert und einer Kieselgel-Säulenchromatografie unterworfen (Laufmittel: Dichlormethan), so dass 1,03 g Zielverbindung (Ausbeute: 33%) erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, 10% CD&sub3;OD-CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,55 (m, 4H), 1,6-2,75 (m, 3H), 2,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 3,2-5,2 und 5,6-6,2 (jedes m, gesamt 5H), 7,2- 7,8 (m, 4H)
MS m/z (Pos. FAB): 446 (M + H)&spplus; HERSTELLUNGSBEISPIEL 29 6-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopropanthiocarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin:
1,00 g 5-(2-Chlorphenyl)-8-cyclopropanthiocarbonyl-3-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-thion wurden in 40 rnl Dioxan gelöst und hierzu 0,17 g Acetohydrazid gegeben, gefolgt von Rühren bei Umgebungstemperatur von 90ºC während 10 Stunden und dann 1 Stunde bei 120ºC. 0,17 g Acetohydrazid wurden weiter zugegeben, gefolgt von weiterem Rühren bei 120ºC während 1 Stunde zur Beendigung der Reaktion. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatografie unterworfen (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 99 : 1), so dass 280 mg Zielverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 27%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,75-1,75 (m, 4H), 1,75-2,6 (m, 3H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,2-4,6 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,65-5,4 und 5,55-6,0 (jedes m, gesamt 2H), 7,0-7,65 (m, 4H) BEISPIEL 10 6-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopropancarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin:
100 mg 6-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopropanthiocarbonyl-8,11-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und hierzu 10 ml 4 N Salzsäure gegeben, gefolgt von weiterer Zugabe von 1 ml einer wässrigen Lösung mit 30 mg Natriumnitrit unter Rühren. Die Lösung wurde eisgekühlt, hierzu Natriumcarbonat zur Einstellung des pH auf 8 gegeben, und dann mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und der konzentrierte Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatografie unterworfen (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 99 : 1) und so 69,9 mg Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 72%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,55-1,15 (m, 4H), 1,45-2,5 (m, 3H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8-4,8 (m, 3H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 7,05-7,65 (m, 4H)
MS m/z (Pos. FAB): 452 (M + H)&spplus;
100 ml Methanol, 100 ml Tetrahydrofuran und 2 g 10% Palladium-Kohle (mit 50% Wasser) wurden zu 5,06 g Ethyl-3-cyclopropylacrylat gegeben und anschliessend über Nacht bei Normaltemperatur- und Normaldruckbedingungen hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. 20 ml Methanol, 20 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Wasser und 7 g Natriumhydroxid wurden zum Rückstand gegeben und bei 80ºC 3,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Wasser zugegeben und mit Ethylacetat gewaschen. Eine wässrige Salzsäurelösung wurde zur resultierenden wässrigen Phase unter Eiskühlung gegeben um den pH auf 3 einzustellen, und dann mit Chloroform unter Aussalzbedingungen extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wurde filtriert und nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation der resultierende Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatografie unterworfen (Entwicklungsmittel: Dichlormethan), so dass 1,80 g Zielverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,65-1,1 (m, 2H), 1,1-1,85 (m, 5H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 8,9 (bs, 1H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 30 Ethyltetrahydropyran-Δ4,a-acetat:
1,2 g (30 mmol) Natriumhydrid wurden zu 100 ml einer Lösung von 6,72 g (30 mmol) Diethylphosphonoethylacetat in Dimethylformamid unter Eiskühlung gegeben und 10 Minuten gerührt. 2,5 g (25 mmol) Tetrahydro-4H- pyran-4-on wurden weiter zur Mischung unter Eiskühlung gegeben und auf Raumtemperatur erwärmt, gefolgt von Rühren bei 80ºC während 2 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wurde Ethylacetat zugegeben und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatografie unterworfen (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 9 : 1) und so 4,2 g Zielverbindung als leicht gelbe ölige Substanz erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,0-2,3 (m, 2H), 3,0 (bs, 2H), 3,8 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,1 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,6 (bs, 1H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 31 Ethyl-4-tetrahydropyranylacetat:
2,0 g Ethyltetrahydropyran-Δ4,a-acetat wurde in 50 ml Methanol gelöst und hierzu 10% Palladium-Kohle gegeben und anschliessend 3 Stunden hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und so 1,6 g Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,1-2,3 (m, 7H), 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,2-3,6 (td, J = 12,6 Hz, 2,9 Hz, 2H), 3,8-4,3 (m, 2H), 4,1 (q, J = 7,2 Hz, 2H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 32 4-Tetrahydropyranylessigsäure:
20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1 g Natriumhydroxid wurden zu 0,9 g Ethyl-4-tetrahydropyranylacetat gegeben und bei 80ºC 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und Wasser zugegeben. Nach Waschen mit Ethylacetat wurde Salzsäure zur resultierenden wässrigen Phase bis zu einem pH von 3 zugegeben und anschliessend mit Chloroform unter Aussalzbedingungen extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert und so 0,87 g des rohen Zielprodukts erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-2,4 (m, 5H), 2,28 (bd, J = 6,5 Hz, 2H), 3,37 (td, J = 11,5 Hz, 2,9 Hz, 2H), 3,7-4,1 (m, 2H), 7,85 (bs, 1H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 33 Tetrahydrofuran-Δ4a-essigsäure:
20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1 g Natriumhydroxid wurden zu 0,8 g Ethyltetrahydropyran-Δ4,a-acetat gegeben und bei 80ºC 2 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde Wasser zur Mischung gegeben und dann mit Ethylacetat gewaschen. Salzsäure wurde zur wässrigen Phase gegeben, um diese anzusäuern, und anschliessend mit Chloroform unter Aussalzbedingungen extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert und dann der resultierende Rückstand einer Kieselgel- Säulenchromatografie unterworfen (Laufmittel: Dichlormethan) und so 0,17 g Zielverbindung (Ausbeute: 25%) erhalten.
¹H-NMR (CD&sub3;OD-CDCl&sub3;) δ: 2,34 (bt, J = 5,4 Hz, 2H), 2,98 (bt, J = 5,4 Hz, 2H), 3,5-3,95 (m, 4H), 5,66 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H) BEISPIEL 11 6-(2-Chlorphenyl)-3-[(trans)-3-cyclopropyl]acryloyl-8,11-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin: (1) Herstellung von Ethyl(trans)-3-cyclopropylacrylat:
38,38 g Ethyldiethylphosphonoacetat wurden in 300 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 6,85 g 60% Natriumhydrid bei 0ºC zugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann 10 g Cyclopropanaldehyd bei 0ºC eingetropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde Eiswasser zugegeben und dann mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wurde durch Filtration entfernt und ein konzentrierter Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Ethylacetat/Hexan = 2 : 98) unterworfen und so 11,18 g der Zielverbindung als trans-Produkt erhalten (Ausbeute: 60%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,4-1,1 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,3-1,8 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 15,5 Hz, 10,1 Hz, 1H) (2) Herstellung von (trans)-3-Cyclopropylacrylsäure:
100 ml Methanol, 50 ml Wasser und 6,4 g Natriumhydroxid wurden zu 11,18 g Ethyl-(trans)-3-cyclopropylacrylat, das nach dem obigen Verfahren erhalten wurde, gegeben und bei 80ºC 1,5 Stunden lang umgesetzt. Nach Konzentrierung wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, um die Mischung anzusäuern, und dann mit Chloroform extrahiert, mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses Sulfat wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert, so dass 8,82 g der Zielverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 99%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,3-1,2 (m, 4H), 1,2-1,9 (m, 18), 5,83 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,1 Hz, 6,5 Hz, 1H), 9,06 (bs, 1H) (3) 6-(2-Chlorphenyl)-3-[(trans)-3-cyclopropyl]acryloyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin:
90 mg (trans)-3-Cyclopropylacrylsäure, 120 g 1-Hydroxybenzotriazol monohydrat und 240 mg 6-(2-Chlorphenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin wurden in 12 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und hierzu 160 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugegeben und dann bei 4ºC 9 Stunden lang und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Konzentrierung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und dann mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wurde durch Filtration entfernt und das resultierende Filtrat konzentriert und der resultierende Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatografie (Laufmittel: Lösungsmittel/Dichlormethan = 1 : 99) unterworfen, so dass 240 mg Zielverbindung (Ausbeute: 80%) erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,4-1,1 (m, 4H), 1,35-2,0 (m, 2H), 2,0-2,6 (m, 1H), 2,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,8-4,1 (m, 2H), 4,1-5,3 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 19,8 Hz, 15,1 Hz, 1H), 7,1-7,55 (m, 4H)
MS m/z (Pos. FAB): 478 (M + H)&spplus; BEISPIEL 12 6-(2-Chlorphenyl)-3-cyclobutancarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin:
40 mg Cyclobutancarbonsäure und 120 mg 6-(2-Chlorphenyl)-8,11- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3': 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurden in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und hierzu 80 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugegeben und dann bei 4ºC 9 Stunden und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Konzentrierung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und dann mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wurde der Filtration unterworfen und konzentriert und der resultierende Rückstand einer Kieselgel- Säulenchromatografie unterworfen (Laufmittel: Methanol/Dichlormethan = 1 : 99), so dass 120 mg Zielverbindung (Ausbeute: 82%) erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,2-2,8 (m, 8H), 2,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,85-3,8 (m, 3H), 3,8-4,6 (m, 2H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,8-5,3 (m, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H)
MS m/z (Pos. FAB): 466 (M + H)&spplus; BEISPIEL 13 6-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentancarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin:
50 mg Cyclopentancarbonsäure und 120 mg 6-(2-Chlorphenyl)-8,11- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3': 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurden in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und hierzu 80 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung gegeben und dann bei 4ºC 9 Stunden und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Konzentrierung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und dann mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wurde abfiltriert und die Lösung konzentriert und der resultierend Rückstand einer Kieselgel- Säulenchromatografie (Laufmittel: Methanol/Dichlormethan = 1 : 99), so dass 110 mg Zielverbindung (Ausbeute: 73%) erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,1-2,1 (m, 8H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,1-3,1 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,1-4,0 (m, 2H), 4,0-5,3 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 4H)
MS m/z (Pos. FAB): 480 (M + H)&spplus;

Claims

für AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE

1. Triazolo-1,4-diazepin-Verbindung mit der nachstehend angegebenen Formel und deren pharmakologisch akzeptable Salze

worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, X eine Gruppe der Formel

oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, und Y eine

(1) C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkylgruppe, die eine Methylgruppe als Substituent(en) haben kann,

(2) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,

(3) eine Alkinylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

(4) eine Gruppe mit der Formel

worin R&sup7; Wasserstoff oder Methyl ist und r 0, 1 oder 2 ist, (5) eine Gruppe mit der Formel NC-(CH&sub2;)p- (worin p eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt),

(6) eine Gruppe der Formel A-(CH&sub2;)q-, worin A eine Gruppe, ausgewählt aus einer Pyridylgruppe, einer Pyranylgruppe und einer Morpholinogruppe, darstellt und q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist,

(7) eine Alkinylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, worin eine Phenylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe an eines der Kohlenstoffatome gebunden ist,

(8) eine Gruppe mit der Formel

(9) eine Gruppe der Formel

(worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeuten oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit einem Stickstoffatom unter Bildung eines Ringes verbunden sein können, und B eine Phenylengruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylengruppe darstellt,

(10) eine Gruppe der Formel

(11) eine Gruppe der Formel

(12) eine Gruppe der Formel

(13) eine Gruppe der Formel

(14) eine Gruppe der Formel

darstellt.

2. Verbindung und Salz gemäss Anspruch 1, worin X -CO- ist.

3. Verbindung und Salz gemäss Anspruch 1 oder 2, worin Y eine C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkylgruppe ist.

4. Verbindung und Salz gemäss Anspruch 3, worin Y Cyclopropyl ist.

5. Verbindung und Salz gemäss Anspruch 1 oder 2, worin Y HC C-C(CH&sub3;)&sub2;- ist.

6. Verbindung und Salz gemäss Anspruch 1, worin R Chlor ist, und Y-Xaus einer der folgenden Kombinationen ausgewählt wird:

7. Verbindung und Salz gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die Formel:

8. Verbindung und Salz gemäss Anspruch 7 als (+)-Isomer.

9. Verbindung mit der folgenden Formel:

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge der in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Verbindung bzw. einem Salz davon und einen pharmakologisch akzeptablen Träger.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 3 oder 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung gemäss Anspruch 7 oder 8.

13. Verwendung der Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels mit Anti-PAF-Aktivität.

14. Verwendung der Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von allergischen Krankheiten.

15. Verwendung gemäss Anspruch 14, wobei die Krankheit Asthma ist.

16. Triazolo-1,4-diazepinderivat mit der folgenden allgemeinen Formel:

worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.