HU217127B - Eljárás új pirido-tieno-triazolo-1,4-diazepinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás új pirido-tieno-triazolo-1,4-diazepinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217127B
HU217127B HU895609A HU560989A HU217127B HU 217127 B HU217127 B HU 217127B HU 895609 A HU895609 A HU 895609A HU 560989 A HU560989 A HU 560989A HU 217127 B HU217127 B HU 217127B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
thieno
Prior art date
Application number
HU895609A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53106A (en
HU895609D0 (en
Inventor
Shinya Abe
Osamu Asano
Richard Stephen John Clark
Koukichi Harada
Kouichi Katayama
Satoshi Katayama
Tetsuya Kawahara
Yoshimasa Machida
Mitsuaki Miyamoto
Shuhei Miyazawa
Kenzo Muramoto
Hiroshi Obaishi
Kazuo Okano
Yashinori Sakuma
Shigeru Souda
Naoyuki Stimomura
Hajime Tsunoda
Kouji Yamada
Isao Yamatsu
Hiroyuki Yoshimura
Original Assignee
Eisai Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co. Ltd. filed Critical Eisai Co. Ltd.
Publication of HU895609D0 publication Critical patent/HU895609D0/hu
Publication of HUT53106A publication Critical patent/HUT53106A/hu
Publication of HU217127B publication Critical patent/HU217127B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általánős képletű vegyületekönmagűkban ismert szerves kémiai módszerekkel való előállítására. Afenti képletben R jelentése halőgénatőm, X jelentése a) (XIX) képletűcsőpőrt, b) (XXI) képletű csőpőrt, Y jelentése 1. metilcsőpőrttaladőtt esetben szűbsztitűált, 3–7 szénatőmőt tartalmazóciklőalkilcsőpőrt, 2. (3–7 szénatőmőt tartalmazó)ciklőalkil-(1–4szénatőmőt tartalmazó)alkil- csőpőrt, 3. 2–6 szénatőmőt tartalmazóalkinilcsőpőrt, 4. (XXIV) általánős képletű csőpőrt, amelyben R7jelentése hidrőgénatőm vagy metilcsőpőrt, és r értéke 0, 1 vagy 2,vagy 5. (XXV) általánős képletű csőpőrt, amelyben p értéke 1, 2, 3, 4,5 vagy 6. A találmány tővábbá ilyen vegyületeket tartalmazó, avérlemezkéket aktiváló faktőr elleni hatású gyógyászati készítményekelőállítására vőnatkőzik. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 1,4diazepinszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az utóbbi években a vérlemezkéket aktiváló faktor (angolszász rövidítéssel: PAF) egyre nagyobb érdeklődésre tett szert, és a legutóbbi időkben e faktor különböző megbetegedésekkel kapcsolatos viszonyát is tisztázták. Megállapítható ma már, hogy a PAF nemcsak a gyulladási folyamatokban vesz részt, hanem az úgynevezett TIC, endotoxin sokk, asztma, a tápcsatorna fekélyes megbetegedései, a hepatitisz és a szervátültetések során bekövetkező kilökődés vonatkozásában is szerepet játszik. Ráadásul a PAF feltehetően az allergikus reakciók egyik közvetítő anyaga is.
Ilyen körülmények között egyre kiterjedtebb a kutatás anti-PAF aktivitású vegyületek előállítására. Az eddig ismertté vált vegyületek közül megemlíthetjük például a 63-33382 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett anti-PAF hatású 1,4-diazepinszármazékokat és a 203 354 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett anti-PAF hatású 1,4-diazepinszármazékokat. Az utóbbiaknál a 7 tagú, 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrű nincs szubsztituálva metilcsoporttal. Napjainkig azonban nem sikerült kifejleszteni olyan anti-PAF hatású vegyületeket, amelyek alkalmasak lennének allergikus megbetegedések, így például az asztma kezelésére.
Hosszú kutatómunka eredményeképpen felismertük, hogy az (I) általános képletű triazolo-l,4-diazepinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik nemcsak kiváló PAF-gátló aktivitásúak, hanem hatásuk hosszú időtartamú is. Az (I) általános képletben R jelentése halogénatom,
X jelentése
a) (XIX) képletű csoport,
b) (XXI) képletű csoport,
Y jelentése
1. metilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,
2. (3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport,
3. 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport,
4. (XXIV) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és r értéke 0, 1 vagy 2, vagy
5. (XXV) általános képletű csoport, amelyben p értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
Előnyös, hogy ha X jelentése (XXI) képletű csoport.
Előnyös, ha Y jelentése a (4), (3) és (2) számmal jelzett csoportok valamelyike. Különösen előnyösen Y 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, így például ciklopropilcsoportot vagy HOC-C(CH)2—csoportot jelent.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése klóratom és az Y-X- helyettesítő kombináció jelentése (XLII), (XLVIII), (XLIX) vagy (L) képletű csoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket szokásos módon gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ezek a gyógyszerkészítmények farmakológiailag hatásos mennyiségben hatóanyagot, valamint a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények antiPAF aktivitásúak, így felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek esetében az említett hatás értékes. Ilyen betegségként megemlíthetjük az allergikus megbetegedéseket, így például az asztmát.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 1,4-diazepinszármazékokra - miként korábban említettük - jellemző kiváló PAF-gátló hatékonyságuk és tartós hatékonyságuk, ami mellett beadásuk nagy biztonsággal végezhető.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, Y jelentésében az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot. Ezek közül az előnyös csoportok a metil-, etil-, propil- és az izopropilcsoport, amelyek közül a metilcsoport a leginkább előnyös.
Y jelentésében a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomot tartalmaz és így például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet. Ezek közül a ciklopropil-, ciklobutil- és a ciklopentilcsoport a leginkább előnyös. A cikloalkilcsoport metilcsoporttal lehet szubsztituálva.
A cikloalkil-alkil-csoport a fentiekben említett cikloalkilcsoportokból leszármaztatható csoport. Jellegzetes példaként megemlíthetjük a ciklopentil-metil-, ciklopropil-metil-, ciklohexil-metil- és a ciklohexil-etil-csoportot.
Az alkinilcsoport 2-6 szénatomot tartalmaz és bármelyik részén hármas kötést. Jellegzetes példaként a következő csoportok valamelyikét említhetjük: CH=C-CH2-, CH=C-CH2-CH2-,
CH=C-CH2-CH2-CH2-,
CH^C-CH2-CH2-CH2-CH2-, HOC-C-.
I ch3 ch3
I ch^c-ch2-ch-, CH3-C=C-CH2-CH2és CH3-C=c-CH2-.
A felsorolt csoportok közül a leginkább előnyösek a következő csoportok:
CH=C-CH2-, ch=c-ch2-ch2-, CH=C-CH2-CH2-CH2- és CH=C-CH2-CH2-CH2-CH2-.
Ha Y jelentése (XXIV) általános képletű csoport, akkor R7 a leginkább előnyösen metilcsoportot jelent.
Ha Y jelentése egy (5) számmal jelzett csoport, akkor p értéke 1,2,3,4,5 vagy 6, előnyösen 1,2,3 vagy 4.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek egyik csoportját alkotják az (A) általános képletű vegyületek. Ebben a képletben R és Y jelentése a korábban megadott, de különösen előnyö2
HU 217 127 Β sen Y jelentése (XXIV) általános képletű csoport - ebben a képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg r értéke 0,1 vagy 2 - vagy (XXV) általános képletű csoport - ebben a képletben p értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 - vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, A leginkább előnyösen R klóratomot jelent.
Egy további csoportot alkotnak a (B) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és Y jelentése a korábban megadott, de Y jelentése előnyösen 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, így például ciklopropilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; (3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; vagy (XXV) általános képletű csoport, az utóbbiban pedig p értéke 1, 2, 3,4, 5 vagy 6.
A (B) általános képletű vegyületek esetében különösen előnyösen Y jelentése ciklopropilcsoport és R jelentése klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületek előre nem várt módon jobb anti-PAF hatásúak, mint az ismert 1,4diazepinszármazékok, miként ezt a későbbiekben ismertetni fogjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak szokásosan alkalmazott nem mérgező sók, így például szervetlen sók, különösen hidrogén-kloridok, hidrogénbromidok, szulfátok vagy foszfátok, továbbá szerves sók, így például acetátok, maleátok, szukcinátok vagy metánszulfonátok, valamint aminosavakkal, így például argininnel, aszparaginsawal vagy glutaminsavval képzett sók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így különböző térbeli izomerek formájában lehetnek. A szakember számára érthető, hogy az egyes izomereket és ezek elegyeit egyaránt a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az egyes izomerek szokásos módon állíthatók elő.
Továbbá jó néhány találmány szerinti vegyület hidrátot képezhet, így ezeket a hidrátokat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A találmány szerinti vegyületek szokásos szerves kémiai módszerekkel állíthatók elő. A következőkben ezeket ismertetjük.
1. előállítási eljárás
Az X helyén (XIX) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban X, Y és R jelentése a korábban megadott.
A reakcióvázlat szerinti reagáltatás végrehajtása során valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel kondenzációs reakcióba viszünk, amikor (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A reagáltatást rendszerint szokásos módon oldószer nélkül vagy a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, így például kloroformban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, acetonban, benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre. A reakció-hőmérséklet általában szobahőmérséklet és közel 150 °C, különösen előnyösen 100 °C és 130 °C között változhat.
A reagáltatáshoz kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállíthatók például a
B reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Y és X jelentése a korábban megadott, míg
Hal jelentése halogénatom.
E reakcióvázlat értelmében valamely (IV) általános képletű vegyületet kondenzációs reakcióba viszünk valamely (V) általános képletű vegyülettel.
A reagáltatást előnyösen bázis, így aminok, például trietil-amin vagy piridin; alkálifém-hidridek, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid; vagy alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatást végrehajthatjuk oldószerben vagy oldószer távollétében. Az alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot vagy kloroformot; aromás vegyületeket, így például benzolt, toluolt vagy xilolt, valamint például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-szulfoxidot.
2. előállítási eljárás
Az X helyén (XXI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a C reakcióvázlatban bemutatott módon.
E reakcióvázlat értelmében közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel kondenzációs reakcióba viszünk, egy (I”) általános képletű célvegyületet kapva.
Ezt a kondenzációs reakciót is szokásos módon hajthatjuk végre. A (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak savhalogenidek, így például savkloridok vagy savbromidok; savazidok; N-hidroxi-benzotriazollal képzett vegyületek, reakcióképes észterek, így például N-hidroxi-szukcinimiddel képzett észterek; szimmetrikus savanhidridek; vegyes savanhidridek, így például alkálifém-karbonátokkal vagy p-toluolszulfonsavval képzett vegyes savanhidridek.
A reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy oldószer távollétében vagy a reakcióban részt nem vevő oldószerben melegítést végzünk, miáltal dehalogénezési reakciót hozunk létre. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidrofuránt, kloroformot, szén-tetrakloridot vagy a dimetil-formamidot. Jobb eredményeket kapunk, ha a reagáltatást egy szervetlen só, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, vagy pedig egy szerves bázis, így például trietil-amin, piridin, pirimidin vagy dietil-anilin jelenlétében hajtjuk végre.
Ha szabad karbonsavakat használunk, akkor jobb eredményeket kapunk egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid vagy 1,1 ’-karbonil-diimidazol jelenlétében.
Az X helyén (XXI) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók Jorgensen, K. A. és munkatársai által a Tetrahedron 38(9), 1163 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel úgy, hogy egy megfelelő tiokarbonilvegyületet lúgos közegben, célszerűen nátrium-karbonát jelenlétében - célsze3
HU 217 127 Β rűen nátrium-nítrit formájában bevitt - NO+-ionokkal reagáltatunk.
A fenti 1. és 2. előállítási eljárásokban használt (III) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például a D reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat értelmében valamely (IX) általános képletű tioamidszármazékot hidrolízises reakciónak vetünk alá egy (III) általános képletű vegyület előállítása céljából.
A reagáltatást szokásos módon melegítés útján hajtjuk végre például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-etilát, nátrium-metilát, kálium-etilát vagy kálium-metilát jelenlétében. A reagáltatáshoz használhatunk egy oldószert, például egy alkohol típusú oldószert, így például metanolt vagy etanolt, vagy pedig tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy víztartalmú oldószert.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárását még pontosabban írhatjuk le az E reakcióvázlatra hivatkozással. Ebben a reakcióvázlatban a „*” aszimmetrikus szénatomra utal, míg a (XVIII) képletű vegyület a megfelelő enantiomert jelenti.
Az E reakcióvázlatban hivatkozott lépések rövid leírását adjuk meg a következőkben.
1. lépés
A (XI) képletű 2-bróm-propionil-bromidot kondenzációs reakcióba visszük valamely (X) általános képletű vegyülettel a szokásos módon, amikor egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk.
Ezt a reagáltatást a Schotten-Baumann-reakció körülményei között, kétfázisú reakcióelegyben hajtjuk végre, mely kétfázisú rendszer tartalmaz egy szerves oldószert, így például toluolt, benzolt vagy xilolt és egy alkálifém-hidroxidot, így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, vagy pedig egy bázikus anyagot, így például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot.
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a reagáltatást egy bázis, így például egy amin, például trietilamin vagy piridin; egy alkálifém-hidroxid, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid; vagy pedig egy alkálifém-hidrid, így például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében végezzük. A reagáltatáshoz közömbös oldószerként használhatunk például diklórmetánt, diklór-etánt, tetrahidrofuránt, toluolt, benzolt, xilolt vagy dimetil-formamidot.
2. lépés
Ebben a lépésben a (XII) általános képletű vegyületek valamelyikét ammóniagázzal reagáltatjuk szokásos módon, egy (XIII) általános képletű vegyület előállítása céljából.
A reagáltatást előnyösen alacsony hőmérsékleteken, így például 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reagáltatást végrehajthatjuk oldószer távollétében vagy pedig egy alkalmas oldószert használva. E célra alkalmas közömbös oldószerként használhatunk például étereket, így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, valamint etil-acetátot, kloroformot, metanolt, etanolt, piridint vagy diklór-etánt.
3. lépés
Ebben a lépésben valamely (XIII) általános képletű vegyületet dehidratálásnak vetünk alá szokásos módon, ezáltal ciklizálást előidézve és így egy (XIV) általános képletű vegyületet kapva.
Közelebbről úgy járunk el, hogy a kiindulási (XIII) általános képletű vegyületet egy alkalmas közömbös oldószerben, így például benzolban, toluolban, xilolban vagy piridinben feloldjuk, majd a kapott oldathoz 1 mólekvivalensnyi mennyiségben hozzáadunk egy savas katalizátort, így például ecetsavat vagy szilikagélt. Ezt követően a reakció során képződő vizet eltávolítjuk dehidratáló anyag vagy pedig Dean-Stark típusú berendezés segítségével a reakcióelegy forralása közben.
4. lépés
Ebben a lépésben valamely (XIV) általános képletű vegyületet foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk egy (XV) általános képletű vegyületet kapva.
Ezt a reagáltatást oldószerben, így például piridinben, dietoxi-etánban, dietilénglikol-észterekben, tetrahidrofüránban, toluolban, benzolban vagy xilolban hajtjuk végre. Reagensként foszfor-pentaszulfid helyett használhatjuk az úgynevezett Lawson-reagenst, azaz a 2,4-bisz(4metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot. Egyes esetekben a reagáltatást egy bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
5. lépés
E lépésben az előző lépésben kapott (XV) általános képletű vegyületet acetohidraziddal reagáltatjuk a gyűrűzárási reakció végrehajtása és így egy (XVI) általános képletű vegyület előállítása céljából.
Ezt a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy acetohidrazidot közömbös oldószerben, így például dioxánban, dimetoxi-etánban vagy dietilénglikol-észterekben, vagy pedig oldószertől mentesen hevítésnek vetünk alá a kiindulási (XV) általános képletű vegyülettel. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy hidrazin-hidrátot reagáltatunk oldószerben, így például metanolban vagy etanolban és a képződött hidrazidot ortoecetsav-etil-észterré alakítjuk át, az utóbbit használva reagensként. Egy még további alternatív módszer értelmében hidrazidot acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd az így kapott köztitermékkel hajtjuk végre a dehidratálási reakciót a (XVI) általános képletű vegyület előállítása céljából.
6. lépés
Ebben a lépésben valamely (XVI) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá egy (XVII) általános képletű vegyület előállítása céljából.
E reagáltatást is ismert módon hajtjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási (XVI) általános képletű vegyületet kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-etilát, nátrium-metilát, kálium-etilát vagy kálium-metilát jelenlétében hevítjük.
A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk alkohol típusú oldószereket, így például metanolt vagy etanolt, továbbá tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy víztartalmú oldószereket.
A (XVII) általános képletű vegyületek előállítására konkrét példát adunk a fentiekben ismert reakciósort
HU 217 127 Β ismertetve a referenciapéldák ismertetése során, közelebbről R3 helyén klóratomot hordozó (XVII) általános képletű vegyületet előállítva.
A (XVII) általános képletű vegyületek új vegyületek és értékes köztitermékek kiváló anti-PAF aktivitású végtermékek előállításában. Közelebbről, ezekből a vegyületekből az (I) általános képletű végtermékek állíthatók elő, amelyeknek meglepően nagy anti-PAF aktivitásuk van az ismert, 1,4-diazepinszármazékokéhoz képest. Ilyen értelemben tehát a (III) általános képletű vegyületek igen értékes köztitermékek.
A köztitermékek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így optikai izomerek formájában lehetnek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során a D,L-konfigurációjú termékeket optikailag aktív termékekké rezolválhatjuk kívánt esetben.
A rezolválást végrehajthatjuk a (XIII) általános képletű köztitermékekkel, optikailag aktív rezolválószerként például (-)- vagy (+)-borkősavat (-)- vagy (+)-kámforsavat, (-)- vagy (+)-dibenzoil-borkősavat, (-)- vagy (+)-10-kámforszulfonsavat vagy (-)- vagy (+)-mandulasavat használva. Alternatív módon végrehajthatjuk a rezolválást a (III) vagy (XVII) általános képletű vegyületekkel, a rezolváláshoz optikailag aktív rezolválószerként például dibenzoil-D-borkősavat vagy dibenzoil-Lborkősavat használva. További alternatív lehetőség az, hogy az optikai izomerek rezolválásához oszlopkromatografálást végzünk, e célra királis poliamid szilikagélt használva nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, Ilyen esetben eluálószerként tetrahidrofürán és hexán elegyét hasznosítjuk. Ilyen esetekben a rezolválást végrehajthatjuk a (XIII), (XVII) vagy (III) általános képletű vegyületekkel.
A korábbiakban ismertetett kiindulási vegyietektől eltérő kiindulási vegyületek előállíthatók lényegében a korábbiakban ugyancsak ismertetett módszerekkel, a kiindulási anyagokat megfelelően megválasztva.
A következőkben olyan kísérleti példát ismertetünk, amely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatékonyságát igazolja.
Kísérleti példa
PAF-receptorkötési vizsgálat emberi vérből származó vérlemezkéken
Szokásos módon egészséges embertől vett vérből a vérlemezkéket elkülönítjük, majd 108 lemezke/460 μΐ koncentrációban szuszpendáljuk olyan pufferben, amely 10 mmólos foszfátpuffer, 7,0 pH értékű, 0,1 vegyes% mennyiségben BSA-t tartalmaz, illetve kalcium-kloridra nézve 0,9 mmólos. Polipropilén kémcsövekbe bemérünk az említett, vérlemezkéket tartalmazó pufferből 460-460 μί-t, majd 20 μΐ kísérleti vegyülettel előzetes inkubálást végzünk 37 °C-on 6 percen át Vortexberendezésben végzett kezelést követően. Ezt követően a kémcsövekbe beadagolunk 20 μΐ mennyiségben olyan, a fentiekben említett összetételű pufferoldatot, amely 3H-PAF-ot tartalmaz, így a végső 3H-PAF koncentráció 0,6-1 nanomól. Ezután 6 percen át inkubálást végzünk, majd a kötési reakciót megállítjuk 3 ml jéghideg mosóoldat (0,1 vegyes% mennyiségben BSA-t tartalmazó konyhasóoldat) adagolása útján. A vérlemezkéket ezután „Whatman GF/C” márkanevű üvegszűrőn végzett vákuumszűréssel elkülönítjük. Az üvegszűrőn végzett szárítás után az üvegszűrő radioaktivitását megmérjük szcintillátorban folyékony szcintillációs számlálót használva.
A gátlási százalékot a következőkben ismertetett egyenlet alapján számítjuk ki, majd ábrázoljuk és az IC-értékét interpolálással meghatározzuk.
gátlási %= (összes megkötés)-(összes megkötés a kísérleti vegyületekkel) (összes megkötés)-(nem specifikus összes megkötés) megkötés: kötési radioaktivitás hideg PAF vagy kísérleti vegyületek távollétében nem specifikus megkötés: kötési radioaktivitás 10 5 mól PAF jelenlétében
A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. Az 1. táblázatban a aszimmetrikus szénatomra, míg a „+” és „(-)” specifikus forgatóképességre utal.
7. táblázat
Kísérleti vegyület PAF-receptorkötési vizsgálat IC50 (μΜ)
(CLX) képletű vegyület 0,0015
(XCI) képletű vegyület 0,0044
(XCIV) képletű vegyület (-) 0,5
(XCIV) képletű vegyület (+) 0,0031
(CLX) képletű vegyület (-) 0,082
(CLX) képletű vegyület (+) 0,00034
Kísérleti vegyület PAF-receptorkötési vizsgálat IC50 (μΜ)
(LXXXVI) képletű vegyület (-) 0,42
(LXXXVI) képletű vegyület (+) 0,0028
Miként az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anti-PAF aktivitásúak. Ráadásul vizsgálataink szerint ezeknek a vegyületeknek az anti-PAF aktivitása hatékonyabb és hosszabb időn át tartó, illetve alkalmazási biztonságuk kifejezetten jobb, mint az ismert vegyületeké.
Megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók a PAF által közvetített összes megbetegedés gyógyítására és megelőzésére.
Az ilyen típusú megbetegedésekre megemlíthetjük az allergikus megbetegedéseket, az asztmát, a trombózist, az agyvérzést (agytrombózist), miokardiális infarktust (angina pectoris), humán szétszórt intravaszkuláris
HU 217 127 Β koagulációs szindrómát (DIC), trombózisos vénagyulladást, érgomolyszerű hepatitist, anafilaktikus sokkot és a hemorrhágiás sokkot. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen hatékonyak antiallergikus és antiasztmatikus ágensekként.
Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállított gyógyszerkészítményeket anti-PAF ágensekként hasznosítjuk, akkor ezek beadhatók orálisan például tabletták, porok, szemcsék, kapszulák vagy szirupok formájában. Alternatív módon beadhatók parenterálisan kúpok, injekciók, csepegtetett készítmények vagy külsőleg alkalmazott egyéb készítmények formájában. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket a leginkább előnyösen orálisan alkalmazzuk.
A dózis számos tényezőtől, így például a betegség típusától, a szimptómák mértékétől és a kezelt személy korától függ. Ha orális beadást alkalmazunk, akkor általában a dózis 0,001-10 mg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/kg.
A perorálisan és parenterálisan alkalmazott gyógyászati készítmények előállítása során a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazzuk. Injektálható vagy csepegtetéssel beadott készítmények előállítása során kívánt esetben pH-modifikátorokat, pufferoldatokat, stabilizátorokat és szolubilizáló szereket is alkalmazhatunk. A hatóanyagot is tartalmazó keveréket kívánt esetben fagyasztva száríthatjuk, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciókat vagy csepegtetéssel beadott készítményeket kapva.
A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
I, példa
6-(2-K.lór-fenil)-3-(3-ciano-propoxi-karbonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3': 4,5]tieno[3,2-j][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin - (LXXVIII) képletű vegyület
1. 3-Ciano-propil-fenil-karbonát - (LXXIX) képletű vegyület - előállítása
0,85 g 4-hidroxi-butironitril és 1,50 g piridin 20 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 1,50 g klór-hangyasav-fenilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 3:17 térfogatarányú elegyét használva. így 1,20 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
2. 6-(2-Klór-fenil)-3-(3-ciano-propoxi-karbonil)I l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4 ’,3 ’:4,5]tieno[3,2-f](l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin - (LXXVIII) képletű vegyület - előállítása
Kloroformban feloldunk 0,11 g 1-ciano-propil-fenilkarbonátot és 0,13 g 6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5tetrahidro-8H-pirido[4 ’ ,3 ’: 4,5]tieno [3,2-f) [ 1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint, majd homogenizálás után a kapott oldatból az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt reakcióelegyet 110 °C furdőhőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 49:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,10 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDClj, δ): 1,41-1,80 (m, 2H),
1.80- 2,17 (m, 2H), 2,22-2,52 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2.80- 5,76 (m, 6H), 4,20 (t, J=7 Hz, 2H), 7,30 (m, 4H). FABMS (M+H+)m/z: 481.
2. példa
3-(3-Butinil-oxi-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-l I-metil2.3.4.5- tetrahidro-8H-pirido[4’,3 4,5]tieno[3,2fj[1,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin - (LXXX) képletű vegyület
1. 3-Butinil-fenil-karbonát - (LXXXI) képletű vegyület - előállítása
0,70 g 3-butin-l-ol és 1,50 g piridin 20 ml diklórmetánnal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 1,70 g klór-hangyasav-fenil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:49 térfogatarányú elegyét használva, így a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában kvantitatív hozammal.
2. 3-(3-butiml-oxi-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-llmetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido-[4’,3 4,5]tieno]3,2-fj[1,2,4]-triazolo]4,3-a][l,4]diazepin - (LXXX) képletű vegyület - előállítása
Kloroformban feloldunk 0,10 g 3-butinil-fenil-karbonátot és 0,18 g 6-(2-klór-fenil)-l l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’ :4,5]tieno[3,2-f][l ,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]-diazepint, majd homogenizálás után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt reakcióelegyet 110 °C-on 1 órán át keveijük, majd lehűtjük és szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,17 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
‘H-NMR (90 MHz, CDClj δ): 1,60-2,16 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,50 (dt, J=2 Hz, 7 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,86-5,74 (m, 6H), 4,17 (t, J=7 Hz, 2H), 7,29 (m, 4H), MS m/z (Pos. Gab): 466 (M+H)+.
3. példa
6-(2-Klór-fenil)-3-(ciklopropil-karbonil)-8,l I-dimetil2.3.4.5- tetrahidro-8H-pirido[4 ’,3’: 4,5] tieno]3,2-fj[l,2,4]triazolo]4,3-a][l,4]diazepin - (LXXXVI) képletű vegyület ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 100 mg 6(2-klór-fenil)-11 -metil-3-(ciklopropil-karbonil)-2,3,4,5tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint, majd a kapott oldathoz 54 mg
HU 217 127 Β
55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 0,5 ml metil-bromidot adunk. Ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd a reakciót megszakítjuk víz adagolása útján. A reakcióelegyet ezután ecetsavval semlegesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot 10 g tömegben vett 0,0635 mm szemcseméretű szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,55-1,15 (m, 4H),
1,45-2,5 (m, 3H), 2,10 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H),
2,8-4,8 (m, 3H), 4,26 (q, J=6 Hz, 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 7,05-7,65 (m, 4H).
MS m/z (Pos. FAB): 452 (M+H)+.
4. példa
3-(3-Butinil-oxi-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-8,11-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5] tieno[3,2f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin - (XC) képletű vegyület mg 3-(3-butinil-oxi-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-llmetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’ :4,5]tieno-[3,2f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 28 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 0,2 ml metilbromidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk a reakció megszakítása céljából, majd ecetsavval semlegesítést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot először 10 ml, majd 20 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 g szilikagélen (szemcsemérete: 0,0635 mm) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így 24 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (90 MHz, CDClj: 7,4 (5H, Ar), 4,9 (1H, d, J=18 Hz, N-CH2/C-2/), 4,5 (1H, d, J=18 Hz, N-CH2/C-2/), 4,2 (1H, m, C8-H), 4,1 (2H, t, J=8 Hz, O-CHJ, 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J= 1,7 Hz = -CHJ,
2,1 (3H, d, J=7 Hz, CHCHJ, 3,0-2,0 (5H, m).
5. példa
6-(2-Klór-fenil)-8, ll-dimetil-3-(3-ciano-propoxi-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4',3 ’: 4,5Jtieno[3,2-fj[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin - (XCI) képletű vegyület mg 6-(2-klór-fenil)-3-(3-ciano-propoxi-karbonil)ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 34 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót és 0,2 ml metil-bromidot. Ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd a reakció megszakítása céljából a reakcióelegyhez vizet adunk. Ecetsavval végzett semlegesítés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot először 10 ml, majd 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 g szilikagélen (szemcsemérete: 0,0635 mm) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így 21 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (90 MHz, CDClj: 7,4 (5H, Ar), 4,9 (1H, d, J=18 Hz, N-CH2/C-2/), 4,5 (1H, d, J=18 Hz, N-CH2/C-2/), 4,2 (1H, m, C8-H), 4,1 (2H, t, J=8 Hz, O-CHJ, 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, d, J=7 Hz), 2,1 (3H, d, J=7 Hz, CHCHJ, 3,0-2,0 (6H, m).
6. példa
6-(2-Klór-fenil)-3-(l -ciano-1-metil-etoxi-karbonil)8,ll-dimetil-2,3,4,5-tetrah idro-8H-pirido[4 ’,3’: 4,5]tieno]3,2-j][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4jdiazepin (XCIV) képletű vegyület
Jeges hűtés közben 1,12 g 6-(2-klór-fenil)-3-(l-ciano- 1 -metil-etoxi-karbonil)-11 -metil-2,3,4,5-tetrahidro8H-pirido[4’,3’ :4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,24 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszpeiziót, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,37 ml metil-bromidot adunk, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,19 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13 d): 1,76 (s, 6H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,24 (q, 1H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H).
FAB (M+H+)m/z: 495.
A kiindulási anyagként használt vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
1. I-Ciano-l-metil-etil-fenil-karbonát - (LXXVII) képletű vegyület - előállítása
Jeges hűtés közben 0,85 g (10 mmol) aceton-cianohidrin 20 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,40 g (9 mmol) klór-hangyasav-fenil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot N sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A köztiterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:49 térfogatarányú elegyét használva. így kvantitatív hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen szilárd anyag alakjában.
HU217 127 Β
2. 6-(2-Klór-fenil)-3-(l-ciano-l-metil-etoxi-karbonil)-11-metil-2,3,4-tetrahidro-8H-pirido[4 ’,3 ’: 4,5Jtieno[3,2-J][1,2,4]triazolo[4,3-aj[l,4]diazepin - (LXXVI) képletű vegyület - előállítása
Kloroformban feloldunk 0,15 g 1-ciano-1-metiletil-fenil-karbonátot és 0,15 g 6-(2-klór-fenil)-l 1 -metil2,3, 4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’, 3’: 4,5]tieno[3,2-f][ 1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint, majd az így kapott oldatot homogenizáljuk és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A kapott keveréket 120 °C hőmérsékletű fürdőben 1 órán át keveijük, majd lehűtjük és szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,18 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf anyag formájában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13 d): 1,77 (6H, s), 1,80-2,20 (2H, m), 2,68 (3H, s) 3,10-3,60 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,50-4,88 (2H, m), 5,60 (1H, m), 7,35 (4H, m).
FAB (M+H+) m/z: 481.
1. referenciapélda
6-Acetil-2-(2-bróm-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin - (CLI) képletű vegyület
600 g 2-amino-3-(2-klór-benzoil)-6-acetil-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinhez először 13,3 g toluolt és 3,66 liter vizet, majd 301 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk. 60 °C-on végzett melegítés közben az így kapott oldathoz ezután cseppenként hozzáadunk 301 ml 2-bróm-propionil-bromidot, majd a reakció teljessé tétele céljából 170 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 170 ml 2-bróm-propionil-bromidot adagolunk. Miután szobahőmérsékletre visszahűtöttük, a reakcióelegyhez 500 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az extraktumokat a szerves fázisokkal egyesítjük. Az így kapott elegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel mosva 800 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,7-2,4 (m, 2H), 1,99 (dd, J=7,2 Hz, 3H), 2,06 és 2,12 (mindegyik S, összesen 3H), 3,25-3,7 (m, 2H), 4,41 (q, J=7,2 Hz, 1H), 4,4-4,8 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 4H).
2. referenciapélda
6-Acetil-2-(2-amino-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin - (CLII) képletű vegyület
A) eljárás
0,72 1 diklór-etán és 1,08 1 etil-acetát elegyében feloldunk 841 g 6-acetil-2-(2-bróm-propionil-amino)-3-(2klór-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint, majd -10 °C-on a reakcióelegybe ammóniagázt vezetünk. Ezután a reakcióelegyet autoklávban 100 °C-on tartjuk 1 órán át, majd a reakció befejeződését követően a fölös ammóniagázt eltávolítjuk és a reakcióelegyet jeges hűtés közben 3N sósavoldatba öntjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a vizes fázist telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd a kloroformmal végzett extrahálást megismételjük. Az ekkor kapott szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 636,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,48 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,6-2,3 (m, 4H), 2,07 és 2,12 (mindegyik S, összesen 3H), 3,25-4,0 (m, 3H), 4,35-4,75 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 4H).
B) eljárás
Szobahőmérsékleten 150 ml kloroformban feloldunk 10 g 2-amino-3-(2-klór-benzoil)-6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 17 g alanil-klorid-hidrokloridot. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a vizes fázist elválasztjuk, míg a kloroformos fázist 150 ml vízzel extraháljuk. A két vizes fázist egyesítjük, majd kloroformmal mossuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 10,1 g mennyiségben a kívánt vegyületet kapjuk sárga por alakjában.
3. referenciapélda
8-Acetil-5-(2-klór-fenil)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidrolH,3H-pirido[4 ’,3 ’: 4,5]tieno[3,2-f![l,4]diazepin-2on - (CLIII) képletű vegyület
2,3 1 toluol, 637 ml piridin és 94,3 ml ecetsav elegyében feloldunk 636,8 g 6-acetil-2-(2-amino-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a forralás során a reakcióban képződő vizet eltávolítva. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz benzolt adunk, és az így kapott keveréket lehűtjük, majd szűrjük. Ekkor 300 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,3-2,6 (m, 2H), 1,76 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,06 és 2,12 (mindegyik S, összesen 3H), 2,8-4,1 (m, 2H), 3,87 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,1-5,1 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H), 9,0-9,5 (bs, 1H).
4. referenciapélda
3-Metil-5-(2-klór-fenil)-8-tioacetil-6,7,8,9-tetrahidrolH,3H-pirido[4 ',3 ’ :4,5]tieno[3,2-fj[l,4]diazepin-2tion - (CLIV) képletű vegyület
1 dimetoxi-etánban feloldunk 288 g 3-metil-5-(2klór-fenil)-8-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-ont, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 180 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 364 g foszfor-pentaszulfidot. Ezután az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz metanolt és diklór-metánt adunk kis mennyiségek8
HU 217 127 Β ben. Ezt követően az így kapott keveréket szilikagélen adszorbeáltatjuk, majd az oszlopot megszárítjuk és tisztításnak vetjük alá száraz oszlopon kromatográfiásan, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 300 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. referenciapélda
6-(2-Klór-fenil)-3-tioacetil-8,11 -dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4 ’,3' :4,5]tieno[3,2-fj[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin - (CLV) képletű vegyület
4,81 g 3-metil-5-(2-klór-fenil)-8-tioacetil-6,7,8,9tetrahidro-1 H,3H-pirido[4’ ,3 ’: 4,5 ]tieno[3,2-f] [ 1,4] diazepin-2-tiont feloldunk 70 ml dioxánban, majd a kapott oldathoz 660 mg acetohidrazidot adunk és ezután 100 °C-on melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 750 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. referenciapélda
6-(2-Klór-fenil)-8,l l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8Hpirido[4 ’,3 ’: 4,5]tieno[3,2-fj [l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin - (CLVI) képletű vegyület
281 g 6-(2-klór-fenil)-8,l l-dimetil-3-tioacetil-2,3,4,5tetrahidro-8H-pirido[4’,3 ’: 4,5]tieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 1 liter metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,81 liter 4N nátrium-hidroxid-oldatot, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyet kisózzuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 142 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,1-2,3 (m, 3H), 2,10 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,45-3,3 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,85-4,1 (m, 2H), 4,26 (q, J=6,8 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m,4H).
MS m/z (Pos. FAB): 384 (M+H)+
7. referenciapélda (-)-6-(2-Klór-fenil)-8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro8H-pirido[4 ’,3’:4,5]tieno[3,2-fj[l,2,4]triazolo[4,3a][l,4]diazepin - (CLVII) képletű vegyület
Melegítés közben 980 ml etanol és 365 ml víz elegyében feloldunk 86 g (±)6-(2-klór-fenil)-8,l 1-dimetil2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4 ’,3 ’: 4,5]tieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint és 45,86 g dibenzoil-Dtartarátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. Ezután a szabad bázist híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján felszabadítjuk, majd diklórmetánnal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 11,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ezután abból a szűrletből, amelyből a tartarátot elkülönítettük, az előzőekben ismertetett módszerrel további
11,3 g mennyiségű cím szerinti vegyületet állíthatunk elő. [a]$=-23,5° (c=l, etanol).
8. referenciapélda (+)-6-(2-Klór-fenil)-8,l l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro8H-pirido[4’,3 4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3a][l,4]diazepin - (CLVII) képletű vegyület
A 7. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azonban dibenzoil-L-tartarátot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]2o = + 17,56° (c=0,02, etanol).
7. példa (+)-6-(2-Klór-fenil)-3-(l-ciano-l-metil-etoxi-karbonil)-8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4 ',3 ’: 4,5]tieno[3,2-fj[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin — (CLIX) képletű vegyület
Diklór-metánban feloldunk 5 g (-)-6-(2-klór-fenil)8,1 1-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’ :4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 g 1-ciano-1-metil-etilfenil-karbonátot, majd ezt követően a reakcióelegyet 100 °C-on 4 órán át tartjuk, miközben az oldószert ledesztillálni hagyjuk. A reakció befejeződése után a kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,76 (s, 6H),
1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,24 (q, 1H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H). FABMS (M+H): 481.
[a]2n6= +17,56° (c=0,02, etanol).
8. példa (+)-3-(3-Butinil-oxi-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-8,lldimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’: 4,5]tieno[3,2-fj[l,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin — (CLX) képletű vegyület
Diklór-metánban feloldunk 5 g (-)-6-(2-klór-fenil)8.1 1-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’ :4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint, majd az így kapott oldathoz 5 g 3-butinil-fenil-karbonátot adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 °C-on 4 órán át melegítjük, miközben az oldószert ledesztillálódni hagyjuk. A reakció befejeződése után a kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 7,4 (5H, Ar), 4,9 (1H, d, J=18 Hz, N-CH2/C-2/), 4,5 (1H, d, J= 18 Hz, N-CH2/C-2/), 4,2 (1H, n, Cg-H), 4,1 (2H, t, J=8 Hz, O-CH2), 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J= 1 Hz, 7 Hz, = -CH2),
2.1 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3), 3,0-2,0 (5H, n).
[a]2D6= + 17,0° (c=1,CHC13).
HU 217 127 Β
9. példa (+)-6-(2-Klór-fenil)-3-(ciklopropil-karbonil)-8,lldimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4',3 ’:4,5]tieno[3,2-j][1,2,4] triazolof4,3-a][l,4] diazepin
- (CLX1) képletű vegyület g (—)-(2-klór-fenil)-8,l l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3a][ 1,4]- diazepin 70 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,42 g trietil-amint, majd jeges hűtés közben cseppenként 1,44 g ciklopropil-karbonil-kloridot. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 4,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,55-1,15 (m, 4H),
1,45-2,5 (m, 3H), 2,10 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H),
2,8-4,8 (m, 3H), 4,26 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 7,05-7,65 (m, 4H).
MS m/z (Pos. FAB): 452 (M+H)+ [a]2D6=+4,97° (c=l, etanol), [a]j?= +14,91° (c 71, kloroform).
A következőkben az előzőekben ismertetett példák szerint kapott vegyületek előállítására ismertetünk más eljárásokat.
9. referenciapélda
-(Ciano-1 -metil-etoxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidin
- (CLX1I) képletű vegyület g 1-ciano-1-metil-etil-fenil-karbonát és 25 g 4-hidroxi-piperidin elegyét 130 °C-on hevítjük, majd a reakció befejeződése után a kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1,1:2 és végül 0:1 térfogatarányú elegyeit használva. így 50,5 g mennyiségben a címadó vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,26-2,10 (m, 5H), 1,80 (s, 6H), 2,96-3,35 (m, 2H), 3,60-4,15 (m, 3H).
10. referenciapélda l-(Ciano-l-metil-etoxi-karbonil)-4-piperidon
- (CLXIII) képletű vegyület
-78 °C-on 4,15 ml oxalil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatához fokozatosan cseppenként hozzáadunk 5,06 ml dimetil-szulfoxidot, majd ezután becsepegtetjük 5,05 g 1-(1 -ciano- 1-metil-etoxi-karbonil)4-hidroxi-piperidin diklór-metánnal készült oldatát. Az említett hőmérsékleten 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 16,57 ml trietil-amint adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 3,9 g mennyiségben a címadó vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,80 (s, 6H), 2,48 (t, J=7 Hz, 4H), 3,74 (t, J=7 Hz, 4H).
11. referenciapélda
2-Amino-3-(2-klór-benzoil)-6-(l-ciano-l-metil-etoxikarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin - (CLXIV) képletű vegyület
3,9 g 10. referenciapélda szerinti vegyület, 0,6 g elemi kén, 3,3 g 2-klór-ciano-acetofenon és 20 ml N,Ndimetil-formamid keverékéhez 40 °C-on hozzáadunk 1,6 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a szárazra párolt maradékot etil-acetáttal mossuk. így 5,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,60-1,95 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 3,40 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 6H).
12. referenciapélda
2-(2-Bróm-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-6-(lciano-l-metil-etoxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin - (CLXV) képletű vegyület
5,0 g 11. referenciapélda szerinti vegyület, 2,1 g nátrium-hidrogén-karbonát, 50 ml víz és 200 ml toluol keverékéhez 60 °C-on cseppenként hozzáadunk 4,6 g 2bróm-propionil-bromidot. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 6,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,76 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,24-3,60 (m, 2H), 4,20-4,68 (m, 2H), 4,62 (q, J=7 Hz, 1H), 7,00-7,50 (m, 4H).
13. referenciapélda
2- (2-Amino-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-6-(lciano-l-metil-etoxi-karbonil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin — (CLXVI) képletű vegyület
6,0 g 12. referenciapélda szerinti vegyület 50 ml etilacetáttal készült oldatán -20 °C-on ammóniagázt vezetünk át 2 órán keresztül, majd az így kapott elegyet zárt csőben 100 °C-on 5 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 2N sósavoldattal extraháljuk, majd a kapott vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Ezután a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így 0,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,51 (d, J=7 Hz, 3H), 1,50-2,04 (m, 2H), 1,78 (s, 6H), 3,28-3,60 (m, 2H), 3,62-3,96 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 7,20-7,54 (m, 4H).
14. referenciapélda
3- Metil-5-(2-klór-fenil)-8-(l-ciano-l-metil-etoxikarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido[4’,3 4,5]10
HU 217 127 Β tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-tion - (CLXVII) képletű vegyület
0,4 g 13. referenciapélda szerinti vegyület, 0,7 g foszfor-pentaszulfid, 0,4 g nátrium-hidrogén-karbonát és 40 ml 1,2-dimetoxi-etán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,50-2,0 (m, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,92 (d, J=7 Hz, 3H), 3,0-4,0 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 1H), 4,3-5,0 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 4H).
10. példa
3-(l-Ciano-l-metil-etoxi-karbonil)-6-(2-klór-fenil)8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’: 4,5]tieno[3,2-fj[1,2,4[triazolo]4,3-a][l,4[diazepin (CLXVIII) képletű vegyület
0,3 g 14. referenciapélda szerinti vegyület és 0,3 g acetohidrazid 20 ml 1,4-dioxánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,20 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. H-NMR(90MHz,CDC13,δ): l,76(s,6H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,24 (q, 1H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H).
15. referenciapélda
N-(3-Butinil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidin (CLXIX) képletű vegyület
10,0 g 3-butinil-fenil-karbonát és 5,18 g 4-hidroxipiperidin keverékét oldószer távollétében 100 °C-on 30 percen át hevítjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 10,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,16-2,1 (m, 5H), 1,98 (t, J = 2 Hz, 1H), 1,42 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H),
2,9-3,5 (m, 2H), 3,6-4,1 (m, 3H), 4,25 (t, J=7 Hz, 2H).
16. referenciapélda
N-(3-Butinil-oxi-karbonil)-4-piperidon — (CLXX) képletű vegyület
500 ml diklór-metánhoz hozzáadunk 25 ml oxalilkloridot, majd az így kapott elegyhez nitrogéngáz-atmoszférában -50 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 41 ml dimetil-szulfoxidot. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk
10,3 g N-(3-butinil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően becsepegtetünk 120 ml trietil-amint, majd a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. Ezt követően a reakcióelegyet beleöntjük telített vizes nátrium-klorid-oldatba, majd diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 8,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 2,0 (t, J=2 Hz, 1H),
2,3-2,8 (m, 6H), 3,76 (t, J=7 Hz, 4H), 4,21 (t, J=Hz, 2H).
17. referenciapélda
2-Amino-3-(2-klór-benzoil)-6-(3-butinil-oxi-karbonil)4.5.6.7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin - (CLXXI) képletű vegyület ml dimetil-formamidban feloldunk 7,4 g N-(3-butinil-oxi-karbonil)-4-piperidont, 1,21 g elemi ként és 61,5 g 2-klór-ciano-acetofenont, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 3,5 ml trietil-amint és ezután 60 °C-on 1 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 11,2 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,64-1,90 (m, 2H), 1,96 (t, J=2 Hz, 1H), 2,3-2,7 (t, J=2 Hz, 7 Hz, 2H), 3,4 (t, J=7 Hz, 2H), 4,14 (t, J=7 Hz, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 6H).
18. referenciapélda
2-(2-Bróm-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-6-(3butinil-oxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin - (CLXXÍI) képletű vegyület
1,35 g 2-amino-3-(2-klór-benzoil)-6-(3-butinil-oxikarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin 20 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 0,33 g piridint, majd 0 °C-on cseppenként 0,90 g 2-bróm-propionilbromidot. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és hexán 1:1 és 1:0 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 1,19 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 2,02 (t, J=7 Hz, 3H),
1.7- 2,2 (m, 3H), 3,5 (dt, J=2 Hz, 7 Hz, 2H), 3,44 (t, J=7 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7 Hz, 2H), 4,4-4,8 (m, 3H), 7,0-7,5 (m, 5H).
19. referenciapélda
2-(2-Amino-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-6-(3butinil-oxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin — (CLXX1I1) képletű vegyület
1,16 g 2-(2-bróm-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-6-(3-butinil-oxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin 36 ml etil-acetáttal készült oldatán hűtés közben ammóniagázt vezetünk át, majd ezután lezárt csőben 100 °C-on hevítést végzünk. A reakció befeje11
HU 217 127 Β ződése után a reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Ezután IN sósavoldattal mossuk a reakcióelegyet, majd a vizes fázist elválasztjuk, vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk, a kapott extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használva. így 0,36 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,5 (t, J=7 Hz, 3H),
1.6- 1,8 (széles, 2H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,52 (dt, J=2 Hz, 7 Hz, 2H), 3,44 (t, J=7 Hz, 2H), 3,76 (q, J=Hz, 1H), 4,16 (t, J=7 Hz, 2H), 4,5-4,64 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 5H).
20. referenciapélda
3-Metil-5-(2-klór-fenil)-8-(3-butinil-oxi-karbonil)6.7.8.9- tetrahidro-lH,3H-pirido[4’,3 ’:4,5]tieno[3,2-f/[1,4]diazepin-2-on - (CLXXIV) képletű vegyület
0,36 g 2-(2-amino-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-6-(3-butinil-oxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin 10 ml toluol és 0,8 ml piridin elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,18 ml ecetsavat, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával forralást végzünk, miközben a képződő vizet eltávolítjuk. A reakció befejeződése után a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a forrásban lévő oldathoz diklór-metánt adunk. Ezután vízzel mosást végzünk, majd a reakcióelegyet vizes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0 és 97:3 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,76 (d, J=7 Hz, 3H),
1.6- 2,2 (m, 3H), 2,5 (dt, J=2 Hz, 7 Hz, 2H), 2,9-4,0 (m, 2H), 3,86 (q, J=7 Hz, 1H), 4,17 (t, J=7 Hz, 2H),
4,3-4,9 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 5H).
21. referenciapélda
3-Metil-5-(2-klór-fenil)-8-(3-butinil-oxi-karbonil)6.7.8.9- tetrahidro-lH,3H-pirido[4 ’,3 4,5]tieno[3,2f][1,4]diazepin-2-tion — (CLXXV) képletű vegyület
0,21 g 3-metil-5-(2-klór-fenil)-8-(3-butinil-oxi-karbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido[4’,3’ :4,5]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-on 10 ml dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 0,11 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 0,22 g foszfor-pentaszulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 3 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez diklór-metánt és metanolt adunk, majd szűrést végzünk. A kapott szűrlethez szilikagélt adunk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Szilikagélen ezután oszlopkromatografálást végzünk, eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,12-2,00 (m, 2H), 1,73 (d, J=7 Hz, 3H), 2,12 (t, J=2 Hz, 1H), 2,40 (dt, J=2 Hz, 7 Hz, 2H), 2,64-3,80 (m, 2H), 4,01 (q,
J=7 Hz, 1H), 4,02 (t, J=7 Hz, 2H), 4,10-4,76 (m, 2H),
7,28 (m, 2H).
11. példa
3-(3-Butiml-oxi-karbonil)-6-(2-klór-feml)-8,11dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’: 4,5]tieno[3,2f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin
- (CLXXVL) képletű vegyület
150 mg 3-metil-5-(2-klór-fenil)-8-(3-butinil-oxikarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-tionhoz hozzáadunk 100 mg acetohidrazidot, majd az így kapott elegyhez 2 ml dioxánt adunk. Ezt követően 130 °C-on 3 órán át hevítjük a keveréket, miközben az oldószert ledesztilláljuk. A reakció befejeződése után a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:22 térfogatarányú elegyét használva. így 80 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 7,5 (4H, Ar), 4,9 (1H, d, J=18 Hz, N-CH2/C-2:/), 4,5 (1H, d, J= 18 Hz, N-CH2/C-2:/), 4,2 (1H, m, C8-H), 4,1 (2H, t, J=8 Hz, O-CH2), 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J=1 Hz, 7 Hz, = -CH2), 2,1 (3H, d, J=7 Hz, CHCH), 3,0-2,0 (5H, m).
22. referenciapélda l-(Ciklopropil-karbonil)-4-hidroxi-piperidin
- (CLXXVII) képletű vegyület g 4-hidroxi-piperidin 400 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 24 g trietil-amint, majd -60 °C-on 20,7 g ciklopropil-karbonil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk kisózási körülmények között, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-etánt használva. így 32 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,55-1,55 (m, 4H), 1,15-2,15 (m, 5H), 2,4 (széles, 1H), 2,8-3,55 (m, 2H), 3,65-4,3 (m, 3H).
23. referenciapélda l-(Ciklopropil-karbonil)-4-piperidon - (CLXXVLIL) képletű vegyület g oxalil-klorid 500 ml diklór-etánnal készült oldatához -67 °C-on hozzáadunk 61 g dimetil-szulfoxidot, majd ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként 44 g l-(ciklopropil-karbonil)-4-hidroxi-piperidin 200 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután -67 °C-on beadagolunk 131 g trietil-amint, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A képződött sót szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet betöményítjük. A koncentrátumhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A vizes fázist kloroformmal újabb extrahálásnak vetjük alá, majd az extraktumot ugyancsak vízmentes magnézium-szulfát fölött
HU 217 127 Β szárítjuk. Az egyesített szerves fázisból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva. így 33 g (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,65-1,2 (m,4H), 1,6-2,0 (m, IH), 2,49 (t, J=6,l Hz, 4H), 3,91 (t, J=6,l Hz, 4H).
24. referenciapélda
2-Amino-3-(2-klór-benzoil)-6-(ciklopropil-karbonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin - (CLXXIX) képletű vegyület g l-(ciklopropil-karbonil)-4-piperidon, 6,3 g elemi kén és 25,5 g 2-klór-ciano-acetofenon 330 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 60 °C-on hozzáadunk 20 g trietil-amint. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz kristályosítása céljából metanolt adunk. A kristályokat kiszűrjük, majd metanollal mossuk. így 49,4 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,55-1,15 (m, 4H),
1,4-2,0 (m, 3H), 3,35-3,75 (m, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 4H).
25. referenciapélda
2-(2-Bróm-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-6(ciklopropil-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3c]piridin - (CLXXX) képletű vegyület
21,83 g 2-amino-3-(2-klór-benzoil)-6-(cíklopropilkarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinhez hozzáadunk 450 ml toluolt és 150 ml vizet, majd ezután 10,16 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Ezt követően 50-60 °C-on végzett melegítés közben a reakcióelegyhez 9,5 ml 2-bróm-propionil-bromidot adagolunk. A reakció teljessé tétele céljából végül 10,6 g nátriumhidrogén-karbonátból és 150 ml vízből készült oldatot, valamint további 5 ml 2-bróm-propionil-bromidot adagolunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd az így kapott elegyet átmossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 29,9 g (közel kvantitatív hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,55-1,2 (m, 4H),
1,6-2,2 (m, 3H), 1,99 (d, J=7,2 Hz, 3H), 3,35-3,8 (m, 2H), 4,45-4,85 (m, 2H), 4,61 (q, J=7,2 Hz, IH), 7,0-7,6 (m, 4H).
26. referenciapélda
2-(2-Amino-propionil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-6(ciklopropil-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3cjpiridin - (CLXXXI) képletű vegyület
23,04 g 2-(2-bróm-propionil-amino)-3-(2-klórbenzoil)-6-(ciklopropil-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin 65 ml 1,2-diklór-etán és 65 ml etilacetát elegyével készült oldatán -15 °C-on 1 órán át ammóniagázt vezetünk keresztül, majd az oldatot lezárt csőben helyezzük el és 110 °C-on 2 órán át hevítjük. A reakció teljessé tétele céljából a reakcióelegyen -15 °C-on 30 percen át ismét ammóniagázt vezetünk át, majd a lezárt csőben a reakciót 110 °C-on 1,5 órán át tovább folyni hagyjuk. Jeges hűtést követően a reakcióelegyet jéghideg 2N sósavoldatba öntjük, majd etilacetátot adagolunk és ezután a vizes fázist elkülönítjük. Ezt követően a vizes fázishoz jeges hűtés közben olyan mennyiségben adunk nátrium-karbonátot, hogy a pH 8-ra beálljon. Ezután kisózási körülmények között kloroformos extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 12,97 g (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,45-1,2 (m, 4H), 1,48 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,4-2,4 (m, 3H), 3,35-3,85 (m, 2H), 3,74 (q, J=7,2 Hz, IH),
4,45-4,85 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 4H).
27. referenciapélda
5-(2-Klór-fenil)-8-(ciklopropil-karbonil)-3-metil6.7.8.9- tetrahidro-lII,3H-pirido[4’,3 ’ :4,5]tieno[3,2f][l,4]diazepin-2-on — (CLXXXJ1) képletű vegyület
12,95 g 2-(2-amino-propionil-amino)-3-(2-klórbenzoil)-6-(ciklopropil-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin 260 ml toluol és 90 ml piridin elegyével készült oldatához hozzáadunk 5,4 g ecetsavat, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forralást végzünk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt adunk és a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 2,96 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az anyalúgot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:6 térfogatarányú elegyét használva. így 3,84 g mennyiségben további cím szerinti vegyületet kapunk. H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,5-1,25 (m, 4H), 1,3-2,3 (m, 3H), 1,75 (d, J=6,5 Hz, 3H), 2,8-5,25 (m, 5H), 7,0-7,65 (m, 4H).
28. referenciapélda
5-(2-Klór-fenil)-8-(ciklopropil-tiokarbonil)-3-metil6.7.8.9- tetrahidro-lH,3H-pirido[4’,3 4,5]tieno[3,2f][l,4]diazepin - (CLXXXIII) képletű vegyület ml 1,2-dimetoxi-etánban 2,92 g 5-(2 klór-fenil)8-(ciklopropil-karbonil)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro1H, 3H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-ont szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,78 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 3,92 g foszfor-pentaszulfidot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrőlepényt 30 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal alaposan átmossuk, majd a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük. Ezután az így kapott elegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva. így 1,03 g (33%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
H-NMR (90 MHz, 10 térfogat% CD3OD-t tartalmazó CDC13, δ): 0,8-1,55 (m, 4H), 1,6-2,75 (m, 3H),
HU217 127 Β
2,00 (d, J=6,1 Hz, 3H), 3,2-5,2 és 5,6-6,2 (mindegyik m, összesen 5H), 7,2-7,8 (m, 4H).
MS m/z (Pos. FAB): 446 (M+H)+.
29. referenciapélda
6-(2-Klór-fenil)-3-(ciklopropil-tio-karbonil)-8,11dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’: 4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin (CLXXXIV) képletű vegyület
1,00 g 5-(2-klór-fenil)-8-(ciklopropil-tlokarbonil)3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido[4’,3’: 4,5]tieno[3,2-f][l,4]diazepin 40 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 0,17 g acetohidrazidot, majd ezt követően a reakcióelegyet 90 °C-on 10 órán át és ezután 120 °C-on 1 órán át keverjük. További 0,17 g acetohidrazidot adagolunk, majd további 1 órán át 120 °C-on keverést végzünk a reakció teljessé tétele céljából. Az oldószer desztillálással való eltávolítását követően a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva, így 280 mg (27%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,75-1,75 (m, 4H), 1,75-2,6 (m, 3H), 2,10 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,2-4,6 (m, 2H), 4,26 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,65-5,4 és 5,55-6,0 (mindegyik m, összesen 2H), 7,0-7,65 (m, 4H).
12. példa
6-(2-Klór-fenil)-3-(ciklopropil-karbonil)-8,11 -dimetil2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4 ’,3’:4,5]tieno[3,2fj[1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin - (CLXXXV) képletű vegyület
100 mg 6-(2-klór-fenil)-3-(ciklopropil-tiokarbonil)8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’ :4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml 4N sósavoldatot, majd keverés közben 30 mg nátriumnitritet 1 ml térfogatú vizes oldat formájában. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd nátrium-karbonátot adunk hozzá pH-értékének 8-ra való beállításának céljából. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 69,9 mg (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,55-1,15 (m, 4H),
1,45-2,5 (m, 3H), 2,10 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8-4,8 (m, 3H), 4,26 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 7,05-7,65 (m, 4H).
MS m/z (Pos. FAB): 452 (M+H)+.
13. példa
6-(2-Klór-fenil)-3-[(transz)-3-ciklopropil-akriloil]8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4',3 4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4(diazepin - (CCXVII) képletű vegyület
1. (transz)-3-ciklopropil-akrilsav-etil-észter - (CCXVIII) képletű vegyület - előállítása
38,38 g dietil-foszfono-ecetsav-etil-észter 300 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 6,85 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk és ezután 0 °C-on cseppenként beadagolunk 10 g ciklopropán-aldehidet. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:98 térfogatarányú elegyét használva. így 11,18 g (60%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Ή-NMR (CDClj, δ): 0,4-1,1 (m, 4H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,3-1,8 (m, 1H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 5,82 (d, J=15,5 Hz, 1H), 6,37 (dd, J=15,5 Hz, 10,1 Hz, 1H).
2. (transz)-3-Ciklopropil-akrilsav - (CCXIX) képletű vegyület - előállítása
100 ml metanol, 50 ml víz és 6,4 g nátrium-hidroxid keverékéhez hozzáadunk 11,18 g (1) lépés szerinti vegyületet, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 1,5 órán át. Bepárlás után a maradékhoz tömény sósavoldatot adunk olyan mennyiségben, hogy az savassá váljon. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 8,82 g (99%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Ή-NMR (CDC13, δ): 0,3-1,2 (m, 4H), 1,2-1,9 (m, 1H), 5,83 (d, J=15,l Hz, 1H), 6,47 (dd, J=15,l Hz, 6,5 Hz, 1H), 9,06 (széles, 1H).
3. 6-(2-Klór-fenil)-3-[(transz)-3-ciklopropil-akriloil(-8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3 ’:4,5]tieno[3,2-f([l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin - (CCXVII) képletű vegyület mg (transz)-3-ciklopropil-akrilsav, 120 g 1-hidroxi-benztriazol-monohidrát és 240 mg 6-(2-klór-fenil)8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 12 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 160 mg 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, majd ezután a reakcióelegyet 4 °C-on 9 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Bepárlás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így 240 mg (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR (CDClj, δ): 0,4-1,1 (m, 4H), 1,35-2,0 (m, 2H), 2,0-2,6 (m, 1H), 2,09 (d, J=6,8 Hz, 8 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,8-4,1 (m, 2H), 4,1-5,3 (m, 2H), 4,26 (q, J=6,8 Hz, 8 Hz, 1H), 6,15 (d, J= 19,8 Hz, 1H), 6,31 (dd,J=19,8 Hz, 15,1 Hz, 1H), 7,1-7,55 (m, 4H). MS m/z (Pos. FAB): 478 (M+H)+.
HU 217 127 Β
14. példa
6-(2-Klór-fenil)-3-(ciklobutil-karbonil)-8,11-dimetil2.3.4.5- tetrahidro-8H-pirido[4’,3 4,5]tieno[3,2-j][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin - (CCXX) képletű vegyület mg ciklobutil-karbonsav és 120 mg 6-(2-klór-fenil)-8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 8 ml N,Ndimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 80 mg 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 4 °C-on 9 órán át és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így 120 mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR (CDClj, δ): 1,2-2,8 (m, 8H), 2,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,85-3,8 (m, 3H), 3,8-4,6 (m, 2H), 4,25 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,8-5,3 (m, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H).
MS m/z (Pos. FAB): 466 (M+H)+.
75. példa
6-(2-Klór-fenil)-3-(ciklopentil-karbonil)-8,11-dimetil2.3.4.5- tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5jtienoj3,2-fj[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin - (CCXX1) képletű vegyület mg ciklopentil-karbonsav és 120 mg 6-(2-klór-fenil)-8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 8 mlN,Ndimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 80 mg 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, majd 4 °C-on 9 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Bepárlás után a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így 110 mg (73%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR (CDC13, δ): 1,1-2,1 (m, 8H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,1-3,1 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,1-4,0 (m, 2H), 4,0-5,3 (m, 2H), 4,26 (q, J=6,8 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 4H).
Ms m/z (Pos. FAB): 480 (M+H)+.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű pirido-tieno-triazolo-l,4-diazepinszármazékok, sztereoizomerjeik, előnyösen optikai izomeijeik és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    R jelentése halogénatom,
    X jelentése
    a) (XIX) képletű csoport,
    b) (XXI) képletű csoport,
    Y jelentése
    1. metilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,
  2. 2. (3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport,
  3. 3. 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport,
  4. 4. (XXIV) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és r értéke 0,1 vagy 2, vagy
  5. 5. (XXV) általános képletű csoport, amelyben p értéke 1, 2, 3,4, 5 vagy 6 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) X helyén (XIX) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y és R jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y és X jelentése a tárgyi körben, illetve itt megadott valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    b) X helyén (XXI) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y és R jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, vagy
    c) X helyén (XXI) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y és R jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely megfelelő tiokarbonilvegyületet lúgos közegben NO+-ionokkal reagáltatunk, vagy
    d) X helyén (XXI) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y és R jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (XX) általános képletű pirido-tieno-diazepin-2-tionszármazékot acetohidraziddal reagáltatunk, vagy
    e) valamely (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben Υ, X és R jelentése a tárgyi körben megadott - a 8 helyzetben metilezünk megfelelő metilezőszerrel való reagáltatás útján, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képezünk. (Elsőbbsége: 1989. 10.30.)
    2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X és R jelentése az 1. igénypontban megadott, Y jelentése
    1. 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,
    2. (3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazójalkil-csoport,
    3. 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport,
    4. (XXIV) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és r értéke 0, vagy
    5. (XXV) általános képletű csoport, amelyben p értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
    HU 217 127 Β azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.
    10.31.)
    3. A 2. igénypont szerinti b) eljárás X helyén (XXI) képletű csoportot hordozó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 10.31.)
    4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás Y helyén
    3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot hordozó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 10.31.)
    5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Y helyén ciklopropilcsoportot hordozó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988. 10. 31.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás Y helyén HOC-C(CH3)2- csoportot hordozó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988. 10. 31.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése klóratom és az Y-X- helyettesítő kombináció (XLII), (XLVIII), (XLIX) vagy (L) képletű, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 10. 30.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti b) eljárás az (I) általános képlet alá eső 6-(2-klór-fenil)-3-(ciklopropil-karbonil)8,1 l-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido-[4’,3’ :4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin, sztereoizomeijei és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.
    10.31.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti b) vagy a 8. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (+)-6-(2klór-fenil)-3-(ciklopropil-karbonil)-8,l l-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-8H-pirido[4’ ,3 ’: 4,5]tieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 10. 31.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti b) vagy a 8. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (-)-6-(2klór-fenil)-3-(ciklopropil-karbonil)-8,l l-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-8H-pirido[4’ ,3 ’: 4,5]tieno [3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 10.31.)
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Y, X és R jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 10. 30.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y és R jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1988. 10.31.)
HU895609A 1988-10-31 1989-10-30 Eljárás új pirido-tieno-triazolo-1,4-diazepinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217127B (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27546088 1988-10-31
JP29706888 1988-11-24
JP31801688 1988-12-16
JP33162288 1988-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895609D0 HU895609D0 (en) 1990-01-28
HUT53106A HUT53106A (en) 1990-09-28
HU217127B true HU217127B (hu) 1999-11-29

Family

ID=27479049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895609A HU217127B (hu) 1988-10-31 1989-10-30 Eljárás új pirido-tieno-triazolo-1,4-diazepinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (15)

Country Link
EP (3) EP0367110B1 (hu)
JP (1) JP2756004B2 (hu)
KR (1) KR910009332B1 (hu)
CN (1) CN1036520C (hu)
AT (3) ATE213247T1 (hu)
AU (1) AU621413B2 (hu)
CA (1) CA2000985C (hu)
DE (3) DE68929372T2 (hu)
DK (1) DK540689A (hu)
FI (1) FI95708C (hu)
HU (1) HU217127B (hu)
NO (1) NO175259C (hu)
NZ (1) NZ231188A (hu)
PH (1) PH27461A (hu)
PT (1) PT92153B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
ES2143993T3 (es) * 1991-12-11 2000-06-01 Yoshitomi Pharmaceutical Farmaco para tratar una enfermedad autoinmune.
TW219935B (hu) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
JPH08502243A (ja) 1992-07-13 1996-03-12 サイトメッド，インコーポレイテッド 炎症性および免疫性疾患の治療のための２，５‐ジアリールテトラヒドロ‐チオフェン、‐フランおよび類似体
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
JP2523259B2 (ja) * 1993-06-30 1996-08-07 エスオーエンジニアリング株式会社 フォ―ハ―ス内のガラス温度制御方法
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6433167B1 (en) 1997-06-25 2002-08-13 Nikken Chemicals Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same
FR2779652B1 (fr) * 1998-06-15 2001-06-08 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique
US7738074B2 (en) 2003-07-16 2010-06-15 Asml Netherlands B.V. Lithographic apparatus and device manufacturing method
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
CA2952830C (en) 2014-06-20 2022-11-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
EP0230942B1 (de) * 1986-01-21 1992-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine
DE3724031A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
PH30676A (en) 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0368175A1 (de) * 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
CA2020806A1 (en) * 1989-07-12 1991-01-13 Karl-Heinz Weber Thienodiazepine derivatives
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
ATE213247T1 (de) 2002-02-15
DE68929455D1 (de) 2003-04-17
NO175259B (no) 1994-06-13
EP0367110A1 (en) 1990-05-09
EP0367110B1 (en) 1999-08-11
AU4376189A (en) 1990-05-03
DK540689D0 (da) 1989-10-30
DE68929049T2 (de) 2000-01-27
CN1121076A (zh) 1996-04-24
AU621413B2 (en) 1992-03-12
CN1036520C (zh) 1997-11-26
DE68929372T2 (de) 2002-10-02
NO894287L (no) 1990-05-02
CA2000985A1 (en) 1990-04-30
DK540689A (da) 1990-05-01
DE68929049D1 (de) 1999-09-16
PT92153B (pt) 1995-06-30
KR900006342A (ko) 1990-05-08
FI95708B (fi) 1995-11-30
EP0606103B1 (en) 2003-03-12
NO894287D0 (no) 1989-10-27
CA2000985C (en) 2000-01-18
JP2756004B2 (ja) 1998-05-25
KR910009332B1 (ko) 1991-11-11
HUT53106A (en) 1990-09-28
PT92153A (pt) 1990-05-31
PH27461A (en) 1993-07-09
DE68929455T2 (de) 2004-01-08
FI95708C (fi) 1996-03-11
NZ231188A (en) 1991-06-25
DE68929372D1 (de) 2002-03-21
HU895609D0 (en) 1990-01-28
ATE234306T1 (de) 2003-03-15
FI894867A0 (fi) 1989-10-13
EP0677524A1 (en) 1995-10-18
JPH02256682A (ja) 1990-10-17
ATE183187T1 (de) 1999-08-15
EP0606103A1 (en) 1994-07-13
EP0677524B1 (en) 2002-02-13
NO175259C (no) 1994-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217127B (hu) Eljárás új pirido-tieno-triazolo-1,4-diazepinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR101901044B1 (ko) 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 및 ｉｒａｋ４ 억제제로서의 그의 용도
CA1196330A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
US5604223A (en) N acyl 2 3 benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
CA2140009A1 (en) Benzodiazepine derivatives
JP2002532501A (ja) キノリン誘導体
IE66336B1 (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
BG64989B1 (bg) Заместено триазолопиридазиново производно фармацевтични състави, получени от него
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
JP2971901B2 (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2971902B2 (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
WO1999038864A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
AU618648B2 (en) New indole derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI89801C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat
RU2117670C1 (ru) Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
JPH02164882A (ja) スピロ化合物及びその中間体
SU1331431A3 (ru) Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей
JPH02289581A (ja) 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法
EP0197318A1 (en) Benzo[C]-1,5-naphthyridines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
SK281274B6 (sk) Deriváty 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-ónu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a medziprodukty na ich prípravu
HU206115B (en) Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPH0967347A (ja) 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee