FI95708B - Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi - Google Patents

Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95708B
FI95708B FI894867A FI894867A FI95708B FI 95708 B FI95708 B FI 95708B FI 894867 A FI894867 A FI 894867A FI 894867 A FI894867 A FI 894867A FI 95708 B FI95708 B FI 95708B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
methyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
FI894867A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95708C (fi
FI894867A0 (fi
Inventor
Yoshimasa Machida
Isao Yamatsu
Kouichi Katayama
Kazuo Okano
Shuhei Miyazawa
Richard Stephen John Clark
Shinya Abe
Tetsuya Kawahara
Naoyuki Shimomura
Osamu Asano
Hiroyuki Yoshimura
Mitsuaki Miyamoto
Yoshinori Sakuma
Kenzo Muramoto
Hiroshi Obaishi
Koukichi Harada
Hajime Tsunoda
Satoshi Katayama
Kouji Yamada
Shigeru Souda
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI894867A0 publication Critical patent/FI894867A0/fi
Publication of FI95708B publication Critical patent/FI95708B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95708C publication Critical patent/FI95708C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

- 95708
ANALOGIAMENETELMÄ 1,4-DIATSEPIINIJOHDANNAISEN JA SEN FARMASEUTTISESTI SOPIVAN SUOLAN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee analogiamenetelmää 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmakologisesti sopivan suolan valmistamiseksi. Yhdisteellä ja suolalla on erinomainen lääketieteellinen vaikutus.
Tekniikan taso
Viime vuosina on verihiutaleita aktivoiva tekijä (sitä nimitetään tässä jäljessä yksinkertaisesti PAFiksi) herättänyt runsaasti huomiota ja sen liittyminen erilaisiin sairauksiin on nyt selvitetty. Nykyään oletetaan, että PAF ei osallistu pelkästään tulehduksiin, vaan liittyy myös sairauksiin DIC, endotoksiini-shokki, astma, haavaumat aineenvaihduntakanavissa, maksatulehdus ja elinsiirtojen yhteydessä esiintyvä hylkiminen. Lisäksi siihen on kiinnitetty huomiota eräänä allergisiin reaktioihin liittyvänä välittäjänä.
Näissä olosuhteissa on tutkittu yhdisteitä, joilla on anti-PAF-aktiivisuutta. Näiden yhdisteiden joukossa 1,4-diatsepiiniyhdis-te, jolla on anti-PAF-aktiivisuutta, on esitetty esimerkiksi japanilaisessa patenttihakemusjulkaisussa nro 63-33382. Kuitenkaan tyydyttävää anti-PAF-ainetta, joka sopisi esimerkiksi allergioihin, kuten astmaan, ei vielä ole kehitetty.
Sen mukaisesti on tutkimuksia jatkettu pitkään 1,4-diatsepiini-johdannaisten suhteen, joilla ei ole vain erinomainen PAF:ia inhiboiva vaikutus, vaan myös pitkä vaikutusaika.
Keksinnön yhteenveto
Pitkään on suoritettu intensiivisiä tutkimuksia edelläolevan tarkoituksen saavuttamiseksi, ja tuloksena tästä on havaittu, että tarkoitus voitiin saavuttaa 1,4-diatsepiinijohdannaisilla, jotka jäljessä on määritelty, tai niiden farmakologisesti sopivilla suoloilla. Tämä keksintö on tehty näiden havaintojen pohjalta.
Keksintö tarjoaa käyttöön triatsolo-1,4-diatsepiiniyhdisteen,- 2 - 95708 jolla on alla mainittu kaava ja sen farmakologisesti sopivan suolan.
R '--JS» S N
Y~a)"TOiJrN1<R' R” (jossa R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R3 esittää vetyatomia tai halo-geeniatomia, R4 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, X esittää
O
(a) seuraavan kaavan mukaista ryhmää -o-c- 0
II
-N-e- (b) kaavan l mukainen ryhmä, jossa Rs on vetyatomi tai R a alempi alkyyliryhmä, () (c) kaavan II mukaista ryhmää, -C-
Uli° (d) kaavan I mukaista ryhmää, (jossa R6 on alempi -u -i’ll alkyyliryhmä), υ 0
II
(e) kaavan -s- mukaista ryhmää, n on kokonaisluku 0-1, ii o ja Y esittää (1) sykloalkyyliryhmää, jolla voi olla substituentti tai substi-tuentteja, (2) sykloalkyylialkyyliä, (3) alkynyyliryhmää, ir (4) kaavan Cll3-c-(CH2) r mukaista ryhmää, jossa R7 on vety tai
CN
metyyli ja r on 0, 1 tai 2, 3 - 95708 (5) kaavan NC-(CH2 )P- mukaista ryhmää, (jossa p on kokonaisluku 1-6), (6) kaavan A-(CH2 )q- mukaista ryhmää, jossa A esittää ryhmää, joka on valittu pyridyyliryhmän, pyranyy li ryhmä ja morfolinoryh-män joukosta, ja q on kokonaisluku 0-6, (7) alkynyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa fenyyli-tai sykloalkyyliryhmä on liittynyt mihin tahansa hiiliatomiin,
NC -/~V
(8) kaavan \—/ mukaista ryhmää, [<θ ) N-SOs-13- (9) kaavan u° mukaista ryhmää, (jossa Re ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia, alempaa al-kyyliryhmää, pyridyylimetyyliryhmää tai sykloalkyyliryhmää, tai Re ja R9 voivat olla liittyneet yhteen typpiatomin kanssa renkaan muodostamiseksi, ja B esittää fenyleeniryhmää tai alempaa alkyleeniryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, (10) kaavan ch-c-cn,mukainen ryhmä o (11) kaavan ·ο^Λ -cii, — hh-c -o—c«»-c-c-αι, - mukainen ryhmä o (12) kaavan -C-0-Cii,-c-c-cii. - mukainen ryhmä (13) kaavan fr'VcH = cii- mukainen ryhmä (14) kaavan mukainen ryhmä (15) alempi alkyyliryhmä tai (16) sykloalkyylialkenyyliryhmä, /~\ (17) \_/ , jossa s on 1 tai 2, (18) 0 -(CH2)t- , jossa t on 1 tai 2, ί19) 0^^)=CH- ' (20) aryylialkyyli, (21) aryylialkenyyli, - 95708 !\ 4 -(E) u- (22) I , jossa R on vety tai fenyyli, R11 RIO Rll on vety tai alempi alkyyli, E on alkenyleeni ja u on 0 tai 1, tai (23) / jossa G on alkenyleeni tai -J(CH2)k-, J on happi tai rikki, k on 0, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun X on
O O
o \ o II
(a) Il , (b) , (c) Il tai (e) , -O-C- > -c- Il
R° O
Y on ryhmä, joka on valittu (l)-(14):n joukosta, ja kun X on OR° (d) -O-P- , Y on ryhmä (15), ja että kun n = 0, Y on kaavan
II
o (3) mukainen alkynyyliryhmä.
Keksinnön kaavassa on edullista, että X on (a), (b) tai (c). Edullisempaa on, että X on (c) -CO-.
On edullista, että n on 1, kun X on (a), (b) tai (c).
On edullista, että Y on yksi ryhmä kaavoista (1)-(16), edullisemmin (4), (3), (16) ja (2). Edullisimpia esimerkkejä Y:ksi ovat sykloalkyyli, erityisesti sellainen, jossa on 3-7 hiiliatomia, kuten syklopropyyli ja HC=C-C(CH3 )i -.
On edullista, että Rl on vety ja R3 on metyyli. Edullisilla yhdisteillä on kaava, jossa R3 on kloori, R1 on vety, R* on metyyli, n on 1 ja Y-X- ja R3 on määritelty yhdellä seuraavista yhdistelmistä:
Clla 0 1 11 n NC-C-O-C- 11
ClU .
Clla 0
I II
NC-C-O-C- CH3
Cll, 5 - 95708 n il q^CII=CII-C- il o
k II
/-Cll=cil-c- H
o K 11
/-(CU,) ,-C- H
o
O CII 3 NilC - H
o
Cll — c - CII jCII j0 — C — ch 0
II
NCCIUCII 3ClUOC — CH
6 95708 o O-c- ol o-l
Q
K 11 O- c ch3
Keksintö esittää edellämääritellyn yhdisteen ja sen suolan farmakologisen käytön. Keksinnössä farmaseuttinen koostumus sisältää farmakologisesti vaikuttavan määrän edellä määriteltyä yhdistettä tai sen suolaa, sekä farmakologisesti sopivan kantajan. Esitetään myös menetelmä sellaisen sairauden hoitama seksi, johon anti-PAF-aktiivisuus vaikuttaa, jossa menetelmässä annetaan farmakologisesti vaikuttava määrä edellä määriteltyä yhdistettä tai sen suolaa. Sairaus on allerginen sairaus kuten astma.
Yleiskaavan (I) mukaisilla 1,4-diatsepiinijohdannaisilla on hyvä PAF:ia inhiboiva vaikutus sekä hyvä pysyvyys ja ne ovat erittäin turvallisia.
7 - 95708
Sen mukaisesti keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön uudet 1,4-diatsepiinijohdannaiset tai niiden farmakologisesti sopivat suolat, joilla on hyvä anti-PAF-toiminta. Toinen keksinnön tarkoitus on tarjota käyttöön menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Keksinnön vielä eräs tarkoitus on tarjota käyttöön aine, joka sisältää näitä yhdisteitä.
Keksinnön yhdisteissä (I) alempi alkyyliryhmä kaavoissa R1, R2 , R4 , Rs , R6 , R8 , R9 ja R1 1 on lineaarinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja näitä ovat esimerkiksi me-tyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, isopropyyliryhmä, butyyli ryhmä , isobutyyliryhmä, sek.butyyliryhmä, tert.butyyliryhmä, pentyyliryhmä (amyyliryhmä), isopentyyliryhmä, neopentyyliryhmä, 1-metyylibutyyliryhmä, 2-metyylibutyyliryhmä, 1,2-dimetyylipro-pyyliryhmä, heksyyliryhmä, isoheksyyliryhmä, 1-metyylipentyyli-ryhmä, 2-metyylipentyyliryhmä, 3-metyylipentyyliryhmä, 1,1-dime-tyylibutyyliryhmä, 1,2-dimetyylibutyyliryhmä, 2,2-dimetyylibu-tyyliryhmä, 1,3-dimetyylibutyyliryhmä, 2,3-dimetyylibutyyliryh-mä, 3,3-dimetyylibutyyliryhmä, 1-etyylibutyyliryhmä, 2-etyylibu-tyyliryhmä, 1,1,2-trimetyylipropyyliryhmä, 1,2,2-trimetyylipro-pyyliryhmä, 1-etyyli-l-metyylipropyyliryhmä, l-etyyli-2-metyyli-propyyliryhmä tai vastaavat. Näistä edullisia ryhmiä ovat metyy-liryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä ja isopropyyliryhmä, joista metyyliryhmä on kaikkein edullisin.
Y:n esittämä sykloakyyliryhmä on sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, kuten esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syk-lopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli. Näistä syklopropyyli, syklobutyyli ja syklopentyyli ovat edullisimpia. Sykloalkyy-lillä voi olla substituentti, kuten metyyli.
Sykloalkyylialkyyliryhmä on ryhmä, joka on saatu edellä esitetystä sykloalkyyliryhmästä. Tyypillisiä esimerkkejä ovat syklo-pentyylimetyyli-/ syklopropyylimetyyli-, sykloheksyylimetyyli-ja sykloheksyylietyyliryhmät.
Sykloalkyylialkenyyliryhmä on ryhmä, joka on saatu edellä esitetystä sykloalkyylialkyyliryhmästä. Tyypillisiä ja edullisia ryhmiä ovat esimerkiksi seuraavien kaavojen mukaiset ryhmät: 8 - 95708 CH=CH- , ^>-CH = CH- .
y~CH = CH- . ^y>CH = CH-
Alkynyyliryhmä on ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja kolmoissi-dos missä tahansa kohdassa sitä. Tyypillisiä alkynyyliryhmiä ovat esimerkiksi CH=C-CHa-. CH=C-CH2-CH2-.
ch3 CH=C-CH2-CH2-CH2-, ch=c-ch2-ch2-ch2-ch2-. HC-CtC- , CHa CH^C-CH2-CH-. CH3-C=C-CH2-CH2-. ja CH3-C=C-CH2-.
Näistä CH=C-CH2-, CH=C-CH3-CH2-. CH=C-CH2-CH2-CH2- ja CH=C-CH2-CHa-CHa-CH2- ovat edullisimpia.
R7 Y:hyn kuuluvien ryhmien kaavassa (4) I R7 on 1 CH3-C-(CH_) - edullisimmin metyyliryhmä. | 1 n
CN
Kaavassa (5) p on 1-6, edullisesti 1-4.
Kaavassa (6) g on 0-6.
Kaavassa (7) alkynyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, jossa fenyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä on liittynyt ryhmän mihin tahansa hiiliatomiin, on esimerkiksi joku seuraavien kaavojen mukaisista ryhmistä Q Qrc=c- CH=C-CH- ^
CH-C~0 Q
CH = C ^ 9 - 95708
Kaavassa (9) R8 ja R9 voivat muodostaa renkaan yhdessä typpiato-min kanssa. Spesifisiä esimerkkejä renkaasta on annettu alla.
Ο O , Ό O O.O- 0R°
Kuten edellä on kuvattu, X:n esittäessä kaavan °
O
mukaista ryhmää Y on alempi alkyyliryhmä, edullisesti metyyli-tai etyyliryhmä.
Aryylialkyyliryhmiä ovat edullisesti bentsyyli, fenetyyli, bent-syyli, jossa on fenyylissä substituentti kuten alkyyli, kuten metyyli, ja halogeeni, kuten kloori, bromi ja fluori. Aryylial-kenyyliryhmiä ovat edullisesti seuraavat kaksi: £^-ch=ch- ^ch-_c- C H o Y:n ryhmä (22) käsittää edullisesti seuraavat kolme: tV — C H = C H - C H a Y:n ryhmä (23) käsittää edullisesti seuraavat kaksi: S-CH 2- ^^-CH=CH-
Keksinnon toteutuksessa edullisin X:n esittämä ryhmä on
O
kaavan (a) mukainen ryhmä -o-C- · Edullisempi ryhmä on kaa 0 van (b) esittämä ryhmä -H-C- ‘ Edullisesti käytetään i
Rc ,. - .95708 o
Il o ' kaavan (c) -c- tai kaavan (d) -O-r-
II
o esittämää ryhmää. Kun n = 0, saadaan hyviä tuloksia.
Tässä keksinnössä ensimmäisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat seuraavan kemiallisen rakennekaavan omaavat yhdisteet:
0 Γ N
Il S N
Y —0-C-N^|i γ \.R’ (A) R’
(>RI
jossa R1 , R2 , R3 , R4 ja Y merkitsevät vastaavasti samoja ryhmiä kuin edellä määriteltiin, jolloin edullisin Y:n esittämä ryhmä R7 on kaavan CH3-C-(CH,) - esittämä ryhmä, jossa R7 on vety tai i 2 r
CN
metyyli, r on 0, 1 tai 2, kaavan NC-(CH3 )P- mukainen ryhmä, jossa p on kokonaisluku 1-6, tai alkynyyliryhmä. Edullisimmin R3 on halogeeniatomi, kuten klooriatomi, ja R4 on me tyyli ryhmä.
R «__M
o 'n
, 1 ^ s , K V
OLT V8' (B) 0-Ra jossa R1 , R2 , R3 , R4 ja Y merkitsevät vastaavasti samoja ryhmiä kuin edellä esitettiin, jolloin edullisin ryhmä Y:ksi on syklo- alkyyli, kuten syklopropyyli, alkynyyli, sykloalkyylialkyyli- ryhmä, sykloalkyylialkenyyliryhmä, kaavan f/~\ ru _u _
v L H = L H
. 95708 11 mukainen ryhmä, tai ryhmä, jota esittää kaava NC-(CHS )P , jossa p on kokonaisluku 1-6.
Yhdisteessä (B) on edullista, että Y on syklopropyyli, R4 on metyyli, R1 on metyyli, R2 on vety ja R3 on kloori.
Toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat kemiallisen rakenne-kaavan (C) mukainen yhdiste
0 Γ N
Il S N
ϊ-τ^Οί-Χ k (o v v Q-v jossa R1 , R2 , R3 , R4 , Rs ja Y merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on esitetty, jolloin edullisin Y:n esittämä ryhmä on kaa- van CHs-C- mukainen ryhmä, jossa R7 esittää vetyatomia i
CN
tai metyyliryhmää, kaavan NC-(CH2 )p-, jossa p on kokonaisluku 1-6, tai alkynyyliryhmä.
Kun tarkastellaan Rl :ä ja R2 :a keksinnön yhdisteryhmässä (I), on edullisinta, että R1 on vetyatomi ja R2 on alempi aikyyliryhmä, edullisesti metyyliryhmä. Tätä esittää tarkemmin seuraava yleiskaava fiVN" r > Y-(X)„-N YY VR- (D) €p • 95708 12 jossa Ra esittää alempaa alkyyliryhmää, R3 esittää vetyatomia tai halogeeniatomia, R* esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, X esittää 0
II
(a) kaavan -0-C- mukaista ryhmää, 0 (b) kaavan mukaista ryhmää, jossa Rs on vety- R5 atomi tai alempi alkyyliryhmä, 0 (c) kaavan ^ mukaista ryhmää, tai OR° i -0-P- - (d) kaavan H mukaista ryhmää, jossa R on alempi
O
alkyyliryhmä, Y on (1) sykloalkyyliryhmä, (2) sykloalkyylialkyy-liryhmä, (3) alkynyyliryhmä, R7 rii.-C- , (4) kaavan - I mukainen ryhmä, (jossa R on vetyatomi
CN
tai metyyliryhmä), (5) kaavan NC-(CH2 )P- mukainen ryhmä, (jossa p on kokonaisluku 1-6), (6) kaavan A-(CH2 )P- mukainen ryhmä, jossa A esittää ryhmää, joka on valittu pyridyyliryhmästä, pyranyyliryhmästä ja morfo-linoryhmästä, ja q on kokonaisluku 0-6), (7) alkynyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa fenyyli-ryhmä tai sykloalkyyliryhmä on liittynyt mihin tahansa hiiliatomiin), «r -Γ\- (8) kaavan 1 ^ \ / mukainen ryhmä,
Re (9) kaavan RO ^ N-S02-B- mukainen ryhmä, (jossa R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, pyridyylimetyyliryhmää tai sykloalkyyliryhmää, tai Rb ja R9 voivat olla liittyneitä yhteen typpiatomin kanssa 13 - 95708 renkaan muodostamiseksi, ja B esittää fenyleeniryhmää tai alempaa alkyleeniryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, (10) kaavan ch«=c-ch,-mukainen ryhmä, o (11) kaavan mukainen ryhmä, o
/ \ H
(12) kaavan q^n-c-o-ch.-c-c-ch,- mukainen ryhmä, (13) kaavan ^^-cii = ch- mukainen ryhmä, (14) kaavan mukainen ryhmä, (15) alempi aikyyliryhmä, tai (16) sykloalkyylialkenyyliryhmä, sillä edellytyksellä, että kun X on 0 0 o o
I! Il II II
(a) -O-C-, (b) -N-C-, (c) -C-.tai (e) -S-,
I II
R3 O
Y on ryhmä valittuna (1)-(14):stä, ja kun X on OR® (d) -o-P- / Y on ryhmä (15), ja että kun n = 0, ΊΓ o Y on alkynyyliryhmä (3). Lisäksi Y käsittää edellä määritellyt ryhmät (17)-(23).
Edelläolevassa yleiskaavassa (D) R* esittää alempaa alkyyliryh-mää, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten R1 :n ja R2 :n määritelmässä on esitetty, ja on edullisimmin metyyliryhmä.
Edullisinta yhdistettä, jossa R* on metyyliryhmä, voidaan esittää seuraavalla yleisellä kaavalla (E)
Γ N
Ϊ-Ζ-Η YY VCH, (E) 14 - 95708
jossa Y, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, Z
0 O
esittää kaavan II tai II mukaista ryhmää.
-o-c- -c-
Edellä olevassa yleiskaavassa (E) edullisin tapaus on se, jossa R3 on halogeeniatomi. Edullisin halogeeniatomi on klooriatomi.
R4 on edullisesti alkyyliryhmä, ja edullisimmin metyyliryhmä.
RT
Y on edullisimmin kaavan .J mukainen ryhmä,
CN
jossa R7 on vety tai metyyli ja r on 0, 1 tai 2, kaavan NC-(CH2 )P- mukainen ryhmä, jossa p on kokonaisluku 1-6, sykloal-kyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, sykloalkyylialkenyyliryh mä, tai kaavan n-*, mukainen ryhmä.
0-”·“·
Erityisesti silloin, kun Z on kaavan _q-c- mukainen ryhmä, Y on edullisimmin alkynyyliryhmä, kuten esimerkiksi CHEC-CH2-. CH=C-CHa-CHa-, CH=C-CH2-CH2-CH2- tai CH=C-CH2-CH2-CH2-CH2-.
R7 kaavan CHs-C- mukainen ryhmä, jossa R7 merkitsee
CN
Saimaa kuin edellä on määritelty, tai kaavan NC-(CH2 )P - mukainen ryhmä, (jossa ptllä on sama merkitys kuin edellä on määritelty).
0
Kun Z on kaavan _q_ mukainen ryhmä, Y on edullisimmin sykloalkyyliryhmä, kuten syklopropyyli- tai syklobutyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, sykloalkyylialkenyyliryhmäalkynyyli ryhmä, kaavan C H = C H - mukainen ryhmä tai kaavan NC-(CH2 )p — mukainen ryhmä, jossa p on kokonaisluku 1-6.
Näillä yhdisteillä (E) ja erityisesti niillä yhdisteillä, joissa metyyliryhmä on liittynyt diatsepiinirenkaaseen, on odottamatto-masti parempi anti-PAF-toiminta kuin tunnetulla 1,4-diatsepiini-yhdisteellä, kuten jäljessä tullaan kuvaamaan.
15 - 95708 Tässä keksinnössä käytettyjä farmakologisesti sopivia suoloja käytetään tavallisesti vaarattomina suoloina, kuten esimerkiksi epäorgaaniset suolat, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit ja vastaavat, orgaaniset suolat, kuten asetaa-tit, maleaatit, sukkinaatit, metaanisulfonaatit ja vastaavat, ja aminohappojen, kuten alginiinin, asparagiinihapon, glutamiinin ja vastaavien suolat.
Keksinnön yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi molekyylissään ja niillä voi olla erilaisia eteerisiä isomeerejä. Keksinnön toteutuksessa yksittäiset isomeerit ja niiden seokset kuuluvat kaikki keksinnön piiriin. Esimerkiksi edellä määritellyssä yhdisteessä (D) on asymmetrinen hiili liittynyt Ra:han sen ollessa metyyli ja yhdisteellä on sen vuoksi stereoisomeerejä. Isomeerit voidaan saada tavallisen valmistusmenetelmän mukaan.
Lisäksi jotkut yhdisteet voivat muodostaa hydraatteja, jotka myös kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Keksinnön yhdisteet valmistetaan tavallisilla menettelytavoilla, joista tyypillisiä on kuvattu jäljessä.
Valmistusprosessi 1
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa O 0 ? Il X on kaavan (a) _o-c tai haavan (b) -N-C- R° mukainen ryhmä ja n = 1, Ϊ - X - 0 -0> ( Π ) «
R 4 ---N N
Γ N
_ S N
hO-T <R1 (m) /VR’ R3 16 - 95708 '
Γ N
π·) C)=N /^R! H’ jossa X, n, Y, R1 , R3 , R3 ja R* ovat vastaavasti merkitykseltään samoja kuin edellä on määritelty.
Kaavan (II) mukaiselle yhdisteelle ja kaavan (III) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan kondensointireaktio, jolloin saadaan yleisen kaavan (I') mukainen yhdiste, joka on yksi halutuista aineista.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisella tavalla joko ilman liuotinta tai liuottimessa, joka on inertti reaktiolle ja joka on valittu kloroformin, tetrahydrofuraanin, dietyylieetterin, asetonin, bentseenin, tolueenin ja dimetyyliformamidin joukosta. Reaktiolämpötila on yleensä välillä huoneenlämmöstä 150°C:een ja edullisimmin välillä 100 - 130°C.
Ylläolevassa reaktiossa yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena, valmistetaan esimerkiksi seuraavan menetelmän mukaan.
γ—oh (rv)
Hal-X-0-^^ (V) ί 17 - 95708 y - χ - o (π) jossa Υ, X ja n merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on määritelty ja Hai esittää halogeeniatomia.
Ylläolevassa reaktiossa yleisen kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan kondensointireaktio yleisen kaavan (V) mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste.
Reaktio pitäisi edullisesti suorittaa emästen läsnäollessa, joita ovat amiinit, kuten trietyyliamiini, pyridiini ja vastaavat, alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, kaiiumhydridit ja vastaavat, ja alkali-metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat.
Tämä reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa. Esimerkkejä liuottimesta ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat, halogeenipohjäiset yhdisteet, kuten me-tyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat, bentseeniyhdisteet, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat, ja yhdisteet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat.
Valmistusprosessi 2 0
Yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on kaavan II
“ C “ mukainen yhdiste ja n = 1, 0
Y — C —OH
( VI ) tai sen reaktiivinen happojohdannainen 18 - 95708 +
R 4 vtfS* N X
Γ N
^ S N -/ "Out kR1 (m> V=r r2 ζ^- R3 v R4 —N n
0 Γ N
II _ S N -Jf Y~c~0LT xRl (1Ί ^>N^R2 R3
Tarkemmin, yleisen kaavan (VI) mukaiselle karboksyylihapolle tai sen reaktiiviselle johdannaiselle ja yleisen kaavan (III) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan kondensointireaktio, jolloin saadaan yleisen kaavan (I") mukainen yhdiste, joka on yksi halutuista aineista.
Tämä konsensointireaktio suoritetaan tavallisella tavalla. Reaktiivisia johdannaisia ovat: happohalogenidit, kuten happoklori-dit, happobromidit tai vastaavat; happoatsidit; N-hydroksibent-sotriatsoli; aktiiviset esterit, kuten N-hydroksisukkiini-imidi; symmetriset happoanhydridit; sekahappoanhydridit alkalikarbo-naattien kanssa, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat.
Tämä reaktio suoritetaan kuumentamalla ilman liuotinta tai liuottimessa, joka ei osallistu reaktioon, esim. bentseeni, to-lueeni, ksyleeni, tetrahydrofuraani, kloroformi, hiilitetraklo-ridi, dimetyyliformamidi tai vastaava, jolloin tapahtuu esimerkiksi dehalogenointireaktio. Parempia tuloksia saadaan, kuten reaktio suoritetaan epäorgaanisten happojen läsnäollessa, kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, 19 - 95708 kaustinen sooda ja vastaavat, tai orgaanisten emästen läsnäollessa, kuten trietyyliamiini, pyridiini, pyramidiini, dietyyli-aniliini ja vastaavat.
Kun käytetään vapaita karboksyylihappoja, saadaan reaktiolle parempia tuloksia kondensoivan aineen, kuten disykloheksyylikar-bodi-imidin, 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin tai vastaavan läsnäollessa .
Valmistusprosessi 3 QRe yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on kaavan 0 mukainen yhdiste ja n = 1, 0R6 I- Υ-0-P-Hal {j rvn> + · R4 —-fss* N s
Γ N
-.A
"CX-tC k" ...
n1 R2 O-"*
V
R4 —N n OR6 V $ ' ^ S N ^ ,_0TCm )<r‘ (i“> il )=S/XR!
(>RS
20 - 95708 joissa Y, R1 , R3 , R3 , R4 ja R6 merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on määritelty, ja Hai esittää halogeeniatomia.
Yleisen kaavan (VII) mukaisen halogenidiyhdisteen ja yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida, jolloin saadaan yhdiste (I'''), joka on haluttu aine.
Reaktio on dehydrohalogenointireaktio, joka saadaan aikaan tavallisella tavalla kuumentamalla ilman liuotinta tai liuottimes-sa, joka ei osallistu reaktioon ja joka on valittu esimerkiksi bentseenin, tolueenin, ksyleenin, tetrahydrofuraanin, kloroformin, hiilitetrakloridin ja dimetyyliformamidin joukosta. Parempia tuloksia saadaan, kun reaktio suoritetaan epäorgaanisten suolojen läsnäollessa, kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja kaustinen sooda, tai orgaanisten emästen läsnäollessa, kuten trietyyliamiini, pyridiini, pyramidiini, dietyylianiliini ja vastaavat.
Valmistusprosessi 4
Yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n = 0, Y — Hal (VH)
~T
R4 —N \ T N S N -4 ‘σρ<; ...
ζ\-ν . 95708 21
R4 —N N
Γ N
_ S N -j? '-CMlk" €>=n r! )-R’ joissa Y, R1 , R2 , R3 ja R4 merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on määritelty, ja Hai esittää halogeeniatomia.
Yleisen kaavan (VIII) mukaisen halogenidiyhdisteen ja yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida, jolloin saadaan yhdiste (I''''), joka on haluttu aine.
Reaktio on dehydrohalogenointireaktio, joka saadaan aikaan tavallisella tavalla kuumentamalla ilman liuotinta tai liuottimes-sa, joka ei osallistu reaktioon, ja joka on valittu esimerkiksi bentseenin, tolueenin, ksyleenin, tetrahydrofuraanin, kloroformin, hiilitetrakloridin ja dimetyyliformamidin joukosta. Parempia tuloksia saadaan, kun reaktio suoritetaan epäorgaanisten suolojen läsnäollessa, kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja kaustinen sooda, tai orgaanisten emästen läsnäollessa, kuten trietyyliamiini, pyridiini, pyramidiini, dietyylianiliini ja vastaavat.
Edelläolevissa valmistusprosesseissa 1-4 käytetty lähtöyhdiste (III) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan menetelmän mukaan.
R * N \ s r n R N—/R1 C H 3 - C - N Y X .
\ Arj (IX) X: 'i' 22 - 95708
R4^!P T N
/R’ CPC A.· <) ^ Y=n £^J-R3 jossa Rl , R2 , R3 ja R4 merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on määritelty.
Ylläolevassa reaktiossa yleisen kaavan (IX) mukaiselle tioami-diyhdisteelle suoritetaan hydrolyysireaktio yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisella tavalla, jolloin yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan saada kuumentamalla esimerkiksi natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin, natriumetoksi-din, natriummetoksidin, kaiiumetoksidin, kaiiummetoksidin tai vastaavan yhdisteen läsnäollessa. Reaktioon voidaan käyttää liuotinta, kuten esimerkiksi alkoholiliuotinta, kuten metyylialkoholi, etyylialkoholi tai vastaava, tetrahydrofuraani, dimetok-sietaani tai vesipitoinen liuotin.
Ylläolevalle lähtöyhdisteelle (III), jossa R1 on vetyatomi, RJ on metyyliryhmä ja R4 on me tyyli ryhmä, voidaan valmistusprosessia tarkemmin kuvata seuraavalla tavalla.
CH 3 C0-N Y Y
/rl (X) Π-R3
H
I ^0 (ensimmäinen vaihe) (Xi)
Br
V
23 - 95708
H J
x\.S N —^ CH3C0-N Y Y ycH, YY—1V0 / _f Br (XQ) YY-Ra (toinen vaihe) '¥ H 0 CH 3 CQ-N /Tj V VCH3 ~V NH2 (ΧΠ) o-·· (kolmas vaihe)
V
H /0 S .iV —^ \_CH3 JV^' (X!/) (y-r p2s5
V
(neljäs vaihe)
s H .S
Il N—^ CH 3-C-N J I ^)-CH3 (x1/) (>R3 24 - 95708
'V
(viides vaihe)
S Γ N
Il s J—< ch3-c-n V Y Vch3 YY-Y / (XVI)
'j—N
v (kuudes vaihe) CH3^Nx
Γ N
S /N—Y
H-N V Y Vch3 YY—Y / (xvd) - Y> v
Γ N S, N —K
H-N Y Y 7—CH3 Y Y Y / (M)
cP
• 95708 25 jossa merkki "*" esittää asymmetristä hiiliatomia ja (XVIII) esittää vastaavaa enantiomeeriä.
Edellä esitettyjä vaiheita voidaan lyhyesti kuvata seuraavalla tavalla.
(Ensimmäinen vaihe)
Kaavan (XI) mukaiselle 2-bromipropionyylibromidille suoritetaan kondensointireaktio yleisen kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa tavallisella tavalla, jolloin saadaan yleisen kaavan (XII) mukainen yhdiste.
Tämä reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi tolueenin, bentseenin, ksyleenin tai vastaavan kaksifaasises-sa järjestelmässä (Schotten-Bauimann-olosuhteet) joko alkalihyd-roksidin, kuten natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin tai vastaavan, tai emäksen, kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumvety-karbonaatin tai vastaavan läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa emäksen läsnäollessa, joita ovat amiini, kuten trietyyliamiini, pyridiini tai vastaavat, alkalihydroksidi, kuten natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi tai vastaava, tai aikaiihydridi, kuten natriumhydridi, kalium-hydridi tai vastaava, liuottimessa, joka ei osallistu reaktioon, kuten esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani, tetrahydrofu-raani, tolueeni, bentseeni, ksyleeni, dimetyyliformamidi tai vastaava.
(Toinen vaihe) Tässä vaiheessa ammoniakkikaasua johdetaan yleisen kaavan (XII) mukaiseen yhdisteeseen tavallisella tavalla, jolloin saadaan yhdiste (XIII).
Tämä reaktio tulisi edullisesti suorittaa alhaisissa lämpötiloissa, kuten esimerkiksi 30°C - 100°C.
Reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai käyttämällä sopivaa liuotinta, joka ei osallistu reaktioon ja joka on valittu eetterei- 95708 26 den, kuten tetrahydrofuraanin, dioksaanin ja vastaavien, etyyliasetaatin, kloroformin, metanolin, etanolin, pyridiinin ja dikloorietaanin joukosta.
(Kolmas vaihe) Tässä vaiheessa yleisen kaavan (XII) yhdisteelle suoritetaan dehydraatioreaktio tavallisella tavalla, jolloin tapahtuu syk-lisoituminen ja saadaan yleisen kaavan (XIV) mukainen yhdiste.
Kuvataan erityisesti eräs menetelmätapa- Yhdiste liuotetaan sopivaan liuottimeen, joka ei osallistu reaktioon, kuten esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni, pyridiini tai vastaava, johon lisätään yksi ekvivalentti happpokatalyyttiä, kuten etikkahappoa, silikageeliä tai vastaavaa. Samalla kun reaktion tapahtuessa syntyvää vettä poistetaan käyttämällä vedenpoistajaa tai Dean-Stark-laitteella, reaktiojärjestelmää kuumennetaan.
(Neljäs vaihe) Tämä vaihe on sellainen, jossa yleisen kaavan (XIV) mukaiseen yhdisteeseen lisätään fosforipentasulfidia, jotta tapahtuu reaktio ja syntyy yleisen kaavan (XV) mukainen yhdiste.
Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten pyridiini, dimetok-sietaani, diglymit, tetrahydrofuraani, tolueeni, bentseeni, ksyleeni tai vastaava. Reagenssi voi olla paitsi fosforipentasulfi-di, myös Lausonin reagenssi, (2,4-bis(4-metoksifenyyli-l,3-di-tia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi). Joissakin tapauksissa reaktio suoritetaan emäksen, kuten natriumvetykarbonaatin läsnäollessa.
(Viides vaihe) Tämä vaihe käsittää reaktion, jossa asetohydratsidin annetaan reagoida yleisen kaavan (XV) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin tapahtuu syklisoitumisreaktio, ja saadaan yleisen kaavan (XVI) mukainen yhdiste.
Tämä reaktio suoritetaan kuumentamalla asetohydratsidia liuotti- 27 - 95708 messa, joka ei osallistu reaktioon, kuten esimerkiksi dioksaani, dimetoksietaani, diglymit tai vastaavat, tai ilman liuotinta. Vaihtoehtoisesti hydratsidihydraatin annetaan reagoida liuotti-messa, kuten metanoli tai etanoli, ja syntyneen hydratsidin annetaan reagoida etyyliortoasetaatin kanssa, jolloin saadaan haluttu tuote. Toisena vaihtoehtona hydratsidin annetaan reagoida asetyylikloridin tai etikkahappoanhydridin kanssa, ja saatu tuote dehydrataan halutuksi yhdisteeksi (XVI).
(Kuudes vaihe) Tämä vaihe on sellainen, jossa yleisen kaavan (XVI) mukainen yhdiste hydrolysoidaan tavallisella tavalla, jolloin saadaan yleisen kaavan (XVII) mukainen yhdiste.
Tämä reaktio tapahtuu tunnettujen menetelmätapojen mukaisesti. Esimerkiksi kuumentamalla kaiiumhydroksidin, natriumhydroksidin, natriumetoksidin, natriummetoksidin, kaliumetoksidin, kaliumme-toksidin tai vastaavan läsnäollessa saadaan yleisen kaavan (XVII) mukainen yhdiste.
Reaktioon voidaan käyttää liuottimia, kuten alkoholiliuottimet, kuten metyylialkoholi tai etyylialkoholi, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, tai vesipitoiset liuottimet.
Erityinen esimerkki yleisen kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen saamiseksi yllä kuvatulla reaktiosarjalla esitetään Valmistus-esimerkissä, joka on tässä jäljessä ja jossa R3 on klooriatomi.
Yleisen kaavan (XVII) mukainen yhdiste on uusi yhdiste ja on tärkeä välituote lopullisten yhdisteiden saamiseksi, joilla on hyvä anti-PAF-aktiivisuus. Tarkemmin, lopullisella yhdisteellä, joka on valmistettu välituotteen avulla (t.s. yleisen kaavan (I) yhdisteet, joissa R1 on vetyatomi ja R2 on metyyliryhmä), on odottamattoman paljon korkeampi anti-PAF-aktiivisuus kuin tunnetulla 1,4-diatsepiiniyhdisteellä. Tässä mielessä yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteet, ja niistä ne, joissa R1 on vetyatomi ja R2 on alempi alkyyliryhmä, erityisesti metyyliryhmä, ovat erityisen arvokkaita välituotteina.
• 95708 28 Välituotteissa on asymmetrinen hiiliatomi ja siksi optisia isomeerejä on olemassa. Keksinnön toteutuksessa dl-tuotteet voidaan hajottaa optisesti aktiivisiksi tuotteiksi, jos halutaan.
Resoluutio voidaan suorittaa yleisen kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen vaiheessa, jossa resoluutioon voidaan käyttää optisesti hajottavaa ainetta, kuten (+) tai (-)-viinihappo, (+) tai (-)-kamferihappo, (+) tai (-)-dibentsoyyliviinihappo, (+) tai (-)-10-kamferisulfonihappo, (+) tai (-)-mantelihappo tai vastaava. Vaihtoehtoisesti yleisen kaavan (III) tai (IV) mukaisen yhdisteen vaiheessa resoluutio voi olla mahdollinen käyttäen optisesti hajottavaa ainetta, kuten dibentsoyyli-D-viinihappo tai di-bentsoyyli-L-viinihappo. Vielä vaihtoehtona, kun käytetään kolonnia optisten isomeerien resoluutioon, kuten esimerkiksi koraalista polyamidisilikageeli-HPLC:tä (eluaatti: tetrahydrofu-raani-heksaani), on resoluutio mahdollinen yleisen kaavan (XII-I), (XVII) tai (III) mukaisen yhdisteen vaiheessa.
Muut yhdisteet, kuin jotka on kuvattu menetelmissä niiden valmistamiseksi, voidaan saada samalla tavalla, vain vaihtamalla lähtöaineet.
Keksinnön vaikutuksia kuvataan tarkemmin kokeellisen esimerkin avulla.
Kokeellinen esimerkki PAF:n reseptorisitoutumiskoe ihmisen verihiutaleisiin (Menetelmä)
Verihiutaleet saadaan terveiltä miehiltä tavallisella tavalla ja suspendoidaan konsentraatioon 10® verihiutaletta/460 μΐ sitoutu-mispuskuriin (10 mM fosfaattipuskurisuolaliuosta (pH 7,0), sekä 0,1% (w/v) BSA ja 0,9 mM CaCl2 ). Verihiutaleet (108 ) 460 pl:ssa puskuria lisättiin polypropyleeniputkiin ja esi-inkuboitiin koe-yhdisteiden (20 μΐ) kanssa vorteksoinnin jälkeen 6 minuuttia 37°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin 20 μΐ 3H-PAF:n sitoutumispusku-riliuosta (lopullinen 3H-PAF-konsentraatio 0,6-1 nM) putkiin, joita sitten inkuboitiin 6 minuuttia. Sitoutumisreaktio pysäytettiin lisäämällä 3 ml jääkylmää pesuliuosta (suolaliuos, joka . 95708 29 sisältää 0,1% (w/v) BSA). Verihiutaleet eristettiin vakuumisuo-datuksella lasisuotimille (Whatman GF/C). Lasisuodattimen kuivauksen jälkeen sillä oleva radioaktiivisuus mitattiin tuikelas-kurissa nestetuikelaskimen avulla.
Inhiboitumis-% lasketaan seuraavan yhtälön mukaan ja IC-arvo määritetään interpoloimalla kuvasta.
Inhiboitumis-% = <kokonaissitoutuminen) - (kokonaissitoutuminen yhdisteen kanssa) (kokonaissitoutuminen) - (ei-spesifinen -sitoutuminen) kokonaissitoutuminen : sitoutumisen radioaktiivisuus ilman kylmää PAFsia tai koeyhdisteitä ei-spesifinen sitoutuminen : sitoutumisen radioaktiivisuus, kun läsnä on 10's M PAFsia Nämä tulokset on esitetty taulukossa I.
ei-speisifinen sitoutuminen : radioaktiivisuus (dpm) kun on in-kuboitu 10'5 M:n kanssa kylmää PAFsia.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Merkki osoittaa asymmetrisen hiiliatomin ja merkit ”( + )” ja "(-)” osoittavat spesifisen rotaation.
Kuten taulukossa 1 on esitetty, on ilmeistä, että näillä keksinnön yhdisteillä on anti-PAF-aktiivisuutta. Lisäksi on todettu, että yhdisteillä on suurempi ja pitempikestoinen anti-PAF-aktii-visuus, ja ne ovat turvallisempia kuin tunnetut yhdisteet. Niinpä tällä keksinnöllä on suuret meriitit.
Sen mukaisesti yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä kaikkia PAF:sta johtuvia sairauksia.
Tyypillisiä sairauksia, joihin yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisena ja ennaltaehkäisevänä aineena, ovat allergiset sairaudet, astma, verisuonitukos, aivohalvaus (aivoverenvuoto, ai- 30 - 95708 voverisuonitukos), sydänlihasinfarkti, (angina pectoris), ihmisen hajapesäkkeinen suonensisäinen koaguloitumissyndrooma (DIC), laskimon tukkotulehdus, munuaiskeräshepatiitti, anafylaktinen shokki, verenvuotoshokki ja vastaavat. Keksinnön yhdisteet ovat erityhisen käyttökelpoisia allergianvastaisina aineina ja anti-astmaattisina aineina.
Kun näitä yhdisteitä annetaan anti-PAF-aineena, niitä saattaa olla hyvä annostella tablettien, jauheen, rakeiden, kapseleiden, siirapin tai vastaavan muodossa. Vaihtoehtoisesti ne voidaan parenteraalisesti annostella peräpuikkoina, injektiolla, ulkoisena lääkkeenä tai tippana. Keksinnön tapauksessa yhdisteitä tulisi edullisesti käyttää oraalisena aineena.
Annostus voi riippua sairauden tyypistä, oireiden asteesta ja iästä. Kun näitä yhdisteitä annetaan oraalisesti, annokset 0,001 - 10 mg/kg, edullisesti 0,01 - 5 mg/kg, ovat suotavia.
Kun yhdisteet valmistetaan käytettäväksi oraalisesti ja parenteraalisesti, ne valmistetaan käyttäen tavallisia, farmaseuttisesti sopivia lisäaineita. Injektioita ja tippoja valmistettaessa lisätään perusaineosaan pH:n säätäjiä, puskuriliuoksia, stabilointiaineita ja liuotusaineita tarpeen vaatiessa. Seos voidaan tarpeen vaatiessa pakastekuivata annettavaksi injektioina ihon alle, lihakseen tai suoneen tai tippana.
Taulukko 1 31 - 95708
Koeyhdiste PAF:n reseptorisitoutumiskoe IC50 UM)
CH3—^ Ns CH3 Γ N
! S
I II kJ-Λ ; 0.0033 CH3 0 Yli O-”
CH3--^!k Γ .N
NC-(CH2)3-0-C-N^ri Y\
Il ) 0.0027 0 YYn CH3— Γ N _ S N -J' HC = C-(CHa)a-0-C-N^ri Y \
Il ; - 0.0035 0 AN’
An CH3 —^ N..
Γ N _ S N' / \ ;-C-N 'rl Y \ y il ) 0.0018
0 /=N
f_V Cl - 95708
Taulukko 1 jatkuu 32 CH3-«y?Ns /yCsC_c_nisrN-f W II kAA ) 0.00056
0 )=N
C>ci • CH3—
Γ N
HC = C-(CH2) 4-Ö-C-N ΎΓ Y\
Il kAA ) 0.00022
0 · >=N
€rci / CH3— Γ n C2Hs-OC-CH2-0-C-N^if γ \
Il k_A-\ / 0.00074
0 >=N
Q-Cl CH3--^ik Γ u HC = c- (CH2) ,-0-c-N'^ri ν' \
Il kAA / CH3 0. 0015
D >=N
Q-CI
Taulukko 1 jatkuu 33 - 95708 CH3--^Nx
Γ N
NC- (CH2) 3-0-C-N Υί γ \ I! >-CH3 0.0044
0 __yN
CY
CH3-^Nx CH3 0 \ N
NC-C-O-C-N 1 Y X/-CH3 I kYA_ / 0.5 ch3 v Y=n Q-ci (-) CH3^Nx ch3 o Tn 1 11 /νΥχΤΎ NC-C-O-C-N Y Y A-CH3 I k Λ-γ_ / . 0.0031
CH3 ^ Y=N
O-c (+) CH3^Nx
0 Γ N
11 n-Y
CH = C-CH3CH20-C-N Y Y /—ch3 kJ-A / o. 082 (>C, (-)
Taulukko 1 jatkuu ,4 95708 34
0 T N
11 N~Y
chsc-ch2ch2o-c-n Y Y ^ch3 YLY_ / 0. 00034 (+> CHa^fk kW* Ö-Cl (-) Q ch3^Nx
YiY/Y™’ ^ k/—\ / · 0.0028 _Ί=Ϊ\ 0-Cl ( + ) 35 - 95708
Esimerkit
Seuraavassa kuvataan keksinnölle tyypillisiä esimerkkejä, joita ei kuitenkaa tulisi pitää tätä keksintöä rajoittavina.
Jäljessä tullaan esittämään (A) esimerkit 1-77 ja valmistusesimerkit 1-29, (B) esimerkit 78-104 ja valmistusesimerkit 30-34.
On huomattava, että lähtöyhdisteiden tai -aineiden valmistus kuvataan Valmistavina esimerkkeinä.
Esimerkki 1 6- (2-Kloorifenwlil-3-(l-svano-l-metwlietoksikarbonwlii-ll-metwli-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4/ .3' :4.51tienor3.2-f 1-Γ1.2,41triatsolor4,3-alfl#4ldiatsepiini CH3—
CHa 0 V N
I II S S -47 “-c-QLir ) ch3 V=n ' €^ci (1) l-Svano-1-metwlietwlifenwlikarbonaatin synteesi ch3 o NC-C-O-C-Q —Qf CH3 1,40 g (9 mmol) fenyylikloroformaattia tiputettiin pyridiiniliu-oksean (20 ml), jossa oli 0,85 g (10 mmol) asetonisyanohydrii-niä, jäillä jäähdyttäen, ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, liuotin tislattiin pois ja sen 36 - 95708 jälkeen jäännös liuotettiin klorfonniin/ pestiin N vetykloridi-hapolla ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Saatu tuote puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin : etyyliasetaat-ti:n-heksaani = 1:49), jolloin saatiin kvantitatiivisesti haluttu tuote värittömän kiinteän aineen muodossa.
(2 ) 6-{2-Kloorifenwli1 -3- (l-svano-1-metwlietoksikarbonwlil- ll-metwli-2.3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4f ,3' :4,51tienor3,2-f 1-Γ1,2,41triatsolor4,3-alΓ1.4Idiatseoiinin synteesi
CH3 0 Γ N
I 11 ^ S N
NC-C-O-C-iQY -ij CH a /
Q-CI
0,15 g 1-syano-l-metyylietyylifenyylikarbonaattia ja 0,15 g 6-(2-kloorifenyyli)-1l-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3 ' : 4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4 Jdiatsepiinia liuotettiin kloroformiin ja annettiin liueta täysin, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatua seosta sekoitettiin 120°C:-ssa höyryn lämpötilassa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen voitiin puhdistamalla silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin : kloroformi:metanoli = 99:1) saada 0,18 g haluttua tuotetta amorfisena. 1 Ή-NMR (90MHz. CDC13) δ 1.77(6H,s), 1.80 - 2.20(2H,m), 2.68(3H.s), 3.10 -3.60(2H.m). 4.22(lH.m), 4.50 - 4.88(2H.m), 5.60(lH,m).
7.35(4H,m) • FABMS (M+H+) m/z:481 37 - 95708
Esimerkki 2 6- f 2-Kloorifenwli) -3-( 3-svanopropoksikarbonwli^-ll-metwli- 2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridof 41.3' :4.51tienoT 3.2-f1Γ1.2.41-triatsolor4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3-—
0 \ N
Il . S N
ncch2ch2ch2o —c ~ΟίίΓ^Λ d-"'1 (1) 3-Svanopropwlifenwlikarbonaatin synteesi 0 NCCHaCHaCHaO -C -o 1,50 g fenyylikloroformaattia tiputettiin kloroformiliuokseen (20 ml), jossa oli 0,85 g 4-hydroksibutyronitriiliä ja 1,50 g pyridiiniä, jäissä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois, ja sen jälkeen puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin : etyyliasetaatti:n-heksaani = 3:17), jolloin saatiin 1,20 g haluttua tuotetta.
(2) 6 - f 2-Kloorifenwli) - 3- ( 3-svanopropoksikarbonwli) -ll-metw-li-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ' . 3 ': 4,51 tienof 3.2-.f 1Γ1.2.41 — triatsoloF4.3-alf 1.4ldiatsepiinin synteesi CH3-—
0 Γ N
Il ^ S N-/ ncch2ch2ch2o-c γ Λ ό~° • 95708 38 0,11 g 1-syanopropyylifenyylikarbonaattia ja 0,13 g 6-(2-kloori-fenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4 ' ,3' :4,5]-tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin kloroformiin ja annettiin täysin liueta, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatua seosta sekoitettiin höyryn lämpötilassa 110°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen puhdistamalla silikagee-lipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: kloroformi:metanoli = 49:1) voitiin saada 0,10 g haluttua tuoetta.
• 1H-NMR (90MHz, CDCls) <5 1.41 - 1.80(m, 2H), 1-80 - 2.17(m, 2H), 2.22 - 2.52(m,2H), 2.60(S , 3H) , 2.80 - 5.76(m, 6H) , 4.20(t. J = 7Hz, 2H) , 7.30(m, 4H) • FABMS (M+H+) m/z:481
Esimerkki 3 3- ( 3-Butvnwlioksikarbonwli’> -6- (2-kloorifenvvli i-11-metwli- 2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 * . 3': 4.51 tienof 3, 2-f Ί f 1,2,4 1-triatsolor4,3-alΓ1,4Idiatsepiini CH3 —^ N ^
0 \ N
Il _ S N
CH^C-CH2CH:0-C\ Q-ci (1) 3-Butvnwlifenwlikarbonaatin synteesi 0 CH = C — CHaCHaO — C -0 -^) 1,70 g fenyylikloroformaattia tiputettiin dikloorimetaaniliuok-seen (20 ml), jossa oli 0,70 g 3-butyn-l-olia ja 1,50 g pyridii- . 95708 39 niä, jäillä jäähdyttäen ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Kun reaktio oli kokonaan tapahtunut, reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois, ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-ointiliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:49), jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä öljynä kvantitatiivisella saannolla.
(2) 3- ( 3-Butvnwlioksikarbonwli ^-6-( 2-kloorifenvvlipropoksikar-bonwli^ -ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ' , 3 ' : 4,5 1 -tienof 3.2-f1Γ1.2.41triatsolof4,3-alΓ1,4Idiatsepiinin synteesi
0 Γ N
Il ^ S' N
CH»C-CHaCHaO-C r Λ d- ή 0,10 g 3-butynyylifenyylikarbonaattia ja 0,18 g 6-(2-kloori-fenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a)[l,4]diatsepiinia liuotettiin kloroformiin ja annettiin täysin liueta, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatua seosta sekoitettiin 110°C:n lämpötilassa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen voitiin silikageelipylväskromatograf iällä (eluointiliuotin: kloroformi:metanoli = 99:1) puhdistamalla saada 0,17 g haluttua tuotetta.
• Ή-NMR (90MHz. CDCls) <5 1.60 - 2.16(m, 2H). 1.94 (s .3H) . 2.50(dt. J = 2Hz, 7Hz . 2H), 2.66(s, 3H), 2.86 - 5.74(m, 6H). 4.17(t, J=7Hz, 2H). 7.29(m. 4H) • MS m/z(Pos. Gab):466(M+H)+ • 95708 40
Esimerkki 4 6 - f 2-Kloorifenwli\ -3- f 2-svanoetwliaminokarbonwli ^ -ll-metwli- 2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 * , 3 ': 4 .51 tienof 3. 2-fΊ f 1,2,4Itri-atsolo Γ 4,3-a1Γ1,41diatsepiini CH3—
\ N
H S N -~x/ NCCH2CH2N-C-Ν^Ύ|' γ Λ, •0 ^~V=N / (1) N- (2-svanoetwli^karbamaatin synteesi 0
NC-CtUCHjil -c -o H
1,40 g fenyylikloroformaattia tiputettiin dikloorietaaniliuok-seen (20 ml), jossa oli 0,70 g 3-aminopropionitriiliä ja 1,20 g trietyyliamiinia, jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia.
Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani = 1:9), jolloin saatiin 1-,30 g haluttua tuotetta.
(2) 5- (2-Kloorifenwlil -3-( 2-svanoetwliaminokarbonwli^ -11-me-twli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pyridof 4^3^4,51 tienof 3. 2-f1-f1,2,41triatsolof4,3-alΓ1,4ldiatsepiinin synteesi • 95708 41 CHa-—
Γ N
H S N
NCCH2CH2N-C-N^(i Y j Q-Cl .
0,09 g N-(2-syanoetyyli)karbamaattia ja 0,18 g 6-(2-kloorifenyy-li)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4 ', 3 ':4,5 ] tieno[3,2- f] [ 1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin kloroformiin ja annettiin liukenemisen tapahtua täysin, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatua seosta sekoitettiin 140°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen voitiin puhdistamalla silikageeli-pylväskromatografiällä (eluointiliuotin: kloroformi:metanoli = 19:1) saada 0,12 g haluttua tuotetta.
• 1H-NMR (90MHz, CDC13) 5 ; 1.45 - 2.23(m, 2H), 2.60(t, J=7Hz. 2H), 2.64(s.3H). 2.SO -5.69(m, 9H), 7.29(m. 4H) • MS m/z(Pos, Fab ):466 (M + H)+
Esimerkki 5 6 - ( 2-Kloorifenwli) - ll-metwli-3 - (2-propvnwli)-2.3.4,5-tetra-hydro-8H-pyridof 4',3':4,51tienof 3,2-f1 f 1„2,4)triatsolof 4.3-al-Γ1.4Idiatsepiini
CH,-^NS Γ N
X/~)==N 7 C>ci „ «708 30 mg natriumhydridiä lisättiin dimetyyliformamidiliuokseen (20 ml), jossa oli 0,12 g 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia, huoneenlämmössä, jonka jälkeen sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunti. Taas lisättiin 60 mg 3-bromipropyyniä huoneenlämmössä ja sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä, seos uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen poistamalla liuotin ja puhdistamalla silikageelipylväskromatografiällä (elu-ointiliuotin: kloroformi:metanoli = 98,5:1,5) saatiin 20 mg haluttua tuotetta.
• 1H-NMR (90MHz. CDC13) δ 1.52 - 2.12(m, 2H), 2.25(t, J=2Hz, 1H), 2.16 - 2.84(m,2H), 2.66(s, 3H) , 3.45(d, J = 2Hz,2H), 3.74(m, 2H), 3.90 - 4.40, 5.20 -5.76(2m, 2H), 7.27(m. 2H) • MS m/z:407
Esimerkki 6 6- (2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3-svklopropaanikarbonwli-ll-me-twli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridof 4 ^3^4,5ltienof 3.2-f 1Γ1.2,41 triatsolor4,3-alΓ1> 4Idiatsepiini CH3—
0 Γ N
.11 S N -j? ^c-0iY ) d’· 90 mg syklopropaanikarbonyylikloridia liuotettiin 4 ml:aan N-dimetyyliformamidia, ja tähän tiputettiin N,N-dimetyyliformami-diliuos (6 ml), jossa oli 150 mg 6-(2-kloorifenyyli)-11-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]tri-atsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia ja 210 mg trietyyliamiinia, -60°C:ssa ja sekoitettiin sellaisenaan 30 minuuttia. Kun liuotin - 95708 43 oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästetty natriumvetykar-bonaatin vesiliuos, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois sen jälkeen, kun liuotin oli poistettu tislaamalla, ja saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuotin: MeOH:CH2Clj = 1:99), jolloin saatiin 140 mg otsikon yhdistettä (saanto 79%).
• ’H-NMR (90MHz, CDC13) <5 : 0.4 - 1.3 (m,4H) , 1.4 - 2.7(m, 3H), 2.67(s,3H), 2.S -5.8(m, 6H), 71. - 7.6(m, 4H), • MS m/z (Pos, Fab): 438(M+H)+
Esimerkki 7 6-f 2-Kloorifenvvli^-3-svklopropaanikarbonwli-8,11-dimetyyli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyridor4^3^4.51 tienoT3.2-f 1Γ1,2,4 1-triatsolo Γ 4,3-a1Γ1.41diatsepiini s s Tv 100 mg 6-(2-kloorifenyyli)-3-syklopropaanikarbonyyli-ll-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno(3,2-f][1,2,4 ]-triatsolo[4,3-a](1,4Jdiatsepiinia liuotettiin 4 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia, johon lisättiin 54 mg natriumhydridiä (55%) ja 0,5 ml metyylibromidia, ja tämän jälkeen sekoitettiin 1 tunti huoneenlämmössä. Reaktio pysäytettiin lisäämällä vetä ja liuos neutraloitiin etikkahapolla. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös uutettiin 20 ml:11a dikloorimetaa-nia. Liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin ja sen jälkeen puhdistettiin silikageelipylväskromatograf iällä (400 mesh, 10 g), jolloin saatiin otsikon yhdiste.
44 · 95708 • 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 0.55 - 1.15 (m, 4H), 1.45 - 2.5(m. 3H), 2.10(d, J=6.8 Hz,3H) , 2.66(s , 3H), 2.8 - 4.8(ra,3H), 4.26(q. J=6.8Hz, 1H), 4.8 -5.2(m,lH), 7.05 - 7.65(m,4H) • MS m/z(Pos. Fab): 452(M+H)+
Esimerkki 8 6- (2-Klooritenvvli) -3-sinnamowli-ll-metwli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ',3':4. 51tienor3,2-f1 f 1,2,41triatsoloH,3-alΓ1.4 1-diatsepiini CHa —^ N ^
0 \ N
11 _ S N
^C1 80 mg sinnamoyylikloridia liuotettiin 8 ml:aan Ν,Ν-dimetyyli-formamidia, ja tähän tiputettiin 4 ml N,N-dimetyyliformamidi-liuosta, jossa oli 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia ja 160 mg trietyyli-amiinia, jonka jälkeen sekoitettiin sellaisenaan. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästetty natriumvetykar-bonaatin vesiliuos, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin suodatettiin ja kun liuotin oli poistettu tislaamalla, saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuo-tin: MeOHsCHsCls = 1:99), jolloin saatiin 11 mg otsikon yhdistettä (saanto 68%).
MS m/z(Pos. Fab): 500(M+H)+ „ 95708 45
Esimerkki 9 6-(2-Kloorifenwli^-3-svklobutaanikarbonwli-ll-metyvli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4 '.3' :4. 5ltienor 3.2-f) f 1,2,4Itriatsolof 4,3-alΓ1.41-diatsepiini
C H a —^ N N 0 \ N
)=N
0-C1 50 mg syklobutaanikarboksyylihappoa, 70 mg 1-hydroksibentso-triatsolimonohydraattia ja 150 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]-triatsolo[4,3-a][1,4Jdiatsepiinia liuotettiin 8 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia, johon lisättiin 100 mg N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidiä jäillä jäähdyttäen, ja tämän jälkeen sekoitettiin noin 10 minuuttia ja sekoitettiin 4°C:ssa yön yli. Sen jälkeen, kun vielä oli sekoitettu noin 1 tunti huoneenlämmössä, poistettiin liukenematon aine suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Lisättiin kyllästetty natriumvetykarbonaatin vesiliuos, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Saatu liuos suodatettiin ja liuotin tislattiin pois, ja jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskroma-tografia (kehitysliuotin: MeOH:CH2Cl2 = 1:99), jolloin saatiin 180 mg haluttua yhdistettä (saanto 98%). 1 ’H-NMR (90MHz. CDC13) <5 : 1.4 - 2.5(m, 9H), 2.67(s, 3H), 2.8 - 5.9(m.6H). 7.1 -7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. Fab): 452(M+H)+ 46 95708
Esimerkki 10 6-( 2-Kloorifenwli^-3-dietwlifosforo-ll-metwli-2.3.4,5-tetra-hvdro-8H-pyrido Γ 4 /, 3 '; 4,51 tieno Γ 3.2-f Π 1.2.41 triatsoloΓ 4,3-a1-Γ1.41diatsepiini CH3—.^Nx
0 Γ N
Il S H-Y
CH3CH3Q Y ) CH3CH20 Vs n o-» 100 mg 6-(2-kloorifenyyl i) “11 -metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-py-rido[4' ,3' :4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]-diatsepiinia liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja 1 mitään trietyyliamiinia, lisättiin 100 mg dietyylikloorifosfaattia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Reaktioliuos lisättiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin konsentroimalla alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatograf iällä (kehitys liuot in: CHjOH:CHaCl2 = 5:95), jolloin saatiin 100 mg haluttua yhdistettä (saanto 72%).
• MS(FAB)(M+H)+ = 506 • NMR (90MHz): 1.28(t, 6H. J = 8.0) , 1.44 - 2.20(m. 2H). 2.69(s, 3H) . 3.70 -4.60(m,9H) , 5.33 - 5.72(m.lH), 7.12 - 7.48(m,5H)
Esimerkki 11 3- ( 3-Butvnyylioksikarbonwlil-6-( 2-kloorifenvvli)-8 . ll-dimetw-li-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridof 4' .3':4 .5)tienoΓ 3,2-f 1Γ1.2.4 1-triatsolof 4.3-aT f 1.4ldiatsepiini 47 95708
CHa—^Ns 0 \ N
Il S N
CH-C-CH,CHa0-C-Q[Y y_c^ /“N 7
Liuokseen, jossa oli 57 mg 3-(3-butynyylioksikarbonyyli)-6-(2-kloorifenyyli-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4' ,3':4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4Jdiatsepiinia liuotettuna dimetyyliformamidiin (2 ml), lisättiin 28 mg nat-riumhydridiä (55%) ja 0,2 ml metyylibromidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti.
Vettä lisättiin liuokseen reaktion pysäyttämiseksi ja liuos neutraloitiin etikkahapolla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös uutettiin 10 ml:11a dikloorimetyleeniä ja sitten 20 ml:11a dikloorimetyleeniä. Liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin poistettiin, jonka jälkeen puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (400 mesh, 10 g, eluointiliuo-tin: metanoli:dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 24 mg haluttua yhdistettä.
• NMR (90MHz, CDC13): 7.4(5H,Ar), 4.9(1H,d,J=18Hz, N-CHa[C-2]).
4.5(lH.d,J=18Hz,N-CH2(C-2]). 4.2(1H,m.Ce-H).
4.1(2H.t,J=8Hz,O-CHs). 2.7(3H,s). 2.5(2H,dt.J=1, 7HzE-CH2).
2.1(3H,d.J=7Hz CHCH-), 3.0 - 2.0(5H,m)
Esimerkki 12 6-(2-Kloorifenyyli) -8 , ll-dimetwli-3-f 3-svanopropoksikarbonw-li^-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridoΓ4',3':4,51tienof 3,2-f1 f 1,2.41-triatsolof 4,3-alΓ1,4Idiatsepiini 95708 48 ch3 —
0 Γ N
Il s N -/ NCCH2CH,CH,OC-fQ( ^ y_CH;)
Liuokseen, jossa oli 62 mg 6-(2-kloorifenyyli)-3-(3-syanopropok-sikarbonyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia liuotettuna 2 ml:aan dimetyyliformamidia huoneenlämmössä, lisättiin 34 mg natriumhydridiä (55%) ja 0,2 ml metyylibromidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Vettä lisättiin liuokseen reaktion pysäyttämiseksi ja liuos neutraloitiin etik-kahapolla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös uutettiin 10 ml:11a dikloorimetyleeniä ja sitten 20 ml:11a di-kloorimetyleeniä. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin, jonka jälkeen puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä (400 mesh, 10 g, eluointiliuotin: metanoli: dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 21 mg haluttua tuotetta.
• NMR (90MHz, CDC13): 7.4(5H,Ar), 4.9(lH.d,J=lSHz. N-CHs(C-2]), 4.5(lH.d.J=18Hz.N-CH2[C-2]), 4.2(1H.m.Cs-H) , 4.1(2H,t,J = 8Hz,0-CH3) , 2.7(3H,s). 2.4(3H,d.J = 7Hz) , 2.1 (3H,d, J = 7Hz CHCH_g) , 3.0 - 2.0(6H.m)
Esimerkki 13 6-f 2-Kloorifenwli^-8.8-dietwli-3-( 3-svanopropoksikarbonwli^-ll-metwli-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4 '. 3 ': 4.51 tienof 3.2-f 1 -Γ1.2,4)triatsolof 4.3-a)f 1,4ldiatsepiini 43 95708 CH3-
0 Γ N
II . S N
NCCHaCHaCHaOC-N^j' γ \ . CH 2 C H 3 /= N CHaCHa 0-c,
Liuokseen, jossa oli 69 mg 6-(2-kloorifenyyli)-3-(3-syanopropok-sikarbonyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettuna 2 ml saan dimetyyliformamidia huoneenlämmössä, lisättiin 10 mg natriumhydridiä (55%) ja 0,03 ml metyylibromidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia.
Ohutkerroskromatografia ilmaisi, että läsnä oli lähtöyhdistettä ja kahta uutta tuotetta, jotka olivat monoetyylituote ja dietyy-lituote. Sen mukaisesti lisättiin vielä 10 mg natriumhydridiä ja 0,03 ml etyylibromidia ja sekoitettiin 2 tuntia, jonka jälkeen liuokseen lisättiin vettä reaktion pysäyttämiseksi ja liuos neutraloitiin etikkahapolla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös uutettiin 10 ml s 11a dikloorimetyleeniä ja sitten 20 ml:11a dikloorimetyleeniä. Liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin poistettiin, jonka jälkeen puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (400 mesh, 13 g, eluointiliuo-tin: metanoli:dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 41 mg haluttua yhdistettä.
NMR (90MHz. CDCls): 7.4(5H,Ar) , 4.9(1H.d,J = 18HZ, N-CH2[C-2]).
4.5(lH,d,J=18Hz,N-CHs[C-2]), 4.1(2H.t.J=8Ha.0-CHa), 2.7(3H,s,CH3). 2.0 - 2.7(10H,n). 1.3(6H,t,J=7Hz,CHsCHg)
Esimerkki 14 3- (3-Butvnwlioksikarbonwli) -6- (2-kloorifenwli) -8,8-dietwli-11-metyyli-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 *,3':4.51tienoT3.2-f1-Γ1# 2,41triatsolo Γ 4,3-a1Γ1,41-diatsepiini 50 95708
H3C—^Νν o \ N
11 ^ S N -Jf ch = c-ch2ch2o-c-0|^V Tth.ch, Ö-n
Esimerkin 12 yleinen menettelytapa toistettiin käyttäen 65 mg 3-(3-butynyylioksikarbonyyli)-6-(2-kloorifenyyli)-11-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f] - [ 1,2,4 ] -triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia, jolloin saatiin 23 mg haluttua tuotetta.
• NMR (90MHz, CDC13): 7.4(5H,Ar), 4.9(1H,d,J=18Hz, N-CHa[C-2]).
4.5(lH,d,J = 18Hz.N-CHa(C-2]) , 4.1(2H,t.J=8Ha,0-CHa) .
2.7(3H,s,CH3), 2.0 - 2.7(8H,n,CH2CHΞ and CH3CH3), 1.3(6H,t,J=7Hz,CH2CH3)
Esimerkki 15 6-( 2-KloorifenwlH -3- f l-svano-l-metwlietoksikarbonyvli^-7,11-dimetwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyrido Γ 4 * . 3' :4.51 tieno Γ 3.2-fl-Γ1,2,41 triätsoloΓ 4.3-alΓ1.4ldiatsepiini
CH3 CH3 CH3-~=*K
\ / o Γ s C II S N -Jf /cor 0,24 g natriumhydridiä (60%) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,12 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen liuokseen lisättiin 0,37 ml metyylibromidia ja se- • 95708 51 koitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli täysin tapahtunut/ lisättiin vettä ja sen jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen ja konsentroinnin jälkeen saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluoin-tiliuotin: kloroformi:metanoii = 99:1), jolloin saatiin 0,19 g haluttua tuotetta.
• 1H - NMR (90MHz, CDC13) <5 : 1.76(s ,6H) , 1.80 - 2.20(m,2H), 2.10(d,3H), 2.66(s.3H), 3.0 -3.9(m ,2H) , 4.24(q.lH). 4.3 - 4.9(m,2H). 7.35(m,4H).
FABMS[M+H+] m/z: 495
Esimerkit 16-71
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin edellä-olevassa esimerkissä.
Esimerkki 16 6- (2-Kloorifenwli) -3-f l-svano-1-metwlietoksikarbonwli) -8.8. ll-trimetwli-2.3,4,5-tetrahvdro-8H-Pvridor4 ' . 3 ' :4,51-tienof 3,2-f1Γ1.2,41triatsolof 4.3-alf 1,4ldiatsepiini CH3 CHo CH3—
\ / 0 Γ N
,C_ Il S N
°-z-»CLX VH’ 7 CH3
Ct C1 - ’H-NMR (90MHz, CDCla) δ : 1.8(s,6H), 2.8(s,3H), 3.1(s,3H), 3.0 - 3.9(m,4H).
3.8(s,3H), 4.4 - 4.9(m,2H), 7.4(m,4H) 95708 6-(2-Kloorifenwli^ -3-svklopropwlimetwliaminokarbonwli-ll- metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido Γ 4 ' . 3 ' :4,51 tieno Γ 3,2-f 1 - Γ1,2,41triatsolor4.3-alΓ1,4Idiatsepiini 52
Esimerkki 17 C H 3 —N \ ·
0 Γ N
H S N
J>— ch2nhc-n^|| γ \ d-« • 1H-NMR (90MHz. CDCls) <5 : 0.04 - 0.32(m,2H), 0.36 - 0.60(m,2H). 0.70 - 1.16(m,lH). 1.52 - 2.17(m,2H), 2.66(s,3H), 2.84 - 5.85(m.7H).
3.04(dd,J=6Hz,7Hz.2H), 7.32(m.4H) • FABMS(M+H+) m/z:467
Esimerkki 18 6-( 2-Kloorifenwli) -3- (1-etvnwlisvklohekswliaminokarbonwli \ -ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4 ' , 3': 4,51 tienoΓ 3.2-f 1-Γ1.2,41triatsolor4,3-alf 1.4Idiatsepiini /-n CH,—
Ilo Γ N
>< Il ^ S S CH —C N — C - N if Y \ n / 1 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 53 -95708 1.12 - 2.24(m ,12H), 2.37(s.lH), 2.80 - 5.76(m.7H), 7.29(m,4H) • FABMS(M+H+) m/z:519 Esimerkki 19 6- (2-Kloorifenwli) -3- (5-svanopentvvliaminokarbonvvli) -11-metw-li-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pvridor4'.3':4.51tienor 3.2-f1Γ1.2.41-triatsolof 4.3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3-^Nn
0 Γ N
11 ^ S fi HC (CH,) ,i(HC — Μ ^ γ \ / • 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 1.28 - 2.16(m,8H), 2.32(t,J=7Hz,2H), 2.81 - 5.68(m.9H), 7.29(ra,4H) • FABMS(M+H+) m/z: 508 Esimerkki 20 6-( 2-Kloorifenwli ^ -3- ( 4-syanofenwliaminokarbonwlil -11-metw-li-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyrido Γ 4'.3 f:4,51tienof3,2-f1Γ1.2.41-triatsolof 4.3-al(1,4ldiatsepiini ^ C H a —N N ^
'-O-i-'-otW
fCa
'H-NMR (90MHz. CDCla) 5 : \_I L
1.55 - 2.18(m,2H), 2.67(s,3H). 3.80 - 5.70(m.6H). 7.32(m.4H), 7.47(m.4H), 8.40(br,S,1H) • FABMS(M + H+) m/z: 514 54 95708
Esimerkki 21 6- (2-Kloorifenwli)-3-(3-svanopentwliaminokarbonwli) -11-metw-li-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ' , 3 ': 4,51tieno|· 3.2-fin,2,41-triatsoloT 4,3-alΓ1,4ldiatsepiini
C H a —-,-== N N
0 ' β
Il II S
• 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 1.43 - 2.17(m,2H), 2.63(s,3H). 3.04 - 5.68(m.6H). 7.05 -7.72(m,8H) • FABMS(M+H+) m/z: 514 Esimerkki 22 6- (2-Kloorifenyvli \ -3- ( 3-etvnwlifenwliaminokarbonwli^-ll-me-twli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-Pvridof 4' .3':4«51tienor3,2-f1-Γ1.2,41triatsolo Γ 4,3-a1 f 1.41diatsepiini CH3—
Γ X
0 J II S N
CH-c-^^ji-c-QQ' \ f\- C l • ' H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 1.40 - 2.40(m,2H), 2.66(s,3H), 3.01(s,lH), 3.05 -5.08(m,6H), 6.64(br.s,1H), 6.88 - 7.48(m.8H) • FABMS(M+H+) m/z: 513 55 95708
Esimerkki 23 6-f 2-Kloorifenwli^-ll-metwli-3-{morfolin-4-wli^karbonwli- 2.3,4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4',3':4,51tienoT3.2-f1Γ1.2,4 Ί-triatsolo Γ4,3-a1 f 1,41diatsepiini
0 Γ N
r~\ 11
'w’-'-QuO
• ' H-NMR (90MHz, CDCla) <5 : 1.32 - 2.44(m,2H), 2.66(s.3H), 2.92 - 5.80(m.6H). 3.21(t,J=6Hz,4H), 3.63(t,J=6Hz,4H). 7.29(m.4H) • FABMS(M+H+) m/z: 483
Esimerkki 24 6- ( 2-Kloorifenwli) -3- (1-etvnwlisvklopentvyliaminokarbonwli ^ -1l-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido Γ4*,3';4.51tienof 3,2-f1-Γ1.2,41triatsolof4.3-a1Γ1.41diatsepiini /—i C H o -—öss N \
() 0 \ H
X · I! S N X
CH = C 0 - C -N^Jj γ Λ - 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 1.40 - 2.44(m,10H), 2.56(s.lH). 2.67(s.3H). 2.90 -5.80(m,6H), 7.29(ra,4H) - FABMS(M+H+) m/z: 506 6-( 2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3-( fenwlietyvlikarbonwli ^ - 2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyrido f 4', 3':4,51tienof 3,2-f1Γ1,2,41- triatsolof 4.3-alΓ1.4Idiatsepiini 56 95708
Esimerkki 25
θ ’- C H ---N N
0-c-c-lQtV‘Y
W^C1 • 'H-NMR (90MHz. CDC13) 5 : 1.67 - 2.40(m,2H), 2.68(s,3H), 3.04 - 5.80(m,6H), 7.12 - 7.60(m,9H) • FABMS(M+H+) m/z: 498 Esimerkki 26 6- ( 2-Kloorifenwli^ -3- (1. l-dimetwli-2-propvnwlioksikarbonw-li^-ll-metwli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4 * , 3 * :4.51 tienoi 3.2-f1Γ1.2.41triatsoloT4.3-alΓ1.4Idiatsepiini C H 3 —N ..
CH3 0 \ I II S N -j? CH = C-C-0-CY| \f \ l*. 7 (5-π • 'H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.40 - 2.18(m,2H), 1.68(s,6H), 2.53(s,lH), 2.67(s,3H), 2.90 - 5.76(m,6H), 7.30(m,4H) • FABMS (M+H") m/z:480 57 95708
Esimerkki 27 6-f 2-Kloorifenwlil-ll-metwli-3-( l-metwli-2-propvnwlioksikar-bonwli^-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pyrido[4 ' ,3' :4.5ltienor3.2-f 1 -f1.2,41triatsolo Γ 4.3-alΓ1.41diatsepiini C H 3 —N x ch3 o \,n
i II ^ S N
CH = C-CH-0-e-S^|| Y Λ 0C1 • 1H-NMR(90 MHz, CDCla) δ : 1.38 - 2.32(m,2H), 1.50(d,J=7Hz,3H), 2.45(d,J=2Hz,1H), 2.6 6(s,3 H), 2.88 - 5.70(m,6H), 5.34(dq,J = 2Hz,7Hz,1H) , 7.2 S (m , 4 H ) • FABMS (M+H+) m/z:466 Esimerkki 28 6-( 2-Kloorifenwli^-ll-metwli-3-f 1-metyyli-3-butvnwlioksikar-bonvvli^-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 1. 3' i 4.51tienof 3,2—f 1 — Γ1.2,41triatsoloT 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CHa-
• CHa 0 \ N
I II S N
CH^C-CHa-CH-O-C—N^jf Y Λ 1 H-NMR (90 MHz. CDC13) <5 : 1.30(d,J=7Hz,3H), 1.50 - 2.60(m,5H), 2.66(s.3H), 2.88 5.72(m,7H), 7.29(m,4H) - FABMS (M+H+) m/z:480 6-f 2-Kloorifenwli Ϊ -ll-metwli-3-(2-peiytwlioksikarbonwli')- 2.3.4. 5-tetrahvdro-8H-pyridof 4',3':4 ,51tienoΓ 3,2-f1Γ1.2.41- triatsolor4.3-alΓ1.4ldiatsepiini 58 95708
Esimerkki 29
0 Γ N
I! S N -J? CH.CH.C· C-CH;0C-Q| ]Γ Λ cd • ' H-NMR( 90 MHz. CDC13) <5 : 1.13(d,J=7Hz,3H), 1.54 - 2.36(m.2H). 2.25(tq.J=2Hz. 7Hz, 2H)· 2.67(s,3H), 2.84 - 5.76 (m,6H). 4.66(t,J=2Hz,2H), 7.30(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:480 Esimerkki 30 6 - (2 -Kloori f enwl i) -11 -metwl i-3 - ( 3- pentynyyl ioksikarboiryyli) - 2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridof 4 ', 3': 4 ,51 tieno Γ 3,2-firi.2,41-triatsolof 4,3-alf 1.4ldiatsepiini CH3~^Nv
0 Γ N
I! ^ S N-/. CH3C^CCH3CH3QC~?fjff Y j td 1 - FABMS (M+H+) m/z:480 1H-NMR(90 MHz. CDC12) <5 : 1.50 - 2.20(m.2H), 1.74(t.J = 2Hz.3H) . 2.42(m,2H), 2.66(s,3H). 2.90 - 5.70(m.6H). 4.11(t.J=7Hz.2H), 7.30(m.4H) 59 95708
Esimerkki 31 6-(2-Kloorifenwli^-3-f 2-(imidatsol-l-vvliTetoksikarbonvvlil-ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridoΓ4 ' , 3 ' : 4,51tienoC3,2-fl-Γ1.2,41triatsolof 4,3-alΓ1.4Idiatsepiini
C H ----..-5== N N
0 \ N
H ^ .S.
N N — CH2CH2QC — N Ύί ίΓ \ V=/ ) d-> • 1H-NMR(90 MHz, CDCI3) 5 : 1.50 - 2.19(m,2H), 2.66(s,3H), 2.80 - 5.80(m,10H), 6.70 -6.92(m,1H), 6.92 - 7.06(m,lH), 7.12 - 7.54(m, 1H), 7.30(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:508 Esimerkki 32 6 - (2 -Kloori f enwl i) -11 -metwl i-3-(2,3,5.6 -tetrahvdroDvran- 4 -vv-li loksikarbonwli-2.3,4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ',3 ' :4. 5~ltieno-f 3,2-f1Γ1,2,41triatsolof4.3-alf 1.4Idiatsepiini
C H 3 —N x 0 \ N
/—\ Π S N 1 ’H-NMR(90 MHz. CDC13) δ '· 1.40 - 2.12(m , 6H) , 2.67(s,3H), 2.84 - 5.68 (m , UH) .
7.29(ra,4H) • FABMS (M+H+) m/z:498 60 · 95708
Esimerkki 33 6-( 2-ΚΐοοΓίίβηνν1ϊ ^-3-( 5-heksvnwlioksikarbonvyli ^-11-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridoΓ 4 ' , 3': 4,51 tienoΓ 3.2-f1Γ1.2,41-triatsolo Γ 4,3-a1Γ1,41 diatsepiini C H 3 ——N \
0 \ N
11 ^ S N ^ CH — C —CHa^QC-N^|fY j 0"ci • 1 H-NMR(90 MHz, CDCls) <5 : 1.20 - 2.32(m,6H), 1.94(t,J=2Hz,1H), 2.21(dt,J=2Hz,7Hz,2H), 2.66(s.3H), 2.84 - 5.76(m,6H), 7.28(m,4H) • FABMS (M+H1) m/z:494 Esimerkki 34 6- (2-Kloorifenwli)-3-( 3-svano-l-oksopropwli Ϊ -11-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyridor4 1 .3':4.51tienoΓ3,2-f1Γ1,2,41-triatsolor 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini C H 3 —^ N ^
0 Γ N
il S N
NCCHaCHjC-N^ri Y \ 2 2 ’ H-NMR(90 MHZ. CDCla) <5 : 1.16 - 2.38(m,2H). 2.42 -2.79(m.4H). 2.67(s,3H). 3.20 5.72(m,6H), 7.31(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:451 61 95708
Esimerkki 35 6- (2-Kloorif enwlil -3- ( 2-svano-l-oksoetvvli'i - ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4',3':4,51tienoT 3,2-f]Γ1,2,41triatsoloT 4,3-a1Γ1.41diatsepiini . CH3—
ο Γ N
«CCH3C-QiS]f^^( Ö-C1 • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.60 - 2.35(m,2H), 2.66(s,3H), 3.20 - 5.76(m.8H), 7.30(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:437 Esimerkki 36 6- ( 2-Kloorifenwli ^ - 3- ( 3-svanopropoksikarbonwli ^ -ll-metwli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridor 4'.3';4,5ltienof3,2-f1Γ1,2.41-triatsolo Γ 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3—
0 Γ N
Π - S N
NCCHaCHaCHaOClY^ \ A- Cl \_/ ’ H-NMR (90 MHz, CDCla) <5 : 1.41 - 1.80(m,2H), 1.80 - 2.17(m.2H), 2.22 - 2.52(m,2H), 2.66(s,3H) , 2.86 - 5.76(ra,6H), 4.20(t,t = 7Hz , 2H). 7.30(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:481 62 95708
Esimerkki 37 6- (2-Kloorifenvvli1-ll-metvvli-3- (l-okso-4-pentyyli) -2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido r 4 ' . 3': 4,51 tienof 3,2-_f 1Γ1,2,41 triat^olof.jb^ ai f1.41diatsepiini CHo—
Q Γ N
Il S N .γ CH^C-CH.CH.C-N^ff Y \ • 1 H-NMR(90 MHz, CDCls) «5 : 1.54 - 2.18(m,2H), 1.96(m,lH), 2.44 - 2.65(m.4H), 2.71(s ,3H), 2.88 - 5.76(m,6H). 7.42(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:450
Esimerkki 38 6-( 2-Klooritenwli) -1 l-metwli-3- (l-proparqwlipiperidin-4-wli loksikarbonwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-Pvridof 4'.3':4.51 -tienor 3,2-firi.2.41 triätsoloΓ 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini
0 Γ N
/—\ Il S N
CH=CCHa-^ )-0C-N^jf γ \ <$rn 1 1H-NMR (90 MHz, CDC13) <5 : 1.4 - 2.9(m,llH). 2.25(t,lH), 2.7(s,3H), 3.3(d,2H), 3.0 -3.9(m,2H), 4.0 - 4.9(m,1 + 2H), 5.4 - 5.8(m,lH), 7.4(m.4H) • MS m/z(Pos. FD):535 „ · ^5708
Esimerkki 39 6-(2-Kloorifenwlii-3-svklohekswlioksikarbonwli-ll-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridof 4 ', 3 ': 4 f 5 ItienoT 3,2-f 1 Γ1.2,41-triatsolof4,3-alΓ1,4]diatsepiini C H --------- N \
0 Γ N
Ο^-οώτ'Τ V»7 C1 • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.2 - 2.3(ra,12H), 2.7(s,3H). 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 -4.8(m,1+1+2H), 5.4 - 5.8(m,lH). 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB):496
Esimerkki 40 6-(2 -Kloor if enwl i) - 3 -s vkloheks wl ietoks ikarbonwl i -11 -metyyli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvrido (4^3^4.51 tieno Γ3.2—fl Γ1,2,41 — triatsoloi4.3-alf1,4Idiatsepiini
C H 3 —^ N X
0 Γ N
/-χ 11 S N
(Jy CHaCHaQC-,f^jf γ } rN' σ - 1H-NMR(90 MHz, CDCI3) δ : 0.6 - 2.7(m,17H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 -4.4(m,1+2H), 4.4 - 4.8(m,2H), 5.4 - 5.8(m,lH), 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB):538 95708 64
Esimerkki 41 6-( 2-Kloorifenwli) -3-svklopropwlimet.oksikarbonwli-ll-ittetwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridor4 1 .3':4,51tienor3.2-f1Γ1,2,41-triatsolor4.3-alΓ1.4ldiatsepiini „ CHa--^
^ « ·· S
t>- CHaOC-.N'^j]' γ \
^ VN
σ • ’H-NMR(90 MHz. CDC13) <5 : 0.2 - 2.0(m,7H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m.2H). 3.8 - 4.0(d , 2H) , 4.4 - 4.8(m.1+ 2H), 5.4 - 5.8(m.lH). 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB):468
Esimerkki 42 6- (2-Kloorifenwli) -3-svklohekswlimet.oksikarbonwli-ll-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyrido f 4',3':4.5ltienoT 3,2-f1Γ1,2,41-triatsolor 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3—
0 T N
/—\ 11 _ S N
O”cKi0c-CMl) 1 H-NMR(90 MHz. CDC13) <5 : 0.8 - 2.2(m,13H), 2.7(s.3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 3.7 -4.0(d,2H), 4.1 - 4.8(m,1+2H), 5.4 - 5.8(m.lH), 7.4(m.4H) • MS m/z(Pos. FAB):510 m 95708
Esimerkki 43 6- (2-Kloorifenwli^ -ll-metyyli-3-( 4-pvridwlikarbonwli ^ - 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridor4',3 ' :4.51tienor 3,2-f1Γ1.2.41-triatsolof 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini C H 3 —N ^
0 Γ N
/-\ Il S N
#-c-COT ) ό5" • 1 H - NMR ( 90 MHz, CDCla) <5 : 1.4 - 2.5(m,2H), 2.67(s.3H), 3.1 - 3.75(m.2H), 3.9 -5.8(m,4H), 7.0 - 7.7(m.6H), 8.4 - 8.8(m,2H) • MS m/z(Pos. FAB):475
Esimerkki 44 6 - f 2-Kloorifenwli> -3-svklohekswlimet:vvlikarbonvvli-ll-metvvli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvrido Γ 4',3':4,51tienor3.2-f1 f 1.2.41-triatsolo Γ 4,3-a1Γ1,4ldiatsepiini
CH 3 N N
0 \ N
fin S N -/
n.t -QÖQ
. σ" • 1H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 0.6 - 2.4(m,13H), 2.16(d, J=6.5Hz. 2H), 2.67(s.3H), 2.8 -5.9(m,6H). 7.1 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. Fab):494(M+H)+ 66 9 5 7 0 8
Esimerkki 45 6-f 2-Kloorifenwli) -3-svkloheksaanikarbonwli-ll-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyridof 4 ' , 3':4,51tienor 3,2-f1Γ1,2,41-triatsoloT 4,3-alΓ1,4Idiatsepiini CH,~^Nn
0 Γ N
J>y ci • 'H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 0.7 - 2.7(m,13H), 2.67(s.3H), 2.8 -5.8(m,6H), 7.1 -7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB):480(M+H)1
Esimerkki 46 6- (2-Kloorif enyyli) -ll-metwli-3- (3-pvridwlikarbonwli) - 2.3.4.5- tetrahydro-8H-pyridoΓ4'.3';4.511ieno r3.2-flil.2,41-triatsolor4,3-alΓ1,4Idiatsepiini
0 Γ N
n _ S N-/ i' i n tir'1 • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.4 - 2.6(m,2H), 2.66(s.3H). 2.8 - 6.0(m,6H), 7.1 8.0(m,6H), 8.4 - 8.8(m,2H) • MS m/z(Pos. FAB):475(M+H)+ 67 95708
Esimerkki 47 3- Γ 4 ' - (morfolin-4-wli-sulfonvvli) f enwliaminokarbonwli 1 -6- f 2-kloorifenwli^ -ll-metwli-2.3 Λ . 5-tetrahydro-8H-pyrido-Γ 4',3':4,51tieno Γ 3,2-f1f 1,2,41triätsolof 4.3-airi.41diatsepiini
n n ^---- ^N
0 0 \ N
0 Vr .ri_ c c 1 • ’H-NMROO MHz, CDC13) δ : 1.80 - 2.20(ra,4H), 2.63(s,3H), 2.80 - 3.08(ra,4H), 3.24 -3.90(ra,9H), 4.60 - 4.90(m,2H), 7.20 - 7.42(m,4H), 7.45 -7.68(m,4H), 7.75(brs.lH) • MS:m/z 638 Esimerkki 48 3- Γ 4 ' - (N-piperidinosulfonyvlil fenwliaminokarbonwlil-6-( 2-kloo-rifenwli)-ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-Pvridor4' .3' ;4.51-tienoT 3.2-f 1Γ1.2,41triatsolof4,3-alΓ1,4ldiatsepiini
0 o CHa^rNNN
o H
0-c, 1 ’H-NMR(90 MHz, CDC13ι δ : 1.10 - 2.30(m,10H), 2.64(s.3H), 2.75 - 3.10(m,4H), 3.30 -4.30(m,2H), 4.60 - 4.92(m.2H). 7.15 - 7.40(m,4H), 7.42 -7.60(m,4H), 7.72(brs.lH) • MS : rn/z 636 68 95708
Esimerkki 49 3-Γ4 '-(N-imidatsovvlisulfonwli> fenwliaminokarbonwli1-6-(2- kloorifenwli) -ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyrido- Γ4',3':4,51tienor 3,2-f1Γ1.2,4ltriatsolof 4,3-alf 1,4ldiatsepiini C H 3—
0 0 \ N
Il /—\ Il .S N
nwns^Q>-nh-c-n^Y Λ 0 ^=N /
Oc> 1H-NMR(90 MHz, CDC1S) <5 : 1.60 - 2.40(m,4H), 2.70(s,3H), 3.75 - 4.30(m,2H), 4.40 - 5.00(m,2H), 7.00 - 7.50(m,12H) • MS:m/z 619
Esimerkki 50 3-Γ4 'sulfamowli^ fenvvliaminokarbonvvlil-S-^-kloorifenvvlil-ll-metwli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ' ,3' :4,51tienor3.2-»f 1-Γ1,2.4 λtriatsolo Γ4,3-a1Γ1.41diatsepiini
CH2 .K 0 0 Γ N
H a NS Λθ)- j G ^ Ο- Π • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.40 - 2.20(m,4H), 2.62(s,3H), 3.60 - 4.40(ra,2H), 5.10 -5.50(ra,2H), 7,10(s.2H). 7.30 - 7.60(m,4H), 7.62(ABq,4H,J=9.0Hz), 8.95(s,lH) • MS:m/z 568 69 9 5 7 0 8
Esimerkki 51 3- Γ 4 ' - (N. N' -dietwliaminosulf onwli) fenwliaminokarbonwli 1 -6-(2-kloorifenwli^ -ll-metwli-2,3.4, 5-t.etrahvdro-8H-pvrido-Γ 4',3':4,51tienoT 3,2-f1Γ1.2.41triatsoloΓ 4.3-alf 1,4Idiatsepiini CHa—^N\
0 0 Γ N
CH3CH2 11 II IN-/
0 >=N
• 1H-NMR(90 MHz, CDC12) δ : l.lCHt, 6h,J=7.2H), 1.70 - 2.30(m.4H), 2.62(s.3H), 3.16(q,4H,J=7.2Hz), 3.40 - 4.20(m.2H). 3.55 - 3.60(m.2H).
7.18 - 7.40(m,4H), 7.54(ABq,4H,J=9.0Hz), 7.70(s,lH) • MS:m/z 624 Esimerkki 52 3-Γ4 '-(N-svkloheksvyliaminosulfonwlil fenwliaminokarbonwlil-6-(2-kloorifenwli^ -ll-metwli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pvrido-Γ 4'. 3':4.5Ttienor3.2-f1 f 1.2,41triatsoloΓ 4,3-a1Γ1,4Idiatsepiini
0 0 ^ ^3 —y ^N
0 / a- • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 0.80 - 2.20(m,14H), 2.64(s,3H), 2.80 - 4.30(m,3H). 4.60 -4.30(m,3H), 4.60 - 4.90(m,2H), 5.05(d,1H,J=7.2Hz), 7.20 -7.40(m,4H). 7.56(ABq,4H,J=9.0Hz), 7.76(s,lH) • MS:m/z 650 70
Esimerkki 53 95708 3- Γ4 ' - (2 "-pyridwlimetwliaminosulfonwli) fenwliaminokarbonw-lil-6-(2-kloorifenwli^ - ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido-Γ4'.3':4.5Ίtienof 3.2-f1Γ1.2,41triatsolo Γ 4.3-alΓ1.4Idiatsepiini C H 3 —^ N ^
0 0 \ ' N
ΓοΓΐ Π /—\ II S N —'V
CH 2 N HS -(O)- N H — C — N ^rf Y \ s Ϊ ^ ^ 0-ci • 1H-NMR(90 MHz, CDCls) δ : 1.60 - 2.20(m,4H), 2.72(s.3H). 3.60 - 4.50(m,6H), 6.50 -6.72(m,2H), 7.00 - 7.70(m,llH), 8.11 - 8.28(m,lH) • MS m/z:659
Esimerkki 54 3- Γ 3- (N-pjperidinosulfonwli)propwlioksikarbonwli 1 -6- (2-kloo-rifenwlil -ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4 ' , 3 ' : 4,51 -tienoT 3.2-f 1 Γ1.2.4 1 triatsoloΓ 4.3-al Γ1.4 Idiatsepiini CH __ 0 0 \ /—\ I! .1 ^ S \_/ r NS — CH2CH2CH2OC ~ "1 .V'· x—' n · 1_j ‘ 1 Ό
0 ~ N
rVci 1 1H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.40 - 2.30(m,12H), 2.70(s,3H), 2.95(t,2H,J=7,2Hz), 3.10 - 3.40(m,4H), 3.50 - 4.20(m,2H), 4.22(t,2H,J=7.2Hz), 4.42 - 4.82(m,2H), 7.20 - 7.50(m.4H) • MS:m/z 603 τι . 95708
Esimerkki 55 3— Γ 3— f N-morfolinosulfonwli) -propwlioksikarbonyyli 1-6-(2-kloo-rifenwliT -ll-metwli-2,3 ,4 .5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ',3':4,51-tienoT 3,2-f Ί Γ1.2,4 triatsoloΓ 4.3-a1 n,41diatsepiini CH3—
0 0 \ N
/ v II II _ S N
\ 7NS—CHaCHaCHaOC j
Cl • 1H-NMR(90 MHz, CDCla) 5 : 1.60 - 2.40(m,6H) , 2.70(s,3H), 2.98(t,2H,J = 7.2Hz) , 3.60 -3.90(m,4H), 2.80 - 4.40(m,2H), 4.22(t,2H,J=7.2Hz), 4.40 -4.84(m.2H), 7.20 - 7.50(m,4H) • MS:m/z 605 Esimerkki 56 3- Γ 4 '-f N-morf olinosulfonyvli^ fenwlioksikarbonwlil-6-ί 2-kloori-£enwli^-ll-metwli-2.3,4.5-tetrahvdro-8H-pyridof4/ ,3' :4.51-tienoT 3.2-f 1 f 1.2.41triatsoloΓ4.3-alΓ1.4ldiatsepiini
0 0 Γ N
li /-Λ II . S li ^// -Qijr Λ 1 1H-NMR(90 MHz, CDCI3) δ : 1.60 - 2.40(m,4H), 2.74(s,3H), 2.80 - 3.10(m,4H), 3.60 -3.80(m,4H), 3.10 - 5.10(m,4H), 4.90 - 7.60(m.8H) • MS :m/z 639 72 95708
Esimerkki 57 6- ( 2-Kloorifenwli^-3-( 2~svanoetwlimetwliamino\karbonwli-ll-metyyli-2.3.4 ,5-tetrahvdro-8H-pyridor4', 3 ' ; 4,51tienor 3,2-fl-Γ1,2,41triatsolo Γ 4,3-a1 f 1,41diatsepiini
CH3—~^Nn 0 Γ N
Il S N ^// NCCHaCHaN — C-s y Λ ch3 d- • 1H-NMR(90 MHz. CDC13) <5 : 1.57 - 2.22(m,2H), 2.61(t,J=7Hz.2H). 2.67(s,3H), 2.94(s,3H). 3.00 - 5.80(m.6H), 3.43(t,J=7Hz.2H), 7.31(m,4H) • FABMS(M+H+) m/z: 480
Esimerkki 58 6-( 2-Kloorif enwli) -3- (1-etvnwli-l-svklohekswlioksi-l-kar-bonwli-ll-metwli-2.3.4.5-tetrahvdro»8H-pvridoΓ4, .3';4.51-tienof 3,2-f1 f 1.2.41triatsoloΓ4.3-alΓ1 14Ίdiatsepiini QC H 3 —N %
0 \ N
II S
CH — C D-C-N"^(i Y Λ
€>CI
• ‘H-NMR(90 MHz. CDC1S) <5 : 1.04 - 2.35(m,12H), 2.59(s,lH), 2.67(s,3H), 2.78 -5.78(ra.6H). 7.30(m.4H) • FABMS(M+H+) m/z: 520 73
Esimerkki 59 95708 6-( 2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3- (l-fenyyli-2-propynwlioksikar-bonwli^-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridor4',3':4,51tienof3,2-f 1 -Γ1.2,41triatsolo Γ4,3-a1 f 1,4 Ί diatsepiini C H 3 N ^
U° \ N
CH — C — CHOC — Ν'γ Y
y1 // Λ LTC1 • 'H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.63 - 2.30(m,2H), 2.57(d.J=2Hz,1H). 2.65(s,3H), 2.97 -5.71(m,6H), 6.35(d,J=2Hz,lH), 7.11 - 7.64(m,9H) • FABMS(M+H+) m/z: 528 Esimerkki 60 6-(2^>Kl·oori£enwli^-3-(2-svanoetoksi^karbonwli-ll-metwl·i- 2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4' , 3':4,51tienor3.2-firi.2.41-triatsolo f 4,3-a1Γ1.41diatsepiini
C K 3 --cs? N N
0 Γ N
11 ^ s n NCCHaCH.aQC Y \ 1H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.40 - 2.34{m,2H), 2.66(s,3H). 2.70(t,J=7Hz,2H), 2.79 - 5.76(m,6H), 4.28(t,J=7Hz,2H), 7.30(m,4H) • FABMS(M+H+) m/z: 467 74 95708
Esimerkki 61 6- (2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3- (2-propynwli) -aminokarbonwli- 2.3.4.5- tetrahydro-8H-pyridof 4',3':4,5 1 tienor3,2-f1Γ1,2,4 1 -triatsolo Γ 4,3-a1 f 1,41diatsepiini
0 Γ N
CH = C — CH»NC-N^[ Y ^
cP
• ‘H-NMROO MHz, CDC13) δ : 1.56 - 2.08(m,2H), 2.19(d,J=2Hz,1H), 2.65(s,3H), 2.96 -5.70(dd,J=2Hz,7Hz,6H), 3.98(dd,J=2Hz,7Hz,2H), 4.83(t,J=7Hz,lH), 7.28(m,4H)) • FABMS(M+H+) m/z: 451
Esimerkki 62 3-( 2-Butvnwlioksikarbonwli) -6- f 2-kloorifenwli^-ll-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyridof 4',3';4 ,51tienof3.2-f1Γ1,2,4 1-triatsolof 4,3-alf 1.4ldiatsepiini CH 3 —N v.
0 Γ N
li S N
C H 3 C Ξ C C H 2 0 C - N γ \ k/1-Λ_ / 0-ci 1 1H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.43 - 2.15(m,2H), 1.84(t,J=2Hz,3H), 2.66(s.3H), 2.80 -5.74(m,6H), 4.64(q,J=2Hz,2H), 7.30(m,4H) • FABMS(M+H+) m/z: 466 75 95708
Esimerkki 63 6-12-Kloorif enwli) -ll-metwli-3- Γ 2- (2-pyridwli) etvyliaminokar-bonvyli) ]-2,3,4.5~tetrahvdro-8H-Pvridor4 ',3 ' :4,51tienoT 3,2-fΊ-Γ1.2,41triatsolor4.3-alΓ1,4ldiatsepiini CH3-
^ 0 Γ N
Π II S N
^n^ch2ch2nhc-N^jj γ Λ
tN
O-c • 1H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.46 - 2.25(m ,2H) , 2.65(s,3H), 2.76 - 5.76(m,6H), 2.92(t,J=7Hz,2H), 3.42 - 3.68(m,2H). 5.95 - 6.24(m,lH), 6.93 -7.39(m,6H), 7.40 - 7.66(m,lH). 8.25 - 8.40(m.lH) • MS m/z: 517 Esimerkki 64 6- (2-Kloorifenwli^ -3- Γ 2- (morf olin-4-wli) etvvliaminokarbo-nvyli) l~ll-metwli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridof 4 ' .3' :4.51-tienoT 3.2-f1 f 1,2.4Itriatsolof 4.3-alΓ1,4ldiatsepiini CH3—
0 Γ N
I! _ S
o n-ch2ch2- N-c-N^|f γ Λ & • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.54 - 2.20 (m, 2H) , 2.30 - 258 (m,6H), 2.67(s,3H), 2.88 5.80(m,6H), 3.17 - 3.42(m,2H), 3.55 - 3.74(m,4H), 5.03 -5.19(m,1H), 7.30(ro,4H) • MS m/z: 525
Esimerkki 65 76 9 5 7 0 8 6-( 2-Kloorifenwlil-3-f 4- (morfolin-4-wlikarbonwlioksil-2-bu-tynwlioksikarbonyyli1-11-metyyli-2 >3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido-Γ4',3':4 ,51tienoT 3.2-f1Γ1.2,41triatsolof 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3—- 0 0 \ } r~\ il Π S N-/ 0X_— COCHaC ^ CCH2OC -N-J' j dt° • ’ H-NMR (90 MHz. CDCI3) <5 : 1.55 - 2.28(ra,2H) , 2.66(s.3H). 2.87 - 5.75(m,6H). 3.34 -3.54(m,4H). 3.54 - 3.72(m,4H). 4.75(s.4H). 7.30(s.4H) • MS m/z: 594
Esimerkki 66 6- f2-Kloorifenwlil -11-metyyli-3- f 4- f pvridin-2-wlimetw-liaminokarbonvvl joksi) -2-butvnwlioksikarbonwli 1 -2,3,4,5-tetra-hvdro-8H-Dvridor 4^3^4.5 ltienof 3.2-f 1Γ1.2,41 triatsolor4,3-a1-Γ1.4ldiatsepiini CH 3 —-
0 0 Γ N
V-CHa.NH-C-0-CHaC=C-CHaO-C — N ,1 if^ \ W / f3~ ci • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.6 - 2.2(m,2H), 2.70(s,3H), 3.00 - 5.75(m,6H).
4.46(d,J=5Hz.2H). 4.72(s,4H), 5.90 - 6.20(m,lH). 7.1 - 7.6(m,6H). 7.5 - 7.9(m.lH), 8.40 - 8.70(m.lH) • MS m/z: 615
Esimerkki 67 77 95708 6- (2-Kloorifenwli \ -ll-metwli-3 - M-pentynyvlioksikarbonyyli) - 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-Pvridor4',3':4,51tienor3,2-f1 f 1,2,41-triatsolor4,3-alΓ1,4ldiatsepiini C H a —N \
0 T N
il S N -J/ - CH=CCHaCHaCH»QC-,N ψ \ . d" • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.52 - 2.08(m,4H), 1.92(t,J=2Hz.1H), 2.08 - 2.40(m,2H), 2.66(s,3H), 2.84 - 5.72(m,6H), 4.17(t,J=7Hz,2H), 7.29(m,4H) • MS m/z: 479
Esimerkki 68 6- (2-Kloorifenwli \ - ll-metwli-3 - (2-propvnwlioksikarbonwli) - 2.3.4.5- t:etrahvdro-8H-Pvridof4, ,3' :4,51tienor3#2-f 1Γ1,2,41-triatsolor4,3-al f 1,4 ^diatsepiini o "’'T11"1 1 H-NMR (90 MHZ. CDC13 ) <5 : 1.6S - 2.15(m,2H). 2.50(t.J=3Hz.1H), 2.62(s,3H), 2.85 -5.79(m,6H). 4.65(d.J=3Hz.2H). 7.40(m,4H) • MS m/z: 451 ’8 95708
Esimerkki 69 6-(2-Kloorifenyyli\ -ll-metwli-3-\2-(pyridin^-y^ ^ ,etoksikar-bonyylil-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridor4f, 3 '; 4,5 jtienor 3.2-fl-Γ1.2.41triatsoloΓ4.3-a1Γ1,41diatsepiini
Ipl S - . \ N •S^C^CH.OC ~| J IrH
/=N ' dc 1 H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.64 - 2.25(m ,2H) , 2.50 - 5.74(m,6H), 2.7l(s>3H), 2.90(t,J=7HZ,2H), 3.91(t,J=7Hz, 2H), 6.86 - 7.80(m,7H). 8.36 -8.76(m,1H) • MS m/z: 518
Esimerkki 70 6 - f 2»Kloorif enwli) -ll-metwli-3- f tetrahvdropvran-2-wli) -metok-sikarbonwli^-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4' ,3' :4,51tienof3.2-f1Γ1.2.41triatsoloΓ 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini C H 3 N \
0 Γ N
Q-CH>oc-!Qyr \ V=N ' CH1 1H-NMR(90 MHz, CDCla) <5 : 1.12 - 2.32(m,SH), 2.66(s,3H), 2.92 - 5.72(m.llH).
7.30(m,4H) • MS m/z: 499
Esimerkki 71 79 9 5 7 0 8 6-( 2-Kloorifenwli)-ll-metyvli-3-r2-(morfolin-2-wi i )-ot-.oksikar-bonwlil-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido Γ 4 ' , 3 ': 4,5 ltie>nr>p -¾ f 2-f l-f1,2,4ltriatsolor4.3-alΓ1,41diatsepiini C H 3 —czz· N v
0 Γ N
~'· ii _ S N
0. N — CHaCHaOC — N γ' \ '—1 k s—/' ^ '= v / 0~c> • 1H-NMR(90 MHz. CDCI3) <5 : 1.54 - 2.24(m,2H), 2.36 - 2.64(m.6H). 2.68(s.3H). 3.04 -5.84(m.6H), 3.52 - 3.80(m.4H). 4.24(t.J=7Hz.2H). 7.39(m.4H) • MS m/z: 526
Valmistava esimerkki 1 6-Asetwli-2-( 2-bromipropionwliamino 1-3- (2-kloorihentsowlil -4,5,6,7-tetrahvdro-tieno f 2,3-CIpvridiini H /0 ch=con^YV' Vch = ^ v\r
Ch> 13,3, g tolueenia ja 3,66 litraa vettä lisättiin 600 g:aan 2-amino-3- (2-klooribentsoyyli) - 6-asetyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tie-no[2,3-C]pyridiiniä, ja lisättiin vielä 301 g natriumvetykarbo-naattia. Saimalla kun liuos kuumennettiin 60eC:een, siihen tiputettiin 301 ml 2-bromipropionyylibromidia. Lisättiin vielä 170 g natriumvetykarbonaattia ja 170 ml 2-bromipropionyylibromidia, so 95708 joiden tarkoitus oli täydentää reaktion tapahtuminen. Kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, lisättiin 500 g natriumvety-karbonaattia, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin. Vesi-faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla, jonka jälkeen yhdistettiin orgaanisen faasin kanssa, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin saatiin 800 g haluttua tuotetta.
• ' H-NMR (90 MHz. CDC13) <5 : 1.7 - 2.4(m ,2H) , 1.99(d, J=7.2Hz. 3H). 2.06 ja 2.i2fkukin S, yht. 3H), 3.25 - 3.7(m,2H), 4.41(q, J = 7.2Hz.
1H), 4.4 - 4.8(m ,2H), 7.0 - 7.5(m,4H)
Valmistava esimerkki 2 6-Asetwli-2- ( 2-aminopropionwliaminol -3- (2-klooribentsowli) -4.5.6.7-tetrahvdro-tieno Γ2,3-C1pvridiini H 0 N—€ CH3C0N Y Y VCH3
lJLJy' ,C
Q-a (prosessi A) 841 g 6-asetyyli-2-(2-bromipropionyyliamino)-3-(2-klooribentso-yyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-C]pyridiiniä liuotettiin 0,72 litraan dikloorietaania ja 1,08 litraan etyyliasetaattia, ja tähän johdettiin ammoniakkikaasua -10eC:ssa. Seoksen annettiin reagoida autoklaavissa 100°C:ssa 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, ylimääräinen ammoniakkikaasu poistettiin ja reaktioliuos kaadettiin 3N HCl-liuokseen jäillä jäähdyttäen. Kun seos oli uutettu etyyliasetaatilla, vesifaasi neutraloitiin kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella, ja uuttaminen toistettiin 81 95708 kloroformilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 636,8 g haluttua yhdistettä.
• 'H-NMR (90 MHz, CDC13) <5 : 1.48(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.6 - 2.3{m,4H), 2.07 ja 2.l2('<ukin S, yht-3H), 3.25 - 4.0(m,3H), 4.35 - 4.75(m,2H), 7.0 - 7.6(m ,4H) (prosessi B) 10 g 2-amino-3-(2-klooribentsoyyli)-6-asetyyli-4,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno(2,3-C)pyridiiniä liuotettiin 150 ml:aan kloroformia huoneenlämmössä. 17 g alanyylikloridihydrokloridia lisättiin vähän kerrassaan liuokseen 1 tunnin kuluessa huoneenlämmössä samalla sekoittaen. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin seokseen 150 ml vettä. Sekoitusta suoritettiin 30 minuuttia. Vesi-faasi otettiin pois. Kloroformissa oleva faasi käsiteltiin 150 ml:11a vettä uuttamista varten. Kaksi vesifaasia kerättiin yhteen ja pestiin kloroformilla. Vesifaasi neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Saatu seos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi, ja saatiin 10,1 g haluttua yhdistettä keltaisen jauheen muodossa.
Valmistava esimerkki 3 8-Asetwli-5- (2-kloorifenwli \ -3-metyyli-6,7,8,9-tetrahvdro-1H.3H-pvridof 4'.3':4,5ltienof 3.2-f1Γ1.4ldiatsepin-2-oni H β J—'< CH3CQN^Jj |( ^ ^v-CH3 <5-n 95708 82 636,8 g 6-asetyyli-2-(2-aminopropionyyliamino)-3-(2-klooribent-soyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-C]pyridiiniä liuotettiin 2,3 litraan tolueenia, 637 ml:aan pyridiiniä ja 94,3 ml:aan etikkahappoa, ja palautusjäähdytettiin päivä ja yö poistaen samalla vettä reaktiojärjestelmästä. Kun reaktioliuos oli poistettu tislaamalla, lisättiin bentseeniä, jonka jälkeen jäähdytettiin ja saadut kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 300 g haluttua tuotetta.
• 'H-NMR(90 MHz. CDCla) <5 : 1.3 - 2.6(m ,2H) , 1.76(d,J = 6.8Hz.3H), 2.06 ja 2.12(kukin S, yht . 3H), 2.8 - 4.1(m,2H), 3.87(q,J=6.8Hz,1H), 4.1 -5.1(m ,2H). 7.1 - 7.5(m.4H). 9.0 - 9.5(bs.lH)
Valmistava esimerkki 4 3-Metyyli-5-(2-kloorifenyYli)-8-tioasetwli-6.7,8,9-tetrahvdro-1H.3H-pyrido Γ 4'.3':4,51tienof 3,2-f 1Γ1,41diatsepin-2-tioni CHJ-C-N'''ySyN"~^CH3 0-ci 288 g 3-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-8-asetyyli-6,7,8,9-tetrahyd-ro-ΙΗ,3H-pyrido[4 *,3':4,5]tieno[3,2-f][1,4]atsepin-2-onia liuotettiin 3 litraan dimetoksietaania, johon lisättiin 186 g nat-riumvetykarbonaattia ja 364 g fosforipentasulfidia, jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3 tuntia. Reaktioliuos suodatettiin Celiten läpi, jonka jälkeen liuotin tislattiin kerran alipaineessa. Metanolia ja dikloorimetaania lisättiin saatuun jäännökseen pieninä erinä adsorboimista varten silikagee-liin, jonka jälkeen kuivattiin ja puhdistettiin kuivalla pylväs-kromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 83 95708 98:2), jolloin saatiin 300 g haluttua tuotetta.
Valmistava esimerkki 5 6- (2-Kloorifenwli^ -3-tioasetwli-8 . ll-dimetwli-2.3,4,5-tetra-hvdro-8H-pyridor 4^3^4,51tienoΓ 3.2-f 1Γ1.2.41 triatsolor 4,3-al-Γ1,41diatsepiini
l _ O
CH.-C-H^VY
O-'1 4,81 g 3-metyyli-5-(2-kloorifenyyli-8-tioasetyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-ΙΗ,3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,4]diatsepin-2-tionia liuotettiin 70 ml saan dioksaania, tähän lisättiin 660 mg aseto-hydratsidia, jonka jälkeen kuumennettiin 100eC:ssa. Jäähdytyksen jälkeen seos konsentroitiin alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorime-taanismetanoli = 98:2), jolloin saatiin 750 g haluttua tuotetta.
Valmistava esimerkki 6 6 - (2-Kloorifenwli^ -8 , ll-dimetwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido-Γ 4'.3':4,51tieno r3.2-flfl,2,4ltriatsolor4.3-alΓ1.41diatsepiini
CHo^fK
0"Ci 84 95708 281 g 6-{2-kloorifenyyli)-8,ll-dimetyyli-3-tioasetyyli-2,3,4,5-tetrahyd.ro-8H-pyrido[ 4 ', 3 ' : 4,5 ] tieno[ 3,2-f ] [1,2,4 ] triatsolo[ 4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin 1 litraan metanolia, tähän lisättiin 0,81 litraa 4N natriumhydroksidia, jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliu-oksesta poistettiin suola ja uutettiin kloroformilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuo-tins dikloorimetaanismetanoli = 95:5), jolloin saatiin 142 g haluttua yhdistettä.
• 'H-NMR(90 MHz. CDCla) 5 : 1.1 - 2.3(m,3H), 2.10(d,J=6.8Hz,3H), 2.45 - 3.3(m,2H).
2.66(s ,3H), 3.85 - 4.1(m.2H). 4.26(q,J = 6.8Hz,1H) . 7.1 -7.6(m.4H) • MS m/z(Pos. Fab): 384(M+H)*
Valmistava esimerkki 7 (-)-6-(2-Kloorifenvvli^-8,ll-dimetwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4',3':4,51tienoT3, 2-f1Γ1,2,41triatsolor 4,3-alf 1,4Idiatse-piini OÖCH~VCK· <>“ 86 g (±)-6-(2-kloorifenyyli)-8,ll-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3 ' :4,5)tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]-diatsepiinia ja 45,86 g dibentsoyyli-D-tartraattia liuotettiin lämmittämällä 980 ml:aan etanolia ja 365 ml:aan vettä, ja annettiin seistä huoneenlämmössä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jonka jälkeen ne vapautettiin käyttämällä laimeata natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja uuttamal- 85 95708 la kahdesti dikloorimetaanilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 11,0 g haluttua yhdistettä.
Lisäksi suodokselle, josta tartraatti jo kerran oli otettu talteen suodattamalla, suoritettiin edellä esitetty käsittely, jolloin saatiin 11,3 g haluttua yhdistettä.
• [ α ]ίψ -23.5° (C = 1, EtOH)
Valmistava esimerkki 8 f+) -6- (2-Kloorif envvli ) -3- (l-svano-1-metwlietoksikarbonwli) -S.ll-dimetwli^.S^.S-tetrahvdro-SH-pvridof^ ,3' :4.51 tienoO. 2-f1Γ1# 2,41triatsolo Γ4,3-a1Γ1.41diatsepiini 00CV“· 0-C1
Samalla tavalla kuin valmistavassa esimerkissä 7 käytettiin di-bentsoyyli-L-viinihappoa halutun yhdisteen saamiseksi.
• [ a ]s§ +17.56° (00.02. EtOH)
Esimerkki 72 ( + )-6-(2-Kloorifenvvli)- 3-f l-svano-1-metwlietoksikarbonwli)-8 , ll-dimetwli-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4 ' , 3 '; 4,51 tienor 3,2-f1Γ1.2,4ltriatsolof4,3-alΓ1,4 ~)diatsepiini 86 95708 CH,^Nv CH3 0 \ l 1 11 NC-C-O-C-N ^ V J— CH3 ch3 "%=/ 0-c‘ 5 g (-)-6-(2-kloorifenyyli)-8,ll-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro--8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4Jtriatsolo[4,3-a][1,4]— diatsepiinia liuotettiin dikloorimetaaniin, johon sitten lisättiin 5 g 1-syano-l-metyylietyylifenyylikarbonaattia, jonka jälkeen reaktion annettiin tapahtua 100°C:ssa 4 tuntia poistaen samalla liuotin tislaamalla. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluointi-liuotin: kloroformi:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 2,7 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDCla) δ : 1.76(s,6H), 1.80 - 2.20(m,2H), 2.10(d,3H), 2.66(s.3H).
3.0 - 3.9(m,2H), 4.24(q,lH), 4.3 - 4.9(m,2H), 7.35im,4H) • FABMS [ M + H + ] 481 • [a +17.56° (C = 0.0 2 , EtOH )
Esimerkki 73 (+ ) -3- ( 3-Butvnwlioksikarbonwli^ -6-(2-kloorifenwliW8, 11-dime-twli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ', 3 ': 4 ,51 tieno[ 3.2 — f 1 — f 1.2.41triatsolo Γ 4.3-alΓ1.4Idiatsepiini o r n n λ .s^i-Λ CH =C-CH = CH3D-C-N J Y f—CH, 0-0 87 95708 8H-py:rido[ 4 ', 3': 4,5 ] tieno[3,2-f] [1,2,4 ] triatsolo[4,3-a] [1,4] — diatsepiinia liuotettiin dikloorimetaaniin, johon lisättiin 5 g 3-butynyylifenyylikarbonaattia, jonka jälkeen annettiin reagoida 100eC:ssa 4 tuntia tislaten liuotinta samalla pois. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, saatu jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla (eluointiliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 1,6 g haluttua yhdistettä.
• Ή-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 7.4(5H,Ar), 4.9(1H,d,J=18Hz,N-CH2[C-2]), 4.5(1H, d, J=18Hz, N-CHa[C-2]), 4.2(1H,n,Ce-H), 4.1(2H,t, J=8Hz,0-CH2), 2.7(3H,s), 2.5(2H,dt,J=lHz,7Hz,E-CH2), 2.1(3H.d.J=7Hz.CMCHs), 3.0 - 2.0(5H,n) • [ a )¾ +17.0° (C = l, CHCls)
Esimerkki 74 (+) -6- f 2-Kloorifenwli \ -3-svklopropaanikarbonwli-8.11-dimetw-li-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-Pvridof 4'. 3 f: 4 .5ltienof3,2-fin.2,4l-triatsoloT 4,3-alf 1.4ldiatsepiini
P, ^ N
1 Jf Y / -i:h, H n W “ι 5 g (-)-6-(2-kloorifenyyli)-3-syklopropaanikarbonyyli-8,ll-dime-tyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin 70 ml saan dikloorimetaania, johon sitten lisättiin 1,42 g trietyyliamii-nia, jonka jälkeen seokseen tiputettiin 1,44 g syklopropaanikar-bonyylikloridia jäillä jäähdyttäen. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktioliuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, jonka jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös puh- 88 95708 distettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 98:2), jolloin saatiin 4,2 g haluttua yhdistettä.
• ’H-NMR (90 MHz, CDCla) <5 : 0.55 - 1.15(m ,4H), 1.45 - 2.5(m,3H), 2.10(d,J = 6.8Hz,3H) , 2.66 ( s , 3H) , 2.8 - 4.8(m.3H), 4.26 ( q , J = 6.8Hz , 1H)4.8 -5.2(m ,1H), 7.05 - 7.65(m,4H) • MS m/z(pos,Fab): 452(M+H)+ [ cr ) +4.97° (OI. EtOH) • [ a ]*§ +14.91° (OI, CHCla)
Seuraavassa kuvataan muita menetelmiä edellisissä esimerkeissä saatujen yhdisteiden valmistamiseksi.
Valmistava esimerkki 9 1-(Svano-1-metvvlietoks ikarbonvvli\-4-hvdroks ipiperidi ini CH3 '0 I II r\
NC-C-O-C-N^J}—OH
CH3 50 g 1-syano-l-metyylietyylifenyylikarbonaattia ja 25 g 4-hyd-roksipiperidiiniä kuumennettiin 130°C:ssa. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, saatu tuote puhdistettiin silikageelipylväskro-matograifalla (eluointiliuotin: heksaani:etyyliasetaatti = 1:1 -1:2 - 0:1), jolloin saatiin 50,5 g haluttua yhdistettä.
- 'H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.26 - 2.10(m,5H),.1.80(s,6H), 2.96 - 3.35(m,2H), 3.60 -4.15(m.3H)
Valmistava esimerkki 10 89 95708 1- (Svano-l-metwlietoksikarbonwli ^-4-piper idoni ch3 q I M / \ NC-C-0-C-N^y=0 CH3 5.06 ml dimetyylisulfoksidia tiputettiin vähän kerrallaan -78°C:ssa liuokseen, jossa oli 4,15 ml oksalyylikloridia dikloo-rimetaanissa (50 ml), johon sitten tiputettiin dikloorimetaani-liuosta, jossa oli 5,05 g l-(l-syano-l-metyylietoksikarbonyyli)- 4-hydroksipiperidiiniä. Kun tässä lämpötilassa oli sekoitettu 1 tunti, lisättiin 16,57 ml trietyyliamiinia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Reaktioliuos suodatettiin, pestiin vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja saatu jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:9), jolloin saatiin 3,9 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz. CDC13) <5 : 1.80(s ,6H), 2.48(t,J = 7Hz,4H). 3.74(t.J = 7Hz,4H)
Valmistava esimerkki 11 2- Amino- 3- (2-kloor ibentsowl i \ -6- f 1-svano-1 -metvvl ietoks ikarbo-nvvl i)-4,5.6.7-tetrahvdro-1ieno Γ 2,3-C1pvridiini ch3 o ! Il NH, »t-cor.
<>C1 1.6 ml trietyyliamiinia lisättiin seokseen, jossa oli 3,9 g yh- 90 95708 distettä, joka oli saatu valmistavassa esimerkissä 10, 0,6 g rikkiä, 3,3 g 2-kloorisyanoasetofenonia ja 20 ml Ν,Ν-dimetyyli-formamidia 40°C:ssa ja sekoitettiin 60°C:ssa 3 tuntia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 5,0 g haluttua yhdistettä.
• ’H-NMROO MHz, CDC13) δ : 1.60 - 1.95(m,2H), 1.75(s,6H), 3.40(m,2H), 4.32(m,2H), 7.10 - 7.50(m,6H)
Valmistava esimerkki 12 2- (2-Bromipropionwliamino^ -3- (2-klooribentsowli^ -6- (1-svano-l-metwlietoksikarbonwli^ -4,5,6,7-tetrahvdro-tienof 2,3-Clpyridii- ni
CH 3 0 H JS
NC|o-c{li o λ 3 CH3 ^ Br w~cl 4,6 g 2-bromipropionyylibromidia tiputettiin seokseen, jossa oli 5,0 g valmistavassa esimerkissä 11 saatua yhdistettä, 2,1 g nat-riumvetykarbonaattia, 50 ml vettä ja 200 ml tolueenia 60°C:ssa.
Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etyyliasetaattia, ja vesi-faasi poistettiin. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6,0 g haluttua yhdistettä.
• lH-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.76(s,6H), 1.88(m,2H), 2.00(d, J=7Hz, 3H), 3.24 -3.60(m,2H), 4.20 - 4.68(m,2H), 4.62(q, J=7Hz, 1H), 7.00 -7.50(m,4H) 91 95708
Valmistava esimerkki 13 2- ( 2-Aminopropionwliamino^ -3- (2-klooribentsowli^ -6- (1-svano-l-metwlietoksikarbonwli) -5,6,7,8-tetrahvdro-tienor2,3-Clpyridii-ni CH3 0 H .0
I II
NC-C-O-C-N Y Y Ych3
Cr = - 6,0 g valmistavassa esimerkissä 12 saatua yhdistettä liuotettiin 50 ml saan etyyliasetaattia, ja seokseen johdettiin ammoniakkia -20°C:ssa 2 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin suljetussa putkessa 100°C:ssa 5 tuntia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktiotuote uutettiin 2N vetykloridihapolla ja saatu vesifaasi neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla, ja kyllästettiin sen jälkeen natriumkloridilla ja uutettiin kloroformilla. Kun seos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,7 g haluttua yhdistettä. 1 ’H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.51(d, J=7Hz.3H), 1.50 - 2.04(m,2H), 1.78(s.6H). 3.28 -3.60(m,2H). 3.62 - 3.96(m,lH), 4.50(m,2H), 7.20 - 7.54(m,4H)
Valmistava esimerkki 14 3- Metwli-5- ( 2-kloorifenwli^ -8-(l-svano-1-metwlietoksikarbo-nwli^-6.7.8.9-tetrahvdro-lH.3H-pvridor4'.3': 4,5ltienof2.3-el-Γ1.41diatsepin-2-oni 95708 92 CH3 0 Η Λ
I II /^S
NC-C-O-C-N jj | ^CH3 cn3 ~S==n fVci
Seosta, jossa oli 0,4 g valmistavassa esimerkissä 13 saatua yhdistettä, 0,7 g fosforipentasulfidia, 0,4 g natriumvetykarbo-naattia ja 40 ml 1,2-dimetoksietaania, palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, liuotin tislattiin pois, ja metanolia lisättiin, jonka jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja konsentroimalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: kloroformismetanoli = 99:1), jolloin saatiin 0,3 g haluttua yhdistettä .
- 1H-NMR(90 MHZ. CDCla) δ : 1.50 - 2.0(m,2H), 1.76(s.6H). 1.92(d.J=7Hz.3H). 3.0 -4.0(m.2H). 4.0 - 4.3(m,1H), 4.3 - 5.0(m.2H). 7.1 - 7.6(m,4H)
Esimerkki 75 3-(l-Svano-1-metwlietoksikarbonwlH-6-( 2-kloorifenwli^-8,11-dimetwli-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4^3^4,51 tienof 3,2—fl — Γ1.2,41triatsolo Γ4,3-a1 f 1,4ldiatsepiini CH3^N^
CH3 0 \ N
NC-C-O-C-N γ Y γ-CH.
CH3 V=N
fVn 0,3 g valmistavassa esimerkissä 14 saatua yhdistettä ja 0,3 g asetohydratsidia liuotettiin 20 mitään 1,4-dioksaania ja palau- 93 95708 tusjäähdytettiin 3 tuntia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (eluointiliuotin: kloroformi:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 0,20 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz. CDC13) δ : 1.76(s,6H), 1.80 - 2.20(m,2H), 2.10(d,3H), 2.66(s .3H).
3.0 - 3.9(m,2H), 4.24(q,lH), 4.3 - 4.9(m,2H), 7.35(m,4H)
Valmistava esimerkki 15 N- f 3-Butvnwlioksikarbonvvlil -4-hvdroksipiperidiini 0 H / N.
CH=CCH2CH20-C-N^Jr-0H
10.0 g:aa 3-butynyylifenyylikarbonaattia ja 5,8 g:aa 4-hydroksi-piperidiiniä kuumennettiin ilman liuotinta 100eC:ssa 30 minuuttia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, käytettiin silikageeli-pylväskromatografiaa (eluointiliuotin: heksaani:etyyliasetaatti = 1:1 - 1:2) puhdistamiseen ja saatiin 10,6 g haluttua yhdistettä .
• 1H-NMR (90 MHz. CDC13) <5 : 1.16 - 2.1(m,5H), 1.98(t.J=2Hz.1H), 1.42(dt,J=2Hz,7Hz,2H). 2.9 - 3.5(m.2H). 3.6 - 4.1(m,3H), 4.15(t,J = 7Hz, 2H)
Valmistava esimerkki 16 N-f 3-Butvnwlioksikarbonwli^-4-piperidoni 0 CH =CCH2CH20-C-N^>=0 25 ml oksalyylikloridia lisättiin 500 ml:aan dikloorimetaania, ja tähän tiputettiin vähän kerrallaan 41 ml dimetyylisulfoksidia 95708 94 typpivirrassa lämpötilassa -50°C - -70°C. Sen jälkeen 10,3 g N-(3-butynyylioksikarbonyyli)-4-hydroksipiperidiiniä liuotettiin 50 ml s aan dikloorimetaania, ja sen jälkeen se tiputettiin vähän kerrallaan reaktioseokseen. Lopuksi tiputettiin 120 ml trietyy-liaraiinia, ja sen jälkeen nostettiin lämpötila vähän kerrallaan huoneenlämpöön. Reaktioliuokseen pantiin kyllästettyä suolaliuosta/ uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla/ jonka jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin käyttämällä silikageelipylväskromatografiaa (eluointiliuotin: heksaani:etyyliasetaatti = 3:1)/ jolloin saatiin 8,9 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDCla) δ : 2.0(t,J=2Hz,1H), 2.3 - 2.8(m.6H), 3.76(t,J=7Hz.4H), 4.21(t,J=7Hz, 2H)
Valmistava esimerkki 17 2-Amino-3- (2-klooribentsowli) - 6- f 3-butvnwlioksikarbonwli) -4.5.6,7-tetrahvdro-tienoi 2,3-ClPvridiini 0 il CH =CCH2CH2Q-C-N if ¥ kJ-Kp d-" 7,4 g N-(3-butynyylioksikarbonyyli)-4-piperidonia, 1,21 g rikkiä ja 61,5 g 2-kloorisyanoasetofenonia liuotettiin 25 ml saan dime-tyyliformamidia, ja tähän lisättiin edelleen 3,5 ml trietyyli-amiinia, ja sen jälkeen sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunti. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, käytettiin puhdistukseen silikageelipylväskromatograf iaa (eluointiliuotin: dikloorimetaani: metanoli = 99:1), jolloin saatiin 11,2 g haluttua yhdistettä.
95 9 5 7 0 8 • Ή-NMR(90 MHz. CDCla) δ : 1.64 - 1.90(m,2H), 1.96(t,J = 2Hz.1H). 2.3 - 2.7(t,J = 2Hz, 7Hz, 2H), 3.4(t,J = 7Hz,2H), 4.14(t,J = 7Hz. 2H), 4.3 -4.5(m,2H). 7.0 - 7.5(m,6H)
Valmistava esimerkki 18 2-< 2-Bromipropionwliamino^ -3- (2-klooribentsowli) -6- ( 3-butynyy-lioksikarbonvvli^ - 4,5,6,7-tetrahvdro-tienor2,3-Clpyridiini 0 H .0 ,ii ^ s «—<; CH —CCHaCHa0-C-N (f | V-CH.
Q-c, 1,35 g 2-amino-3-(2-klooribentsoyyli)-6-(3-butynyylioksikarbo-nyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-C]pyridiiniä liuotettiin 20 ml:aan dioksaania, tähän lisättiin 0,33 g pyridiiniä ja sen jälkeen tiputettiin 0°C:ssa 0,90 g 2-bromipropionyylibromidia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktioseos pantiin veteen, uutettiin dikloorimetaanilla ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorimetaanisheksaani = 1:1 - 1:0), jolloin saatiin 1,19 g haluttua yhdistettä.
- 1H-NMR(90 MHZ. CDCla) S : 2.02(t,J=7Hz,3H), 1.7 - 2.2(m.3H), 3.5(dt,J=2Hz, 7Hz.
2H), 3.44(t,J=7Hz,2H), 4.16(t,J=7Hz, 2H) , 4.4 - 4.8(m,3H), 7.0 - 7.5(m,5H)
Valmistava esimerkki 19 95708 96 2-( 2-Aminopropwliamino^ -3- (2-klooribentsowli) -6- ( 3-butvnwli-oksikarbonwli^-4,5.6,7-tetrahvdro-tienor 2,3-Clpvridiini
0 H O
II .S 'N— CH = CCH2CH3O — C-N Y VCH, N H 2 0-n 1/16 g 2-(2-bromipropionyyliamino)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-(3-butynyylioksikarbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-C]pyri-diiniä liuotettiin 36 ml:aan etyyliasetaattia, ja tähän lisättiin ammoniakkikaasua jäähdyttäen, ja sen jälkeen kuumennettiin suljetussa putkessa 100°C:ssa. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, seos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Seos pestiin IN vetykloridihapolla, jonka jälkeen vesi-faasi neutraloitiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Saatu orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorimetaani), jolloin saatiin 0,36 g haluttua yhdistettä.
• 1H - NMR (9 0 MHz. CDC13) <5 : 1.5(t,J=7Hz.3H). 1.6 - l.S(brs,2H), 1.8 - 2.1(m.3H), 2.52(dt.J=2Hz.7Hz.2H). 3.44(t,J=7Hz.2H), 3.76(q,J=7Hz,1H).
4.16 (t, J = 7Hz , 2H) . 4.5 - 4.64(m,2H), 7-1 - 7.7(m.5H)*
Valmistava esimerkki 20 3-Metwli-5-( 2-kloorifenwli^-6-( 3-butvnwlioksikarbonwli^-6,7, 8,9-tetrahydro-lH,3H-pvridor4',3 ' : 4,51tienor 3,2-f1 f 1,41-diatsepin-2-oni g, 95708 0 H .0 CH=CCH,CHa0-C-N | j VCH,
^ W
Ö',, .
0,36 g 2-(2-aminopropionyyliamino)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-(3-butynyylioksikarbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro[2,3-C]pyridiiniä liuotettiin 10 ml:aan tolueenia ja 0,8 ml:aan pyridiiniä, ja tähän lisättiin 0,18 ml etikkahappoa, jonka jälkeen palautus-jäähdytettiin poistaen jäijelläolevaa vettä. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, tolueeni tislattiin pois alipaineessa ja di-kloorimetaania lisättiin tislattuun reaktioliuokseen, jonka jälkeen pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipylväskromatografiaa (eluoin-tiliuotin: dikloorimetaanismetanoli = 100:0 - 97:3), jolloin saatiin 0,22 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.76(d.J = 7Hz,3H) , 1.6 - 2.2(m,3H). 2.5(dt.J = 2Hz,7Hz.2H) , 2.9 - 4.0(m .2H) , 3.86(q,J = 7Hz,1H) . 4.17(t.J = 7Hz. 2H), 4.3 -4.9(m ,2H) , 7.0 - 7.6(m.5H)
Valmistava esimerkki 21 3-Metyyli-5- (2-kloorifenwli) -8-f 3-butvnwlioksikarbonwliT -6,7,8,9-tetrahvdro- 1H, 3H-Pvridof 4 ',3':4 ,51 tienoT 3,2-fΊ Γ1,41-diatsepin-2-tioni 0 H Λ
•Il /X.S
CHsCCHaCHaO-C-N Yj VCH3 „ 95708 0,21 g 3-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-8-(3-butynyylioksikarbonyy-li)-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][l,4]-diatsepin-2-onia liuotettiin 10 ml saan dimetoksietaania, ja tähän lisättiin 0,11 g natriumvetykarbonaattia ja 0,22 g fosfori-pentasulfidia, jonka jälkeen kuumennettiin 80°C:ssa 3 tuntia.
Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin dikloorimetaania ja meta-nolia, ja seos suodatettiin, jonka jälkeen saatuun suodokseen lisättiin silikageeliä ja haihdutettiin liuotin kuiviin. Silika-geelipylväskromatografiaa (eluointiliuotin: dikloorimetaani: metanoli = 99:1) käytettiin puhdistukseen, ja näin saatiin 0,15 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.12 - 2.00(m,2H). 1.73(d,J = 7Hz,3H), 2.12(t.J = 2Hz.1H).
2.40(dt.J=2Hz,7Hz.2H), 2.64 - 3.80(m,2H). 4.01(q,J=7Hz.1H).
4.02(t,J=7Hz, 2H), 4.10 - 4.76(m.2H), 7.28(m.2H)
Esimerkki 76 3- ( 3-Butvnwlioksikarbonwli \-S-( 2-kloorif enwli) -8,1 l-dimetyy-li-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-Dvridor 4 '. 3 's 4,51tienof 3,2-f1 f 1,2,41-triatsolor4.3-alΓ1.4Idiatsepiini o r n
Il S -N—^ CHeCCHaCHaO-C-N Y Ϊ VCH3 Q-Cl 100 mg asetohydratsidia lisättiin 150 mg saan 3-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-8-(3-butynyylioksikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3's4,5]tieno[3,2-f] [ 1,4]diatsepin-2-tionia, ja tähän lisättiin edelleen 2 ml dioksaania, jonka jälkeen kuumennettiin 130°C:ssa 3 tuntia tislaten liuotinta pois. Reaktion „ 95708 tapahduttua saatu jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipyl-väskromatografiaa (eluointiliuotin: dikloorimetaani:metanoii = 98:2), jolloin saatiin 80 mg haluttua yhdistettä.
7.5(4H,Ar), 4.9(lH,d,J=18Hz,N-CH2[C-2:]).
4.5(lH,d,J=18Hz,N-CH2[C-2:]). 4.2(1H,m,Ce-H), 4.1(2H,t,J=8Hz,O-CH2), 2.7(3H,s), 2.5(2H.dt,J=1Hz,7Hz.
= -CHz) . 2.K3H, d.J=7Hz,CHCH) . 3.0 - 2.0(5H.m)
Valmistava esimerkki 22 l-Svklopropaanikarbonwli-4-hvdroksipiperidiini )hL.Q-oh 20 g 4-hydroksipiperidiiniä liuotettiin 400 ml:aan dikloorime-taania, ja tähän lisättiin 24 g trietyyliamiinia. -60eC:ssa lisättiin vielä 100 ml dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 20,7 g syklopropaanikarbonyylikloridia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos uutettiin kloroformilla suolaa poistaen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin käyttäen silika-geelipylväskromatografiaa (eluointiliuotin: dikloorietaani), jolloin saatiin 32 g haluttua yhdistettä (saanto 96%). 1
Valmistava esimerkki 23 1H-NMR(90 MHz. CDC13) δ : 0.55 - 1.55(m,4H), 1.15 - 2.15(m.5H) . 2.4(bs.lH). 2.8 -3.55(m.2H). 3.65 - 4.3(m.3H) 95708 100 l-Svklopropaanikarbonwli-4-piperidoni 0 K 11
Vc-N )=0 66 g oksaalikloridia liuotettiin 500 ml saan dikloorietaania, ja tähän tiputettiin vähän kerrallaan 61 g dimetyylisulfoksidia -67°C:ssa. 44 g l-syklopropaanikarbonyyli-4-hydroksipiperidiiniä liuotettuna 200 ml saan dikloorimetaania tiputettiin ylläolevaan liuokseen -67eC:ssa. -67°Csssa lisättiin vielä 131 g trietyyli-amiinia, ja sen jälkeen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Saatu suola poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin kerran, jonka jälkeen siihen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Lisäksi vesi-faasi uutettiin kloroformilla ja kuivattiin samanaikaisesti. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipylväskromatografiaa (eluointiliuotin: etyyliasetaatti:heksaani = 3:7), jolloin saatiin 33 g haluttua yhdistettä (saanto 76%).
• 1 H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 0.65 - 1.2(m,4H), 1.6 - 2.0(m.lH). 2.49(t.J = 6.1Hz.4H) .
3.91(t, J = 6.1Hz,4H)
Valmistava esimerkki 24 2-Amino-3- (2-klooribentsowli) -6-svklopropaanikarbonwli-4,5.6,7-tetrahvdro-tienor2.3-ClPvridiini 0
Q-CI
ιοί 95708 33 g l-syklopropaanikarbonyyli-4-piperidonia, 6,3 g rikkiä ja 25,5 g 2-kloorisyanoasetofenonia liuotettiin 330 ml saan N,N-di-metyyliformamidia, ja tähän lisättiin 20 g trietyyliamiinia 60°C:ssa. Kun reaktio oli tapahtunut, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja metanolia lisättiin saatuun jäännökseen sen ki-teyttämiseksi. Kiteet suodatettiin ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 49,4 g haluttua yhdistettä (saanto 69%).
• ’H-NMR(90 MHz, CDCI3) <5 : 0.55 - 1.15(m,4H), 1.4 - 2.0(m.3H), 3.35 - 3.75(m,2H).
4.3 - 4.7(m ,2H), 7.0 - 7.7(m,4H)
Valmistava esimerkki 25 2- (2-Bromipropionwliamino) -3-f 2-klooribentsowli \ -6-svklopro-paanikarbonwli-4,5,6,7-tetrahvdro-tieno Γ 2,3-C lpyridiini 0 H .0 kc-CöTo /CH5 sr Br
On 450 ml tolueenia ja 150 ml vettä lisättiin 21,83 gsaan 2-amino- 3- (2-klooribentsoyyli) -6-syklopropaanikarbonyyli-4,5,6, 7-tetra-hydro-tieno[2,3-C]pyridiiniä. 10,16 g natriumvetykarbonaattia lisättiin vielä, ja tähän lisättiin 9,5 ml 2-bromipropionyyli-bromidia kuumentaen 50-60°C;een. Lisäksi reaktion täydentämiseksi lisättiin natriumvetykarbonaatin vesiliuosta (10,6 g natriumvetykarbonaattia ja 150 ml vettä) ja 5 ml 2-bromipropionyylibro-midia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etyyliasetaattia ja reaktioliuos pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 29,9 g haluttua yhdistettä (kvantitatiivisella saannolla).
• 1H-NMR(90 MHz, CDCls) <5 : 0.55 - 1.2(m ,4H) . 1.6 - 2.2(m,3H). 1.99(d,J = 7.2Hz,3H), 102 95708 3.35 - 3.8(m,2H) , 4.45 - 4.85(m,2H). 4.61(q,J = 7.2Hz,1H) . 7.0 -7.6(ra,4H)
Valmistava esimerkki 26 2- {2-Aminopropionwliamino) -3- ( 2-klooribentsowli) -6-svklopro-paanikarbonvyli-4,5,6,7-tetrahvdro-tieno Γ2,3-CIpyridiini O-Cl 23,04 g 2-(2-bromipropionyyliamino)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-syklopropaanikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno [2,3-C] pyri-diiniä liuotettiin 65 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja 65 ml:aan etyyliasetaattia, johon sitten johdettiin ammoniakkikaasua -15°C:ssa 1 tunti. Tämä liuos pantiin suljettuun putkeen ja annettiin reagoida 110°C:ssa 2 tuntia. Reaktion täydentämiseksi liuokseen johdettiin ammoniakkia -15°C:ssa 30 minuuttia suljetussa putkessa, jossa reaktion annettiin jatkua 110eC:ssa 1,5 tuntia. Jäillä jäähdytyksen jälkeen reaktioliuos siirrettiin jäillä jäähdytettyyn 2N vetykloridihappoon, johon lisättiin etyyliasetaattia, ja tästä kerättiin talteen syntynyt vesifaasi. Natriumkarbonaattia lisättiin vesifaasiin jäillä jäähdyttäen, niin että pH säädettiin arvoon 8, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla suolaa poistaen. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen suodatettiin ja konsentroitiin ja saatiin 12,97 g (saanto 64%) haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDCls) δ : 0.45 - 1.2(m,4H), 1.48(d.J=7.2Hz.3H). 1.4 - 2.4(m.3H).
3.35 - 3.85(m,2H), 3.74(q,J=7.2Hz,1H). 4.45 - 4.85(m.2H).
7.0 - 7.7(m,4H) 103 9 5 7 0 8
Valmistava esimerkki 27 5-/ 2-Kloorifenvyli) -8-svklopropaanikarbonwli-3-metwli-6.7,8,9-tetrahvdro-lH,3H-pyridor4',3';4,51 tienof 3,2-f 1 f 1.41diatsepin-2-oni
0 H A
K 11 —\ 1>c-OlT / 6-'' 12,95 g 2-(2-aminopropionyyliamino)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-syklopropaanikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[ 2,3-C ]pyri-diiniä liuotettiin 260 ml:aan tolueenia ja 90 ml:aan pyridiiniä, ja tähän lisättiin sitten 5,4 g etikkahappoa, ja kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 5 tuntia. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, bentseeniä lisättiin ja saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,96 g haluttua yhdistettä. Emäliu-okselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (eluointi-liuotin: etyyliasetaatti:heksaani = 4:6), jolloin saatiin 3,84 g haluttua yhdistettä. 1 1H-NMR(90 MHz. CDC13) 5 : 0.5 - 1.25(m .4H) , 1.3 - 2.3(m,3H), 1.75(d.J = 6.5Hz.3H).
2.8 - 5.25(m,5H), 7.0 - 7.65(m,4H)
Valmistava esimerkki 28 5- (2-Kloorifenwli}-8-svklopropaanitiokarbonwli-3-metvyli-6,7,8,9-tetrahvdro-lH,3H-Pvridor4'.3':4.51tienoT 3.2-firi,4l-diatsepin-2-tioni 104 95708
S H />S
/>-C-N J_Y VCH3
^ JV=N
O-ci 2,92 g 5-(2-kloorifenyyli)-8-syklopropaanikarbonyyli-3-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido[4 ' ,3' :4,5]tieno[3,2-f] [1,4] — diatsepin-2-onia suspendoitiin 60 ml taan 1,2-dimetoksietaania, ja tähän lisättiin 1,78 g natriumvetykarbonaattia ja 3,92 g fos-foripentasulfidia, jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 4 tuntia. Reaktioliuos suodatettiin Celiten läpi ja suodatinkakku pestiin riittävästi 30% metanoli-dikloorimetaanil-la ja yhdistettiin suodokseen. Yhdistetty suodos konsentroitiin ja sille suoritettiin silikageelipylväskromatografia (eluointi-liuotin: dikloorimetaani), jolloin saatiin 1,03 g haluttua tuotetta (saanto 33%).
• ’H-NMR(90 MHz, 10%CD30D-CDCl3) δ : 0.8 - 1.55(m,4H), 1.6 2.75(m,3H), 2.00(d,J=6.1Hz,3H), 3.2 - 5.2 ja 5.6 - 6.2 ( kukin m, yht.SH). 7.2 - 7.8(m.4 H) • MS m/z(Pos. FAB): 446(M+H)~
Valmistava esimerkki 29 6- (2-Kloorifenwli^ -3-svklopropaanitiokarbonwli-8, ll-dimetwli- 2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4'.3';4.5ItienoT 3.2-f Hl.2,41-triatsolof 4,3-alΓ1.4Idiatsepiini {Vei 105 95708 1,00 g 5-(2-kloorifenyyli)-8-syklopropaanitiokarbonyyli-3-metyy-li-6,7,8,9-tetrahydro-lH, 3H-pyrido[4 ', 3' :4,5]tieno[3,2-f] [1,4]-diatsepin-2-tionia liuotettiin 40 raitaan dioksaania, ja tähän lisättiin 0,17 g asetohydratsidia, jonka jälkeen sekoitettiin ympäristön lämpötilan ollessa 90°C 10 tuntia ja 120°C:ssa 1 tunti. 0,17 g asetohydratsidia lisättiin vielä, jonka jälkeen sekoitettiin 120°C:ssa 1 tunti, jotta reaktio tapahtui. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, jäännökselle suoritettiin silika-geelipylväskromatografia (eluointiliuotin: dikloorimetaani:meta-noli = 99:1), jolloin saatiin 280 mg haluttua yhdistettä (saanto 27%) .
• ‘H-NMR(90MHz, CDC13) <5 : 0.75 - 1.75(m ,4H), 1.75 - 2.6(m.3H), 2.10(d.J = 6.8Hz,3H) , 2.67(s ,3H) , 3.2 - 4.6(m,2H), 4.26(q,J = 6.8Hz,1H) . 4.65 - 5.4 ja 5.55 - 6.0(kukin m, yht. 2H), 7.0 - 7.65(m,4H)
Esimerkki 77 6- f 2-Klooritenvyli \ -3-svklopropaanikarbonwli-8. ll-dimetwli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridof4, ,3' :4.51tienor3,2-f 1Γ 1,2,41 — triatsolor4,3-al f 1,4ldiatsepiini n ch5^nx >'OX>c" Ö-"' 100 mg 6-(2-kloorifenyyli)-3-syklopropaanitiokarbonyyli-8,ll-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4 ',3' :4,5]tieno[3,2-f]-[l,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania, ja tähän lisättiin 10 ml 4N vetykloridihappoa, jonka jälkeen edelleen lisättiin sekoittaen 1 ml vesiliuosta, joka sisälsi 30 mg natriumnitriittiä. Liuos jäähdytettiin jäillä ja lisättiin natriumkarbonaattia pH:n säätämiseksi arvoon 8, 106 95708 jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja konsentroidulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (eluointiliuotin: dikloo-rimetaani:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 69,9 mg haluttua yhdistettä (saanto 72%).
• 'H-NMR( 90MHz, CDC13) <5 : 0.55 - 1.15(m,4H), 1.45 - 2.5(m,3H), 2.10(d,J = 6.8Hz.3H) .
2.66(s ,3H) , 2.8 - 4.8(m,3H). 4.26(q,J=6.8Hz,1H), 4.8 - 5.2 (m.lH). 7.05 - 7.65(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)+
Esimerkki 78 3- Γ 2- {Tetrahvdropvran-4-wli) oksietwli 1 oksikarbonwli—6 — f 2- kloorifenwli^ -ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido- Γ4 ' ,3’ :4,5 1 tienof 3.2-f 1 Γ1,2,4 1 triatsoloT 4,3-al f 1.4 Idiatsepiini
CH3^Nx 0 \ N
Q-o-(ch2) ,-ο-ϋ-Ν^^γ8 G-n • ‘H-NMR(90MHz. CDC1a) o : 1.30 - 2.40(m,6H). 2.68(s.3H). 2.80 - 5.70(m,15H), 7.20 -7.54(m,4H)
Esimerkki 79 6-( 2-Kloorifenwli^ -S-syklohekswlietoksikarbonwli-ll-metwli- 2,,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4 ' , 3 ' :4,51tienoT 3.2-fl f 1,2,4 1 -triatsolor 4,3-alΓ1.4Idiatsepiini 107 95708 C H 3 N \
0 \ N
<^)-(CHa)a-0-ON II V ) " & • ’H-NMR(90MHz, CDC13) <5 : 0.6 - 2.3(m,15H),. 2.7(s.3H) . 3.0 - 4.0(m,2H). 4.0 -4.4(m ,1 + 2H), 4.4 - 4.8(m,2H), 5.4 - 5.8(ra,lH), 7.4(m,4H) MS ro/z(Pos. FAB): 524
Esimerkki 80
0 T N
II
CH^C-(CH,)<-0-C-N^Y ^ • Ή-NMR(90MHz. CDC1S) δ : 1.20 - 2.32(m,6H) , 1.94(t,J = 2Hz.1H) , 2.21(dt.J = 2Hz . 7Hz , 2H). 2.66(s,3H) , 2.84 - 5.76(m.6H). 4.08(t,J = 7Hz.2H) .
7.28(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 495(M+H+)
Esimerkki 81 CH3-^Nx
0 \ N
NC-(CHa) ,-Q-C-N^Jjl Y ^ 108 95708 • 1H-NMR(90MHz, CDC13) δ : 1.40 - 2.21(m,6H), 2.37(t.J=7Hz,2H). 2.67(s,3H), 2.92 -5.80(m,6H), 4.11(t,J=7Hz,2H), 7.31(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 494(M+H+)
Esimerkki 82 6-( 2-Kloorifenwli) -3- (l-svanoetoksi) karbonvyli-ll-metvvli- 2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4 ' , 3'; 4 .5ItienoT 3,2-f1Γ1,2,41-triatsolof 4.3-alΓ1,41diatsepiini o "t") nc-ch-o-c-n^y^"·^ CH3 0-n 109 95708 CH3-^Nx okyyj - 'H-NMR(90MHz, CDC13) <5 : 1.5 - 2.5(m,8H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 -4.9(ra, 1+1+2H), 5.4 - 5.8(m.lH), 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 468
Esimerkki 84 6-1 (2-Kloorifenvyli^ -3-(,2-metwli-2-svanopropwlioksi^ -karbonw-li-ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 1 , 3 1: 4,5Itienof 3.2-f1Γ1.2.41triatsolo f 4,3-a1 f 1.4 Ί diatsepiini
CHa-^Nx CH3 0 \ N
I II S N^f NC-C-CH2-C-N Y Y λ CH3 fVn ’H-NMR( 90MHz. CDC13) <5 : 1.35(s,3H), 1.45(3,3H), 1.75(m,lH), 2.12(m,lH), 2.70 ( s , 3H) , 3.25(01,1H), 3.90(ra,lH), 4.08(s.2H), 4.22(m,lH), 4.55(m,1H). 4.56(m,lH), 5.62(m,lH), 7.30 - 7.45(m.4H) • MS m/z(Pos. FAB): 495(M+)
Esimerkki 85 6- (2-Kloorifenwli^ -ll-metwli-3-(2-metwlisvklohekswlioksikar-bonwlil -2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4'.3':4 .5Tt.ienor3.2-f 1 -Γ1.2,41triatsoloΓ 4,3-alΓ1,41diatsepiini no 95708 CH 3 \
IH3 0 \ N
V=N
(Yci 6-(2-Kloorifenwli^-ll-nietwli-3- (3-metwlisvklohekswlioksikar-bonwli^-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4' .3' :4.51 tienof 3,2-f 1 -Γ1,2,4ltriatsolor4,3-a1f 1,4Idiatsepiini
CH3 0 N
O°-c-0QT ^
V=N
0-c, 6-( 2-Kloorif enwli \ -11-metyyli-3- (4-metwlisvklohekswlioksikar-bonwlil -2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4^3^4,51 tienof 3,2-f 1 -Γ1.2,4ltriatsoloT 4,3-alΓ1,4ldiatsepiini CH3-^Nx n /Λ-π
Ylläolevilla yhdisteillä oli kaikilla samat NMR-arvot, jotka on esitetty alla.
111 95708 - 'H-NMR(90MHz, CDC13) δ : 0.7 - 1.0(d,3H), 1.0 - 2.2(m,11H), 2.7(s,3H), 3.0 -4.0(m,2H), 4.0 - 4.9(m,1+1+2H), 5.3 - 5.8(m,lH), 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 510 Valmistava esimerkki 30 3-Svklopropwlipropionihappo 0 K 11
J>-(CK2) 2-C-OH
100 ml metanolia, 100 ml tetrahydrofuraania ja 2 g 10% palladium-hiiltä (joka sisälsi 50% vettä) lisättiin 5,06 g:aan etyy-li-3-syklopropyyliakrylaattia, ja hydrausreaktiota suoritettiin yön yli normaalissa lämpötilassa ja paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 20 ml metanolia, 20 ml tetrahydrofuraania, 10 ml vettä ja 7 g natriumhydroksidia ja sekoittamista suoritettiin 80eC:ssa 3,5 tuntia. Liuotin tislattiin pois, ja lisättiin vettä, jonka jälkeen pestiin etyyliasetaatilla. Saatuun vesifaasiin lisättiin vetykloridihapon vesiliuosta jäillä jäähdyttäen pH:n säätämiseksi arvoon 3, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla suolaa poistaen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin, ja kun liuotin oli poistettu tislaamalla, saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehi-tysliuotin: dikloorimetaani), jolloin saatiin 1,80 g haluttua yhdistettä.
m 95708
Esimerkki 86 6-( 2-Kloorifenwli^-3-( 3-svkloproDwli^propionWli^-»ll-dimetw-li-2.3.4.5-tetrahydro-8H-Pvrido f 4'. 3 ·: 4.51 tieno Γ 3.2-flΓ1.2.41- φ triatsolor4.3-aln.4ldiatsepiini o CHa^N\
[><CM
Q=u 50 mg 3-syklopropyylipropionihappoa, 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-1 l-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4', 3':4,5]tieno[3,2-f]- [l,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia ja 60 mg 1-hydroksi-bentsotriatsolimonohydraattia liuotettiin 8 ml:aan Ν,Ν-dimetyy-liformamidia, ja tähän lisättiin 80 mg N, N'-disykloheksyylikar-bodi-imidiä jäillä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu noin 10 minuuttia, seosta sekoitettiin vielä yön yli 4°C:ssa. Sen jälkeen sitä sekoitettiin huoneenlämmössä noin 1 tunti, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Tislattuun tuotteeseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuo-tin: dikloorimetaanismetanoli = 99 :1 ), jolloin saatiin 100 mg haluttua yhdistettä. 1 ’H-NMR(90MHz, CDCla) «5 : 0.7 - 1.05(m,3H), 1.05 - 2.4(m,6H), 2.27(t, J=7Hz,2H), 2.67(s ,3H), 2.8 - 5.9(m,6H), 7.1 - 7.55(m,4H) • MS m/ziPos. FAB):
Esimerkki 87 113 95708 6- (2-Kloorifenwli) -3-sinnamowli) -ll-metwli-2 ,3,4.5-tetrahvd-ro-8H-pvridor4',3';4,5ItienoΓ3,2-f1Γ1,2,41triatsolof 4.3-f1Γ1.41-diatsepiini ^-CH=CH-C-N/VSyN'^ 0-ci 80 mg sinnamoyylikloridia liuotettiin 8 ml:aan N,N-dimetyyli-formamidia, ja tähän tiputettiin 4 ml N,N-dimetyyliformamidi-liuosta, jossa oli 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido14 ', 3 ':4,5]tieno[3,2-f ] [1,2,4] — triatsolo[4,3-a] [l,4]diatsepiinia ja 160 mg trietyyliamiinia -60°C:ssa, jonka jälkeen sekoitettiin tällaisena 30 minuuttia.
Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois. Saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuo-tin: metanoli: dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 110 mg haluttua yhdistettä (saanto 68%).
- ’H-NMR(CDC13) <5 : 1.2 - 2.6(m,2H), 2.48(s ,3H), 2.8 - 5.9(m,6H). 6.74(t, J = 15.1Hz,1H), 7.1 - 7.7(m,9H), 7.64(d,J=15.1Hz , 1H) • MS m/z(Pos. FAB): 500(M+H)+
Esimerkki 88 6- (2-Kloorif enwli) -1 l-metyyli-3- (2-metyylisvklopropaanikarbo-nyyli )-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pyrido Γ 4 f, 3 ': 4,51 tieno Γ 3.2-f1-Γ1.2,41triatsoloT 4,3-alΓ1.41diatsepiini 114 95708 CH3 —
0 \ N
c h 3 ~y=/ fVn 50 mg 2-metyylisyklopropaanikarboksyylihappoa/ 130 mg 6-(2-kloo-rifenyyli)-ll-metyyli-2,3,4/5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4Jdiatsepiinia ja 70 mg 1-hydroksibentsotriatsolimonohydraattia liuotettiin 8 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin jäillä jäähdyttäen 90 mg Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, jonka jälkeen sekoitettiin noin 10 minuuttia. Sen jälkeen sekoittamista jatkettiin 4eC:ssa yön yli ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen suoritettiin saadulle jäännökselle silikageelipylväskromatografia (kehitysliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 120 mg haluttua yhdistettä (saanto 76 %).
• 'H-NMR(CDC13) 5 : 0.4 - 0.72(m,1H), 0.72 - 1.0(m,lH), 1.26(s.3H), 1.4 -2.4(m,2H), 2.68(s ,3H), 2.9 - 5.9(m,6H), 7.1 - 7.7(m,4H) - MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)+
Esimerkki 89 6- (2-Kloorif enwli) -1 l-metwli-3-f enwliasetwli-2,3,4,5-tetra-hvdro-8H-pvridor 4',3 * :4 .5ItienoT 3,2-f1Γ1.2 «4ltriatsolof 4,3-a1-Γ1,4Idiatsepiini us 95708 CHs-γίΝχ
y=N
O-n 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-py-rido[4' ,3':4,5]tieno[3, 2-f ][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4 Jdiatse-piinia ja 160 ml trietyyliamiinia liuotettiin 4 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia, ja tämä tiputettiin 5 ml:aan N,N-dimetyyliform-amidiliuosta, johon oli liuotettu 60 mg fenyylietikkahappoklo-ridia, -60°C:ssa. Kun reaktio oli tapahtunut, liuotin tislattiin pois reaktioliuoksesta, johon sitten lisättiin kyllästettyä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuotin: dikloorimetaanismetanoli = 99:1), jolloin saatiin 110 mg haluttua yhdistettä (saanto 69%).
1 H-NMR (CDC1 s ) <5 : 1.0 - 2.6(m,2H), 2.61 ja 2.66(kukin s, yht. 3H). 2.8 6.0(m,6H) . 3.69 ia 3.77(kukin bs, yht. 2H). 6.8 - 7.7(m.9H) - MS m/z(Pos. FAB): 488(M+H)+
Esimerkki 90 6- (2-Kloorifenwli l-ll-metwli-3-C 3-metwlikrotonowli>-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridof 4’,3':4,51tienof3.2-f1Γ1.2.4ltriatsolof4,3-alΓ1,4ldiatsepiini 116 95708
0 T N
CHsn 11 ^ y=H /Λ-π 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-py-rido[4 ‘ ,3’ :4,5] tieno[ 3,2-f ] [ 1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,4]diatse-piinia ja 160 mg trietyyliamiinia liuotettiin 4 mliaan N,N-dime-tyylifonnamidia/ ja tämä tiputettiin 5 mlsaan N,N-dimetyyliform-amidiliuosta/ johon oli liuotettu 50 mg 3-metyylikrotonihappo-kloridia/ -60°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioliuos tislattiin pois, tähän lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesililiuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin myös pois, jonka jälkeen saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitys1iuos: dikloorimetaanismetanoli = 99:1), jolloin saatiin 130 mg haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(CDC13) 5 : 1.0 - 2.5(m,8H), 2.70(s,3H). 2.8 - 5.9(m.6H).
6.73(bs,1H). 7.1 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)+
Esimerkki 91 6- ( 2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3- ( (trans) -2-fenvvlisvklopro-paanikarbonwli-2.3,4,5-tetrahydro-8H-pvridor 4^3^4.51-tienor 3.2-f1Γ1.2.41triatsolof 4 , 3-aT f 1.41diatsepiini C3~ci 95708 117 70 mg (trans)-2-fenyyli-l-syklopropaanikarboksyylihappoa, 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-2/3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia ja 60 mg 1-hydroksibentsotriatsolimonohydraattia liuotettiin 12 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 80 mg Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä jäillä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu noin 10 minuuttia, seosta sekoitettiin edelleen 4°C:ssa yön yli ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästettyä natriumvety-karbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä sulfaatti poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehi-tysliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 160 mg haluttua yhdistettä.
• ’H-NMR(CDC13) δ : 1.4 - 2.8(m,6H), 2.66(s,3H), 2.8 - 5.8(m.6H), 6.5 -7.7(m,9H) • MS m/z(Pos. FAB): 514(M+H)+
Esimerkki 92 6 - (2-Kloorifenwli) - ll-metwli-3-(α-metwlisinnamowli) -2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4^3^4.51 tieno Γ 3,2 — fl 11,2,41 triatsolof 4.3-alΓ1.4Idiatsepiini CHa-^Nx oV-CÄ.^ ch 3 )=n fVn 1 1H-NMR(CDCls) δ : 1.7 - 2.5(m,2H). 2.14(d. J = 1.4Hz,3H), 2.72(s,3H). 2.8 - 5.9 (m.6H), 6.87(q,J=1.4Hz,lH), 7.0 - 7.7(m.9H) • MS m/z(Pos. FAB):
Esimerkki 93 118 95708 6- (2-Kloorifenwli)-ll-metwli-3-(4-pvridwlitio)asetwli- 2,3,4,S-tetrahydro-SH-pyridof 4 1 ,31 :4,51tienor3,2-f1 [1,2,41-triatsolor4.3-alΓ1.4ldiatsepiini ^ CH a ^
O
- ’H-NMRCCDaOD-CDCla) δ : 1.4 - 2.6(m.2H). 2.68(s,3H), 2.8 - 5.9 (m.6H).
3.82(bs,2H), 7.05 - 7.6(m.6H). 8.1 - 8.6(m,2H) • MS m/z(Pos. FAB): 521((M+H)+
Esimerkki 94 6-(2-Kloorifenwli)-ll-metwli-3-(3-fenwlipropionwlil-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyrido f 4 f» 3 1:4,511ieno Γ3.2-flfl.2 .411riatsolo Γ4.3-a1Γ1.41diatsepiini o "“T"'·, 2 2 1H-NMR(CDC13) δ : 1.0 - 2.3(m,4H), 2.66(s,3H), 2.65 - 3.i5(m,2H), 2.8 -5.9(m,6H). 6.65 - 7.65(m,9H) • MS m/z(Pos. FAB): 502((M+H)+ 113 95708
Esimerkki 95 6- ( 2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3- f 3- ( 3-Pvridwli) akrvlowli 1 - 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridor4',3':4,51tienoT 3,2-f1Γ1.2,41-triatsoloT 4,3-alΓ1,4ldiatsepiini o CJ,T"X« £3~ci • ’H-NMRiCDCla) <5 : 1.5 - 2.5(m,2H), 2.68(s,3H), 3.0 - 5.8(m.6H).
6.83(bd,J=15.5Hz,1H), 7.15 - 7.9(m,6H), 7.60(d,J=15.5Hz,1H), 8.3 - 8.5(m,1H), 8.64(bsflH) • MS m/z(Pos. FAB): 501((M+H)+
Esimerkki 96 6-( 2-Kloorifenwli) -3- (3-svklohekswlipropionwli) -11-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyrido Γ4',3':4,5Ίtieno Γ 3.2-f1Γ1.2.41-triatsolo Γ 4.3-al f 1.4 ldiatsepiini CH3~^Nx 0-«ho 0-c, • 1H-NMR(CDC13) <5 : 0.6 - 2.5(m,15H), 2.28(bt.J=8Hz.2H), 2.66(s.3H). 2.8 -5.9(m,6H), 7.1 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 508((M+H)+
Esimerkki 97 120 95708 6-( 2-Kloorifenwli) -3-( 4-f luorifenwli) asetwli-ll-metwli- 2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido Γ 4',3':4,51tieno Γ 3,2-f1Γ1.2,41 -triatsolo Γ 4.3-a1Γ1,41diatsepiini
V=N
fVn • ’H-NMR(CDC13) <5 : 1.0 - 2.4(m,2H), 2.66(s,3H), 2.8 - 5.9(m.6H), 3.65(bs,2H), 6.65 - 7.6(m,8H) • MS m/z(Pos. FAB): 506((M+H)+
Esimerkki 98 6-( 2-Kloorifenwli) -3- (4-svanobutanowli) - ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4'.3':4,51tienof 3,2-f1 f 1,2,41triatsolor4,3-a 1Γ1.41diatsepiini 0 T J1 NC-(CH2) 3-C-N ΥΪ \
Vn w~ci • ’H-NMR(CDC13) Ö : 1.4 - 2.3(m,4H), 2.3 - 2.65(m.4H)( 2.67(s.3H). 2.8 -5.8(m,6H), 7.1 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 465((M+H)+
Valmistava esimerkki 31 121 95708
Etwlitetrahvdropvraani- Δ “1· e -asetaatti 0 ΓΛ .11 0 N=CH-C-0C2Hs 1,2 g (30 mmol) natriumhydridiä lisättiin 100 ml:aan dimetyyli-formamidiliuosta, jossa oli 6,72 g (30 mmol) dietyylifosfono-etyyliasetaattia jäillä jäähdyttäen, ja sekoitettiin 10 minuuttia. 2,5 g (25 mmol) tetrahydro-4H-pyran-4-onia lisättiin edelleen seokseen jäillä jäähdyttäen ja annettiin sitten palautua huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen sekoitettiin 80°C:ssa 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etyyliasetaattia, jonka jälkeen pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Seos konsentroitiin alipaineessa ja saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatogra-fia (eluointiliuotin: heksaani:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin 4,2 g haluttua yhdistettä vaalean keltaisena öljyisenä aineena.
• 1 H-NMR (CDC12) <5 : 1.3(t,J=7,2Hz,3H), 2.0 - 2.3(m,2H). 3.0(bs.2H). 3.8(t,J=5.4Hz,2H), 4.0 - 4.3(m.2H). 4.1(q,J=7.2Hz.2H).
5.6(bs,lH)
Valmistava esimerkki 32 E twl i-4 - tetrahvdropvranvvl iasetaatti 0 / \ 11 0 y—CH 2-C-OC 2 H s 122 95708 2,0 g etyylitetrahydropyran- Δ -asetaattia liuotettiin 50 ml:aan metanolia, ja tähän lisättiin 10% palladiumhiiltä, jonka jälkeen hydrattiin 3 tuntia. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,6 g haluttua tuotetta.
• ’H-NMR(CDC13) 5 : 1.1 - 2.3(m,7H) , 1.3(t,J = 7.2Hz,3H), 3.2 -3.6(td,J=12,6Hz,2.9Hz,2H), 3.8 - 4.3(m,2H), 4.1(q,J=7.2Hz,2H)
Valmistava esimerkki 33 4 -Tet r ahvdropvr anvvl iet ikkahappo 0
O^KCHs-C-OH
20 ml metanolia, 10 ml vettä ja 1 g natriumhydroksidia lisättiin 0,9 g:aan etyyli-4-tetrahydropyranyyliasetaattia ja sekoitettiin 80°C:ssa 1 tunti. Liuotin poistettiin tislaamalla, ja lisättiin vettä. Kun oli pesty etyyliasetaatilla, lisättiin saatuun vesi-faasiin vetykloridihapon vesiliuosta pH:n 3 saavuttamiseksi, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla suolaa poistaen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,87 g epäpuhdasta haluttua yhdistettä. 1 lH-NMR(CDCl3) <5 : 1.0 - 2.4(m,5H), 2.28(bd,J = 6.5Hz,2H), 3.37(td,J-11.5HZ.2.9HZ.2H). 3.7 - 4.1(m.2H). 7.85(bs,lH)
Esimerkki 99 123 9 5 7 0 8 6- (2-Kloorifenwli^ -ll-metwli-3- (tetrahvdropyran-4-yvli^ -ase-twli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ' , 3 ':4.51 tieno Γ 3.2 — fl — f1.2,41triatsolor4.3-a1Q.4ldiatsepiini ch3^ik
o-c.,icdW
• 1 H-NMR(CDsOD-CDCls) <5 : 0.9 - 2.4(m,9H). 2.67(s.3H), 2.8 - 5.9 (m.lOH). 7.1 -7.5(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 496((M+H)+
Valmistava esimerkki 34
Tetrahvdropyran- Δ ° -etikkahappo 0
0^>=CH-C-0H
20 ml metanolia, 10 ml vettä ja 1 g natriumhydroksidia lisättiin 4, o 0,8 g:aan etyylitetrahydropyran- Δ -asetaattia ja sekoi tettiin 80°C:ssa 2 tuntia. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, vettä lisättiin seokseen, jonka jälkeen pestiin etyyliasetaatilla. Vetykloridihapon vesiliuosta lisättiin vesifaasiin sen tekemiseksi happamaksi, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla suolaa poistaen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia 124 95708 (kehitysliuotin: dikloorimetaani), jolloin saatiin 0,17 g haluttua yhdistettä (saanto 25%).
• 1H-NMR(CD3OD-CDCI3) 5 : 2.34(bt, J=5.4Hz, 2H), 2.98(bt.J=5.4Hz,2H), 3.5 -3.95(m,4H), 5.66(bs,1H), 8.45(bs,lH)
Esimerkki 100 6-/2-Kloorifenwli ^-ll-metwli-3-(tetrahvdropvran- Δ_ asetwli-2.3 Λ ,5-tetrahvdro-8H-pvridor4', 3': 4,51tienof 3,2-f1-Γ1.2,41triatsolo Γ 4,3-a1Γ1.41diatsepiini
CH3^Nx 0 \ N
/—\. 11 °v_/=ch"c"l jT T )
VN
f\- Cl 1 ’H-NMRiCDCla) δ : 1.4 - 2.5(m,2H), 2.1 - 2.41(m.2H). 2.41 - 2.8(m.2H).
2.67(s,3H), 2.8 - 5.9 (m.6H). 3.45 - 3.9(m.4H). 5.72(bs,lH), 7.15 - 7.5(m,6H) • MS m/z(Pos. FAB): 494((M+H)+
Esimerkki 101 6-( 2-Kloori fenyyli)-3-r (trans) -3-svklopropwliakrylowli 1 -11-metwli-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4 ' , 3'14 ,5 )tienor 3.2-fl-Γ1.2,41triatsolof 4,3-a)Γ1,41diatsepiini 125 95708 CH a \
0 \ N
—CH=CH-C-N J_Y )
N
fVn • 'H-NMR(CDC13) 5 : 0.4 - 1.15(m,4H), 1.2 - 2.6(m.3H), 2.66(s,3H), 2.8 -6.0(m,6H), 6.13(d,J = 21.6Hz,lH) , 6.25(dd.J = 21.6, 14.4Hz.lH).
7.1 - 7.5(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 464((M+H)+
Esimerkki 102 6-( 2-Kloorifenwli)-3-Γ (trans )-3-svkloproPwli lakrvlowli-8,11-dimetwli-2.3.4,5-tetrahydro-8H-pyridof 4 ' . 3 ' ; 4 ,51 tienof 3,2—fl — Γ1.2,41triatsolof 4,3-a]Γ1,4Idiatsepiini Q CHa^Ns.
(1) Etwli- (trans) -3-svklopropwliakrvlaatin valmistus 0 K 11 />-CH=CH-C-0C2Hs 126 95708 38,38 g etyylidietyylifosfonoasetaattia liuotettiin 300 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 6,85 g 60% natrium-hydridiä 0°C:ssa, ja sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja tiputettiin 10 g syklopropaanialdehydiä 0°C:ssa.
Kun oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin jäävettä, jonka jälkeen uutettiin eetterillä, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä poistettiin suodattamalla ja konsentroidulle jäännökselle suoritettiin silikagee-lipylväskromatografia (kehitysliuotin: etyyliasetaatti:heksaani = 2:98), jolloin saatiin 11,18 g haluttua yhdistettä trans-tuot-teena (saanto 60%).
• 'H-NMR(CDC13) <5 : 0.4 - 1.1(m,4H), 1.26(t,J=7.2Hz, 3H), 1.3 - 1.8(m,lH).
4.13(q,J=7.2Hz,2H), 5.82(d,J=15.5Hz,1H), 6.37(dd.J=15.5Hz, 10.lHz.lH) (2) f Trans \ -3-svklopropwliakrwlihapon valmistus 0 K 11
/>-CH=CH-C-0H
100 ml metanolia, 50 ml vettä ja 6,4 g natriumhydroksidia lisättiin 11,18 gsaan etyyli-(trans)-3-syklopropyyliakrylaattia, joka oli saadu edelläolevalla menetelmällä, ja annettiin reagoida 80eC:ssa 1,5 tuntia. Konsentroinnin jälkeen lisättiin konsentroitua vetykloridihappoa tekemään reaktioliuos happamaksi, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä sulfaatti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 8,82 g haluttua yhdistettä (saanto 99%).
127 95708 • 'H-NMRCCDCls) δ : 0.3 - 1.2(m,4H), 1.2 - 1.9(m,lH), 5.83(d,J = 15.1Hz,1H) , 6.47(dd,J=15.1Hz, 6.5HZ.1H), 9.06(bs,lH) (3) 6-(2-Kloorifenwli^-3-Γ (trans\ -3-svklopropyvli lakryloyyli-8 , ll-dimetwli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ' , 3 ' :4.51tienor3,2-f 1Γ1,2,41triatsolo Γ 4,3-a1Γ1.41diatsepiini o CH3^N\
>=N
On 90 mg (trans)-3-syklopropyyliakryylihappoa, 120 g 1-hydroksi-bentsotriatsolimonohydraattia ja 240 mg 6-(2-kloorifenyyli)-8, ll-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4 ' ,3' :4,5]tieno[3,2- f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin 12 mlsaan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 160 mg 1,3-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 4eC;ssa 9 tuntia ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Kon-sentroinnin jälkeen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaa-tin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä poistettiin suodattamalla ja saatu suodos konsentroitiin, jonka jälkeen saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (ke-hitysliuotin: liuotin:dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 240 mg haluttua yhdistettä (saanto 80%).
• ’H-NMR(CDCla) <5 : 0.4 - l.l(m.4H), 1.35 - 2.0(m,2H), 2.0 - 2.6(m,lH), 2.09(d,J=6.8Hz,3H), 2.65(s,3H), 2.8 - 4.1(m,2H), 4.1 -5.3(m,2H), 4.26(q,J = 6.8Hz,1H), 6.15(d,J = 19.8Hz , 1H) , 6.31(dd,J=19.8Hz,15.1Hz,1H), 7.1 - 7.55(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 478((M+H)+ 128 95708
Esimerkki 103 6-f 2-Kloorifenwli^-3-svklobutaanikarbonwli-8 ,ll-dimetwli- 2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4',3':4,51tienof3.2-f1Γ1.2,41-triatsolor 4,3-alΓ1.4Idiatsepiini CHo^N\ <AoK^· f\-C1 40 mg syklobutaanikarboksyylihappoa ja 120 mg 6-(2-kloorifenyy-li)-8,1l-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin 8 ml saan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 80 mg 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 4°C:ssa 9 tuntia ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Konsentroinnin jälkeen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin ja konsentroitiin, ja saadulle jäännökselle suoritettiin silika-geelipylväskromatografia (kehitysliuotin: metanoli:dikloori-metaani = 1:99), jolloin saatiin 120 mg haluttua yhdistettä (saanto 82%). 1 ,H-NMR(CDC13) δ : 1.2 - 2.8(m,8H), 2.09(d,J=6.8Hz,3H), 2.65(s,3H), 2.85 -3.8(m,3H), 3.8 - 4.6(m,2H), 4.25(q,J=6.8Hz,1H). 4.8 -5.3(m,1H). 7.0 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 466((M+H)+ 129 95708
Esimerkki 104 6- (2-Kloorifenwli^ -3-svklopentaanikarbonwli-8·. 11-dimetwli- 2.3.4,5-tetrahydro-8H-pyrido f 4 ' , 3 ' :4 ,51tienof 3.2 — £ 1Γ1.2,4]-triatsolor 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3^Nx o-f-oYic,,
>=N
C3~ci 50 mg syklopentaanikarboksyylihappoa ja 120 mg 6-(2-kloorifenyy-li)-8,ll-dimetyyli-2/3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4Jdiatsepiinia liuotettiin 8 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 80 mg 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 4eC:ssa 9 tuntia ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Konsentroinnin jälkeen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin ja konsentroitiin, ja saadulle jäännökselle suoritettiin silika-geelipylväskromatografia (kehitysliuotin: metanoli:dikloori-metaani = 1:99), jolloin saatiin 110 mg haluttua yhdistettä (saanto 73%). 1 ’H-NMRiCDCls) 5 : 1.1 - 2.1(m,8H), 2.10(d,J=6.8Hz.3H), 2.1 - 3.1(m,lH), 2.66(s ,3H). 3.1 - 4.0(m.2H), 4.0 - 5.3(m,2H), 4.26(q,J=6.8Hz,1H), 7.1 - 7.6(m,4H) - MS m/z(Pos. FAB): 480((M+H)+

Claims (15)

130 95708
1. Analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisen triatsolo-l,4-diatse-piinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi , .-..K-Qlir’X.. m Cy=N " R1 }~ R3 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R3 esittää vetyatomia tai halogeeniat-omia, R4 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, X esittää: 0 (a) ryhmää, jolla on kaava , v “L>“ 0 II (b) ryhmää, jolla on kaava -N-C- , jossa R5 esittää R1 vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, 0 (c) ryhmää, jolla on kaava _q_ , 0Re t -0-p- (d) ryhmää, jolla on kaava H , jossa R6 esittää 0 alempaa alkyyliryhmää), 11 -s- 11 (e) ryhmää, jolla on kaava o / n on kokonaisluku 0 tai 1 95708 131 ja Y on: (I) sykloalkyyliryhmä, jolla voi olla substituentti tai substi-tuentteja, (2) sykloalkyylialkyyli, (3) alkynyyliryhmä, R7 (4) ryhmä, jolla on kaava CH3-C-(CH2)r / 3ossa on t CN vety tai metyyli ja r on nolla, 1 tai 2, (5) kaavan NC-(CHz)p- mukainen ryhmä, (jossa p on kokonaisluku 1-6), (6) kaavan A-(CHz)^- mukainen ryhmä, jossa A esittää ryhmää, joka on valittu pyridyyliryhmän, pyranyyliryhmän ja morfolinoryhmän joukosta ja q on kokonaisluku 0-6), (7) alkynyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa fenyyli-ryhmä tai sykloalkyyliryhmä on liittynyt mihin tahansa hiiliatomiin) , (8) ryhmä, jolla on kaava "O . R^ (9) ryhmä, jolla on kaava N-SO^-R- , (jossa R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, pyridyylimetyyliryhmää tai sykloalkyyliryh-mää* tai R8 ja R9 voivat olla liittyneitä typpiatomiin renkaan muodostamiseksi, ja B esittää fenyleeniryhmää tai alempaa alky-leeniryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, (10) ryhmä, jolla on kaava ch-c-ch,-h^V 0 J-^ Il (II) ryhmä, jolla on kaava -ch.-hh-c-o-ou-c-c-ch,- 0 (12) ryhmä, jolla on kaava o^.K -c-o -ch,-c »c -ch, - (13) ryhmä, jolla on kaava ^\-ch=ch- (14) ryhmä, jolla on kaava 0-c-c- (15) alempi alkyyliryhmä, tai 95708 132 (16) sykloalkyylialkenyyliryhmä, (17) O^^-O- (CH2) s- / jossa s on 1 tai 2, / \ (18) 0χ_(CH2) t- / jossa t on 1 tai 2, (19) 0^)=CH- (20) aryylialkyyli, (21) aryylialkenyyli, -(E)u- (22) I , jossa R10 on vety tai. RIO RH fenyyli, Ru on vety tai alempi alkyyli, E on alkenyleeni ja u on nolla tai 1, tai (23) I g- , jossa G on alkenyleeni tai -J-(CH2)k, J on happi tai rikki, k on nolla, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun X on ° » B (a) 11 / (b) I / (c) _c_ tai (e) -s- / -°-c- l. 11 O Y on valittu ryhmistä (1)-(14) ja (16)-(23) ja kun X on OR° (d) -O-P- · Y on rytonä (15) ja että kun n = 0, Y on II O ryhmän (3) mukaisesti alkynyyliryhmä, tunnettu siitä, että: hydrolysoidaan yleisen kaavan (IX) mukainen tioamidiyhdiste, kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi: s «ya- ch’-"-(Vtn_5<"! <ixi /—N O-R. 95708 133 V=N Y\-R3 joissa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 1) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa
0. X on kaavan (a) _o-C- tai haavan (b) -N-C- Rs mukainen ryhmä ja n = 1, kondensoidaan kaavan (II) ja kaavan (III) mukaiset yhdisteet, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi: Ϊ-Χ-0-/Λ W (II) Γ N _ .s OLiCk*· >=N Rs O'** Ύ R 4---N V, Γ N (!') S N ’-"QLT ~£«· /=» {j-R = 95708 134 joissa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, 2) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistan»seksi, joissa X on kaavan O -C- mukainen yhdiste ja n = 1, kondensoidaan kaavan (VI) mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiivinen happojohdannainen ja kaavan (III) mukainen yhdiste, kaavan (I") mukaisen yhdisteen saamiseksi: 0 il Y-C-OH (VI) + Γ N ^ s HQLr vri (iii) N ^R2 (> R3
0. R'— ö-RS jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, 3) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on kaavan ORc -p- U mukainen yhdiste ja n = 1, 0 95708 135 annetaan yleisen kaavan (VII) mukaisen halogenidiyhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida, kaavan (I'") mukaisen yhdisteen saamiseksi, 0R6 I- Y — 0 — P — Hai (VII) II o + Γ N HOÖTN^Rl (III) ^“>N^R2 V Ί ' OR6 \ N i ^ S N '-TCtr k1, 0 )=N R2 J- V joissa substituentit merkitsevät samaa kuin edellä, ja Hai on halogeeniatomi, 4) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n = 0, annetaan yleisen kaavan (VIII) mukaisen halogenidiyhdisteen reagoida yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (I"") mukaisen yhdisteen saamiseksi, 95708 136 Y~Hal (VIII) + •oYi- >=rx v (III) Ο ι R,^rV d····» >=lN R2 R3 jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin yllä, ja Hai on haiogeeniatomi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siinä, että X on (a), (b) tai (c).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on (c) -C0-.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on joku ryhmistä (1) - (16).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on (c) -CO- ja n on 1.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on (a) -COO- ja n on 1.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 95708 137 siitä, että X on (b) -NRs-CO- ja n on 1.
8. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on sykloalkyyli.
9. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on sykloalkyyli, jossa on 3-7 hiiliatomia.
10. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on syklopropyyli.
11. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vety ja R2 on metyyli.
12. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vety, R2 on metyyli ja Y on sykloalkyyli.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on joku ryhmistä (4), (3), (16) ja (2).
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on HC=C-C(CH3)2-.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on kloori, R1 on vety, R4 on metyyli, n on 1, ja Y-X- ja R2 on määritelty jollakin seuraavista yhdistelmistä: 138 9 5 7 0 8 ch3 o 1 11 H NC-C-O-C - H ch3 CH, O I I! rH NC-C-O-C- Ln3 C«3 0 ' Il σΟΗ =CH — C - h 0 k II /-CH=CH-C- H 0 K II /MCHOa-C- h o rv. Il ch2nhc - H o II CH = C-CH2CH20 -C - ch3 0 II NCCHaCHaCHaOC - ch3 0 rv 1' >—C- H o·- oS- o C - CH3 95708 139
FI894867A 1988-10-31 1989-10-13 Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi FI95708C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27546088 1988-10-31
JP27546088 1988-10-31
JP29706888 1988-11-24
JP29706888 1988-11-24
JP31801688 1988-12-16
JP31801688 1988-12-16
JP33162288 1988-12-28
JP33162288 1988-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI894867A0 FI894867A0 (fi) 1989-10-13
FI95708B true FI95708B (fi) 1995-11-30
FI95708C FI95708C (fi) 1996-03-11

Family

ID=27479049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894867A FI95708C (fi) 1988-10-31 1989-10-13 Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
EP (3) EP0606103B1 (fi)
JP (1) JP2756004B2 (fi)
KR (1) KR910009332B1 (fi)
CN (1) CN1036520C (fi)
AT (3) ATE234306T1 (fi)
AU (1) AU621413B2 (fi)
CA (1) CA2000985C (fi)
DE (3) DE68929049T2 (fi)
DK (1) DK540689A (fi)
FI (1) FI95708C (fi)
HU (1) HU217127B (fi)
NO (1) NO175259C (fi)
NZ (1) NZ231188A (fi)
PH (1) PH27461A (fi)
PT (1) PT92153B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
US5686479A (en) * 1991-12-11 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Immunosuppressive drug
TW219935B (fi) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
WO1994001430A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Cytomed, Inc. 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
JP2523259B2 (ja) * 1993-06-30 1996-08-07 エスオーエンジニアリング株式会社 フォ―ハ―ス内のガラス温度制御方法
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
WO1998058930A1 (fr) * 1997-06-25 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
FR2779652B1 (fr) * 1998-06-15 2001-06-08 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique
SG109000A1 (en) 2003-07-16 2005-02-28 Asml Netherlands Bv Lithographic apparatus and device manufacturing method
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
EP2864336B1 (en) 2012-06-06 2016-11-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo[b]isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
EP3157928B1 (en) 2014-06-20 2019-02-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
PH30676A (en) 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE3724031A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0368175A1 (de) * 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
EP0407955A1 (de) * 1989-07-12 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Neue Hetrazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
ATE213247T1 (de) 2002-02-15
KR900006342A (ko) 1990-05-08
AU4376189A (en) 1990-05-03
CN1036520C (zh) 1997-11-26
NO894287D0 (no) 1989-10-27
AU621413B2 (en) 1992-03-12
PT92153B (pt) 1995-06-30
DK540689A (da) 1990-05-01
ATE234306T1 (de) 2003-03-15
EP0606103A1 (en) 1994-07-13
EP0677524B1 (en) 2002-02-13
ATE183187T1 (de) 1999-08-15
DE68929372D1 (de) 2002-03-21
CA2000985C (en) 2000-01-18
DE68929049T2 (de) 2000-01-27
NO894287L (no) 1990-05-02
EP0606103B1 (en) 2003-03-12
EP0677524A1 (en) 1995-10-18
CN1121076A (zh) 1996-04-24
PT92153A (pt) 1990-05-31
KR910009332B1 (ko) 1991-11-11
JP2756004B2 (ja) 1998-05-25
CA2000985A1 (en) 1990-04-30
DE68929455T2 (de) 2004-01-08
DE68929049D1 (de) 1999-09-16
NO175259B (no) 1994-06-13
HU217127B (hu) 1999-11-29
PH27461A (en) 1993-07-09
JPH02256682A (ja) 1990-10-17
HU895609D0 (en) 1990-01-28
EP0367110B1 (en) 1999-08-11
EP0367110A1 (en) 1990-05-09
HUT53106A (en) 1990-09-28
DE68929455D1 (de) 2003-04-17
NZ231188A (en) 1991-06-25
DK540689D0 (da) 1989-10-30
FI95708C (fi) 1996-03-11
DE68929372T2 (de) 2002-10-02
NO175259C (no) 1994-09-21
FI894867A0 (fi) 1989-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95708B (fi) Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
KR101901044B1 (ko) 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 및 ｉｒａｋ４ 억제제로서의 그의 용도
CA2741934C (en) Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo a
KR102677015B1 (ko) Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
CA2907912A1 (en) C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
CA2812363A1 (en) Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
CA2934011A1 (en) Pyrazole derivatives and uses thereof as inhibitors of dlk
JP2009545569A (ja) ピラゾロピリミジン、それらの製造方法および医薬品としてのそれらの使用
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US9346827B2 (en) 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use
US8962859B2 (en) Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO1994021612A1 (en) Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
SK17022001A3 (sk) Deriváty a analógy galantamínu
US5594006A (en) Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
MXPA02004474A (es) Agentes antibacterianos de acido carboxilico de naftiridina y quinolina.
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2971901B2 (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
RU2117670C1 (ru) Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
DK171644B1 (da) 2-Biheterocyklothiopenemderivater samt mellemprodukt til disses fremstilling
FI83085B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazo/1,2-a//1,2/diazepinderivat.
US20220213089A1 (en) Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (creb)
NO301072B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser
CA3160368A1 (en) Substituted imidazolecarboxamide as bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
DD293587A5 (de) Verfahren zur herstellung von triazol-1,4-diazepinverbindungen
Jaffar et al. Preparation Of New 2-Iminohexahydro-1, 3-Thiazepine Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: EISAI CO., LTD.

MA Patent expired